Trường Đại Học Khoa học Tự nhiên

Khoa Hóa Học – Bộ môn Hóa Học Hữu cơ

HÓA HỌC HỮU CƠ 2

PGS.TS. Nguyễn Trung Nhân

ntnhan@hcmus.edu.vn
1
2
PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ
CARBONYL

3
Chương 23 - PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CARBONYL

 Hầu hết hóa học của hợp chất carbonyl có thể được
giải thích bằng 4 loại phản ứng cơ bản:

 Phản ứng cộng thân hạch

 Phản ứng thế thân hạch acyl

 Phản ứng ngưng tụ carbonyl

 Phản ứng thế trên carbon a

4
 Trong phản ứng cộng thân hạch và thế thân hạch acyl,
hợp chất cabonyl đóng vai trò như một chất thân điện tử.
 Trong phản ứng thế a, hợp chất carbonyl đóng vai trò
tác nhân thân hạch khi chuyển thành dạng enol hoặc ion
enolate.
 Trong phản ứng ngưng tụ carbonyl, hợp chất carbonyl
đóng vai trò vừa có tính thân hạch, vừa có tính thân điện
tử.

5
 Phản ứng ngưng tụ carbonyl sẽ được nhắc đến thường
xuyên trong quá trình trao đổi chất.
 Thực tế, hầu hết các phân tử sinh học: carbohydrate,
lipid, protein, nucleic acid và nhiều loại hợp chất khác đều
được sinh tổng hợp thông qua con đường phản ứng
ngưng tụ carbonyl.
 Phản ứng ngưng tụ carbonyl có giá trị rất lớn do đây là
một trong những phương pháp chung để tạo thành liên kết
carbon–carbon, giúp xây dựng các phân tử lớn từ các
phân tử nhỏ hơn.
 Phản ứng aldol (aldehyde và ketone)
 Phản ứng Claisen (ester)
 Phản ứng Michael (carbonyl liên hợp)
 Phản ứng đóng vòng Robinson. 6
23.1. NGƯNG TỤ CARBONYL:
PHẢN ỨNG ALDOL HÓA
 Phản ứng ngưng tụ carbonyl: kết hợp giữa quá
trình cộng thân hạch và các bước thế a.
 Một hợp chất carbonyl sẽ được chuyển thành
ion enolate và cộng thân hạch vào nhóm
carbonyl thân điện tử của hợp chất carbonyl
thứ hai.
 Phần thân hạch tham gia phản ứng thế a và
phần thân điện tử tham gia phản ứng cộng thân
hạch.
7
Cơ chế chung
của phản ứng
ngưng tụ
carbonyl

8
23.1.1. CÁC ĐẶC ĐIỂM CHÍNH CỦA PHẢN ỨNG ALDOL:
 Aldehyde và ketone mang nguyên tử hydrogen a tham
gia vào phản ứng ngưng tụ carbonyl, xúc tác bởi base
được gọi là phản ứng aldol hóa.

 aldol (tức là aldehyde + alcohol), đây cũng là tên gọi

chung của kiểu phản ứng này.
 Sản phẩm của phản ứng aldol là b-hydroxy aldehyde
hoặc b-hydroxy ketone. 9
 Phản ứng aldol, là sự dimer hoá, là phản ứng
chung cho tất cả các aldehyde và ketone có
mang nguyên tử hydrogen a.

 Nếu aldehyde hoặc ketone không có hydrogen

a thì sự ngưng tụ aldol không thể xảy ra.

 Khi tăng nhóm thế gần tâm phản ứng sẽ làm

tăng cản trở lập thể trong sản phẩm aldol.

10
 Cân bằng chuyển dịch theo hướng tạo sản
phẩm trong trường hợp aldehyde không mang
nhóm thế ở carbon a (RCH2CHO), nhưng ưu
tiên theo hướng tạo chất phản ứng (phản ứng
nghịch) đối với aldehyde mang hai nhóm thế
(R2CHCHO) và với hầu hết ketone cũng vậy.

11
12
 Phản ứng aldol cũng giống như tất cả các quá
trình ngưng tụ carbonyl xảy ra bởi sự cộng
thân hạch của ion enolate của phân tử cho vào
nhóm carbonyl của phân tử nhận. Sau đó, trung
gian tứ diện được proton hóa tạo thành sản
phẩm alcohol .

13
 14
Worked Exam. 23.1 Pro. 23.1-23.2
23.1.2. QUÁ TRÌNH KHỬ NƯỚC CỦA SẢN PHẨM ALDOL:

 b-Hydroxy aldehyde hay ketone hình thành trong

phản ứng aldol hóa có thể dễ dàng dehydrate hóa cho
ra sản phẩm a,b bất bão hòa hoặc enone liên hợp.
 Sự mất nước này dẫn đến tên gọi phản ứng ngưng
tụ, do nước bị loại khỏi phản ứng khi tạo thành sản
phẩm enone.

15
 Hầu hết alcohol khó tham gia quá trình khử nước bằng
base do ion hydroxide là nhóm xuất kém, nhưng sản
phẩm aldol lại khử nước một cách dễ dàng do sự có
mặt của nhóm carbonyl trong cấu trúc.
 Trong điều kiện base, hydrogen a có tính acid của
nhóm carbonyl bị loại bỏ hình thành ion enolate, ion
này loại bỏ nhóm xuất –OH bởi phản ứng theo cơ chế
E1cb (Elimination, unimolecular, conjugate base).
 Trong điều kiện acid, dạng enol được hình thành, nhóm
–OH được proton hóa và phân tử nước bị loại bởi phản
ứng khử theo cơ chế E1 hoặc E2.

16
 Điều kiện phản ứng cần cho quá trình dehydrate hóa
aldol thường mạnh hơn một chút (chẳng hạn như
nhiệt độ cao hơn) so với điều kiện phản ứng tạo thành
aldol. Do đó, enone liên hợp thường thu được trực
tiếp từ phản ứng aldol mà không cần cô lập hợp chất
β-hydroxy trung gian. 17
 Giá trị thật sự của quá trình dehydrat hóa aldol
là sự loại nước từ hỗn hợp phản ứng và điều này
có thể được dùng để lái cân bằng phản ứng aldol
theo chiều tạo thành sản phẩm.

Worked Exam. 23.2 Pro. 23.3-23.4 18

23.1.3. PHẢN ỨNG ALDOL HÓA HỖN TẠP
 Cho đến bây giờ, chúng ta chỉ xem xét phản ứng aldol
hóa đối xứng, khi hai thành phần carbonyl đều giống nhau.
 Điều gì sẽ xảy ra, nếu phản ứng aldol hỗn tạp được tiến
hành giữa hai hợp chất carbonyl khác nhau?

19
 Phản ứng aldol hóa hỗn tạp có thể dẫn đến một
sản phẩm đơn nếu thỏa mãn hai điều kiện sau:

 Nếu một trong hai hợp chất carbonyl không

chứa hydrogen a, và do đó không thể hình thành
ion enolate để trở thành chất cho (benzaldehyde
hoặc formaldehyde).

20
 Nếu một hợp chất carbonyl có tính acid mạnh
hơn nhóm carbonyl kia thì sẽ ưu tiên chuyển hóa
thành ion enolate, sau đó phản ứng aldol hóa hỗn
tạp sẽ xảy ra.

21
 Trường hợp này có thể được tóm tắt như sau:
phản ứng aldol hóa hỗn tạp dẫn đến tạo thành
hỗn hợp sản phẩm trừ khi một trong hai hợp chất
carbonyl không có hydrogen a nhưng là tâm thân
điện tử tốt (như benzaldehyde) hoặc chất cho
thân hạch có tính acid khác thường (như ethyl
acetoacetate).

Pro. 23.8
22
 Ngoài ra, phản ứng aldol hóa hỗn tạp còn được thực
hiện với base LDA

 Sử dụng base LDA có thể tạo ra hoàn toàn enolate mà

không có sự thuận nghịch.
 Phản ứng được thực hiện bằng cách cho từ từ từng
giọt acetaldehyde vào dung dịch LDA để tạo dung dịch
của ion enolate tại nhiệt độ thấp. Sau đó propionaldehyde
được cho từ từ vào hỗn hợp trên. Phản ứng này có thể
chỉ cho một sản phẩm chính, còn được gọi là phản ứng
aldol hóa trực tiếp (directed aldol addition).

23
23.1.4. PHẢN ỨNG ALDOL HÓA NỘI PHÂN TỬ
 Khi hợp chất dicarbonyl được xử lí với base,
phản ứng aldol hóa nội phân tử sẽ diễn ra tạo
thành sản phẩm vòng.

24
 Tuy nhiên, một điều phức tạp là phản ứng aldol hóa
nội phân tử có thể dẫn đến hình thành hỗn hợp sản
phẩm, phụ thuộc vào ion enolate được hình thành.

Pro. 23.9-23.10 25
23.1.5. SỬ DỤNG PHẢN ỨNG ALDOL HÓA TRONG TỔNG HỢP

 Khi nào phản ứng aldol có thể có ích cho quá trình
tổng hợp?
 Khi nào phân tử cần điều chế có chứa nhóm chức b-
hydroxy aldehyde/ketone hoặc chứa nhóm enone liên
hợp thì đều có thể đi từ phản ứng aldol hóa

26
 Ví dụ: ar–turmerone là một thành phần chủ yếu trong tinh
dầu củ nghệ (turmeric root), hợp chất này có thể được tổng
hợp từ phản ứng aldol hóa trực tiếp

 Khi sản phẩm là một a,b–carbonyl bất bão hòa, xác định vị
trí a và b của C=C, cắt đứt nối sẽ tạo thành hai phần. Từ hai
phần này chúng ta có thể tìm được chất nền phù hợp ban
đầu để tổng hợp nên sản phẩm.
27
Pro. 23.5-23.7 28
23.2. NGƯNG TỤ CARBONYL VÀ PHẢN ỨNG THẾ a
 Hai trong số bốn loại phản ứng tổng quát của nhóm
carbonyl (ngưng tụ carbonyl và phản ứng thế a) diễn ra
trong điều kiện base và thông qua trung gian ion enolate.

 Làm thế nào có thể dự đoán phản ứng nào sẽ xảy ra?

 Khi ion enolate được tạo thành với mục đích thực hiện
quá trình alkyl hóa a, nhưng làm sao có thể chắc chắn
rằng phản ứng ngưng tụ carbonyl sẽ không xảy ra?

 Không có bất kì câu trả lời đơn giản nào cho vấn đề này,
tuy nhiên điều kiện thực nghiệm thường ảnh hưởng đến
kết quả.
29
 Phản ứng thế a cần có một đương lượng base
mạnh để hợp chất carbonyl chuyển hóa nhanh
chóng và hoàn toàn thành dạng ion enolate ở nhiệt
độ thấp.
 Chất thân điện tử được thêm vào lẹ làng để các
ion enolate hoạt động phản ứng hết một cách
nhanh chóng.
 Ví dụ, trong phản ứng alkyl hóa ketone:

30
30
 Phản ứng ngưng tụ carbonyl chỉ cần lượng nhỏ
xúc tác base tương đối yếu thay vì cả một đương
lượng, sao cho có thể tạo thành một lượng nhỏ ion
enolate khi có mặt hợp chất carbonyl chưa phản
ứng.
 Khi quá trình ngưng tụ xảy ra, xúc tác base được
tái tạo.

31
 Phản ứng aldol hóa trên propanal: hòa tan
aldehyde trong methanol, thêm vào 0,05 đương
lượng sodium methoxide, sau đó làm ấm hỗn hợp
để hình thành sản phẩm aldol.

32
23.3. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CLAISEN
23.3.1. ĐẶC ĐIỂM
 Ester, cũng như aldehyde và ketone có tính acid
yếu.
 Khi ester mang hydrogen a được xử lý với một
đương lượng base như sodium ethoxide, phản ứng
ngưng tụ carbonyl thuận nghịch sẽ xảy ra tạo thành b-
keto ester.
 Ethyl acetate cho ra ethyl acetoacetate bằng
cách xử lí với base. Phản ứng giữa hai phân tử
ester này được biết đến với tên gọi: phản ứng
ngưng tụ Claisen.
33
 Sự khác biệt duy nhất giữa phản ứng ngưng tụ
aldol của aldehyde hoặc ketone và phản ứng ngưng
tụ Claisen của ester là vai trò của trung gian tứ diện
được hình thành đầu tiên.
 Trong phản ứng aldol hóa, trung gian tứ diện được
proton hóa để tạo thành sản phẩm alcohol.
Tuy nhiên, trong phản ứng Claisen, trung gian tứ
diện loại bỏ nhóm xuất alkoxide để hình thành sản
phẩm thế acyl.
34
Cơ chế phản
ứng ngưng tụ
Claisen

35
35
Worked Exam. 23.3 Pro. 23.11-23.12
36
23.3.2. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CLAISEN HỖN TẠP

 Phản ứng ngưng tụ Claisen hỗn tạp thường chỉ

thành công khi một trong hai ester thành phần
không có hydrogen a và do đó không thể tạo
thành ion enolate.

37
 Phản ứng tương tự như phản ứng Claisen hỗn
tạp cũng có thể được tiến hành giữa ester và
ketone, kết quả là tổng hợp nên b-diketone.
 Phản ứng xảy ra tốt nhất khi ester thành phần
không có hydrogen a và do đó không thể đóng
vai trò chất cho thân hạch.

Worked Exam. 23.4 Pro. 23.13 38

23.3.3. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CLAISEN NỘI PHÂN TỬ:
SỰ TẠO VÒNG DIECKMANN

 Phản ứng ngưng tụ Claisen nội phân tử có thể được

tiến hành với diester gọi là sự tạo vòng Dieckmann
 Phản ứng xảy ra tốt nhất với 1,6-diester và 1,7-
diester

39
40
Cơ chế sự tạo vòng của 1,7-diester cho ra sản phẩm β-keto ester vòng

41
 42
Pro. 23.14-23.15 42
23.4. QUÁ TRÌNH CỘNG CARBONYL LIÊN HỢP:
PHẢN ỨNG MICHAEL
23.4.1. PHẢN ỨNG MICHAEL
 Chúng ta đã thấy ở mục 19.13 các tác nhân thân hạch
như amine phản ứng với aldehyde và ketone a,b-bất bão
hòa tạo thành sản phẩm cộng liên hợp, hơn là sản phẩm
cộng trực tiếp.

43
 Loại phản ứng cộng liên hợp tương tự có thể xảy ra
giữa ion enolate thân hạch và hợp chất carbonyl a,b-
bất bão hòa có tên gọi là phản ứng Michael, do Arthur
Michael (1853-1942), nhà hoá học người Mỹ, tìm ra năm
1887.
 Kết quả của phản ứng: tạo thành liên kết carbon-
carbon mới.

44
Cơ chế phản ứng Michael giữa b-keto ester và keto
a,b-bất bão hòa

45
45
 Phản ứng Michael xảy ra với nhiều loại hợp chất
carbonyl a,b-bất bão hòa khác nhau, chứ không chỉ
là ketone liên hợp.

 Các hợp chất aldehyde, ester, thioester, nitrile,

amide và nitro bất bão hòa có thể phản ứng với vai
trò chất nhận thân điện tử trong phản ứng Michael.

 Nhiều chất cho thân hạch khác có thể được sử

dụng bao gồm: b-diketone, b-keto ester, ester
malonic, b -keto nitril và hợp chất nitro.

46
Worked Exam. 23.5 Pro. 23.16-23.18 47
23.4.2. QUÁ TRÌNH NGƯNG TỤ CARBONYL VỚI ENAMINE:
PHẢN ỨNG STORK
 Ngoài ion enolate, các loại carbon thân hạch khác cũng
có thể cộng vào chất nhận a,b-bất bão hòa trong các phản
ứng tương tự phản ứng Michael.
 Trong số các tác nhân thân hạch quan trọng nhất, đặc
biệt trong hóa sinh, là enamine, hợp chất này được điều
chế nhanh chóng bởi phản ứng giữa ketone và amine bậc
hai.

48
 Enamine hoạt động theo cùng một cách thức với ion
enolate và tham gia vào nhiều loại phản ứng.
 Trong phản ứng Stork, enamine cộng vào chất nhận
carbonyl α,β-bất bão hòa trong một quá trình giống như
phản ứng Michael.
 Phản ứng tổng quát là một trình tự ba bước:
(1) hình thành enamine từ ketone,
(2) cộng Michael vào hợp chất carbonyl α,β-bất bão hòa
(3) thủy phân enamine thành ketone.

Kết quả thực của phản ứng Stork là sự cộng Michael một
ketone vào hợp chất carbonyl a,b-bất bão hòa

49
Worked Exam. 23.6 Pro. 23.19-23.20
50
23.5. PHẢN ỨNG KẾT VÒNG ROBINSON
 Kết vòng Robinson là một quá trình hai bước của sự kết
hợp giữa phản ứng Michael với phản ứng aldol hóa nội
phân tử.
 Quá trình diễn ra giữa chất cho thân hạch, như b-keto
ester, enamine, hoặc b-diketone và chất nhận ketone a,b-bất
bão hòa, như 3-buten-2-one. Sản phẩm là 2-cyclohexenone
thế

51
52
23.6. MỘT VÀI PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CARBONYL
SINH HỌC
23.6.1. PHẢN ỨNG ALDOL SINH HỌC

 Phản ứng aldol diễn ra trong nhiều quá trình sinh học, tuy
nhiên đặc biệt quan trọng là trong quá trình trao đổi chất
carbohydrate, ở đó enzyme aldolase xúc tác cho quá trình
cộng ion ketone enolate vào aldehyde. Enzyme aldolase
hiện diện trong tất cả cơ thể sống và có hai loại. Aldolase
loại I xuất hiện chủ yếu ở động vật và thực vật bậc cao,
aldolase loại II xuất hiện chủ yếu ở nấm và vi khuẩn. Cả hai
loại đều xúc tác cho cùng một kiểu phản ứng, tuy nhiên
aldolase loại I hoạt động thông qua enamine, trong khi
aldolase loại II cần ion kim loại (thường là Zn2+) đóng vai trò
acid Lewis và hoạt động thông qua ion enolate. 53
 Một ví dụ của phản ứng xúc tác aldolase xảy ra trong sinh
tổng hợp glucose khi dihydroxyacetone phosphate phản
ứng với glyceraldehyde 3–phosphate để tạo thành fructose
1,6–bisphosphate.
 Ở động vật và thực vật bậc cao, đầu tiên
dihydroxyacetone phosphate được chuyển hóa thành
enamine bởi phản ứng với nhóm –NH2 trên amino acid
lysine của enzyme. Enamine sau đó cộng vào
glyceraldehyde 3–phosphate và ion iminium sinh ra bị thủy
phân.
 Ở vi khuẩn và nấm, phản ứng aldol hóa xảy ra trực tiếp,
với nhóm carbonyl ketone của glyceraldehyde 3–phosphate
tạo phức với ion Zn2+ làm cho nó trở thành chất nhận tốt
hơn.
54
 Aldolase kiểu I

Hình 23.9. Cơ chế phản ứng aldolase kiểu I trong sinh tổng
hợp glucose ở động vật và thực vật bậc cao

55
 Aldolase kiểu II

Hình 23.10. Cơ chế phản ứng aldolase kiểu II trong sinh

tổng hợp glucose ở nấm và vi khuẩn

56
 Lưu ý, các phản ứng với xúc tác enzyme aldolase thuộc
loại phản ứng aldol hóa hỗn tạp, diễn ra giữa hai tác nhân
khác nhau, trái ngược với phản ứng aldol hóa đối xứng
giữa các tác nhân giống hệt nhau thường được thực hiện
trong phòng thí nghiệm.
 Tuy nhiên, phản ứng aldol hóa hỗn tạp trong phòng thí
nghiệm thường cho hỗn hợp các sản phẩm, nhưng trong
cơ thể sống lại có tính chọn lọc cao do tính đặc thù của các
xúc tác enzyme.

57
23.6.2. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CLAISEN SINH HỌC

 Phản ứng ngưng tụ Claisen, giống như phản ứng aldol

hóa cũng xảy ra rộng rãi trong nhiều quá trình sinh học.
 Ví dụ, trong sinh tổng hợp acid béo, ion enolate được
sinh ra từ quá trình decarboxyl hóa malonyl ACP sẽ cộng
vào nhóm carbonyl của nhóm acyl khác liên kết thông qua
nối thioester với enzyme synthase. Trung gian tứ diện sinh
ra sẽ tách synthase để hình thành acetoacetyl ACP.

58
 Phản ứng ngưng tụ Claisen hỗn tạp cũng xảy ra
thường xuyên trong cơ thể sống, đặc biệt là trong con
đường sinh tổng hợp acid béo. Ví dụ, butyryl synthase
phản ứng với malonyl ACP trong phản ứng ngưng tụ
Claisen hỗn tạp để hình thành
3–ketohexanoyl ACP.

59