Trường Đại Học Khoa học Tự nhiên

Khoa Hóa Học – Bộ môn Hóa Học Hữu cơ

HÓA HỌC HỮU CƠ 2

PGS.TS. Nguyễn Trung Nhân

ntnhan@hcmus.edu.vn
2
AMINE VÀ HỢP CHẤT DỊ VÒNG

3
CHƯƠNG 24 – AMINE VÀ HỢP CHẤT DỊ VÒNG

 Amine là dẫn xuất hữu cơ của ammonia, theo cùng cách

giống như alcol và ether là dẫn xuất hữu cơ của nước.

 Amine chứa nguyên tử nitrogen với đôi điện tử cô lập,

làm cho amine vừa có tính base, vừa có tính thân hạch.

 Hầu hết hóa học của amine phụ thuộc vào sự có mặt của
đôi điện tử cô lập này.

4
 Amine hiện diện khá phổ biến trong tất cả cơ thể sống:
 Trimethylamine hiện diện trong mô động vật và là
nguyên nhân tạo nên mùi đặc trưng của cá.
 Nicotine được tìm thấy trong thuốc lá.
 Cocaine là một chất kích thích được tìm thấy trong cây
coca ở Nam Mỹ.
 Ngoài ra, amino acid là đơn vị cấu tạo nên protein.
 Các base amine vòng là thành phần của các acid
nucleic….

5
24.1. GỌI TÊN AMINE:
 Amine được phân loại theo bậc 1 (RNH2), bậc 2 (R2NH),
hoặc bậc 3 (R3N).
 Chú ý: Khi nhắc đến alcohol hay alkyl halide bậc 3,
nghĩa là nói đến mức độ thay thế tại nguyên tử carbon
alkyl, tuy nhiên, khi nói đến amine bậc 3, là muốn nhắc
đến mức độ thay thế trên nguyên tử nitrogen.

6
 Hợp chất chứa một nguyên tử nitrogen với bốn nhóm
thế gắn vào nitrogen được gọi là muối ammonium bậc
4, trong trường hợp này nitrogen phải kèm theo điện
tích dương hình thức.

7
 Amine bậc 1 được gọi tên trong hệ thống IUPAC
theo một số cách:
 Đối với những amine đơn giản, hậu tố -amine
được thêm vào tên của nhóm thế alkyl.
Ví dụ: phenylamine (C6H5NH2), có tên thông thường
là aniline.

8
 Theo cách khác, đuôi -e trong tên của hợp chất
gốc sẽ được thay thế bằng hậu tố -amine.

 Amine có nhiều hơn một nhóm chức được gọi

tên bằng cách xem nhóm –NH2 như nhóm thế
amino của phân tử gốc ban đầu.

9
 Amine đối xứng bậc 2 và bậc 3 được gọi tên bằng cách
thêm tiền tố di- hay tri- vào nhóm alkyl.

10
 Amine bất đối xứng bậc 2 và bậc 3 được gọi tên
như amine bậc nhất có nhóm thế trên nguyên
tử nitrogen.
 Nhóm alkyl lớn nhất được chọn làm tên chính,
và những nhóm alkyl khác là nhóm thế trên
nitrogen của tên chính (thêm N trong tên gọi do
các nhóm thế gắn trên nitrogen chứ không phải
carbon).

11
 Amine dị vòng (hợp chất có nguyên tử nitrogen
hiện diện trong vòng) cũng khá phổ biến, và
mỗi hệ thống dị vòng đều có tên tộc riêng.
Nguyên tử nitrogen dị vòng luôn luôn được
đánh số 1.
12
Pro. 24.1 - 24.3
13
24.2. CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA AMINE:
24.2.1. ĐẶC ĐIỂM LIÊN KẾT:
 Nguyên tử nitrogen lai hóa sp3.
 Góc liên kết C–N–C gần giá trị 1090 của góc tứ
diện.
 Triethylamine có góc liên kết C–N–C là 1080, và
độ dài liên kết C–N là 147 pm.

14
 Do có cơ cấu tứ diện nên amine với ba nhóm thế khác
nhau trên nitrogen có tính thủ tính.
 Amine thủ tính không thể phân giải được do hai dạng đối
phân nhanh chóng bị biến đổi qua lại bởi quá trình nghịch
chuyển hình chóp (pyramidal inversion), giống như halide
alkyl biến đổi trong phản ứng SN2.
 Năng lượng cho quá trình biến đổi khoảng 25 kJ/mol (6
kcal/mol), gấp đôi rào cản để xoay liên kết đơn C–C.

15
 Giống như alcohol, amine có ít hơn năm nguyên
tử carbon thường tan trong nước.
 Amine bậc 1 và bậc 2 tạo liên kết hydrogen. Do đó,
nhiệt độ sôi của amine cao hơn alkane có cùng khối
lượng phân tử. Ví dụ, diethylamine (MW=73) sôi ở
56,3 0C, trong khi pentane (MW=72) sôi ở 36,1 0C.

16
 Một đặc trưng khác của amine là mùi.
 Trimethylamine: có mùi đặc trưng giống mùi
tanh của cá.
 Trong khi diamine như pentane-1,5-diamine
(thường được gọi là cadaverine) có mùi xác chết.

 Alkylamine có nhiều ứng dụng: làm nguyên liệu

đầu cho tổng hợp thuốc trừ sâu và dược phẩm.

Amine 1o

Epoxide
Chữa cao huyết áp 17
24.2.2. TÍNH BASE CỦA AMINE:
 Đôi điện tử cô lập trên nguyên tử nitrogen làm
cho amine vừa có tính base, và có khả năng thân
hạch.
 Amine phản ứng với acid hình thành muối acid-
base.
 Amine phản ứng với tâm thân điện tử trong
nhiều phản ứng.
 Cần lưu ý trong giản đồ thế năng tĩnh điện
(eletrostatic potential map) của triethylamine, vùng
âm điện (màu đỏ) tương ứng với đôi điện tử cô lập
trên nitrogen.
18
 Amine có tính base mạnh hơn nhiều so với
alcohol, ether và dãy hợp chất tương tự mang
oxygen.
 Độ mạnh base của amine được xác định bằng
hằng số base Kb. Giá trị Kb càng lớn và giá trị pKb
càng nhỏ thì quá trình cân bằng chuyển dịch proton
càng thuận lợi và tính base càng mạnh.
19
 Trong thực tế, giá trị Kb ít khi được sử dụng.
Thay vào đó, cách thuận tiện nhất để xác định tính
base của amine (RNH2) là nhìn vào tính acid của ion
ammonium (RNH3+) tương ứng.

20
 pKa + pKb = 14
 Base yếu: pKa nhỏ hơn đối với ion ammonium.
 Base mạnh: pKa lớn hơn đối với ion ammonium

21
 Ngược lại với amine, amide (RCONH2) không
có tính base.
 Amide không tham gia quá trình proton hóa
bằng dung dịch acid, và là một chất thân hạch
yếu.
 Nguyên nhân chính cho sự khác biệt về tính
base này giữa amine và amide là do amide được
an định nhờ tính bất định xứ của đôi điện tử cô
lập trên nitrogen thông qua sự xen phủ vân đạo
với nhóm carbonyl.

22
23
 Tính base trở thành một lợi thế trong việc làm
sạch các amine.

24
 Ngoài đặc trưng về tính base, amine bậc 1 và
bậc 2 cũng có thể đóng vai trò là acid yếu do
proton H–N có thể được lấy đi bởi một base đủ
mạnh.

 Anion dialkylamine như LDA là một base cực

kỳ mạnh để tạo thành ion enolate từ hợp chất
carbonyl.
Pro. 24.4-24.5 25
24.2.3. TÍNH BASE CỦA ARYLAMINE THẾ
 Arylamine có tính base yếu hơn alkylamine do
đôi điện tử cô lập trên nitrogen là bất định sứ
(delocalized) nên khó hình thành liên kết với H+.

 Arylamine thế có thể có tính base cao hơn hoặc

thấp hơn aniline, khả năng này phụ thuộc vào
nhóm thế.
26
 Những nhóm thế cho điện tử như: –CH3, –NH2,
–OCH3, làm tăng khả năng phản ứng của vòng đối
với quá trình thế thân điện tử, đồng thời cũng làm
tăng tính base của arylamine tương ứng.

 Những nhóm thế rút điện tử như: –Cl, –NO2, –

CN làm giảm khả năng phản ứng của vòng đối
với quá trình thế thân điện tử, đồng thời cũng làm
giảm tính base của arylamine.

27
 Bảng 24.3 Độ mạnh base của một số aniline mang nhóm
thế ở vị trí para

28
Pro. 24.6 28
24.2.4. TÍNH BASE CỦA DỊ VÒNG NITROGEN

 Các hợp chất amine dị vòng không hương phương

có tính base tương tự như các hợp chất amine không
vòng.
 Những nhóm thế rút điện tử như: –Cl, –NO2, –CN
làm giảm khả năng phản ứng của vòng đối với quá
trình thế thân điện tử, đồng thời cũng làm giảm tính
base của arylamine.

29
 Trong dung dịch nước, dị vòng nitrogen hương
phương như pyridine, pyrimidine, pyrrole là các base
yếu hơn so với amine không hương phương hoặc
ammonia.
 Tuy nhiên, ở trạng thái khí chúng là những base
mạnh hơn ammonia, điều này được lý giải bởi sự ảnh
hưởng của quá trình solvat hóa.

30
24.2.5. AMINE SINH HỌC VÀ PHƯƠNG TRÌNH
HENDERSON-HASSELBALCH
 Như chúng ta đã thấy ở mục 20.3 mức độ phân ly
của acid carboxylic HA trong dung dịch nước và
tính giá trị pH bằng phương trình Henderson–
Hasselbalch.
 pH sinh lý bên trong tế bào sống là 7,3 acid
carboxylic hầu như phân ly hoàn toàn thành anion
carboxylate RCO2–.
 Đối với base amine thì sẽ như thế nào? Chúng
sẽ tồn tại dưới dạng gì ở pH sinh lý trong tế bào –
dạng amine (A– = RNH2) hay ion ammonium
(HA=RNH3+)? 31
 Nếu lấy 0,0010 M dung dịch methylamine ở pH
7,3. pKa của ion methylammonium là 10,64, từ
phương trình Henderson–Hasselbalch, ta có:

 Bên cạnh đó, chúng ta biết rằng:

32
 Giải phương trình trên sẽ được [RNH3+]=0.0010
M và [RNH2]= 5 x 10-7 M.
 Tại pH sinh lý 7,3, về cơ bản thì 100%
methylamine trong dung dịch 0,0010 M tồn tại ở
dạng proton hóa là ion methylammonium.
 Điều này cũng đúng với các base amine khác, do
đó amine trong tế bào ở dạng proton hóa và amino
acid ở dạng ammonium carboxylate để biểu thị cấu
trúc của chúng tại pH sinh lý.

Pro. 24.7 33
24.3. ĐIỀU CHẾ CÁC HỢP CHẤT AMINE:
24.3.1. PHẢN ỨNG SN2 CỦA ALKYL HALIDE:
 Ammonia và những amine khác là những tác nhân thân
hạch tốt trong các phản ứng SN2.
 Phương pháp đơn giản nhất để tổng hợp alkylamine là
bằng phản ứng alkyl hóa SN2 của ammonia hoặc alkylamine
với alkyl halide.
 Nếu sử dụng ammonia thì sản phẩm là amine bậc 1
 Nếu sử dụng amine bậc 1 thì sản phẩm là amine bậc 2
 Amine bậc 3 phản ứng nhanh chóng với alkyl halide để
hình thành muối ammonium tứ cấp, R4N+X–.

34
 Đáng tiếc là những phản ứng này không dễ dàng dừng lại
sau khi xảy ra quá trình alkyl hóa đơn lẻ.
 Do ammonia và alkyl bậc 1 có khả năng phản ứng tương
tự nhau nên hợp chất monoalkyl hình thành đầu tiên
thường tiếp tục phản ứng để hình thành hỗn hợp sản phẩm.
Thậm chí amine bậc 2 và bậc 3 cũng tiếp tục alkyl hóa dù
khả năng xảy ra có ít hơn.
35
 Một phương pháp tốt hơn để điều chế amine bậc 1 là sử
dụng phản ứng tổng hợp azide.
 Do alkyl azide không có tính thân hạch nên quá trình alkyl
hóa không thể tiếp tục xảy ra.
 Mặc dù phương pháp này hoạt động khá tốt, nhưng alkyl
azide có khối lượng phân tử thấp dễ nổ nên phải thật cẩn
thận khi sử dụng và bảo quản chúng.

36
 Một phương pháp khác để điều chế amine bậc nhất từ
alkyl halide là tổng hợp amine Gabriel: sử dụng quá trình
alkyl hóa phthalimide. Giống như β-keto ester, imide (–
CONHCO–) chứa hydrogen N–H nằm giữa hai nhóm
carbonyl có tính acid.

37
 Imide dễ dàng được deproton hóa bởi base như KOH, và
anion thu được dễ dàng alkyl hóa trong phản ứng tương tự
tổng hợp ester acetoacetic. Sau đó, quá trình thủy phân
base của imide N-alkyl hóa hình thành sản phẩm amine bậc
1. Bước thủy phân imide cũng giống như thủy phân amide.

Pro. 24.9 - 24.10

38
24.3.2. HOÀN NGUYÊN HỢP CHẤT NITRILE, AMIDE
VÀ NITRO:

 Chúng ta đã thấy ở các mục trước cách thức điều

chế amine bằng quá trình hoàn nguyên nitrile và amide
với LiAlH4.
 Trình tự hai bước của phản ứng gồm thế SN2 với CN–
, tiếp theo là sự hoàn nguyên để chuyển alkyl halide
thành alkylamine bậc 1 có nhiều hơn một nguyên tử
carbon.
 Quá trình hoàn nguyên amide biến đổi acid
carboxylic và dẫn xuất của chúng thành amine với
cùng số nguyên tử carbon.
39
40
 Arylamine thường được điều chế từ quá trình
nitrat hóa vòng hương phương, đi kèm với quá
trình hoàn nguyên nhóm nitro.
 Quá trình hydrogen hóa xúc tác với platinum xảy
ra tốt, tuy nhiên thường không thích hợp khi có
mặt những nhóm cũng có khả năng hoàn nguyên
khác, như liên kết C=C hay nhóm carbonyl.
 Fe, Zn, Sn và SnCl2 cũng hoạt động hiệu quả khi
được sử dụng trong dung dịch acid.
 Sử dụng SnCl2 khá êm dịu và đặc biệt tốt để
hoàn nguyên thành arylamine, SnCl2 thường được
sử dụng khi có mặt nhóm chức có khả năng hoàn
nguyên khác. 41
Pro. 24.8
42
24.3.3. QUÁ TRÌNH AMINE HÓA HOÀN NGUYÊN
CỦA ALDEHYDE VÀ KETONE
 Amine có thể được tổng hợp trong một bước bằng cách
cho aldehyde hoặc ketone phản ứng với ammonia hoặc
amine với sự hiện diện của tác nhân hoàn nguyên, quá trình
này được gọi là amine hóa hoàn nguyên.

Chất kích thích hệ

thần kinh trung ương
43
44
45
 Có thể sử dụng nhiều tác nhân hoàn nguyên khác nhau,
tuy nhiên sự lựa chọn phổ biến nhất trong phòng thí
nghiệm là sodium cyanoborohydride (NaBH3CN).
 Sodium cyanoborohydride có khả năng phản ứng tương
tự sodium borohydride (NaBH4) tuy nhiên NaBH3CN bền
hơn trong dung dịch acid yếu.

46
 Quá trình amine hóa hoàn nguyên cũng xảy ra trong
nhiều con đường sinh học.
 Ví dụ, trong sinh tổng hợp amino acid proline, glutamate
5-semialdehyde tham gia hình thành trung gian imine để tạo
1-pyrrolinium 5-carboxylate, sau đó được hoàn nguyên bởi
phản ứng cộng thân hạch của ion hydride vào liên kết C=N.
NaDH đóng vai trò tác nhân hoàn nguyên sinh học để hoàn
nguyên nicotinamide adenine dinucleotide.

Worked exam. 24.1 Pro. 24.11 - 24.12 47

24.3.4. CHUYỂN VỊ HOFMANN VÀ CURTIUS

 Có thể biến đổi dẫn xuất acid carboxylic thành

amine bậc 1 bằng cách làm mất đi một nguyên tử
carbon bởi cả hai quá trình chuyển vị Hofmann
(rearrangement Hofmann) và chuyển vị Curtius.

 Mặc dù quá trình chuyển vị Hofmann đòi hỏi

amide bậc 1 và chuyển vị Curtius đòi hỏi acyl azide
nhưng cả hai quá trình đều có cơ chế tương tự
nhau.

48
49
50
51
 Mặc dù cơ chế khá phức tạp nhưng quá trình
chuyển vị Hofmann thường cho ra arylamine và
alkylamine với hiệu suất cao.

Thuốc ức chế sự thèm ăn

52
 Quá trình chuyển vị Curtius: bao gồm sự chuyển dời
nhóm –R từ nguyên tử carbon C=O sang nitrogen kế
cận, cùng lúc với sự ra đi của nhóm xuất.
 Phản ứng chuyển vị Curtius diễn ra khi đun nóng
acyl azide, và hợp chất acyl azide được tạo thành từ
phản ứng thế thân hạch acyl của acid chloride.

53
 Giống như chuyển vị Hofmann, quá trình chuyển
vị Curtius cũng thường được sử dụng trong
thương mại. Tranylcypromide, thuốc chống trầm
cảm được điều chế bởi chuyển vị Curtius trên 2-
phenylcyclopropanecarbonyl chloride.

Worked exam. 24. 2 Pro. 24.13 54

24.4. PHẢN ỨNG CỦA AMINE:
24.4.1. QUÁ TRÌNH ALKYL HÓA VÀ ACYL HÓA:
 Quá trình alkyl hóa amine bậc 1 và bậc 2 rất khó
kiểm soát và thường cho hỗn hợp sản phẩm.
 Amine bậc 3 được alkyl hóa dễ dàng tạo thành muối
ammonium tứ cấp.
 Amine bậc 1 và bậc 2 (nhưng không phải amine bậc
3) cũng có thể được acyl hóa bởi phản ứng thế thân
hạch acyl với acid chloride hoặc acid anhydride cho ra
amide.
 Lưu ý quá trình acyl hóa tới cùng của nitrogen
không xảy ra được do sản phẩm amide ít hoạt động
hơn và có tính thân hạch yếu hơn amine ban đầu.
55
56
24.4.2. QUÁ TRÌNH KHỬ HOFMANN:
 Cũng như alcohol, amine có thể được biến đổi
thành alkene bằng phản ứng khử (elimination
reaction).
 Do ion amide (NH2–) là một nhóm xuất kém nên
đầu tiên phải được biến đổi thành nhóm xuất tốt
hơn.
 Trong phản ứng khử Hofmann, amine được
methyl hóa bởi phản ứng với lượng dư
iodomethane để tạo thành muối ammonium tứ cấp,
hợp chất này sau đó tham gia phản ứng khử cho ra
alkene bằng cách đun nóng với base: tiêu biểu là
oxide bạc Ag2O. 57
58
 Một yếu tố thú vị của phản ứng khử Hofmann là
tạo thành sản phẩm khác với hầu hết các phản ứng
E2 khác.
 Trong khi sản phẩm alkene mang nhiều nhóm thế
hơn nói chung được ưu tiên tạo thành trong phản
ứng khử E2 của alkyl halide (qui tắc Zaitsev; Mục
11.7), thì trong phản ứng khử Hofmann của muối
ammonium tứ cấp, alkene mang ít nhóm thế được
ưu tiên tạo thành hơn.
 Nguyên nhân của tính chọn lọc này có lẽ là do
hiệu ứng lập thể. Do nhóm xuất trialkylamine có
kích thước lớn nên base phải lấy hydrogen từ vị trí
dễ tiếp cận và ít cản trở nhất. 59
Worked exam. 24. 3 Pro. 24.14, 15 60
24.4.3. PHẢN ỨNG CỦA AMINE VỚI NITROUS ACID:
 Nitrous acid (HONO) là một acid yếu, kém bền, được
sử dụng ngay sau khi điều chế bằng cách cho sodium
nitrite (NaNO2) phản ứng với dung dịch acid mạnh.

 Nitrous acid phản ứng với các loại amine khác nhau.
Sản phẩm thu được tùy vào cơ cấu của chất nền là
amine bậc 1, 2 hay 3, hoặc amine nhánh hay amine
vòng.

61
 Với amine mạch hở bậc 1
 Phản ứng có tên gọi là diazo hóa (diazotization), cho ra
sản phẩm muối diazonium kém bền. Sản phẩm
alkanediazonium của phản ứng này rất hoạt động nên
không thể cô lập được. Thậm chí tại nhiệt độ thấp, sản
phẩm này dễ dàng bị phân hủy tạo khí nitrogen và
carbocation. Carbocation này có thể tiếp tục chuyển hóa
thành hỗn hợp của alkene (loại bỏ 1 proton), alcohol (phản
ứng với nước) và alkyl halide (phản ứng với X–).

62
 Phản ứng này không có giá trị trong tổng hợp vì tạo ra
hỗn hợp nhiều sản phẩm. Tuy nhiên, được ứng dụng trong
quy trình phân tích dựa trên việc định lượng nitrogen sinh
ra sau phản ứng. Ngoài ra, phản ứng này còn được sử
dụng để tạo ra carbocation và nghiên cứu sự biến đổi của
nó trong dung dịch acetic acid và các dung môi khác.
63
 Với arylamine bậc 1
 Phản ứng quan trọng nhất của amine với nitrous acid là
phản ứng của arylamine bậc 1. Arylamine bậc 1 phản ứng
với nitrous acid (HONO) tạo thành muối arenediazonium
bền. Quá trình mất N2 tương tự với amine mạch hở bậc 1
không thuận lợi đối với arenediazonium (tạo thành cation
aryl) do cation không bền.

 Muối arenediazonium cực kỳ có ích do nhóm diazonio

(N2) có thể được thay thế bởi các tác nhân thân hạch trong
phản ứng thế.

64
 Nhiều tác nhân thân hạch khác nhau như: halide, hydride,
cyanide và hydroxide, phản ứng được với muối
arenediazonium, tạo thành benzene mang nhiều loại nhóm
thế khác nhau. Chuỗi phản ứng tổng quát (1) nitrat hóa, (2)
hoàn nguyên, (3) diazo hóa và (4) thế thân hạch có lẽ là
phương pháp linh hoạt nhất để điều chế các sản phẩm
chứa nhân hương phương mang nhóm thế.

65
 Aryl chloride và bromide được điều chế bởi phản ứng
của muối arenediazonium với Cu(I) halide (CuX) tương ứng,
quá trình này được gọi là phản ứng Sandmeyer. Aryl iodide
có thể được điều chế bằng phản ứng trực tiếp với NaI mà
không cần sử dụng muối Cu(I). Hiệu suất chung của phản
ứng nằm trong khoảng 60 đến 80%.

66
 Tương tự, muối arenediazonium phản ứng với CuCN tạo
thành nitrile (ArCN), sau đó có thể tiếp tục được biến đổi
tiếp thành những nhóm chức khác, chẳng hạn như
carboxyl. Ví dụ, phản ứng Sandmeyer của o–
methylbenzenediazonium bisulfate với CuCN tạo thành o–
methylbenzonitrile, chất này sau đó bị thủy phân cho ra
o–methylbenzoic acid. Sản phẩm này không thể được điều
chế từ o–xylene bằng con đường oxid hóa mạch nhánh
thông thường do cả hai nhóm methyl sẽ bị oxid hóa.

67
 Nhóm diazonio có thể được thay thế bởi –OH để tạo
thành phenol và thay thế bởi –H để cho ra arene. Phenol
được điều chế bằng phản ứng giữa muối arenediazonium
với Cu(I) oxide (Cu2O) trong dung dịch nước của Cu(II)
nitrate, phản ứng này đặc biệt có ích do tạo thành nhóm –
OH gắn trên nhân hương phương.

68
 Quá trình hoàn nguyên muối diazonium tạo thành arene
xảy ra khi phản ứng với acid hypophosphorous (H3PO2).
 Phản ứng này được sử dụng chủ yếu khi cần tạo nhóm
thế amino gắn trên nhân hương phương để định hướng sản
phẩm.

69
69
 Về mặt cơ chế, những phản ứng thay thế diazonio
này xảy ra thông qua gốc tự do hơn là theo con đường
lưỡng cực.
 Ví dụ, với sự hiện diện của hợp chất Cu(I), đầu tiên
ion arenediazonium biến đổi thành gốc tự do aryl và
Cu(II), theo sau là phản ứng tạo thành sản phẩm và xúc
tác Cu(I) được tái tạo.

Worked exam. 24. 4 Pro. 24.18

70
 Với amine bậc 2
 Amine bậc 2 (cả mạch hở và mạch vòng) phản ứng với
nitrous acid tạo ra
N–nitrosoamine, hợp chất này có thể được cô lập từ hỗn
hợp phản ứng dưới dạng dầu màu vàng.

71
 Với amine bậc 3
 Sản phẩm của phản ứng giữa amine mạch hở bậc 3 và
nitrous acid là hỗn hợp cân bằng của muối amine và N–
nitrosoammonium.

 Mặc dù N–nitrosoammonium là hợp chất bền ở nhiệt độ

thấp, tại nhiệt độ cao chúng có thể phân hủy tạo thành
aldehyde và ketone.
 Arylamine bậc 3 phản ứng với nitrous acid hình thành
hợp chất vòng hương phương C–nitroso. Phản ứng được
ưu đãi xảy ra ưu tiên ở vị trí para, sau đó đến vị trí ortho.

72
24.5. PHẢN ỨNG CỦA ARYLAMINE:
24.5.1. PHẢN ỨNG THẾ THÂN ĐIỆN TỬ TRÊN NHÂN
HƯƠNG PHƯƠNG:
 Nhóm amine là nhóm tăng hoạt mạnh và định hướng
ortho–, para– trong phản ứng thế thân điện tử trên
nhân hương phương.
 Khả năng phản ứng cao của các hợp chất có vòng
benzene mang nhóm thế amino đôi khi lại là trở ngại vì
khó tránh khỏi quá trình thế nhiều lần.
 Ví dụ như, phản ứng của aniline với Br2 diễn ra
nhanh chóng và cho sản phẩm 2,4,6-tribromoaniline.
Nhóm amino hoạt hóa nhân hương phương mạnh đến
mức phản ứng không thể dừng ở bước monobrom
hóa. 73
 Một hạn chế khác của việc sử dụng benzene
mang nhóm thế amino trong phản ứng thế thân
điện tử trên nhân hương phương là phản ứng
Friedel–Craft không thể diễn ra.
 Nhóm amino tạo phức acid-base với xúc tác
AlCl3, ngăn cản phản ứng tiếp tục xảy ra
74
 Tuy nhiên, cả hai trở ngại này đều có thể giải
quyết được bằng cách thực hiện phản ứng thế
thân điện tử trên nhân hương phương ở amide
tương ứng thay vì amine tự do.
 Mặc dù vẫn là nhóm tăng hoạt và định hướng
ortho–, para– nhưng nhóm thế amido (–NHCOR) ít
làm tăng hoạt hơn và tính base yếu hơn nhóm
amino do đôi điện tử cô lập trên nitrogen đã bị bất
định xứ (delocalize) bởi nhóm carbonyl kế cận.
 Do đó, quá trình brom hóa N-arylamide xảy ra chỉ
tạo thành sản phẩm thế monobromo, và quá trình
thủy phân với dung dịch base cho amine tự do.
75
 Quá trình alkyl hóa Friedel–Craft và acyl hóa N-
arylamide cũng xảy ra một cách bình thường.
 Ví dụ, quá trình benzoyl hóa acetanilide (N-
acetylaniline) dưới điều kiện Friedel–Craft tạo
thành 4-aminobenzophenone với hiệu suất 80%
sau khi thủy phân.
76
 Hạn chế khả năng hoạt động của nhân benzene
mang nhóm thế amino bằng cách tạo thành amide
là một thủ thuật cho phép nhiều phản ứng thế thân
điện tử trên nhân hương phương được tiến hành
mà lẽ ra là không thể.
77
 Thuốc sulfa, chẳng hạn như kháng sinh
sulfanilamide, nằm trong số các thuốc đầu tiên sử
dụng trong lâm sàng để chống nhiễm trùng, được điều
chế bằng quá trình chlorosulfon hóa acetanilide, theo
sau bởi phản ứng của p-(N-
acetylamino)benzenesulfonyl chloride với ammonia
hoặc các amine khác để tạo thành sulfonamide. Sau
đó, quá trình thủy phân amide cho ra thuốc sulfa.
 Cần lưu ý rằng sự thủy phân amide này vẫn có thể
thực hiện được trong sự hiện diện của nhóm
sulfonamide do sulfonamide thủy phân rất chậm.

78
Pro. 24.16, 17

79
24.5.2. PHẢN ỨNG GHÉP CẶP DIAZONIUM:
 Muối arenediazonium tham gia phản ứng ghép
cặp với vòng thơm đã được hoạt hóa như phenol
và arylamine tạo thành hợp chất azo có màu sáng
Ar–N=N–Ar’.

80
 Phản ứng ghép cặp diazonium là phản ứng thế thân điện
tử trên nhân thơm điển hình.
 Phản ứng thường xảy ra tại vị trí para, tuy nhiên phản
ứng ở ortho cũng có thể xảy ra nếu vị trí para đã bị khóa.

81
 Sản phẩm ghép cặp azo thường được sử dụng rộng
rãi như các thuốc nhuộm trong ngành dệt may, nhờ
vào hệ thống điện tử p liên hợp làm cho nhóm hợp
chất này hấp thu trong vùng ánh sáng khả kiến.

Màu vàng sáng dùng tạo

màu trong bơ thực vật

Pro. 24.19
82
24.6. HỢP CHẤT DỊ VÒNG:
 Hợp chất dị vòng là hợp chất vòng có chứa
nguyên tử của hai hay nhiều nguyên tố trong vòng,
thường là carbon cùng với nitrogen, oxygen hay
sulfur.
 Amine dị vòng thường đặc biệt phổ biến và có
nhiều hoạt tính sinh học quan trọng.
 Ví dụ, pyridoxal phosphate là một coenzyme,
sildenafil (Viagra) một dược phẩm nổi tiếng, và
heme là chất mang oxygen trong máu.

83
84
24.6.1. PYRROLE VÀ IMIDAZOLE:
 Pyrrole là amine dị vòng năm cạnh bất bão hòa
đơn giản nhất.
 Furan: hợp chất chứa oxygen tương tự như
pyrrole.

85
 Không như hầu hết các amine khác, pyrrole
không có tính base.
 pKa của ion pyrrolinium là 0,4

 Không như hầu hết các diene liên hợp, pyrrole

tham gia phản ứng thế thân điện tử hơn là phản
ứng cộng.

 Nguyên nhân cho cả hai tính chất này là do

pyrrole có 6 điện tử p và vòng pyrrole có tính
hương phương. Mỗi carbon góp một điện tử p và
nitrogen lai hóa sp2 góp hai điện tử từ đôi điện tử
cô lập. 86
 Do đôi điện tử cô lập trên nitrogen là một phần của hệ
sáu điện tử hương phương, nên quá trình proton hóa trên
nitrogen sẽ phá hủy tính hương phương của vòng.
 Nguyên tử nitrogen trong pyrrole do đó ít giàu điện tử
hơn, tính base yếu hơn và tính thân hạch yếu hơn so với
nitrogen trong amine chi phương.
87
 Vì vậy, nguyên tử carbon của pyrrole giàu điện tử
hơn và có tính thân hạch mạnh hơn carbon nối đôi.
Do đó, vòng pyrrole phản ứng với tâm thân điện tử
theo cùng một cách với enamine .
 Tính chất hóa học của pyrrole tương tự như của
vòng benzene đã hoạt hóa.
 Tuy nhiên, các hợp chất dị vòng phản ứng với
các chất thân điện tử mạnh hơn so với vòng
benzene và phản ứng chỉ cần xảy ra ở nhiệt độ
thấp.
 Quá trình halogen hóa, nitrat hóa, sulfo hóa và
phản ứng acyl hóa Friedel–Craft đều có thể xảy ra.
88
 Phản ứng thế thân điện tử thường xảy ra tại C2,
vị trí kế cận nitrogen, do phản ứng tại vị trí này sẽ
hình thành cation trung gian bền hơn vì có ba dạng
cộng hưởng, trong khi phản ứng tại C3 sẽ hình
thành cation kém bền hơn do chỉ có hai dạng cộng
hưởng.
89
90
Pro. 24.20, 21

91
24.6.2. PYRIDINE VÀ PYRIMIDINE:
 Pyridine là hợp chất dị vòng chứa nitrogen
tương tự benzene.
 Cũng như benzene, pyridine có cấu trúc phẳng
và có tính hương phương.
 Năm nguyên tử carbon và nguyên tử nitrogen lai
hóa sp2 góp một điện tử p cho hệ thống sáu điện tử
hương phương, và đôi điện tử cô lập nằm ở vân
đạo lai hóa sp2 trong mặt phẳng của vòng.

92
 Pyridine (pKa=5,25) có tính base mạnh hơn
pyrrole nhưng yếu hơn alkylamine.
 Sự giảm tính base của pyridine so với alkylamine
là do đôi điện tử tự do trên nitrogen của pyridine
nằm trong vân đạo sp2, trong khi đôi điện tử tự do
trên nitrogen của alkylamine nằm trong vân đạo lai
hóa sp3.

93
 Không giống như benzene, pyridine tham gia
phản ứng thế thân điện tử trên nhân thơm khó
khăn hơn nhiều.
 Quá trình halogen hóa có thể xảy ra ở điều kiện
mạnh mẽ hơn, tuy nhiên quá trình nitrat hóa xảy ra
với hiệu suất kém, và phản ứng Friedel–Craft
không thể xảy ra. Phản ứng thường tạo thành sản
phẩm thế ở vị trí carbon số 3.

94
 Ngoài pyridine, vòng 6 diamine pyrimidine cũng
thường được tìm thấy trong các phân tử sinh học,
đặc biệt là trong thành phần của acid nucleic. Với
pKa=1,3; pyrimidine có tính base yếu hơn pyridine
nhiều do hiệu ứng cảm rút điện tử của nitrogen thứ
hai.

Pro. 24.22
95
24.6.3. HỢP CHẤT DỊ HOÀN ĐA VÒNG (POLYCYCLIC):
 Quinoline, isoquinoline, indole và purine là những
hợp chất dị hoàn đa vòng phổ biến.
 Ba hợp chất đầu chứa một vòng benzene và một
vòng thơm dị hoàn.
 Purine chứa hai vòng dị hoàn liên kết với nhau.
 Cả bốn hệ thống vòng này thường xuất hiện phổ
biến trong tự nhiên. Nhiều hợp chất có chứa các vòng
này đã được tìm thấy có hoạt tính sinh học.
 Ví dụ quinine là một dạng quinoline alkaloid được sử
dụng rộng rãi để trị sốt rét, tryptophan là amino acid
phổ biến và purine adenine là thành phần của acid
nucleic.
96
97
 Tính chất hóa học của những hợp chất dị hoàn
đa vòng này cũng sẽ giống như pyridine và pyrrole
dị vòng đơn giản.
 Quinoline và isoquinoline đều có tính base,
nguyên tử nitrogen giống như trong pyridine, và
đều tham gia phản ứng thế thân điện tử, mặc dù có
khó khăn hơn so với benzene.
 Phản ứng xảy ra trên vòng benzene dễ hơn là ở
vòng pyridine và thu được hỗn hợp sản phẩm thế.

98
99
 Indole không có tính base, nguyên tử nitrogen
giống như pyrrole và tham gia phản ứng thế thân
điện tử dễ dàng hơn benzene. Quá trình thế xảy ra
tại C3 của vòng pyrrole giàu điện tử hơn là xảy ra
trên vòng benzene.

100
 Purine có ba tâm base, các nitrogen giống như
pyridine có đôi điện tử cô lập nằm trên vân đạo sp2
của mặt phẳng vòng.
 Nitrogen purine còn lại không có tính base và
giống như pyrrole, với đôi điện tử cô lập là một
phần của hệ thống điện tử p hương phương.

Pro. 24.23 – 24.24 101

24.7. PHỔ CỦA AMINE
24.7.1. PHỔ IR:
 Amine bậc 1 và bậc 2 có thể được xác định bởi
dao động hấp thu kéo dãn đặc trưng của N–H ở
vùng 3300 đến 3500 cm-1 trên phổ IR.
 Alcohol cũng hấp thu trong vùng này, tuy nhiên
mũi hấp thu của amine nhọn hơn và cường độ yếu
hơn mũi hydroxyl.
 Amine bậc 1 có mũi đôi tại 3350 đến 3450 cm-1,
 Amine bậc 2 có mũi đơn tại 3350 cm-1.
 Amine bậc 3 không hấp thu trong vùng này do
không có liên kết N–H.
102
Phổ IR của cyclohexylamine

103
 Ngoài cách nhìn vào hấp thu N–H đặc trưng, cũng có
một cách đơn giản để xác định hợp chất có phải là
amine hay không:
 Bằng cách thêm một lượng nhỏ HCl vào sản phẩm
sẽ hình thành mũi ammonium rộng và mạnh trong
vùng 2200 đến 3000 cm-1 nếu mẫu có chứa nhóm
amino.

Phổ IR của trimethylammonium chloride 104

24.7.2. PHỔ NMR:

 Amine khó có thể xác định được chỉ bằng phổ 1H

NMR do hydrogen N–H có xu hướng xuất hiện
dưới dạng tín hiệu rộng và không ghép cặp rõ ràng
với hydrogen C–H kế cận.

 Giống như tín hiệu cộng hưởng của O–H, tín

hiệu amine N–H xuất hiện ở vùng khá rộng và
được xác định tốt nhất bằng cách thêm lượng nhỏ
D2O vào ống chứa mẫu. Sự trao đổi N–D và N–H
xảy ra, làm tín hiệu N–H biến mất trên phổ 1H–NMR.

105
 Hydrogen trên carbon kế nitrogen bị giảm chắn
do hiệu ứng rút điện tử của nitrogen, và do đó
cộng hưởng tại vùng trường thấp hơn hydrogen
alkane.
 Nhóm N-methyl đặc biệt dễ dàng phân biệt do
chúng cộng hưởng với mũi đơn cường độ ba
proton tại dH 2,2 đến 2,6 ppm.

106
Phổ 1H NMR của N-methylcyclohexylamine

107
 Carbon kế cận nitrogen amine bị giảm chắn nhẹ
trên phổ 13C NMR và cộng hưởng về phía trường
thấp hơn khoảng 20 ppm so với tín hiệu cộng
hưởng của alkane có cấu trúc tương tự.
 Ví dụ, trong N-methylcyclohexylamine, nitrogen
gắn vào carbon vòng làm carbon này cộng hưởng
tại dC cao hơn 24 ppm so với các carbon vòng
khác.

Pro. 24.25
108
24.7.3. PHỔ MS:
 Qui tắc nitrogen của khối phổ chỉ ra rằng hợp
chất với số lẻ nguyên tử nitrogen có khối lượng
phân tử là số lẻ.
 Do đó, sự có mặt của nitrogen trong phân tử dễ
dàng bị phát hiện bằng cách quan sát phổ khối của
chúng.
Ion phân tử có giá trị là một số lẻ nghĩa là hợp
chất chưa biết thường có một hoặc ba nguyên tử
nitrogen, và ion phân tử có giá trị là một số chẵn
nghĩa là hợp chất thường không có hoặc có hai
nguyên tử nitrogen.
109
 Alkylamine bị phân mảnh do đứt nối a rất đặc
trưng trong khối phổ, tương tự như sự đứt nối a
của alcol.
 Liên kết C–C gần nguyên tử nitrogen nhất bị bẻ
gãy, hình thành gốc tự do alkyl và cation chứa
nitrogen được an định nhờ cộng hưởng.

110
 Ví dụ, khối phổ của N-ethylpropylamine có mũi
tại m/z = 58 và m/z = 72, tương ứng với hai khả
năng đứt nối a có thể xảy ra.

111
Khối phổ của N-ethylpropylamine

112