Hiểu thêm về giải thưởng

Nobel Hóa học 2022

Đỗ Văn Thanh Nhân

Năm 2022, Viện Hàn lâm Thụy Điển quyết định trao
giải Nobel Hóa học cho ba cá nhân: GS Barry
Sharpless (Viện Scripps, Mỹ), GS Morten Meldal (Đại
học Copenhagen, Đan Mạch) và GS Carolyn Bertozzi
(Đại học Stanford, Mỹ) cho phản ứng click và những
ứng dụng của nó trong hóa học sinh trực giao
(bioorthogonal chemistry). Trong đó GS Barry
Shaprless, người nhận giải Nobel Hóa học lần thứ 2
(lần đầu tiên vào năm 2001 do công trình về sự oxid
hóa phi đối xứng), đã đặt nền móng cho phản ứng Hình 1: Phản ứng click giữa alkyne và azide tạo
click, đặc biệt là phản ứng giữa azide là alkyne (phản thành triazole.
ứng CuAAC – copper-cataysed azide-alkyne
cycloaddition). Phản ứng xảy ra nhanh, chọn lọc và Cũng ở cùng thời điểm trên GS Morten Meldal và
cho hiệu suất cao, chứng tỏ hai tâm phản ứng này người cộng sự Tornøe trong quá trình tổng hợp
khớp lại với nhau một cách hoàn hảo trong sự có mặt peptide họ quyết định nối mạch peptide vào một
của xúc tác đồng (hình 1). phân tử khác thông qua phản ứng giữa một alkyne
(được cố định trên một chất mang rắn) và một azide
cũng trong sự có mặt của Cu, sau đó được mở rộng
ra cho nhiều hệ thống khác. Điều này cho thấy tầm
ứng dụng rất rộng của phản ứng.
 Hình 2: Kết quả nghiên cứu của GS Meldal (a) và Sharpless (b) cho phản ứng CuAAc.
Nếu như các kết quả của GS Sharpless chủ yếu trên
các hệ thống đơn giản thì các công bố của GS Meldal
và cộng sự trên peptide đã mở ra một khả năng khác,
đó là tiềm năng ứng dụng của phản ứng click CuAAC
trong các hệ thống sinh học. Nhưng vướng mắc ở
chỗ các phản ứng này chỉ xảy ra chọn lọc trong sự
có mặt của xúc tác Cu(I), vốn có khả năng gây độc
tế bào, tuy nhiên giải pháp đã sớm xuất hiện không
lâu sau đó. Năm 2004, GS Carolyn Bertozzi thay vì
sử dụng một alkyne mạch thẳng bình thường thì
cyclooctine (alkyne vòng nhỏ nhất tồn tại bền) đã
được sử dụng, nhằm lợi dụng sức căng lớn của phân
tử này trở thành động lực cho phản ứng (strain
promoted azide-alkyne cycloaddition SpAAC). Và
không phụ lòng của những người đặt hy vọng vào nó,
phản ứng xảy ra tốt và không cần đến xúc tác đồng,
dù kết quả thu được là một hỗn hợp các đồng phân
vị trí (Hình 3). Trong bài viết ngắn này tác giả sẽ giới
thiệu sơ lược về các khía cạnh của hóa học click, ứng
dụng của nó, đặc biệt trong lĩnh vực hóa học sinh
trực giao (bioorthogonal chemistry)

Hình 3: Phản ứng SPAAC của giáo sư Bertozzi.

Hóa học phản ứng click (Click reaction)

Phản ứng click, một công cụ hữu hiệu để gắn kết các Dựa trên các tiêu chí này thì một số phản ứng có
hệ thống phức tạp lại với nhau theo cách đơn giản tiềm năng phát triển thành phản ứng click bao gồm:
và không tạo thành sản phẩm phụ, đã được giáo sư
▪ Mở vòng nucleophile các dị vòng có sức
Sharpless, cùng hai học trò của mình là Hartmuth
căng lớn, chẳng hạn epoxide hay aziridine
Kolb và M.G. Finn đưa ra trong một bài tổng quan
▪ Các phản ứng “không phải aldol” của hợp
(review) trêm tạp chí danh tiếng Angewandte
chất carbonyl, ví dụ sự tạo thành thiourea,
Chemie International edition (hiện đã được trích dẫn
urea, dị vòng thơm hay oxime…
hơn 10000 lần). Những phản ứng như vậy phải thỏa
▪ Cộng vào liên kết bội, đặc biệt là epoxid hóa,
mãn các tiêu chí sau (Hình 4):
dihydroxyl hóa hay cộng Michael.
▪ Phản ứng phải rõ ràng và hoạt động được ▪ Các phản ứng cộng đóng vòng (lưỡng cực
trên nhiều hệ thống khác nhau 1,3 hay Diels Alder)
▪ Hiệu suất cao, điều kiện phản ứng đơn giản
▪ Phải xảy ra được trong điều kiện không dung
môi hay các dung môi dễ bay hơi hoặc thân
thiện môi trường
▪ Nếu có sản phẩm phụ, chúng phải được dễ
dàng bị loại bỏ
▪ Có sự chọn lọc cao, tốt nhất là chỉ nên tạo
thành một sản phẩm duy nhất (không cần
thiết phải chọn lọc đối quang), và không ảnh
hưởng đến các nhóm chức khác trong phân
tử
▪ Phải thỏa mãn điều kiện về nhiệt động lực
học (∆G khoảng 20 kcal/mol) và xảy ra
nhanh chóng.
▪ Phản ứng phải trơ với oxygen và hơi nước,
Hình 4: Các kiểu phản ứng thỏa mãn tiêu chí.
cũng như tương thích sinh học. Mặt khác sản
phẩm thu được phải bền và có thể cô lập Về mặt nguyên tắc, không có phản ứng nào hoàn
được. toàn thỏa mãn tất cả các tiêu chí của phản ứng click.
Tiệm cận nhất với các tiêu chí trên cho đến nay là loại chính là việc tạo thành phức chất trung gian cực
phản ứng CuAAC được dùng rộng rãi. Điểm khác biệt kỳ hoạt động kết nối hai nhóm chức alkyne và azide
của phản ứng này so với tất cả các phản ứng cùng lại với nhau (Hình 5).

Hình 5: Cơ chế phản ứng CuAAC xúc tác đồng.

Phản ứng này rất hữu dụng trong việc gắn kết rất (Hình 6)… Một ví dụ thú vị của phản ứng click trong
nhiều nhóm chức khác nhau lên pha rắn, nối các dược phẩm là sự gắn nhóm chức chứa đồng vị
mạch polymer lại với nhau để làm thay đổi tính chất phóng xạ 18F lên thuốc để đưa vào cơ thể bệnh nhân
của chúng trở nên phù hợp hơn với mục đích sử dụng nhằm theo dõi sự tiến triển của khối u (Hình 7).
 Hình 6: Một số ứng dụng của phản ứng click CuAAc trong hóa học vật liệu.

Hình 7: Phản ứng click ứng dụng trong dược phẩm.

Tuy có nhiều ưu điểm, nhưng phản ứng click không
phải không có những hạn chế, mà hạn chế lớn nhất
của nó chính là việc không có nhiều phản ứng có thể
xem là phản ứng click. Chính vì vậy hóa học phát
triển các phản ứng click vẫn tiếp tục phát triển, trong
đó người tiên phong vẫn chính là giáo sư Barry
Sharpless. Hình 8 sẽ giới thiệu sơ qua một số các
phản ứng click phổ biến khác chủ yếu dựa trên nhóm
chức thiol (RSH).

Hóa học sinh trực giao
Hóa học sinh trực giao (Bioorthogonal chemistry)
chuyên nghiên cứu về các phản ứng hóa học xảy ra
trong môi trường sinh học (thường là tế bào) mà
không xảy ra phản ứng phụ với các nhóm chức có
Hình 9: Các phản ứng phổ biến trong lĩnh vực Hóa học sinh trực giao.
Trước khi phản ứng CuAAc được giới thiệu vào năm
2001 thì giáo sư Carolyn Bertozzi đã là người tiên
phong trong lĩnh vực Hóa học sinh trực giao, nhưng
ở thời điểm đó lĩnh vực này vẫn chưa thực sự phát
triển mạnh mẽ bởi các tác nhân sử dụng thường gây
các phản ứng phụ không mong muốn, đặc biệt ảnh
hưởng lên tế bào. Mãi đến năm 2004, khi công bố
của nhóm nghiên cứu vào năm 2004 về SPAAC xuất
hiện đã làm thay đổi hoàn toàn bộ mặt của lĩnh vực
Hình 8: Một số phản ứng click phổ biến sử dụng thiol.
sẵn. Cũng tương tự như phản ứng click, các phản
ứng được áp dụng trong lĩnh vực hóa học sinh trực
giao không nhiều, ở đây chỉ giới thiệu các phản ứng
thường gặp nhất (Hình 9).
này. Nhóm nghiên cứu đã gắn một nhóm chức azide
vào phân tử đường, sau đó đưa vào tế bào, rồi tiếp
sau đó đưa vào cơ thể tiếp nhận một phân tử có khả
năng phát huỳnh quang xanh vào cyclooctine. Phản
ứng click xảy ra trong tế bào, dẫn đến việc phân tử
phát huỳnh quang lúc này được gắn lên tế bào, kết
quả là nhóm nghiên cứu có khả năng giám sát được
hợp phần đường trong tế bào tiếp nhận.
 Hình 9: Nghiên cứu của GS Bertozzi và cộng sự.
Sau khi CuAAc và SPAAC được giới thiệu thì ứng
dụng của phản ứng cộng đóng vòng alkyne azide
mới thực sự bùng nổ.
trực giao có ứng dụng rất lớn trong việc tìm hiểu các
cơ chế trao đổi chất bằng cách cho một hợp phần
nằm trong chu trình trao đổi chất “trang bị” một
nhóm chức có khả năng tham gia phản ứng sinh trực
giao (nhóm chức đó có thể là alkyne hay azide) rồi
hợp phần đã được “trang bị” đó sẽ tham gia quá trình
chuyển hóa sinh tổng hợp, sau đó sẽ được “phát hiện”
trở lại dựa trên phản ứng click (hình 11). Bằng cách
này các protein, glycan hay các đại phân tử sinh học
khác sẽ được “ghi hình” lại, một điều không dễ thực
hiện với các kỹ thuật di truyền thông thường.

Hình 10: Một số dẫn xuất alkyne thông dụng trong

lĩnh vực hóa học sinh trực giao.
Lý do cho sự bùng nổ các nghiên cứu về hóa học
sinh trực giao sử dụng phản ứng CuAAc do azide và
alkyne đầu mạch (terminal alkyne) là các nhóm chức
không mấy khi xuất hiện trong tự nhiên, nên protein,
lipid, oligonucleotide có thể được gắn thêm nhánh
azide hay alkyne một cách dễ dàng. Bên cạnh đó
chúng còn có kích thước bé và độ bền lớn, không bị
ảnh hưởng bởi các chuyển hóa trong tế bào. Tuy
nhiên vấn đề lớn nhất của các hệ thống cyclooctine
là độ tan quá thấp trong môi trường nước nên một
số dẫn xuất khác có tính tương thích cao hơn cũng Hình 11: Đánh dấu (a) và phát hiện tế bào (b) dựa
đã được thiết kế (Hình 10). Lĩnh vực hóa học sinh trên phản ứng click.
Trong vòng 20 năm trở lại đây, sự phát triển của hóa
học click ứng dụng trong lĩnh vực hóa học sinh trực
giao đã thúc đẩy việc đưa các aminoacid không tự
nhiên (UAA – unnatural aminoacid) vào cơ thể sinh
vật bằng cách sử dụng các aminoacyl-tRNA
synthetase sinh trực giao, có khả năng đưa
aminoacid không tự nhiên vào protein, và nếu
aminoacid không tự nhiên đó có chứa nhóm chức có
thể bị phát hiện bằng phản ứng “click” thì các nhà
khoa học hoàn toàn có thể tìm hiểu được ảnh hưởng
của các nhóm chức thêm vào đến với cơ thể (Hình
12). Có thể đọc thêm các ứng dụng của phản ứng
click trong lĩnh vực Hóa học sinh trực giao ở tài liệu
tham khảo 3 và 4.
Với ảnh hưởng to lớn của mình, hóa học sinh trực
giao chắc chắn có được một chỗ đứng vững chắc Hình 12: Đưa aminoacid không tự nhiên có chứa
trong Hóa học, nhưng nó không phải là không có nhóm chức tương hợp với phản ứng click vào mã di
những hạn chế. Hạn chế thứ nhất là số tác nhân có truyền.
thể sử dụng được cho lĩnh vực này vẫn chưa nhiều, Hai lĩnh vực được trao giải Nobel năm nay, hóa học
thứ hai là không dễ xác định được một phản ứng sinh trực giao và phản ứng click đã thể hiện ảnh
click phù hợp cho mục đích nghiên cứu (bởi không hưởng to lớn của nó với khoa học nói chung và hóa
phải lúc nào CuAAC cũng là “cây đũa thần” biến mọi học nói riêng. Kết hợp với các khoa học khác những
thứ thành hiện thực). kết quả này đã dẫn tới rất nhiều những khám phá
quan trọng đã được xây dựng ở rất nhiều phòng thí
nghiệm ở khắp nơi trên thế giới, để từ đó những giải
pháp hữu ích đã được tạo thành, chẳng hạn phát
triển thuốc, tăng cường tính chất vật liệu, thuốc trừ
sâu… để từ đó tạo thành một xã hội tốt hơn, và tiện
nghi hơn.

Tài liệu tham khảo

1. Nobel chemistry 2022 press releases: popular background and scientific information (Press release: The
Nobel Prize in Chemistry 2022 - NobelPrize.org )
2. Moses, J. A., Moorhouse, A. D. Chem. Soc. Rev., 2007, 36, 1249
3. Meldal, M., Diness, F. Trends in chemistry, 2020, 2, 569.
4. Fox, J. A. et. al. Nature Reviews Method Primers, 2021, 1, 30.