“Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

IChO 2022

Mục lục
Câu 6. Phosphin hữu dụng ................................................................................................................2
Câu 7. Phân tử hữu cơ trong đời sống .............................................................................................6
Câu 8. Chất xúc tác spiro thủ tính tuyệt diệu ...................................................................................9
Câu 9. Tổng hợp toàn phần capitulacton ...................................................................................... 13

1
 “Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

Câu 6. Phosphin hữu dụng

Phosphin là chất tương tự amin chứa phosphor. Chúng cũng có tính base Lewis và tính ái nhân,
do sở hữu đôi điện tử độc thân tại nguyên tử phosphor. Tuy nhiên, khác với trường hợp amin cấp
3, ta có thể phân lập đối phân của phosphin thủ tính chứa ba nhóm thế khác nhau như P1. Những
chất này thường được dùng làm phối tử thủ tính cho chất xúc tác kim loại chuyển tiếp.

6.1. Hãy gán cấu hình tuyệt đối của P1 bằng ký hiệu R/S.
Trong hai thập kỷ qua, song hành với sự phát triển vượt bậc của sự xúc tác hữu cơ, các phản ứng
tổng hợp xúc tác phosphin ái nhân cũng đang dần nổi lên. Một trong những ví dụ tiêu biểu nhất
là phản ứng cộng vòng (3+2) Lục Hi Viêm [Xiyan Lu, 陆熙炎], lần đầu tiên được phát triển bởi khoa
học gia Trung Quốc cùng tên. Chẳng hạn, khi được triphenylphosphin xúc tác, allenoat ethyl 1 và
acrylat methyl 2 phản ứng tạo thành hai dẫn chất cyclopenten 3 (chính) và 4 (phụ) với hiệu suất
tốt.
Phản ứng cộng vòng (3+2) Lục Hi Viêm:

Theo cơ chế được chấp nhận rộng rãi, chuyển hóa trên là một phản ứng cộng vòng hình thức. Ban
đầu, chất xúc tác triphenylphosphin tham gia cộng ái nhân vào allenoat ethyl 1 tạo thành trung
gian zwitterion A, tiếp đến, chất này vòng hóa với acrylat methyl 2 theo hai cách. Để tạo thành
hợp chất 3, trung gian ylid phosphor tạo thành in situ B chuyển proton thuận nghịch thành trung
gian C; C bị tách loại tạo thành sản phẩm chính 3 và giải phóng chất xúc tác phosphin. Sự hình
thành hợp chất 3 đi qua trung gian ylid phosphor B’, nó cũng chuyển proton thuận nghịch tạo ra
trung gian C’; C bị tách loại tạo thành sản phẩm phụ 3 và tái tạo chất xúc tác phosphin.

2
 “Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

6.2. Hãy vẽ hai cấu trúc cộng hưởng chính hình thành nên lai tử cộng hưởng A (không tính đến
sự tham gia của nhóm ester, không cần biểu diễn hóa học lập thể).
6.3. Hãy vẽ cấu trúc của các trung gian B’ và C’ (không cần biểu diễn hóa học lập thể).
Trong điều kiện tương tự, allenoat ethyl 1 và fumarat diethyl 5 cũng tạo ra sản phẩm cộng vòng
6 tương ứng.

6.4. Hãy vẽ cấu trúc của hợp chất 6 (không cần biểu diễn hóa học lập thể).

3
 “Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

Bằng chất xúc tác phosphin thủ tính, ta cũng có thể thực hiện phản ứng cộng vòng (3+2) Lục Hi
Viêm bất đối xứng. Chẳng hạn, khi được phosphin thủ tính hai vòng P2 xúc tác, allenoat ethyl 1
và acrylat methyl 2 phản ứng tạo thành sản phẩm cộng vòng làm giàu đối phân 3 với 80% ee
(lượng thừa đối phân).
Phản ứng cộng vòng (3+2) Lục Hi Viêm bất đối xứng:

Phương trình tính ee:

nchính – nphụ
ee = × 100%
nchính + nphụ
nchính = lượng đối phân chính
nphụ = lượng đối phân phụ
Phản ứng cộng vòng (3+2) Lục Hi Viêm là một công cụ đa dụng trong tổng hợp hữu cơ. Chẳng
hạn, nó đã giúp tổng hợp thành công (–)-hinesol, một hợp phần quan trọng của thảo dược Trung
Hoa Thương Truật [Chang Zhu] (Atractylodes lancea var Chinensis). Khi có mặt PPh3 làm chất xúc
tác, cyclohexanon thủ tính 7 vòng hóa với allenoat tert-butyl 8, tạo thành sản phẩm chính 9 và ba
sản phẩm phụ 10, 11 và 12. Các sản phẩm phụ này đều là đồng phân của 9. Hợp chất 9 có thể
được chuyển hóa thành (–)-hinesol trong một quy trình nhiều bước khác.

4
 “Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

6.7. Hãy chọn ra chất không phải sản phẩm phụ 10-12 trong các hợp chất sau:

5
 “Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

Câu 7. Phân tử hữu cơ trong đời sống

Tổng hợp peptid và protein có cấu trúc phức tạp là một công cuộc đầy thử thách. Vào ngày 17
tháng Chín năm 1965, các nhà khoa học Trung Quốc trở thành những người đầu tiên tổng hợp
nhân tạo thành công insulin của trâu bò ở dạng kết tinh, đây là một bước trọng yếu trên con đường
khám phá bí ẩn của sự sống và khai mở kỷ nguyên tổng hợp protein.

Số tem kỷ niệm 50 năm (2015) ngày tổng hợp thành công insulin của trâu bò ở dạng kết tinh.
Sự ghép cặp nhóm acid carboxylic với amin tạo thành liên kết amid là phản ứng sơ cấp tiêu biểu
trong tổng hợp peptid và protein. Allenon 2 được báo cáo là có thể hoạt hóa acid carboxylic 1
trong điều kiện phản ứng êm dịu thông qua trung gian 3. Trung gian này phản ứng với amin 4 tạo
thành amid 5 với hiệu suất cao, cùng với sản phẩm phụ 6.

N-ethynyl-N-methyl-p-toluensulfonamid (MYTsA), có cấu trúc cộng hưởng chính là 7 (không tính

sự tham gia của nhóm Ts), có thể hoạt hóa acid carboxylic tương tự như allenon 2.

6
 “Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

7.1. Hãy vẽ cấu trúc của 7, trung gian 9 và hợp chất 12. Biểu diễn hóa học lập thể của các tâm
thủ tính nếu có.
Khi nối dài mạch peptid, sự tạo thành liên kết amid trở nên khó khăn hơn, do đó, ta không thể áp
dụng các phương pháp ngưng tụ thông thường trong tổng hợp protein. Trong chuỗi tổng hợp đầu
tiên của insulin của trâu bò, người ta ứng dụng hóa học của acylhydrazin 13 để thực hiện thử
thách ghép cặp amid giữa hai peptid. Trong các phương trình sau, hợp chất 15 phản ứng với 16
khi có mặt triethylamin cho hiệu suất tốt.

7.2. Hãy vẽ cấu trúc của hai hợp chất 15 và 16.

Bên cạnh tổng hợp de novo, các khoa học gia cũng chọn cách sửa đổi protein có sẵn. Tuy bề mặt
protein có nhiều tâm phản ứng như các nhóm amino, thiol và carboxyl, khi protein phản ứng với

7
 “Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

tác chất ái điện tử, chẳng hạn như cộng Michael vào N-phenyl maleimid, nhóm thiol là vị trí được
ưu tiên.

Trong môi trường base êm dịu (pH = 7,5), người ta đề nghị rằng tác chất 19 phản ứng với nhóm
thiol của protein 20 tạo thành trung gian trung hòa 21, chất này bị hydroxid tấn công tạo thành
hợp chất 22. 22 có thể tạo cân bằng với dạng không vòng 23 rồi phản ứng với protein 20 khác.
Sản phẩm chính tạo thành có thể tồn tại ở dạng không vòng 24 hoặc dạng vòng 25 tương tự như
cân bằng giữa 22 với 23.

7.3. Hãy vẽ cấu trúc của trung gian 21 và hai hợp chất 24 và 25. Không cần biểu diễn hóa học lập
thể.

8
 “Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

Câu 8. Chất xúc tác spiro thủ tính tuyệt diệu

Hợp chất thủ tính là thiết yếu với sức khỏe con người, chẳng hạn, hơn 50% thuốc đang được thử
nghiệm lâm sàng là một đối phân của phân tử thủ tính. Tuy nhiên, tổng hợp phân tử thủ tính dưới
dạng làm giàu đối phân là một thử thách lớn. Nhóm nghiên cứu của Giáo sư Chu Kì Lâm [Qilin
Zhou, 周其林] tại Đại học Nam Khai, Trung Quốc đã phát triển một loạt chất xúc tác spiro thủ tính
có hoạt tính cao, làm tăng hiệu quả tổng hợp bất đối xứng lên một tầm cao mới, hiện đang được
sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm. Sự xúc tác này có thể đạt đến 99,9% ee và tải
lượng 0,00002 mol%. Kết quả nghiên cứu này đã đem lại cho nhóm nghiên cứu giải nhất của Giải
thưởng Khoa học Tự nhiên Quốc gia [National Natural Science Award, tiếng Trung: 國家自然科學
獎 – Quốc Gia Tự Nhiên Khoa Học Tưởng] 2019 tại Trung Quốc.

Chú ý: Ar = 3,5-(tBu)2C6H3
Phần A
Con đường tổng hợp phối tử thủ tính SpiroPAP được cho trong sơ đồ bên.

9
 “Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

Chú ý: eq = equivalent (đương lượng), Ar = 3,5-(tBu)2C6H3

8.1. Hãy vẽ cấu trúc của 1, 2, 4, 5. (Không cần biểu diễn hóa học lập thể)
8.2. Trong các tác chất sau, tác chất A nào KHÔNG thể thực hiện sự chuyển hóa từ 8 đến 9?
(a) NaBH(OAc)3.
(b) NaBH3CN.
(c) NH2NH2, NaOH.
(d) NaBH4.
Hợp chất spiro racemic 6 phản ứng với cloroformat (–)-menthyl (10) tạo thành hai hợp chất 11a
và 11b có thể được tách bằng sắc ký cột, sau đó hydrazin giải, tạo thành (+)-6 và (–)-6 tinh khiết
quang học.

10
 “Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

Chú ý: eq = equivalent (đương lượng)

8.3. Hãy chọn nhận định đúng.
(a) Hai hợp chất 11a và 11b là cặp đối phân.
(b) Hai hợp chất 11a và 11b là cặp phi đối phân.
(c) Hai hợp chất 11a và 11b là cặp đồng phân cis-trans.
(d) Hai hợp chất 11a và 11b là cặp đồng phân cấu dạng.
Phần B
Ir-SpiroPAP được điều chế từ phản ứng giữa SpiroPAP với [Ir(cod)Cl]2 (cod là cycloocta-1,5-dien)
trong MeOH và khí quyển hydrogen theo sơ đồ bên dưới.

Chú ý: Ar = 3,5-(tBu)2C6H3
8.4. Hãy cho biết số oxid hóa của Ir trong chất xúc tác Ir-SpiroPAP.
8.5. Hãy cho biết số electron hóa trị thuộc vân đạo d của kim loại Ir trong chất xúc tác Ir-SpiroPAP.
Chất xúc tác spiro thủ tính Ir-SpiroPAP đã được sử dụng trong tổng hợp toàn phần bất đối xứng
diterpen kiểu mulinan 22 theo sơ đồ bên dưới.

11
 “Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

8.6. Hãy vẽ cấu trúc của 15 và 16, bao gồm hóa học lập thể phù hợp.
8.7. Hãy cho biết lựa chọn tốt nhất cho B trong các tác chất sau:
(a) MeLi/CeCl3.
(b) MeLi/CuI.
(c) MePh3P+I–, nBuLi.
(d) Me3S+I–, NaH.
8.8. Hãy cho biết lựa chọn tốt nhất cho C trong các tác chất sau:
(a) MeLi/CeCl3.
(b) MeLi/CuI.
(c) MePh3P+I–, nBuLi.
(d) Me3S+I–, NaH.

12
 “Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

Câu 9. Tổng hợp toàn phần capitulacton

Loài cây Curculigo capitulata [tiếng Trung: 大叶仙茅 – Đại Hiệp Tiên Mao] mọc ở miền Nam Trung
Quốc, từ lâu đã được sử dụng trong thảo dược học cổ truyền Trung Hoa để điều trị nhiều thứ
bệnh. Capitulacton (1) được phân lập từ rễ của Curculigo capitulata. Cấu trúc và cấu hình tuyệt
đối của nó được xác định rõ ràng từ tổng hòa các dữ liệu phổ nghiệm và tổng hợp toàn phần.

Chuỗi tổng hợp toàn phần 1 bắt đầu bằng phản ứng iod hóa 4-bromoveratrole 2 sẵn có trong
thương mại, đi qua trung gian trọng yếu 12 theo sơ đồ bên dưới.

13
 “Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

Chú ý: cat = catalyst (chất xúc tác), eq = equivalent (đương lượng)

9.1. Hãy vẽ cấu trúc của các hợp chất 3-5, 8, 9 và 11, biểu diễn hóa học lập thể của các tâm thủ
tính nếu có.
(R)-epiclorohydrin (7) được điều chế từ (+)-mannitol (13) theo con đường bên dưới.

Chú ý: eq = equivalent (đương lượng), conc = concentrated (đậm đặc)

9.2. Hãy cho biết lựa chọn tốt nhất cho A trong các điều kiện sau:
(a) Pyridin.
(b) KOH 5%/H2O.
(c) HCl 1%/H2O.
(d) ZnCl2 khan.
9.3. Hãy vẽ cấu trúc của các sản phẩm trung gian 15, 16, 18 và 19, biểu diễn hóa học lập thể của
các tâm thủ tính nếu có.
Diketal 14 cũng có thể được điều chế bằng cách xử lý (+)-mannitol (13) bằng 2-methoxypropen
(23) khi có mặt acid toluensulfonic (TsOH) ở lượng xúc tác trong toluen khan. Phản ứng mẫu
được cho ở hình bên.

14
 “Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

9.4. Cơ chế đề nghị của phản ứng này bao gồm các trung gian trọng yếu (I-V) ở trên, hãy chọn
phương án đúng về thứ tự tạo thành các trung gian này trong quá trình phản ứng.
(a) I, II, III, IV, V.
(b) III, II, I, V, IV.
(c) III, I, II, IV, V.
(d) III, I, II, V, IV.

15
“Phản ứng hóa học có thể thay đổi thế giới” – Luc-Charles Campeau.

16