ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

KHOA HÓA HỌC

Tiểu luận môn

Nguyễn Mạnh Linh

Nghiên cứu sinh khóa ...
Chuyên ngành : Hóa hữu cơ

Hà Nội - 2021
l
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
KHOA HÓA HỌC

Tiểu luận môn

Nguyễn Mạnh Linh

Nghiên cứu sinh khóa ...
Chuyên ngành : Hóa hữu cơ

Hà Nội - 2021
I ) KHÁI QUAT VỀ SỰ PHÂN TÍCH TỔNG HỢP LÙI ( RETRO-
SYNTHETIC ANALYSIS)
1.1 Cơ sở để phân tích tổng hợp lại
Quá trình tổng hợp hóa học của các phân tử chứa carbon hay được gọi
là tổng hợp hóa học hữu cơ đã là một lĩnh vực khoa học quan trọng trong hơn
một thế kỷ qua. Tuy nhiên chủ đề này vẫn chưa được phát triển đầy đủ. Khả
năng của các nhà hóa học trong việc tổng hợp các hợp chất vượt quá tầm
trong khoảng thời gian 10-20 năm trước đó được ghi nhận một cách đáng kể
trong các tài liệu hóa học của thế kỷ trước.
Như hiển nhiên về mặt trực quan về sự tồn tại có thể có của một số các
hợp chất hữu cơ về cả số lượng và loại các nguyên tử cấu thành, về kích
thước, cấu trúc liên kết và sắp xếp ba chiều (lập thể). việc xây dựng các phân
tử cụ thể bằng một bước hóa học duy nhất từ các nguyên tử hoặc mảnh cấu
thành hầu như không bao giờ có thể xảy ra ngay cả đối với các cấu trúc đơn
giản. Do đó, quá trình tổng hợp hiệu quả đòi hỏi các quy trình xây dựng nhiều
bước sử dụng các phản ứng hóa học ở mỗi giai đoạn dẫn đến một cấu trúc
riêng biệt. Sự phát triển của hóa học tổng hợp đã bị ảnh hưởng mạnh mẽ bởi
nhu cầu thực hiện các tổng hợp nhiều bước như vậy thành công, đồng thời, nó
đã được kích thích và duy trì bởi những tiến bộ trong lĩnh vực tổng hợp. Tổng
hợp hóa học hữu cơ là một lĩnh vực giàu thông tin vì có vô số loại phản ứng
đã biết cũng như số lượng và sự đa dạng của các hợp chất có thể có. Việc tổng
hợp các hợp chất hữu cơ hiện bao gồm việc sử dụng các phản ứng và thuốc
thử liên quan đến hơn 60 nguyên tố hóa học trong rất nhiều năm qua.
1.2 Sự phức tạp của phân tử
Từ quan điểm tổng hợp hóa học, các yếu tố làm cho một quá trình tổng
hợp khó lập kế hoạch và thực hiện là những yếu tố phát sinh từ sự phức tạp về
cấu trúc. Kích thước phân tử, thành phần nguyên tố và nhóm chức, liên kết
tuần hoàn, trung tâm lập thể, phản ứng hóa học và sự không ổn định cấu trúc
đều góp phần vào sự phức tạp của phân tử theo nghĩa tổng hợp.
Việc tổng hợp thành công một phân tử phức tạp phụ thuộc vào việc
phân tích vấn đề để phát triển một sơ đồ tổng hợp khả thi, thường bao gồm
một con đường của các chất trung gian tổng hợp được kết nối bằng các phản
ứng có thể xảy ra cho các chuyển đổi cần thiết. Khi độ phức tạp của phân tử
tăng lên, cần phải kiểm tra nhiều trình tự tổng hợp có thể có hơn để tìm ra một
quy trình khả thi có thể thực hiện được, và không ngạc nhiên khi các trình tự
kết quả thường dài hơn. Bị cuốn vào sự phấn khích của việc tìm kiếm một kế
hoạch tổng hợp mới lạ hoặc trang nhã, điều tự nhiên là một nhà hóa học sẽ bị
lôi cuốn mạnh mẽ để bắt đầu quá trình giảm sơ đồ để thực hành. Tuy nhiên,
sự thận trọng chỉ ra rằng nhiều phương án thay thế phải được kiểm tra xem có
xứng đáng tương đối hay không, và sự kiên trì và kiên nhẫn khi phân tích
thêm là điều cần thiết. Sau khi lựa chọn phương án tổng hợp, nhà hóa học
phải chọn thuốc thử hóa học và phản ứng cho các bước riêng lẻ, sau đó thực
hiện, phân tích và tối ưu hóa các thí nghiệm thích hợp. Một khía cạnh khác
của sự phức tạp phân tử trở nên rõ ràng trong giai đoạn thực hiện nghiên cứu
tổng hợp. Đối với các phân tử phức tạp, ngay cả các phản ứng và thuốc thử
chuẩn được sử dụng nhiều cũng có thể thất bại, và có thể phải tìm ra các quy
trình hoặc phương án mới. Ngoài ra, thường mất nhiều thời gian và công sức
để tìm ra các điều kiện phản ứng thích hợp. Thời gian, nỗ lực và chi phí cần
thiết để giảm bớt một kế hoạch tổng hợp để thực hành thường lớn hơn mức
cần thiết cho việc hình thành kế hoạch. Mặc dù việc phân tích nghiêm ngặt
một vấn đề tổng hợp phức tạp đòi hỏi cực kỳ cao về thời gian và công sức
cũng như sự phức tạp về mặt hóa học, ngày càng rõ ràng rằng phân tích như
vậy tạo ra lợi nhuận cao nhất.
Sự phức tạp của phân tử có thể được sử dụng như một chỉ số về giới
hạn của tổng hợp, vì nó thường gây ra các lỗi làm lộ ra những lỗ hổng trong
phương pháp luận hiện có. Việc nhận ra những hạn chế như vậy có thể kích
thích sự khám phá hóa học mới và những cách tư duy mới về tổng hợp.
1.3 Tổng hợp lùi ( Retro-Synthetic Analysis)
Trong thế kỷ đầu tiên của hóa học "hữu cơ", người ta đã chú ý nhiều
đến cấu trúc của các hợp chất và sự biến đổi của chúng. Các phản ứng được
phân loại theo loại cơ chất trải qua sự thay đổi hóa học. Trọng tâm tự nhiên là
sự thay đổi hóa học theo hướng của các phản ứng hóa học, tức là các chất
phản ứng > sản phẩm. Hầu hết các tổng hợp được phát triển bằng cách chọn
một nguyên liệu ban đầu phù hợp và tìm kiếm một tập hợp các phản ứng mà
cuối cùng đã biến đổi nguyên liệu đó thành sản phẩm mong muốn. Vào giữa
những năm 1960, một cách tiếp cận khác và có hệ thống hơn đã được phát
triển, phụ thuộc vào nhận thức về các đặc điểm cấu trúc trong các sản phẩm
phản ứng (tương phản với nguyên liệu ban đầu) và việc vận dụng cấu trúc
theo nghĩa tổng hợp ngược lại. Phương pháp này ngày nay được gọi là phân
tích tái tổng hợp hoặc tổng hợp lùi.
Phân tích tổng hợp lùi là một kỹ thuật giải quyết vấn đề để chuyển đổi
cấu trúc của một phân tử mục tiêu tổng hợp (TGT) thành một chuỗi các cấu
trúc đơn giản dần theo một con đường cuối cùng dẫn đến các nguyên liệu ban
đầu đơn giản hoặc có sẵn trên thị trường cho quá trình tổng hợp hóa học. Việc
chuyển đổi một phân tử thành một tiền chất tổng hợp được thực hiện bằng
cách áp dụng một phép biến đổi, ngược lại chính xác của phản ứng tổng hợp,
đối với cấu trúc đích. Sự lặp lại của quá trình này cuối cùng tạo ra một cây
các chất trung gian có cấu trúc hóa học là các nút và đường dẫn từ dưới lên
trên tương ứng với các tuyến tổng hợp có thể có đến TGT. Những cây như
vậy, được gọi là cây EXTGT vì chúng mọc ra từ TGT, có thể khá phức tạp vì
mức độ phân nhánh cao có thể xảy ra ở mỗi nút và vì các đường thẳng đứng
có thể bao gồm nhiều bước. Thực tế chính này ngụ ý sự cần thiết của việc
kiểm soát hoặc hướng dẫn trong việc tạo ra các cây EXTGT để tránh sự phân
nhánh bùng nổ và sự gia tăng của các con đường vô dụng. Mỗi bước tổng hợp
lại yêu cầu sự hiện diện của cấu trúc đích của một tiểu đơn vị cấu trúc khóa
hoặc retron cho phép áp dụng một phép biến đổi cụ thể. Ví dụ: retron cho
phép biến đổi aldol bao gồm đơn vị con HO-C-C-C = O và chính sự hiện diện
của đơn vị con đó cho phép hàm biến đổi, ví dụ: như sau:

Các biến đổi khác nhau về khả năng của chúng để đơn giản hóa cấu
trúc mục tiêu. Tác dụng mạnh nhất của việc đơn giản hóa các phép biến đổi,
làm giảm độ phức tạp của phân tử theo hướng tổng hợp lùi, chiếm một vị trí
đặc biệt trong hệ thống phân cấp của tất cả các phép biến đổi. Phương thức
phân tích tổng hợp lùi hiệu quả nhất không nằm ở việc áp dụng riêng rẽ các
chiến lược riêng lẻ, mà ở việc áp dụng đồng thời nhiều chiến lược độc lập
khác nhau càng tốt.
Các loại chiến lược chính có giá trị trong phân tích tổng hợp lùi có thể
được tóm tắt ngắn gọn như sau :
1. Chuyển đổi dựa trên chiến lược - tìm kiếm hoặc tìm kiếm tầm xa để áp
dụng một chuyển đổi đơn giản hóa mạnh mẽ (hoặc kết hợp chiến thuật
của việc đơn giản hóa các chuyển đổi) cho TGT với một số tính năng
khóa thích hợp nhất định. Retron cần thiết để áp dụng một phép biến
đổi mạnh có thể không có trong TGT phức tạp và có thể cần một số
bước phản cảm (mục tiêu con) để thiết lập nó.
2. Các chiến lược cấu trúc-mục tiêu hướng vào cấu trúc của một nguyên
liệu ban đầu trung gian hoặc tiềm năng. Mục tiêu như vậy thu hẹp đáng
kể tìm kiếm tổng hợp lại và cho phép áp dụng các kỹ thuật tìm kiếm hai
chiều.
3. Chiến lược Topological- việc xác định một hoặc nhiều ngắt kết nối liên
kết riêng lẻ hoặc ngắt kết nối liên kết tương quan là chiến lược. Các
chiến lược cấu trúc liên kết cũng có thể dẫn đến việc công nhận một
cấu trúc con chính để tháo rời hoặc sử dụng các phép biến đổi sắp xếp
lại.
4. Chiến lược lập thể-các chiến lược chung trong đó rõ ràng, tức là loại
bỏ, trung tâm và quan hệ lập thể trong việc kiểm soát trung tâm lập thể.
Việc điều khiển trung tâm lập thể có thể phát sinh từ điều khiển cơ chế
biến đổi hoặc điều khiển cấu trúc nền. Trong trường hợp trước đây,
retron cho một phép biến đổi cụ thể chứa thông tin lập thể quan trọng
(tuyệt đối hoặc tương đối) trên một hoặc nhiều trung tâm lập thể. Các
chiến lược lập thể cũng có thể chỉ định việc lưu giữ (các) trung tâm lập
thể nhất định trong quá trình xử lý tổng hợp lại hoặc sự liên kết của các
nguyên tử trong khoảng cách ba chiều. Một chức năng chính của các
 chiến lược lập thể là đạt được sự loại bỏ hợp lệ về mặt thực nghiệm của
các trung tâm lập thể, bao gồm cả việc loại bỏ trung tâm lập thể.
5. Các chiến lược dựa trên nhóm chức năng. Sự giảm tổng hợp lùi sự
phức tạp của phân tử liên quan đến các nhóm chức năng (FG’s) có
nhiều dạng khác nhau. Các FG đơn lẻ hoặc các cặp FG (và đường dẫn
nguyên tử liên kết với nhau) có thể trực tiếp dẫn đến sự ngắt kết nối của
khung TGT để tạo thành các phân tử đơn giản hơn hoặc báo hiệu ứng
dụng của các phép biến đổi thay thế các nhóm chức bằng hydro. Trao
đổi nhóm chức năng (FGI) là một chiến thuật thường được sử dụng để
tạo ra các bản sửa đổi của việc đơn giản hóa biểu mẫu từ một TGT.
FG’s có thể chính là các phép biến đổi giúp loại bỏ một cách lập thể
các tâm lập thể, phá vỡ các liên kết chiến lược về mặt cấu trúc liên kết
hoặc liên kết các nguyên tử gần nhau để tạo thành các vòng.
6. Các loại chiến lược "khác". Việc công nhận các đơn vị cấu trúc con
trong TGT thể hiện sự tổng hợp các chướng ngại vật chính thường cung
cấp đầu vào chiến lược chính. Một số chiến lược khác là kết quả của
các yêu cầu của một vấn đề cụ thể, ví dụ như một yêu cầu mà một số
cấu trúc mục tiêu liên quan được tổng hợp từ một trung gian chung.
TGT chống lại sự đơn giản hóa tái tổng hợp có thể yêu cầu phát minh
ra phương pháp luận hóa học mới. Việc nhận ra những trở ngại đối với
sự tổng hợp cung cấp một kích thích cho việc khám phá các quá trình
mới lạ như vậy. Việc áp dụng một chuỗi các giả thuyết để hướng dẫn
tìm kiếm một dòng phân tích tái tổng hợp hiệu quả là rất quan trọng.
Các chiến lược khác giải quyết việc tối ưu hóa thiết kế tổng hợp sau khi
một tập hợp các đường dẫn đã được tạo ra một cách không logic, cụ thể là để
sắp xếp các bước tổng hợp, sử dụng các bước bảo vệ hoặc kích hoạt hoặc xác
định các đường dẫn thay thế để có thể hoàn thành một chuỗi các bước tổng
hợp lùi hoàn chỉnh. Phân tích tổng hợp lại có hệ thống và chặt chẽ là nguyên
tắc chung của việc giải quyết vấn đề tổng hợp, theo đó các chiến lược riêng lẻ
được thực hiện. Một ý tưởng bao quát khác là sử dụng đồng thời nhiều chiến
lược độc lập nhất có thể để hướng dẫn tìm kiếm các con đường tái tổng hợp.
Càng gia tăng số lượng các chiến lược được sử dụng song song để phát triển
một dòng phân tích, thì việc phân tích càng dễ dàng và kế hoạch tổng hợp mới
xuất hiện càng đơn giản.

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tổng hợp lùi longifolene

Một dạng viết tắt của kế hoạch tái tổng hợp năm 1957 để tổng hợp
longifolene được trình bày trong Sơ đồ 1. Một dạng viết tắt của kế hoạch tái
tổng hợp năm 1957 để tổng hợp longifolene (1) được trình bày trong Sơ đồ 1.
Những thay đổi trong hướng tái tổng hợp được biểu thị bằng một mũi tên kép
(=>) để phân biệt với hướng tổng hợp của các phản ứng hóa học (->) và con
số bên dưới cho biết số lượng phép biến đổi cần thiết cho sự thay đổi theo chú
thích lại nếu lớn hơn một. Các phép biến đổi selectionof ban đầu được hướng
dẫn bởi một chiến lược Topological. Biến đổi Michael, đơn giản hóa cấu trúc
2 thành tiền chất 3, có thể được tìm thấy bằng quy trình lựa chọn biến đổi
chung , Các nguyên liệu ban đầu cho quá trình tổng hợp xuất hiện từ phân tích
tái tổng hợp, 4 và 5, ít giống với cấu trúc đích 1.
II) TỔNG HỢP RESERPINE
2.1 Tổng quan về reserpine
- Tên thông thường : Reserpine
- Tên hóa học :
  11, 17 α-Dimethoxy-18 β-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxyl-3 β,
20 α- yohimban-16 β-carboxylic acid methyl ester
 Yohimban-16-carboxylic acid, 11, 17-dimethoxy-18-[(3,4,5-
trimethoxybenzoyl) oxy]-,methylester, (3β,16β,17α,18β,20α)
 Methyl 18 α-hydroxy-11 ,l7 α-dimethoxy-3β, 20α-yohimban-16
β-carboxylate 3,4,5-trimethoxybenzoate (ester)
 3,4 ,5-trimethoxybenzoyl methyl reserpate
 Methyl 18-0-( 3, 4, 5-trimethoxybenzoyl) reserpate
- Công thức phân tử : C33H40N2O9
- Cấu trúc :

- Reserpine là một loại thuốc được sử dụng để điều trị huyết áp cao,
thường được kết hợp với thuốc lợi tiểu thiazide hoặc thuốc giãn mạch.
- Reserpine được phân lập vào năm 1952 từ rễ khô của Rauvolfia
serpentina (rễ rắn Ấn Độ), được biết đến với cái tên Sarpagandha và đã
được sử dụng trong nhiều thế kỷ ở Ấn Độ để điều trị chứng mất trí,
cũng như sốt và rắn cắn - Mahatma Gandhi đã sử dụng nó như một loại
thuốc an thần. Nó được Robert Wallace Wilkins sử dụng lần đầu tiên ở
Hoa Kỳ vào năm 1950. Cấu trúc phân tử của nó được làm sáng tỏ vào
năm 1953 và cấu hình tự nhiên được công bố vào năm 1955.Nó được
giới thiệu vào năm 1954, hai năm sau chlorpromazine. Tổng hợp tổng
thể đầu tiên được thực hiện bởi R. B. Woodward vào năm 1958.
2.2 Tổng hợp Reserpine
 Hiện nay có rất nhiều phương pháp, con đường có thể tổng hợp nên
Reserpine, một trong số đó là cách tiếp cận Rajapaksa thông qua phản ứng
Aza-Diels – Alder chính thức có chọn lọc lập thể. Rajapaksa và cộng sự đã
nghĩ ra lộ trình tổng hợp của (+)-reserpine một cách rõ ràng. Con đường tổng
hợp bao gồm phản ứng aza Diels – Alder chính thức được kiểm soát chất xúc
tác bất đối xứng và có tính chọn lọc cao đối với sự hình thành chất trung gian
chính tetracyclic giữa enone 8 và 6-methoxytryptamine-derived dihydro-β-
carboline 7. Chu kỳ kiểm soát động học được sử dụng cho cấu hình C-3 ưu
tiên bởi dẫn xuất 2,3-seco-derivative of aminonitrile.

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ tổng hợp lùi của (+)-reserpine

Bằng phản ứng aza-Diels – Alder (FADA) chính thức giữa hai đoạn 7
và 8 có kích thước tương tự, họ đã xác định mục tiêu chính xác trung tâm
carbon bất đối C-3 (sơ đồ 2.2)
Sơ đồ 2.2 Tổng hợp chọn lọc lập thể của enone
Sơ đồ 2.3 Phản ứng aza-Diels – Alder chính với xúc tác thiourea chọn lọc.
Sự tổng hợp chọn lọc lập thể của hỗn hợp enone 7 đạt được bằng cách
phân giải động học rượu có chọn lọc racemic epoxide đầu cuối 9. Sử dụng
chất xúc tác salen của cobalt 12, thu được 4-carbon triol 8, lấy rượu benzyl
làm xúc tác.
 Sơ đồ 2.4 Tổng quát phản ứng tổng hợp reserpine
Quá trình chuyển đổi rượu 10 thành aldehyde 11 theo trình tự ba bước
đã được thực hiện. Quá trình phân giải không bị gián đoạn có kiểm soát sự
khử chọn lọc được sử dụng cho nhóm α- α-methoxy của aldehyde 11. Bằng
cách trao đổi lithium–halogen và sau đó bổ sung N-methoxy-N-methyl
acetamide , enone 8 thông qua bảo vệ rượu C-18 đã được hoàn thành.
Ketone tứ vòng 14 được tạo ra bởi sự kết hợp của 6-methoxytryptamine
từ gốc dihydro-β-carboline 7 và enone 8 được tạo ra. Cuối cùng, phản ứng nội
phân tử keto aldehyde 18 ảnh hưởng đến sự đóng vòng E của khung carbon
đã hoàn chỉnh tổng hợp nên Reserpine.
 TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. E. j. Corey, Xue-min cheng, 1991, “the logic ofchemical synthesis”,

Wiley Online Library, Volume 30, 5, p455-465.
2. E. j. Corey, 1991, “The Logic of Chemical Synthesis:Multistep
Synthesis of Complex Carbogenic Molecules (Nobel Lecture)”,
Volume 30, 6, p455-612
3. Farid J. Muhtadi, 1984, “Reserpine”, American Pharmaceutical
Association, volume 30, p738-740.
4. Zulfiqar Ali Khan, Sohail Anjum Shahzad, Arooj Anjum, Adebayo
Tajudeen, Bale & Syed Ali Raza Naqvi, 2018, “Synthetic
approaches toward the reserpine”, Synthetic Communications, p1-
21