Bảo vệ nhóm chức trong Tổng hợp hữu cơ

XCHƯƠNG IX
BẢO VỆ NHÓM CHỨC TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ
I. VAI TRÒ CỦA BẢO VỆ NHÓM CHỨC TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ
Trong công nghiệp Hóa dược, Hóa nông nghiệp và nhất là trong tổng hợp toàn phần các hợp chất tự
nhiên thường cần đến các tổng hợp nhiều giai đoạn các hợp chất hữu cơ phức tạp, bao gồm cả các đại
phân tử sinh học như protein, oligosaccharide và nucleic acid. Cấu trúc các hợp chất cần tổng hợp càng
phức tạp càng đòi hỏi phải kiểm soát được hoạt tính của các nhóm chức trong phân tử các hợp chất
trong giai đoạn trung gian. Điều này đặt ra yêu cầu phải tìm ra các phương pháp tổng hợp tinh vi, các
tác nhân phản ứng chọn lọc. Tuy nhiên, trong rất nhiều trường hợp, chỉ dựa vào tính chọn lọc của tác
nhân phản ứng là không đủ, các nhà tổng hợp hữu cơ cần phải “khóa” một số nhóm chức, nói cách
khác là bảo vệ nhóm chức để có thể thực hiện các chuyển hóa mà không gây ra các phản ứng không
mong muốn với các nhóm chức đó.
Ví dụ, khi cần oxy hóa chọn lọc nhóm OH số 3 của α-D-Glucopiranozơ mà không làm ảnh hưởng đến
các nhóm OH còn lại, người ta cần sử dụng các nhóm chức thích hợp để bảo vệ các nhóm OH đó, sau
đó tiến hành oxy hóa nhóm OH ở cacbon số 3:
Hình 1: Oxy hóa chọn lọc nhóm OH ở C-3 của α-D-Glucopiranozơ

Trong phạm vi cuốn sách này, chúng tôi sẽ chỉ đề cập đến các phương pháp bảo vệ nhóm chức thường
gặp và ứng dụng của các phương pháp này trong tổng hợp toàn phần một số hợp chất tự nhiên, dược
phẩm và các hợp chất có ứng dụng thực tế.
II. PHƯƠNG PHÁP BẢO VỆ NHÓM OH
1. Tính chất hóa học của các nhóm OH
Cặp electron không liên kết trên các dị nguyên tử như O ở trạng thái oxy hóa thấp làm cho nguyên tử
này có tính nucleophile. Nhóm OH alcol do đó dễ bị oxy hóa bởi các tác nhân oxy hóa (để chuyển
thành hợp chất carbonyl) hoặc tác dụng với các tác nhân electrophile (ví dụ với alkyl halide tạo thành
ether, với acid chloride tạo thành ester). Nếu trong quá trình chuyển hóa cần sử dụng tác nhân
electrophile, trong khi phản ứng tại một số nhóm OH alcol cần tránh thì tính nuclephile của những
nhóm OH này cần bị triệt tiêu để không xảy ra phản ứng không mong muốn. Một trong các phương
pháp thường dùng là đưa các nhóm thế cồng kềnh, gây cản trở không gian đối với sự tiếp cận tác nhân
electrophile. Tính nucleophile của nguyên tử oxy còn có thể được làm giảm đi đáng kể bằng cách đưa
thêm các nhóm thế hút electron và hiệu ứng không gian. Để đạt được điều này, nhóm OH alcol và
phenol thường được chuyển hóa thành ether, sillyl ether và ester. Thay thế nguyên tử H linh động của
nhóm OH alcol và phenol bằng các ether và ester cũng giúp nhóm này tránh được các phản ứng không
mong muốn với các base mạnh, như các hợp chất cơ kim và các amide.
2. Các phương pháp bảo vệ và giải phóng nhóm bảo vệ
2.1. Monoalcol
2.1.1. Chuyển nhóm OH thành ether: nhóm bền trong môi trường base
Benzyl ether (Bn)
Taxol là một hoạt chất có cấu trúc phức tạp được phân lập từ vỏ cây thủy tùng vùng Thái Bình Dương
Tây Bắc Mỹ (Taxus brevifolia) năm 1962, trong một dự án nghiên cứu thuốc chống ung thư của Viện
Nghiên cứu Ung thư QQ Hoa Kỳ và Bộ Nông Nghiệp Hoa Kỳ và được xác định cấu trúc bằng phương
pháp nhiễu xạ tia X năm 1971 (Wall, Wani và cộng sự). Taxol có khả năng điều tiết sự phát triển của
các đơn vị cấu trúc nội bào dạng ống của nguyên sinh vật, do đó, hợp chất này có tiềm năng rất lớn
trong điều trị bệnh nói chung, đặc biệt là ung thư. Tuy nhiên, để phân lập được một liều thuốc trong
điều trị bệnh ung thư (khoảng 300 mg Taxol) thì cần sử dụng toàn bộ vỏ của một cây thủy tùng 100
năm tuổi (đồng nghĩa với việc phải triệt hạ cây này). Do đó, các nhà tổng hợp hữu cơ đã cố gắng điều
chế Taxol bằng con đường hóa học. Năm 1995, các nhóm nghiên cứu của Samuel J. Danishefsky,
Robert A. Holton và Kyriacos C. Nicolaou đã nghiên cứu thành công và độc lập công bố ba qui trình
tổng hợp toàn phần hợp chất quan trọng này. Trong nghiên cứu của Samuel J. Danishefsky và các cộng
sự, nhóm benzyl ether được ứng dụng trong bảo vệ tạm thời nhóm OH bậc II của hợp phần Baccatin III
trong tổng hợp toàn phần Taxol 51.
Hình 1: Bảo vệ nhóm OH alcol bằng benzyl ether trong tổng hợp hợp phần Baccatin III
của Taxol bởi Samuel J.Danishefsky và các cộng sự
Trong môi trường base, nhóm OH bậc II phản ứng với BnBr tạo thành benzyl ether tương ứng nhờ
phản ứng SN2. Việc chuyển OH thành OBn làm tăng khả năng tan của các sản phẩm trung gian trong
các dung môi hữu cơ, và không làm ảnh hưởng đến các phản ứng Grieco dehydrate hóa, phản ứng của
các nhóm OH còn lại với CDI... trong quá trình tạo hệ vòng 7 cạnh của hợp chất 3. Đáng chú ý là trong
quá trình chuyển hóa hợp chất 2 thành hợp chất 3 có giai đoạn đun hồi lưu với TsOH/acetone+H2O và
khử vòng epoxide bằng H2, Pd/C trong EtOH, nhưng được thực hiện ở -5 oC, do đó không ảnh hưởng
đến nhóm OBn. Nhóm benzyl ether sau đó có thể được loại bỏ khỏi hợp chất 3 trong cùng điều kiện
bằng H2 có mặt xúc tác Pd/C nhưng thực hiện ở nhiệt độ phòng.
Bảng 1: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng bảo vệ bằng nhóm benzyl ether
Tác nhân Điều kiện phản ứng bảo vệ Hiệu suất (%)
BnBr, NaH, n-Bu4+I- THF, 0 oC – RT, 4,5 h 98
BnBr, KH, n-Bu4+I- Et2O, RT, 2 h 87
BnBr, TMS2NK THF, 0 oC – RT, 20 phút 92
Cl3C(=NH)OBn, TfOH Et2O, RT, 10 h 100
BnBr, NaH DMF, 0 °C – RT, 19 h 92
1
Danishefsky, S. J.; Masters, J. J.; Young, W. B.; Link, J. T.; Snyder, L. B.; Magee, T. V.; Jung, D. K.; Isaacs, R. C.
A.; Bornmann, W. G.; Alaimo, C. A.; Coburn, C. A.; Di Grandi, M. J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 2843.
BnBr, K2CO3 Acetone, hồi lưu, 24 h 92
Bảng 2: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng phân cắt nhóm bảo vệ benzyl ether
Tác nhân Điều kiện phản ứng phân cắt nhóm bảo vệ Hiệu suất (%)
H2, Pd/C EtOAc, RT, 30 phút – 30 h 82-98
H2, Pd/C MeOH, RT, 6 phút – 20 h 74-89
H2, Pd/C EtOH, RT, 3 - 10 h 82-95
H2, Pd(OH)2/C EtOH, RT, 23 h 76
H2, Pd(OH)2/C MeOH, EtOH, i-PrOH, RT, 48 h 96
Li NH3, THF, EtOH, -33 oC, 60 phút – 3,5 h 83-90
Na NH3, THF, (-78) – (-45) oC, 2 h 100
H2, Pd/C MeOH, AcOH, RT, 20 h 96
H2 EtOAc, EtOH, RT, 5 h 67
LDTBBP THF, -78 oC, 3 h 95
Tetrahydropyranyl acetal (THP)

Các nhóm bảo vệ dạng acetal cho alcol hình thành từ enol ether thường được sử dụng là
tetrahydropyranyl (THP) và etoxyethyl (EE), lần lượt được hình thành từ phản ứng của nhóm OH alcol
cần được bảo vệ với dihydropyrane hoặc ethyl vinyl ether có mặt xúc tác acid thích hợp.
Các chất xúc tác acid thường sử dụng trong phản ứng tạo ether là acid camphorsulfonic (CSA), TsOH,
piridinium p-toluensulfonate (PPTS). Hai nhóm bảo vệ THP và EE rất hay được sử dụng trong tổng
hợp hữu cơ, do chúng có những ưu điểm tương tự nhóm MOM ether, nhưng chúng dễ bị phân cắt hơn
trong dung dịch acid do có thêm nhóm alkyl ở nguyên tử cacbon acetal. Nhược điểm của các nhóm bảo
vệ EE và THP là chúng tạo ra trung tâm bất đối ở nguyên tử cacbon acetal mới hình thành. Nếu alcol
ban đầu bất đối sẽ tạo thành hỗn hợp hai acetal đồng phân diastereomer của nhau; nếu có nhiều nhóm
alcol cùng cần được bảo vệ thì số lượng đồng phân diastereomer tạo thành sẽ làm cho phương pháp bảo
vệ này trở nên không thực tế. Do đó, các nhóm bảo vệ tương đồng với THP và EE là 4-methoxy-THP
và MME sẽ tránh được nhược điểm này (xem phần tiếp theo).
Cristatic acid là một chất kháng sinh có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn Gram(+), phân hủy
hồng cầu và có độc tính tế bào mạnh. Cristatic acid được phân lập được từ loài nấm Albatrellus
cristatus. Trong tổng hợp cristatic acid 10 thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của A. Fürstner2, THP được
ứng dụng bảo vệ nhóm OH bậc II (xem hình I.2). Trong quá trình chuyển hóa 6 thành 7, nhóm TBS
được tách loại thành nhóm OH allyl bậc I, và oxy hóa thành aldehydetương ứng với nhóm carbonyl
liên hợp với nối đôi C=C. Trường hợp nhóm OH bậc II không được bảo vệ thì nhóm này cũng sẽ bị
oxy hóa bởi MnO2, do đây cũng là một nhóm OH allyl. Sau đó, nhóm THP ở hợp chất 7 được loại bỏ
dễ dàng ở nhiệt độ thường trong môi trường acid HCl, phản ứng tách nhóm THP giải phóng nhóm OH
kèm theo phản ứng đóng vòng và tách nước nội phân tử tạo vòng thơm furan trong 8 theo phương pháp
Paal-Knorr.
Hình 2: Sử dụng nhóm bảo vệ THP trong tổng hợp cristatic acid bởi A. Fürstner (2000)
Solandelactonees là các lactonee 8 cạnh, no hoặc không no, đính vào vòng cyclopropane và luôn có 22
nguyên tử C trong phân tử. Nhóm các hợp chất này được phân lập từ tảo và các động vật không xương
sống phân bố trong các đại dương. Trong tổng hợp toàn phần Solandelactonee E 15, Varinder K.
Aggarwal và các cộng sự cũng sử dụng nhóm THP để khóa nhóm OH bậc II ở giai đoạn chuyển hóa 11
2
Fürstner, A. et al. Org. Lett., 2000, 2, 2467.
thành 133. Trong quá trình chuyển hóa này có sử dụng các chất oxy hóa như K2OsO2(OH)4 + NaIO4
(phản ứng oxy hóa Lemieux - Johnson) và trong giai đoạn sử dụng tác nhân TMS2NNa (phản ứng
Wittig) nhằm tạo liên kết C=C giữa hợp phần chứa vòng 3 cạnh với hợp phần chứa nhóm COOH. Khi
xử lý hỗn hợp của phản ứng Wittig với dung dịch HCl loãng, nhóm THP bị tách loại để giải phóng
nhóm OH tự do cho phản ứng tạo lactone 8 cạnh trong phân tử Solandelactonee E.
Hình 3: Bảo vệ nhóm OH bằng tetrahydropyranyl acetal

trong tổng hợp toàn phần Solandelactonee E bởi Varinder K. Aggarwal (2010)
Bảng 3: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng bảo vệ bằng nhóm THP
3,4-Đihiđropiran, Pyr.,.TsOH CH2Cl2, 0 oC – RT, 3 h – 24 h 91 – 94
Bảng 4: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng phân cắt nhóm bảo vệ THP
AcOH, H2O 37 °C, 3 h 90
TsOH, MeOH RT – hồi lưu, 60 – 90 phút 90 - 97
Methoxy methyl (MOM)

Dạng nhóm bảo vệ acetal đơn giản nhất là methoxymethyl (MOM) ether. Trong phương pháp bảo vệ
nhóm chức này, chloromethylmethyl ether (MOM-Cl), hoặc dạng ít độc hơn, (MeO)2CH2 + FeCl3, phản
ứng chọn lọc với alcol bậc I và bậc II có mặt một base thích hợp; alcol bậc III cần dùng MOM-I (được
hình thành trong bình phản ứng từ MOM-Cl và NaI). Acetal này bền trong môi trường base. Khi cần
3
Aggarwal, V. K., Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 6673.
loại bỏ, người ta xử lý acetal này với dung dịch acid (thường là HCl/MeOH) hoặc êm dịu và chọn lọc
hơn, bằng acid Lewis/nucleophile.
Ưu điểm của nhóm MOM ether là MOM-Cl có khả năng phản ứng cao, đồng thời, nhóm này có kích
thước nhỏ gọn và tương đối bền. Nhóm bảo vệ MOM ether hầu như không gây cản trở không gian và
bền vững trong nhiều điều kiện phản ứng khác nhau. Có thể sử dụng vinyl ether trong môi trường acid
để chuyển hóa nhóm -OH thành nhóm MOM. Có thể sử dụng dạng tương đồng với MOM-Cl là methyl
thiomethyl ether (MTM).
Erythromicin A là một chất kháng sinh thuộc nhóm Erythromicin với bộ khung macrolide. Đó là các
lactone có cấu trúc vòng lớn, thường là 14, 15 và 16 cạnh, (macrocyclic lactonee hay polyketide) gắn
với hợp phần đường.
Hình 4: Bảo vệ nhóm OH bằng nhóm MOM trong tổng hợpthuốc kháng sinh Erythromicin A bởi
P.Deslongchamps và cộng sự (1985)
Nhóm bảo vệ MOM được P. Deslongchamps và các cộng sự sử dụng trong tổng hợp toàn phần
Erythromicin A 204. Trong qui trình này, hợp chất 16 phản ứng với MeOCH2Cl có mặt base Hünig (i-
Pr2NEt, DIPEA), tạo thành nhóm methoxymethyl ether ở hợp chất 17. Trong quá trình chuyển hóa 17
thành 18, Deslongchamps sử dụng các tác nhân nhạy với OH như TBSCl/LDA (chuyển vị Ireland-
Claisen), hoặc nhằm thực hiện phản ứng ether hóa chọn lọc BnBr/TMS2NK theo phản ứng Williamson.
Bảng 5: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng bảo vệ bằng nhóm MOM
MeOCH2Cl, i-Pr2NEt CH2Cl2, RT - 50 °C, 4 - 18 h 90-98
CH2(OMe)2, P2O5 CHCl3, RT, 4 h 86
MeOCH2Cl, i-Pr2NEt, DMAP CH2Cl2, 0 °C – RT, 16 h 71-97
Bảng 6: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng phân cắt nhóm bảo vệ MOM
HCl, MeOH, H2O RT, 3 - 8 h 89-93
HBr, MeCN, H2O RT, 2 h 95
TMS-Br CH2Cl2, 0 °C, 30 phút 100
1-Methoxy-1-methylethyl (MME)
Khi xử lý các alcol với 2-methoxypropene có mặt xúc tác acid tạo thành 1-methoxy-1-
methylethyl (MME) ether. Nhóm bảo vệ này có thể phân cắt dễ dàng với dung dịch AcOH/H2O. Tương
tự, nhóm 4-methoxy-THP ether cũng có thể được điều chế từ 4-methoxy-dihydropyrane và phân cắt
trong môi trường acid.
4
a) Bernet, B.; Bishop, P. M.; Caron, M.; Kawamata, T.; Roy, B. L.; Ruest, L.; Sauvé, G., Soucy, P.;
Deslongchamps, P., Can. J. Chem., 1985, 63, 2810; b) Bernet, B.; Bishop, P. M.; Caron, M.; Kawamata, T.; Roy, B.
L.; Ruest, L.; Sauvé, G., Soucy, P.; Deslongchamps, P., Can. J. Chem., 1985, 63, 2814; c) Bernet, B.; Bishop, P. M.;
Caron, M.; Kawamata, T.; Roy, B. L.; Ruest, L.; Sauvé, G., Soucy, P.; Deslongchamps, P., Can. J. Chem., 1985, 63,
2818.
2-(Methoxyethoxy)methyl (MEM)
Các cortistatins là một nhóm các steroidal alkaloids, được phân lập lần đầu vào năm 2006 từ loài bọt
biển Corticium simplex. Cortistatin có tác dụng ức chế sự phát triển tế bào HUVEC ở người (human
umbilical vein endothelial cells) có tính chọn lọc cao, với cortistatin A là hợp chất có triển vọng nhất.
Hợp chất này còn còn có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào nhiễm HIV do nó liên kết với protein
Tat của virus này. Một nhóm tương đồng với MOM, nhóm MEM đã được nhóm nghiên cứu của
Matthew D. Shair sử dụng trong qui trình tổng hợp cortistatin A5. Trong qui trình chuyển hóa, nhóm
OH bậc III trong 17 phản ứng với methoxyethoxymethyl chloride có mặt DIPEA tạo thành MOM
ether. Phân cắt nhóm ethylenglycol acetal bằng Pyr.TsOH trong acetone/H2O không ảnh hưởng đến
nhóm MEM ether. Khi chuyển hóa 21 thành 23, có sử dụng TMS2NNa để chuyển hóa carbonyl thành
OTf vinyl ether, và trong giai đoạn phản ứng ghép cặp Kumada-Corriu có sử dụng hợp chất cơ magie.
Do đó, việc bảo vệ nhóm OH bậc III nói trên là rất cần thiết.
Hình 5: Bảo vệ nhóm OH alcol bằng nhóm MEM trong

tổng hợp cortistatin A bởi Matthew D. Shair và cộng sự (2008)
Bảng 7: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng bảo vệ bằng nhóm MEM
5
Lee, H. M.; Nieto-Oberhuber, C.; Shair, M. D., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 16864.
MeO(CH2)2OCH2Cl, i-Pr2NEt DCE, 80 °C, 13 h 88
Bảng 8: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng phân cắt nhóm bảo vệ MEM
ZnBr2 CH2Cl2, RT, 2 h 100
Silyl ether
Một số nhóm bảo vệ bền trong môi trường acid yếu, như nhóm silyl ether. Khả năng phản ứng
alcol bậc I > bậc II > bậc III.
Nếu –X là –Cl, base thường dùng là các amine bậc III, như Et3N, i-Pr2EtN, pyridine, DMAP, …, nếu –
X là triflate CF3SO2-, base thường dùng là 2.6-dialkylpyridine. Một số tác nhân như TMS-Cl, phản ứng
không chọn lọc và rất kém bền, thường được sử dụng để bảo vệ nhóm OH. Nhóm này dễ dàng phân cắt
bằng dung dịch acid hoặc base loãng. Nhóm cồng kềnh như TBDMS-Cl có khả năng phản ứng rất chọn
lọc. Người ta thường dùng các nguồn anion florua để phân cắt silyl ether, vì anion có ái lực rất mạnh
với silic do tạo được liên kết cộng hóa trị rất bền với flo. Phản ứng phân cắt xảy ra theo cơ chế SN2.
Nhóm silyl ether được sử dụng để bảo vệ nhóm OH alcol trong tổng hợp toàn phần Taxol nghiên cứu
bởi Nicolaou và cộng sự6.
6
a) Nicolaou, K.C., Nature, 1994, 367, 630; b) Nicolaou, K. C.; Claiborne, C. F.; Nantermet, P.
G.; Couladouros, E. A.; Sorensen, E. J., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 1591.
Hình 6: Bảo vệ nhóm OH alcol bằng nhóm TMS silyl ether
trong tổng hợp toàn phần Taxol bởi Nicolaou và các cộng sự (1994)
Trong môi trường pyridine ở nhiệt độ thấp, TMS-Cl phản ứng chọn lọc với nhóm OH bậc I trong phân
tử hợp chất 26 tạo thành hợp chất 27. Việc bảo vệ nhóm OH bậc I này giúp cho tác nhân Tf2O có thể
tác dụng chọn lọc với nhóm OH bậc II trong vòng cyclohexane để tạo hợp chất 28. Sau đó, nhóm TMS
silyl ether dễ dàng được loại bỏ bằng cách xử lý hợp chất 28 có với camphorsulphonic acid trong
MeOH.
Ingenol là một diterpene với bộ khung tetracyclic, được phân lập lần đầu năm 1968. Hợp chất này có
các hoạt tính rất đáng chú ý như ức chế sự phát triển của ung bướu, vius HIV và bệnh bạch cầu. Trong
tổng hợp toàn phần Ingenol bởi John L. Wood và các cộng sự7, nhóm OH bậc III ở hợp chất 25 cần
được bảo vệ. Các nhóm OH bậc III có khả năng ether hóa thấp do bị án ngữ không gian phản ứng, vì
vậy, muốn bảo vệ nhóm này bằng TMS silyl ether cần sử dụng tác nhân ether hóa mạnh như TMSOTf
trong môi trường base (Et3N/CH2Cl2). Khi bị khử bởi NaBH4 trong MeOH ở nhiệt độ thường trong 5 h,
nhóm C=O carbonyl trong hợp phần carbonyl α,β-không no bị khử thành alcol tương ứng 27. Khi xử lý
27 với 2,2-dimethoxypropane trong pyridine có mặt TsOH, nhóm TMS bị tách loại; 1,2-diol vừa tạo
thành phản ứng với 2,2-dimetoxypropane tạo ra dimethyl acetonide 28.
7
a) Nickel, A.; Maruyama, T.; Tang, H.; Murphy, P. D.; Greene, B.; Yusuff, N.; Wood, J. L., J. Am. Chem.
Soc., 2004, 126, 16300; b) Tang, H.; Yusuff, N.; Wood, J. L., Org. Lett., 2001, 3, 1563.
Hình 7: Bảo vệ nhóm OH bằng nhóm TMS silyl ether
trong tổng hợp toàn phần Ingenol bởi J. L. Wood (2004)
Bảng 9: Một số tác nhân và điều kiện

phản ứng bảo vệ nhóm OH alcol bằng nhóm trimethylsilyl ether
TMS-Cl, pyridine CH2Cl2, 0 oC, 15 phút 96
TMS-OTf, Et3N CH2Cl2, (-10) – (-5) oC, 60 phút 72
TMS-OTf, 2,6-Lutidine CH2Cl2, RT, 4 h 100
TMS-CN CH2Cl2, RT, 15 h 96
Bảng 10: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

phân cắt nhóm bảo vệ trimethylsilyl ether
HCl, THF, H2O 0 °C – RT, 60 phút - 6 h 89-100
Nhóm bảo vệ benzyl thường được sử dụng do chúng dễ bị phân cắt bằng phản ứng khử. Nhóm này
tương đối bền với các acid protic mà thường được phân cắt bởi hỗn hợp acid Lewis + tác nhân
nucleophile thích hợp. Tuy nhiên, nếu thêm hai hay nhiều nhóm phenyl, đặc biệt là những nhóm thế
đẩy electron, thì những nhóm này có thể phân cắt bằng các acid proton thông thường. Những nhóm bảo
vệ loại này như Trityl chloride (TrCl), dimetoxytrityl chloride (MMT-Cl) và dimethoxytrityl chloride
(DMT-Cl) được sử dụng để bảo vệ nhóm OH trong các hợp chất carbohydrate và sau đó dùng trong
tổng hợp oligonucleotide. Với các nhóm phenyl cồng kềnh, những dẫn xuất này khả năng phản ứng rất
chọn lọc với các nhóm OH bậc I trong môi trường pyridine theo cơ chế SN1.
Trong trường hợp sử dụng base mạnh hơn như DBU, cả các nhóm OH bậc II cũng có thể bị trityl hóa.
Bên cạnh khả năng phản ứng chọn lọc với các nhóm OH alcol bậc I, các nhóm bảo vệ trityl còn rất bền
trong môi trường base nhưng dễ dàng được loại bỏ trong điều kiện êm dịu bằng cách xử lý với acid
loãng như acid trifloacetic (TFA), HCOOH hoặc AcOH. Formic acid trong Et2O có thể phân cắt chọn
lọc nhóm bảo vệ trityl mà không làm ảnh hưởng đến các nhóm nhạy cảm với acid khác như acetal và
TBS silyl ether.
Các phương pháp bảo vệ nhóm OH các bậc khác nhau được ứng dụng một cách hiệu quả trong tổng
hợp ARN bằng phương pháp hóa học như trong sơ đồ bảo vệ các nhóm -OH và nhóm -NH2 của
adenosine (phương pháp 2’-O-TBDMS)8 (xem hình I.8):
8
Ogilvie, K. K.; Beaucage, S. L.; Schifman, A. L.; Therinault, N. Y.; Sadana, K. L., Can. J. Chem., 1978, 56, 2768.
Hình 8: Sử dụng DMT và TBDMS bảo vệ chọn lọc các nhóm OH bậc khác nhau
trong tổng hợp phosphoramidite – monome cho tổng hợp ARN bằng phương pháp hóa học
Khi cho nucleoside 35 phản ứng với DMT-Cl trong pyridine, DMT-Cl phản ứng chọn lọc với nhóm
OH bậc I, tạo thành hợp chất 36. Tiếp đó, 36 tác dụng với TBDMS-Cl, cũng là một tác nhân ether hóa
cồng kềnh, chọn lọc ở nhóm OH số 2 (tỉ lệ sản phẩm silyl ether hóa ở C2-OH/C3-OH thường từ
khoảng 3:2 đến 4:1 tùy thuộc vào nucleoside và điều kiện phản ứng). Hợp chất 36 chỉ còn một nhóm
OH duy nhất, phản ứng với tác nhân 38 tạo thành phosphoramidite 39 là một dạng chloride acid của
phosphoric acid. Dạng hoạt hóa này tác dụng với nhóm OH bậc I của 40, sau khi bị oxy hóa (I2/2,3,5-
collidine hoặc 2,4,6-collidine) tạo thành liên kết 3,5-phosphate diester của mạch RNA. Mạch RNA có
thể phát triển đến chiều dài (khoảng 150 nucleoside) và theo trình tự mong muốn bằng chuỗi các phản
ứng bảo vệ - ghép mạch kế tiếp nhau. Khi đạt đến chiều dài mong muốn, các nhóm bảo vệ DMT và
TBDMS được phân cắt dễ dàng bằng cách xử lý mạch RNA thu được lần lượt với dung dịch
TFA/CH3CN và n-Bu4N+F-/n-butanol với các nhóm OH tự do hoàn toàn giống như các RNA tự nhiên.

bảo vệ nhóm OH alcol bằng nhóm TBDMS
TBSCl, Imidazole CH2Cl2, RT, 5 phút - 18 h 88-98
TBSCl, Imidazole CH2Cl2, DMF, RT, 20 phút 99
TBSCl, Imidazole DMF, 0 °C – RT, 6 h - 5 ngày 82-98
TBSCl, Imidazole, DMAP CH2Cl2, 0 °C – RT, 60 phút – 24 h 89-95
TBSCl, i-Pr2NEt, DMAP CH2Cl2, 0 °C – RT, 3 h 88
TBSCl CH2Cl2, RT, 60 phút 100
TBSOTf, 2,6-Lutidine CH2Cl2, 0 °C, 15 - 60 phút 90-100
TBSOTf, 2,6-Lutidine, DMAP CH2Cl2, 0 °C, 4 h 95
TBSOTf, 2,6-Lutidine MeCN, RT, 60 phút 89
TBSCl, Et3N, DMAP DMF, -20 °C – RT, 2.5 - 3 h 69-71
TBSCl, DMAP Pyridine, RT, 24 h 71
TBSCl, DMAP, N-Methylmorpholine DMF, 0 °C – RT, 30 phút 99
Bảng 12: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng phân cắt nhóm bảo vệ TBDMS
n-Bu4N+ F- THF, 0 - 70 °C, 15 phút - 16 h 70-100
TASF THF, RT, 15 phút - 48 h 80-94
HCl THF, H2O, 0 °C – RT, 30 phút - 6 h 83-100
HCl MeOH, H2O, 0 °C – RT, 30 phút – 24 h 83-99
Camphorsulfonic acid MeOH, RT, 60 phút 90
Camphorsulfonic acid MeOH, CH2Cl2, RT, 30 phút 97
Pyr.TsOH EtOH, RT, 24 h 93
BF3.OEt2 CH2Cl2, RT, 14 h 89
Pyr.HF THF, RT, 15 phút - 3 h 76-91
AcOH H2O, RT, 60 phút 100
LiBF4 MeCN, H2O, 45-50 °C, 31 h 98
Pyr.HF MeCN, H2O, RT - 35 °C, 34 h 85
KF.2H2O, Et3NBn+ Cl- MeCN, 60 °C, 10 h 84
2.1.2. Chuyển nhóm OH alcol thành ester

Người ta có thể bảo vệ nhóm OH bằng cách chuyển nhóm này thành ester. Các tác nhân acyl hóa
thường dùng là acid carboxylic với chất xúc tác là acid vô cơ, DCC hoặc DMAP, hoặc các dẫn xuất có
khả năng phản ứng cao của acid carboxylic như acyl chloride (hoặc alkyl chloroformate) có mặt base
để loại HCl tạo thành, hoặc anhiđrit acid. Những gốc acid thường được sử dụng là acetate, benzoate
hoặc pivaloate.
Phản ứng acyl hóa bằng tác nhân DCC/DMAP gồm hai giai đoạn:
i) hoạt hóa acid carboxylic và ii) acyl hóa. Giai đoạn đầu tiên xảy ra tương tự đối với phản ứng tạo ester
và amide:
DMAP là một chất xúc tác dạng nucleophile; tính nucleophile của nó mạnh hơn hầu hết các alcol và
aminee, nó phản ứng ngay với sản phẩm cộng giữa carboxylic acid với DCC, ngăn cản sự đồng phân
hóa isourea thành dạng N-acyl urea kém hoạt động, đồng thời tạo thành electrophile acyl iminium rất
hoạt động, phản ứng với alcol tương ứng tạo thành ester. Yếu tố không gian ảnh hưởng đến tính chọn
lọc của phản ứng acyl hóa, nhìn chung: i) alcol bậc I bị acyl hóa nhanh hơn alcol bậc II; ii) alcol bậc II
ít bị án ngữ không gian sẽ phản ứng nhanh hơn các alcol bậc II bị án ngứ không gian nhiều; iii) alcol
bậc III rất khó bị acyl hóa, và chỉ bị acyl hóa nếu sử dụng các tác nhân acyl hóa mạnh; iv) khả năng
phản ứng của các tác nhân acyl hóa cũng phụ thuộc vào yếu tố không gian theo qui luật này. Theo đó,
ester formate quá bền, khó bị thủy phân nên ít được sử dụng làm nhóm bảo vệ (khả năng phản ứng của
HCOOH cao hơn khoảng 100 lần CH3COOH). Ester acetate cũng tương đối bền trong nhiều điều kiện,
tuy nhiên, các tác nhân nucleophile mạnh (các hợp chất cơ kim, hiđrua kim loại, amine) hoặc dung dịch
acid trong nước hay trong methanol có thể làm biến đổi nhóm ester acetate. Nhóm ester acetate thường
được sử dụng trong tổng hợp và chuyển hóa các carcbohydrat và peptide. Cũng cần lưu ý rằng nhóm
acetate có thể bị chuyển vị giữa các nhóm OH alcol. Ester benzoate cũng được sử dụng tương tự nhóm
acetate. Ưu điểm của nhóm này là không bị chuyển vị.
Các base thường dùng để phân cắt nhóm ester acetate và benzoate, tái tạo lại alcol ban đầu là các base
như LiOH/THF/H2O, K2CO3/MeOH hoặc NH3/MeOH như trong sơ đồ dưới đây.
Mặc dù độ bền của ester acetate và benzoate không khác nhau nhiều, nhưng khi sử dụng base cồng
kềnh như DBU, người ta có thể phân cắt chọn lọc nhóm CH3CO- mà không ảnh hưởng đến nhóm
C6H5CO. Nhóm carbonyl trong ester benzoate liên hợp với vòng benzene, vì vậy, khả năng cộng
nucleophile của nó giảm đi so với nhóm carbonyl của acetate. Thêm vào đó, nhóm CH3 của acetate có
tính acid yếu (pKa ≈ 24), có thể chuyển hóa một phần thành enolat trong môi trường base, do đó khả
năng bị thủy phân giảm.
Acetate
Nhóm acetyl được Nicolaou và các cộng sự sử dụng nhiều lần để bảo vệ nhóm OH trong tổng hợp toàn
phần Taxol9 (xem hình I.9). Quy trình tổng hợp Taxol theo Nicolaou thể hiện “nghệ thuật” sử dụng bảo
vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ, với chuỗi các hoán đổi nhóm bảo vệ nhằm đạt được mục đích:
tăng tính chọn lọc và hiệu suất của phản ứng. Trong giai đoạn chuyển hóa từ 44 thành 46 cần chuyển
nhóm benzyl ether trong vòng cyclohexane thành nhóm TES silyl ether. Do đó phải khóa nhóm OH bậc
I trong 44 thành bằng cách chuyển nhóm này thành ester acetate tương ứng với tác nhân Ac2O/DMAP
trong CH2Cl2 khan ở nhiệt độ phòng. Nhóm OBn ether sau đó được phân cắt trong điều kiện êm dịu để
giải phóng nhóm OH bậc II tự do và được chuyển hóa chọn lọc thành OTES silyl ether bằng
TESCl/pyridine ở nhiệt độ phòng (các nhóm OH bậc II và bậc III còn lại vẫn ở dạng tự do). Thủy phân
nhóm bảo vệ acetate bằng xử lý hợp chất 46 với K2CO3 trong MeOH ở 0 oC.
Hình 9: Bảo vệ nhóm OH bằng cách chuyển thành acetate ester

trong tổng hợp toàn phần Taxol bởi K. C. Nicolaou và các cộng sự (1994)
9
Nicolaou, K. C.; Yang, Z.; Liu, J. J.; Ueno, H.; Nantermet, P. G.; Guy, R. K.; Claiborne, C. F.; Renaud, J.;
Couladouros, E. A., Paulvannan, K.; Sorensen, E. J., Nature, 1994, 367, 630.
Do có kích thước cồng kềnh, pivaloyl chloride chỉ tác dụng chọn lọc với các nhóm OH alcol bậc I.
Trong (2S,3S)-1,2,3-trihydroxyoctane, nhóm OH bậc I ở vị trí ít có nhóm thế nhất nên phản ứng được
với pivaloyl chloride, tạo thành ester pivaloate tương ứng. Với nhóm OH bậc I đã bị khóa, người ta có
thể thực hiện các chuyển hóa chọn lọc đối với hai nhóm OH bậc II còn lại trong phân tử.
Hình 10: Bảo vệ chọn lọc nhóm OH bậc thấp bằng cách chuyển thành pivaloate ester
Bảng 13: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng bảo vệ nhóm OH alcol bằng nhóm acetyl
Ac2O, DMAP CH2Cl2, RT, 30 phút – 24 h 66-95
Ac2O, DMAP Pyr, RT, 30 phút - 25 h 66-96
Ac2O, Et3N, DMAP CH2Cl2, 0 °C – RT, 30 phút - 20 h 76-99
Ac2O, DMAP PhH, 0 - 35 °C, 10 h 84
Ac2O Pyr, RT – đun hồi lưu, 15 phút - 12 h 73-100
I2 Ac2O, RT, 10 phút 92
Sc(OTf)3 Ac2O, 0 °C, 2 h 98
BF3.OEt2 AcOH, 50 °C, 18 h 96
Ac2O, Pyr CH2Cl2, RT, 24 h 92
Bảng 14: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng phân cắt nhóm bảo vệ acetyl
K2CO3 MeOH, 0 °C – RT, 15 phút - 4 h 82-100
KOH MeOH, H2O, đun hồi lưu, 2 h 85-100
LiOH THF, H2O, RT, 60 phút 92
NH3 MeOH, 0 °C, 30 phút 90
HCl H2O, RT, 2 h 80
NaOEt EtOH, 4 °C – RT, 10 h 70
KOH EtOH, RT, 20 phút 80
2.2. Phenol
2.2.1. Chuyển nhóm OH phenol thành ether
Methyl ether
Các tác nhân methyl hóa và điều kiện phản ứng thường được sử dụng trong thực tế là Me2SO4/KOH,
CH3I/KOH, Me3O+BF4-,… (xem bảng I.15). Ví dụ đầu tiên là phản ứng chuyển hóa nhóm OH phenol ở
hợp chất 50 thành methyl ether tương ứng 51 với tác nhân Me2SO4/KOH (phản ứng tổng hợp ether
theo Williamson) được thực hiện bởi nhóm của Davis A. Evans và các cộng sự trong tổng hợp toàn
phần (-)-Colchicine 5310. Đây là một hợp chất tự nhiên, có độc tính, được tách từ cây hoa
chi Colchicum (Colchicum autumnale, còn được gọi là "meadow saffron"). (-)-Colchinine được sử
dụng trong chữa bệnh gout, sốt vùng Địa Trung Hải, viêm màng ngoài tim…. Hợp chất 51 sau đó được
oxy hóa trên điện cực Pt (anode) trong môi trường KOH, tạo dimethoxy acetal của dạng benzenquioide
52.
Hình 11: Bảo vệ nhóm OH phenol bằng nhóm methyl ether

trong tổng hợp toàn phần (-)-Colchicine bởi D. A. Evans và cộng sự (1981)
Kinamycin A-D là các hợp chất tự nhiên, phân tử của chúng bao gồm hợp phần cyclohexene giàu oxy
và hợp phần diazobenzofluorene, được phân lập từ chủng khuẩn Streptomyces murayamaensis sp.
(Omura, 1970). Các Kinamycin được đặc biệt chú ý do chúng có khả năng kháng chủng khuẩn Gram
(+). Trong nhóm hợp chất này, Kinamycin C còn có khả năng ức chế sự phát triển của các khối u.
Me3O+BF4- được X. Lei và John A. Porco sử dụng để bảo vệ nhóm OH phenol trong tổng hợp toàn
phần Kinamicin C11 (xem hình I.2).
10
Evans, D. A.; Tanis, S. P.; Hart, D. J., J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 5813.
11
Lei, X.; Porco, J. A., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 14790.
Hình 12: Bảo vệ nhóm OH phenol bằng nhóm methyl ether
trong tổng hợp toàn phần Kinamicin C10 bởi X. Lei and John A. Porco (2006)
Khi cho hợp chất 54 phản ứng với Me3O+BF4-, trong điều kiện khan (có mặt 4Å MS) và có mặt nhựa
trao đổi proton (proton sponge), nhóm OH phenol ở vị trí C-3 bị methyl hóa chọn lọc tạo thành methyl
ether 55 (nhóm OH ở C-6 không tham gia phản ứng). Khử hóa 55 bằng NaBH4, sau đó oxy hóa sản
phẩm tạo thành bằng PhI(OAc)2 tạo thành dimethoxy acetal của dạng quinoit 56.
Các nhóm methyl ether sau đó có thể được loại bỏ bằng cách xử lý bới BBr3 như trong qui trình tổng
hợp toàn phần hợp chất đa vòng Ampelopsin F 5912 ( xem hình I.13).
Hình 13: Phân cắt nhóm methyl ether của OH phenol

trong tổng hợp toàn phần Ampelopsin F bằng BBr3 bởi Scott A. Snyder (2007)
Ngoài ra, người ta còn sử dụng EtSNa để loại bỏ nhóm bảo vệ methyl ether của nhóm OH phenol, như
giai đoạn cuối cùng trong tổng hợp toàn phần Hellannuol A 6113 từ methyl ether 60 (xem hình I.14).
12
Snyder, S. A.; Zografos, A. L.; Lin, Y., Angew. Chem., Int. Ed., 2007, 46, 8186
13
Grimm, E. L.; Levac, S.; Trimble, L. A., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 6847.
Hình 14: Phân cắt nhóm bảo vệ methyl ether của OH phenol
trong tổng hợp toàn phần Hellannuol A bởi E. L. Grimm và cộng sự

bảo vệ nhóm OH phenol bằng nhóm methyl ether
Me2SO4, KOH MeOH, H2O, đun hồi lưu, 90 phút 90
Me3O+ BF4-, Proton Sponge ® CH2Cl2, RT, 12 h 85
Me2SO4, K2CO3, NaHSO3 Acetone, RT, 3 h 82-86
Me2SO4, KOH Acetone, RT, 15 h 97
Me2SO4, K2CO3 Acetone, đun hồi lưu, 2-16 h 90-96
MeI, NaOH, n-Bu4N+ Br- H2O, đun hồi lưu, 30 phút 80
Bảng 16: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng phân cắt
nhóm bảo vệ methyl ether của nhóm OH phenol
BBr3 CH2Cl2, -78 °C – RT, 50 phút - 24 h 78-90
Pyr.HCl 220 °C, 6 phút 34
BBr3 CHCl3, RT, 17 phút 91
BCl3 CH2Cl2, 0 °C, 15 phút 90
NaSEt DMF, 150 °C, 16 h 70
Benzyl ether
Nhóm benzyl ether cũng thường được sử dụng trong bảo vệ nhóm OH phenol. Ví dụ, trong qui trình
tổng hợp toàn phần (-)-Colchicine 53 bởi Martin G. Barnwell14, khi cho hợp chất 62 phản ứng với
14
Banwell, M. G., Pure Appl. Chem., 1996, 68, 539.
BnBr/K2CO3, nhóm OH phenol phản ứng chọn lọc với BnBr tạo thành benzyl ether tương ứng 63
(trong điều kiện đó, nhóm OH alcol ở vòng 7 cạnh không bị ether hóa). Khi oxy hóa 63 bằng tác nhân
oxy hóa n-Pr4N+RuO4-/NMO, chỉ có nhóm OH alcol còn tự do bị oxy hóa (phản ứng oxy hóa Ley –
Griffith). Nhóm Bn ether trong 64 được tách bỏ trong điều kiện êm dịu bằng cách khử hóa với H2 có
mặt chất xúc tác Pd/C.
Hình 15: Bảo vệ nhóm OH phenol bằng benzyl ether

trong tổng hợp toàn phần Colchicine bởi Martin G. Barnwell (1996)

bảo vệ nhóm OH phenol bằng nhóm benzyl ether
BnBr, K2CO3 MeCN, 82 °C, 4 h 88
BnBr, K2CO3, n-Bu4N+ I- DMF, RT, 6 h 93
BnBr, Ag2O CH2Cl2, RT, 18 h 92
BnBr, K2CO3 Acetone, RT – hồi lưu, 2 - 6 h 92 - 95
nhóm bảo vệ benzyl ether của nhóm OH phenol
H2, Pd/C EtOAc, AcOH, RT, 3 h 99
H2, Pd/C EtOAc, RT, 9 h 99
HBr CH2Cl2, 0 °C, 2 h 80
Ni (Raney) EtOH, hồi lưu, 5 h 93
tert-Butyldimethylsilyl ether (TBS, TBDMS)
Bên cạnh việc được sử dụng để bảo vệ các nhóm OH alcol, nhóm TBS silyl ether còn được ứng dụng
để bảo vệ các nhóm OH phenol, ví dụ trong tổng hợp Kinamycin F15 bởi Kyriacos C. Nicolaou (xem
hình I.16). Khi cho hợp chất 66 tác dụng với TBS-Cl có mặt imidazole trong DMF, nhóm OH phenol
được chuyển hóa thành nhóm OTBS silyl ether trong hợp chất 67, nhằm tránh ảnh hưởng của tác nhân
oxy hóa (NH4)2Ce(NO3)6 trong giai đoạn chuyển ketone 67 thành hợp chất azo 68. Có thể thấy trong
giai đoạn này, vòng benzene với hai nhóm OMe cũng bị oxy hóa thành dạng 1,4-benzoquinone. Xử lý
68 với dung dịch HCl trong MeCN/H2O ở nhiệt độ thường, nhóm TBS silyl ether bị phân cắt tạo thành
hợp chất 69 với nhóm OH phenol tự do như ở 66.
Hình 16: Bảo vệ OH phenol bằng tert-butyldimethylsilyl ether trong tổng hợp toàn phần Kinamycin F
bởi Kyriacos C. Nicolaou và cộng sự 2007

bảo vệ nhóm OH phenol bằng nhóm TBDMS ether
TBSCl, Imidazole DMF, RT, 3 h 94
15
Nicolaou, K. C. ; Li H.; Nold A. L.; Pappo D.; Lenzen A., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 10356.
nhóm bảo vệ TBDMS ether của nhóm OH phenol
HCl MeCN, H2O, RT, 3 h 95
2.3. 1,2- và 1,3-Diol

2.3.1. Nhóm bảo vệ bền trong môi trường base
Acetal là sản phẩm tạo thành khi một aldehyde hoặc một ketone phản ứng với hai phân tử alcol giải
phóng ra một phân tử nước. Đây là một phản ứng thuận nghịch, được xúc tác bởi acid protic hoặc acid
Lewis, với việc tách nước để làm cân bằng chuyển dịch theo hướng tạo acetal. Vì vậy, một trong các
phương pháp thường được sử dụng để bảo vệ 1,2- và 1,3-diol là chuyển các diol này thành acetonide
mạch hở hoặc mạch vòng, thuận lợi về mặt động học và nhiệt động hơn so với các phản ứng liên phân
tử.
Các acetonide này tương đối bền trong môi trường base, nhưng dễ bị thủy phân trong dung dịch acid
loãng để tái tạo lại các diol ban đầu. Các acetal vòng thường được sử dụng nhất từ 1,2- hoặc 1,3-diol
với acetone, benzaldehyde; formaldehyde, acetaldehyde và các ketone vòng 5-7 cũng có thể được sử
dụng với sự có mặt của các xúc tác acid protic thích hợp (HCl, HBF4, H2SO4, TsOH,…). Độ bền tương
đối của các acetal vòng là cơ sở để lựa chọn các nhóm bảo vệ thích hợp trong tổng hợp hữu cơ. Khả
năng tách các acetal bởi acid tương quan với độ bền của cation oxonium tạo thành khi mở vòng
dioxane hoặc dioxolane.
Độ bền của các ion oxoni được tăng cường bởi hiệu ứng cảm ứng và hiệu ứng liên hợp của các nhóm
alkyl R và R’. Nếu một hoặc cả hai nhóm này là các nhóm aryl thì độ bền của cation oxonium càng lớn
do hiệu ứng liên hợp của các nhóm này. Thêm vào đó, việc giải tỏa sức căng vòng khi mở vòng và ảnh
hưởng của sự biến đổi trạng thái lai hóa từ sp3 ở acetal thành sp2 ở cation oxoni là các yếu tố ảnh hưởng
cần xét đoán đến khi so sánh độ bền của các acetal. Theo đó, độ bền tương đối của các acetal như sau:
(1) acetonide > ethilidene > methylene (rất khó bị loại bỏ);
(2) hệ ngưng tụ trans dioxolane > dioxane > hệ ngưng tụ cis dioxolane;
(3) acetal của alcol bậc I > acetal của alcol bậc II;
(4) cyclopentylidene ≈ cycloheptiliedene > acetonide » cyclohexylidene;
(5) Các nhóm thế đẩy electron trên nhóm thế aryl (nếu có mặt ở cacbon acetal) làm tăng tốc độ
phân cắt với proton (ví dụ, p-methoxybenzylidene acetal thủy phân nhanh gấp 10 lần benzylidene
acetal);
(6) Có thể thủy phân chọn lọc benzylidene dioxane khi có mặt acetonide dioxolane trong môi
trường acid. Tuy nhiên, người ta thường tận dụng khả năng loại bỏ những nhóm thế này bằng các tác
nhân khử hóa.
Các dạng tương đồng của với aceton, benzaldehyde; formaldehyde, acetaldehyde cũng được sử dụng:
Formandehyde Acetaldehyde Acetone Benzaldehyde
(HCHO) (CH3CHO) (CH3COCH3) (PhCHO)
Dạng tương đồng Trioxane

Paraldehyde
Khi có mặt xúc tác acid, các dạng tương đồng này sẽ tạo cation oxonium. Cation trung gian này bị tấn
công nucleophile bởi một trong các nhóm OH của diol cần được bảo vệ.
Các ketone thường được dùng để bảo vệ 1,2-diol vì ketone ưu tiên tạo acetal vòng 5 cạnh, còn 1,3-diol
thường được bảo vệ bằng aldehydevì aldehyde ưu tiên tạo acetal vòng 6 cạnh. Những phản ứng này
thuận nghịch và chịu sự khống chế nhiệt động học: acetal bền hơn trong điều kiện thí nghiệm sẽ là sản
phẩm chính. Về mặt nhiệt động, vòng dioxane bền vững hơn vòng dioxolane. Tuy nhiên, vòng dioxane
sáu cạnh tạo thành từ ketone và 1,3-diol kém bền vững do tương tác 1,3-diaxial giữa một nhóm alkyl và
một nhóm thế và ở vị trí cis axial ở cấu dạng ghế.
Dạng cis-1,2-diol trong carbohydrate ưu tiên được bảo vệ do dạng ngưng tụ của cis-dioxolane bền hơn
dạng trans. Để bảo vệ dạng trans-1,2-diequatorial-1,2-diol (e,e 1,2-diol), người ta sử dụng 1,2-diketone
trong MeOH để tạo ra diacetal vòng. Trong vòng acetal năm cạnh dioxolane, các vị trí a (axial) và e
(equatorial) không rõ ràng như ở cấu dạng ghế của vòng 6 cạnh; ở dạng vòng 5 cạnh, các nhóm thế ở
nguyên tử cacbon acetal ở xa nhau hơn, do đó ít gây tương tác không gian với các nhóm thế khác trong
vòng.
2,2-Dimethoxypropane
Hình 17: Bảo vệ nhóm OH trong chuyển hóa α-D-glucopyranose
Nhóm bảo vệ 2,2-dimethoxypropane được ứng dụng trong bảo vệ hai nhóm OH liền kề nhau trong tổng
hợp Pactamycin 84 thực hiện bởi S. Hanessian và các cộng sự16 (xem hình I.18). Đây là một chất kháng
sinh có cấu trúc aminecyclopentitol với độc tính tế bào rất cao được phân lập từ chủng khuẩn
Streptomyces pactum var pactum.
16
Hanessian, S.; Vakiti, R. R.; Dorich, S.; Banerjee, S.; Lecomte, F.; DelValle, J. R.; Zhang, J.; Deschênes-Simard
B., Angew. Chem., Int. Ed., 2011, 50, 3497.
Hình 18: Sử dụng nhóm 2,2-dimethoxypropane để bảo vệ 1,2-diol
trong tổng hợp toàn phần Pactamycin bởi S. Hanessian và cộng sự (2011)
Xử lý triol 80 với 2,2-dimethoxypropane có camphorsulfonic acid làm xúc tác trong CH2Cl2 thu được
hợp chất dạng 2,2-dimethoxypropane từ hai nhóm OH ở vị trí 1,2: nhóm OH bậc II ở vòng 5 cạnh và
nhóm OH bậc I (81). Giai đoạn chuyển hóa từ 81 thành 82 cần phân cắt nhánh =CH2 từ hợp phần vinyl
ở vòng benzene để tạo nhóm ketone. Để đạt được điều này cần dihydrogen hóa nhánh vinyl bằng phản
ứng Upjohn (OsO4/NMO trong THF/aceton/H2O), tiếp đó là phân cắt 1,2-diol tạo thành bằng NaIO4.
Do vậy, việc bảo vệ 1,2-diol ban đầu trong hợp chất 80 là rất quan trọng. Nhóm acetal 2,2-
dimetoxypropan sau đó được loại bỏ bằng cách xử lý hợp chất 83 với TFA trong MeCN/H2O ở khoảng
0 oC – nhiệt độ phòng, giải phóng ra nhóm OH bậc I cho phản ứng benzoyl hóa tạo thành Patamycin
84.
Bảng 21: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng bảo vệ 1,2-diol bằng nhóm acetonide
2,2-Dimethoxypropane, camphorsulfonic acid CH2Cl2, 0 °C – RT, 2 - 7 h 82-86
2,2-Dimethoxypropane, Pyr.TsOH DMF, RT, 60 phút 88
2-Methoxypropene, camphorsulfonic acid THF, RT, 18 h 95
CuSO4 Acetone, RT, 36 h 83
Bảng 22: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng phân cắt nhóm bảo vệ acetonide của 1,2-diol
HCl MeOH, H2O, -12 °C – RT, 5 h - 3d 65-85
HCl THF, H2O, RT, 5 h 92
CF3CO2H MeCN, H2O, 0 °C – RT, 45 phút 85
Benzaldehyde acetal
Nhóm benzaldehyde acetal được sử dụng trong tổng hợp toàn phần Taxol bởi Isao Kuwajima17 để bảo
vệ các nhóm OH ở vị trí liền kề. Theo đó, đun hồi lưu 1,2-diol 85 với PhCH(OMe)2 có mặt xúc tác
Pyr.TsOH trong benzene, tạo thành benzaldehyde acetal tương ứng 86. Nhóm bảo vệ này bền vững
trong môi trường base. Do đó, khi xử lý 86 với K2CO3 trong MeOH/THF, chỉ nhóm bảo vệ dicarbonate
vòng bị loại bỏ, giải phóng hai nhóm OH bậc II ở vòng 6 và 7 cạnh. Nhóm OH bậc II tự do ở vòng 7
cạnh sau đó được oxy hóa chọn lọc thành ketone tương ứng bằng periodinane (phản ứng oxy hóa Dess
– Martin). Nhóm benzaldehyde acetal còn giúp các nhóm OH tự do trong 85 tránh các phản ứng phụ
với các base mạnh như LDA trong giai đoạn trifluorosulfonyl hóa OH enol, hoặc hợp chất cơ Mg trong
phản ứng ghép cặp Kumada – Corriu. Khử hóa 88 bằng H2 có mặt chất xúc tác Pd(OH)2 trong EtOH ở
nhiệt độ phòng giúp loại bỏ nhóm bảo vệ benzaldehyde acetal.
Hình 19: Bảo vệ 1,2-diol bằng nhóm benzaldehyde acetal trong tổng hợp toàn phần Taxol
bởi Isao Kuwajima (2000)
17
a) Kusama, H.; Hara, R.; Kawahara, S.; Nishimori, T.; Kashima, H.; Nakamura, N.; Morihira, K.; Kuwajima, I., J.
Am. Chem. Soc., 2000, 122, 3811; b) Morihira, K.; Hara, R.; Kawahara, S.; Nishimori, T.; Nakamura, N.; Kusama,
H.; Kuwajima, I., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 12980.
bảo vệ 1,2-diol bằng nhóm benzaldehyde acetal
PhCH(OMe)2, Pyr.TsOH PhH, hồi lưu, 60 phút 86

phân cắt nhóm bảo vệ benzaldehyde acetal của 1,2-diol
H2, Pd(OH)2 EtOH, RT, 60 phút 97
Silyl ether vòng

Để bảo vệ các diol, người ta thường dùng các silyl chloride dạng R2SiCl2. Một dẫn xuất hay được sử
dụng là t-Bu2SiCl2. Ưu điểm của tác nhân này là nhóm t-Bu cồng kềnh, hạn chế sự tấn công của tác
nhân nucleophile, nhưng nói chung dễ bị thủy phân, đặc biệt trong môi trường base.
Hình 20: Bảo vệ 1,3-diol bằng silyl ether vòng

Năm 1998, Scaringe và các cộng sự18 đã nghiên cứu và đề xuất tổng hợp ARN theo phương pháp hóa
học trên pha rắn (xem hình 21). Theo phương pháp này, 1,1,3,3-tetra-tert-butyl hoặc 1,1,3,3-
tetraisopropyldisiloxanylidene cũng được sử dụng để bảo vệ 1,3-diol, nhóm bis(2-
acetoxyethoxy)methyl (phương pháp 2’-O-ACE) orthoester để bảo vệ nhóm 2’-OH, còn nhóm 5’-OH
được bảo vệ bằng silyl ether. Quy trình tổng hợp được bắt đầu với ribonucleoside 96 với hai nhóm 3’-
OH và 5’-OH được bảo vệ bằng 3’,5’-O,O-tetraisopropyldisiloxanyl. Nhóm ACE được đưa vào để bảo
vệ nhóm 2’-OH bằng phản ứng của 96 với trisorthorformate 97 có mặt xúc tác acid. Nhóm 2’-OH thay
thế một trong ba gốc alcol trong 97 tạo thành hợp chất 99. Để làm cân bằng dịch chuyển theo chiều
thuận, alcol bị đẩy ra từ 97 được chuyển hóa thành silyl ether 99 với tert-butyldimethylsilylpentadione
98. Tác nhân 98 với nhóm tert-butyl rất cồng kềnh, phản ứng chọn lọc với OH alcol bậc I mà không
phản ứng với nhóm 2’-OH bậc II. Tiếp đó, 5’-O-silyl ether 102 được điều chế bằng phản ứng của 99
18
Scaringe, S. A.; Wincott, F. E.; Caruthers, M. H., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 11820.
với bis(trimethylsilyloxy)cyclododecyloxysilyl chloride 101. Cấu trúc không gian cồng kềnh của 101
làm cho tác nhân này phản ứng ưu tiên với nhóm 5’-OH bậc I mà không tác dụng với nhóm 3’-OH bậc
II. Sản phẩm 102, một nucleoside với các nhóm 2’- và 5’-OH đã được bảo vệ, còn nhóm 3’-OH tự do,
sẽ được chuyển hóa thành phosphoramidite là monomer trong tổng hợp RNA.
Hình 21: Bảo vệ 1,3-diol bằng silyl ether vòng trong điều chế nucleoside monomer
sử dụng trong tổng hợp RNA bằng phương pháp hóa học
Trong qui trình tổng hợp (−)-Taxol bởi I. Kuwajima và cộng sự16, hợp chất 103 phản ứng với t-
Bu2SiCl2 có mặt n-BuLi tạo silyl ether vòng 104. Trong giai đoạn chuyển hóa 104 có giai đoạn oxy hóa
nhóm OH alcol (được đưa vào vòng cyclohexadiene bên phải) thành ketone 105 bằng periodinane
(phản ứng oxy hóa Dess-Martin). Do đó, việc bảo vệ hai nhóm OH liền kề nhau ở vòng 7 cạnh trung
tâm của phân tử 103 là cần thiết để tránh các phản ứng phụ.
Hình 22: Bảo vệ 1,2-diol bằng silyl ether vòng
trong tổng hợp toàn phần Taxol bởi I. Kuwajima và cộng sự (1998)
2.3.2. Nhóm bảo vệ bền trong môi trường acid

Cyclic carbonate
Sự hình thành carbonate vòng ưu tiên đối với cis-1,2-diol hơn trans-1,2-diol và cis-1,3-diol do trans-
1,2-diol và cis-1,3-diol tạo hệ vòng cầu với sức căng vòng lớn:
Hình 23: Bảo vệ 1,2-diol bằng cách chuyển thành cyclic carbonate
Bên cạnh ethylene dicarbonate, người ta còn sử dụng các tác nhân tương tự như phosgene, diphosgene,
triphosgene hoặc carbonylimidazole:
Triphosgen thường được sử dụng để bảo vệ cis-1,3-diol nếu trong phân tử không có cis-1,2-diol:
Carbonat vòng tương đối bền trong môi trường acid, tuy nhiên có thể loại bỏ bằng dung dịch kiềm,
dung dịch NH3, pyridine/H2O hoặc pyridine/alcol.
Hình 24: Bảo vệ 1,2-diol bằng cách chuyển thành

carbonate vòng và điều kiện phân cắt
Cyclic carbonate được ứng dụng trong tổng hợp toàn phần Taxol bởi Robert A. Holton và cộng sự19.
Khi cho 1,2-diol 114 tác dụng với COCl2 có mặt pyridine trong toluene ở nhiệt độ thấp, người ta thu
được cyclic carbonate tương ứng 115 với hiệu suất toàn lượng. Việc chuyển hai nhóm OH ở vị trí 1,2
thành ester dicarbonate cho phép chuyển hóa liên kết C=C ngoại vòng thành nhóm COOH bằng các tác
nhân ozon phân khử, tiếp đó là KMnO4/KH2PO4 trong t-BuOH/aceton/H2O, phản ứng Dieckman nội
phân tử với tác nhân LDA rất nhạy cảm với các nhóm thế có H linh động, hoặc trong giai đoạn chuyển
ketone thành TMS silyl ether của enol tương ứng cũng bằng tác nhân LDA, methyl hóa bằng hợp chất
cơ magie CH3MgBr, và đề hydrate hóa theo Burgess… để cuối cùng thu được hợp chất chứa vòng
oxetan 116 (ether vòng 4 cạnh). Đồng thời, cyclic dicarbonate cũng bền vững trong môi trường
Pyr.TsOH (để loại bỏ nhóm 2,2-dimethoxypropane), trong Pyr.HF (để loại bỏ nhóm TMS silyl ether).
19
a) Holton, R. A.; Somoza, C.; Kim, H. B.; Liang, F.; Biediger, R. J.; Boatman, P. D.; Shindo, M.; Smith, C. C.; Kim,
S., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 1597; b) Holton, R. A.; Kim, H. B.; Somoza, C.; Liang, F.; Biediger, R. J.;
Boatman, P. D.; Shindo, M.; Smith, C. C.; Kim S., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 1599; c) Holton, R. A.; Juo, R.
R.; Kim, H. B.; Williams, A. D.; Harusawa, S.; Lowenthal, R. E.; Yogai, S., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 6558.
Đáng chú ý là việc chuyển hóa khéo léo cyclic dicarbonate 116 thành hợp chất 117 với một nhóm OH
tự do và một nhóm ester benzoate OBz cần có trong sản phẩm cuối cùng Taxol 5.
Hình 25: Bảo vệ 1,2-diol bằng dicacbonate vòng

trong tổng hợp toàn phần Taxol bởi Robert A. Holton và cộng sự (1994)
Trong tổng hợp toàn phần Taxol bởi Paul A. Wender và cộng sự20, carbonate vòng còn được sử dụng
hai lần nhằm bảo vệ các nhóm 1,2-diol đối với các tác nhân oxy hóa (HCrO3Cl.Pyr; Dess-Martin
periodinane) và các base mạnh (TMS2NK trong phản ứng Wittig, tác nhân Grignard, LDA). Một trong
các chuyển hóa sử dụng dạng tương đồng với COCl2, triphosgene, được trình bày trong hình 26 dưới
đây.
20
a) Wender, P.A.; Badham, N. F.; Conway, S. P.; Floreancig, P. E.; Glass, T. E.; Gränicher, C.; Houze, J. B.;
Jänichen, J.; Lee, D.; Marquess, D. G.; McGrane, P. L.; Meng, W.; Mucciaro, T. P.; Mühlebach, M.; Natchus, M.
G.; Paulsen, H.; Rawlins, D. B.; Satkofsky, J.; Shuker, A. J.; Sutton, J. C.; Taylor, R. E.; Tomooka, K., J. Am. Chem.
Soc., 1997, 119, 2755; b) Wender, P. A.; Badham, N. F.; Conway, S. P.; Floreancig, P. E.; Glass, T. E.; Houze, J. B.;
Krauss, N. E.; Lee, D.; Marquess, D. G.; McGrane, P. L.; Meng, W.; Natchus, M. G.; Shuker, A. J.; Sutton, J.
C.; Taylor R. E., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2757.
Hình 26: Bảo vệ 1,2-diol bằng dicarbonate vòng
trong tổng hợp toàn phần Taxol bởi P. A. Wender và các cộng sự (1997)
Danishefsky và các cộng sự cũng sử dụng dicarbonate vòng trong tổng hợp toàn phần Taxol21.
Hình 27: Bảo vệ 1,2-diol bằng dicarbonate vòng

trong tổng hợp toàn phần Taxol bởi S. J. Danishefsky và cộng sự (1996)
Tuy nhiên, các tác giả sử dụng tác nhân êm dịu và ít độc hại hơn nhiều so với phosgene là CDI có mặt
NaH. Bảo vệ 1,2-diol này cần thực hiện để tránh các tác nhân base mạnh (TMS2NK trong chuyển
21
ketone thành sulfonate OTf của enol tương ứng). Cyclic carbonate bền trong môi trường acid
(Pyr.TsOH) hoặc môi trường base khan nước (K2CO3 của phản ứng ghép cặp Heck, phản ứng Wittig).
Kuwajima và các cộng sự đã sử dụng dicarbonate vòng trong tổng hợp toàn phần Ingenol22. Khi cho
hợp chất 1,2,3,4-tetraol 126 phản ứng với CDI trong benzene ở nhiệt độ thường, hai nhóm OH ở vòng
5 cạnh ở vị trí cis phản ứng chọn lọc tạo thành dicarbonate 127 (76%). Tiến hành đồng phân hóa 127
trong môi trường base yếu (DMAP/PhMe) thu được hợp chất 128 là đồng phân vị trí dicarbonate vòng
của 127. Nhờ có dicarbonate vòng này, trong quá trình chuyển hóa từ 128 thành 129, phản ứng tách
(SOCl2/pyridine) xảy ra chọn lọc với nhóm OH bậc IV ở vòng 5 cạnh bên trái; phản ứng oxy hóa bằng
Me2S/NCS/Et3N (phản ứng Corey-Kim) xảy ra chọn lọc ở nhóm OH bậc II trong vòng 7 cạnh; tránh
được phản ứng phụ với tác nhân base mạnh LDA ở giai đoạn chuyển ketone thành TMS silyl ether của
enol tương ứng. Dicarbonate vòng cũng bền trong môi trường HF/MeCN/H2O.
Hình 28: Bảo vệ 1,2-diol bằng dicarbonate vòng trong tổng hợp toàn phần Ingenol
thực hiện bởi Isao Kuwajima và các cộng sự (2003)

bảo vệ 1,2-diol bằng nhóm carbonate vòng
Triphosgene, Pyr CH2Cl2, -78 - 0 °C, 30 - 70 phút 92-100
22
Tanino, K.; Onuki, K.; Asano, K.; Miyashita, M.; Nakamura, T.; Takahashi, Y.; Kuwajima, I., J. Am. Chem.
Soc., 2003, 125, 1498.
COCl2, Pyr PhMe, -78 - -23 °C, 30 phút 100
CDI, NaH DMF, RT, 20 phút 81
CDI PhH, RT, 60 phút 76

phân cắt nhóm bảo vệ cyclic carbonate của 1,2-diol
KOH MeOH, RT, 30 phút 89
III. PHƯƠNG PHÁP BẢO VỆ NHÓM AMINE
1. Tính chất hóa học của nhóm amine
Nhóm amine bậc I và bậc II chứa các nguyên tử H linh động,do vậy, nhiều hợp chất cơ kim có tính
base mạnh có khả năng đề proton hóa hoàn toàn các amine này. Bên cạnh đó, do nguyên tử N có độ âm
điện nhỏ hơn sơ với nguyên tử O trong nhóm OH, nhóm amine có tính base và nucleophile mạnh hơn
đáng kể so với nhóm OH alcol. Chính vì vậy, rất khó khống chế các phản ứng phụ cũng như tinh sạch
các hợp chất các hợp chất còn nhóm amine tự do. Một giải pháp an toàn là giữ các nhóm amine dưới
dạng được bảo vệ và chỉ giải phóng ở dạng tự do ở các bước cuối cùng của quá trình tổng hợp. Để bảo
vệ nhóm amine khỏi các biến đổi không mong muốn, người ta thường làm giảm tính nucleophile của
nhóm này bằng cách đưa thêm các nhóm thế cồng kềnh để gây cản trở không gian hoặc các nhóm bảo
vệ có khả năng hút electron. Người ta có thể chuyển các nhóm amine thành muối amoni bậc IV (bằng
phản ứng alkyl hóa với các dẫn xuất halogen như MeI, BnBr hoặc proton hóa), qua đó triệt tiêu hoàn
toàn tính nucleophile của nhóm amine. Cũng có thể làm giảm độ linh động của cặp e không liên kết
trên nguyên tử N bằng cách chuyển hóa nhóm amine thành các amide và carbamate (còn gọi là
urethane).
2. Các phương pháp bảo vệ nhóm amine

2.1. Phương pháp acyl hóa
Một trong các phương pháp thường được sử dụng để bảo vệ nhóm amine là thực hiện phản ứng acyl
hóa, chuyển nhóm amine thành amide tương ứng. Nhóm bảo vệ có thể bị thủy phân trong môi trường
acid loãng hoặc base loãng. Độ bền của nhóm bảo vệ acyl phụ thuộc vào cấu trúc của nhóm. Trong
thực tế, có nhiều gốc acyl khác nhau được sử dụng để bảo vệ nhóm amine dưới dạng nhóm amide.
Trong đó, R’COZ có thể là ester (-Z: -OR’’), acid halide (-Z: -Cl, -Br), acid anhydride (-Z: OCOR’).
Acetamide
(-)-Strychnine, một alkaloid có độc tính, được phân lập lần đầu năm 1818 bởi Pelletier và Caventou từ
một loài thực vật ở vùng rừng nhiệt đới Đông Nam Á. Năm 1956, cấu trúc không gian của (-)-
strychnine được xác định chính xác bằng phương pháp nhiễu xạ tia X. Đó là một cấu trúc đa vòng gồm
24 nguyên tử cacbon, trong đó có đến sáu nguyên tử cacbon bất đối. Tổng hợp toàn phần (-)-strychnine
tinh khiết quang học được công bố lần đầu tiên vào năm 1954 bởi R. B. Woodward. Trong tổng hợp
toàn phần (-)-strychnine23, Robert. B. Woodward và các cộng sự đã sử dụng nhóm acetyl để bảo vệ
nhóm amine bậc II theo như sơ đồ trong hình .1.
Hình 1: Bảo vệ nhóm amino bằng nhóm acetyl

trong tổng hợp toàn phần (-)-Strychnine bởi Robert B. Woodward và cộng sự (1954)
Khi xử lý hợp chất 1 với Ac2O trong pyridine, người ta thu được acetamide 2. Như vậy, nhóm NH
được bảo vệ khi ở giai đoạn sau cần thực hiện phản ứng ozon phân vòng benzene. Khi đun nóng hợp
chất 2 với HCl/MeOH, nhóm nghiên cứu đã rất khéo léo sử dụng phản ứng kiểu domino: khi deacetyl
hóa, nhóm NH tự do tạo thành tấn công nucleophin nội phân tử vào nhóm methyl ester tạo vòng lactam
6 cạnh là một bộ phận cấu trúc cần thiết trong phân tử (-)-strychnine. Trong qui trình tổng hợp toàn
phần này, các tác giả còn sử dụng dạng acetamide để bảo vệ nhóm NH thêm một lần nữa.
bảo vệ nhóm amine bằng nhóm acetamide
Ac2O Pyr, RT - 100 °C, 60 phút 94-99

phân cắt nhóm bảo vệ acetyl của nhóm amine
KOH MeOH, H2O, hồi lưu, 6 h 93
23
Woodward, R. B.; Cava, M. P.; Ollis, W. D.; Hunger, A. H.; Daeniker, U.; K. Schenker, J. Am. Chem.
Soc., 1954, 76, 4749.
HCl MeOH, hồi lưu, 6 h 58
Trifluoroacetamide
Bên cạnh acetic anhydride, ethyl trifluoroacetate cũng được sử dụng vì có phản ứng chọn lọc với amine
bậc I tạo amide. Nhóm trifluoroacetyl dễ dàng bị thủy phân trong môi trường base như NaBH4/EtOH
(mà không làm ảnh hưởng đến các nhóm ester), trong K2CO3/H2O hoặc NH3/MeOH (sẽ thủy phân cả
ester).
(±)-Martinellic acid 12 là một alkaloids được phân lập từ rễ một loại cây thuộc chi Martinella
iquitosensis vùng nhiệt đới và được xác định là một pyrroloquinoline alkaloid (Merck Research
Laboratories) (xem hình 2). Hợp chất này được các bộ lạc người Nam Mỹ sử dụng làm thuốc trị các
bệnh về mắt. Chúng có tác dụng kháng khuẩn và nhiều hoạt tính sinh học khác. Trong thập niên vừa
qua, nhiều nhóm nghiên cứu đã nghiên cứu tổng hợp phần khung cơ sở pyrrolo[3,2-c]quinoline
martinella alkaloids theo nhiều cách khác nhau, như sử dụng phản ứng imino Diels-Alder, phản ứng
cộng đóng vòng 1,3-dipolar của azomethine ylides với olefins hoặc phản ứng Heck… Một trong các
tổng hợp toàn phần (±)-martinellic acid đã được nhóm của Barry B. Snider công bố năm 20024. Theo
qui trình này (xem hình 2), nhóm NH bậc II của hợp phần guanidine trong 8 được bảo vệ bằng cách
chuyển hóa thành trifluoroacetamide khi cho 8 tác dụng với (CF3CO)2O có mặt pyridine trong CH2Cl2
trong khoảng từ 0 oC – nhiệt độ phòng. Qua đó, phản ứng của 9 với MsCl/pyridine xảy ra chọn lọc ở
nhóm OH bậc I, kết quả là có thể thay thế nhóm OH này bằng nhóm NH2 đi qua một azide trung gian.
24
Snider, B. B.; Ahn, Y.; O'Hare, S. M., Org. Lett., 2001, 3, 4217.
Hình 2: Bảo vệ nhóm amine bằng trifluoroacetamide
trong tổng hợp toàn phần (±)-martinellic acid bởi Barry B. Snider

bảo vệ nhóm amine bằng nhóm trifluoroacetamide
(CF3CO)2O, Pyr CH2Cl2, 0 °C – RT, 12.5 h 74
(CF3CO)2O, K2CO3 CHCl3, RT, 30 phút 79

phân cắt nhóm bảo vệ trifluoroacetyl của nhóm amine
NaOMe CH2Cl2, MeOH, RT, 60 phút 82
K2CO3 MeOH, H2O, hồi lưu, 30 phút 100
2.2. Chuyển hóa nhóm amino thành imide

Ngoài phtalic anhydride, người ta còn sử dụng các tác nhân tạo imide khác như:
3.3. Chuyển hóa nhóm amino thành carbamate (urethane)

Sơ đồ chung:
Carbamate là các nhóm bảo vệ thường được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ do các tác nhân bảo vệ dễ
phản ứng với nhóm amine và bảo vệ nhóm amine khỏi các tác nhân electrophile. Độ bền của những
nhóm này có thể được điều chỉnh bằng các nhóm O-alkyl. Với nhóm benzyloxycarbonyl (CBz), nhóm
phenyl không đủ làm cho nhóm này bị phân cắt trong dung dịch acid loãng, trừ khi có mặt tác nhân
nucleophile mạnh. Nhóm CBz thường được phân cắt bằng các acid mạnh, như acid HBr, AcOH; acid
TFA phân cắt nhóm này chậm hơn nhiều so với nhóm Boc. Tuy nhiên, nếu thay bằng nhóm p-
metoxybenzyl (Moz) thì nhóm bảo vệ có thể được phân cắt bằng p-TsOH/acetone/CH3CN hoặc 10%
TFA/CH2Cl2. Thứ tự phân cắt tương đối các carbamate như sau: RNHMoz > RNHBoc > RNHCBz.
tert-Butoxycarbamate (Boc)
Tương tự nhóm OH alcol, nhóm amine có thể được bảo vệ bằng nhóm t-BuCO. Tuy nhiên, phản ứng
này cần thực hiện trong môi trường acid và trong điều kiện phản ứng, tính nucleophile của nhóm amine
bị triệt tiêu hoàn toàn do nó bị proton hóa rất dễ dàng. Vì vậy, người ta bảo vệ nhóm amine với nhóm
tert-butyloxycarbonyl bằng phản ứng acyl hóa. t-Butyl chloroformate (t-BuOCOCl) tương đối kém
bền, do đó, dạng anhydride (t-BuOCO)2O (hay Boc2O) hoặc Boc-ON cùng một amine bậc III được sử
dụng nhiều hơn.
Nhóm Boc triệt tiêu đáng kể lực nucleophile của nguyên tử N trong nhóm amine. N-Boc tương đối bền
với tác nhân hydro hóa, bền trong môi trường base và không phản ứng với hầu hết các tác nhân
nucleophile. Nhóm bảo vệ này dễ bị phân cắt hơn t-Bu ether và t-Bu ester; nhóm S-Boc cũng có thể
được bảo toàn nếu tiến hành phản ứng ở điều kiện êm dịu (nhiệt độ phòng). Trong chuyển hóa dưới
đây, nhóm N-Boc bị phân cắt chọn lọc trong dung dịch acid HCl 1 M, còn các nhóm t-Bu ester, t-Bu
ether và S-Boc không bị ảnh hưởng.
Ammosamides A-C là các alkaloid tự nhiên thuộc dãy pyrroloquinoline được phân lập từ dòng
Streptomyces CNR-698 sinh sống trong các đại dương. Các ammosamides thể hiện độc tính đối với
nhiều dòng tế bào ung thư và nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý khác. Trong tổng hợp toàn phần
Ammosamide B (26) bởi Mark Cushman và các cộng sự25 có giai đoạn chuyển hóa từ hợp chất 1,5-
diamine-2,4-dinitrobenzene 22 thành hợp chất với bộ khung phân tử gồm 3 vòng 24 (xem hình 3). Để
bảo vệ hai nhóm amine, Cusman cho 22 tác dụng với Boc2O có mặt DMAP trong DMF để chuyển
thành tetra(tert-butoxycarbamate) tương ứng 23, sau đó là di(tert-butoxycarbamate) 23a khi xử lý 23
với CF3COOH ở nhiệt độ thấp. Qua đó, phản ứng đóng vòng Doebner-Miller xảy ra chọn lọc ở vị trí 2
và 4, khi hai nhóm NO2 được khử hóa thành hai nhóm NH2, để tạo bộ khung với 3 vòng ngưng tự ở
hợp chất 24.
25
Reddy, P. V. N.; Banerjee, B.; Cushman, M., Org. Lett., 2010, 12 , 3112.
Hình 3: Bảo vệ nhóm chức amino bằng nhóm Boc
trong tổng hợp Ammosamide B bởi Mark Cushman và cộng sự
bảo vệ nhóm amine bằng nhóm tert-butoxycarbamate
Boc2O, Et3N CH2Cl2, RT, 60 phút 100
Boc2O, NaHCO3 EtOAc, H2O, RT, 3 h 91

phân cắt nhóm bảo vệ tert-butoxycarbamate của nhóm amine
CF3CO2H CH2Cl2, 0 °C – RT, 20 phút - 6 h 65-91
TMSOTf, Et3N CH2Cl2, 0 °C – RT, 60 phút 97
AcCl EtOH, RT, 16 h 100
Benzyloxycarbamate (CBz)
(−)-Nupharaminee 30, với bộ khung indolizidine, là một alkaloid rất có giá trị được tách ra từ tuyến
thơm của hải ly. Hợp chất này được José Barluenga và các cộng sự nghiên cứu tổng hợp toàn phần vào
năm 199926 (xem hình 4). Để chuyển hợp chất 27 thành (−)-Nupharaminee, cần oxy hóa nhóm OH bậc
I ở nhánh ethyl (sau khi bỏ nhóm TBS silyl ether) bằng (COCl)2/DMSO/Et3N (phản ứng oxy hóa
Swern), tiếp đó thực hiện phản ứng Wittig trong môi trường base của aldehyde tạo thành với một ylit
26
Barluenga, J.; Aznar, F.; Ribas, C.; Valdés, C., J. Org. Chem., 1999, 64, 3736.
photpho có nhóm ethyl ester. Do đó, để nhóm NH bậc II của hợp phần piperidine không làm ảnh hưởng
đến các phản ứng nói trên, Barluenga cho hợp chất 27 tác dụng với ClCO2Bn có mặt K2CO3 trong
MeCN để chuyển nhóm này thành benzyloxycarbamate tương ứng.
Hình II.4: Bảo vệ nhóm amine bằng nhóm benzyloxycarbamate (CBz)

trong tổng hợp toàn phần (−)-Nupharaminee bởi José Barluenga và cộng sự (1999)
Bảng II.7: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

bảo vệ nhóm amine bằng nhóm benzyloxycarbamate
ClCO2Bn, Na2CO3 THF, RT, 24 h 96
ClCO2Bn, K2CO3 MeCN, RT, 4 h 99
Bảng II.8: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

phân cắt nhóm bảo vệ benzyloxycarbamate của nhóm amine
H2, Pd(OH)2 MeOH, RT, 3 h 95
Pd, HCO2NH4 MeOH, RT, 14 h 99
H2, Pd/C MeOH, RT, 4 h 100
Bảng II.9: Điều kiện phân cắt nhóm các nhóm bảo vệ carbamate khác
Kí hiệu Tên nhóm bảo vệ Cách phân cắt nhóm bảo vệ

-NCBz Benzyl carbamate H2/xt Pd-C
-NAlloc Allyl carbamate Pd(0)
-NTroc Tricloethyl carbamate H+
-NFmoc Fluorenylmethyl carbamate Amine bases
Các amine bậc III còn có thể được bảo vệ bằng cách chuyển hóa thành các dẫn xuất carbamate theo sơ
đồ dưới đây:
Phân cắt đối với các nhóm bảo vệ bền với tác nhân khử:
2.4. Phương pháp alkyl hóa nhóm amino

Bên cạnh phương pháp bảo vệ nhóm amine bằng cách chuyển hóa nhóm này thành các dạng amide và
carbamate, phương pháp alkyl hóa amine bằng các nhóm bảo vệ benzyl hoặc allyl cũng thường được sử
dụng.
Benzylamine (Bn)
Bảo vệ nhóm amine bằng cách chuyển thành amine bậc cao hơn (alkyl hóa) được James M. Cook và
các cộng sự sử dụng trong tổng hợp toàn phần (−)-Fuchsiaefoline 4627 (xem hình II.5). (−)-
Fuchsiaefoline là một ajmaline indole alkaloid phân lập từ các cây thuộc chi Rauwolfia phân bố nhiều ở
châu Á và châu Phi. Alkaloid loại này được sử dụng trong các bài thuốc dân gian Trung Quốc, có tác
dụng chữa trị các bệnh về thần kinh.
27
Zhou, H.; Liao, X.; Cook, J. M., Org. Lett., 2004, 6 , 249.
Hình II.5: Bảo vệ nhóm amine bằng nhóm Bn
trong tổng hợp toàn phần (−)-Fuchsiaefoline bởi James M. Cook và cộng sự (2004)
Trong qui trình này, Cook đã sử dụng phương pháp tổng hợp Indole theo Larock để tổng hợp bộ khung
chính 7-methoxy-D-tryptophan dưới dạng tinh khiết quang học. Để chuyển hóa amine bậc I 42 thành
amine bậc II 43, Cook sử dụng phản ứng khử amine hóa. Theo đó, amine bậc I 42 tác dụng với
benzaldehyde có mặt chất khử NaBH4. Hợp chất 43 được chuyển hóa thành hợp chất 44 với vòng
piperidine bằng phản ứng đóng vòng của benzylamine theo Pictet-Spengler, và ketone 6 cạnh bằng
phản ứng ngưng tụ Dieckman (NaOMe/PhMe), sau khi decacboxyl hóa (KOH/dioxane). Nhóm benzyl
giúp tránh các phản ứng nội phân tử và liên phân tử của nhóm NH với các nhóm ethyl ester.
Nhóm benzyl còn được sử dụng trong bảo vệ nhóm amine bậc I trong tổng hợp toàn phần (±)-
Strychnine 5 bởi M. E. Kuehne và F. Xu28 (xem hình II.6). Hợp chất 47 với nhóm amine bậc I được
alkyl hóa hoàn toàn bằng BnBr có mặt K2CO3 trong MeOH, tạo thành amine bậc III 48. Việc loại bỏ
hoàn toàn H linh động trong nhóm NH2 cho phép thực hiện phản ứng clo hóa (t-BuOCl), tiếp đó là
phản ứng Mannich (với TlCH(CO2Me)2). Hai nhóm Bn lần lượt được loại bỏ bằng H2, Pd/C trong
AcOH ở áp suất thường, ở nhiệt phòng hoặc khi đun hồi lưu.
28
Kuehne, M. E.; Xu, F., J. Org. Chem., 1993, 58 , 7490.
Hình 6: Bảo vệ nhóm amino bằng nhóm Bn
trong tổng hợp toàn phần (±)-Strychnine bởi M. E. Kuehne và F. Xu (1993)

bảo vệ nhóm amine bằng nhóm benzyl
BnBr, K2CO3 MeOH, hồi lưu, 3 ngày 89
PhCHO, NaBH4, Na2SO4 EtOH, -5 - 0 °C, 24 h 90

phân cắt nhóm bảo vệ benzyl của nhóm amine
H2, Pd/C, HCl EtOH, RT, 7 h 92
N-Fmoc
Nhóm bảo vệ N-Fmoc được phân cắt chọn lọc bởi base khi có các nhóm bảo vệ khác như N-Cbz và N-
Boc (xem hình II.7).
Hình 7: Phân cắt chọn lọc nhóm bảo vệ N-Fmoc bằng base 52
Bảng 12: Các nhóm bảo vệ alkyl khác và cách phân cắt
Tác nhân Tên gọi/kí hiệu Cách phân cắt
Trityl halide, TrX H3O+
9-Phenylfluorenyl chloride, PhFl. H3O+

Bền hơn Tr trong môi trường acid
2.5. Chuyển hóa nhóm amino thành N-sulfonamide

Nhóm bảo vệ N-sulfonamide khá bền, chỉ bị phân cắt bằng Na/NH3 (LiAlH4 không khử được
sulfonamide ở To < 100oC). Triflomethasulfonamide dễ bị khử bởi Red-Al, LiAlH4 ở khoảng 35oC.
Với tác nhân KOH/MeOH, nhóm bảo vệ N-sulfonyl arylamine dễ bị phân cắt hơn dạng alkyl tương ứng
(xem hình 8).
Hình II.8: Phân cắt chọn lọc nhóm bảo vệ N-sulfonyl arylamine
2.6. Nhóm bảo vệ silyl

Nhóm bảo vệ silyl bền với các hợp chất cơ lithi, LDA, PDC, H2O, dd NH4Cl, NaHCO3 và KF. Nhóm
này bị phân cắt bởi PCC và dung dịch acid loãng như 0,1 M HCl, 75% AcOH/H2O và dung dịch kiềm
mạnh (KOH 1 M).
Hình 9: Hình thành và phân cắt nhóm bảo vệ silylamine
2.7. Chuyển hóa nhóm amino diphenylmethylene imine

Diphenylmethylene imine là một dạng nhóm bảo vệ cho nhóm amine và dễ bị phân cắt trong môi
trường acid. Nhóm này được sử dụng trong tổng hợp amine acid bằng phản ứng alkyl hóa dạng bảo vệ
enolat dạng bảo vệ của glycine 63, tạo thành hỗn hợp racemic hoặc chọn lọc lập thể bằng chất xúc tác
chuyển pha homochiral từ cinchonidin, một isoquinoline alkaloid.
Bảo vệ theo cách này giúp tránh các phản ứng phụ liên quan đến nhóm amine tự do, đồng thời liên kết
đôi imin C=N làm thuận lợi cho việc tách H linh động và làm bền enolate. Sau khi chuyển hóa xong,
nhóm bảo vệ imin có thể được loại bỏ dễ dàng bằng xử lý hợp chất 65 với dung dịch acid loãng. Citric
acid thường được sử dụng do acid này dễ tan trong nước, vì vậy có thể loại bỏ acid dễ dàng sau phản
ứng thủy phân bằng cách chiết với nước.
IV. PHƯƠNG PHÁP BẢO VỆ NHÓM CARBONYL
1. Tính chất hóa học của nhóm carbonyl
Nhóm carbonyl C=O là nhóm chức không no, phân cực khá mạnh về phía nguyên tử oxy có độ âm điện
lớn. Các hợp chất carbonyl có khả năng tham gia các phản ứng hóa học như một electrophile hoặc
nucleophile, do đó, nhóm chức này đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành liên kết cacbon-cacbon
trong tổng hợp hữu cơ. Phản ứng cộng aldol, ngưng tụ croton giữa các hợp chất carbonyl có thể xảy ra
trong môi trường acid hoặc base minh họa cho tính chất nói trên của nhóm carbonyl. Mặt trái của tính
chất này là việc xảy ra các phản ứng phụ không mong muốn của các hợp chất carbonyl khi chỉ cần có
mặt một lượng nhỏ acid hoặc base làm xúc tác. Bên cạnh đó, trạng thái oxy hóa khử trung gian của
nguyên tử C trong các hợp chất carbonyl cho thấy khả năng tham gia của nhóm này trong các phản ứng
oxy hóa – khử. Tùy thuộc vào điều kiện phản ứng, nhóm carbonyl có thể bị khử thành alcol (bậc I, nếu
hợp chất carbonyl là aldehyde, hoặc bậc II, nếu hợp chất carbonyl là ketone) hoặc hydrocarbon no.
Vì vậy, việc chuyển hóa nhóm carbonyl bằng các tác nhân thích hợp để bảo vệ nhóm này có ý nghĩa
quan trọng đến sự thành công của các chuyển hóa trong tổng hợp hữu cơ.
2. Các phương pháp bảo vệ nhóm carbonyl

3.1. Chuyển nhóm carbonyl thành ethylene glycol acetal
Các acetal vòng thường được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ hơn acetal mạch hở vì chúng bền vững
hơn.
Acetal còn có thể phân cắt bằng các halogen như I2 và Br2 và dẫn xuất halogen như NBS hoặc NIS.
Trong tổng hợp hợp phần Baccatin III của Taxol bởi Samuel J. Danishefsky và cộng sự29, hợp chất 15
được đun hồi lưu với ethylene glycol trong môi trường acid tạo thành ethylene glycol acetal 16 kèm
theo sự chuyển vị nối đôi. Phản ứng được thực hiện trong hệ thống chưng cất thủy phần (Dean-Stark)
để làm tăng hiệu suất chuyển hóa. Bảo vệ nhóm ketone là cần thiết vì trong giai đoạn tạo vòng oxetane
ở 17 từ 16, Danishefsky phải sử dụng các base mạnh (NaOMe để loại nhóm acetate), tác nhân oxy hóa
(hydrobo oxy hóa, i. BH3; ii. H2O2/NaOH), ylide lưu huỳnh (phản ứng tạo vòng oxirane, phản ứng
Johnson – Corey – Chaykovsky), chất khử (Al(O-i-Pr)3, phản ứng khử vòng oxyran) mà không muốn
làm biến đổi nhóm carbonyl trong hợp chất 15.
Hình 1: Bảo vệ nhóm carbonyl bằng nhóm ethylene glycol acetal trong tổng hợp
hợp phần Baccatin III của Taxol bởi Samuel J. Danishefsky và cộng sự (1996)

bảo vệ nhóm cacbonbyl bằng ethylene glycol acetal
(CH2OH)2, TsOH PhMe, hồi lưu, 4 h 93
(TMSOCH2)2, TMSOTf CH2Cl2, -78 - -15 °C, 90 phút 99
(CH2OH)2, Dowex 50WX8 ® PhH, hồi lưu, 30 h 90
(CH2OH)2, TsOH PhH, hồi lưu, 6 h 95

phân cắt nhóm bảo vệ ethylene glycol acetal của nhóm carbonyl
29
HCl EtOH, H2O, RT, 4 h 100
TsOH Acetone, H2O, hồi lưu, 15 phút - 2.5 h 84-97
Pyr.TsOH Acetone, H2O, RT, 24 h 98
Ph3C+ BF4- CH2Cl2, RT, 2 h 92
Camphorsulfonic acid Acetone, RT, 2 ngày 62
H2SO4 RT, 30.5 h 92
TsOH THF, MeOH, H2O, RT, 60 phút 90
Neopentyl glycol acetal
(−)-Penitrem D 24 là một indole-diterpene alkaloid có cấu trúc rất phức tạp, có độc tính, gây co thắt cơ.
Hợp chất này được phân lập từ một loại nấm mốc tìm thấy ở Nam Phi, New Zealand và Mỹ. Tổng hợp
toàn phần (−)-Penitrem D lần đầu tiên được nghiên cứu và công bố bởi Amos B. Smith và các cộng
sự30. Để chuyển hóa 20 thành 23, cần khử chọn lọc lactone 5 cạnh trong 20 bằng DIBAL-H. Do đó,
Smith bảo vệ nhóm C=O ketone bằng cách chuyển hóa nhóm này thành neopentyl glycol acetal bằng
cách đun hồi lưu với neopentyl glycol, có xúc tác camphorsulfonic acid, trong hệ thống chưng cất thủy
phần (Dean – Stark). Có thể loại bỏ dễ dàng nhóm neopentyl glycol acetal khi xử lý 22 với acid HCl
trong MeOH.
30
a) Smith, A. B.; Nolen, E. G.; Shirai, R.; Blase, F. R.; Ohta, M.; Chida, N.; Hartz, R. A.; Fitch, D. M.;
Clark, W. M.; Sprengeler, P. A., J. Org. Chem., 1995, 60, 7837. b) Smith , A. B.; Kanoh, N.; Ishiyama, H.;
Minakawa, N.; Rainier, J. D.; Hartz, R. A.; Cho, Y. S.; Cui, H.; Moser, W. H., J. Am. Chem.
Soc., 2003, 125, 8228.
Hình 2: Bảo vệ nhóm carbonyl bằng nhóm neopentyl glycol acetal
trong tổng hợp toàn phần (−)-Penitrem D bởi Amos B. Smith và các cộng sự (1995)

bảo vệ nhóm cacbonbyl bằng neopentyl glycol acetal
Neopentyl glycol, camphorsulfonic acid PhH, hồi lưu, 6 h 96

phân cắt nhóm bảo vệ neopentyl glycol acetal của nhóm carbonyl
HCl MeOH, 0 °C – RT, 2 h 96
2.2. Chuyển nhóm carbonyl thành 1,3-dithiane
Một dạng tương đồng với O,O-acetal là S,S-acetal (hay còn gọi là dithioacetal), được tổng hợp từ phản
ứng của hợp chất carbonyl với hai đương lượng thioalcol (thiol) có mặt chất xúc tác acid. Acid protic
hoặc acid Lewis (thường dùng nhất là BF3.OEt2) thường được dùng dư trong phản ứng để xúc tác cho
sự hình thành dithioacetal và loại bỏ một phần nước hình thành. Thông thường, các aldehyde tạo thành
dithioacetal nhanh hơn các ketone, chậm nhất là các hợp chất carbonyl dạng steroid. Các hợp chất
carbonyl α,β-không no cũng phản ứng tương đối dễ (trái ngược với phản ứng acetal hóa, thường xảy ra
dễ dàng hơn đối với các hợp chất carbonyl không liên hợp). Các thioacetal bền trong môi trường acid
và môi trường kiềm. Các thioacetal mạch hở thường dễ hình thành và dễ phân cắt hơn dạng mạch vòng
tương ứng, tuy nhiên để có thể thực hiện phản ứng phân cắt một cách chọn lọc cần tiến hành trong các
điều kiện nghiêm ngặt (chẳng hạn sử dụng dung dich nước của GaCl3).
Trong tổng hợp toàn phần Chalcogran, pheromone của một loại côn trùng cánh cứng tìm thấy ở Nauy,
người ta sử dụng 1,3-dithiane để bảo vệ nhóm carbonyl trong các chuyển hóa. Một số điểm đáng chú ý
trong sử dụng nhóm bảo vệ này được chỉ ra như sau:
Hình 3: Bảo vệ nhóm carbonyl bằng nhóm 1,3-dithiane

trong tổng hợp toàn phần (±)-Chalcogran
i) dithioacetal có thể điều chế trực tiếp từ O,O-acetal; ii) aldehyde được bảo vệ phản ứng tương tự như
anion acyl khi proton hóa và alkyl hóa; iii) 1,3-dithiane có thể được chuyển hóa thành dimethylacetal
khi có mặt các nhóm kém bền với acid khác, Hg(II) là một acid Lewis mềm, nên chỉ hoạt hóa nguyên
tử lưu huỳnh mềm của nhóm dithiane, mà không tác động đến nguyên tử oxy cứng của nhóm THP
acetal); iv) các acetal vòng nội phân tử (spiroacetal) có thể hình thành khi nhóm chức dihydroxyketone
được giải phóng (giai đoạn cuối trong ví dụ ở hình 3). Ví dụ này cũng cho thấy các muối kim loại nặng,
thường là Hg(II) hoặc Ag(I) thường được sử dụng trong phân cắt các nhóm bảo vệ chứa lưu huỳnh.
Mặc dù các kim loại nặng này phối trí mạnh với nhóm thiol tự do, ngăn cản nhóm này cộng hợp
nucleophile trở lại vào nhóm carbonyl, chúng có độc tính và gây một số vấn đề khác. Phân cắt bằng các
tác nhân alkyl hóa (MeI, Me3O+BF4-) hoặc tác nhân oxy hóa và các halogen thường được sử dụng thay
thế cho các kim loại nặng. Các tác nhân này phân cắt 1,3-dithiane theo cùng cơ chế: hoạt hóa một trong
các nguyên tử lưu huỳnh thành nhóm đi ra tốt hơn, làm thuận lợi cho sự hình thành ion sulfonium và
tiếp đó là thủy phân tái tạo nhóm carbonyl tự do.
Hình 3: Cơ chế phản ứng phân cắt thioacetal bằng MeI hoặc I2
Zearalenone là một dẫn xuất của phenol được sinh ra bởi các chủng nấm như
Fusarium và Gibberella phát triển trong các loại thực phẩm cho người và gia súc. Zearalenone không
có độc tính cấp, nhưng gây rối loạn hormone trong cơ thể động vật. Tổng hợp toàn phần Zearalenone
45 được công bố bởi nhóm của Guy Solladié và các cộng sự31 (xem hình 4).
Hình 4: Bảo vệ nhóm carbonyl bằng nhóm 1,3-dithiane

trong tổng hợp toàn phần Zearalenone bởi Guy Solladié và các cộng sự (1991)
Giai đoạn khó khăn trong qui trình tổng hợp toàn phần này là điều chế lactone 14 cạnh 43 từ ketone
mạch hở 40. Để đạt được điều này, nhóm nghiên cứu cần thủy phân nhóm methyl ester của 42 trong
môi trường KOH/etilen glycol/H2O. Để tránh phản ứng Aldol-Croton và các phản ứng ngưng tụ nội và
liên phân tử của nhóm C=O ketone trong 40, Solladié và các cộng sự đã xử lý 40 với HS(CH2)3SH (41)
với chất xúc tác là một acid Lewis (BF3.OEt2) để tạo 1,3-dithiane tương ứng 42. Nhóm 1,3-dithiane bền
31
Solladie, G.; Maestro, M. C.; Rubio, A.; Pedregal, C.; Carreno, M. C.; Ruano, J. L. G., J. Org.
Chem., 1991, 56, 2317.
trong môi trường kiềm và acid thông thường, do đó giúp nhóm ketone tránh được các phản ứng phụ
không mong muốn. Để loại bỏ nhóm 1,3-dithiane và giải phóng nhóm carbonyl tự do chỉ cần xử lý
lactone 43 với CH3I/CaCO3 trong MeCN, tạo thành ketolactone 44.

bảo vệ nhóm cacbonbyl bằng nhóm 1,3-dithiane
HS(CH2)3SH, BF3.OEt2 CH2Cl2, RT, 60 phút 78

phân cắt nhóm bảo vệ nhóm 1,3-dithiane của nhóm carbonyl
MeI, CaCO3 MeCN, H2O, RT - 55 °C, 10 h - 4 ngày 84-98
2.3. Chuyển nhóm carbonyl thành 1,3-dithiolane

Twistane 49 (tên hệ thống: tricyclo[4.4.0.0]decan là một hydrocarbon có cấu trúc thú vị, được tổng hợp
lần đầu vào năm 1962 bởi Whitlock. Twistane có tính quang hoạt, gồm 4 vòng 6 cạnh ở cấu dạng
“thuyền xoắn”. Năm 1967, Jean Gauthier và P. Deslongchamps cũng tổng hợp thành công twistane,
trong đó có giai đoạn chuyển hóa từ ketone vòng 46 thành twistane 49 như trình bày trong hình 4 dưới
đây32. Để chuyển hóa ketone 46 thành 1,3-dithiolane tương ứng cần cho hợp chất này tác dụng với
(CH2SH)2 (47) có mặt xúc tác BF3.OEt2 trong AcOH ở nhiệt độ thường. Đun hồi lưu 1,3-dithiolane 48
với Ni(Raney) trong EtOH thu được twistane 49 với hiệu suất tốt. Như vậy, trong phương pháp tổng
hợp twistane này, nhóm 1,3-dithiolane thực chất là một sản phẩm trung gian trong quá trình khử hóa
nhóm C=O ketone thành nhóm CH2.
Hình 4: Bảo vệ nhóm carbonyl bằng nhóm 1,3-dithiolane

trong tổng hợp hydrocarbon Twistane bởi J. Gauthier và P. Deslongchamps (1967)
32
Gauthier, J.; Deslongchamps, P., Can. J. Chem, 1967, 45, 297.
(±)-Echitamidine là một alkaloid có cấu trúc tương đồng với strychnine. Đây làm một hợp chất có
nhiều hoạt tính sinh học, được phân lập được từ các cây họ hoa sữa ở vùng nhiệt đới (Alstonia boonei).
Tổng hợp toàn phần Echitamidine 54 ở dạng hỗn hợp racemic được công bố bởi nhóm của Joan Bosch
và các cộng sự năm 200333 (xem hình 54). Để chuyển hóa diketone 50 thành hợp chất 52 với một nhóm
methyl ester ở vị trí hidro linh động cạnh nhóm C=O trong vòng 6 cạnh cần sử dụng base mạnh LDA
làm tác nhân phản ứng. Nhằm tăng tính chọn lọc của phản ứng, nhóm methyl ketone hoạt động hơn bị
khóa bằng cách chuyển thành 1,3-dithiolane khi cho diketone 50 phản ứng với (CH2SH)2 (47) có mặt
xúc tác BF3.OEt2 trong AcOH ở nhiệt độ thường. Tách loại nhóm bảo vệ 1,3-dithiolane bằng cách xử lý
52 với HgO có mặt BF3.OEt2 trong THF/H2O.
Hình 5: Bảo vệ nhóm carbonyl bằng nhóm 1,3-dithiolane

trong tổng hợp toàn phần (±)-Echitamidine bởi Joan Bosch và các cộng sự (1997)

bảo vệ nhóm cacbonbyl bằng nhóm 1,3-dithiolane
(CH2SH)2, BF3.OEt2 AcOH, RT, 16 - 24 h 80 - 100
(CH2SH)2, BF3.OEt2 CH2Cl2, 0 °C – RT, 20 phút - 2 h 93 - 100
(CH2SH)2, BF3.OEt2 RT, 90 phút 72

phân cắt nhóm bảo vệ nhóm 1,3-dithiolane của nhóm carbonyl
33
Bonjoch, J.; Solé, D.; García-Rubio, S.; Bosch, J., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 7230.
HgO, BF3.OEt2 THF, H2O, RT, 35 phút 86
2.4. Chuyển nhóm carbonyl thành dimethylacetal

Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình bảo vệ diol bằng acetal cũng áp dụng tương tự đối với bảo vệ
nhóm carbonyl bằng nhóm bảo vệ này. Một trong các phương pháp điều chế dẫn xuất dimethylacetal là
đun nóng hợp chất carbonyl cần bảo vệ trong MeOH hoặc/và trimethyl orthoformate ((MeO)3CH) với
một chất xúc tác acid như HCl, p-TsOH. Ưu điểm của trimethyl formate là chất này tác dụng ngay với
H2O, do đó, không cần thêm chất làm khô vào hỗn hợp phản ứng. Dimethylacetal chủ yếu dùng cho
aldehyde, còn từ acetone rất kém bền.
Dimethylacetal tương đối linh động. Các dimethylacetal thường rất kém bền, không thể tách khỏi hỗn
hợp phản ứng. Vì vậy, nhóm chức này thường được sử dụng trong bảo vệ các aldehyde. Khi áp dụng
đối với các aldehyde α,β-không no, có mặt xúc tác acid, ví dụ HBr, phản ứng hình thành acetal thường
kèm theo phản ứng cộng 1,4 của anion halide, tạo ra các sản phẩm trung gian cần thiết cho các phản
ứng tiếp theo. Sau khi thực hiện xong các chuyển hóa cần thiết, nhóm dimethylacetal có thể bị thủy
phân dễ dàng trong môi trường acid mà không làm ảnh hưởng đến các nhóm kém bền trong môi trường
acid khác như dioxolane, epoxide, silyl ether,…
Pentacycloanammoxyc acid là một dạng acid béo C20 dạng đặc biệt với hệ ngưng tụ gồm 5 vòng 4 cạnh
nối với mạch thẳng gồm 8 nguyên tử cacbon. Pentacycloanammoxyc acid được phân lập từ chủng
khuẩn Candidatus Brocadia anammoxydans, chủng khuẩn duy nhất được phát hiện có khả năng phân
hủy các muối amoni trong điều kiện yếm khí, tạo ra hydrazine. Tổng hợp pentacycloanammoxyc acid
66 dưới dạng hỗn hợp racemic được thực hiện thành công lần đầu tiên bởi Mascitti và Corey34 (xem
34
Mascitti, V.; Corey, E. J., J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 15664.
hình 6). Xử lý diazo-ketone 63 với methyl orthoformate HC(OMe)3 có xúc tác TsOH trong MeOH thu
được dimethylacetal 64. Chiếu sáng 64 bằng ánh sáng tử ngoại trong AcOH/MeCN/H2O, nhóm diazo
phân hủy đồng ly thành lưỡng gốc tự do, chúng kết hợp ngay với nhau tạo thành hai vòng 4 cạnh ngưng
tụ. Đồng thời, nhóm dimethylacetal cũng được tách loại giải phóng nhóm C=O tự do, tạo thành hợp
chất ketone 65 với hệ 5 vòng ngưng tụ.
Hình 6: Bảo vệ nhóm carbonyl bằng nhóm dimethylacetal trong tổng hợp toàn phần
(±)-Pentacycloanammoxyc acid bởi V. Mascitti và Elias J. Corey (2004)
Chuyển hóa nhóm carbonyl thành dimethylacetal cũng được sử dụng để bảo vệ nhóm chức này trong
tổng hợp toàn phần Taxol 19 công bố bởi Samuel J. Danishefsky và các cộng sự35 (xem hình 7). Để
thực hiện chuyển hóa từ 67 thành hợp chất 69, nhóm nghiên cứu cần thực hiện phản ứng khử nhóm
methyl ester trong 67, dehydrat hóa alcol bậc I theo Grieco, ozon phân khử liên kết đôi C=C để hình
thành một nhóm aldehyde cần thiết cho phản ứng nối mạch với một dẫn xuất halogen sử dụng n-BuLi
làm tác nhân lithi hóa dẫn xuất halogen đó. Để thực hiện các chuyển hóa trên một cách chọn lọc,
Samuel J. Danishefsky và các cộng sự đã khóa nhóm CHO trong 67 dưới dạng dimethylacetal bằng
cách đun hồi lưu 67 với MeOH có sym-Collidinium p-toluenesulfonate (CTPS) làm xúc tác. Nhóm
dimethylacetal bền trong môi trường kiềm, nó còn giúp bảo vệ nhóm CHO khỏi tác nhân oxy hóa
(mCPBA, phản ứng Prilezhaev) và tác nhân khử (Li(s-Bu)3BH). Để phân cắt nhóm dimethylacetal, giải
phóng nhóm CHO tự do chỉ cần xử lý hợp chất 69 với Pyr.TsOH trong aceton/H2O ở 75 oC.
35
Danishefsky, S. J.; Masters, J. J.; Young, W. B.; Link, J. T.; Snyder, L. B.; Magee, T. V.; Jung, D.
K.; Isaacs, R. C. A.; Bornmann, W. G.; Alaimo, C. A.; Coburn, C. A.; Di Grandi, M. J. J. Am. Chem.
Soc., 1996, 118, 2843.
Hình 7: Bảo vệ nhóm carbonyl bằng nhóm dimethylacetal
trong tổng hợp toàn phần Taxol thực hiện bởi Samuel J. Danishefsky và cộng sự (1996)

bảo vệ nhóm cacbonbyl bằng nhóm dimethylacetal
HC(OMe)3, TsOH MeOH, RT - 50 °C, 60 phút - 12 h 91-100
CTPS MeOH, hồi lưu, 10 h 97

phân cắt nhóm bảo vệ nhóm dimethylacetal của nhóm carbonyl
Pyr.TsOH Acetone, H2O, 75 °C, 9 h 96
2.5. Chuyển nhóm carbonyl thành 1,3-trimethylsilyl ether/trimethylsilyl cyanohydrin

Đối với những hợp chất chứa nhóm kém bền trong môi trường acid, không thể sử dụng phương pháp
chuyển hóa thành acetal bằng qui trình H+/alcohol, hoặc khi cần sự chọn lọc giữa vài nhóm carbonyl,
người ta cũng có thể chuyển aldehyde/ketone thành acetal/acetal bằng phản ứng với hai đương lượng
trimethylsilyl ether (ROTMS) có mặt xúc tác TMSOTf ở nhiệt độ thấp (thường là -78 oC). Cơ chế phản
ứng tương tự như khi sử dụng H+/alcohol, trong đó nhóm trimethylsilyl group thay thế cho nguyên tử H
trong mỗi giai đoạn.
Danishefsky và các cộng sự bảo vệ nhóm C=O carbonyl ở hợp chất trung gian 78 bằng cách chuyển
hóa thành dạng trimethylsilyl cyanohydrin tương ứng trong tổng hợp toàn phần Taxol34 (xem hình 8).
Bộ khung phân tử hợp chất 69 được hình thành do phản ứng của hợp chất cơ lithi từ dẫn xuất iod 79
(được hình thành do phản ứng lithi hóa 79 bằng t-BuLi) với aldehyde 80. Do đó, nhóm carbonyl trong
78 cần được chuyển hóa thành trimethylsilyl cyanohydrin bằng tác nhân TMSCN/KCN/18-crown-6
trong CH2Cl2 để tránh phản ứng của nhóm này với hợp chất cơ lithi nói trên. Nhóm trimethylsilyl
cyanohydrin sau đó được loại bỏ bằng anion floride từ n-Bu4N+F- trong THF ở -78 oC.
Hình 8: Bảo vệ nhóm carbonyl bằng nhóm trimethylsilyl cyanohydrin

trong tổng hợp toàn phần Taxol thực hiện bởi S. J. Danishefsky và cộng sự (1996)
Chuyển hóa hợp chất carbonyl thành silyl enol ether trong điều kiện kiểm soát động học (TMS-Cl,
LDA, -78 oC, THF) hoặc kiểm soát nhiệt động học (TMS-Cl, Et3N, DMF, đun nóng) (Xêm thêm
chương Hóa học enolate, tập 1).
Trong nhiều trường hợp, khi trong phân tử có nhiều nhóm carbonyl, người ta có thể sử dụng các tác
nhân thích hợp để bảo vệ chọn lọc nhóm hoạt động hơn.
Laurenene 95 là một hydrocarbon dạng tetraquinane diterpenoid (còn được gọi là các angular, hay
tetraquinane dạng góc, giống với fenestrane) được phân lập từ phần dễ bay hơi của tinh dầu các cây
thuộc họ Dacrydium cupressinum. Trong tổng hợp toàn phần laurenene bởi Leo A. Paquette và cộng
sự36 có sử dụng trimethylsilyl cyanohydrin (xem hình 9).
Hình 9: Bảo vệ nhóm carbonyl bằng nhóm trimethylsilyl cyanohydrin

trong tổng hợp toàn phần (±)-Laurenene bởi Leo A. Paquette và cộng sự (1988)
Theo đó, hợp chất trung gian 91 được xử lý với TMSCN có mặt ZnI2 trong benzene ở nhiệt độ phòng
tạo thành trimethylsilyl cyanohydrin tương ứng (hợp chất 93). Đun hồi lưu 93 với POCl3 có mặt base
DBU trong pyridine thu được 94 thông qua phản ứng tách TMSOH. Như vậy, trong sơ đồ chuyển hóa
này, nhóm trimethylsilyl cyanohydrin thực chất không đóng vai trò nhóm bảo vệ của nhóm C=O
ketone, mà là tác nhân chuyển hóa nhóm C=O thành cyanoalkene 94.
bảo vệ nhóm cacbonbyl bằng nhóm trimethylsilyl ether/trimethylsilyl cyanohydrin
36
Paquette, L. A.; Okazaki, M. E.; Caille, J. C., J. Org. Chem., 1988, 53, 477.
TMSCN, ZnI2 PhH, RT, 18 h 96
TMSCN, KCN, 18-Crown-6 CH2Cl2, 0 °C – RT, 8 h 89

phân cắt nhóm bảo vệ trimethylsilyl ether/trimethylsilyl cyanohydrin của nhóm carbonyl
n-Bu4N+ F- THF, -78 °C, 15 phút 80
Một số tác nhân khác có thể sử dụng để bảo vệ tạm thời nhóm carbonyl. Trong ví dụ ở hình 10 về
chuyển hóa steroid, Ti(NMe2)4 tạo thành sản phẩm cộng trung gian 97 với nhóm carbonyl hoạt động
hơn ở vòng cyclohexadiene trong hợp chất 96. Qua đó, lithi enolat tác dụng chọn lọc với nhóm ketone
của hợp phần cyclopentanone trong 97; xử lý hỗn hợp với dung dịch acid loãng tạo thành sản phẩm
xetoalcol 98 với nhóm carbonyl của hợp phần cyclohexandienone được giải phóng khỏi nhóm bảo vệ
tạm thời.
Hình 10: Bảo vệ tạm thời nhóm carbonyl bằng tác nhân Ti(NMe2)4
Một số amide từ amine bậc II, ví dụ N-methylanilide, cũng có thể sử dụng để bảo vệ tạm thời nhóm
carbonyl như trong qui trình tổng hợp Calicheamicinone 104 dưới đây (xem hình 11). Khi cho xeto-
aldehyde 99 tác dụng với amide 100, nhóm aldehyde hoạt động hơn hơn sẽ phản ứng chọn lọc với
nucleophile này, tạo thành sản phẩm cộng 101. Hợp chất trung gian 101 chỉ còn nhóm carbonyl ketone
còn tự do, phản ứng chọn lọc với alkynide 102, xử lý hỗn hợp sau phản ứng cộng với H2O giúp phân
hủy hemiaminal, tạo thành alcol 103 với nhóm aldehyde tự do.
Hình 11: Bảo vệ tạm thời nhóm carbonyl bằng amide
trong tổng hợp Calicheamicinone

Bảo vệ nhóm chức trong Tổng hợp hữu cơ

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Bảo vệ nhóm chức trong Tổng hợp hữu cơ

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

XCHƯƠNG IX

BẢO VỆ NHÓM CHỨC TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ

Hình 1: Oxy hóa chọn lọc nhóm OH ở C-3 của α-D-Glucopiranozơ

Tetrahydropyranyl acetal (THP)

Hình 3: Bảo vệ nhóm OH bằng tetrahydropyranyl acetal

Methoxy methyl (MOM)

Hình 5: Bảo vệ nhóm OH alcol bằng nhóm MEM trong

Bảng 9: Một số tác nhân và điều kiện

Bảng 10: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

Bảng 11: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

2.1.2. Chuyển nhóm OH alcol thành ester

Hình 9: Bảo vệ nhóm OH bằng cách chuyển thành acetate ester

Hình 11: Bảo vệ nhóm OH phenol bằng nhóm methyl ether

Hình 13: Phân cắt nhóm methyl ether của OH phenol

Bảng 15: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

Hình 15: Bảo vệ nhóm OH phenol bằng benzyl ether

Bảng 17: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

tert-Butyldimethylsilyl ether (TBS, TBDMS)

Bảng 19: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

2.3. 1,2- và 1,3-Diol

Dạng tương đồng Trioxane

Hình 17: Bảo vệ nhóm OH trong chuyển hóa α-D-glucopyranose

Bảng 24: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

Silyl ether vòng

Hình 20: Bảo vệ 1,3-diol bằng silyl ether vòng

2.3.2. Nhóm bảo vệ bền trong môi trường acid

Hình 24: Bảo vệ 1,2-diol bằng cách chuyển thành

Hình 25: Bảo vệ 1,2-diol bằng dicacbonate vòng

Hình 27: Bảo vệ 1,2-diol bằng dicarbonate vòng

Bảng 25: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

Bảng 26: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

2. Các phương pháp bảo vệ nhóm amine

Hình 1: Bảo vệ nhóm amino bằng nhóm acetyl

Bảng 2: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

Bảng 3: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

Bảng 4: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

2.2. Chuyển hóa nhóm amino thành imide

3.3. Chuyển hóa nhóm amino thành carbamate (urethane)

Bảng 6: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

Hình II.4: Bảo vệ nhóm amine bằng nhóm benzyloxycarbamate (CBz)

Bảng II.7: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

Bảng II.8: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

Kí hiệu Tên nhóm bảo vệ Cách phân cắt nhóm bảo vệ

2.4. Phương pháp alkyl hóa nhóm amino

Bảng 10: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

Bảng 11: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

9-Phenylfluorenyl chloride, PhFl. H3O+

2.5. Chuyển hóa nhóm amino thành N-sulfonamide

2.6. Nhóm bảo vệ silyl

Hình 9: Hình thành và phân cắt nhóm bảo vệ silylamine

2.7. Chuyển hóa nhóm amino diphenylmethylene imine

2. Các phương pháp bảo vệ nhóm carbonyl

Bảng 1: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

Bảng 2: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

Neopentyl glycol acetal

Bảng 3: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

Bảng 4: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

2.2. Chuyển nhóm carbonyl thành 1,3-dithiane

Hình 3: Bảo vệ nhóm carbonyl bằng nhóm 1,3-dithiane

Hình 4: Bảo vệ nhóm carbonyl bằng nhóm 1,3-dithiane

Bảng 5: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

Bảng 6: Một số tác nhân và điều kiện phản ứng

2.3. Chuyển nhóm carbonyl thành 1,3-dithiolane