Bai Giang 7 - Bao Ve Nhom Chuc

Chương 7
BẢO VỆ NHÓM CHỨC
GV. ThS. Tân Hoàng 1

1. Mở đầu
Trong tổng hợp hữu cơ, mỗi dây chuyền phản ứng
cho ra sản phẩm thường xảy ra qua nhiều công
đoạn.
Trong quá trình thực hiện phản ứng, có thể có
trường hợp một tác chất mới được đưa vào để thực
hiện một công đoạn nào đó, nhưng lại tác dụng
không mong muốn với một nhóm chức khác sẵn có
trong phân tử, làm biến đổi cấu trúc của chất nền.
Như thế, người ta nhận thấy cần thiết phải bảo vệ
những nhóm chức nào có khả năng bị tác chất mới
đưa vào tác dụng, và sau đó, khi phản ứng kết thúc,
nhóm bảo vệ được tách ra để tái sinh lại nhóm chức
ban đầu.
1. Mở đầu
Để chọn nhóm bảo vệ, cần phải xét 3 vấn đề :
- Tính chất của nhóm chức cần phải được bảo vệ.
- Các điều kiện phản ứng để nhóm bảo vệ được
bền.
- Các điều kiện cần thiết đế tách nhóm bảo vệ.
Các nhóm chức cần được bảo vệ : Nhóm hidroxil
(OH), nhóm carbonil (C=O), nhóm amino (NH2),
nhóm carboxil (COOH).

2. Bảo vệ nhóm OH
Nhóm hidroxil (-OH) của alcol và phenol có tính
acid và là một tác nhân thân hạch.
Nhóm hidroxil (-OH) thường được bảo vệ dưới các
dạng như sau :
Eter
Alcol
-OH Acetal
Phenol
Ester

Dưới dạng eter
Chuyển hóa –OH thành –OCH3 (metil eter) :
NaH CH3I
ROH RONa RONa ROCH3
Với R là alkil hoặc nhân thơm.

(CH3)2SO4
Hoặc : RONa ROCH3
KOH
Nhóm metil eter bền trong môi trường kiềm mạnh,

bền với tác nhân thân hạch, với hợp chất cơ kim,
với ylur, với quá trình hidro hóa (trừ benzil eter), với
các tác nhân oxid hóa và các tác nhân khử hidrur.
Dưới dạng eter
Tiến hành tái tạo lại nhóm –OH sau các phản ứng :
OCH3 OH
HI + CH3I
Nhưng với alcol : HI ROH + CH3I

ROCH3
RI + CH3OH
BBr 3
Do đó : ROCH3 + HI ROH + CH3I

Dưới dạng eter
CH2OH CH2OCH3
19 giai đoạn
1. NaH
O O
2. CH3I
O O
CH 2OCH 3 CH2OH
OAc OAc
BBr3
MeOOC COOMe HI HOOC COOH
OAc OAc OAc

O
COOH
O
OAc
Dưới dạng eter
Me Me
CH3I 1. CrO3, AcOH
NaOH 2. HBr, AcOH

HO Me CH3O Me
Me Me Me Me
Me O Me O
HI
CH3O Me HO Me
Me Me Me Me
Dưới dạng eter
Chuyển hóa –OH thành –OCH2Ph (benzil eter) :
Khả năng tạo benzil eter tương tự như metil eter,
nhưng việc loại bỏ nhóm bảo vệ này lại được tiến
hành bằng phản ứng hidro hóa xúc tác.
PhCH2Br
ROH ROCH2Ph
KH
H2
Loại nhóm bảo vệ : ROCH2Ph ROH + PhCH3
Pd/C
Dưới dạng eter
PhCH2Br
CH2OH CH2OCH2Ph
O KH O
Me Me Me Me
1. B2H6, THF
OH 1. KH
CH2OCH2Ph
2. KOH, H2O2 O 2. CH3I
Me Me
OCH3 OCH3
H2
CH2OCH2Ph CH2OH
O O
Pd/C
Me Me GV. ThS. Tân Hoàng Me Me 10
Dưới dạng eter
Chuyển hóa –OH thành –OC(CH3)3 (t-butil eter) :
CH3
H
ROH + CH2 C ROC(CH3)3
CH3 Hoặc acid
Lewis
Nhóm bảo vệ t-butil eter rất nhạy cảm trong môi
trường acid mạnh.
CF3COOH
ROC(CH3)3 ROH
Dưới dạng eter
CH3
Me OH CH2 C Me O t Bu
CH3
O H O
H H
CH2 CH2
Me O t Bu Me OH
H CF3COOH H
H H H H
MeO MeO

Dưới dạng eter
Chuyểu hóa –OH thành tetrahidropiranil eter (THP) :
H THP
ROH + RO
O RO O
Tetrahidropiranil eter
H H 2O
ROH H
O ROH +
RO O
H HO O
Alcol được hoàn lại
Dưới dạng eter
Nhóm bảo vệ THP ổn định trong môi trường pH 6 –
12, nhưng không bền với acid Lewis.
Nhóm THP bền đối với các tác nhân thân hạch, hợp
chất cơ kim, hidrur, các tác nhân oxid hóa và phản
ứng hidro hóa xúc tác.
Cần lưu ý : Green cho thấy nhóm THP kết hợp với
diboran-H2O2.baz hoặc với 40% acid peracetic tạo
nên một hỗn hợp nổ.

Dưới dạng eter
O
HOCH2C CH
H O OCH2C CH
C2H5MgBr
HOCH2C CCOOH
(64%)
H3O O OCH2C CMgBr
CO2

O OCH2C CCO2MgBr
Dưới dạng eter
Me Me Br Me
H H H
O
LDA, THF
Me Me Me
HO O THPO O THPO O
1. O3
2. [O]
Me
H 3.
H3O
Me COOH
HO O
Dưới dạng eter
Chuyển hóa –OH thành metoximetil eter (MOM) :
Na
ROH RONa
RONa + CH3OCH2Cl ROCH2OCH3 + NaCl

ROMOM
Tái tạo lại alcol :
H 3O
ROCH2OCH3 ROH + CH3OH + HCHO
Nhóm bảo vệ MOM ổn định trong môi trường pH 4 –

12, bền đối với các tác nhân thân hạch, hợp chất cơ
kim, hidrur, các tác nhân oxid hóa, phản ứng hidro
hóa xúc tác.
Dưới dạng eter
Chuyển hóa –OH thành metiltiometil (MTM) :
Na
ROH RONa
RONa + CH3SCH2Cl ROCH2SCH3 + NaCl
AcOH
Hoặc : ROH + CH3SOCH3 ROCH2SCH3
Ac2O
(PhCO2)2
ROH + CH3SCH3 ROCH2SCH3
Nhóm bảo vệ MTM ổn định trong môi trường pH 1 –

kim, hidrur. GV. ThS. Tân Hoàng 18
Dưới dạng eter
HO MOMO
1. Na Ph3P CH2
O O
CH3 CH3
N 2. CH3OCH2Cl N
O O
(70%)
MOMO HO
AcOH/H2O
O O
CH3 CH3
N N
CH 2 CH2
GV. ThS. Tân Hoàng (97%) 19
(78%)
Dưới dạng eter
Me Me Me Me
O O 1. KH O O
Me Me
CH2OH 2. CH3OCH2Cl CH2OMOM
O O
O H O H
Me Me
Me Me
O O H3O O O
Me
Me
CH2OMOM
Me CH2OH
O H Me
O H
OCH2Ph GV. ThS. Tân Hoàng 20
OCH2Ph
Dưới dạng eter
Me MTM Me
OH C O C
Me C 1. KH Me C
O O
Me Ph 2. CH3SCH2Cl Me Ph
O O
OMe OMe
OMTM OH
Me Me Me Me
MTMO OMTM H3O HO OH

Me Me Me Me
Me O O Me O O
Me Me
O O O O
Me Me
Me Me
Dưới dạng eter
Chuyển hóa –OH thành metoxietoximetil (MEM) :
RONa + CH3OCH2CH2OCH2Cl ROCH2OCH2CH2OCH3 + NaCl
ROMEM
H3O
ROCH2OCH2CH 2OCH3 ROH + HCHO + HOCH2CH2OCH3
Nhóm bảo vệ MEM ổn định trong môi trường pH 1 – 12, bền

với các tác nhân thân hạch, hợp chất cơ kim, hidrur, các tác
nhân oxid hóa, phản ứng hidro hóa xúc tác.

Dưới dạng eter
Chuyển hóa –OH thành trimetilsililetoximetil eter (SEM) :
Et3N
ROH + (CH3)3SiCH2CH2OCH2Cl ROCH2OCH2CH2Si(CH3)3 + HCl
CH2Cl2
ROSEM
n Bu4NF
ROCH2OCH2CH2Si(CH3)3 ROH
THF
Nhóm bảo vệ SEM ổn định trong môi trường pH 4 – 12, bền

đối với hidrur, vài hợp chất cơ kim (như n-BuLi), phần lớn
các tác nhân oxid hóa.
Dưới dạng eter
Chuyển hóa –OH thành 1-etoxyetil eter (O-EE) :
OCH2CH3 OCH2CH3
RONa + ClCHCH3 ROCHCH3 + NaCl
OCH2CH3
H3O
ROCHCH3 ROH + CH3CH2OH + CH3CHO
Nhóm bảo vệ O-EE chỉ ổn định trong môi trường pH 6 – 12,

và trong nhiều trường hợp có thể bị tác dụng bởi các tác
nhân thân hạch, các hợp chất cơ kim, phần lớn các tác nhận
oxid hóa và phản ứng hidro hóa xúc tác.
Dưới dạng eter
CHO 1. KH CHO Ph3P COOEt
OCH2CH3 t BuOK THF

HO Me 2. EEO Me
ClCHCH3 -78oC
COOEt COOEt
aq. AcOH
EEO Me HO Me
(94%)

Dưới dạng eter
Chuyển hóa –OH thành trimetilsilil eter (O-TMS) :
ROH + Me3SiCl ROSiMe3 + HCl
Amin bậc 3
KF
ROSiMe3 ROH
aq. MeOH
Nhóm bảo vệ O-TMS không bền đối với hợp chất cơ

kim (như tác chất grignard), với các tác nhân thân
hạch (kể cả hidrur), với phản ứng hidro hóa.
Tuy nhiên, nhóm bảo vệ O-TMS lại bền đối với nhiều
tác nhân oxid hóa. GV. ThS. Tân Hoàng 26
Dưới dạng eter Et
Al N
O O Et
Me3SiCl
Piridin
OH OTMS
OH OH
KF
aq. MeOH
OTMS OH

Dưới dạng eter
Ngoài trimetilsillil (TMS), còn các dạng sillil khác :
Như trietilsillil (TES) :
Me Me
OH Et3Si O4Cl OTES
Me Me
OMe MeCN OMe
Me Me
COOMe COOMe

Dưới dạng eter
O O
HO OTES HO OH
H H
Me Me
OTES O O 1. TsOH, OH O O
Me
H CH2Cl2 Me
H
OMe Me OMe Me
O O
Me 2. NaOH, MeOH Me
COOMe COOMe
O O
HO Me HO Me
Me Me
Me Me

Dưới dạng eter
Như triisopropilsillil eter O COOMe
(TIPS) : S Me
H
S
C
Me
C COOMe
O O Me
Me MeO
H S Me
MeO
OH S
O
Me Me
n-Bu4NF, H
(i-Pr)3SiCl, Me
H DMAP, CH2Cl2
MeO THF
OH
C MeO
C O
O Me
Me
H H
OTI PS OTI PS
Dưới dạng eter
Như dimetil t-butilsillil eter (TBDMS) :
Chỉ bảo vệ alcol bậc 1
Me Me Me Me
HOCH 2 t-BuMe2SiCl TBDMSOCH2
Imidazol
HO HO
Me Me Me
1. p-TsOH Me Me Me
TBDMSO
O O OH 2. Aceton,
CuSO4
Me Me OH OH
Dưới dạng eter
Như diphenil t-butilsillil eter (TBDPS) :
Ph (CH2)5CH3
O (CH3)3C Si Cl O 1. CH3(CH2)5OH/KOH O
Ph OMe
2. CH3I
OH OTBDPS
OTBDPS
Không ảnh hưởng
đến vòng epoxi n-Bu4NF, THF
(CH2)5CH3
O
OMe

OH
Dưới dạng ester
Việc bảo vệ nhóm –OH dưới dạng ester được thực
hiện khi trong phân tử của chất nền có những nhóm
thế có khả năng ảnh hưởng đến quá trình tạo sự
bảo vệ dưới dạng eter.
Nhóm bảo vệ ester rất dễ bị thủy phân va không
bền trong môi trường acid vả baz.
Hơn nữa, nhóm bảo vệ ester còn có thể bị tác kích
bởi các tác nhân thân hạch và các tác nhân khử.
Nhóm bảo vệ ester bền đối với các tác nhân oxid
hóa.
Me O
MeO MeO
O
Ac2O O
O
Me Piridin Me
OAc
HOOC HOOC O Me
OH OAc
Me O
Me O
O O
O 1. CH3ONa/CH3OH
O 2.
OH H3O
O Me
Me O
O
OH OBz
PhCOCl
Piridin
O O
COOEt COOEt
OBz OH
1. aq. NaOH
2. H3O
O O

Dưới dạng acetal
Bảo vệ nhóm –OH dưới dạng acetal thường được
dùng với các diol.
Nhóm bảo vệ acetal bền trong môi trường kiềm, với
các tác nhân thân hạch, các tác nhân oxid hóa và
các tác nhân khử.
Nhóm bảo vệ acetal không bền trong môi trường
acid.
Me OH Aceton/H Me O Me
Me OH H3O O Me
Me
Dưới dạng acetal
Me Me
O O
Aceton
HO COOMe CuSO4 COOMe

O
HO H H
Me O Me
Me
Me
Me Me
O O
H3O
O HO
H H
O Me HO Me
Me
Me
Dưới dạngO acetal
O
O
Me Me
N N
HO HO
O O O O
DMF, O
H2SO4
O O Me
OH OH N
BnO
O O O
Me
N
BnO O O
O O
H2O, TFA
OH OH GV. ThS. Tân Hoàng 38

3. Bảo vệ nhóm carbonil
Nhóm carbonil rất dễ chịu sự tác dụng của các tác
nhân thân hạch, tác nhân oxid hóa, tác nhân khử.
Acetal hoặc cetal

Aldehid
Carbonil
Ceton
Dithioacetal hoặc
dithiocetal
Acetal - Cetal
Dạng dimetil hay dietil acetal (cetal) , cũng như
dạng acetal (cetal) vòng, ổn định trong môi trường
pH 4 – 12, nhưng lại dễ dàng bị phá vỡ trong môi
trường nước – acid (như dung dịch acid acetic)
hoặc tiếp xúc với acid Lewis.
Nhóm bảo vệ này bền đối với các tác nhân thân
hạch, hidrur, các hợp chất cơ kim, phần lớn tác
nhân oxid hóa và phản ứng hidro hóa xúc tác.
Việc phá vỡ nhóm bảo vệ này được tiến hành bằng
cách thủy phân trong môi trường acid.
Acetal - Cetal
MeO
CHO OMe
MeOH, H
Me Me
CH2Cl CH 2Cl t-BuOK, DMSO
MeO
OMe
CHO
Me
Me p-TsOH, H2O
CH 2
CH2
Acetal - Cetal
O O
H H
N HOCH2CH2OH N
H H
p-TsOH, benzen
Et O Et
1. LiAlH4, THF
O
O 2. aq. NaOH
H H
N N
H HCl 1N H
(85%)
Et Et
O
O
GV. ThS. Tân Hoàng O 42
Acetal - Cetal
O O
O
OH OH 1. n-BuLi, TMEDA
O O
H
2. Oxid etilen
OH
n-Bu3P, CCl4
O
O
H3O
O
Cl Cl

Ditioacetal – Ditiocetal
Nhóm bảo vệ này (dạng mạch hở và mạch vòng) ổn
định trong môi trường pH 1 – 12, và bền đối với các
tác nhân thân hạch, hidrur, hợp chất cơ kim, tác
nhân oxid hóa (trừ các tác nhân thuộc nhóm CrO3).
Tuy nhiên, nhóm bảo vệ này dễ dàng phản ứng với
các hợp chất của Hg và muối Ag, cũng như phản
ứng hidro hóa.

Ditioacetal – Ditiocetal
O OR O OR
HSCH2CH2SH
MeO MeO
CHO
Zn(OTf)2
S
O S S S
OBn
1. PDC
MeO
2. MeOCH=PPh3 LiAlH4
S 3. aq. HCl
HgO S S S
4. NaBH4 CH2OH
BF3,Et2O
MeO
OBn 5. PhCH2Br, NaH S
S S S
MeO
CHO GV. ThS. Tân Hoàng 45
O
4. Bảo vệ nhóm amino
Nhóm amino tạo môi trường baz và là một tác nhân
thân hạch, do có cặp điện tử tự do.
Nếu mất cặp điện tử tự do, trở thành amonium tứ
cấp, thì không còn tính baz và tính thân hạch.
Do đó, dạng muối amonium tứ cấp có thể được
dùng để bảo vệ nhóm amino, do có khả năng tránh
được các phản ứng khác như phản ứng oxid hóa.
Tuy nhiên, dạng muối amonium tứ cấp lại là nhóm
xuất tốt khi bị nhiệt phân. Do đó làm mất đi nhóm
amino.
N-Alkil và N-Sillil
Các amin N-Acil

Amino
1, 2, 3
N-Carbamat

Nhóm alkil bảo vệ thường là nhóm benzil (N-CH2Ph,
N-Bn).
Nhóm bảo vệ N-Bn ổn định trong môi trường pH 1 –
kim, nhưng lại phản ứng với acid Lewis.
Nhóm bảo vệ N-Bn được loại bằng phản ứng hidro
hóa xúc tác Pd/C.
Nhóm sillil bảo vệ thường dùng là trimetilsillil (N-
SiMe3, N-TMS).
Nhóm N-TMS được loại bằng phản ứng thủy phân.
O
N-Alkil và ON-Sillil
O O
PhCH2Br Bn
N N
Br
N COOMe N COOMe
H H
Bn
N O
H 1. H2, Pd/C O
N
O 2.
H3O
N COOMe
N COOMe H
H GV. ThS. Tân Hoàng 49
Me3SiCl
MeOOC COOMe MeOOC COOMe
Et3N
NH2 NHSiMe3
OH OH OSiMe3 OSiMe3
H2O
NH MeOOC NHSiMe3
O
N-Acil
Nhóm bảo vệ N-acil rất nhạy cảm với môi trường
acid mạnh và baz mạnh.
Vài tác chất thân hạch, hợp chất cơ kim (trừ tác
chất Grignard) và tác nhân oxid hóa không phản
ứng với nhóm bảo vệ N-acil.
Nhóm bảo vệ N-acil dễ dàng bị tác dụng bởi các tác
nhân khử và cả phản ứng hidro hóa.

N-Acil
O O
N Ac2O N
Me Me 1. NaBH4
2. SOCl2
3. NaCN CN
HN N
Ac
COOH
N
Me
H3O
N
Me
N
Ac
HN GV. ThS. Tân Hoàng 52

N-Acil O O
Me Me C Me C
NH N CF3 N CF3
OH (CF3CO)2O O CF3 HBr O CF3
C C
O O
Me O OEt K2CO3 Me O OEt AcOH, Ac2O Me O Br
Cholesterol
Me
NH Me C8H17
Hg(CN)2
OH
Me H
CH2Cl
Me O H H dd K2CO3 2
O O
7%
Me C
N CF3 Me C8H17
O CF3
C Me H
O
Me O H H
GV. ThS. Tân Hoàng O 53
5. Bảo vệ nhóm carboxil
Nhóm carboxil là một tác nhân thân hạch, nên sẽ
gây các phản ứng thân hạch cạnh tranh.
Nhóm carboxil có thể được bảo vệ dưới dạng ester.
Tuy nhiên, nhược điểm lớn của dạng ester là không
bền trong môi trường acid và baz, hơn nữa còn
chịu tác dụng của các tác nhân khử.
Do đó, nhóm carboxil thường được bảo vệ dưới
dạng oxazolin, là một dẫn xuất dị vòng.

CH3
CH3 N
CH3
RCOOH + HOCH2 C CH3 R C
NH2 O
Dẫn xuất oxazolin
2-Amino-2-metilpropanol
CH3 CH 3
CH3 CH 3
RCOOH + HN R C N
H
O
2,2-Dimetilaziridin
H CH3
CH3 O
O C CH3
CH3 C
R C R N CH2
N
Dẫn xuất oxazolin
Dẫn xuất oxazolin bền trong acid khan (không có
nước), với tác chất Grignard, với hidrur cũng như
các tác nhân thân hạch khác.
Việc tái tạo lại nhóm carboxil được thực hiện bởi sự
thủy phân dẫn xuất oxazolin trong acid mạnh.

Nhóm carboxil còn có thể được bảo vệ dưới dạng
dẫn xuất ortoester vòng.
RC(OCH3)3 (HOCH2)3CCH3
O
(HOCH2)3CCH3 R O
RCOOH RCOCH3 CH3
O
NH
H3O
CH 3 BF3
RCOCH2
RCOOH
O O

Kết thúc
Cám ơn vì sự chú ý lắng nghe.

Bai Giang 7 - Bao Ve Nhom Chuc

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Bai Giang 7 - Bao Ve Nhom Chuc

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Chương 7

BẢO VỆ NHÓM CHỨC

GV. ThS. Tân Hoàng 1

GV. ThS. Tân Hoàng 3

GV. ThS. Tân Hoàng 4

Với R là alkil hoặc nhân thơm.

Nhóm metil eter bền trong môi trường kiềm mạnh,

Nhưng với alcol : HI ROH + CH3I

GV. ThS. Tân Hoàng 6

MeOOC COOMe HI HOOC COOH

OAc OAc OAc

CH3I 1. CrO3, AcOH

NaOH 2. HBr, AcOH

Với R là alkil hoặc nhân thơm.

GV. ThS. Tân Hoàng 12

GV. ThS. Tân Hoàng 14

GV. ThS. Tân Hoàng 15

RONa + CH3OCH2Cl ROCH2OCH3 + NaCl

Nhóm bảo vệ MOM ổn định trong môi trường pH 4 –

RONa + CH3SCH2Cl ROCH2SCH3 + NaCl

Nhóm bảo vệ MTM ổn định trong môi trường pH 1 –

MTMO OMTM H3O HO OH

RONa + CH3OCH2CH2OCH2Cl ROCH2OCH2CH2OCH3 + NaCl

Nhóm bảo vệ MEM ổn định trong môi trường pH 1 – 12, bền

GV. ThS. Tân Hoàng 22

Nhóm bảo vệ SEM ổn định trong môi trường pH 4 – 12, bền

Nhóm bảo vệ O-EE chỉ ổn định trong môi trường pH 6 – 12,

OCH2CH3 t BuOK THF

GV. ThS. Tân Hoàng 25

Nhóm bảo vệ O-TMS không bền đối với hợp chất cơ

GV. ThS. Tân Hoàng 27

GV. ThS. Tân Hoàng 28

GV. ThS. Tân Hoàng 29

GV. ThS. Tân Hoàng 32

GV. ThS. Tân Hoàng 35

HO COOMe CuSO4 COOMe

OH OH GV. ThS. Tân Hoàng 38

Acetal hoặc cetal

CH2Cl CH 2Cl t-BuOK, DMSO

GV. ThS. Tân Hoàng 43

GV. ThS. Tân Hoàng 44

Các amin N-Acil

GV. ThS. Tân Hoàng 47

GV. ThS. Tân Hoàng 51

HN GV. ThS. Tân Hoàng 52

GV. ThS. Tân Hoàng 54

GV. ThS. Tân Hoàng 56

GV. ThS. Tân Hoàng 57

GV. ThS. Tân Hoàng 58

You might also like