4.9 Phản ứng cộng Electrophilic: 326 Hóa học hữu cơ

326 Hóa học hữu cơ
4.9 Phản ứng cộng Electrophilic

Chúng ta đã biết nhiều phương pháp điều chế anken ở chương trước. Trong chương
này, chúng ta sẽ đề cập đến khả năng phản ứng của anken. Liên kết đôi C=C có mật độ
electron cao, do đó chúng thường phản ứng dưới dạng nucleophile, hiếm khi dưới dạng
electrophiles trong trường hợp tấn công nucleophile liên hợp. Chuỗi phản ứng này
được gọi là phản ứng cộng electrophilic khi chúng ta đưa các electrophiles vào anken để
chúng phản ứng. Liên kết ba C≡C có tính chất tương tự như liên kết đôi, và phản ứng
của chúng cũng sẽ được đề cập ngay trong phần thứ hai của chương này.
4.9.1 Cộng Electrophilic vào anken

Chúng ta sẽ bắt đầu với phản ứng đơn giản nhất của anken, phản ứng cộng electrophilic
của halogen. Một trong những phép thử hóa học cơ bản nhất để xác định độ không bão
hòa là kiểm tra xem hợp chất có làm mất màu nước brom hay không. Thử nghiệm này
dựa trên phản ứng giữa anken và nước brom, như trong Hình 4.9.1.
b3585_ChemOlympiad.indb 326 24-Oct-19 10:34:58 AM

4.9 Phản ứng cộng Electrophilic 327
Hình 4.9.1. Phản ứng chung cho phản ứng cộng halogen electrophilic với anken.
Cơ chế này bao gồm một chất trung gian vòng 3, được gọi là ion chloronium, ion
bromonium hoặc ion iodonium cho Cl, Br và I tương ứng. Cơ chế được thể hiện trong
Hình 4.9.2.
Hình 4.9.2. Cơ chế phản ứng cộng electrophilic của halogen vào anken.
Bước đầu tiên rất thú vị vì nó liên quan đến sự hình thành ion bromonium vòng 3.
Tương tác chính là phản ứng thế nucleophin của anken lên brom, trong đó obitan π của
anken tấn công obitan σ* của brom. Ion bromonium có thể bị tấn công và mở ra từ một
trong hai carbon, dẫn đến hỗn hợp racemic. Trong trường hợp này, sản phẩm là một
hợp chất meso, do đó các đồng phân đối quang giống hệt nhau.
Do sự hình thành vòng 3, sau đó mở vòng thông qua phản ứng SN2, 2 halogen sẽ
luôn anti với nhau trong sản phẩm. Điều này được gọi là tính chọn lọc lập thể dia, vì chỉ
có một đồng phân lập thể dia được hình thành. Nói chính xác hơn, việc cộng
electrophilic của brom vào anken nên được coi là đặc hiệu lập thể dia vì hóa học lập thể
của sản phẩm phụ thuộc vào hóa học lập thể của chất phản ứng. Trong trường hợp này,
nếu chúng ta bắt đầu với (Z)-but-2-ene thay vào đó, chúng ta sẽ có phản ứng như trong
Hình 4.9.3.
Hình 4.9.3. Cơ chế cộng electrophilic brom vào (Z)-alkene.
Lưu ý rằng đồng phân lập thể dia khác được tạo thành khi (Z)-alkene được sử dụng
thay vì (E)-alkene. Đồng phân lập thể dia được hình thành hoàn toàn phụ thuộc vào cấu
hình hóa học lập thể của anken.
Phản ứng cộng electrophin của halogen vào anken phải được thực hiện trong dung
môi hữu cơ như CCl4. Trong môi trường nước, nước hoạt động như một nucleophile
để mở vòng 3 trung gian và thay vào đó, một halohydrin được hình thành.

Hình 4.9.4. Cơ chế hình thành halohydrin.
Sơ đồ và cơ chế hình thành halohydrin được thể hiện trong Hình 4.9.4.
Với việc cộng các electrophilic halogen vào anken, chúng tôi không gặp phải bất kỳ
vấn đề nào về tính chọn lọc vị trí vì cùng một halogen được cộng vào cả hai nguyên tử
cacbon. Trong sự hình thành halohydrin, và trong nhiều phản ứng khác sẽ xuất hiện
trong chương này, phản ứng cộng electrophin vào anken là bất đối xứng. Để xác định
tính chọn lọc vị trí của các phản ứng như vậy, chúng ta sẽ cần sử dụng quy tắc
Markovnikov. Trong trường hợp hình thành halohydrin, quy tắc Markovnikov quy định
rằng nước sẽ được cộng vào phía có ít hydro hơn. Quy tắc Markovnikov có thể được sử
dụng cho nhiều phản ứng cộng electrophilic và điều quan trọng hơn là phải hiểu cơ sở
hóa học của nó hơn là ghi nhớ kết quả cho từng phản ứng riêng lẻ.
Quy tắc Markovnikov dựa trên độ bền của carbocation. Trong chuỗi các phản ứng
cộng electrophilic, chúng ta sẽ tiếp xúc với nhiều chất trung gian cation. Độ bền của các
chất trung gian cation sẽ xác định tỷ lệ của chúng trong hỗn hợp phản ứng. Trong
trường hợp hình thành halohydrin này, chúng ta phải kiểm tra chất trung gian ion
halonium. Chúng ta hãy xem một ví dụ về cộng electrophilic vào một anken không đối
xứng trong Hình 4.9.5.
Bền hơn Kém bền hơn Phụ

Chính
Hình 4.9.5. Sự hình thành halohydrin từ anken bất đối xứng.
Để xác định carbon nào mà nucleophile nước sẽ tấn công, chúng ta phải xác định
carbon nào có khả năng bền hóa điện tích dương tốt hơn. Trong trường hợp này,
cacbon có nhiều nhóm thế hơn có thể tạo thành cacbocation bền hơn do hiệu ứng cho
điện tử của các nhóm alkyl. Vì carbon này sẽ mang đặc tính dương hơn, nucleophile sẽ
ưu tiên tấn công nó để tạo thành đồng phân vị trí chính. Trong tất cả các trường hợp có
thể áp dụng quy tắc Markovnikov, chúng ta nên sử dụng đối số bền hóa cation để biện
minh cho tính chọn lọc vị trí.
Một phản ứng cộng electrophilic phổ biến khác liên quan đến việc cộng HX
vàoliên kết đôi. Phản ứng này diễn ra thông qua chất trung gian cacbocation và tính
chọn lọc vị trí của nó được xác định theo quy tắc Markovnikov.

Như thể hiện trong Hình 4.9.6, sản phẩm chính được tạo thành có halogen gắn vào
phía thế nhiều hơn của anken. Chúng tôi sẽ chỉ ra cơ chế trong Hình 4.9.7 và sử dụng
đối số bền hóa carbocation để giải thích tại sao.
Hình 4.9.6. Sơ đồ phản ứng chung để cộng HX vào liên kết đôi.
Chính
Phụ
Hình 4.9.7. 2 con đường phản ứng khác nhau để cộng HX vào anken.
Tính chọn lọc lại phụ thuộc vào bước đầu tiên trong đó proton được cộng vào
anken và cacbocation được hình thành. Carbocation bậc ba được ưu tiên hình thành do
tác dụng bền hóa của các nhóm alkyl nhường điện tử, tạo thành đồng phân vị trí chính.
Phản ứng này không có tính chọn lọc lập thể vì cacbocation là phẳng và có xác suất như
nhau để anion halogen tiếp cận từ hai phía.
Điều quan trọng là cung cấp các phương pháp cộng nước vào một anken. Phương
pháp đơn giản nhất là sử dụng axit sunfuric loãng, vì hydro sunfat là một nucleophile
kém hơn nước. Phản ứng diễn ra theo con đường tương tự như phản ứng cộng HX, chỉ
là nước đóng vai trò là tác nhân nucleophile để cộng vào chất trung gian cacbocation.
Sơ đồ phản ứng chung được thể hiện trong Hình 4.9.8.
Hình 4.9.8. Hiđrat hóa anken bằng axit sunfuric loãng.
Tuy nhiên, phương pháp này không nhất quán vì phản ứng hydrat hóa có thể đảo
ngược. Một phương pháp tốt hơn để hydrat hóa anken được gọi là oxymercuration. Sơ
đồ phản ứng chung được thể hiện trong Hình 4.9.9.
Hình 4.9.9. Sơ đồ chung cho quá trình hydrat hóa oxymercuration của anken.

Có thể thấy, tính chọn lọc vị trí của các sản phẩm hình thành từ quá trình
oxymercuration tuân theo quy tắc Markovnikov. Điều này là do cation trung gian vòng
3 được hình thành tương tự như ion halonium. Sau khi mở vòng 3 bằng nước, liên kết
cacbon-thủy ngân được phân cắt bằng NaBH4. Cơ chế oxymercuration được thể hiện
trong Hình 4.9.10.
Hình 4.9.10. Cơ chế hydrat hóa oxymercuration của anken.
Tất cả các phản ứng mà chúng ta đã thảo luận cho đến thời điểm này đều tạo ra
đồng phân chọn lọc vị trí theo quy tắc Markovnikov. Tuy nhiên, chúng tôi cần các tùy
chọn để tạo ra đồng phân vị trí khác, còn được gọi là sản phẩm anti-Markovnikov.
Hydroborat hóa là một phản ứng hydrat hóa tạo ra sản phẩm anti-Markovnikov. Sơ đồ
phản ứng tổng thể cho quá trình hydroborat hóa được thể hiện trong Hình 4.9.11.
Hình 4.9.11. Sơ đồ phản ứng chung cho quá trình oxy hydroborat hóa.
Tính chọn lọc vị trí đặc biệt có thể được quy cho cả hiệu ứng điện tử và không
gian. Về mặt điện tử, các p-electron được cho vào boron, do đó, phía được thế nhiều
hơn bằng hydro sẽ mang đặc tính dương hơn. Về không gian, một Boron được thay thế
hoàn toàn với 3 nhóm alkyl bị cản trở về mặt không gian, do đó boron sẽ thích được
gắn vào phía ít bị thế hơn. Cơ chế được thể hiện trong Hình 4.9.12.
Lặp lại
2 lần
Hình 4.9.12. Cơ chế oxy hydroborat hóa.

Một phản ứng thú vị để hình thành các vòng 3 chứa oxy là epoxy hóa. Bây giờ
chúng ta đã quen thuộc với epoxit và biết một số phương pháp để điều chế chúng. Bây
giờ chúng tôi sẽ giới thiệu phương pháp tổng hợp và phổ biến nhất để tổng hợp epoxit
bằng cách sử dụng peroxyaxit. Sơ đồ phản ứng được thể hiện trong Hình 4.9.13.
hoặc
Hình 4.9.13. Sơ đồ phản ứng cho quá trình epoxy hóa sử dụng peroxyacid.
Cơ chế epoxy hóa bởi peroxyaxit là một bước phối hợp, như thể hiện trong Hình
4.9.14.
Hình 4.9.14. Cơ chế epoxit anken bằng peroxyaxit.
Do con đường phản ứng một bước được phối hợp, phản ứng epoxide hóa là đặc
hiệu lập thể và hóa học lập thể của sản phẩm phụ thuộc vào hóa học lập thể của chất
phản ứng. Một cis-alkene sẽ tạo thành một syn-epoxide trong khi một trans-alkene sẽ
tạo thành một anti-epoxide.
Quá trình epoxide hóa peroxide có thể được định hướng bởi các nhóm hydroxyl vì
các nhóm hydroxyl sẽ tạo thành các tương tác liên kết hydro với peroxyacid sao cho
epoxide được hình thành ở cùng phía với nhóm hydroxyl. Để có độ chọn lọc và tăng tốc
độ tốt hơn, chúng ta có thể sử dụng chất xúc tác kim loại cùng với alkyl peroxit, như thể
hiện trong Hình 4.9.15.
Hình 4.9.15. Sự epoxy hóa xúc tác kim loại chọn lọc lập thể.
Để epoxy hóa các chất nền nhạy cảm với axit, chúng ta có thể sử dụng nitril với
hydro peroxide để tạo ra axit peroxyimidic tại chỗ, như thể hiện trong Hình 4.9.16.

Hình 4.9.16. Epoxy hóa bằng cách sử dụng axit peroxyimidic được tạo ra tại chỗ.
Một chất phản ứng epoxide hóa phổ biến khác là dioxiranes. Dioxiranes không bền
và phải được tạo ra tại chỗ. Dioxirane phổ biến nhất, dimethyldioxrane (DMDO) có thể
được tạo ra từ acetone và peroxymonosulfate. Sau đó, nó có thể được phản ứng với các
anken thông qua cơ chế phối hợp để tạo thành epoxit, như trong Hình 4.9.17.
Hình 4.9.17. Epoxy hóa bằng cách sử dụng DMDO được tạo tại chỗ.
Không giống như sự mở vòng cation 3 khác, tính chọn lọc vị trí để mở vòng epoxit
khá phức tạp. Vì epoxit thực sự là một loại chất trung tính nên ảnh hưởng của các yếu
tố điện tử và yếu tố không gian cần được cân nhắc với nhau. Nó cũng ít phản ứng hơn
đáng kể so với các chất trung gian vòng 3 thành viên khác. Do đó, việc mở vòng epoxide
yêu cầu chất xúc tác có tính axit mạnh hoặc chất nucleophile bazơ, 2 điều kiện phản
ứng tạo ra các mức độ chọn lọc vị trí khác nhau.
Chúng ta hãy bắt đầu bằng cách xem xét quá trình mở vòng epoxit được xúc tác
bằng axit. Trong điều kiện axit, phản ứng mở vòng của epoxit tuân theo cơ chế phản
ứng tương tự như phản ứng mở vòng của ion bromonium mà chúng ta đã đề cập ở đầu
chương. Đầu tiên epoxit được proton hóa thành ion oxonium. Việc mở ion oxonium
thường tuân theo quy tắc Markovnikov mà chúng tôi đã đề cập trước đó với việc mở
bên được thế nhiều hơn.
Sự mở vòng của epoxit được xúc tác bởi bazơ tuân theo cơ chế SN2 thuần túy, do
đó tính chọn lọc vị trí ngược lại với phản ứng được xúc tác bởi axit. Yếu tố chính cần
xem xét là cản trở không gian tại trung tâm carbon phản ứng. Do đó, các trung tâm
carbon ít thế hơn với ít cản trở không gian hơn sẽ phản ứng nhanh hơn với nucleophile.
Tuy nhiên, có một ngoại lệ đối với các phản ứng mở vòng được xúc tác bằng axit
khi một bên không có nhóm thế trong khi bên kia có một nhóm thế. Điều này đã được
nghiên cứu bằng thực nghiệm và việc mở hầu hết xảy ra ở phía ít bị cản trở hơn. Tính
chọn lọc vị trí của quá trình mở vòng epoxit được tóm tắt trong Hình 4.9.18.

Axit
Bazơ
NGOẠI LỆ
Chính Phụ
Hình 4.9.18. Chọn lọc vị trí của mở vòng epoxit.
Tiếp theo, chúng ta sẽ xem xét quá trình dihydroxyl hóa anken. Phản ứng này sử
dụng chất oxy hóa kim loại (OsO4) cho phép cộng 2 nhóm hydroxyl theo lộ trình một
bước phối hợp. Tuy nhiên, chất oxy hóa kim loại đắt tiền và thường không được sử
dụng với lượng theo cân bằng hóa học. Thay vào đó, một chất oxy hóa khác như N-
metylmorpholine-N-oxit (NMO) được sử dụng với lượng cân bằng hóa học để tái tạo
chất oxy hóa kim loại. Phản ứng tổng thể được thể hiện trong Hình 4.9.19.
xt.
Hình 4.9.19. Sơ đồ chung cho quá trình dihydroxyl hóa anken.
2 nhóm hydroxyl sẽ được cộng vào syn với nhau do cơ chế phản ứng phối hợp,
như trong Hình 4.9.20.
Hình 4.9.20. Cơ chế dihydroxyl hóa anken.
Hợp chất 1,2-dihydroxyl được tạo ra thông qua quá trình dihydroxyl hóa có thể
trải qua quá trình phân cắt oxy hóa bằng NaIO4, được gọi là phản ứng oxy hóa
Malaprade. Liên kết đơn giữa 2 nhóm hydroxyl sẽ bị cắt và các nhóm hydroxyl sẽ bị oxy
hóa thành aldehyde hoặc ketone. Phản ứng chung được thể hiện trong Hình 4.9.21.

Hình 4.9.21. Sơ đồ tổng quát cho quá trình oxy hóa Malaprade.
Cơ chế cho sự phân cắt như vậy lại tuân theo một lộ trình tuần hoàn phối hợp, như
thể hiện trong Hình 4.9.22.
2 lần chuyển
proton
Hình 4.9.22. Cơ chế oxy hóa Malaprade.
Một phiên bản nhẹ hơn của phản ứng oxy hóa Malaprade là phản ứng oxy hóa
Criegee. Đối với phản ứng oxy hóa Criegee, cấu dạng của diol rất quan trọng và có tính
chọn lọc cao đối với phản ứng của cis-diol hơn là trans-diol. Đối với các phân tử không
vòng, cấu dạng thường có thể bị thay đổi để giảm năng lượng, nhưng trong các phân tử
vòng, thường khó xoắn các vòng, đặc biệt là khi các vòng nhỏ hơn 6 cạnh. Phản ứng oxy
hóa Criegee sử dụng chì(IV) axetat làm chất oxy hóa và tuân theo cơ chế tương tự với
phản ứng oxy hóa Malaprade, như thể hiện trong Hình 4.9.23.
Hình 4.9.23. Sơ đồ phản ứng và cơ chế oxy hóa Criegee.
Một quy trình có thể thực hiện phân cắt oxy hóa trên liên kết đôi C=C trong một
bước được gọi là ozon phân. Quy trình này bắt đầu với việc cộng ozone vào liên kết đôi,
trong khi các điều kiện cho bước thứ hai có thể được chọn tùy thuộc vào trạng thái oxy
hóa của sản phẩm mong muốn. Các điều kiện và sản phẩm khác nhau được thể hiện
trong Hình 4.9.24.
Quá trình phân hủy ozon diễn ra thông qua một cơ chế vòng mà chúng ta sẽ thảo
luận trong chương 4.14. Các phản ứng tạo vòng đều là phản ứng cộng đóng vòng 1,3-
lưỡng cực, xảy ra do tính chất đặc biệt của ôzôn với các điện tích dương và âm liền kề.
Cơ chế cho phản ứng phổ biến nhất với dimethylsulfide trong bước thứ hai được minh
họa trong Hình 4.9.25.

Oxi hóa
Khử nhẹ
Khử mạnh
Hình 4.9.24. Các điều kiện khác nhau cho quá trình ozon phân và các sản phẩm của chúng.
Hình 4.9.25. Cơ chế ozon phân sử dụng dimethylsulfide trong bước thứ hai.
4.9.2 Phản ứng cộng Electrophilic vào alkynes

Về mặt điện tử, alkynes về cơ bản tương tự như anken. Do đó, chúng tham gia vào
nhiều phản ứng cộng electrophilic đã được nêu trước đây. Các phản ứng cộng
electrophilic hữu ích nhất về mặt tổng hợp của alkyne là các phản ứng hydrat hóa:
oxymercurat hóa và hydroborat hóa. Tuy nhiên mức oxi hóa của sản phẩm cao hơn một
bậc so với hiđrat hóa anken do còn lại một liên kết đôi. Sản phẩm này có nhóm
hydroxyl gắn vào một đầu của anken được gọi là enol, mà chúng ta sẽ thảo luận trong
chương 4.11. Enols có thể chuyển thành các hợp chất carbonyl thông qua quá trình
tautomer hóa đơn giản. Tautomers là những phân tử có cùng công thức phân tử nhưng
khác nhau về cách kết nối và có thể dễ dàng chuyển đổi lẫn nhau, thường là thông qua
sự di chuyển của một proton.
Do thực tế này, quá trình oxy hóa các alkyne tạo ra xeton, như thể hiện trong Hình
4.9.26. Đối với các ankin cuối mạch, phản ứng tạo ra metyl xeton. Tính chọn lọc vị trí
phụ thuộc vào độ bền của chất trung gian cacbocation, tuân theo quy tắc tương tự như
anken.
Hình 4.9.26. Sơ đồ phản ứng oxymercurat hóa các alkyne.
Cơ chế, thể hiện trong Hình 4.9.27, tuân theo cùng lộ trình như cơ chế
oxymercurat hóa anken, ngoại trừ việc sản phẩm enol có thể tự tautome hóa thành
xeton.

Oxymercurat hóa Demecurat hóa
Hình 4.9.27. Cơ chế ngắn gọn để oxymercurat hóa các alkyne.
Hình 4.9.28. Sơ đồ chung cho hydroborat hóa của alkynes.
Tautome hóa
Hình 4.9.29. Cơ chế ngắn gọn cho hydroborat hóa của alkynes.
Quá trình hydroborat hóa các alkyne sẽ tạo thành sản phẩm anti-Markovnikov,
trong đó oxy được cộng vào phía ít bị thế hơn của alkyne. Đối với một alkyne cuối
mạch, một aldehyde có thể được điều chế thông qua quá trình hydroborat hóa. Phản
ứng tổng thể được thể hiện trong Hình 4.9.28.
Cơ chế phản ứng tuân theo cơ chế hydroborat hóa anken, ngoại trừ một sản phẩm
enol sẽ được hình thành. Enol sẽ tiến hành tautome hóa thành aldehyde, như trong
Hình 4.9.29.
4.10 Phản ứng thế Electrophilic

Trong chương trước, chúng ta đã xem xét các phản ứng cộng electrophin với anken và
ankin. Cuộc tấn công trên các electrophiles thường bắt đầu bằng một cặp điện tử từ liên
kết π và điều này vẫn giữ nguyên đối với phản ứng thế electrophilic. Tuy nhiên, trong
trường hợp phản ứng thế electrophilic, một electrophile phải bị thế. Đây thường là một
proton nhất và động lực làm mất proton là sự tái tạo tính thơm. Do đó, phản ứng thế
electrophilic chỉ xảy ra trên các hợp chất thơm.
4.10.1 Phản ứng thế electrophilic trên benzen

Cấu trúc thơm phổ biến nhất mà chúng ta gặp là benzen. Do tính chất thơm của nó, nó
rất kém phản ứng và chúng ta vẫn chưa khám phá các phản ứng của nó ngoài phản ứng
thế nhân thơm mà chúng ta đã thảo luận trong chương 4.7. Con đường phản ứng phổ
biến nhất cho benzen là thông qua thế electrophilic vòng thơm. Đầu tiên, chúng ta sẽ
xem xét sơ đồ phản ứng chung như trong Hình 4.10.1.

4.10 Phản ứng thế Electrophilic 337
Hình 4.10.1. Sơ đồ phản ứng chung cho phản ứng thế electrophilic vòng thơm.
Mẹo 4e. Biểu diễn cho benzen
Sự phân bố electron thực sự và cấu trúc của benzen đã được thảo luận trong chương 4.3. Tuy
nhiên, chúng ta sẽ thường thấy 2 cách biểu diễn khác nhau của benzen, được thể hiện trong
Hình 4.10.2. Một cái có 3 liên kết đôi được hiển thị trong khi cái kia có một vòng tròn ở trung
tâm để biểu thị các electron được giải tỏa hoàn toàn. Mặc dù vòng tròn của các điện tử có thể
là một đại diện tốt hơn cho quá trình giải tỏa, nhưng thật bất tiện khi vẽ các cơ chế, đặc biệt là
khi phải hiển thị các cấu trúc cộng hưởng khác nhau của các chất trung gian. Do đó, nên biểu
diễn benzen bằng 3 liên kết đôi và cấu trúc cộng hưởng khác của nó sẽ được bao hàm.
Đề xuất
Chính xác nhưng không đề xuất
Hình 4.10.2. Các cách biểu diễn khác nhau của benzen.
Cơ chế thế nhân electrophilic vòng thơm bao gồm 2 bước. Bước đầu tiên là cộng
electrophilic, tạo thành một carbocation. Không giống như trong cộng electrophilic,
carbocation không bị tấn công bởi một nucleophile. Thay vào đó, bước thứ hai tương tự
như phản ứng E1, trong đó quá trình deproton hóa xảy ra ở carbon liền kề với
cacbocation. Cơ chế chung được thể hiện trong Hình 4.10.3.
Hình 4.10.3. Cơ chế chung cho phản ứng thế electrophilic vòng thơm.
Thách thức chính trong phản ứng thế electrophilic vòng thơm là có một
electrophile đủ tốt để bắt đầu phản ứng. Không giống như phản ứng cộng electrophilic
đã đề cập trong chương trước, benzen là nucleophile ít phản ứng hơn nhiều so với
anken do năng lượng tiêu hao cao cần thiết để phá hủy tính thơm. Trong phần tiếp
theo, chúng ta sẽ thảo luận về các phương pháp tạo ra các electrophiles phổ biến cho
phản ứng thế electrophilic vòng thơm.
Đầu tiên, đối với các phản ứng halogen hóa, halogen không còn là electrophile đủ
tốt cho phản ứng. Chúng ta cần tạo ra một cation halogen bằng cách cộng axit Lewis
vào halogen, như trong Hình 4.10.4.

Hình 4.10.4. Cơ chế tạo cation halogen.
Các axit Lewis phổ biến được sử dụng cho mục đích này là AlCl3 và FeBr3. Cation
halogen có thể tiến hành phản ứng với benzen trong phản ứng thế electrophilic vòng
thơm như trong Hình 4.10.5. Lưu ý rằng phương pháp halogen hóa này chỉ có thể thực
hiện được đối với clorua và bromua.
Hình 4.10.5. Cơ chế halogen hóa benzen bằng cation halogen.
Tiếp theo, chúng ta sẽ xem xét quá trình nitrat hóa vòng benzen. Quá trình nitrat
hóa đòi hỏi các điều kiện khắc nghiệt, vì cation nitronium NO2+ phải được hình thành
dưới dạng electrophile. Điều này đạt được bằng cách sử dụng hỗn hợp axit nitric đậm
đặc và axit sunfuric đậm đặc như trong Hình 4.10.6.
Hình 4.10.6. Cơ chế hình thành ion nitronium.
Ion nitronium có thể tiến hành phản ứng với benzen thông qua cùng một cơ chế
thế electrophilic vòng thơm, như thể hiện trong Hình 4.10.7.
Hình 4.10.7. Cơ chế nitrat hóa benzen bằng ion nitronium.
Nitro hóa benzen là một phản ứng rất hữu ích vì phản ứng này tạo thành liên kết
C-N. Nhóm nitro có thể bị khử thành nhóm amin, với nhiều điều kiện phản ứng có thể
được phát triển cho phản ứng khử này. Phương pháp cổ điển là sử dụng thiếc trong axit
clohydric, tuy nhiên, các phương pháp khác, chẳng hạn như hydro hóa xúc tác và khử
bằng LiAlH4, đã được báo cáo. Amin có thể phản ứng tiếp để tạo thành muối
diazonium, là chất trung gian phản ứng trải qua các phản ứng thay thế tiếp theo, chẳng
hạn như phản ứng Sandmeyer (tham khảo chương 4.5). Sơ đồ phản ứng đầy đủ được

đđ
đđ
Hình 4.10.8. Sơ đồ phản ứng đầy đủ để hình thành ion diazonium.
Diazonium arene là một chất trung gian cực kỳ linh hoạt. Nó cho phép chúng ta
cộng nhiều nhóm thế vào vòng benzen mà khó cộng trực tiếp. Trong Hình 4.10.9,
chúng tôi chỉ ra các phản ứng khác nhau mà diazonium arenes có thể tham gia.
Hình 4.10.9. Phản ứng của diazonium arene.
Cơ chế của những phản ứng này rất đa dạng, và một số là chủ đề của cuộc tranh
luận khoa học. Khi tiếp tục cuốn sách, chúng ta sẽ xem xét các cơ chế phổ biến và thật
tốt khi khám phá các cơ chế khả thi hoặc hiểu chúng một cách logic. Có thể thấy, các
nhóm hydroxyl, cyano và iodo có thể được gắn vào benzen thông qua phản ứng này.
Các nhóm này khó được cộng vào benzen thông qua các phương pháp khác. Một nhóm
khác khó gắn vào benzen là nhóm fluoro, và điều này cũng có thể đạt được thông qua
chất trung gian diazonium arene, thông qua việc sử dụng axit tetrafluoroboric như
trong Hình 4.10.10.
Năng lượng
Hình 4.10.10. Điều chế fluorobenzene thông qua chất trung gian diazonium.
Chúng tôi muốn khám phá thêm về sự hình thành chất trung gian diazonium phản
ứng. Khả năng phản ứng cao của nó có thể chủ yếu là do nhóm tách, khí nitơ, là khí có
độ bền cao, tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng cả về mặt nhiệt động học và động học.
Cơ chế hình thành diazonium arene từ anilin được thể hiện trong Hình 4.10.11.

Hình 4.10.11. Cơ chế tạo thành muối điazoni từ anilin.
Trước tiên, natri nitrit phản ứng với axit để tạo thành electrophile phản ứng NO+
cộng với anilin. Dehydrat hóa tiếp theo dẫn đến muối diazonium, không bền và dễ bị
phân hủy tự phát. Do đó, phản ứng thường được thực hiện ở nhiệt độ thấp hơn, chẳng
hạn như 0°C. Chất trung gian diazonium sau đó nhanh chóng được phản ứng để tạo
thành sản phẩm.
Mặc dù các phản ứng diazonium rất linh hoạt, nhưng đây là phản ứng nhiều bước
có thể gây ra một số tổn thất về hiệu suất. Chúng tôi sẽ tiếp tục xem xét một số phản
ứng thế trực tiếp ở vòng benzen. Quá trình sulfonat hóa tương tự như quá trình nitrat
hóa, chỉ khác là không thêm axit nitric đậm đặc. Nhóm sulfonyl có thể được thế trực
tiếp vào vòng benzen thông qua chất trung gian HSO3+ phản ứng. Chất trung gian được
tạo ra từ axit sunfuric đậm đặc như trong Hình 4.10.12.
Hình 4.10.12. Sự hình thành electrophile HSO3+ phản ứng từ axit sunfuric đậm đặc.
Electrophile tiếp tục phản ứng với benzen thông qua cơ chế thế electrophilic vòng
thơm cổ điển và nhóm sulfonyl được gắn vào benzen, như trong Hình 4.10.13.
Hình 4.10.13. Cơ chế sulfonat hóa benzen.
Cho đến nay, chúng ta đã thảo luận về nhiều phản ứng cung cấp cho chúng ta
nhiều con đường dẫn đến liên kết C-X thơm, trong đó X là các nguyên tử dị tố, đặc biệt
là thông qua trung gian diazonium arene. Tuy nhiên, chúng ta vẫn chưa thảo luận về sự
hình thành liên kết C-C,

cốt lõi của hóa học hữu cơ. Điều này có thể được thực hiện thông qua các phản ứng
Friedal-Crafts. Quá trình này bao gồm phản ứng alkyl hóa FriedalCrafts và acyl hóa
FriedalCrafts. Đầu tiên chúng ta sẽ xem xét phản ứng alkyl hóa Friedal-Crafts. Trong
phản ứng này, cation là một cacbocation, vì vậy liên kết C-C phải được hình thành.
Cacbocation có thể được tạo ra bằng axit, và một loạt các khả năng được thể hiện trong
Hình 4.10.14.
Hình 4.10.14. Các phương pháp khác nhau để tạo cacbocation cho phản ứng alkyl hóa Friedal-
Crafts.
Về mặt lý thuyết, chúng tôi hy vọng các cation này sẽ phản ứng với benzen thông
qua cơ chế thế electrophilic vòng thơm tương tự như chúng tôi đã thấy đối với nhiều
phản ứng ở trên. Phản ứng chung được thể hiện trong Hình 4.10.15.
Hình 4.10.15. Cơ chế chung cho Friedel-Crafts alkyl hóa benzen.
Lý tưởng nhất là phản ứng có thể được thực hiện với phạm vi lớn của R1, R2 và R3.
Tuy nhiên, trên thực tế, có nhiều lo ngại đối với phản ứng alkyl hóa Friedal-Crafts và
chúng tôi sẽ thảo luận về 2 mối quan tâm chính ở đây:
1. Các cacbohydrat không bền chuyển vị dễ dàng

Lưu ý rằng trong các ví dụ, chúng tôi thường sử dụng cacbocation bậc ba vì chúng bền
hơn. Có thể tạo thành bất kỳ cacbocation nào bằng cách cộng axit Lewis vào alkyl
halogenua và đây dường như là một phương pháp chung để tạo ra alkylbenzene. Tuy
nhiên, cacbocation không bền sẽ trải qua phản ứng chuyển vị để chuyển điện tích dương
sang trung tâm cacbon thế nhiều hơn làm tăng tính bền của cacbocation. Chúng ta sẽ
xem xét chuyển vị cacbocation phổ biến nhất, bao gồm sự chuyển vị hydrua và chuyển
vị metyl. Đối với những cơ chế như vậy, chúng ta thường vẽ nó bằng một mũi tên theo
liên kết, để biểu thị các electron và nguyên tử chuyển động thành một nhóm hoặc sử
dụng một mũi tên có vòng lặp. Trong Hình 4.10.16, cacbocation bậc hai trải qua phản
ứng chuyển vị thành cacbocation bậc ba. Do tốc độ chuyển vị như vậy, chúng có thể sẽ
xảy ra trước khi phản ứng thế chất electrophilic vòng thơm, dẫn đến một sản phẩm ít
được mong đợi hơn.

chuyển vị hydride
chuyển vị methyl
Hình 4.10.16. Ví dụ về chuyển vị hydrua và metyl.
2. Phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts thường dẫn đến thế quá mức
Khi các nhóm alkyl hoạt hóa và làm cho vòng benzen phản ứng mạnh hơn, vòng benzen
có khả năng tiếp tục thế để tạo thành cả sản phẩm thế mono và sản phẩm thế đa, như
thể hiện trong Hình 4.10.17. Phần tiếp theo sẽ trình bày chi tiết về ảnh hưởng của nhóm
thế lên vòng benzen.
Hình 4.10.17. Phản ứng Friedal-Crafts alkyl hóa thường sẽ dẫn đến thế quá mức.
Do những hạn chế của phản ứng alkyl hóa Friedal-Crafts, phản ứng acyl hóa
Friedal-Crafts là phương pháp được ưu tiên để điều chế các liên kết C-C thơm. Phản
ứng acyl hóa Friedal-Crafts cho phép carbocation được bền hóa bởi oxy liền kề, tạo
thành ion trung gian acylium. Chất trung gian ion acylium bền hơn và không chuyển vị
dễ dàng. Sự hình thành ion acylium được thể hiện trong Hình 4.10.18.
Hình 4.10.18. Sự hình thành ion acylium từ acyl clorua và axit Lewis.
Ion acylium sau đó tiến hành phản ứng với benzen thông qua phản ứng thế
electrophilic vòng thơm như thể hiện trong Hình 4.10.19.
Hình 4.10.19. Cơ chế acyl hóa benzen của Friedel-Crafts.

Vì nhóm acyl phản hoạt hóa vòng benzen, làm cho nó kém phản ứng hơn nữa, nên
không quan sát thấy sự thế quá mức đối với phản ứng acyl hóa Friedal-Crafts. Nhóm
carbonyl cũng dễ dàng bị loại bỏ thông qua phản ứng khử Clemmensen hoặc Wolff-
Kishner, hoặc chuyển hóa thành các nhóm chức khác. Các phản ứng khử sẽ được đề cập
trong phần 4.12.2.
Hạn chế duy nhất đối với phản ứng acyl hóa Friedal-Crafts là methanoyl clorua,
HCOCl, không bền và có thể không được sử dụng làm chất phản ứng trong phản ứng
acyl hóa Friedal-Crafts. Vì vậy, rất khó để tạo thành benzen. Để làm điều đó, chúng ta
có thể sử dụng phản ứng Gattermann hoặc Gattermann-Koch.
Phản ứng Gattermann-Koch về cơ bản là acyl hóa Friedal-Crafts sử dụng HCOCl,
tuy nhiên, HCOCl được hình thành tại chỗ từ CO và HCl. Phản ứng Gattermann tránh
HCOCl hoàn toàn, sử dụng dẫn xuất nitơ bằng cách thêm HCN và HCl vào hỗn hợp
phản ứng. Những phản ứng để hình thành formyl từ benzen được thể hiện trong Hình
4.10.20.
Hình 4.10.20. Phản ứng tạo thành formyl từ benzen.
Bây giờ chúng ta đã thảo luận về các phản ứng thế electrophilic vòng thơm chính
trên benzen, chúng ta sẽ chuyển sang xem xét các hiệu ứng thế. Trong các phản ứng thế
phản ứng thế electrophilic vòng thơm , benzen hoạt động như một nucleophile bằng
cách tấn công bằng các điện tử từ hệ thơm của nó. Do đó, nó là một nucleophile tốt hơn
nếu vòng giàu electron hơn. Điều này có thể đạt được bằng cách gắn các nhóm thế cho
điện tử vào vòng, hoạt hóa vòng. Mặt khác, việc thêm các nhóm thế hút điện tử vào vòng
sẽ làm giảm mật độ điện tử trong vòng, làm phản hoạt hóa vòng. Do đó, các nhóm cho
điện tử có thể tăng tốc đáng kể phản ứng thế electrophilic vòng thơm trong khi các
nhóm rút điện tử làm chậm phản ứng.
Ngoài việc ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng, vị trí của nhóm thế còn phụ thuộc vào
nhóm thế trên benzen trước phản ứng. Nói chung, các nhóm thế cho điện tử định
hướng phản ứng thế mới xảy ra ortho, para đối với chúng trong khi các nhóm thế hút
điện tử định hướng thế meta mới cho chúng. Những hiệu ứng điện tử này phải được giải
thích bằng cấu trúc cộng hưởng của chất trung gian carbocation, như trong Hình
4.10.21.

Cho electron
bền nhất
bền nhất
Hút electron:
Kém bền nhất
Kém bền nhất

Trước tiên chúng ta hãy hợp lý hóa các hiệu ứng định hướng ortho, para của các
nhóm thế cho điện tử. Trong ví dụ này, phenol được sử dụng làm cho đầu vì nhóm
hydroxyl là nhóm thế cho điện tử mạnh. Nếu chúng ta xem xét các cấu trúc cộng hưởng
cho cacbocation trung gian, chúng ta sẽ thấy rằng có 4 cấu trúc cộng hưởng cho các
phản ứng ở vị trí ortho hoặc para so với 3 cấu trúc cộng hưởng cho các phản ứng ở vị trí
meta. Sự khác biệt chính là liệu carbocation có thể được đặt liền kề với nhóm cho điện
tử sao cho cation có thể được bền hóa bởi cặp điện tử đơn độc từ nguyên tử dị tố hay
không. Điều này chỉ có thể xảy ra khi nhóm thế được thêm vào vị trí ortho hoặc para.
Khi nhóm thế hút điện tử, hiệu ứng ngược lại. Cacbocation liền kề với nhóm thế
hút điện tử là kém bền nhất vì mật độ điện tử tiếp tục bị hút khỏi cacbocation. Do đó,
3 cấu trúc cộng hưởng do thế ở vị trí meta bền hơn cấu trúc cộng hưởng do thế ở vị trí
ortho và para.

Trường hợp nhóm thế hút điện tử thì đơn giản hơn, vì chỉ sản phẩm meta có thể
được hình thành. Khi nói đến các nhóm thế cho điện tử, cả sản phẩm ortho và para đều
có thể được hình thành. Làm thế nào để chúng ta biết sản phẩm nào được hình thành là
sản phẩm chính? Đây là một câu hỏi khó phụ thuộc vào nhóm cho điện tử và
electrophile. Vì việc xem xét các cấu trúc cộng hưởng dựa trên các hiệu ứng điện tử, nên
chúng ta có thể xem xét sự khác biệt về mặt không gian giữa các thế ortho và para. Hiệu
ứng không gian có thể có ý nghĩa đối với các nhóm cồng kềnh vì vòng benzen hoàn toàn
phẳng, khiến các nhóm liền kề khó tránh nhau. Do đó, dựa trên sự xem xét không gian,
sản phẩm thay thế para sẽ được ưu tiên hơn. Tuy nhiên, trong trường hợp vòng thơm
thế mono, chỉ có một vị trí para trong khi có 2 vị trí ortho. Do đó, về mặt thống kê, trong
trường hợp khả năng thế ortho và thế para bằng nhau, thì sẽ có tỷ lệ 2: 1 của sản phẩm
ortho trên para. Tuy nhiên, một số nhóm thế định hướng ortho nhất định có thể có hiệu
ứng cảm ứng hút electron, chẳng hạn như các nhóm chức oxy và nitơ. Các nhóm này sẽ
phản hoạt hóa một chút vị trí ortho bằng cách hút mật độ electron từ các vị trí ortho.
Hiệu ứng cảm ứng ngày càng yếu đi từ nguyên tử âm điện, do đó vị trí para ít bị phản
hoạt hóa hơn. Tóm lại, rất khó để xác định sản phẩm nào được ưu tiên hơn và thường
thu được hỗn hợp với một lượng đáng kể cả hai sản phẩm.
Câu hỏi tiếp theo dành cho các hệ thơm phức tạp hơn với nhiều nhóm thế. Với
nhiều nhóm thế, các nhóm thế có thể định hướng cho cùng một vị trí thay thế hoặc các
vị trí thay thế khác nhau. Khi các nhóm thế khác nhau định hướng cho các vị trí thay thế
khác nhau, chúng ta cần tuân theo hiệu ứng định hướng của nhóm thế hoạt hóa mạnh
nhất, là nhóm cho điện tử mạnh nhất. Điều này là do các nhóm hoạt hóa có thể tăng tốc
động học phản ứng bằng cách tăng tính nucleophilic của vòng benzen và phản ứng rất
có thể diễn ra thông qua con đường trong đó cấu trúc cộng hưởng bền nhất có thể được
hình thành. Một ví dụ đơn giản được thể hiện trong Hình 4.10.22.
Trong ví dụ này, nhóm hydroxyl là nhóm cho nhiều điện tử nhất, do đó nó hoạt hóa
vòng benzen nhiều nhất và kiểu thế sẽ tuân theo hiệu ứng định hướng của OH. Không
quan trọng có bao nhiêu nhóm thế định hướng khác cho các vị trí khác.
OH định
hướng
vào đây
Me và NO2 định
hướng vào đây
OH định
hướng
vào đây
Hình 4.10.22. Ví dụ về phản ứng thế electrophilic vòng thơm trên benzen thế đa nhóm.

Vì kiểu thế chủ yếu được xác định bởi nhóm cho điện tử mạnh nhất, nên chúng ta
sẽ xem xét các nhóm thế khác nhau và xếp hạng các đặc điểm điện tử của chúng từ cho
điện tử nhiều nhất đến hút điện tử nhiều nhất. Để làm như vậy, chúng ta phải hiểu cơ sở
của các hiệu ứng cho và hút điện tử của các nhóm thế. Điều này liên quan đến cả hiệu
ứng cảm ứng và cộng hưởng của nhóm thế. Hãy xem xét nhóm hydroxyl chẳng hạn.
Oxy có độ âm điện cao hơn carbon, do đó, do hiệu ứng cảm ứng, nó rút các electron ra
khỏi carbon và nên được coi là nhóm rút electron. Tuy nhiên, hiệu ứng cộng hưởng
quan trọng hơn, vì có những cặp đơn độc trên nguyên tử oxy có thể được cho vào vòng
thơm. Nhớ lại rằng benzen có một vòng các electron được obitan xuất phát từ các obitan
p trực giao của các nguyên tử carbon sp2. Trong trường hợp này, oxy có obitan p được
xếp song song với obitan p của benzen, cho phép cặp electron đơn độc từ obitan p giải
tỏa vị trí vào vòng benzen. Điều này làm tăng mật độ điện tử trong benzen, hoạt hóa nó
bằng cách tăng tính nucleophilic của nó.
Các nhóm thế hút điện tử được liên hợp tương tự với hệ π của benzen. Tuy nhiên,
nó nghèo điện tử và hút các điện tử ra khỏi vòng benzen. Điều này phản hoạt hóa vòng
benzen. Bảng 4.15 xếp hạng hiệu ứng điện tử của các nhóm thế từ hoạt hóa nhiều nhất
đến phản hoạt hóa nhiều nhất.
Bảng 4.15. Hoạt hóa và hiệu ứng định hướng của các nhóm thế.
Tác dụng hoạt hóa Nhóm thế Định hướng
Hoạt hóa mạnh —O⊝ ortho, para

Hoạt hóa mạnh —NR2 , —NH2 ortho, para
Hoạt hóa mạnh —OR, —OH ortho, para
Hoạt hóa ortho, para
Hoạt hóa —R (Alkyl) ortho, para

Phản hoạt hóa Halogens: F > I > Cl ≈ Br ortho, para
Phản hoạt hóa —CN meta
Phản hoạt hóa —SO3R meta
Phản hoạt hóa —CO2R, — CO2H meta
Phản hoạt hóa —COR, —CHO meta
Phản hoạt hóa mạnh —CF3 meta
Phản hoạt hóa mạnh —NO2 meta

Thứ hạng trên bảng tuân theo hiệu ứng nhường electron và hút electron của các
nhóm thế. Sự thật thú vị duy nhất thu hút sự chú ý của chúng ta là các halogen. Các
halogen đang hút điện tử thông qua hiệu ứng cảm ứng do độ âm điện cao của chúng,
nhưng lại cho điện tử thông qua hiệu ứng cộng hưởng. Chúng tôi hy vọng flo sẽ phản
hoạt hóa nhiều nhất vì nó có độ âm điện cao nhất và để hiệu ứng cảm ứng hút điện tử
giảm theo độ âm điện của nhóm. Trên thực tế, flo ít phản hóa hoạt nhất vì hiệu ứng
cộng hưởng, trong đó cặp electron đơn độc 2p được cho vào vòng benzen, là đáng kể
nhất. Mức độ của hiệu ứng cộng hưởng phụ thuộc vào sự xen phủ giữa các obitan
benzen và các obitan halogen, và sự xen phủ obitan hiệu quả hơn khi các obitan có kích
thước tương tự nhau, trong trường hợp xen phủ 2p-2p đối với flo.
Một điểm bất thường khác đối với các halogen là chúng là các nhóm thế rút
electron làm phản hoạt hóa của vòng benzen, nhưng chúng định hướng các vị trí ortho
và para. Điều này một lần nữa là do hiệu ứng cộng hưởng trong đó halogen có thể cho
các electron từ cặp đơn độc của nó để bền hóa cation liền kề với nó.
Các vòng benzen được kích hoạt cao, chẳng hạn như phenol, có thể phản ứng với
các electrophiles yếu hơn. Một phương pháp nổi tiếng để điều chế axit salicylic, quy
trình Kolbe-Schmitt (Hình 4.10.23), sử dụng khả năng phản ứng cao của phenol để tổng
hợp hiệu quả axit salicylic.
Hình 4.10.23. Sơ đồ chung cho quá trình Kolbe-Schmitt.
Cơ chế của quy trình Kolbe-Schmitt tuân theo phản ứng thế electrophilic vòng thơm
bằng carbon dioxide làm electrophile, như thể hiện trong Hình 4.10.24.
Hình 4.10.24. Cơ chế của quá trình Kolbe-Schmitt.
Mặc dù khả năng phản ứng cao do hoạt hóa các nhóm thế có thể cho phép nhiều
con đường phản ứng hơn, nhưng nó cũng có thể dẫn đến các phản ứng không mong
muốn. Điều này xảy ra khi các phản ứng thế electrophilic vòng thơm được thực hiện
trên anilin, vì nhóm amin được hoạt hóa mạnh. Để ngăn chặn sự thế quá mức, chúng
tôi có thể bảo vệ amin bằng cách sử dụng anhydrit axetic để làm cho nó ít hoạt hóa hơn.
Sơ đồ phản ứng đầy đủ được thể hiện trong Hình 4.10.25.

Thế quá mức
Hình 4.10.25. Sơ đồ bảo vệ amin trên anilin để tránh thế quá mức.
4.10.2 Phản ứng thế Electrophilic nhân thơm trên dị vòng thơm
Trong chương 4.7, chúng ta đã thấy rằng pyridine nghèo điện tử và tốt trong phản ứng
thế nucleophin nhân thơm . Đối với các phản ứng thế electrophilic vòng thơm, chúng
các vòng thơm giàu điện tử như các dị vòng 5 thơm.
Nói chung, pyridine quá nghèo điện tử để trải qua các phản ứng thế electrophilic
vòng thơm được đề cập trong chương này. Để thực hiện phản ứng thế electrophilic vòng
thơm trên pyridine, chúng ta cần hoạt hóa nó bằng cách oxy hóa nó thành pyridine N-
oxide. Quá trình oxy hóa thường được thực hiện bởi một peroxyacid. Pyridine N-oxide
giàu điện tử hơn do nhóm thế oxit cho điện tử mạnh. Nó có thể trải qua các phản ứng
thế electrophilic vòng thơmđược nêu trong chương này. Để khử pyridin N-oxit trở lại
pyridin, chúng ta có thể sử dụng phosphine như PCl3 do liên kết P=O mạnh có thể được
hình thành. Sơ đồ phản ứng mẫu cho quá trình nitrat hóa được thể hiện trong Hình
4.10.26.
conc. = đậm đặc
Hình 4.10.26. Sơ đồ phản ứng nitrat hóa pyridin thông qua pyridin N-oxit.
Việc thực hiện phản ứng thế electrophilic vòng thơm trên các dị vòng giàu điện tử
sẽ dễ dàng hơn nhiều. Đây là các dị vòng 5 với một nguyên tử dị tố. Chất phản ứng
mạnh nhất trong nhóm này là pyrrole, vì nitơ cho electron mạnh nhất. Furan ít phản
ứng hơn pyrrole, trong khi thiophene ít phản ứng nhất trong nhóm, có khả năng phản
ứng tương tự như benzen. Sơ đồ chung cho phản ứng thế electrophilic nhân thơm của
các dị vòng như vậy được thể hiện trong Hình 4.10.27.
Hình 4.10.27. Sơ đồ chung cho phản ứng thế electrophilic vòng thơm trên pyrrole.

Lưu ý rằng electrophile được cộng một cách có chọn lọc vị trí vào carbon thứ 2
hoặc thứ 5 của pyrrole, chứ không phải thứ 3 hoặc thứ 4. Để hiểu tính chọn lọc vị trí
của phản ứng, chúng ta phải xem xét kỹ cơ chế như trong Hình 4.10.28.
phản ứng tại
liên hợp thẳng
phản ứng tại
liên hợp chéo
Hình 4.10.28. Các cơ chế phản ứng thế electrophilic vòng thơm ở các vị trí khác nhau.
Phản ứng ở carbon thứ 2 tạo ra cation trung gian liên hợp tuyến tính, bền hơn so
với cation trung gian liên hợp chéo cho phản ứng ở carbon thứ 3. Chúng ta sẽ xem xét
sự hình thành của các dị vòng như vậy, thông qua phản ứng Vilsmeier. Phản ứng này
cũng có thể được áp dụng cho benzen, nhưng nó được sử dụng phổ biến hơn trên
pyrole. Hình 4.10.29 cho thấy sơ đồ phản ứng chung cho phản ứng Vilsmeier.
Hình 4.10.29. Sơ đồ phản ứng chung cho phản ứng Vilsmeier trên pyrrole.
Phản ứng đầu tiên xảy ra giữa N,N-dimetylformamit (DMF) và POCl3 để tạo ra
electrophile phản ứng với pyrrole thông qua phản ứng thế electrophilic nhân thơm. Cơ
chế đầy đủ được thể hiện trong Hình 4.10.30.
Hình 4.10.30. Cơ chế phản ứng Vilsmeier trên pyrrole.

4.11 Hóa học enolate

Trong các chương trước, chúng ta đã thảo luận xong về các con đường phản ứng chính
của các hợp chất hữu cơ. Từ chương này trở đi, chúng ta sẽ bắt đầu xem xét các phản
ứng phức tạp hơn được hình thành từ các cơ chế khác nhau. Trong chương này, chúng
ta sẽ xem xét một trong những chất trung gian hữu ích nhất trong hóa học hữu cơ, ion
enolate. Hóa học enolate là một kỹ thuật cổ điển và mạnh mẽ được sử dụng bởi các nhà
hóa học hữu cơ chủ yếu để điều chế các liên kết C-C, điều này rất khó do tập hợp các
phản ứng hiện tại mà chúng ta đã học cho đến nay. Hóa học hiện đại đã phát triển các
phương pháp mới cho mục đích này, bao gồm nhiều phản ứng ghép cặp và phản ứng
pericyclic, một số liên quan đến việc sử dụng chất xúc tác kim loại. Tuy nhiên, hóa học
enolate vẫn có liên quan như một phương pháp được phát triển tốt để hình thành các
liên kết C-C.
4.11.1 Enol và enolate

Enol chỉ là tautomer của các hợp chất carbonyl và enolate chỉ là anion của enol. Trong
dung dịch của hợp chất carbonyl, thường có cân bằng giữa dạng keto và dạng enol, như
trong Hình 4.11.1.
Hằng số cân bằng cho quá trình tautomer hóa keto-enol thường rất nhỏ. Điều này
là do liên kết đôi C=O mạnh hơn nhiều so với liên kết đôi C=C, làm cho dạng keto bền
hơn nhiều so với dạng enol. Mặc dù có một lượng nhỏ enol, nhưng nó thể hiện khả
năng phản ứng chính đối với các hợp chất carbonyl. Như chúng ta đã thấy trong
chương 4.6, các hợp chất cacbonyl thường đóng vai trò là electrophiles vì cacbonyl
cacbon có thể bị tấn công bởi các nucleophile. Mặt khác, Enols là nucleophile tốt.
Chúng có thể phản ứng với các electrophiles ở oxy hoặc carbon anken. Điều này làm
cho khả năng phản ứng của carbonyl rất đa dạng vì các dạng keto và enol có khả năng
phản ứng ngược nhau.
Rõ ràng là với hằng số cân bằng nhỏ, không thể phản ứng trực tiếp các hợp chất
carbonyl dưới dạng nucleophile, vì nồng độ của enol sẽ quá nhỏ. Thay vào đó, chúng ta
có thể sử dụng axit hoặc bazơ để tạo thành enol hoặc enolate, như trong Hình 4.11.2.
Điều quan trọng cần lưu ý là sự hình thành enol được xúc tác bởi axit trong khi sự
hình thành enolate bởi bazơ đòi hỏi một lượng bazơ cân bằng hóa học. Anion enolate,
mang điện tích âm, cũng là một nucleophile tốt hơn nhiều so với enol. Để hiểu khả
năng phản ứng của ion enolate, chúng ta cần hình dung các obitan phân tử của enolate
Hình 4.11.1. Keto-Enol tautome hóa axeton.

4.11 Hóa học enolate 351
Hình 4.11.2. Hình thành enol và enolate sử dụng axit và bazơ tương ứng.
Hình 4.11.3. Obitan phân tử khu trú cao nhất (HOMO) của ion enolate.
Điện tích âm chủ yếu nằm trên oxy, nhưng carbon có hệ số HOMO lớn hơn. Trong
trường hợp này, cả oxy và carbon đều có thể đóng vai trò là nucleophile. Oxy là một
nucleophile cứng phản ứng chủ yếu thông qua các tương tác điện tích. Mặt khác,
carbon là một nucleophile mềm có xu hướng phản ứng thông qua sự xen phủ với
electrophile. Trong trường hợp enolate, chúng ta thường muốn thúc đẩy phản ứng ở
carbon vì việc hình thành nucleophile oxy dễ dàng hơn nhiều so với nucleophile carbon.
Bây giờ chúng ta sẽ so sánh các điều kiện thúc đẩy các phản ứng ở oxy và carbon.
Đầu tiên, sự lựa chọn của electrophile là quan trọng. Một electrophile cứng có khả năng
phản ứng với oxy trong khi một electrophile mềm sẽ ưu tiên phản ứng với carbon. Ví
dụ, quá trình metyl hóa enolate ở oxy sẽ được ưu tiên bởi các electrophile cứng như ion
trimethyloxonium (Me3O+) trong khi quá trình metyl hóa ở carbon sẽ được ưu tiên bởi
các electrophile mềm như metyl halogenua.
Ngoài việc lựa chọn chất electrophile, chúng ta có thể điều chỉnh khả năng phản
ứng nội tại của ion enolate thông qua các hiệu ứng dung môi và bazơ được sử dụng để
tạo ra ion enolate. Dung môi phân cực không cho proton có thể hòa tan tốt các cation
nhưng không hòa tan các anion. Điều này cho phép cation từ bazơ được solvat hóa và
không thể chelate với oxyanion trong enolate. Điều này làm cho oxyanion mở và phản
ứng mạnh hơn, thúc đẩy phản ứng với oxy. Mặt khác, các dung môi ít phân cực hơn
như ether không solvat hóa tốt cả cation và anion, cho phép cation từ bazơ tạo phức với
oxy, làm giảm tính nucleophilic của oxy và thúc đẩy phản ứng ở carbon. Các hiệu ứng
dung môi chủ yếu tập trung vào việc liệu cation kim loại có tự do chelate với oxy hay
không. Việc xác định cation kim loại cũng rất quan trọng trong khả năng chelate với
oxy. Nói chung, các cation kim loại trong cùng chu kỳ với kích thước obitan tương tự sẽ
chelate tốt hơn với oxy, đặc biệt là lithium, chelate rất tốt với oxy, cho phép phản ứng ở
carbon. Để thúc đẩy phản ứng với oxy, một kim loại không tạo phức lớn hơn có thể
được sử dụng trong bazơ, chẳng hạn như kali. Những hiệu ứng này được tóm tắt trong
Bảng 4.16.

Bảng 4.16. Ảnh hưởng của điều kiện phản ứng đến khả năng phản ứng của enolate.
Phản ứng tại oxy Phản ứng tại cacbon
Hiệu ứng dung môi Dung môi phân cực không cho dung môi ethereal
proton (DMSO, DMF) (THF, DME)
Lựa chọn kim Các kim loại lớn hơn, không Các kim loại nhỏ hơn, chelat
chelat hóa (Na, K) hóa (Li, Mg)
loại trong bazơ
Bây giờ chúng ta sẽ xem xét các enolate phổ biến và cách điều chế chúng. Các
enolate phổ biến nhất được hình thành từ xeton với sự có mặt của bazơ, như chúng ta
đã thấy trước đây. Vì chúng ta thường muốn enolate phản ứng ở carbon, nên bazơ tiêu
chuẩn được sử dụng để tạo thành enolate là lithium diisopropylamide (LDA). Nó có thể
hình thành các enolate liti một cách hiệu quả thông qua trạng thái chuyển tiếp vòng 6,
như thể hiện trong Hình 4.11.4.
Hình 4.11.4. Cấu trúc của LDA và cơ chế enol hóa.
LDA là một bazơ mạnh và cồng kềnh, do đó nó tránh được vấn đề tấn công
nucleophin trực tiếp tại trung tâm carbonyl carbon electrophilic. Nó phản ứng với
proton dễ tiếp cận nhất trong phân tử và nhanh chóng deproton hóa nó. Nó làm tăng
tính axit của α-proton trên phân tử bằng cách tạo phức với oxy carbonyl. Điều này làm
cho nó trở thành một bazơ tuyệt vời để hình thành các ion enolate.
To form enolates of asymmetric ketones, there is usually a regioselectivity
problem, as the enolate may be formed on either side of the ketone. The problem
is illustrated in Figure 4.11.5.
Enolat động học Enol nhiệt động học
Hình 4.11.5. Chọn lọc vị trí trong enolates không đối xứng.
Enolate động học được hình thành ở phía ít bị thế hơn trong khi enolate nhiệt
động học được hình thành ở phía bị thế nhiều hơn. Enolate nhiệt động bền hơn khi
anken được thế nhiều hơn, trong khi enolate động học được hình thành nhanh hơn do
các proton ít bị cản trở về mặt không gian hơn. Điều quan trọng là kiểm soát phản ứng
để tạo thành enolate mong muốn. Điều này có thể được thực hiện bằng cách chọn bazơ
thích hợp.

Các bazơ mạnh, cồng kềnh được sử dụng ở nhiệt độ thấp có lợi cho enolate động học
trong khi các bazơ yếu hơn để phản ứng trong thời gian dài hơn ở nhiệt độ cao hơn có
lợi cho enolate nhiệt động. Do đó, LDA rất hữu ích trong việc điều chế enolate động
học, trong khi enolate nhiệt động thường được điều chế bằng cách sử dụng các bazơ
alkoxit trong dung môi alcoholic.
Ngoài xeton, enolate còn có thể được tạo thành từ các dẫn xuất của axit cacboxylic
và một số nhóm chức khác. Trong các dẫn xuất của axit cacboxylic, este là nhóm chức
phổ biến nhất để tạo thành enolate vì chúng tương đối bền và proton α là proton có
tính axit mạnh nhất trong phân tử. Hình 4.11.6 cho thấy các phương pháp điều chế este
enolate khác nhau.
Phản ứng Reformatsky: Oxi hóa

cộng hợp
Hình 4.11.6. Các phương pháp điều chế este enolate.
Ester enolate có thể được điều chế bằng cả bazơ mạnh và bazơ yếu. Khi sử dụng các
alkoxit, có thể xảy ra phản ứng phụ của phản ứng thế acyl nucleophilic có thể xảy ra ở
cacbonyl cacbon. Do đó, alkoxit và ancol được chọn để điều chế este enolate phải giống
như este. Trong trường hợp này, bất kỳ phản ứng thế acyl nucleophilic nào cũng sẽ tạo
ra cùng một este ban đầu. Một phản ứng đặc biệt để hình thành este enolate là phản
ứng Reformatsky. Phản ứng Reformatsky cho phép hình thành kẽm enolate bằng cách
cho kẽm phản ứng với α-bromoesters. Phản ứng này rất hữu ích như một cách chọn lọc
để điều chế este enolate.
Acyl halogenua có tính phản ứng cao và rất khó điều chế enolate từ axit halogenua.
Các enolate như vậy cũng tồn tại trong thời gian ngắn, vì chúng có thể sụp đổ khi mất
halogenua để tạo thành ketene. Keten là chất phản ứng quan trọng hữu ích trong các
phản ứng pericyclic, và chúng có thể được điều chế thông qua phương pháp như vậy,
như thể hiện trong Hình 4.11.7. Vì vậy, đừng cố điều chế enolate từ acyl halogenua.
Enol không bền
Hình 4.11.7. Phản ứng của acyl halogenua với bazơ.

Axit cacboxylic có thể tạo thành enolate với điều kiện thêm 2 đương lượng bazơ.
Đương lượng thứ nhất của bazơ được dùng để trung hòa axit, để lại anion cacboxylat,
anion này cần một bazơ mạnh để tiếp tục deproton hóa. Anion carboxylate đã là anion
và khó deproton hóa hơn nhiều. Nói chung, việc tạo thành enol của cacboxylic dễ dàng
hơn với xúc tác axit. Các phản ứng điều chế enol và enolate của axit cacboxylic được thể
Bazơ mạnh
Hình 4.11.8. Các phản ứng điều chế enolate và enol của axit cacboxylic.
Enolates của amit cũng khó điều chế. Trong amit, proton gắn với nitơ có tính axit
mạnh nhất. Phản ứng của amit trong bazơ thường dẫn đến một nucleophile tốt tấn
công từ nitơ amit. Với lượng bazơ mạnh dư, vẫn có thể điều chế amit enolate, nhưng
những phản ứng như vậy rất hiếm. Người ta thường sử dụng tính nucleophilic của nitơ
amit cho các phản ứng.
Các nhóm chức bền hóa anion khác cũng có thể tạo thành enolate. Các ví dụ bao
gồm các nhóm nitro và nitrile, và các enolate của chúng được thể hiện trong Hình
4.11.9.
Hình 4.11.9. Điều chế nitro và nitrile enolates.
Bạn có thể thắc mắc tại sao chúng tôi chưa đề cập đến việc điều chế aldehyde
enolate, hoặc có thể nghĩ rằng aldehyde enolate cũng giống như ketone enolate. Thực tế,
aldehyde enolate cực kỳ khó điều chế do aldehyde có khả năng phản ứng cao. Không
thể điều chế lithium enolate của aldehyde bằng LDA vì 2 lý do chính:
1. Cacbon electrophilic cao của aldehyde có thể phản ứng với LDA thông qua phản
ứng cộng nucleophin, phản ứng này không thể đảo ngược sau khi ancol tiếp tục bị
LDA deproton hóa. Điều này có thể xảy ra vì hydro aldehyde là một nhóm thế rất
nhỏ không cản trở nghiêm trọng việc tiếp cận LDA đến trung tâm carbon
electrophilic.
2. Trong thời gian ngắn xảy ra quá trình enol hóa, trong dung dịch có hỗn hợp
aldehyde và enolate. Aldehyde là electrophiles tuyệt vời trong khi enolate là chất
nucleophile tốt và chúng có thể phản ứng với nhau thông qua phản ứng aldol mà
chúng ta sẽ sớm khám phá chi tiết.

Do khả năng phản ứng với chính nó (ở hai dạng khác nhau), aldehyde có khả năng
phản ứng trong quá trình hình thành enolate.
Như vậy, việc điều chế trực tiếp aldehyde enolate là một thách thức. Tuy nhiên,
aldehyde rất quan trọng và hữu ích trong các phản ứng enolate và nhiều phản ứng yêu
cầu enolate của chúng làm chất phản ứng. Do đó, nhiều phương pháp đã được phát
triển, được gọi là enol tương đương đặc thù, cho phép điều chế aldehyde enolate tương
đương. Các enol tương đương này cho phép chúng tôi kiểm soát tốt hơn quá trình hình
thành enolate và có thể được sử dụng cho bất kỳ hợp chất carbonyl phản ứng nào.
Enol tương đương đầu tiên mà chúng ta sẽ thảo luận là Stork's enamine. Enamines
có cấu trúc chung giống như enol, nhưng chúng có tính nucleophilic cao hơn do nitơ
đẩy electron mạnh hơn. Tuy nhiên, chúng vẫn yếu hơn về tính nucleophilic so với các
enolate tích điện âm. Đối với xeton không đối xứng, sự hình thành enamine ưu tiên cho
phía ít bị thế hơn, tạo ra sản phẩm động học. Điều này là do sự cản trở không gian bất
lợi phát sinh từ liên kết đôi, buộc amin và nhóm phụ phải phẳng, như thể hiện trong
Hình 4.11.10.
xt.
Tạo enamine
Tương tác không gian không thuận lợi
Hình 4.11.10. Sự hình thành enamine và tính chọn vị trí của nó.
Lưu ý rằng sự hình thành enamine chỉ có thể đạt được với một amin bậc hai và
chúng tôi thường chọn một amin vòng hoặc cồng kềnh để tăng tính bền của sản phẩm
enamine . Tuy nhiên, enamines không phải là không có nhược điểm của chúng. Nitơ
bậc ba vẫn có thể là nucleophilic và phản ứng với các electrophiles để tạo thành muối
amoni bậc bốn. Để ngăn chặn các phản ứng phụ như vậy, chúng ta cần các electrophiles
có phản ứng SN2 cao để phản ứng với enamine, chẳng hạn như benzylic halogenua hoặc
a-halocacbonyl. Do đó, enamines phản ứng tốt nhất với electrophiles SN2 tốt.
Nếu enamines là enol tương đương, thì azaenolates là enolate tương đương. Enol
tương đương thứ hai của chúng tôi là aza-enolate, về cơ bản là enolate hình thành từ
imine. Lộ trình điều chế của chúng được thể hiện trong Hình 4.11.11.
xt.
Tạo imne
Hình 4.11.11. Điều chế aza-enolate.

Việc điều chế aza-enolate tránh được các vấn đề gặp phải trong khi điều chế
aldehyde enolate, vì imine ít electrophilic hơn aldehyde. Điều này tránh được cả vấn đề
tự phản ứng và tấn công nucleophin trực tiếp của bazơ, chẳng hạn như LDA. Aza-
enolate cũng phản ứng mạnh hơn nhiều so với enamines, có thể phản ứng với nhiều
loại electrophiles hơn. Đối với các imin không đối xứng, tính chọn lọc vị trí tuân theo
xu hướng tương tự như các enolate từ xeton không đối xứng, tùy thuộc vào các điều
kiện phản ứng. Tương tự như enamines, nitơ trong aza-enolate cũng là nucleophilic và
có thể phản ứng với các electrophiles, do đó chúng ta phải chọn các amin bậc một có
nhóm thế cồng kềnh lớn, chẳng hạn như nhóm tert-butyl.
Cả enamines và aza-enolates thường được sử dụng với electrophiles phản ứng SN2.
Chất tương đương enol thứ ba mà chúng tôi sẽ giới thiệu là silyl enol ether, có thể được
sử dụng với các electrophiles phản ứng SN1. Việc điều chế ete silyl enol được thể hiện
Lưu ý rằng ete silyl enol phải được điều chế thông qua phản ứng tại oxi. Trong
trường hợp này, ái lực của silicon với oxy rất cao, do đó cơ chế phản ứng bắt đầu với sự
hình thành liên kết silicon-oxy mạnh. Điều này tiếp tục phân cực liên kết đôi carbonyl
C=O, làm cho việc deproton hóa α-proton dễ dàng hơn nhiều. Cơ chế đầy đủ được thể
Đối với xeton không đối xứng, silyl enol ete tạo thành sản phẩm nhiệt động lực
học, bởi vì việc điều chế silyl enol ete diễn ra trong các điều kiện khuyến khích sự cân
bằng để tạo thành sản phẩm bền nhất, với các bazơ yếu và thời gian phản ứng dài. Các
ête silyl enol cho phép chúng ta phản ứng thuận tiện với các electrophiles phản ứng SN1
như tert-butyl clorua với sự có mặt của các chất xúc tác axit Lewis.
3 chất tương đương enol cụ thể này thường được sử dụng để cung cấp khả năng
kiểm soát bổ sung đối với các phản ứng enolate mà chúng tôi chạy, vì chúng ta sẽ sớm
thấy rằng các phản ứng enolate thường có thể tạo thành nhiều sản phẩm.
Kiểm soát có thể được dành cho sự hình thành enolate bằng cách sử dụng enolate
bền. Các enolate bền phổ biến nhất là enolate của các hợp chất 1,3-dicarbonyl. Các
enolate này được bền hơn nữa bởi một nhóm carbonyl khác và nó cho phép “carbon
trung tâm” giữa các nhóm carbonyl được ưu tiên deproton hóa, không còn chỗ cho các
vấn đề về tính chọn lọc vị trí
Hình 4.11.12. Điều chế ete silyl enol.
Hình 4.11.13. Cơ chế hình thành silyl enol ether.

Các hợp chất 1,3-dicacbonyl phổ biến được thể hiện trong Hình 4.11.14.
Các este này thường được sử dụng để thực hiện các phản ứng enolate do dễ tạo
thành enolate với chúng. Nó cũng không phải là vấn đề đáng lo ngại khi chỉ cần một
nhóm carbonyl trong sản phẩm cuối cùng. Do đặc điểm cấu trúc của nhóm chức 1,3-
dicacbonyl, các hợp chất này dễ dàng trải qua phản ứng decarboxyl hóa. Phản ứng
decarboxyl hóa phổ biến nhất là trình tự 2 bước thủy phân bazơ sau đó đun nóng trong
axit, như thể hiện trong Hình 4.11.15.
Bước đầu tiên chỉ là thủy phân este đơn giản thành axit cacboxylic. Bước thứ hai
chủ yếu được thúc đẩy bởi entropy dương từ việc mất khí carbon dioxide, thuận lợi
nhất ở nhiệt độ cao hơn là ∆G=∆H-T∆S . Decarboxyl hóa tuân theo trạng thái chuyển
tiếp vòng 6. Cơ chế decarboxyl hóa được thể hiện trong Hình 4.11.16.
Hạn chế của quá trình decarboxyl này là cả hai nhóm este đều bị thủy phân và sản
phẩm cuối cùng là axit cacboxylic. Để bảo toàn este khác, có thể thực hiện phản ứng
decarboxyl hóa thay thế sử dụng cơ chế SN2. Phản ứng decarboxyl hóa Krapcho sử
dụng các điều kiện nhẹ hơn, nhẹ ngành vơis nhiều nhóm chức . Sơ đồ và cơ chế tổng
quát của phản ứng decarboxyl hóa Krapcho được thể hiện trong Hình 4.11.17.
Hình 4.11.14. Các hợp chất 1,3-dicacbonyl phổ biến.
Hình 4.11.15. Sơ đồ phản ứng decarboxyl hóa.
Tautome hóa
Hình 4.11.16. Cơ chế decarboxyl hóa.
ướt
Gia nhiệt
Hình 4.11.17. Sơ đồ phản ứng và cơ chế decarboxyl hóa Krapcho.

Như có thể thấy từ cơ chế, phản ứng Krapcho decarboxyl hóa tuân theo cơ chế SN2
với ion clorua đóng vai trò là nucleophile. Động lực là như nhau, từ việc giải phóng khí
carbon dioxide. Vì đây là phản ứng SN2, nên yếu tố chính là trở ngại không gian ở trung
tâm carbon. Do đó, phản ứng decarboxyl hóa Krapcho hoạt động tốt nhất đối với metyl
este và không hiệu quả với hầu hết các este khác. Phạm vi hạn chế là nhược điểm chính
của phản ứng này.
4.11.2 Phản ứng enolate

Trong phần trước, chúng ta đã thảo luận rộng rãi về sự hình thành các enolate khác
nhau. Bây giờ chúng ta sẽ bắt đầu xem xét cách enolates phản ứng và tại sao chúng lại
hữu ích như vậy. Phản ứng đầu tiên chúng ta sẽ xem xét là phản ứng halogen hóa.
Quá trình halogen hóa có thể được thực hiện trong điều kiện axit hoặc bazơ, dẫn
đến các sản phẩm rất khác nhau, như thể hiện trong Hình 4.11.18.
Trong phản ứng halogen hóa được thúc đẩy bằng axit, enol được tạo thành sẽ phản
ứng với halogen một lần để tạo thành sản phẩm. Trong điều kiện bazơ, enolate tạo
thành phản ứng với nhiều đương lượng halogen. Nếu có gốc metyl xeton, ion CX3- sẽ là
nhóm tách loại, vì nó có 3 nguyên tử halogen hút electron để bền hóa điện tích âm. Nếu
halogen được sử dụng là iốt, iodoform sẽ được tạo thành. Nó sẽ được quan sát dưới
dạng kết tủa rắn màu vàng nhạt và thường được sử dụng làm chất thử hữu cơ cho metyl
xeton.
Sự khác biệt chính là trong quá trình halogen hóa được thúc đẩy bằng axit, chỉ một
halogen được thêm vào, trong khi ở quá trình halogen hóa được thúc đẩy bằng bazơ,
nhiều halogen được thêm vào và không thể dừng phản ứng ở giai đoạn monohalogen
hóa. Điều này có nghĩa là đối với quá trình halogen hóa được thúc đẩy bằng axit, phản
ứng tiếp theo với halogen sẽ chậm hơn trong khi đối với quá trình halogen hóa được
thúc đẩy bằng bazơ, phản ứng tiếp theo với halogen sẽ nhanh hơn. Điều này có thể hiểu
được nếu chúng ta xem xét các chất trung gian trong mỗi phản ứng. Trong phản ứng
thúc đẩy axit, các chất trung gian của phản ứng đều tích điện dương, bị mất tính bền
bởi các nhóm hút điện tử như halogen được thêm vào.
Lặp lại
Hình 4.11.18. Axit và bazơ thúc đẩy quá trình halogen hóa ở α-cacbon.

Mặt khác, các chất trung gian của phản ứng thúc đẩy bazơ đều tích điện âm, được bền
hóa bởi halogen hút điện tử. Do đó, phản ứng thúc đẩy bazơ tăng tốc với nhiều phản
ứng thế hơn và thông thường thu được các sản phẩm nhiều nhóm thế. Để ngăn chặn
phản ứng thế quá mức, chúng tôi sẽ sử dụng phản ứng thúc đẩy axit, thêm 1 đương
lượng halogen cùng với axit axetic (đóng vai trò vừa là dung môi vừa là chất xúc tác
axit) trong điều kiện nhiệt động lực học.
Về tính chọn lọc vị trí, phản ứng halogen hóa do axit thúc đẩy nằm dưới sự kiểm
soát nhiệt động trong khi phản ứng halogen hóa do bazơ thúc đẩy nằm dưới sự kiểm
soát động học.
Phản ứng tiếp theo mà chúng ta sẽ xem xét là quá trình nitro hóa ở a-cacbon. Nitro
hóa là một phản ứng quan trọng vì nó cho phép chúng ta tổng hợp các hợp chất 1,2-
dicacbonyl, đây là một thách thức đối với các phương pháp thông thường. Sơ đồ phản
ứng nitro hóa được thể hiện trong Hình 4.11.19.
Thủy phân
Hình 4.11.19. Sơ đồ phản ứng nitro hóa.
Sản phẩm ngay lập tức từ quá trình nitro hóa là một oxime, có thể bị thủy phân
thành ketone và hydroxylamine, như chúng ta đã thấy trong chương 4.6. Cơ chế nitro
hóa được thể hiện trong Hình 4.11.20.
Hình 4.11.20. Cơ chế nitro hóa tạo oxime.
Chất phản ứng NaNO2 trong HCl được sử dụng để tạo thành cation NO+, phản
ứng với enol để tạo thành oxime. Sự hình thành cation NO+ đã được thảo luận trong
phần 4.10.1 vì nó là chất trung gian chính để tổng hợp các ion diazonium.
Bây giờ chúng ta sẽ chuyển sang các phản ứng hình thành liên kết C-C chính của
enolate, đây là lý do chính cho công dụng của chúng. Phản ứng đơn giản nhất là alkyl
hóa enolate. Về mặt lý thuyết, quá trình alkyl hóa enolate là một phản ứng đơn giản chỉ
cần thêm tác nhân alkyl hóa vào enolate, như thể hiện trong Hình 4.11.21.
Hình 4.11.21. Sơ đồ phản ứng alkyl hóa enolate đơn giản.

Đối với các ankyl hóa đơn giản, sơ đồ trên là đủ. Tuy nhiên, chúng ta phải luôn
xem xét ba yếu tố chính:
1. Tính bền của enolate và khả năng tự phản ứng

2. Tính chọn lọc vị trí
3. Tính chọn lọc lập thể
Đối với khả năng chọn lọc lập thể, chúng ta phải chọn các enolate đặc biệt như
boron enolate để đạt được khả năng chọn lọc lập thể dia tốt. Tính chọn lọc lập thể đối
với các phản ứng enolate có thể được xác định bằng cách sử dụng các mô hình hóa học
lập thể, chẳng hạn như các mô hình Felkin-Anh, Houk và Zimmerman-Traxler. Những
mô hình này nằm ngoài phạm vi của cuốn sách này, nhưng bạn nên đọc và có hiểu biết
cơ bản về các mô hình.
Trong cuốn sách này, chúng tôi sẽ tập trung nhiều hơn vào 2 yếu tố đầu tiên của sự
bền hóa enolate và tính chọn lọc vị trí. Mặc dù lithium enolate là phổ biến và đơn giản
nhất, nhưng khả năng phản ứng cao của chúng có thể dẫn đến tự phản ứng. Vì vậy, như
đã đề cập trước đây, không bao giờ được điều chế liti enolate cho aldehyde. Khi điều chế
lithium enolate của các hợp chất carbonyl khác như xeton và este, nên thêm từ từ hợp
chất carbonyl vào một lượng lớn LDA ở nhiệt độ thấp, sao cho tất cả các hợp chất
carbonyl được thêm vào sẽ phản ứng ngay lập tức và hoàn toàn để tạo thành enolate và
có không bao giờ có hỗn hợp enolate và các hợp chất carbonyl để phản ứng. Trong một
số trường hợp nhất định, khi các hợp chất carbonyl phản ứng quá mạnh, chúng ta có
thể áp dụng 3 chất tương đương enol cụ thể mà chúng ta đã học trước đây, như trong
Hình 4.11.22.
Điều quan trọng cần lưu ý là các electrophile được sử dụng cho mỗi enol tương
đương. Enamine Stork được phản ứng trong các điều kiện ôn hòa hơn so với aza-
enolate và cần một electrophile phản ứng SN2 hoạt động mạnh hơn. Mặt khác, ete silyl
enol phản ứng với các electrophiles phản ứng SN1 dưới xúc tác axit Lewis.
Bây giờ chúng ta sẽ chuyển sang phản ứng giữa các hợp chất carbonyl, bắt đầu với
phản ứng aldol. Sơ đồ chung được thể hiện trong Hình 4.11.23 cho phản ứng aldol giữa
2 phân tử axeton.
Tạo enamine Thủy phân
Tạo imine Thủy phân
Hình 4.11.22. Sử dụng các chất tương đương enol cụ thể để alkyl hóa.

Gia nhiệt Gia nhiệt lâu
Hình 4.11.23. Sơ đồ chung cho một phản ứng aldol và ngưng tụ.
Khi đun nóng với bazơ, sản phẩm đầu tiên được tạo thành là β- hydroxyketone,
được gọi là sản phẩm cộng aldol. Khi đun nóng kéo dài trong bazơ, sản phẩm cộng aldol
sẽ mất nước thông qua cơ chế E1cb, tạo thành sản phẩm ngưng tụ aldol, một xeton α, β-
không bão hòa. Cơ chế của phản ứng aldol được thể hiện trong Hình 4.11.24.
Gia nhiệt
Hình 4.11.24. Cơ chế phản ứng aldol và ngưng tụ .
Ví dụ này đơn giản vì nó là một phản ứng "tự thân". Phản ứng chéo, liên quan đến
2 hợp chất carbonyl khác nhau, đặt ra một thách thức lớn hơn. Thách thức chính là
kiểm soát carbonyl nào đóng vai trò là tác nhân nucleophile và tác nhân nào là
electrophile. Trong những trường hợp như vậy, trộn 2 hợp chất carbonyl cùng với bazơ
sẽ tạo ra hỗn hợp gồm 4 sản phẩm như trong Hình 4.11.25, điều này rất không mong
muốn.
Gia nhiệt
Hình 4.11.25. Các sản phẩm có thể có từ phản ứng aldol chéo.
4 sản phẩm gồm 2 sản phẩm tự phản ứng và 2 sản phẩm phản ứng chéo. Do đó,
các nhà hóa học đã phát triển các phương pháp khác nhau để cải thiện tính chọn lọc
của phản ứng. Một phương pháp liên quan đến việc sử dụng các hợp chất 1,3-
dicacbonyl làm enolate cho phản ứng aldol. Điều này được gọi là ngưng tụ
Knoevenagel. Trong các phản ứng như vậy, hợp chất 1,3-dicacbonyl chắc chắn sẽ đóng
vai trò là nucleophile vì α-proton của hợp chất 1,3-dicacbonyl có tính axit cao hơn
nhiều so với các hợp chất cacbonyl thông thường. Với lượng bazơ cân bằng hóa học, tất
cả hợp chất 1,3-dicacbonyl sẽ được chuyển thành dạng enolate và không cần lo lắng về
việc hợp chất 1,3-dicacbonyl phản ứng với chính nó. Bazơ được chọn phải tương đối
yếu và deproton hóa hợp chất 1,3-dicacbonyl, ngăn không cho hợp chất cacbonyl khác
trở thành enolate.

Do đó, phản ứng sẽ tiến hành với độ chọn lọc cao cho sản phẩm mong muốn. Sau phản
ứng, nhóm carbonyl bổ sung có thể được loại bỏ bằng decarboxyl hóa. Trong một số
trường hợp nhất định, quá trình decarboxyl hóa có thể được thực hiện trong một bước
cùng với quá trình ngưng tụ. Điều này được gọi là cải biên Doebner của ngưng tụ
Knoevenagel. Sơ đồ phản ứng được thể hiện trong Hình 4.11.26.
Một cách khác là thực hiện phản ứng theo từng bước, sử dụng các chất tương
đương enol. Phương pháp đầu tiên liên quan đến việc tạo ra lithium enolate trước khi
thêm hợp chất carbonyl khác làm electrophile, như thể hiện trong Hình 4.11.27.
ngưng tụ Knoevenagel
cải biên Doebner
Hình 4.11.26. Sơ đồ phản ứng ngưng tụ Knoevenagel và cải biên Doebner.
Hình 4.11.27. Phản ứng Aldol chéo giữa một lithium enolate và aldehyde.
Bằng cách thực hiện phản ứng theo từng bước, chúng tôi có thể chọn các hợp chất
carbonyl mong muốn làm enolate và electrophile tương ứng. Electrophile thường là
electrophilic mạnh, chẳng hạn như aldehyde. Tính chọn lọc vị trí của quá trình hình
thành enolate tuân theo các điều kiện phản ứng và LDA tạo thành enolate động học.
Khả năng chọn lọc vị trí tương tự có thể thu được bằng cách sử dụng enamines và aza-
enolates.
Để tạo thành một enolate nhiệt động, chúng ta có thể sử dụng silyl enol ether làm
enol tương đương. Phản ứng aldol sử dụng silyl enol ether được gọi là phản ứng
Mukaiyama aldol. Sơ đồ phản ứng được thể hiện trong hình 4.11.28.
Hình 4.11.28. Sơ đồ phản ứng chung cho phản ứng Mukaiyama aldol.
Lưu ý rằng giống như trường hợp alkyl hóa silyl enol ete, phản ứng aldol của silyl
enol ete cũng cần chất xúc tác axit Lewis. Axit Lewis có thể làm tăng tính electrophilic
của aldehyde bằng cách phối trí với oxy carbonyl.

Điều quan trọng cần lưu ý là sự khác biệt chính giữa việc sử dụng lithium enolate và
silyl enol ether là tính chọn lọc vị trí của enolate, với silyl enol ether là enolate nhiệt
động.
Điều quan trọng cần lưu ý là các electrophiles phản ứng thường cho hiệu suất cao
hơn và ít sản phẩm phụ hơn. Để ngăn chặn các phản ứng phụ, chiến lược là chọn các
electrophiles không có a-proton. Những electrophiles này không thể tạo thành enolate,
cắt giảm các phản ứng phụ có thể xảy ra. Một vài ví dụ về các electrophiles không enol
hóa được như vậy được thể hiện trong Hình 4.11.29.
Có vẻ như formaldehyde là electrophile hoàn hảo có khả năng phản ứng cao và
không thể tạo thành enolate. Vấn đề là formaldehyde quá dễ phản ứng. Nếu một
enolate phản ứng trực tiếp với formaldehyde, sẽ xảy ra phản ứng quá mức và nhiều sản
phẩm sẽ được hình thành. Không chỉ vậy, formaldehyde trở thành chất khử tốt trong
bazơ thông qua phản ứng Cannizzaro. Sơ đồ phản ứng của phản ứng aldol với
formaldehyde và cơ chế của phản ứng Cannizzaro được thể hiện trong Hình 4.11.30.
Bây giờ rõ ràng là không thể phản ứng trực tiếp với formaldehyde trong phản ứng
aldol với sự kiểm soát tốt. Thay vào đó, chúng ta phải sử dụng phản ứng Mannich, phản
ứng đầu tiên chuyển hóa formaldehyde thành ion iminium. Phản ứng aldol tiến hành
với ion iminium để tạo thành một amin bậc ba, có thể được loại bỏ bằng cách phản ứng
tách. Sơ đồ chung cho phản ứng Mannich được thể hiện trong Hình 4.11.31.
Hình 4.11.29. Ví dụ về các hợp chất carbonyl không thể tạo thành enolate.
Phản ứng aldol Phản ứng aldol Phản ứng aldol
Phản ứng Cannizzaro
Hình 4.11.30. Sơ đồ phản ứng và cơ chế phản ứng của aldol với fomanđehit.
Hình 4.11.31. Sơ đồ phản ứng chung cho phản ứng Mannich.

xt.
Tạo imine
Muối
Hình 4.11.32. Cơ chế đầy đủ của phản ứng Mannich.
Cơ chế liên quan đến sự hình thành ion iminium bằng phản ứng của formaldehyde
với amin thứ cấp, sau đó bị tấn công bởi enol. Amin bậc ba có thể được loại bỏ bằng cách
tiếp tục alkyl hóa thành muối amoni bậc bốn, tiếp theo là phản ứng tách E1cb. Cơ chế
đầy đủ được thể hiện trong Hình 4.11.32.
Ion iminium có sẵn trên thị trường dưới dạng chất phản ứng, muối Eschenmoser,
và có thể được cộng trực tiếp vào enolate. Phản ứng Mannich cung cấp một con đường
gián tiếp cho các phản ứng aldol liên quan đến formaldehyde. Vì chúng ta có thể phản
ứng và ngưng tụ bất kỳ hợp chất carbonyl nào với nhau thông qua phản ứng aldol, nên
phản ứng aldol là một trong những phản ứng linh hoạt và được sử dụng rộng rãi nhất
trong hóa học hữu cơ cổ điển.
Chỉ để cung cấp một ví dụ về những gì phản ứng aldol có thể thực hiện, chúng ta sẽ
xem xét phản ứng đóng vòng Robinson, một phản ứng đóng vòng trong một thiết bị
phản ứng để tạo thành các vòng 6. Sơ đồ phản ứng được thể hiện trong hình 4.11.33.
Động lực cho phản ứng đóng vòng Robinson là tính bền cao của các vòng 6. Đó là
một phương pháp đáng tin cậy để điều chế các vòng 6. Cơ chế đầy đủ được thể hiện
Cơ chế phản ứng đóng vòng Robinson chỉ là một loạt các phản ứng enolate, bắt đầu
bằng việc cộng liên hợp. Enolate được hình thành không phản ứng ngay lập tức với
nhóm carbonyl khác trong phản ứng aldol vì điều đó sẽ tạo thành vòng 4 không bền.
Thay vào đó, có sự chuyển proton để tạo thành enolate ở phía bên kia của xeton, chất
này tấn công để tạo thành vòng 6. Phản ứng aldol được theo sau bởi phản ứng tách E1cb
để tạo thành sản phẩm ngưng tụ aldol cuối cùng.
Hình 4.11.33. Sơ đồ phản ứng phản ứng đóng vòng Robinson.

Hình 4.11.34. Cơ chế đầy đủ cho phản ứng đóng vòng Robinson.
Mẹo 4f. Hình thành các vòng có kích thước khác nhau
Trong hóa học hữu cơ, chúng ta thường gặp các vòng có kích thước khác nhau. Đối với nhiều
phản ứng hữu cơ, sự bền hóa của vòng được hình thành là một động lực quan trọng cho phản
ứng. Có 2 yếu tố chính tạo nên sự thuận lợi của các cỡ vòng khác nhau:
1. Entanpi: Bền hóa nhiệt động lực học

Độ bền của một vòng chủ yếu phụ thuộc vào sức căng của vòng mà nó trải qua. Biến dạng
vòng phát sinh từ biến dạng góc và biến dạng xoắn. Biến dạng góc là khi góc của vòng lệch
đáng kể so với góc tứ diện 109,5° lý tưởng, trong khi biến dạng xoắn phát sinh từ lực đẩy
không gian giữa các nguyên tử che khuất trên các vòng. Những biến dạng này là lớn nhất
cho các vòng nhỏ.
2. Entropy
Khi các phân tử mạch thẳng hình thành các vòng, sẽ có sự giảm entropy vì các phân tử mạch
thẳng linh hoạt hơn nhiều và có nhiều trạng thái vi mô hơn, trong khi vòng thắt chặt các
nguyên tử lại với nhau. Ảnh hưởng entropy gây khó khăn cho việc hình thành các vòng lớn vì
các mạch dài thường có entropy cao và các đầu không thể kết hợp với nhau để tạo thành vòng.
Trong khi entanpy thuận lợi cho các vòng lớn, thì entropy ủng hộ các vòng nhỏ. Vì vậy,
vòng cỡ trung bình là thuận lợi nhất. Trong khi các vòng 3 và 4 cạnh nhỏ có độ căng cao, thì
các vòng 5 và 6 cạnh thường không bị biến dạng vòng. Các vòng lớn có hơn 7 nguyên tử
thường mất nhiều thời gian hơn để hình thành do hiệu ứng entropy. Bằng thực nghiệm, người
ta thấy tốc độ tạo vòng diễn ra theo xu hướng chung là:
5 > 6 > 3 > 7 > 4 > Vòng lớn
Đối với tất cả các phản ứng aldol nội phân tử, độ chọn lọc chủ yếu được xác định
bởi kích thước vòng của sản phẩm. Các phản ứng thuận lợi cho các sản phẩm vòng 5 và
6 cạnh, trong khi các kích thước vòng khác ít có khả năng được hình thành.
Trong phần trước, chúng ta đã thảo luận về các enolate được hình thành từ các dẫn xuất
axit cacboxylic khác nhau, nhưng anhydrit axit đã bị loại bỏ.

Điều này là do phản ứng enolate của anhydrit axit khác với phần còn lại. Phản ứng này,
được gọi là phản ứng Perkin, thu được α,β -axit cacboxylic không no, tương tự như cải
tiến Doebner của phản ứng Knoevenagel, nhưng thay vào đó sử dụng anhydrit axit làm
chất phản ứng. Sơ đồ phản ứng được thể hiện trong hình 4.11.35.
Hình 4.11.35. Sơ đồ phản ứng cho phản ứng Perkin.
Cơ chế của phản ứng này rất đặc biệt, vì các anhydrit chứa một nhóm acyl có thể
dễ dàng chuyển hóa hoặc tách dưới dạng nhóm đi ra. Sau cuộc tấn công enolate, đầu
tiên nhóm acyl được chuyển hóa và sau đó bị tách, như trong Hình 4.11.36.
Hình 4.11.36. Cơ chế phản ứng đầy đủ cho phản ứng Perkin.
Phản ứng cuối cùng mà chúng ta sẽ xem xét trong chương này là phản ứng ngưng
tụ Claisen. Ngưng tụ Claisen là phản ứng của một enolate với một este, ở trạng thái oxy
hóa cao hơn tất cả các electrophiles ketone và aldehyde mà chúng ta đã xem xét trước
đây. Do đó, thay vì tạo thành ancol ở carbon β, thay vào đó, một nhóm carbonyl được
cộng vào carbon β. Sơ đồ chung cho phản ứng ngưng tụ Claisen được thể hiện trong
Hình 4.11.37.
Gia nhiệt
Hình 4.11.37. Sơ đồ chung cho phản ứng ngưng tụ Claisen.
Cơ chế ngưng tụ Claisen tương tự như ngưng tụ aldol, chỉ là este có nhóm tách loại
tốt sẽ bị tách sau khi enolate tấn công. Cơ chế ngưng tụ Claisen được thể hiện trong
Hình 4.11.38.

Hình 4.11.38. Cơ chế ngưng tụ Claisen.
Một bước quan trọng cần lưu ý là quá trình deproton hóa cuối cùng, tương đối dễ
dàng đối với sản phẩm 1,3-dicacbonyl. Mỗi bước trong quá trình phản ứng ngưng tụ
Claisen đều có thể đảo ngược (và có lợi cho các chất phản ứng) ngoài bước deproton hóa
cuối cùng, do đó, bước deproton hóa cuối cùng này cung cấp động lực cần thiết để toàn
bộ phản ứng đạt đến mức hoàn thành.
Tương tự như phản ứng aldol, ngưng tụ Claisen cũng gặp phải nhiều vấn đề về tính
chọn lọc. Ngưng tụ chéo Claisen có thể thực hiện giữa 2 este hoặc giữa este với xeton.
Khi tiến hành ngưng tụ Claisen giữa 2 este, trước tiên chúng ta có thể điều chế liti
enolate của một este để phản ứng với este kia, như thể hiện trong Hình 4.11.39.
Tương tự như các phản ứng aldol, chúng tôi muốn chọn một electrophile không
enol hóa. Một số este không enol hóa phổ biến được thể hiện trong Hình 4.11.40.
Hình 4.11.39. Ngưng tụ Claisen chéo sử dụng lithium enolate.
Hình 4.11.40. Các este không thể enol hóa phổ biến.
Trong số các este không enol hóa, dietyl oxalat và dietyl cacbonat là đáng chú ý
nhất. Dietyl cacbonat là một hợp chất bền với 2 nhóm tách loại trên cùng một nhóm
cacbonyl, cho phép nó trải qua phản ứng thế nucleophin hai lần. Diethyl oxalate có tính
electrophilic cao do các nhóm carbonyl liền kề làm tăng tính electrophilic của nhau.
Có thể acyl hóa các xeton bằng cách thực hiện phản ứng ngưng tụ Claisen giữa một
xeton (là nucleophile) và một este (là electrophile). Trong trường hợp này, chúng tôi
có thể sử dụng 3 enol tương đương đã thảo luận trước đây.

Với este là nucleophile, cũng có thể sử dụng kẽm enolate, được tạo ra từ phản ứng
Reformatsky. Với các nucleophile yếu hơn, có thể sử dụng một electrophile tốt hơn như
acyl clorua.
4.12 Phản ứng oxy hóa và phản ứng khử

Chúng ta đã thảo luận về các phản ứng oxi hóa khử trong chương 2.5, và ở đây chúng ta
sẽ xem xét các phản ứng oxi hóa khử hữu cơ. Trong hóa học hữu cơ, phản ứng oxy hóa
thường là sự bổ sung oxy hoặc hình thành liên kết bổ sung với oxy, trong khi quá trình
khử thường là sự bổ sung hydro. Trong chương này, chúng ta sẽ xem xét vô số chất
phản ứng dành riêng cho phản ứng oxy hóa và khử, đồng thời khám phá các độ chọn
lọc khác nhau mà chúng mang lại.
4.12.1 Phản ứng oxi hóa

Trong vài chương trước, chúng ta đã khám phá chi tiết hóa học carbonyl, từ phản ứng
thế nucleophin đến phản ứng enolate. Các hợp chất carbonyl có nhiều loại phản ứng ở
các trạng thái oxy hóa khác nhau của chúng, từ ancol đến axit cacboxylic. Điều quan
trọng là phải có các chất oxy hóa chọn lọc để tăng trạng thái oxy hóa của nhóm chức.
Chất oxi hóa mạnh oxi hóa ancol bậc 1 thành axit cacboxylic, ancol bậc 2 thành
xeton, ancol bậc 3 không bị oxi hóa. Chất oxy hóa mạnh được sử dụng phổ biến nhất là
chất phản ứng Jones, hỗn hợp của crom trioxide và axit sulfuric. Một chất oxy hóa
tương tự sẽ là thuốc tím (kali permanganate) được axit hóa nóng. Sơ đồ phản ứng cho
phản ứng oxy hóa Jones được thể hiện trong Hình 4.12.1.
Cơ chế phản ứng liên quan đến phản ứng oxy hóa ancol đầu tiên thành aldehyde,
sau đó là phản ứng hydrat hóa aldehyde thành gem diol, trong đó một ancol bị oxy hóa
thông qua quá trình tương tự. Cơ chế đầy đủ được thể hiện trong Hình 4.12.2.
Các chất oxy hóa mạnh thường được sử dụng trên các chất ít nhạy cảm hơn vì điều
kiện phản ứng khắc nghiệt và có thể xảy ra quá trình oxy hóa phụ. Để đạt được tính
chọn lọc cao hơn, các tác nhân oxy hóa yếu hơn đã được phát triển rộng rãi và chúng tôi
sẽ thảo luận về một số trong số chúng ở đây.
Đầu tiên, chúng ta sẽ xem xét phản ứng oxy hóa Oppenauer. Phản ứng oxy hóa
Oppenauer là một phương pháp nhẹ nhàng để oxy hóa ancol bậc hai thành xeton mà
không ảnh hưởng đến các nhóm chức khác như amin và sulfua. Nó có thể oxy hóa
ancol bậc một, nhưng không được khuyến khích vì sẽ có phản ứng phụ như phản ứng
aldol của aldehyd. Sơ đồ phản ứng oxy hóa Oppenauer được thể hiện trong Hình 4.12.3.
Phản ứng oxy hóa Oppenauer hoàn toàn có thể đảo ngược và chiều của phản
ứng phụ thuộc vào lượng chất phản ứng và sản phẩm. Phản ứng khử ngược được
gọi là phản ứng khử Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV). Đây là phản ứng oxi hóa
khử giữa ancol và xeton với xúc tác axit Lewis là Al(Oi-Pr)3.

4.12 Phản ứng oxi hóa và phản ứng khử 369
Vì chất oxy hóa được sử dụng là axeton nên không có nguy cơ bị oxy hóa quá mức.
Phản ứng đi qua trạng thái chuyển tiếp vòng 6, như thể hiện trong cơ chế ở Hình 4.12.4.
Hình 4.12.1. Sơ đồ phản ứng cho phản ứng oxy hóa Jones.
Hình 4.12.2. Cơ chế phản ứng đầy đủ cho phản ứng oxy hóa Jones.
Phản ứng oxy hóa Oppenauer
Phản ứng khử Meerwein-Ponndorf-Verley
Hình 4.12.3. Sơ đồ phản ứng oxi hóa Oppenauer và khử MPV.
Hình 4.12.4. Cơ chế vòng 6 của quá trình oxy hóa Oppenauer.
Tiếp theo, chúng ta sẽ thảo luận về quá trình oxy hóa trung gian Noxoammonium.
Không giống như quá trình oxy hóa Oppenauer, ion N-oxoammonium thuận lợi quá
trình oxy hóa ancol bậc một thành aldehyde. Aldehyde có thể được tiếp tục oxy hóa
thành axit cacboxylic bằng cách thêm natri hypoclorit. Điều quan trọng là phải đánh giá
cao tính chọn lọc của phản ứng này vì ancol bậc một có thể bị oxy hóa hoàn toàn thành
axit cacboxylic mà không cần chạm vào ancol bậc hai. Sơ đồ tổng quát của phản ứng
được thể hiện trong Hình 4.12.5.

xt.
Hình 4.12.5. Sơ đồ phản ứng của phản ứng oxy hóa qua trung gian N-oxoamonium.
Trước đây chúng ta đã gặp TEMPO trong chương 4.5, với tư cách là một loại gốc tự
do bền. Sự bền hóa của nó đến từ việc che chắn không gian được cung cấp bởi 4 nhóm
methyl. Do đó, nó khó bị tấn công bởi các ancol bậc hai bị cản trở hơn, làm cho nó có
tính chọn lọc cao đối với ancol bậc một. Điều này có thể được nhìn thấy từ cơ chế như
trong Hình 4.12.6.
Muối
Hình 4.12.6. Cơ chế oxy hóa qua trung gian N-oxoammonium.
Một nhóm phổ biến khác của chất oxy hóa nhẹ bắt nguồn từ cromat. Pyridinium
Chlorochromate (PCC), Pyridinium Dichromate (PDC), còn được gọi là chất phản ứng
Cornforth và chất phản ứng Collins đều là các tác nhân oxy hóa yếu được sử dụng để
oxy hóa ancol đến mức oxy hóa aldehyde và ketone. Cấu trúc của các chất oxy hóa được
Hình 4.12.7. Cấu trúc của các chất oxy hóa dựa trên cromat yếu.
Trong khi PCC và PDC dễ dàng có sẵn, chất phản ứng Collins thường được điều
chế tại chỗ từ hỗn hợp crom trioxide và pyridine trong dichloromethane. Do tính bền
cao hơn và dễ sử dụng nên PCC được sử dụng phổ biến nhất trong nhóm này.
Các tác nhân oxy hóa nhẹ khác bao gồm DessMartin Periodinane (DMP) và
Tetrapropylammonium Perruthenate (TPAP), có cấu trúc như trong Hình 4.12.8. Các
tác nhân oxy hóa này cũng có thể oxy hóa ancol đến mức oxy hóa aldehyde. TPAP là
một phức hợp ruthenium rất đắt tiền, do đó, người ta thường sử dụng TPAP xúc tác
trong khi sử dụng N-methylmorpholine-N-oxide (NMO) làm chất oxy hóa.

Hình 4.12.8. Cấu trúc của các chất oxy hóa nhẹ khác.
Một phản ứng oxy hóa nhẹ hơn và thú vị hơn là phản ứng oxy hóa Swern, sử dụng
dimethyl sulfoxide (DMSO) làm tác nhân oxy hóa. Nó được áp dụng rộng rãi vì nó có
thể dung nạp nhiều nhóm chức. Sơ đồ phản ứng chung được thể hiện trong Hình 4.12.9
dưới đây.
Hình 4.12.9. Sơ đồ chung của phản ứng oxy hóa Swern.
Cơ chế liên quan đến phản ứng của DMSO với (COCl)2 để tạo thành chất trung
gian phản ứng SMe2Cl+, chất này tiếp tục phản ứng với ancol để tạo thành aldehyt. Quá
trình oxy hóa được ưa chuộng do một lượng lớn các sản phẩm khí được tạo ra. Cơ chế
Hình 4.12.10. Cơ chế đầy đủ cho phản ứng oxy hóa Swern.
Tiếp theo, chúng ta sẽ xem xét các tác nhân oxy hóa oxy hóa aldehyde thành axit
cacboxylic. Đối với những phản ứng như vậy, các chất oxy hóa mạnh như chất phản
ứng Jones chắc chắn sẽ hoạt động. Tuy nhiên, có một số chất phản ứng đáng chú ý khác
có thể được sử dụng cho mục đích này.
Chất phản ứng Tollens là một phép thử phân tích định tính hữu cơ nổi tiếng
được sử dụng để phát hiện aldehyde và a-hydroxyketone, với kết quả dương tính
tạo thành một tấm gương bạc trên thành dụng cụ thủy tinh. Chất phản ứng của
Tollens là phức diammine bạc (I) có thể được điều chế bằng cách thêm dung dịch
natri hydroxit vào dung dịch bạc nitrat, sau đó hòa tan kết tủa bạc(I) oxit bằng
dung dịch nước amoniac.

Nó oxy hóa andehit thành axit cacboxylic trong khi bạc(I) bị khử thành bạc kim loại
trên bề mặt dụng cụ thủy tinh. Sơ đồ phản ứng tổng quát được thể hiện trong Hình
4.12.11.
Nếu chúng ta muốn một aldehyde bị oxy hóa trực tiếp thành este, chúng ta có thể
sử dụng quá trình oxy hóa qua trung gian MnO2. Phương pháp này sử dụng xyanua làm
chất xúc tác nucleophilic, chất này đầu tiên được thêm vào aldehyt và sau đó được thế
bằng ancol sau quá trình oxy hóa. Sơ đồ phản ứng chung được thể hiện trong Hình
4.12.12.
Chất phản ứng Tollens
Hình 4.12.11. Sơ đồ phản ứng chung cho quá trình oxy hóa bằng chất phản ứngTollens.
(Không bền)
Hình 4.12.12. Sơ đồ phản ứng oxi hóa qua trung gian MnO2 từ anđehit thành este.
Mặc dù ketone không thể bị oxy hóa trực tiếp, nhưng nó có thể bị oxy hóa thành
este thông qua phản ứng chuyển vị được gọi là phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger. Đây
là một phản ứng oxy hóa chuyển vị lại được thúc đẩy bởi các hợp chất peroxy, phổ biến
nhất là axit meta-chloroperoxybenzoic (m-CPBA). Sơ đồ phản ứng chung được thể
Hình 4.12.13. Sơ đồ phản ứng cho phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger.
Phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger liên quan đến chuyển vị dịch chuyển phá vỡ liên
kết peroxide O-O yếu. Cơ chế đầy đủ được thể hiện trong Hình 4.12.14.
Phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger thường được sử dụng để tăng kích thước vòng
của vòng xeton lên 1. Sau khi bổ sung peroxyaxit, cả hai nhóm gắn với cacbon C=O có
thể di chuyển và tạo ra các sản phẩm este khác nhau. Theo nguyên tắc thông thường,
nhóm di chuyển là nhóm có khả năng bền cacbocation tốt hơn. Trong trường hợp này,
nhóm isopropyl di chuyển tạo thành cacbocation bền hơn nhóm metyl, dẫn đến chỉ có
1 sản phẩm este.
Các tác nhân oxy hóa khác nhắm vào các nguyên tử cacbon liền kề với nhóm
cacbonyl. Chúng ta sẽ xem xét 4 phản ứng hữu ích như vậy để đưa các nhóm chức khác
nhau gần các nhóm carbonyl, như trong Hình 4.12.15.

O O
O O H O Ar
H O Ar O
HO O O
O
R R' m-CPBA O Ar
R R'
R R'
H O
O O O
+
R OR' HO Ar R OR' O Ar
Hình 4.12.14. Cơ chế phản ứng oxy hóa Baeyer-Villiger.
xt.
đl.)
đl.)
Hình 4.12.15. Phản ứng để thêm các nhóm chức liền kề với các nhóm carbonyl.
4.12.2 Phản ứng khử

Phản ứng khử có thể được thực hiện với nhiều phương pháp thậm chí còn lớn hơn
được chọn lọc cho các nhóm chức khác nhau. Phản ứng khử có thể được phân loại
thành 4 nhóm lớn: hydro hóa xúc tác, chất phản ứng cho hydrua, chất cho hydro gốc tự
do và chất khử kim loại hòa tan. Bây giờ chúng ta sẽ xem xét 4 nhóm chất khử này một
cách chi tiết hơn.
Hydro hóa xúc tác là sự cộng khí hydro vào một nhóm chức với chất xúc tác kim
loại dị thể. Nó thường được sử dụng để khử liên kết bội C-C trong anken và ankin. Sơ
đồ chung được thể hiện trong Hình 4.12.16.

Xúc tác kim loại
Hình 4.12.16. Sơ đồ chung cho quá trình hydro hóa xúc tác.
4 chất xúc tác kim loại phổ biến nhất cho quá trình hydro hóa như sau:
1. Palladi trên carbon (Pd/C):

Chất xúc tác này là hỗn hợp của khoảng 5–10% palađi với 90–95% carbon. Palladi được
sử dụng ở dạng bột mịn trên nền than để tối đa hóa diện tích bề mặt hoạt động đồng
thời tiết kiệm lượng palađi. Pd/C không hòa tan và có thể dễ dàng loại bỏ bằng cách lọc
và tái sử dụng.
2. Xúc tác Adam (PtO2):
Bản thân kim loại bạch kim (platin) là một chất xúc tác hoạt động nhưng rất khó sử
dụng và điều chế. Bản thân chất xúc tác của Adam, PtO2, không phải là chất xúc tác
hydro hoạt hóa. Tuy nhiên, trong môi trường khí hiđro, nó có thể bị khử tại chỗ thành
kim loại platin để tham gia phản ứng hiđro hóa có xúc tác.
3. Raney niken (RaNi):
Raney niken được điều chế từ hợp kim niken-nhôm. Mặc dù có vẻ như là một loại bột
màu xám được chia mịn, nhưng mỗi hạt của bột là một lưới ba chiều. Trong quá trình
chuẩn bị, khí hydro được hấp thụ trong các lỗ xốp của chất xúc tác, do đó niken Raney
mới điều chế có thể được sử dụng để hydro hóa mà không cần thêm khí hydro.
4. Chất xúc tác Lindlar (Pd/BaSO4 hoặc Pd/CaCO3 được đầu độc bằng Pb(OAc)2 và
quinoline): So với cacbon, bari sulfat và canxi cacbonat cho phép sản phẩm thoát ra khỏi
chất xúc tác nhanh hơn, ngăn chặn quá trình khử quá mức của các chất nền nhạy cảm.
Việc bổ sung chì và quinoline tiếp tục làm giảm hoạt tính của chất xúc tác, cho phép
chất xúc tác khử một cách có chọn lọc các alkyne thành cis-anken.
Trong Hình 4.12.17, chúng tôi chỉ ra danh sách các phản ứng hydro hóa xúc tác
phổ biến, từ chất nền dễ hydro hóa nhất đến chất nền khó hydro hóa nhất.
Cơ chế hydro hóa xúc tác liên quan đến hóa học bề mặt mà chúng ta sẽ không thảo
luận nhiều trong cuốn sách này. Tổng quan chung về cơ chế liên quan đến việc đầu tiên
hydro được hấp phụ lên bề mặt kim loại, tạo thành liên kết M-H. Sau đó nhóm chức
cần khử cũng được hấp phụ lên bề mặt kim loại. Trong ví dụ về anken, chúng có thể
được hấp phụ lên bề mặt kim loại thông qua sự hình thành phức chất π, liên kết σ hoặc
phức chất π-allyl. Điều này có thể được theo sau bởi việc chèn hydro để hoàn thành quá
trình khử. Quá trình hydro hóa xúc tác cũng có thể được thực hiện với các chất xúc tác
kim loại đồng nhất. Thảo luận chi tiết về phức chất cơ kim sẽ được đề cập trong chương
4.15.

Dễ hydro
hóa nhất
Khó hydro
hóa nhất
Hình 4.12.17. Danh sách các phản ứng hydro hóa xúc tác phổ biến.
Từ cơ chế, ta quan sát thấy nhóm chức được gắn vào bề mặt kim loại về một phía
để thực hiện phản ứng. Do đó, tất cả các phản ứng hydro hóa xúc tác đều có sản phẩm
syn, trong đó cả hai hydro được cộng vào cùng một phía của chất nền.
Khác với việc khử các liên kết bội, quá trình hydro hóa xúc tác cũng có thể được sử
dụng cho quá trình hydro hóa, sự phân tách các liên kết đơn thông qua việc cộng hydro.
Điều này được sử dụng phổ biến nhất để loại bỏ các nhóm chức năng ở vị trí allylic và
benzylic. Việc cắt các liên kết allylic và benzylic sẽ dễ dàng hơn vì chất trung gian có thể
được bền hóa bằng cách liên hợp. Một ví dụ được đưa ra trong Hình 4.12.18.
Hình 4.12.18. Ví dụ về phản ứng thủy phân ở vị trí benzylic.
Chuyển hydro cũng có thể được thực hiện bởi các hợp chất hữu cơ phi kim loại.
Diimide (H-N=N-H) là chất phản ứng chuyển hydro rất không bền được tạo ra tại chỗ
bằng cách trộn NH2OSO3- và NH2OH. Nó có tính chọn lọc cao đối với anken và không
hydro hóa các nhóm chức khác như nitro và cyano.

trạng thái chuyển

tiếp vòng 6
Hình 4.12.19. Phản ứng mẫu và trạng thái chuyển tiếp để khử diimide.
Khi phản ứng diễn ra thông qua trạng thái chuyển tiếp vòng 6 phối hợp, hydro được
cộng vào syn với nhau, tương tự như quá trình hydro hóa được xúc tác bằng kim loại.
Một phản ứng mẫu và trạng thái chuyển tiếp được thể hiện trong Hình 4.12.19.
Nhóm chất khử lớn thứ hai là chất phản ứng cho hydrua. Các chất phản ứng này
thường chứa nguyên tố nhóm 13, nhưng cũng có chất phản ứng cho hydrua nhóm 14,
mặc dù ít được sử dụng hơn. Không giống như quá trình hydro hóa xúc tác chọn lọc
đối với liên kết bội C-C, chất phản ứng cho hydrua khử chọn lọc các nhóm carbonyl.
Cơ chế khử như vậy liên quan đến việc hoạt hóa nhóm carbonyl bằng cách phối trí
cation kim loại với oxy carbonyl, sau đó là sự tấn công nucleophin của hydrua. Cơ chế
chung được chỉ ra với LiAlH4 và được thể hiện trong Hình 4.12.20.
Hình 4.12.20. Cơ chế chung để khử bằng chất phản ứng cho hydrua.
Dễ khử nhất Khó khử nhất
Hình 4.12.21. Mức độ phản ứng của các hợp chất carbonyl.
Tương tự như các chất oxy hóa, các chất khử cho các nhóm carbonyl cũng khác
nhau về độ bền. Tùy theo loại chất cần khử mà chọn các chất khử khác nhau. Hình
4.12.21 cho thấy các hợp chất cacbonyl từ dễ khử nhất đến khó khử nhất.
2 chất phản ứng cho hydrua phổ biến nhất là LiAlH4 và NaBH4. LiAlH4 là chất khử
mạnh phải được sử dụng trong ete khô trong khi NaBH4 là chất khử nhẹ được sử dụng
trong dung môi tính ancol. LiAlH4 khử toàn bộ các hợp chất carbonyl thành ancol và
amit thành amin, trong khi NaBH4 chỉ khử các ion iminium, aldehyde và ketone.

Khả năng phản ứng của chất phản ứng cho hydrua phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Độ
axit Lewis và độ cứng của cation càng lớn thì cation càng tạo phức tốt hơn với oxy
cacbonyl và hoạt hóa nhóm cacbonyl để tấn công nucleophin. Các phối tử trên anion sẽ
ảnh hưởng đến tính nucleophilic của hydrua.
Do đó, chúng tôi có thể kiểm soát khả năng phản ứng bằng cách điều chỉnh cation
và anion mà chúng tôi chọn. Ví dụ, LiBH4 sẽ là chất khử mạnh hơn NaBH4 vì Li tạo
phức với oxy tốt hơn. Trên thực tế, LiBH4 có khả năng khử este cũng như ion iminium,
andehit và xeton. Trong amin khử hóa, chúng tôi yêu cầu một chất khử yếu hơn để chỉ
khử ion iminium trung gian mà không ảnh hưởng đến nhóm carbonyl. Do đó, chúng
tôi đã thay thế hydrua trong NaBH4 cho phối tử cyano hút electron, tạo ra chất khử
Na(CN)BH3 nhẹ hơn.
Có nhiều vấn đề về tính chọn lọc mà chúng ta cần xem xét khi thực hiện khử ở
nhóm chức carbonyl. Đầu tiên, chúng ta cần chọn chất khử tốt nhất để khử có chọn lọc
nhóm chức carbonyl theo yêu cầu. Thứ hai, chúng ta cần cân nhắc xem mình yêu cầu
khử toàn bộ hay khử một phần.
Như chúng tôi đã đề cập trước đây, Na(CN)BH3, NaBH4, LiBH4 và LiAlH4 là các
chất khử làm tăng khả năng khử, cho phép chúng tôi khử có chọn lọc nhiều nhóm
carbonyl electrophilic hơn với sự có mặt của các nhóm ít electrophilic hơn. Một vấn đề
phát sinh khi chúng ta muốn khử có chọn lọc nhóm carbonyl ít electrophilic hơn với sự
có mặt của nhóm electrophilic hơn. Để đạt được tính chọn lọc này, chúng ta phải sử
dụng borane (BH3) làm chất khử.
Không giống như các chất khử mà chúng ta đã thảo luận trước đây, borane tự nó là
một chất khử rất kém. Nó không có cation chelate cũng như boron tích điện âm. Áp
dụng các đối số từ trên, không thể tăng tính electrophilic của nhóm carbonyl. Ngoài ra,
hydrua của nó có tính nucleophilic thấp. Tuy nhiên, chúng ta không được quên rằng
borane là một axit Lewis tốt (giống như BF3) có khả năng chelate thành nhóm carbonyl
giàu điện tử. Thông qua quá trình chelate hóa, nhóm carbonyl được hoạt hóa và boron
trở nên âm điện, cho phép sự tấn công nucleophilic của hydrua vào carbonyl carbon.
Đây là ý tưởng chung để khử bằng borane và yêu cầu chính là nhóm carbonyl giàu điện
tử mà borane có thể chelate. Do đó, borane chỉ có thể khử axit cacboxylic và amit,
những nhóm cacbonyl giàu điện tử nhất.
Cơ chế khử thực tế phức tạp hơn do proton không bền của axit cacboxylic. Một
chất trung gian triacylborat được hình thành thậm chí còn electrophilic hơn so với este
khi cặp electron đơn độc trên oxy giải tỏa một phần vào obitan p trống của boron. Cơ
chế phản ứng chi tiết được đưa ra trong Hình 4.12.22.
Để tóm tắt các chất khử khác nhau đã được thảo luận, Bảng 4.17 chỉ ra các chất khử và
nhóm chức carbonyl nào mà chúng có thể được sử dụng để khử.

Lặp lại
hai lần
Hình 4.12.22. Cơ chế chi tiết để khử axit cacboxylic bằng borane.
Bảng 4.17. Chất khử và nhóm chức carbonyl mà chúng khử (Y = Yes, N = No).
Na(CN)BH3 Y N N N
NaBH4 Y Y N N
LiBH4 Y Y Y N
LiAlH4 Y Y Y Y
BH3 N N N Y
Quay lại phần 4.6.2, chúng ta đã thảo luận về tấn công nucleophin liên hợp. Trong
trường hợp chất phản ứng cho hydrua, chúng cũng có thể thực hiện tấn công
nucleophin liên hợp vào hợp chất carbonyl α,β-không no. Điều này dẫn đến một vấn đề
về tính chọn lọc, tùy thuộc vào việc chúng ta đang nhắm mục tiêu khử anken hay
carbonyl. Nếu chúng ta sử dụng chất khử tiêu chuẩn, chẳng hạn như NaBH4, chúng ta
có thể sẽ thu được hỗn hợp các sản phẩm, một số bị khử anken, một số bị khử cacbonyl
và một số bị khử cả anken và cacbonyl. Do đó, chúng tôi đã phát triển các phương pháp
để khử có chọn lọc anken hoặc carbonyl.
Để chỉ khử anken, chúng tôi có thể sử dụng các chất khử selectride. Selectride có
các nhóm sec-butyl cồng kềnh được gắn vào boron, do đó hydrua chỉ có thể khử anken
ít bị cản trở hơn. Một phản ứng mẫu được thể hiện trong Hình 4.12.23.
Hình 4.12.23. Phản ứng mẫu và cấu trúc của K-selectride.

Để chỉ khử nhóm carbonyl, chúng tôi có thể sử dụng phản ứng khử Luche . Phản
ứng khử Luce được thực hiện với NaBH4 và muối kim loại axit Lewis, cứng CeCl3.
CeCl3 có khả năng chelate với oxy carbonyl và hoạt hóa mạnh nhóm carbonyl để khử.
Một phản ứng mẫu được thể hiện trong Hình 4.12.24.
Hình 4.12.24. Phản ứng khử Luche mẫu của hợp chất carbonyl α,β-không no.
Một khía cạnh chọn lọc khác mà chúng ta phải lưu ý là ngăn ngừa khử quá mức.
Giống như cách chất xúc tác Lindlar cho phép quá trình hydro hóa xúc tác của alkynes
dừng lại ở giai đoạn anken, diisobutylaluminium hydride (DIBAL) có thể khử este và
nitrile thành aldehyde. DIBAL là một alane và hoạt động theo cách tương tự như borane,
đầu tiên chelate thành este trước khi chuyển hydrua. Chất trung gian tứ diện bền ở -70°
C và không bị khử thêm nữa. Aldehyde thu được khi xử lý axit hóa, trong đó bất kỳ
DIBAL dư nào cũng được dập tắt bằng nước. Cơ chế chung để khử DIBAL được thể
Bền ở
Hình 4.12.25. Cơ chế chung để khử với DIBAL.
Gần đây hơn, các chất cho hydrua Nhóm 14 đã trở nên phổ biến như là các chất
thay thế yếu hơn cho các chất cho hydrua nhóm 13. Chúng thường có một nguyên tử
trung tâm silicon vì liên kết silicon-hydro có khả năng chuyển hydrua thành
cacbocation. Chúng có thể được sử dụng trong điều kiện axit để khử ancol thành ankan,
Hình 4.12.26. Khử ancol thành ankan bằng silan.
Với sự có mặt của axit Lewis mạnh như BF3 hoặc TiCl4, andehit và xeton có thể
được hoạt hóa đủ để khử bằng silan. Ancol trung gian sẽ bị khử tiếp tục thành ankan.
Toàn bộ phản ứng được thể hiện trong Hình 4.12.27.

Hình 4.12.27. Khử anđehit, xeton thành ankan bằng silan.
Phản ứng khử xảy ra thông qua việc tăng điện tử, do đó, chúng ta có thể thực hiện
quá trình khử kim loại hòa tan, vì kim loại hòa tan trong amoniac lỏng có thể tạo ra
dung dịch điện tử. Trước đây chúng ta đã thấy một ví dụ trong phần 4.5.4, ở đó chúng
ta đã thảo luận về phản ứng khử Birch. Khi một xeton bị tấn công bởi các điện tử tự do,
nó sẽ tạo thành chất trung gian ketyl. Tùy thuộc vào điều kiện phản ứng, chất trung
gian ketyl có thể tiến hành phản ứng theo những cách khác nhau, như trong Hình
4.12.28.
proton hóa
pinacol dimer hóa
Hình 4.12.28. Phản ứng khử kim loại hòa tan của xeton.
Chất khử một electron linh hoạt nhất là samarium(II) iodua (SmI2). Nó có thể khử
một lượng lớn các nhóm chức thông qua các con đường gốc tự do. Ứng dụng độc đáo
của nó là loại bỏ các nhóm chức ở vị trí α của các hợp chất carbonyl. Danh sách các
phản ứng khử có thể xảy ra bởi SmI2 được thể hiện trong Hình 4.12.29.
Hình 4.12.29. Danh sách các phản ứng khử bằng SmI2.

4.13 Nhóm bảo vệ trong Hóa hữu cơ 381
Loại phản ứng khử cuối cùng mà chúng ta sẽ thảo luận là quá trình deoxygen khử
hóa của nhóm carbonyl. Trong tổng hợp hữu cơ cổ điển, nhóm carbonyl là một nhóm
chức linh hoạt có thể hoạt động như cả nucleophile và electrophile. Vì vậy, chúng
thường được đưa vào để tạo liên kết và phải được loại bỏ khi kết thúc quá trình tổng
hợp. Chúng ta đã thảo luận về một phương pháp deoxygen khử hóa như vậy: sử dụng
silan với axit Lewis mạnh. Bây giờ chúng ta sẽ xem xét ba phương pháp khác để khử
deoxygen hóa carbonyl.
1. Khử Clemmensen
Phản ứng khử Clemmensen sử dụng hỗn hống kẽm và axit clohydric để khử andehit và
xeton thành ankan. Nó đặc biệt hiệu quả trong việc khử aryl-alkyl ketone, sản phẩm của
quá trình acyl hóa Friedal-Crafts. Quá trình khử Clemmensen được thực hiện trong điều
kiện axit mạnh, do đó nó không thể được sử dụng trên các chất nền nhạy cảm với axit.
Sơ đồ phản ứng cho phản ứng Clemmensen được thể hiện trong Hình 4.12.30.
Hình 4.12.30. Sơ đồ tổng quát cho phản ứng khử Clemmensen.
2. Phản ứng khử Wolff-Kishner

Trong khi phản ứng khử Clemmensen được thực hiện trong điều kiện axit mạnh thì
phản ứng khử Wolff-Kishner được thực hiện trong bazơ. Phản ứng khử Wolff-Kishner
sử dụng hydrazine làm chất khử, tạo ra khí nitơ làm động lực cho phản ứng. Phản ứng
đã được thảo luận trước đó trong chương 4.6 và cơ chế có thể được tìm thấy trong Hình
4.6.19.
3. Phản ứng khử Mozingo

Khi chất nền nhạy cảm với cả axit và bazơ, chúng tôi có thể sử dụng phương pháp khử
Mozingo nhẹ hơn. Quá trình khử Mozingo liên quan đến sự hình thành thioketal, sau
đó là quá trình khử lưu huỳnh bằng quá trình hydro hóa xúc tác. Sơ đồ phản ứng khử
Mozingo được thể hiện trong Hình 4.12.31.
Hình 4.12.31. Sơ đồ phản ứng khử Mozingo.
4.13 Nhóm bảo vệ trong Hóa hữu cơ

Bảo vệ các nhóm chức là một chiến lược hữu ích trong tổng hợp hữu cơ để đạt được
tính chọn lọc hóa học mong muốn. Các nhóm bảo vệ thường có thể bảo vệ chống lại
các điều kiện phản ứng nhất định trong đó nhóm chức sẽ bị ảnh hưởng.

Các nhóm bảo vệ phải được cộng vào và loại bỏ một cách dễ dàng mà không làm giảm
hiệu suất đáng kể. Trong chương này, chúng ta sẽ thảo luận về một số nhóm bảo vệ phổ
biến. Đối với mỗi nhóm bảo vệ, điều quan trọng cần lưu ý là các điều kiện để bảo vệ và
phá bảo vệ và những gì nhóm bảo vệ chống lại.
4.13.1 Nhóm bảo vệ cho andehit và xeton

Như chúng ta đã biết, aldehyde và ketone có nhiều khả năng phản ứng khác nhau ở cả
dạng electrophile và nucleophile. Để bảo vệ andehit và xeton, chúng ta thường cho
nhóm cacbonyl phản ứng với diol hoặc dithiol để tạo thành acetal vòng hoặc dithiane.
Nhóm bảo vệ phổ biến nhất là ethane 1,2-diol (ethylene glycol), có thể tạo thành một
acetal vòng bền, trơ trong bazơ. Sơ đồ phản ứng để bảo vệ và phá bảo vệ được thể hiện
trong Hình 4.13.1.
Bảo vệ:
xt.
Phá bảo vệ:
Hình 4.13.1. Bảo vệ và phá bảo vệ bằng ethylene glycol.
Ethylene glycol acetal bền trong bazơ nhưng không bền trong axit. Một chất thay
thế chịu được cả axit và bazơ là 1,3-dithiolane. Sơ đồ phản ứng để bảo vệ và phá bảo vệ
Bảo vệ:
Phá bảo vệ:
Hình 4.13.2. Bảo vệ và phá bảo vệ với 1,3-dithiolane.
Đối với 1,3-dithiolane, việc bảo vệ và phá bảo vệ khó khăn hơn, đòi hỏi phải sử
dụng axit Lewis mạnh. Cũng cần lưu ý rằng khi được sử dụng để bảo vệ anđehit, hiđro
của anđehit trở nên có tính axit và có thể bị deproton hóa với bazơ mạnh. Điều này
cung cấp cho chúng ta các tuyến tổng hợp thú vị mà chúng ta sẽ thảo luận trong chương
4.16.

4.13.2 Nhóm bảo vệ cho ancol

Ancol là nucleophile tốt phải được bảo vệ chống lại electrophiles và tác nhân oxy hóa
trong trường hợp ancol không được phản ứng. Có một danh sách dài các nhóm bảo vệ
có thể được sử dụng cho ancol, nhưng chúng ta sẽ chỉ thảo luận về 5 nhóm bảo vệ phổ
biến nhất trong chương này.
Đầu tiên, chúng ta sẽ xem xét các nhóm bảo vệ silyl. Trước đây chúng ta đã gặp
trimethylsilyl trong ete silyl enol, và thực tế, đây là nhóm bảo vệ silyl cơ bản nhất đối với
ancol. Tất nhiên, có nhiều nhóm bảo vệ silyl khác có thể bảo vệ ancol tốt hơn. Các
nhóm bảo vệ này thường cồng kềnh hơn và ngăn chặn các chất phản ứng lại gần ancol.
Hình 4.13.3 cho thấy một loạt các nhóm bảo vệ silyl từ ít trơ nhất đến trơ nhất.
trơ nhất
Hình 4.13.3. Các nhóm bảo vệ silyl phổ biến từ ít trơ nhất đến trơ nhất.
Để bảo vệ ancol bằng nhóm bảo vệ silyl, chỉ cần cho ancol phản ứng với clorua của
nhóm bảo vệ silyl. Để phá bảo vệ, tetrabutylammonium florua (TBAF) là chất phản ứng
phổ biến nhất được sử dụng, vì nó cung cấp anion florua để tấn công silicon, loại bỏ
nhóm bảo vệ. Flo có ái lực cao với silic, cho phép nó thế alkoxide như một nhóm tách
loại. Sơ đồ phản ứng để bảo vệ và phá bảo vệ được thể hiện trong Hình 4.13.4.
Nhóm bảo vệ thứ hai là benzyl ether, một nhóm bảo vệ cực kỳ trơ giúp bảo vệ
ancol khỏi cả điều kiện axit và bazơ. Sơ đồ phản ứng để bảo vệ và phá bảo vệ được thể
Bảo vệ:
Phá bảo vệ:
Hình 4.13.4. Bảo vệ và phá bảo vệ của các nhóm bảo vệ silyl.
Bảo vệ:
Phá bảo vệ:
Hình 4.13.5. Bảo vệ và phá bảo vệ bằng benzyl ether.

Vì benzyl ete bền hóa trong cả điều kiện axit và bazơ nên cách tốt nhất để loại bỏ
nó là thông qua quá trình thủy phân. Do đó, nó không phù hợp với các chất nền có các
nhóm chức nhạy cảm với quá trình hydro hóa xúc tác, chẳng hạn như anken và alkynes.
Trong khi 2 nhóm bảo vệ đầu tiên tạo thành ete trơ, 2 nhóm bảo vệ tiếp theo mà
chúng ta sẽ thảo luận tạo thành axetal bền. Giống như ethylene glycol acetal được sử
dụng để bảo vệ andehit và xeton, acetal là nhóm bảo vệ tuyệt vời bền với bazơ nhưng
không bền trong axit. 2 nhóm bảo vệ acetal phổ biến mà chúng ta sẽ xem xét ở đây là
acetal tetrahydropyranyl (THP) và methoxymethyl (MOM) acetal. Các điều kiện bảo vệ
và phá bảo vệ của cả hai nhóm bảo vệ axetal được thể hiện trong Hình 4.13.6.
Bảo vệ:
Phá bảo vệ:
Bảo vệ:
Phá bảo vệ:
Hình 4.13.6. Bảo vệ và phá nhóm bảo vệ axetal đối với ancol.
Nhóm bảo vệ ancol cuối cùng mà chúng ta sẽ thảo luận là nhóm bảo vệ
2,2,2trichloroethyl cacbonat (Troc), một nhóm bảo vệ cacbonat. Nhóm bảo vệ Troc
thường bền trong cả axit và bazơ nhẹ, và việc phá bảo vệ thường được thực hiện với mạt
kẽm trong axit axetic. Các phương pháp bảo vệ và phá bảo vệ được thể hiện trong Hình
4.13.7.
Bảo vệ:
Phá bảo vệ:
Hình 4.13.7. Bảo vệ và phá nhóm bảo vệ Troc.

4.13.3 Nhóm bảo vệ đối với amin

Vì ancol và amin có phản ứng hóa học tương tự nhau, nhiều nhóm bảo vệ có thể được
sử dụng để bảo vệ cả ancol và amin. Ví dụ, các nhóm bảo vệ benzyl và Troc mà chúng ta
đã thảo luận trước đây cũng có thể được sử dụng để bảo vệ các amin. Việc phân loại
được cung cấp ở đây trong cuốn sách này không phải là tuyệt đối, tuy nhiên, chúng tôi
cố gắng phân loại các nhóm bảo vệ dựa trên nhóm chức mà chúng được sử dụng phổ
biến nhất để bảo vệ.
Nhóm bảo vệ đầu tiên mà chúng ta sẽ xem xét đối với các amin là nhóm bảo vệ
tertbutoxycarbamate (Boc). Nhóm bảo vệ Boc có thể được sử dụng để bảo vệ các amin
chống lại bazơ và nó không bền trong axit. Việc phá nhóm Boc rất dễ dàng vì phản ứng
được thúc đẩy bởi sự giải phóng khí carbon dioxide. Các điều kiện để bảo vệ và phá bảo
vệ được thể hiện trong Hình 4.13.8.
Một nhóm bảo vệ carbamat phổ biến khác là nhóm bảo vệ carboxybenzyl (Cbz).
Nhóm bảo vệ Cbz rất hữu ích trong việc bảo vệ các amin chống lại sự tấn công của
electrophiles. Nó không bền với axit Lewis mạnh, nhưng quá trình phá bảo vệ thường
được thực hiện bằng quá trình hydro hóa, vì liên kết benzylic C-O có thể dễ dàng bị cắt.
Các phương pháp bảo vệ và phá bảo vệ được thể hiện trong Hình 4.13.9.
Nhóm bảo vệ cuối cùng mà chúng ta sẽ thảo luận là nhóm bảo vệ
fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc). Nhóm bảo vệ Fmoc bền trong axit nhưng không
bền với bazơ. Tính không bền của nó bắt nguồn từ proton trên vòng 5 có thể dễ dàng
loại bỏ để tạo ra hệ thơm. Các điều kiện để bảo vệ và phá bảo vệ được thể hiện trong
Hình 4.13.10.
Bảo vệ:
Phá bảo vệ:
Hình 4.13.8. Bảo vệ và giải phóng nhóm bảo vệ Boc.
Bảo vệ:
Phá bảo vệ:
Hình 4.13.9. Bảo vệ và giải phóng nhóm bảo vệ Cbz.

Bảo vệ:
Phá bảo vệ:
Figure 4.13.10. Protection and deprotection of Fmoc protecting group.
4.14 Phản ứng Pericyclic

Trong chương này, chúng ta sẽ khám phá một loại phản ứng hữu cơ mới, phản ứng
pericyclic. Các phản ứng pericyclic đã trở nên phổ biến vì chúng cực kỳ hữu ích cho
việc tổng hợp các sản phẩm vòng.
4.14.1 Bản chất của phản ứng pericyclic

Phản ứng pericyclic khác với phản ứng ion và phản ứng gốc tự do mà chúng ta có thể
coi là phản ứng tuyến tính. Đặc điểm chính của các phản ứng pericyclic là trạng thái
chuyển tiếp vòng trong đó tất cả quá trình hình thành và phá vỡ liên kết diễn ra đồng
thời và các obitan liên quan xen phủ nhau trong một chu kỳ liên tục mà không có sự
hình thành chất trung gian. Khi chỉ ra cơ chế của phản ứng pericyclic, các mũi tên cong
biểu thị dòng điện tử sẽ tạo thành một vòng tròn. Vì dòng điện tử đi theo một vòng
tròn trong đó mật độ điện tử được giải tỏa, nên có thể chấp nhận vẽ các mũi tên cong
theo chiều kim đồng hồ hoặc ngược chiều kim đồng hồ. Các phản ứng pericyclic cũng
có tính đặc hiệu lập thể cao và cấu hình của sản phẩm phụ thuộc hoàn toàn vào cấu
hình của chất phản ứng. Nói chung, các phản ứng pericyclic không bị ảnh hưởng bởi
chất xúc tác hoặc bởi những thay đổi trong dung môi.
Có 3 loại phản ứng pericyclic, chúng ta sẽ thảo luận chi tiết trong các phần tiếp
theo của chương này. 3 loại phản ứng pericyclic được phân loại theo số lượng và loại
liên kết bị phá vỡ và hình thành. 3 loại là:
1. Chuyển vị sigmatropic
Không thay đổi tổng số liên kết σ và π.

4.14 Phản ứng Pericyclic 387
2. Electrocyclic
Tổng số liên kết σ tăng thêm 1 trong khi tổng số liên kết π giảm đi 1.
3. Phản ứng cộng đóng vòng

Tổng số liên kết σ tăng lên 2 trong khi tổng số liên kết π giảm đi 2.
Vì các phản ứng pericyclic về cơ bản là các phản ứng cơ bản không có chất trung
gian, nên chúng đều là các phản ứng thuận nghịch tuân theo nguyên tắc của Le
Chatelier. Tùy thuộc vào độ bền tương đối của chất phản ứng và sản phẩm, các phản
ứng pericyclic có thể tiến hành theo một trong hai hướng. Các phản ứng diễn ra theo
hướng ngược lại được gọi là phản ứng ngược và gây ra sự thay đổi ngược lại về số lượng
và loại liên kết.
Để hiểu cơ chế của các phản ứng pericyclic, chúng ta phải khám phá lý thuyết
obitan biên giới, lần đầu tiên được đề xuất vào những năm 1950 bởi Fukui. Trong các
phản ứng pericyclic, các obitan phản ứng là các obitan p của một hệ liên hợp. Để tìm
các obitan biên, trước tiên chúng ta phải xem giản đồ MO của các hệ π liên hợp. Ví dụ,
chúng ta sẽ xem xét một hệ π liên hợp 6 electron, với giản đồ MO của nó được thể hiện
trong Hình 4.14.1.
Hình 4.14.1. Giản đồ MO cho hệ π liên hợp 6 electron.
Trong bối cảnh của các phản ứng pericyclic, điều quan trọng là phải xem xét tính
đối xứng của các obitan, đặc biệt là các obitan biên giới. Khi xét tính đối xứng của
obitan phân tử, chúng ta chỉ xét obitan p đầu tiên và obitan p cuối cùng trong hệ π. Nếu
obitan p đầu tiên và obitan cuối cùng có cùng hướng, thì obitan phân tử được gọi là đối
xứng. Nếu obitan p đầu tiên và obitan cuối cùng có hướng ngược nhau, thì obitan phân
tử được cho là phản đối xứng. Trong giản đồ MO, các MO đối xứng được ký hiệu là S
và các MO phản đối xứng được ký hiệu là A. Có một mẫu rõ ràng là Ψ1 đối xứng và sự
đối xứng thay đổi khi chúng ta chuyển sang các MO năng lượng cao hơn. HOMO của
hệ π giống như số cặp electron trong hệ π, ví dụ, HOMO của hệ π 6 electron là Ψ3, vì ở
đó

là 3 cặp electron. Trong tất cả các hệ π, Ψ3 là đối xứng, do đó chúng ta có thể kết luận
rằng trong hệ π 6 electron, HOMO là đối xứng. Theo nguyên tắc chung, HOMO cho
tất cả các hệ π có số cặp electron lẻ (tức là 2 electron, 6 electron, 10 electron, v.v.) là đối
xứng trong khi HOMO cho tất cả các hệ π có số cặp electron chẵn (tức là 4 electron, 8
electron, v.v.) là phản đối xứng.
Tất cả những gì đã được giải thích ở trên là đúng khi phản ứng được thực hiện
trong điều kiện nhiệt, trong đó hệ π ở trạng thái cơ bản. Trong điều kiện quang hóa, khi
ánh sáng được chiếu vào để cung cấp năng lượng cho hỗn hợp phản ứng, 1 electron từ
HOMO sẽ bị kích thích đến LUMO. Giản đồ MO mới được thể hiện trong Hình 4.14.2.
Hình 4.14.2. Giản đồ MO cho hệ π liên hợp 6 electron bị kích thích bởi ánh sáng.
Như chúng ta có thể thấy từ giản đồ MO, HOMO mới là Ψ4 và LUMO mới là Ψ5.
Quan trọng nhất, sự đối xứng của HOMO và LUMO bị đảo ngược. Do đó, như một kết
luận chung, trong điều kiện quang hóa, HOMO cho tất cả các hệ π có số cặp electron lẻ
là phản đối xứng trong khi HOMO cho tất cả các hệ π có số cặp electron chẵn là đối
xứng.
Điều quan trọng là phải nhận ra rằng điều kiện quang hóa bổ sung cho điều kiện
nhiệt. Các obitan biên giới, điều kiện phản ứng và tính đối xứng của chúng sẽ tạo cơ sở
cho các quy tắc Woodward-Hoffmann mà chúng ta sẽ thảo luận trong vài phần tiếp theo.
4.14.2 Chuyển vị Sigmatropic

Như chúng tôi đã nêu trước đây, không có thay đổi về tổng số liên kết σ và π trong
chuyển vị sigmatropic. Đó là một phản ứng trong đó một liên kết σ allylic thay đổi. Để
hiểu rõ hơn về chuyển vị sigmatropic, chúng ta hãy xem ví dụ kinh điển nhất về chuyển
vị Cope, như trong Hình 4.14.3.
Chuyển vị Cope xảy ra trên 1,5-dienes. Đó là một ví dụ về chuyển vị [3,3]-

sigmatropic. Đầu tiên chúng ta sẽ tìm hiểu định danh cho chuyển vị sigmatropic.
Trong mỗi lần chuyển vị sigmatropic, sẽ có một liên kết σ hiện có bị phá vỡ và một
liên kết σ mới được hình thành.

Hình 4.14.3. Sơ đồ phản ứng chung và cơ chế của chuyển vị Cope.
Các bước đến việc đánh số chuyển vị sigmatropic như sau:
1. Xác định liên kết s sẽ bị phá vỡ.

2. Bắt đầu từ liên kết s bị phá vỡ, hãy đánh số các nguyên tử dọc theo hệ p- liên hợp bắt
đầu từ 1.
3. Xác định 2 nguyên tử sẽ liên kết với nhau bằng liên kết s mới. Chuyển vị sigmatropic
sẽ được đánh số bằng số lượng của 2 nguyên tử này.
Ví dụ, Hình 4.14.4 cho thấy cách phân loại chuyển vị Cope là chuyển vị [3,3]-
sigmatropic .
Một chuyển vị sigmatropic quan trọng khác mà chúng ta sẽ thảo luận là chuyển vị
Claisen. Sơ đồ và cơ chế chung được thể hiện trong Hình 4.14.5.
Chuyển vị Claisen xảy ra trên ete allyl vinyl hoặc ete allyl phenyl. Trong khi bước
chuyển vị sigmatropic có thể đảo ngược, quá trình tautome hóa để tái tạo độ thơm là
không thể đảo ngược, đóng vai trò là động lực cho phản ứng. Bạn nên thực hành phân
loại chuyển vị Claisen và quan sát rằng đó là một chuyển vị [3,3]-sigmatropic khác. Nó
rất hữu ích về mặt tổng hợp để đưa vào các nhóm chức ortho với nhóm hydroxyl trên
vòng benzen. Có thể dễ dàng điều chế chất đầu cho phản ứng chuyển vị Claisen từ
phenol thông qua phản ứng SN2, như trong Hình 4.14.6.
liên kết σ liên kết σ

bị phá vỡ hình thành
Hình 4.14.4. Ví dụ về phân loại chuyển vị sigmatropic.
Tautome hóa
Hình 4.14.5. Sơ đồ và cơ chế chung cho chuyển vị ortho-Claisen.
Chuyển vị Claisen
Hình 4.14.6. Ứng dụng tổng hợp của chuyển vị Claisen.

Tautome hóa
Chuyển vị Cope
không thể
tautome hóa
Hình 4.14.7. Sơ đồ phản ứng và cơ chế chuyển vị para-Claisen.
Biến thể hiện tại của chuyển vị Claisen mà chúng ta đang thảo luận còn được gọi
là chuyển vị ortho-Claisen và nó là biến thể phổ biến nhất của sắp xếp lại Claisen.
Trong một số trường hợp đặc biệt khi các vị trí ortho bị khóa, có thể xảy ra chuyển vị
para-Claisen. Sơ đồ phản ứng và cơ chế tái chuyển vị para-Claisen được thể hiện trong
Hình 4.14.7.
Lưu ý rằng chuyển vị para-Claisen chỉ là chuyển vị ortho-Claisen theo sau là
chuyển vị Cope. Điều quan trọng là xác định các yêu cầu đối với chuyển vị phổ biến,
chẳng hạn như mối quan hệ 1,5-diene đối với chuyển vị Cope. Điều này là do có nhiều
trường hợp các phản ứng pericyclic có thể xảy ra liên tiếp cho đến khi thu được sản
phẩm cuối cùng bền.
Biến thể cuối cùng của chuyển vin Claisen là sắp xếp lại Ireland-Claisen, xảy ra trên
este allyl của axit cacboxylic. Sơ đồ phản ứng và cơ chế chuyển vị Ireland-Claisen được
Chuyển vị Ireland-Claisen rất hữu ích để tổng hợp , γ,δ-axit cacboxylic không bão
hòa, đây là thách thức thông qua các con đường tổng hợp thông thường.
Cuối cùng, chúng ta sẽ xem xét chuyển vị hydro và carbon. Chuyển vị hydro là kiểu
chuyển vị sigmatropic phổ biến nhất. Chúng ta sẽ xem xét một vài ví dụ về chuyển vị
hydro, như trong Hình 4.14.9.
Hình 4.14.8. Sơ đồ phản ứng và cơ chế chuyển vị Ireland-Claisen.
Chuyển vị hydro [1,3]
Hình 4.14.9. Ví dụ về chuyển vị hydro.

Đối với chuyển vị hydro và carbon, chúng ta có thể phân loại chuyển vị là
suprafacial hoặc antarafacial. Vì hệ π liên hợp được tạo thành từ các nguyên tử carbon
lai hóa sp2, nên nó là một hệ phẳng hoàn toàn. Một chuyển vị suprafacial xảy ra khi
nhóm di trú di chuyển trên cùng một mặt của hệ π. Chuyển vị antarafacial xảy ra khi
nhóm di cư di chuyển sang mặt đối diện của hệ π. Hình 4.14.10 cho thấy các ví dụ về
chuyển vị hydro suprafacial và antarafacial.
Hình 4.14.10 Các ví dụ về chuyển vị hydro suprafacial và antarafacial.
Chuyển vị suprafacial dễ dàng vì không cần phải di chuyển sang mặt đối diện của
hệ π. Do đó, không có giới hạn hình học đối với sự chuyển vị suprafacial. Mặt khác,
chuyển vị antarafacial là một thách thức vì nhóm di cư cần phải chuyển sang mặt đối
diện của hệ π. Do đó, chuyển vị antarafacial chỉ có thể xảy ra khi trạng thái chuyển tiếp
vòng có 7 nguyên tử trở lên trong vòng.
Để xác định xem chuyển vị là suprafacial hay antarafacial, chúng ta phải tham khảo
bảng Woodward-Hoffmann để biết chuyển vị sigmatropic (Bảng 4.18).
Bảng 4.18. Quy tắc Woodward-Hoffmann cho chuyển vị sigmatropic.
Số cặp electron trong hệ phản Chế độ đóng vòng

ứng điều kiện phản ứng được phép
nhiệt Antarafacial
Số chẵn
quang hóa Suprafacial
nhiệt Suprafacial
Số lẻ
quang hóa Antarafacial
Chúng ta hãy phân tích các phản ứng đã học trong phần này theo các quy tắc
Woodward-Hoffmann. Đối với chuyển vị [3,3]-sigmatropic, có 3 cặp electron trong hệ
phản ứng. Trong điều kiện nhiệt độ, chuyển vị là suprafacial, được cho phép. Vì trạng
thái chuyển tiếp theo vòng chỉ có 6 nguyên tử, nên chuyển vị antarafacial là không thể.
Để hiểu các quy tắc Woodward-Hoffmann, chúng ta phải quay lại lý thuyết obitan biên.
Nếu xem ví dụ về chuyển vị Cope, chúng ta có thể hình dung phản ứng xảy ra như thể
liên kết σ bị phân cắt đồng ly, để lại 2 mảnh gốc tự do. Khi nhìn vào tính đối xứng
HOMO của 2 mảnh gốc tự do, chúng ta thấy rằng chúng cùng pha nhau. Điều này được

Hình 4.14.11. Lý thuyết obitan biên giới được áp dụng cho chuyển vị Cope.
Đối với chuyển vị hydro, H dịch chuyển dọc theo HOMO của hệ π. Để xác định
xem chuyển vị là suprafacial hay antarafacial, chúng ta chỉ cần xem xét tính đối xứng
của HOMO của hệ phản ứng. Ví dụ, chuyển vị hydro [1,3] có 2 cặp electron trong hệ
phản ứng. Trong điều kiện nhiệt độ, HOMO là Ψ2, phản đối xứng. Điều này chỉ ra rằng
hydro phải thực hiện chuyển vị antarafacial , tương ứng với kết quả từ bảng Woodward-
Hoffmann. Trong điều kiện quang hóa, HOMO trở thành Ψ3, đối xứng, cho phép
chuyển vị hydro suprafacial. Vì trạng thái chuyển tiếp vòng chỉ có 4 nguyên tử, nên
chuyển vị hydro antarafacial là không thể. Do đó, chuyển vị hydro [1,3] chỉ có thể xảy ra
trong điều kiện quang hóa. Tương tự, chuyển vị hydro [1,5] chỉ được phép trong điều
kiện nhiệt. Từ chuyển vị hydro [1,7] trở đi, trạng thái chuyển tiếp vòng đủ lớn để cho
phép chuyển vị hydro antarafacial, do đó có thể sử dụng cả điều kiện nhiệt và quang
hóa.
Chuyển vị hydro rất dễ phân tích vì hydro chỉ có obitan 1s, với một dấu hiệu duy
nhất. Đối với chuyển vị carbon, các quy tắc tương tự cũng được áp dụng, nhưng chuyển
vị carbon có thể đảo ngược, thay đổi dấu của obitan liên kết. Hình 4.14.12 cho thấy một
ví dụ về sự chuyển vị carbon suprafacial liên quan đến sự đảo ngược tại trung tâm
carbon chuyển vị.
HOMO phản đối xứng
Hình 4.14.12. Chuyển vị carbon suprafacial liên quan đến sự đảo ngược tại trung tâm carbon
chuyển vị.
Do đó, chuyển vị carbon [1,3] có thể xảy ra trong điều kiện nhiệt vì tâm carbon có
thể đảo ngược. Trong những trường hợp như vậy, điều quan trọng cần lưu ý là sự thay
đổi cấu hình lập thể của trung tâm carbon chuyển vị.

4.14.3 Phản ứng Electrocyclic

Phản ứng electrocyclic là phản ứng đóng vòng đơn phân tử trao đổi liên kết p hiện có
với liên kết s mới hình thành. Theo tất cả các phản ứng pericyclic, phản ứng
electrocyclic có thể đảo ngược và hướng phản ứng phụ thuộc vào độ bền của chất phản
ứng và sản phẩm. Vì các phản ứng electrocyclic là phản ứng đóng vòng nên yếu tố
chính cần xem xét là tính bền của vòng được hình thành. Như chúng ta đã thấy từ Mẹo
4f trong phần 4.11.2, các vòng 5 và 6 là thuận lợi nhất. Do đó, các phản ứng
electrocyclic tạo thành các vòng 6 là phổ biến nhất. Chúng ta sẽ xem xét một ví dụ như
vậy trong Hình 4.14.13.
Hình 4.14.13. Ví dụ về phản ứng electrocyclic tạo thành vòng 6.
Từ ví dụ, hãy quan sát rằng 1 liên kết π được hoán đổi cho liên kết σ đóng vòng.
Đây là đặc trưng chính của các phản ứng electrocyclic. Câu hỏi chính còn lại để trả lời là
làm thế nào để xác định hóa học lập thể của sản phẩm. Các phản ứng pericyclic có tính
đặc hiệu lập thể cao và cấu hình của sản phẩm phụ thuộc hoàn toàn vào cấu hình của
chất phản ứng. Để xác định hóa học lập thể, trước tiên chúng ta phải xem xét các quy tắc
Woodward-Hoffmann cho các phản ứng electrocyclic, được trình bày trong Bảng 4.19.
Bảng 4.19. Quy tắc Woodward-Hoffmann cho phản ứng electrocyclic.
Số liên kết π liên Kiểu đóng vòng

hợp Điều kiện phản ứng được phép
nhiệt Conrotatory
Số chẵn
quang hóa Disrotatory
nhiệt Disrotatory
Số lẻ
quang hóa Conrotatory
Hãy cho chúng tôi hiểu về 2 kiểu đóng vòng, conrotatory và disrotatory. Để hình
thành liên kết σ mới, hai obitan p ở hai đầu của hệ π xoay 90° và xen phủ trục lên nhau.
Để liên kết σ được hình thành, các thùy của các obitan p trùng nhau phải cùng dấu. Khi
hai obitan p quay cùng chiều để tạo thành liên kết σ mới, nó được gọi là conrotatory. Khi
hai obitan p quay ngược chiều nhau để tạo thành liên kết σ mới, nó được gọi là
disrotatory.
Để hiểu kết quả của bảng Woodward-Hoffmann, chúng ta phải quay lại lý thuyết
obitan biên. Lưu ý rằng kiểu đóng vòng hoàn toàn phụ thuộc vào tính đối xứng của
HOMO, như được minh họa trong Hình 4.14.14.

HOMO đối xứng:

(Điều kiện nhiệt)
sản phẩm syn
HOMO phản đối xứng:

(Điều kiện nhiệt)
sản phẩm anti
Hình 4.14.14. Xác định kiểu đóng vòng và cấu hình sản phẩm từ đối xứng HOMO.
Khi đối xứng HOMO bị đảo ngược trong các điều kiện quang hóa, kiểu đóng vòng
ngược lại sẽ được quan sát thấy.
4.14.4 Phản ứng cộng đóng vòng

Cộng đóng vòng là một phản ứng lưỡng phân tử tạo vòng, trong đó 2 phân tử kết hợp
với nhau để tạo thành vòng. Trong loại phản ứng này, 2 liên kết p bị mất để đổi lấy 2 liên
kết σ mới. Các phản ứng cộng đóng vòng được phân loại theo số lượng obitan p trong
mỗi thành phần của phản ứng. Hình 4.14.15 cho thấy các ví dụ phổ biến về phản ứng
cộng đóng vòng.
Để xác định xem phản ứng cộng đóng vòng có được phép hay không, chúng ta phải
tham khảo bảng Woodward-Hoffmann về các phản ứng cộng đóng vòng, thể hiện trong
Bảng 4.20.
Hình 4.14.15. Các ví dụ phổ biến về phản ứng cộng đóng vòng.
Bảng 4.20. Các quy tắc Woodward-Hoffmann cho phản ứng cộng đóng vòng.
Tổng số liên kết p trong hệ Kiểu đóng vòng

phản ứng điều kiện phản ứng được phép
nhiệt Antarafacial
Số chẵn
quang hóa Suprafacial
nhiệt Suprafacial
Số lẻ
quang hóa Antarafacial

Hình 4.14.16. 3 kiểu đóng vòng lý thuyết.
Theo bảng, cộng đóng vòng [2 + 2] chỉ có thể thực hiện được trong điều kiện quang
hóa trong khi phản ứng cộng đóng vòng [4 + 2] có thể thực hiện được trong điều kiện
nhiệt. Sử dụng những phản ứng này làm ví dụ, chúng ta sẽ giải thích các quy tắc
Woodward-Hoffmann bằng lý thuyết obitan biên, và kết quả có thể được khái quát hóa
cho tất cả các phép cộng đóng vòng. Vì có 2 phân tử khác nhau trải qua quá trình cộng
đóng vòng, nên về lý thuyết có 3 kiểu đóng vòng khác nhau, như thể hiện trong Hình
4.14.16.
Ở đây, superfacial và antarafacial phải được áp dụng cho từng phân tử riêng lẻ. Khi
cả hai phân tử tương tác theo kiểu suprafacial, chúng ta có kiểu đóng vòng suprafacial-
suprafacial thuận lợi nhất. Khi 1 phân tử tương tác theo cách suprafacial và phân tử kia
theo cách antarafacial, chúng ta có kiểu đóng vòng suprafacial-antarafacial, có những
hạn chế về hình học. 2 phân tử có thể tương tác giữa antarafacial-antarafacial chắc chắn
cũng sẽ có khả năng tương tác suprafacial-suprafacial, và vì tương tác suprafacial dễ dàng
hơn nhiều so với tương tác antarafacial, kiểu tương tác antarafacial-antarafacial không
được quan sát thấy trong thực tế. Do đó, trong bảng Woodward-Hoffmann, một phân tử
được coi là luôn tương tác theo cách suprafacial và kiểu đóng vòng cho thấy sự tương tác
của phân tử kia.
Chúng ta hãy xem phản ứng cộng đóng vòng [2 + 2]. Trong các phản ứng cộng đóng
vòng, một phân tử sẽ sử dụng HOMO của nó để phản ứng với LUMO của phân tử kia.
Trong hệ π 2 electron, HOMO là Ψ1 và LUMO là Ψ2. Ψ1 đối xứng trong khi Ψ2 phản đối
xứng. Trong điều kiện nhiệt độ, kiểu đóng vòng sẽ là suprafacial-antarafacial, phù hợp
với bảng Woodward-Hoffmann. Điều này là không thể vì trạng thái chuyển tiếp là một
vòng 4, quá nhỏ để tương tác antarafacial. Do đó, phản ứng cộng đóng vòng [2 + 2] chỉ
được phép trong điều kiện quang hóa. Trong các điều kiện quang hóa, HOMO (của
phân tử bị kích thích) cũng sẽ trở thành Ψ2, phản đối xứng, cho phép đóng vòng
suprafacial-suprafacial.
Nó thú vị hơn với phản ứng cộng đóng vòng [4 + 2], còn được gọi là phản ứng
DielsAlder. Trong phản ứng Diels-Alder, thành phần 4 electron được gọi là diene trong
khi thành phần 2 electron được gọi là dienophile. Đối với phản ứng Diels-Alder, chúng
ta phải xem xét năng lượng MO của 2 phân tử để xác định phân tử nào phản ứng với
HOMO và phân tử nào với LUMO, như trong Hình 4.14.17.

khoảng cách năng

lượng nhỏ
Hình 4.14.17. Mức năng lượng MO của diene và dienephile.
Từ giản đồ MO, rõ ràng là HOMO của diene sẽ tương tác với LUMO của
dienophile để có sự xen tốt nhất. Điều này được gọi là phản ứng Diels-Alder yêu cầu
điện tử bình thường. Có những trường hợp đặc biệt khi LUMO của diene phản ứng với
HOMO của dienophile khi năng lượng obitan bị ảnh hưởng bởi các nhóm thế trên
diene và dienophile. Những phản ứng như vậy rất hiếm và được gọi là phản ứng Diels-
Alder yêu cầu điện tử nghịch đảo. Trong các phản ứng Diels-Alder đòi hỏi điện tử bình
thường, chúng ta có thể thu hẹp hơn nữa khoảng cách năng lượng HOMO-LUMO bằng
cách thêm các nhóm nhường điện tử cho diene và các nhóm hút điện tử cho các
dienophile. Trong cả hai trường hợp, chúng ta có thể thấy rằng các đối xứng của
HOMO và LUMO là như nhau, và chế độ đóng vòng là suprafacial-suprafacial trong
điều kiện nhiệt. Đây là một phản ứng rất thuận lợi vì nó tạo thành các vòng 6 cạnh và
đã được áp dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ.
Vì các phản ứng Diels-Alder rất hữu ích nên chúng ta sẽ tiến hành thảo luận chi
tiết về tính chọn lọc lập thể và tính chọn lọc vị trí. Phản ứng Diels-Alder là đặc hiệu
lập thể, nghĩa là hóa học lập thể trong chất phản ứng được tái tạo trung thực trong
sản phẩm.
Hình 4.14.18. Hóa học lập thể của chất phản ứng được tái tạo trung thực trong các sản phẩm.

Cấu hình cis/trans của dienophile tương ứng với cấu hình syn/anti trong sản phẩm và
cấu hình cis-cis/cis-trans/trans-trans của diene xác định hóa học lập thể tại các điểm nối
vòng. Điều này được minh họa trong Hình 4.14.18.
Câu hỏi đặt ra khi cả diene và dienophile đều có cấu hình hóa học lập thể. Trong
những trường hợp như vậy, 2 sản phẩm có thể được hình thành có thể giữ lại thông tin
hóa học lập thể của chất phản ứng. Một ví dụ được hiển thị trong Hình 4.14.19.
(sản phẩm endo) (sản phẩm exo)
Hình 4.14.19. Ví dụ về 2 sản phẩm có thể xảy ra khi cả diene và dienophile đều có cấu hình hóa
học lập thể.
Dựa trên mặt phẳng được xác định bởi 2 liên kết mới hình thành, sản phẩm endo
là phân tử có nhóm hút electron và anken ở cùng một phía của mặt phẳng. Trong
những trường hợp như vậy, sản phẩm endo được thuận lợi về mặt động học trong khi
sản phẩm exo được thuận lợi về mặt nhiệt động. Sản phẩm endo được ưu tiên về mặt
động học do các tương tác obitan thứ cấp giữa các nhóm hút điện tử trên dienophile và
liên kết π đang phát triển ở phía sau của diene, làm giảm năng lượng của trạng thái
chuyển tiếp. Sản phẩm exo được ưa chuộng về mặt nhiệt động do biến dạng không gian
thấp hơn trong sản phẩm. Do đó, có thể kiểm soát sản phẩm nào được hình thành bằng
cách thay đổi các điều kiện phản ứng. Ở điều kiện tiêu chuẩn, sản phẩm endo thường
được hình thành. Với bất kỳ diene và dienophile nào, các bước sau đây sẽ cho phép
chúng ta dễ dàng vẽ ra sản phẩm cuối cùng:
1. Xếp diene lên trên dienophile với nhóm hút điện tử bên dưới diene.
2. Hiển thị tất cả các hydro tại các nguyên tử cacbon sẽ trở thành trung tâm lập thể.
3. Các hướng mà điểm hydro sẽ chỉ ra mối quan hệ hóa học lập thể của chúng.
Hình 4.14.20 cho thấy cách áp dụng các quy tắc để vẽ sản phẩm endo.

Bước 1 Bước 2 Bước 3

Tất cả H ở
cùng hướng
Hình 4.14.20. Vẽ sản phẩm endo của phản ứng Diels-Alder.
Phản ứng Diels-Alder không chỉ có tính chọn lọc lập thể mà còn có tính chọn lọc
vị trí. Để xác định tính chọn lọc vị trí, chúng ta có thể coi phản ứng cộng đóng vòng
như một phản ứng phân cực, trong đó vị trí nucleophilic nhất tấn công vị trí
electrophilic nhất. Hình 4.14.21 cho thấy một ví dụ mà chúng ta phải đối mặt với mối
quan tâm về tính chọn lọc vị trí.
Cộng hưởng:
Hình 4.14.21. Xác định tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels-Alder.
Một diene đặc biệt có thể được sử dụng để điều chế enone vòng 6, được gọi là
diene Danishefsky. Cấu trúc của Danishefsky diene và sơ đồ phản ứng của nó được thể
Một biến thể của phản ứng Diels-Alder là phản ứng Alder-ene, một phản ứng
pericyclic chuyển nhóm. Sơ đồ chung cho phản ứng Alder-ene được thể hiện trong
Hình 4.14.23.
Hình 4.14.22. Sơ đồ phản ứng cho phản ứng Diels-Alder sử dụng diene Danishefsky. EWG có
nghĩa là Nhóm hút điện tử.
Hình 4.14.23. Sơ đồ chung cho phản ứng Alder-ene.

Anken với hydro allylic được gọi là ene. Tương tự như phản ứng Diels-Alder,
LUMO của enophile phản ứng với HOMO của ene. Tuy nhiên, năng lượng hoạt hóa
cho phản ứng Alder-ene cao hơn đáng kể do cần phải cắt liên kết s. Để giảm năng lượng
hoạt hóa, người ta thường sử dụng chất xúc tác axit Lewis. Tính chọn lọc vị trí có thể
được xác định bằng cách áp dụng cùng các xem xét như áp dụng trong các phản ứng
Diels-Alder.
Phản ứng cộng đóng vòng cũng có thể xảy ra trên các chất mang điện, phổ biến
nhất là cộng đóng vòng lưỡng cực-1,3 , chính thức là cộng đóng vòng [3 + 2]. Như tên
cho thấy, các phản ứng cộng đóng vòng như vậy rất hữu ích để điều chế các vòng 5.
Chúng ta sẽ xem xét một ví dụ trong Hình 4.14.24.
Hình 4.14.24. Phản ứng cộng đóng vòng lưỡng cực-1,3 với oxit nitrile.
Thứ nhất, lưỡng cực-1,3 không có điện tích dương và điện tích âm trong mối quan
hệ 1,3. Thay vào đó, các trung tâm electrophilic và nucleophilic có mối quan hệ 1,3.
Thành phần khác được gọi là dipolarophile. Trong các phản ứng như vậy, lưỡng cực
cung cấp 4 π-electron trong khi dipolarophile cung cấp 2, do đó, nó có số cặp electron lẻ
và ủng hộ kiểu đóng vòng suprafacial trong điều kiện nhiệt. Tùy thuộc vào việc chất
lưỡng cực giàu điện tử hay nghèo điện tử, dipolarophile có thể phản ứng với LUMO
hoặc HOMO, do đó, cả hai loại nhu cầu điện tử đều được quan sát thấy trong quá trình
cộng đóng vòng lưỡng cực-1,3.
Thứ hai, các phản ứng cộng đóng vòng lưỡng cực-1,3 có tính đặc hiệu lập thể và
chọn lọc vị trí cao, tương tự như các phản ứng Diels-Alder. Tính chọn lọc vị trí có thể
được xác định bằng cùng một phương pháp, trong khi hóa học lập thể phụ thuộc vào
hóa học lập thể của chất đầu. Một ví dụ đơn giản được thể hiện trong Hình 4.14.25.
Hình 4.14.25. Tính đặc hiệu lập thể trong các phản ứng cộng đóng vòng lưỡng cực-1,3.
Phản ứng cộng đóng vòng lưỡng cực-1,3 là phương pháp phổ biến để điều chế các
vòng 5 thú vị, chẳng hạn như isoxazole, có thể được điều chế bằng oxit nitrile phản ứng
với alkynes. Chúng ta cũng đã gặp phản ứng cộng đóng vòng lưỡng cực-1,3 trong quá
trình ozon phân, một phản ứng hữu ích để cắt liên kết đôi của anken.

4.15 Hóa học cơ kim

Tại thời điểm này, chúng ta gần kết thúc phần lý thuyết của cuốn sách này. Các phản
ứng mà chúng ta sẽ thảo luận trong chương này sẽ yêu cầu kiến thức từ cả hóa học phối
trí và hóa học hữu cơ. Hóa học cơ kim là một lĩnh vực tương đối mới đã cung cấp cho
chúng ta nhiều lộ trình tổng hợp mà chúng ta không thể tiếp cận trực tiếp với hóa học
hữu cơ cổ điển. Vì hóa học cơ kim là một lĩnh vực rộng lớn nên chúng ta sẽ chỉ thảo
luận về một số phản ứng phổ biến. Có rất nhiều sách giáo khoa chuyên ngành về hóa
học cơ kim mà bạn có thể muốn tham khảo để biết thêm thông tin về lĩnh vực này.
4.15.1 Các hướng phản ứng cơ kim

Dựa trên độ âm điện, liên kết kim loại-cacbon bị phân cực với một phần điện tích âm
trên nguyên tử cacbon, dẫn đến khả năng phản ứng độc đáo. Tính bền của các phức
kim loại bắt nguồn từ khả năng của kim loại có liên kết π-backbonding với một số loại
hữu cơ nhất định. Hình 4.15.1 cho thấy các ví dụ phổ biến của π-backbonding trong các
phức cơ kim.
Hình 4.15.1. Cấu trúc cơ kim quan trọng với p-backbonding.
Có 4 con đường phản ứng cơ kim chính tạo thành hầu hết các phản ứng cơ kim.
1. Phản ứng thế phối tử

Trước đây chúng ta đã thảo luận chi tiết về các phản ứng thế phối tử trong hóa học phối
trí. Như một bản tóm tắt, Hình 4.15.2 cho thấy sơ đồ chung cho phản ứng thế phối tử.

4.15 Hóa học hữu cơ 401
Phối tử
Phản ứng thế
Hình 4.15.2. Sơ đồ chung cho phản ứng thế phối tử.
Các phản ứng thế phối tử có thể trải qua các cơ chế kết hợp, phân ly hoặc thay đổi
lẫn nhau, tùy thuộc vào số lượng electron và hình học của chất trung gian.
2. Oxy hóa cộng hợp và tách khử hóa

Phản ứng oxi hóa cộng hợp và tách khử hóa hoàn toàn trái ngược nhau. Chúng rất quan
trọng trong hóa học cơ kim vì chúng cho phép chúng ta điều chế các phức chất cơ kim.
Hình 4.15.3 cho thấy sơ đồ tổng quát về phản ứng oxi hóa cộng hợp và tách khử hóa.
Oxy hóa cộng hợp

Tách khử hóa
Hình 4.15.3. Sơ đồ chung cho phản ứng oxi óa cộng hợp và tách khử hóa.
Để kim loại trải qua phản ứng oxy hóa cộng hợp, nó phải có số lượng electron thấp
(≤16), trạng thái oxy hóa thấp và số phối trí không bão hòa. Điều này là do oxi hóa cộng
hợp làm tăng số electron, trạng thái oxi hóa và số phối trí của kim loại lên 2. Điều này
ngược lại với phản ứng tách khử hóa, trong đó kim loại phải bắt đầu với số electron cao,
trạng thái oxi hóa và số phối trí cao như chúng sẽ đều giảm 2 trong tách khử hóa.
3. Chèn và ltách
Tương tự như phản ứng oxi hóa cộng hợp và tách khử hóa, chèn và tách là một cặp phản
ứng bổ sung. Có 2 loại phản ứng chèn chính, chèn 1,1 và chèn 1,2. Sơ đồ chung được thể
Chèn
Chèn 1,1:
Tách
Chèn
Chèn 1,2:
Tách
Hình 4.15.4. Sơ đồ tổng quát cho phản ứng chèn và tách.
Phản ứng chèn di chuyển phổ biến nhất là chèn 1,1 C≡O vào liên kết kim loại-
alkyl để tạo ra nhóm acyl. Chất đầu phải có cả nhóm alkyl và CO làm phối tử trên tâm
kim loại. Con đường chèn CO thường được chấp nhận là thông qua sự di chuyển của
nhóm alkyl, mặc dù sự di chuyển CO có thể được quan sát thấy trong một số trường
hợp hiếm hoi.

Hoạt hóa C=C cộng syn

bằng phối trí
Hình 4.15.5. Cơ chế chèn 1,2 của olefin.
Đối với chèn 1,2, nhóm chèn phổ biến nhất là olefin. Cơ chế chèn 1,2 của olefin trải
qua trạng thái chuyển tiếp vòng 4 trong đó cacbon ít thế được đặt cùng với kim loại.
Phản ứng nghịch được gọi là tách β-hydride, theo chiều ngược lại của con đường chèn.
Cơ chế chèn olefin 1,2 được thể hiện trong Hình 4.15.5.
4. Phản ứng của các phối tử phối trí

Khi một phối tử được phối trí với kim loại, nó được hoạt hóa và có khả năng phản ứng
theo những cách đặc biệt. Phản ứng phổ biến nhất có thể xảy ra trên các phối tử phối trí
là phản ứng cộng nucleophin. Hình 4.15.6 cho thấy cộng nucleophin vào CO, anken và
π-allylpalladium.
oxi hóa cộng hợp
Hình 4.15.6. Các phản ứng cộng nucleophilic phổ biến trên các phối tử phối trí.
4.15.2 Phản ứng có xúc tác palladi

Kim loại palađi đã được sử dụng rộng rãi trong xúc tác đồng thể và giải Nobel Hóa học
năm 2010 đã được trao cho các phản ứng ghép chéo được xúc tác bằng palađi trong
tổng hợp hữu cơ. 3 loại quan trọng nhất của phản ứng xúc tác palladi là:
1. Phản ứng ghép chéo của cơ kim với halogenua hữu cơ.
2. Phản ứng ghép chéo olefin với halogenua hữu cơ.
3. Phản ứng xúc tác thông qua chất trung gian p-allylpalladium.
Phản ứng ghép chéo của các cơ kim với các halogen hữu cơ là một phản ứng
phổ biến được sử dụng để tổng hợp các liên kết C-C mới. Có rất nhiều phản ứng ghép
palađi được phát hiện trong nhiều năm bởi các nhà khoa học khác nhau. Phản ứng
chung và các biến thể khác nhau được thể hiện trong Bảng 4.21.

4.15 Hóa học cơ kim 403
Bảng 4.21. Các phản ứng ghép chéo được đặt tên.
xt.
Phản ứng ghép

chéo [M] xt. m R R’ X
Kumada-Corriu Ni/Pd Mg Aryl, alkyl, Aryl, alkyl, Cl, Br, I, OTs

(1972) vinyl vinyl
Sonogashira Pd/Cul Cu Aryl, alkyl, Aryl, alkyl Br, I
(1975) vinyl
Negishi Ni/Pd Zn Aryl, alkyl, Aryl, allyl, Cl, Br, I, OTs
(1977) vinyl, alkynyl, benzyl,
benzyl, allyl propargyl
Stille Pd Sn Aryl, alkyl, Aryl, vinyl, Cl, Br, I, OTs
(1978) vinyl, benzyl, benzyl, alkynyl
allyl, acyl
Suzuki Pd B Aryl, alkyl, Aryl, alkyl Cl, Br, I, OTs
(1979) alkynyl
Hiyama Ni/Pd Si Aryl, alkyl, Aryl Br, I, OTs
(1988) vinyl
Như có thể thấy, phản ứng ghép chéo của cơ kim với halogenua hữu cơ là một lĩnh
vực nghiên cứu rất tốt, vì nó cho phép chúng ta dễ dàng hình thành các liên kết C-C
mới. Hạn chế nằm ở phạm vi, vì việc điều chế liên kết sp2C-sp2C thông qua ghép chéo dễ
dàng hơn nhiều so với liên kết sp3C-sp3C. Chu trình xúc tác cho phản ứng ghép chéo
như vậy được thể hiện trong Hình 4.15.7.
Oxi hóa cộng hợp
Tách khử
(sản phẩm) hóa Chuyển kim loại.
(Thế phối tử)
Hình 4.15.7. Chu trình xúc tác cho phản ứng ghép chéo của cơ kim với halogenua hữu cơ.
Các bước liên quan đến chu trình xúc tác là oxy hóa cộng hợp, chuyển hóa kim loại
và tách khử hóa, mà chúng ta đã thảo luận trong phần trước. Điểm mấu chốt cần lưu ý
là chất xúc tác hoạt hóa là loại PdL2 14 electron, phải được tạo ra tại chỗ. Trong trường
hợp này, chúng tôi bắt đầu với PdL4, phổ biến nhất là Pd(PPh3)4 và 2 phối tử phải phân
ly trước khi phản ứng xúc tác bắt đầu

Điều này là do PdL4 là một phức 18 electron bền giàu điện tử không dễ dàng trải qua
phản ứng oxy hóa cộng hợp.
Một bước bổ sung cho các phản ứng như vậy là điều chế các cơ kim loại cho ghép
chéo, trong đó độ chọn lọc có thể được kiểm soát bằng cách chọn kim loại được sử
dụng. Vì mỗi kim loại có phản ứng hơi khác nhau, nghiên cứu sâu rộng đã được tiến
hành trong lĩnh vực này.
Khác với organometallics, olefin cũng có thể ghép với halogenua hữu cơ trong phản
ứng Heck. Phản ứng này lần đầu tiên được báo cáo bởi Mizoroki vào năm 1971 và sau
đó được Heck phát triển rộng rãi. Sơ đồ phản ứng chung được thể hiện trong Hình
4.15.8.
Toàn bộ chu trình xúc tác cho phản ứng Heck được thể hiện trong Hình 4.15.9.
xt.
Hình 4.15.8. Sơ đồ chung cho phản ứng Heck.
Oxi hóa cộng hợp
tách khử hóa Phối trí

với
alkene
Chèn 1,2
(sản phẩm) tách β hydrua
Hình 4.15.9. Chu trình xúc tác cho phản ứng Heck.
Chu trình xúc tác cho phản ứng Heck phức tạp hơn so với phản ứng ghép chéo, tuy
nhiên, các điểm chính vẫn giữ nguyên. Các bước chèn và tách bổ sung đã được thảo luận
trong phần trước và chất xúc tác hoạt động cũng vậy, PdL2.
Phản ứng Heck không chỉ cung cấp một lộ trình hoàn toàn mới để thêm các nhóm thế,
mà hóa học lập thể của anken vẫn được giữ lại.

Điều này là do cả hai bước chèn và tách xảy ra theo kiểu syn. Phản ứng Heck thậm chí
còn được áp dụng để điều chế các hợp chất carbonyl khi ancol allylic được sử dụng làm
thành phần anken.
Loại phản ứng xúc tác cuối cùng tiến hành thông qua chất trung gian π-allyl, được
gọi là phản ứng Tsuji-Trost. Phản ứng Tsuji-Trost về cơ bản là một phản ứng thế allylic
được xúc tác bởi palladi. Sơ đồ chung cho phản ứng Tsuji- Trost được thể hiện trong
Hình 4.15.10.
xt.
Hình 4.15.10. Sơ đồ chung cho phản ứng Tsuji-Trost.
Phạm vi của phản ứng này rất rộng, có thể chứa nhiều nucleophile carbon, nitơ và
oxy khác nhau. Mặc dù phản ứng thế allylic có thể dễ dàng thực hiện mà không cần xúc
tác, nhưng phản ứng Tsuji-Trost cho phép chúng tôi phát triển một loạt các phối tử có
thể cải thiện tính chọn lọc của phản ứng thế allylic. Nhiều phối tử phosphine bất đối
xứng đã được phát triển cho phản ứng thế allylic bất đối xứng.
4.15.3 Olefin metathesis

Phản ứng metathesis là phản ứng trong đó các loại phân tử khác nhau trao đổi các bộ
phận để tạo thành các loại phân tử khác. Đó là một định nghĩa rất rộng, nhưng trong
phần này, chúng ta sẽ tập trung vào sự trao đổi xúc tác kim loại của các đơn vị alkylidene
trong anken.
Có 6 loại phản ứng anken metathesis khác nhau mà chúng tôi sẽ giới thiệu sơ qua dưới
đây:
1. Tự hoán vị (SM-self metathesis)
Tự hoán vị xảy ra khi một anken trải qua phản ứng metathesis với chính nó, như Hình
4.15.11.
Hình 4.15.11. Ví dụ về tự hoán vị
2. Phản ứng metathesis-chéo (CM)

Phản ứng metathesis-chéo là sự trao đổi các đơn vị alkylidene giữa các anken và là loại
phản ứng metathesis phổ biến nhất. Một ví dụ được thể hiện trong Hình 4.15.12.
Hình 4.15.12. Ví dụ về metathesis chéo.

3,4. Phản ứng metathesis đóng vòng (RCM) và phản ứng metathesis mở vòng (ROM)
Phản ứng metathesis đóng vòng xảy ra khi một vòng được hình thành thông qua phản
ứng metathesis và phản ứng metathesis mở vòng diễn ra ngược lại. Sơ đồ chung được
Hình 4.15.13. Sơ đồ tổng quát cho phản ứng metathesis đóng vòng và mở vòng.
5. Trùng hợp metathesis mở vòng (ROMP)

Phản ứng trùng hợp metathesis mở vòng là phản ứng metathesis mở vòng, sau đó là
phản ứng trùng hợp sản phẩm, cũng thông qua phản ứng metathesis. Sơ đồ chung được
Hình 4.15.14. Sơ đồ chung cho phản ứng trùng hợp metathesis mở vòng.
6. Trùng hợp diene metathesis mạch hở (ADMET)

Như tên gợi ý, phản ứng trùng hợp metathesis diene mạch hở xảy ra trên các dien tuyến
tính lặp đi lặp lại để tạo thành một polymer, như thể hiện trong Hình 4.15.15.
Hình 4.15.15. Sơ đồ chung cho phản ứng trùng hợp diene metathesis acyclic.
Các phản ứng anken metathesis chủ yếu là các phản ứng cân bằng và các phản ứng
có thể được thúc đẩy bằng cách loại bỏ các sản phẩm, thường là khí ethene dễ bay hơi.
Xúc tác sử dụng trong olefin metathesis là carbene kim loại, được phân làm 2 loại:
carbene Fischer và carbene Schrock.
Carben Fischer có các phối tử nhận-π mạnh liên kết với kim loại, sao cho nguyên
tử cacbon cacben là electrophilic. Carbene Schrock đối lập với carbene Fischer vì chúng
không có phối tử nhận-π gắn với kim loại trung tâm và carbon carbene là nucleophilic.
Hình 4.15.16 thể hiện sự khác biệt giữa 2 loại carbene.
Carben Fischer và Schrock có thể được sử dụng cho nhiều phản ứng khác nhau,
được thảo luận rộng rãi trong các văn bản cơ kim loại chuyên biệt. Ở đây, chúng ta sẽ
chỉ xem xét 2 chất xúc tác phổ biến cho phản ứng trao olefin metathesis, chất xúc tác
Schrock và Grubbs. Chất xúc tác Schrock có tính phản ứng cao với khả năng chống chịu
kém đối với các nhóm chức khác trong chất nền. Nó có thể thực hiện metathesis các
anken thế tri và tetra.

Mặt khác, chất xúc tác Grubbs chịu được các nhóm chức phổ biến như nhóm carbonyl,
hydroxyl và amino. Nó ít phản ứng hơn, nhưng có tính chọn lọc cao hơn đối với các
olefin không bị cản trở và căng. Không giống như chất xúc tác Schrock, olefin thế tri và
tetra không phản ứng với chất xúc tác Grubbs. Cấu trúc của 2 chất xúc tác được thể
Cuối cùng, chúng ta sẽ xem xét chu trình xúc tác cho olefin metathesis bằng chất
xúc tác carbene kim loại. Cơ chế này đã gây tranh cãi trong một thời gian dài cho đến
khi chất trung gian metallacyclobutane chính được Schrock phân lập và đặc trưng vào
năm 1989. Toàn bộ chu trình xúc tác được thể hiện trong Hình 4.15.18.
Hình 4.15.16. Carben Fischer và Schrock.
Hình 4.15.17. Cấu trúc của chất xúc tác Schrock và Grubbs.
R H
(sản phẩm) M CH2 R R
M CH2
M CH2
R R
C CH2
R H
M CH2
M C CH
R H R
CHR
M CHR
R H
R H
(sản phẩm)
Hình 4.15.18. Chu trình xúc tác cho olefin metathesis.

4.16 Phân tích tổng hợp ngược

Cho đến nay, chúng ta mới chỉ xem xét các phản ứng thuận, dự đoán các sản phẩm phản
ứng từ tchất phản ứng. Trong chương cuối cùng về hóa học hữu cơ này, một quan điểm
mới về việc xem xét các phản ứng hữu cơ sẽ được giới thiệu. Nó sẽ cho phép chúng tôi dự
đoán các chất phản ứng cần thiết và chất đầu từ các sản phẩm. Thông qua chương này,
bạn sẽ thấy rằng việc dự đoán các trung gian sẽ dễ dàng hơn nhiều nếu chúng ta có thể
làm việc từ cả hai hướng tiến và lùi.
4.16.1 Giới thiệu về phân tích tổng hợp ngược

Quá trình phá vỡ sản phẩm thành chất đầu thông qua các phản ứng được gọi là phân tích
tổng hợp ngược. Đó là một kỹ thuật mạnh mẽ thường được các nhà khoa học nghiên cứu
sử dụng để tạo ra các lộ trình tổng hợp hợp lý cho các hợp chất thiên nhiên.
Chúng tôi sẽ bắt đầu với việc giới thiệu các thuật ngữ và ký hiệu cơ bản được sử
dụng trong phân tích tổng hợp ngược. Sản phẩm cuối cùng mong muốn được gọi là
phân tử mục tiêu. Sự cắt liên kết có thể được tưởng tượng là mặt trái của phản ứng
thuận, phá vỡ liên kết trong phân tử. Chúng được đại diện bởi mũi tên tổng hợp
arrow
ngược(⇒).
Synthons là các mảnh lý tưởng hóa do cắt liên kết và phải được thay thế bằng chất
phản ứng khả thi trong quá trình tổng hợp thực tế. Thường có nhiều chất phản ứng tương
ứng với một synthon. Ngoài cắt liên kết, cũng có thể thực hiện Chuyển đổi nhóm chức
(FGI) và Bổ sung nhóm chức (FGA). FGI thường là các phản ứng oxi hóa khử, chẳng hạn
như sự chuyển đổi giữa các mức oxi hóa của ancol, aldehyde và axit cacboxylic. Thường
khó khăn hơn nhiều để tìm thấy các FGA thích hợp, nơi chúng tôi thêm một nhóm chức
năng để tạo điều kiện cắt liên kết. Hình 4.16.1 cho thấy một phân tử mục tiêu đơn giản và
cách chúng ta có thể áp dụng phân tích tổng hợp ngược để đề xuất một lộ trình tổng hợp
hợp lý cho nó.
Phân tử mục tiêu
Hình 4.16.1. Phân tích tổng hợp ngược mẫu của một mục tiêu đơn giản.
Trong ví dụ này, chúng ta thấy rằng mạch bên có thể không cắt liên kết trực tiếp vì
nó tương ứng với phản ứng alkyl hóa Friedal-Crafts, điều này không đáng tin cậy. Điều
quan trọng là phải phát hiện ra FGA để cho phép acyl hóa Friedal-Crafts.

4.16 Phân tích tổng hợp ngược 409
Với kho phản ứng phong phú mà bạn đã học trong các chương trước, có thể điều
chế hầu hết mọi hợp chất hữu cơ. Tuy nhiên, khi một mục tiêu phức tạp phát sinh, rất
khó để xác định nơi cắt liên kết trước. Ở đây chúng tôi trình bày 3 chiến lược nên được
áp dụng khi thực hiện phân tích tổng hợp ngược.
1. Cắt liên kết bên cạnh nguyên tử dị tố

Không giống như liên kết C-C, liên kết C-X có cực và dễ hình thành hơn vì thường rõ
ràng loại nào được chọn là nucleophile và loại nào là electrophile. Điều này đặc biệt có
lợi nếu liên kết C-X ở gần giữa phân tử, do đó phân tử có thể bị tách thành 2 mảnh có
kích thước và độ phức tạp tương tự nhau.
2. Đạt được tính chọn lọc hóa học bằng cách kiểm soát thứ tự của các sự kiện
Một mục tiêu phức tạp có thể yêu cầu nhiều lần cắt liên kết, vì vậy điều quan trọng là
phải biết nên thực hiện cắt liên kết nào trước. Một nguyên tắc chung là cắt liên kết các
nhóm chức phản ứng mạnh nhất trước tiên, điều này tương ứng với việc thêm các nhóm
chức năng này sau cùng trong quá trình tổng hợp thực tế. Điều này sẽ giúp chúng ta
tránh được những thách thức về tính chọn lọc hóa học vì các nhóm chức phản ứng
thường sẽ bị ảnh hưởng bởi chất phản ứng được sử dụng trong quá trình tổng hợp. Các
nhóm chức phản ứng phổ biến là amin và ancol. Trong một số trường hợp khó cắt liên
kết các nhóm chức như vậy ngay từ đầu, chúng tôi có thể sử dụng các nhóm bảo vệ để
giữ cho chúng trơ trong quá trình tổng hợp. Thứ tự của các sự kiện cũng rất quan trọng
khi thực hiện các phản ứng trên vòng benzen, vì các nhóm chức khác nhau có tác dụng
hoạt hóa và định hướng khác nhau.
3. Cắt liên kết hai nhóm được ưa chuộng hơn cắt liên kết một nhóm
Khái niệm này sẽ trở nên rõ ràng hơn sau khi chúng ta thảo luận về khả năng cắt liên kết
trong phần tiếp theo của chương này. Về cơ bản, cắt liên kết hai nhóm cho phép chúng
ta sử dụng một nhóm chức để cắt liên kết nhóm khác. Ví dụ, chúng ta hãy xem xét một
mẫu synthon và các chất phản ứng có thể có của nó trong Hình 4.16.2.
hoặc
Chất phản ứng
Hình 4.16.2. Một synthon mẫu và chất phản ứng tương ứng của nó.
Mặc dù bromide có vẻ là sự lựa chọn đơn giản nhất, nhưng thực tế còn có một sự
lựa chọn khác, đó là epoxit. Bằng cách sử dụng epoxit, chúng tôi đang tận dụng sự có
mặt của ancol để tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình tổng hợp của chúng tôi, thực
hiện quá trình cắt liên kết hai nhóm. Loại alkyl bromide này ít được ưa chuộng hơn do
có nhiều yếu tố cần cân nhắc, chẳng hạn như hiệu suất nguyên tử thấp và nhóm
hydroxyl tự do phản ứng. Trong phần tiếp theo, chúng ta sẽ thảo luận về các cắt liên kết
một nhóm và hai nhóm khác nhau.

4.16.2 Cắt liên kết

Cắt liên kết chắc chắn là phần quan trọng nhất của phân tích tổng hợp ngược. Chúng là
các bước cho phép chúng ta chia mục tiêu phức tạp thành các chất đầu. Như chúng tôi
đã đề cập trước đây, cắt liên kết có thể được phân loại là cắt liên kết một nhóm hoặc hai
nhóm. Chúng tôi sẽ bắt đầu bằng cách thảo luận về việc cắt liên kết một nhóm.
Cắt liên kết một nhóm thường được áp dụng trong các mục tiêu đơn giản hơn, nơi
có ít nhóm chức hơn. Chúng phổ biến nhất là cắt liên kết C-X; tuy nhiên, cũng có một
số ngắt kết nối C-C một nhóm. Hình 4.16.3 cho thấy một ý tưởng chung cho việc cắt
liên kết C-X một nhóm mà chúng ta sẽ thảo luận trước.
Cắt liên kết một nhóm C-X rất đơn giản và dễ hiểu, tuy nhiên, chúng có thể không
được áp dụng cho tất cả các mục tiêu, chẳng hạn như amin. Ở đây chúng ta sẽ xem xét 4
chiến lược để điều chế các amin, như trong Hình 4.16.4.
Sự cắt liên kết C-C một nhóm yêu cầu carbon nucleophilic, để lại cho chúng ta các
hợp chất cơ kim nhóm phân chính. Các hợp chất này thường hữu ích nhất để điều chế
ancol nhưng chúng cũng có thể được sử dụng để điều chế xeton trong các phản ứng đặc
biệt. Các cắt liên kết C-C-một nhóm đặc trưng được thể hiện trong Hình 4.16.5.
hoặc
(ưu tiên hơn)
Ví dụ
Không hoạt động
Hình 4.16.3. Sơ đồ và ví dụ về cắt liên kết C-X một nhóm.
Hình 4.16.4. Bốn phương pháp tổng hợp amin.

Thông thường không hoạt động
Acyl clorua với chất phản ứng Gilman
Amide Weinreb với cơ liti
Hình 4.16.5. Cắt liên kết C-C một nhóm.
Mặc dù cắt liên kết một nhóm C-X vẫn có thể hữu ích trong một số trường hợp
nhất định, nhưng cắt liên kết một nhóm C-C bị giới hạn về phạm vi và yêu cầu các điều
kiện rất khắc nghiệt, khiến việc sử dụng chúng khá hạn chế. Thay vào đó, đối với cắt liên
kết C-C, ưu tiên cắt liên kết hai nhóm.
Khi thảo luận về cắt liên kết giữa hai nhóm, điều quan trọng nhất là xem xét mối
quan hệ giữa hai nhóm liên quan. Theo mối quan hệ, chúng tôi đề cập đến mức độ gần
hoặc xa của hai nhóm liên quan với nhau, đánh giá bằng số lượng cacbon giữa chúng.
Chúng tôi sẽ xem xét các lần cắt liên kế 1,2 (liền kề) cho đến các lần cắt liên kế1,6, vì việc
liên quan đến cả hai nhóm chức trở nên khó khăn khi chúng ở quá xa nhau. Chúng tôi
sẽ chia các ngắt kết nối C-C hai nhóm thành 2 loại lớn:
1. Phân cực tự nhiên: 1,3 và 1,5

2. Umpolung (phân cực không tự nhiên): 1,2; 1,4 và 1,6
You must be wondering how this distinction is made. In two-group C -C discon-
Bạn phải tự hỏi làm thế nào sự khác biệt này được thực hiện. Trong cắt liên kết C-C hai
nhóm, nhóm chức hữu ích nhất là nhóm carbonyl, vì nó có thể hoạt động như cả
nucleophile và electrophile. Tuy nhiên, tính phân cực của nó thay đổi khi chúng ta di
chuyển ra xa nhóm carbonyl, như trong Hình 4.16.6.
Hình 4.16.6. Sự phân cực xen kẽ của các nguyên tử carbon di chuyển ra khỏi nhóm carbonyl.

Hình 4.16.7. Điều chế các hợp chất 1,3 và 1,5-hai nhóm chức sử dụng phân cực tự nhiên.
The polarities shown above are the natural polarities, which is what we
expect each carbon atom to act as. By using synthons with natural polarity, we are
able to easily prepare 1,3 and 1,5-difuctional compounds, as shown in Figure
4.16.7.
Điều chế Các hợp chất 1,2; 1,4 và 1,6-hai nhóm chức khó hơn đáng kể vì một
synthon phải có cực không tự nhiên. Một synthon có cực ngược lại và không tự nhiên
được gọi là upolung.
4.16.3 Synthons Umpolung

Chất tổng hợp upolung hữu ích nhất không gì khác chính là các anion acyl, là một
nhóm carbonyl có tính nucleophilic ở carbon. Tất nhiên, synthons được lý tưởng hóa và
chúng ta phải tìm chất phản ứng thích hợp tương đương với anion acyl. Có 4 chất
tương đương acyl anion mà chúng tôi giới thiệu dưới đây:
1. Cyanide
Cyanide là nucleophilic ở carbon và có thể dễ dàng chuyển hóa thành các nhóm
carbonyl, khiến chúng trở thành chất tương đương anion acyl tuyệt vời. Chúng cũng là
các nucleophile mềm có thể tham gia cộng liên hợp. Hình 4.16.8 cho thấy các ví dụ về
cách xyanua có thể được áp dụng trong tổng hợp.
Hình 4.16.8. Sử dụng xyanua như một synthon upolung.
2. Nitroalkanes
Nitroalkanes cũng là nucleophile tốt ở carbon như nitroenolates. Chúng tương đương
với anion acyl vì phản ứng Nef có thể chuyển hóa nitro thành nhóm carbonyl.

Phản ứng Nef
Hình 4.16.9. Sử dụng nitroalkane như một synthon upolung.
Là nitroenolate, chúng là các nucleophile mềm có thể phản ứng với nhiều loại carbon
electrophiles khác nhau. Hình 4.16.9 cho thấy một ví dụ về cách áp dụng nitroalkan làm
chất tương đương anion acyl.
3. Dithianes
Trước đây chúng ta đã gặp dithian như là nhóm bảo vệ hữu ích cho aldehyde và ketone.
Dithian có thể hoạt động như các chất tương đương anion acyl vì hydro có tính axit yếu
và có thể bị deproton hóa bởi bazơ mạnh, chẳng hạn như butyllithium. Tất nhiên, điều
này chỉ có thể xảy ra với dithiane được điều chế từ andehyt, vì phải có sự hiện diện của
hydro. Là một bazơ mạnh được sử dụng để deproton hóa, anion dithiane là một
nucleophile cứng. Hình 4.16.10 cho thấy một ví dụ về lộ trình tổng hợp sử dụng dithian
làm chất tương đương anion acyl.
Hình 4.16.10. Sử dụng dithiane như một synthon upolung.
4. Dẫn xuất liti của enol ete

Enol ete có một proton vinylic có tính axit rất yếu. Nó chỉ có thể bị deproton hóa bằng
tert-butyllithium để tạo thành một nucleophile cực kỳ cứng. Do yêu cầu điều kiện khắc
nghiệt nên phương pháp này ít được sử dụng. Sơ đồ chỉ ra cách nó có thể được áp dụng
được đưa ra trong Hình 4.16.11.
Hình 4.16.11. Sử dụng dẫn xuất liti của enol ether làm synthon upolung.
Các chất tương đương anion acyl này là một chiến lược chung tốt để đạt được sự
phân cực không tự nhiên, nhưng có một số chất synthon upolung khác cụ thể hơn.
Đối với hợp chất 1,2- hai nhóm chức có thể điều chế được với anken. Epoxit có thể
được điều chế từ anken thông qua quá trình oxy hóa bởi peroxyaxit và có thể hoạt động
như chất tổng hợp upolung. Các anken cũng có thể trải qua quá trình dihydroxyl hóa,
halogen hóa hoặc halohydrat hóa để tạo thành các hợp chất 1,2-hai nhóm chức. Những
phản ứng này được thể hiện trong Hình 4.16.12.

Hình 4.16.12. Phản ứng tạo hợp chất 1,2-hai nhóm chức từ anken.
Selenium dioxide là một chất oxy hóa hữu ích để tạo thành các hợp chất 1,2- hai
nhóm chức. Mặc dù nó có thể được sử dụng để tạo thành ancol allylic, nhưng nó cũng
có thể thực hiện quá trình α-oxy hóa metyl xeton, oxy hóa nhóm metyl thành aldehyde.
Sơ đồ chung được thể hiện trong Hình 4.16.13.
Hình 4.16.13. Sơ đồ phản ứng α-oxy hóa metyl xeton bằng SeO2.
Đối với các hợp chất 1,4-hai nhóm chức, chúng có thể được điều chế thông qua
phản ứng Stetter. Điều này tương tự như ngưng tụ benzoin, chỉ tạo thành a-
hydroxyketone đối xứng. Mặt khác, phản ứng Stetter cho phép điều chế một phạm vi lớn
các hợp chất 1,4-hai nhóm chức bằng cách sử dụng chất xúc tác nucleophilic. Chất xúc
tác cổ điển được sử dụng là xyanua và cơ chế phản ứng được thể hiện trong Hình
4.16.14.
Hình 4.16.14. Cơ chế đầy đủ điều chế hợp chất 1,4-hai nhóm chức bằng phản ứng Stetter.
Đối với các hợp chất 1,6-hai nhóm chức, chúng có thể được điều chế bằng phản
ứng Diels-Alder mà chúng ta đã thảo luận trong chương 4.14. Hợp chất 1,6-hai nhóm
chức có thể được tạo ra bằng cách ozon phân sản phẩm Diels-Alder. Điều này được thể

Hình 4.16.15. Điều chế hợp chất 1,6- hai nhóm chức bằng phản ứng Diels-Alder.
Một phương pháp khác để điều chế các hợp chất 1,6-hai nhóm chức là thông qua
phản ứng Baeyer-Villiger, một phản ứng chuyển vị tạo thành este từ xeton. Phản ứng
Baeyer-Villiger đã được thảo luận trước đây trong phần 4.12.1 và cơ chế đầy đủ có thể
được tìm thấy trong Hình 4.12.14.
Khi thực hiện phản ứng Baeyer-Villiger trên xeton không đối xứng, nhóm di
chuyển là nhóm có khả năng bền hóa điện tích dương tốt nhất. Điều này thường đúng
với tất cả các chuyển vị và xuất phát từ bằng chứng thực nghiệm. Để điều chế các hợp
chất 1,6-hai nhóm chức thông qua phản ứng Baeyer-Villiger, chúng ta chỉ cần bắt đầu
với một cyclohexanone. Sơ đồ đầy đủ được thể hiện trong Hình 4.16.16.
Hình 4.16.16. Sơ đồ phản ứng điều chế hợp chất hai nhóm chức-1,6 qua phản ứng Baeyer-
Villiger.

4.9 Phản ứng cộng Electrophilic: 326 Hóa học hữu cơ

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

4.9 Phản ứng cộng Electrophilic: 326 Hóa học hữu cơ

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

326 Hóa học hữu cơ

4.9 Phản ứng cộng Electrophilic

4.9.1 Cộng Electrophilic vào anken

b3585_ChemOlympiad.indb 326 24-Oct-19 10:34:58 AM

Hình 4.9.3. Cơ chế cộng electrophilic brom vào (Z)-alkene.

b3585_ChemOlympiad.indb 327 24-Oct-19 10:34:59 AM

Hình 4.9.4. Cơ chế hình thành halohydrin.

Bền hơn Kém bền hơn Phụ

Hình 4.9.5. Sự hình thành halohydrin từ anken bất đối xứng.

b3585_ChemOlympiad.indb 328 24-Oct-19 10:34:59 AM

Hình 4.9.8. Hiđrat hóa anken bằng axit sunfuric loãng.

b3585_ChemOlympiad.indb 329 24-Oct-19 10:35:00 AM

Hình 4.9.10. Cơ chế hydrat hóa oxymercuration của anken.

Hình 4.9.12. Cơ chế oxy hydroborat hóa.

b3585_ChemOlympiad.indb 330 24-Oct-19 10:35:00 AM

Hình 4.9.14. Cơ chế epoxit anken bằng peroxyaxit.

b3585_ChemOlympiad.indb 331 24-Oct-19 10:35:00 AM

b3585_ChemOlympiad.indb 332 24-Oct-19 10:35:01 AM

Hình 4.9.18. Chọn lọc vị trí của mở vòng epoxit.

Hình 4.9.19. Sơ đồ chung cho quá trình dihydroxyl hóa anken.

Hình 4.9.20. Cơ chế dihydroxyl hóa anken.

b3585_ChemOlympiad.indb 333 24-Oct-19 10:35:01 AM

Hình 4.9.22. Cơ chế oxy hóa Malaprade.

Hình 4.9.23. Sơ đồ phản ứng và cơ chế oxy hóa Criegee.

b3585_ChemOlympiad.indb 334 24-Oct-19 10:35:01 AM

4.9.2 Phản ứng cộng Electrophilic vào alkynes

Hình 4.9.26. Sơ đồ phản ứng oxymercurat hóa các alkyne.

b3585_ChemOlympiad.indb 335 24-Oct-19 10:35:02 AM

Oxymercurat hóa Demecurat hóa

Hình 4.9.27. Cơ chế ngắn gọn để oxymercurat hóa các alkyne.

Hình 4.9.28. Sơ đồ chung cho hydroborat hóa của alkynes.

4.10 Phản ứng thế Electrophilic

4.10.1 Phản ứng thế electrophilic trên benzen

b3585_ChemOlympiad.indb 336 24-Oct-19 10:35:02 AM

Mẹo 4e. Biểu diễn cho benzen

b3585_ChemOlympiad.indb 337 24-Oct-19 10:35:03 AM

Hình 4.10.4. Cơ chế tạo cation halogen.

Hình 4.10.5. Cơ chế halogen hóa benzen bằng cation halogen.

Hình 4.10.6. Cơ chế hình thành ion nitronium.

Hình 4.10.7. Cơ chế nitrat hóa benzen bằng ion nitronium.

b3585_ChemOlympiad.indb 338 24-Oct-19 10:35:03 AM

Hình 4.10.8. Sơ đồ phản ứng đầy đủ để hình thành ion diazonium.

Hình 4.10.9. Phản ứng của diazonium arene.

b3585_ChemOlympiad.indb 339 24-Oct-19 10:35:04 AM

Hình 4.10.11. Cơ chế tạo thành muối điazoni từ anilin.

Hình 4.10.13. Cơ chế sulfonat hóa benzen.

b3585_ChemOlympiad.indb 340 24-Oct-19 10:35:04 AM

Hình 4.10.15. Cơ chế chung cho Friedel-Crafts alkyl hóa benzen.

1. Các cacbohydrat không bền chuyển vị dễ dàng

b3585_ChemOlympiad.indb 341 24-Oct-19 10:35:04 AM

Hình 4.10.16. Ví dụ về chuyển vị hydrua và metyl.

Hình 4.10.19. Cơ chế acyl hóa benzen của Friedel-Crafts.

b3585_ChemOlympiad.indb 342 24-Oct-19 10:35:05 AM

Hình 4.10.20. Phản ứng tạo thành formyl từ benzen.

b3585_ChemOlympiad.indb 343 24-Oct-19 10:35:05 AM

Kém bền nhất

Kém bền nhất

b3585_ChemOlympiad.indb 344 24-Oct-19 10:35:05 AM

b3585_ChemOlympiad.indb 345 24-Oct-19 10:35:05 AM

Tác dụng hoạt hóa Nhóm thế Định hướng

Hoạt hóa mạnh —O⊝ ortho, para

Hoạt hóa —R (Alkyl) ortho, para

b3585_ChemOlympiad.indb 346 24-Oct-19 10:35:06 AM