NỘI DUNG BÀI GIẢNG

VI. Phản ứng gốc tự do

VII. Phản ứng cộng electrophile
VIII. Phản ứng thế electrophile
IX. Phản ứng thế nucleophile và phản
ứng tách
X. Hiệu ứng nhóm kề
XI. Phản ứng cộng nucleophile
60
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
1. Sơ lược về hệ thơm và phản ứng thế electrophile vào vòng
benzene:
• Vòng benzene là hợp chất đại diện cho nhóm hợp chất thơm
(hương). Chất này có ba nối đôi C=C cộng hưởng với nhau làm cho hệ
này bền vững, các liên kết π không dễ bị phá hủy bởi các tác nhân
như Br2.

• Tuy nhiên, benzene có thể cho phản ứng thế khi cho ít bột sắt vào hệ
này rồi đun nóng.

61
Organic chemistry, Klein, Aromatic compounds.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
1. Sơ lược về hệ thơm và phản ứng thế electrophile vào vòng
benzene:
• Sự liên hợp của các nối đôi làm giảm năng lượng của hệ xuống một
cách đáng kể. Người ta gọi đây là năng lượng làm bền của tính thơm
(hương tính).

62
Organic chemistry, Klein, Aromatic compounds.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
1. Sơ lược về hệ thơm và phản ứng thế electrophile vào vòng
benzene:
• Thuyết MO miêu tả giản đồ năng lượng của vòng benzene như hình
bên dưới.

63
Organic chemistry, Klein, Aromatic compounds.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
1. Sơ lược về hệ thơm và phản ứng thế electrophile vào vòng
benzene:
• Một số chất có hệ liên hợp vòng nhưng không sở hữu đặc tính giống
benzene, trái lại thậm chí một số chất còn rất kém bền và dễ dàng
phản ứng với nhau ở nhiệt độ rất thấp.

64
Organic chemistry, Klein, Aromatic compounds.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
1. Sơ lược về hệ thơm và phản ứng thế electrophile vào vòng
benzene:
• Quy tắc Huckel’s: hợp chất thơm là những hợp chất thỏa mãn những
điều kiện sau:
1. Có hệ liên hợp vòng.
2. Các nguyên tử phải cùng nằm trên một mặt phẳng.
3. Tổng số lượng electron π trong hệ liên hợp là 4n+2 với n là số
nguyên dương.
[?] Trong các chất sau, chất nào có tính thơm?

65
Organic chemistry, Klein, Aromatic compounds.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
1. Sơ lược về hệ thơm và phản ứng thế electrophile vào vòng
benzene:
• Hệ phản thơm là những chất thỏa mãn những điều kiện sau:
1. Có hệ liên hợp vòng.
2. Các nguyên tử phải cùng nằm trên một mặt phẳng.
3. Tổng số lượng electron π trong hệ liên hợp là 4n với n là số nguyên
dương.

66
Organic chemistry, Klein, Aromatic compounds.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
1. Sơ lược về hệ thơm và phản ứng thế electrophile vào vòng
benzene:
• Các hợp chất không thơm là những chất còn lại. Lưu ý phải cẩn thận
trước khi kết luận hợp chất thơm hay phản thơm.

67
Organic chemistry, Klein, Aromatic compounds.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
1. Sơ lược về hệ thơm và phản ứng thế electrophile vào vòng
benzene:
• Giản đồ Frost và các quy tắc kinh nghiệm để miêu tả orbital phân tử
của hệ liên hợp vòng.

Organic chemistry, Klein, Aromatic compounds. 68

Organic chemistry, Clayden, Delocalization and conjugation
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
1. Sơ lược về hệ thơm và phản ứng thế electrophile vào vòng
benzene:
• Các bước xác định hợp chất thơm, không thơm và phản thơm.
Bước 1: Hợp chất này có Bước 2: Bước 3: Kết luận theo
vòng chứa các orbital p Tổng số sơ đồ sau.
xen phủ nhau hay không? electron π
có thỏa
mãn quy
tắc Huckel?

69
Organic chemistry, Klein, Aromatic compounds.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
1. Sơ lược về hệ thơm và phản ứng thế electrophile vào vòng
benzene:
• Quy tắc Huckel còn có thể áp dụng vào các hệ thơm đa vòng. Trong
các hydrocarbon thơm đa vòng, năng lượng bền hóa mỗi vòng phụ
thuộc vào cấu tạo của hợp chất và thường có năng lượng làm bền ít
hơn benzene!

70
Organic chemistry, Klein, Aromatic compounds.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
1. Sơ lược về hệ thơm và phản ứng thế electrophile vào vòng
benzene:
• Phản ứng thế vào vòng benzene là phản ứng thay thế nguyên tử
hydro trên vòng benzene bởi những nhóm thế khác mà vẫn giữ
nguyên vẹn tính thơm của vòng.

71
Organic chemistry, Klein, Aromatic compounds.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
2. Cơ chế chung của phản ứng thế electrophile vào vòng
benzene:

• Bước 1: Vòng thơm phản ứng như một nucleophile tấn công vào E+,
hình thành một phức sigma trung gian.
• Bước 2: Dưới tác động của base, phức sigma bị mất proton (deproton
hóa), hoàn trả lại hệ thơm.
➔ Vấn đề đặt ra ở đây là: LÀM THẾ NÀO ĐỂ TẠO ĐƯỢC TÁC NHÂN E+?
72
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
3. Các phương pháp tạo tác nhân electrophile (E+):
a) Phản ứng halogen hóa vòng thơm:
• Tác nhân X+ (X = Cl, Br, I) được tạo thành nhờ FeBr3 đóng vai trò như một
acid Lewis:

• Cơ chế phản ứng bromine hóa vòng benzen:

73
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
3. Các phương pháp tạo tác nhân electrophile (E+):
b) Phản ứng sulfonic hóa vòng thơm:
• Gốc –SO3H được gắn vào nhân thơm theo cơ chế như sau:

• Ta có phản ứng:

74
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
3. Các phương pháp tạo tác nhân electrophile (E+):
c) Phản ứng nitrate hóa vòng thơm:
• Gốc –NO2+ được tạo thành như sau:

d) Phản ứng sulfonyl chlor hóa vòng thơm:

• Gốc –SO2Cl+ được tạo thành như sau:

75
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
3. Các phương pháp tạo tác nhân electrophile (E+):
e) Phản ứng Friedel-Crafts:
• Đây là phản ứng alkyl hóa vòng thơm theo cơ chế như sau:

• Phản ứng được trình bày ngắn gọn như sau:

76
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
3. Các phương pháp tạo tác nhân electrophile (E+):
e) Phản ứng Friedel-Crafts:
• Vì phản ứng có cơ chế đi qua trung gian carbocation, nên hiện tượng
chuyển vị là một trong những điểm đặc trưng cho phản ứng này. Khi cho 1-
chlorobutane tương tác với AlCl3 sẽ hình thành carbocation bậc 2:

• Trong trường hợp này, phản ứng sẽ tạo thành hỗn hợp sản phẩm với sản
phẩm chính là sản phẩm thông qua trung gian carbocation bền hơn:

77
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
3. Các phương pháp tạo tác nhân electrophile (E+):
e) Phản ứng Friedel-Crafts:
• Một số lưu ý khi thực hiện phản ứng này:
i. Alkyl phải mang halogen gắn vào carbon lai hóa sp3:

ii. Nhóm alkyl hoạt hóa vòng benzene, vì thế ít khi nào người ta thu
được sản phẩm alkyl hóa 1 lần:

78
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
3. Các phương pháp tạo tác nhân electrophile (E+):
e) Phản ứng Friedel-Crafts:
• Một số lưu ý khi thực hiện phản ứng này:
iii. Khi vòng benzene chứa sẵn một nhóm giảm hoạt mạnh (nhóm gây
hiệu ứng liên hợp –C), phản ứng này không thể diễn ra:

Tự học (quan trọng): Đọc thêm một số cách tạo thành tác nhân
electrophile khác dùng trong phản ứng thế electrophile vào vòng
thơm, như: RCOOH/HF; Alkene/acid; Alcohol/acid; phản ứng
Gattermann; phản ứng Vilsmeiyer – Haack.
79
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
3. Các phương pháp tạo tác nhân electrophile (E+):
e) Phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts:
• Tương tự phản ứng alkyl hóa, nhóm acyl có thể được gắn vào vòng benzene
nhờ quá trình acyl hóa sau:

• Tác nhân electrophile trung gian của quá trình này rất bền vững, vì thế
KHÔNG có sự chuyển vị xảy ra.

• Khi vòng benzene chứa sẵn một nhóm

giảm hoạt mạnh (NO2,-CN,-COOR,…), phản
ứng này không thể diễn ra!
80
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
3. Các phương pháp tạo tác nhân electrophile (E+):
Tóm tắt các phản ứng thế electrophile thường gặp vào vòng benzene.

81
Organic chemistry, Clayden, Electrophilic aromatic substitution.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
3. Các phương pháp tạo tác nhân electrophile (E+):
Độ bền của phức sigma
rất quan trọng trong việc
quyết định tốc độ phản
ứng ➔ Ảnh hưởng đến
sự chọn lọc sản phẩm
trong những phản ứng
thế phức tạp! Ví dụ phản
ứng thế electrophile lên
vòng pyrrole.

82
Organic chemistry, Clayden, Electrophilic aromatic substitution.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
4. Sự thế lần 2 lên vòng benzene:
• Nếu trong vòng benzene đã chứa sẵn 1 nhóm thế, thì sản phẩm sẽ như thế
nào khi thực hiện phản ứng thế electrophile một lần nữa lên vòng benzene
ấy?
• Thực tế, người ta chia các nhóm thế gắn trên vòng benzen thành 2 loại:
a) Nhóm thế loại 1: Các nhóm định hướng sự thế lần 2 vào vị
trí ortho (o-) hoặc para (p-). Nhóm này thường là nhóm
hoạt hóa vòng benzene.
b) Nhóm thế loại 2: Các nhóm định hướng sự thế lần 2 vào vị
trí meta (m-). Nhóm này là nhóm phản hoạt hóa vòng
benzene.

83
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
4. Sự thế lần 2 lên vòng benzene:
a) Nhóm thế loại 1 (định hướng ortho hoặc para):
• Bao gồm các nhóm:
• Hoạt hóa nhờ hiệu ứng +H, +I: -CH3; -C2H5; -CH(CH3)2;…
• Hoạt hóa nhờ hiệu ứng +C: -OH; -OR; -NH2; -NHR;…
• Phản hoạt yếu do hiệu ứng –I > +C: -F; -Cl; -Br; - I.
• Như vậy, nhóm thế loại 1 thường có đặc điểm:
NGUYÊN TỬ GẮN TRỰC TIẾP VÀO VÒNG THƠM KHÔNG MANG LIÊN KẾT π.

84
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
4. Sự thế lần 2 lên vòng benzene:
a) Nhóm thế loại 1 (định hướng ortho hoặc para):
• Để giải thích cho hiện tượng này, cần xét một số yếu tố về cơ chế cũng như
hiệu ứng điện tử. Ví dụ 1:

85
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
4. Sự thế lần 2 lên vòng benzene:
a) Nhóm thế loại 1 (định hướng ortho hoặc para):

86
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
4. Sự thế lần 2 lên vòng benzene:
a) Nhóm thế loại 1 (định hướng ortho hoặc para):
• Ví dụ 2:

87
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
4. Sự thế lần 2 lên vòng benzene:
a) Nhóm thế loại 1 (định hướng ortho hoặc para):
• Ví dụ 3:

88
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
4. Sự thế lần 2 lên vòng benzene:
b) Nhóm thế loại 2 (định hướng meta):
• Bao gồm các nhóm:
• Phản hoạt hóa do hiệu ứng –C: -COOH; -CHO; -COOR; - NO2; -COR;....
• Phản hoạt hóa do hiệu ứng –H: -CCl3; -CF3;… (ít gặp)
• Như vậy, nhóm thế loại 2 thường có đặc điểm:
NGUYÊN TỬ GẮN TRỰC TIẾP VÀO VÒNG THƠM MANG LIÊN KẾT π.

89
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
4. Sự thế lần 2 lên vòng benzene:
b) Nhóm thế loại 2 (định hướng meta):
• Để giải thích cho hiện tượng này, cần xét một số yếu tố về hiệu ứng điện
tử. Ví dụ:

90
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
4. Sự thế lần 2 lên vòng benzene:
c) Phân loại nhóm thế theo mức độ hoạt hóa:
- Nhóm hoạt hóa mạnh – nhóm thế loại 1:

91
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
4. Sự thế lần 2 lên vòng benzene:
c) Phân loại nhóm thế theo mức độ hoạt hóa:
- Nhóm hoạt hóa trung bình – nhóm thế loại 1:

92
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
4. Sự thế lần 2 lên vòng benzene:
c) Phân loại nhóm thế theo mức độ hoạt hóa:
- Nhóm hoạt hóa yếu – nhóm thế loại 1:

- Nhóm phản hoạt yếu – nhóm thế loại 1:

93
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
4. Sự thế lần 2 lên vòng benzene:
d) Phân loại nhóm thế theo mức độ phản hoạt:
- Nhóm phản hoạt trung bình – nhóm thế loại 2:

- Nhóm phản hoạt mạnh – nhóm thế loại 2:

94
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
4. Sự thế lần 2 lên vòng benzene:
e) Bảng tóm tắt phân loại nhóm thế:

95
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
5. Sự thế lên vòng benzene mang nhiều nhóm thế:
• Khi trên vòng benzene mang nhiều nhóm thế, sự thế lần tiếp theo sẽ
tuân theo nguyên tắc:

Sự thế sẽ định hướng theo nhóm thế loại 1 HOẠT HÓA MẠNH
NHẤT và ÍT TƯƠNG TÁC LẬP THỂ NHẤT.

96
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
5. Sự thế lên vòng benzene mang nhiều nhóm thế:
• Một số tình huống khó dự đoán:

97
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
6. Hiệu ứng không gian:
• Là hiệu ứng làm thay đổi hoặc tạo ra sự chọn lọc vị trí tấn công của
tác chất gây ra bởi sự cản trở về mặt không gian của các nhóm có
sẵn.

98
Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions.
 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
7. Chiến thuật khóa vị trí phản ứng:
• Là chiến thuật sử dụng một nhóm thế có khả năng gắn thuận nghịch vào một vị trí
trên vòng benzene để định hướng cho sự thế tiếp theo vào vị trí khác mà mình
mong muốn.

Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions. 99

 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
7. Chiến thuật khóa vị trí phản ứng:
• Nhóm sulfonic (-SO3H) là một nhóm lý tưởng để khóa vị trí phản ứng trên vòng benzene vì
có thể dễ dàng được tháo ra trong môi trường acid loãng.

• [?] Trong các chuyển hóa sau, chuyển hóa nào cần sử dụng PP khóa vị trí phản ứng?

Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions. 100

 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
8. Một số phản ứng thay đổi nhóm chức và chiến thuật nghịch
đảo định hướng nhóm chức:
• Chuyển hóa NO2 → NH2: sử dụng Fe hay Zn trong HCl hoặc dùng Raney Ni.
• Chuyển hóa C=O → CH2: sử dụng Zn(Hg), HCl (phản ứng khử Clemmensen).
• Chuyển nhóm alkyl → COOH: sử dụng KMnO4/H2SO4.

Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions. 101

 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
8. Một số phản ứng thay đổi nhóm chức và chiến thuật nghịch
đảo định hướng nhóm chức:
• Chiến thuật nghịch đảo định hướng nhóm chức nhằm tổng hợp các dẫn chất thế
của benzene với các nhóm chức nằm ở vị trí vốn dĩ không thể định hướng để tổng
hợp trực tiếp (ví dụ: m-chloroaniline).

Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions. 102

 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
8. Một số phản ứng thay đổi nhóm chức và chiến thuật nghịch
đảo định hướng nhóm chức:
• Ví dụ 1: tổng hợp m-chloroaniline.

Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions. 103

 VIII. Phản ứng thế electrophile trên nhân thơm
8. Một số phản ứng thay đổi nhóm chức và chiến thuật nghịch
đảo định hướng nhóm chức:
• Ví dụ 2: tổng hợp m-propylaniline.

Organic chemistry, Klein, Aromatic Substitution Reactions. 104