DRUG TARGETING AND APPLICATION

PERTEMUAN II

Dosen Pengampu Mata Kuliah:

1. Apt. Aji Humaedi, S.Si., M. Farm
2. Apt Dyah Ayuwati Waluyo, M. Farm
SISTEM PENGHANTARAN OBAT

IDEAL???
LATAR BELAKANG

SPO KONVENSIONAL

PERMASALAHAN

SPO TARGETTING
DIAGNOSIS TERAPI
SISTEM PENGHANTARAN OBAT TERTARGET
TUJUAN

 Meningkatkan pengendalian dosis obat pada specific

physiological sites, seperti sel, jaringan atau organ
 Menurunkan efek samping pada non-target
 Menurunkan toksisitas
 Menjaga therapeutic drug levels, khususnya pada lokasi aksi
 Menurunkan jumlah suatu dosis obat
KONSEP TARGETING

Passive targeting
• SPO dapat meningkatkan konsentrasi obat pada jaringan target
dengan menurunkan interaksi non spesifik
Active targeting
• SPO dapat meningkatkan konsentrasi obat pada suatu
particular site dengan mengeksploitasi specific biological
processes
PASSIVE TARGETING

 Tujuan: meningkatkan konsentrasi obat pada jaringan target

 Menurunkan interaksi non spesifik
 Memanfaatkan interaksi fisikokimia (efek hidrofobik) dan sifat-
sifat fisik system pembawa (ukuran, massa)
 Drug delivery: Polymeric conjugates, micelles, liposomes, and
micro- and nanoparticles
ACTIVE TARGETING

 Tujuan: meningkatkan konsentrasi obat pada suatu specific site

 Memanfaatkan specific biological processes
 Recognition
Specific ligand-receptor
 Interaction
 Drug delivery: menggunakan antibody, peptide, gula, vitamin dan
ligand lain sebagai homing device yang berinteraksi spesifik dengan
reseptor dari sel target
LEVELS OF TARGETING

 Organ targeting
 Delivers the drug to a specific organ or tissue
 Cellular targeting
 Drug is delivered to a particular cell within an organ or tissue
 Achieved by conjugating targeting moieties
 Subcellular targeting
 Delivery at specific intracellular sites
DESIGN OF LIGAND-BASED TARGETING DDS
A. Ligand-receptor-based interaction
a. Receptor/ligands for targeting
Antigens, Cadherins, Selectins, Integrins, Vitamins, Transferrin, Hormone, Low-density
lipoprotein (LDL)
a. Targeted drug delivery system
 Immunoglobulin-directed targeting
 Selectin-directed targeting
 Integrin-directed targeting
 Folic acid receptor-directed targeting
 LDL-directed targeting
B. Targeted enzyme prodrug therapy
CHALLENGE

 They have not been extensively characterized in a clinical setting i.e., pharmacokinetics, biodistribution, and
toxicity.
 Each system is unique and must be evaluated as a new formulation. Development of suitable screening
methodologies for determining optimal characteristics of nanocarriers is still not clear. Therefore, successful
targeting strategies must be determined experimentally on a case-by-case basis, which is laborious.
 Major developmental concerns have to be resolved such as formulation stability, particle size uniformity,
control of drug release rate and large scale manufacture of sterile preparations before these formulations
can become therapeutically relevant.
 The overall cost is very high and furthermore, the development process is time consuming due to its unique
requirements.
 The relevance of in vitro tests of activity, selectivity, uptake, and toxicity of targeted systems to the animal
or human is still an area of research and great amount of work is needed before clinical application of such
systems.
APLIKASI DRUG TARGETING
Song, J., Lin, C.,Yang, X., Xie,Y., Hu, P., Li, H., … Hu, H. (2019).
Journal of Controlled Release, 294(July 2018), 27–42.
*
Kanker paru-paru → penyebab Salah satu strategi →
utama kematian yang masih
membutuhkan pengembangan
menghantarkan obat anti
terapi kanker ke mitokondria

Small molecule self-

assembled nanodrugs Hambatan: cara pembuatan rumit,
(NDs) → drug loading, drug-loading rendah (< 10%),
efek samping (carriers) dalam jumlah besar dapat
menyebabkan toksisitas

self-assembled ND
turunan berberine
dengan substitusi 9-O-
octadecyl disalut dengan DSPE-
PEG2000 dan hyaluronic
acid (HA)
Mitokondria
• Jalur instrinsik apoptosis → translokasi protein proapoptosis
seperti cytochrome C dan faktor penginduksi apoptosis dari
mitokondria ke sitosol.
• Protein proapoptosis → mengaktivasi caspase dan menginduksi
apoptosis pada sel.

Perbedaan pada Sel Kanker dan Sel Normal

• Mitokondria sel kanker → potensial membran mitokondria yang
lebih tinggi, penurunan fosforilasi oksidatif (OXPHOS),
peningkatan produksi ROS, peningkatan mutasi mtDNA, Ca2+
yang berlebihan dan kegagalan induksi apoptosis.
• sel tumor secara umum lebih rentan terhadap gangguan
mitokondria dibandingkan sel normal.

Berberine Derivative (BD)

• Berberine → alkaloid yang ditemukan pada tanaman
seperti berberis dan goldenseal
• lipophilic alkyl berberine derivatives dengan struktur
DLCs → anti kanker + ligan yang efektif untuk
pentargetan ke mitokondria → turunan berberine
dengan substitusi 9-O-octadecyl
DSPE-PEG 2000
• BD disalut dengan DSPE-PEG2000 untuk
peningkatan stabilitas
• Muatan positif, PEGylated BD ND → fasilitasi
interaksi nanodrug dengan membran sel dan
membran mitokondria → pentargetan ke
mitokondria.
• Nanopartikel bermuatan positif → stabilitas dalam
plasma rendah, klirens cepat
Hyaluronic Acid
• muatan negatif → menetralisasi muatan positif dan
meningkatkan lamanya sirkulasi obat
• pentargetan aktif pada sel tumor dengan interaksi pada reseptor
CD44

Reseptor CD44
• Non-kinase transmembrane glycoprotein
• Dioverekspresikan pada beberapa tipe sel kanker
• Ligan utama CD44 adalah HA → mengaktivasi berbagai
jalur yang berperan pada proliferasi, adesi, migrasi dan
invasi.
PENYIAPAN SELF-ASSEMBLED NANODRUGS

Disiapkan dengan nano-precipitation.

Tambahkan 300 μL BD dalam DMSO (5 mg/mL)

tetes demi tetes ke dalam 2,7 mL larutan
aqueous dengan pengadukan kuat 800 rpm pada
temperature ruang selama 1 menit.

BD akan mengalami self-assembled menjadi

nanodrugs (BD NDs).
PENYIAPAN SELF-ASSEMBLED NANODRUGS

PEGylated BD NDs (PEG/BD NDs)

dipersiapkan dengan mencampur BD NDs
dengan DSPE-PEG2000 dalam air (DSPE-
PEG2000/BD=25/100, w/w).

HA-coated PEG/BD NDs (HA/PEG/BD

NDs) diperoleh dengan
menambahkan PEG/BD NDs ke
dalam 0,1 mg/mL larutan HA (1:1,
v/v).
Transmission Electron Microscopy
(TEM)
In vitro drug release
KESIMPULAN

1. Transmission electron microscopy (TEM) Image menunjukkan perubahan

dalam ukuran partikel , hal ini membuktikan kesuksesan modifikasi DSPE-
PEG 2000 dan HA di permukaan BD ND

2. Profil pelepasan obat menunjukkan BD Free hampir dilepaskan semua

dalam waktu 2jam. Sedangkan dalam waktu 48 jam PEG/BD ND
dilepaskan sebesar 30,9% dan HA/PEG/BD ND dilepaskan sebesar 23,1%,
hal ini menunjukkan salut HA memperlambat pelepasan obat.
SEKIAN DAN TERIMA KASIH