LEON SHARGEL SUSANNA-WU-PONG ANDREW B.C. YUDASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA Oleh karena farmakokinetika dan biofarmasetika memiliki d e matematika yang kuat dalam matematika yang jabar, kalkulus, eksponensial, Jogaritma, dan analisis satwan adalah penting untuk mahasiswa dalam keilmuan ini atu evaluasi diri untuk melakukan penilaian diri dari kemungkinan kelemahan dalam satu keterampilan matematika dasar disertakan dalam bab ini, Kesulitan dengan pertanyaan-pertanyaan evaliasi diri menunjukkan bahwa peru mengulang dasar-dasar matematika. Di sini dasar-dasar matematika disajikan secara ringkas hanya untuk tinjauan kembali, Untuk diskusi yang lebih lengkap tentang prinsip- prinsip dasar, perlu dipertimbangkan satu buku teks matematika yang sestai EVALUASI DIRI MATEMATIKA, 2 Satu larut dikandung dalam 20,5 mL. Taruta bila mengandung 30 mg obat 3. Konversikan satuan da an di atay dari mg/mL. ke g/L dan jig /uL. Bila berat molekul obat berapa satuan dalam MP 4. Jika 20 mg obat ditambahkan ke suatu wadah yang berisi air dan m konsentrasi 0,55 mg/L, berapa volume air dalam wadah? 5. Untuk pertanyaan berikut: sentrasi 50: mg/mL. Berapa jumlah obat yang, ? Berapa dalam 0,4 L? Be apa volume larutan nghasilkan ya 05x42 a. Buat sketsa grafik da b. Gambarkan hubung , Jika v= 0,6, berapa y? 4. Jika y= 4,1, berapa x? persamaan tersebut » masing- asing bagian dari persamaan ini.2 BAB 2._DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA 6. Selesaikan persamaan berikut untuk x: a, log x= 0,95 b. = 0,44 ¢. In x= 1,22 7. Berapa slop dari garis yang menghubungkan dua titik berikut? Titik 1 x=2- 256 ik 2: x=06 y= 2,38 8. Untuk grafik berikut, tentukan Cjika x= 2. Jika x= 12. 4 Log 03 | 02] 01 L e 02468 10 12 ESTIMASI DAN PENGGUNAAN KALKULATOR DAN KOMPUTER Sebagian besar matematika yang diperlukan untuk farmakokinetika dan perhitungan lain yang disajikan dalam buku ini dapat dilakukan dengan pensil, kertas grafik, dan proses berpikir logis. Satu kalkulator ilmiah dengan fungsi logaritmik dan eksponensial akan menjadikan perhitungan kurang melelahkan dan tidak memerlukan waktu lama, Perangkat lunak komputer khusus (lihat Lampiran B) tersedia untuk perhitungan keadaan sakit pada farmakokinetika klinis. Sewaktu satu perhitungan dosis obat dibuat, seseorang hendaknya memperkirakan, apakah jawaban sudah benar untuk satu seri informasi tertentu. Sebagai contoh, untuk satu soal tertentu, pertimbangkan apakah angka dalam jawaban merupakan besaran dan satuan yang benar; misal jika jawaban benar antara 100 dan 200 mg, maka jawaban 12,5 mg dan 1250 mg adalah salah. Satuan untuk jawaban soal hendaknya diperiksa secara hati-hati; misal jika jawaban yang diharapkan adalah dalam satuan konsentrasi, maka mg/L atau pg/ mL dapat diterima; dan satuan seperti L atau mg/jam pasti salah. Satuan yang salah dapat disebabkan oleh substitusi yang salah atau pemilihan rumus yang salah. Dalam perhitungan farmakokinetik, jawaban adalah benar hanya bila angka dan satuan benar. Penaksiran Penaksiran merupakan suatu proses yang berguna untuk memeriksa apakah jawaban untuk satu seri perhitungan tertentu kemungkinan benar, Penaksiran dapat dilakukan dengan pensil dan kertas dan kadang-kadang dengan pensil, kertas grafik, dan penggaris, Prosedur ini terutama berguna dalam lingkungan yang sibuk bila jawaban harus diperiksa secara cepat. Untuk memperkirakan satu seri perhitungan, lingkari angka dan tulis angka dengan menggunakan notasi ilmiah, Kemudian lakukan perhitungan dengan mengingat rumen eksponensial. Sebagai contoh, perkirakan jawaban untuk soal erikut:DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA BAB2. 23. BX 489 _ HX 1OX5X 10? _ 30x 10° 214X004 2X108xK4x10F 8X10 = 400 Jawaban tepat dari perhitungan di atas adalah 335,4. Perhatikan, jawaban taksiran Kurang dari 400; oleh karena $0 + 8 adalah antara $ dan 4. Untuk beberapa soal farmakokinetik, data seperti waktu versus konsentrasi obat, dapat diletakkan baik pada kertas grafik rektangular atau semilog. Jawaban perkiraan untuk soal dapat diperoleh melalui pemeriksaan garis yang dicocokkan ke semua titik data. Metode grafik untuk pemecahan soal farmakokinetika diberikan kemudian dalam bab ini. Kalkulator Satu kalkulator ilmiah genggam penting untuk perhitungan. Sebagian besar kalkulator ilmiah menyertakan fungsi eksponensial dan logaritma, yang sering digunakan dalam farmakokinetika, Fungsi-fungsi tambahan seperti mean ( rata), simpangan baku, dan analisis regresi linear digunakan untuk menentukan wakiu paruh obat. Parameter statistik, seper clasi, digunakan untuk menentukan seberapa baik model sesuai dengan data pengamatan. ata- Eksponen dan Logaritma Ehsponen Dalam persamaan Ne i Qa x adalah eksponen, b adalah dasar, dan N mewakili angka bila 6 ditingkatkan ke pangkat x, yakni o*, Scbagai contoh, 1000 = 10° di mana 3 adalah eksponen, 10 adalah dasar, dan 10° adalah pangkat 3 dari dasar 10. Nilai numerik N dalam persamaan 2.1 adalah 1000. Dalam contoh ini, dapat dinyatakan terbalik bahwa log Nuntuk dasar 10 adalah 3. Jadi dengan menggunakan log bilangan N mempunyai pengaruh pemampatan bilangan; beberapa bilangan lebih mudah ditangani bila dimampatkan atau ditransformasikan ke dasar 10. rransformasi menyederhanakan beberapa operasi matematika. Hukum Eksponensial Contoh aaa 10®- 105 = 10° (a) = a (102)3 = 10° gea 102 4 =a* 10? a Va-al a24 —_BAB2._DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA Logaritma Logaritma dari bilangan positif N dengan dasar b adalah eksponen atau pangkat x dari dasar b yang sama dengan bilangan N, Oleh karena itu, jika N= (2.2) maka ix (2.3) 0. log, Sebagai contoh, dengan logaritma biasa (log), atau logaritma dengan das: 100 = 102 log 100 = 2 Bilangan 100 adalah sebagai antilogaritma dari 2. Logaritma natural (In) menggunakan dasar ¢, yang mempunyai nilai 2,718282. Untuk menghubungkan logaritma natural dengan logaritma biasa, digunakan persamaan berikut: 2,308 log N=In NV (2.4) Pernyataan Eksponensial Pernyataan Logaritma log 1000 = 3 log 100 = 2 log 10 = 1 log 1 = 0 log 0,1 = -1 log 0,01 = -2 log 0,001 Hukum Logaritma log ab = log a+ log logt = loga-logb log at = xlog a -log# = +log# log 5 = + los $ Untuk kepentingan tertentu dipergunakan hubungan berikut: In e* =-x (2.5) Persamaan 2.5 dapat dibandingkan dengan contoh berikut: log 107 = -2 Suatu logaritma tidak mempunyai satuan. Suatu logaritma tidak mempunyai dimensi dan dianggap suatu angka yang nyata. Logaritma | adalah nol; logaritma suatu angka kurang dari satu adalah bilangan negatif, dan logaritma suatu bilangan lebih besar dari 1 adalah bilangan positif.DDASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA BAB2. 25 (EE LATIHAN SOAL alkulator dan komputer mempunyai fungsi logaritma dan eksponensii Soal berikut mengulang kembali metode perhitungan yang melibatkan fyngsi logaritma atau eksponensial dengan menggurikan kalkulator. Edisi awal dari teks ini menunjukkan penggunaan tabel logaritma dan eksponensial untuk menyelesaikan soal ini, Sebelum memulai berbagai perhitungan baru, pastikan kosongkan_ kalkulator dari berbagai bilangan sebelumnya. 1. Hitung log 35. Pemecahan Masukan bilangan 35 ke dalam kalkulator anda. ‘Tekan tombol fungsi LOG. Jawaban = 1,5441 (Untuk beberapa kalkulator tombol fangsi LOG ditekan pertama, yang diikuti dengan bilangan, jawaban diperoleh diperoleh dengan menekan tombol =) Perhatikan bahwa jawaban benar untuk log 35 adalah sama seperti perhitungan cksponen 10, yang akan sama seperti terlihat di bawah, 35 = 108548 Estimasi—karena bilangan 35 berada antara 10 dan 100 (yakni 10! dan 102), maka log 85 harus berada antara 1,0 dan 2,0. 2. Hitung log 0,028 Estimasi—karena bilangan 0,028 berada antara 10"' dan 10", maka log 0,028 harus berada antara -1,0 dan -2,0. Pemecahan Gunakan prosedur sama d Masukan bilangan 0,028 ke dalam kalkulator anda. Tekan tombol fungsi LOG. Jawaban = -1,553 3. Hitung antilog 0,028. Proses untuk mendapatkan antilog adalah kebalikan dari mendapatkan log. Antilog adalah bilangan yang berkaitan dengan log, seperti antilog 3 (dengan dasar 10) adalah 1000 (atau 10°). Soal ini adalah kebalikan dari soal latihan 2 di atas. Pada kasus ini perhitungan menentukan bilangan berapa bila 10 ditingkatkan ke 0,028 (yakni 10°"), Pemecahan Metode berikut dapat digunakan, bergantung pada tipe kalkulator yang digunakan. ‘Metode 1 Jika kalkulator anda mempunyai tombol fungsi bertanda 10%, maka lakukan hal2% —_BAB2._DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA Masukan 0,028, ‘Tekan 10%, Jawaban = 1,0666 Metode 2 Beberapa kalkulator menganggap bahwa pengguna tahu bah Jog x. Untuk perhitungan ini: Masukan 0,028. Tekan tombol yang bertanda INV. Kemudian tekan tombol yang bertanda LOG. Jawaban = 1,0666 10* adalah kebalikan 4, Hiting 1 Pemecahan Metode berikut dapat digunakan, bergantung pada tipe kalkulator yang anda gunakan. Metode Jika kalkulator anda mempunyai tombol fungsi bertanda ¢, maka lakukan hal berikut: Masukan 1,3. Ubah tanda ke minus dengan menekan tombol yang bertanda =. Tekan e. Jawaban = 0,2725 Metode 2 Beberapa kalkulator menganggap bahwa pengguna tahu bahwa ¢& merupakan kebalikan In x. Untuk perhitungan ini Masukan 1,3. Ubah tanda ke minus dengan menekan tombol bertanda +. Tekan tombol yang bertanda INV. Kemudian tekan tombol bertanda LN. Jawaban = 0,2725 Jadi = 0,2725 5. Hitung harga & dalam persamaan berikut: 25 = 500% Pemecahan 25 307! Gunakan log natural, In, untuk kedua sisi persamaan: Ine =1n 0, ‘dari persamaan 2.5, In e* = -x. Oleh karena itu In ¢#* = ~4k dan In 0,05 = (kalkulator; masukan 0,5 kemudian tekan tombol fungsi LN) 4 0,693DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA BAB2. 27 =0,693 _ 9 17 ASS = 0,173 “4 6. Satu soal yang sangat umum dal seperti Ga Gen lam farmakokinetika adalah menilai suatu pernyataan Sebagai contoh, hitung Gs Pemecahan Gunakan kalkulator: Masukan 0,15. Tekan tombol Kalikan dengan 2 ‘Tekan tombol fungsi e* Kalikan dengan 35 = 35(0,7408) iG, dalam persamaan berikut bila ¢= 2: 5 018! 35e" Oleh karena ¢* = 1/¢, bila nilai untuk x menjadi lebih besar, nilai &* menjadi lebih. kecil. Spreadsheets untuk Melakukan Perhitungan Perangkat hinak spreadsheets seperti LOTUS 123, QUATRO PRO dan EXCEL, tersedia pada berbagai komputer personal, baik pada PCs kampatibel MAG dan IBM. Spreadsheets ini tersusun dari suatu grid seperti terlihat pada Gambar B-2 dari Lampiran B. Contoh operasi spreadsheets yang terperinci didapat dalam Lampiran B. KALKULUS Karena farmakokinetika menganggap obatobat dalam tubuh dalam suatu keadaan dinamik, maka kalkulus merupakan alat matematika yang penting untuk menganalisis perpindahan obat secara kuantitatif. Persamaan diferensial digun untuk menghubungkan konsentrasi obat dalam berbagai organ tubuh pada ber waktu. Persamaan integrasi sering digunakan untuk memodel respons terapeutik kumulatif dan toksik dari obatobat dalam tubuh, Kalkulus diferensial Kalkulus diferensial merupakan cabang dari kalkulus yang menyangkut pencarian laju di suatu variabel kuantitas berubah. Sebagai contoh, sejumlah obat X diletakkan dalam gelas piala yang berisi air sehingga melarut, Laju melarut obat ditentukan oleh laju difusi obat dari permukaan obat padat dan dinyatakan oleh persamaan Noyes-Whitney:BAB 2. DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA, dX _ DA toe) Laju pelarut d= menunjukkan suatu perubahan yang sangat kecil; X koefisien difusis A konsentrasi permuk: Jarutan. ‘Turunan dX/dt dapat ditafsirkan sebagai perubahan X (atau turunan X) dengan perubahan Dalam farmakokinetika, jumlah obat dalam tubuh merupakan suatu variabel kuantitas (variabel tergantung), dan waktu dianggap merupakan suatu variabel bebas. Dengan demikian, dianggap bahwa jumlah obat itu berubah dengan perubahan waktu, bat X; f= waktiy D= luas permukaan efektif obat; [= panjang lapisan difusi; C, = obat dalam lapisan difusi; konsentrasi obat dalam a} coNTOH Konsentrasi C dari suatu obat berubah sebagai fungsi wakuw & c=s(y) (26) Perhatikan data berikut: Waktu Konsentrasi Obat dalam Plasma C Gam) (agi) 0 12 1 10 x 8 3 6 4 4 5 2 Konsentrasi obat C dalam plasma setiap jam menurun 2 pg/mL. Oleh karena itu, laju perubahan konsentrasi obat sehubungan dengan waktu (yakni, turunan dari ) dapat dinyatakan sebagai 7 2 Hg/ mL jan Di sini /(2) merupakan suatu persamaan matematik yang menggambarkan perubahan G yang dinyatakan sebagai C= 12-2 (2.7)DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA BAB2. 29. Kalkulus Integral Integrasi adalah kebalikan dari diferensiasi dan dianggap sebagai penjumlahan dari fx) + dx; tanda integral J merupakan penjumlahan, dinyatakan dalam Gambar 2-1, integrasinya adalah J ax- dx. Gambar 2-2 adalah satu grafik dari fungsi y= Ae*, yang lazim teramati setelah injeksi obat intravena. Proses integ: i merupakan suatu penjumlahan dari masing-masing bagian kecil dari grafik. Bila xditetapkan dan diberi batas dari asampai 6, maka pernyataan itu menjadi suatu integral terbatas, yakni penjumlahan area dari x= a sampai x=. Suatu integral terbatas dari suatu fungsi matematik dapat dibayangkan sebagai jumlah masing-masing area di bawah grafik dari fungsi tersebut. Ada beberapa metode numerik yang teliti untuk memperkirakan suatu area. Untuk perhitungan, yang cepat metode ini dapat diprogram ke dalam suatu komputer. Dalam farmakokinetika sering digunakan rumus trapesium sebagai suatu metode numeric untuk menghitung area di bawah kurva obat dalam plasma-waktu, yang: di bawah kurva (AUG). Sebagai contoh, dalam Gambar 2-2 terdapat suatu kurva yang menggambarkan eliminasi suatu obat dari plasma setelah pemberian satu injeksi intravena tunggal. Kadar obat dalam plasma dan waktu yang berkaitan, digambar dalam Gambar 22 sebagai berikut: agai conto, fungsi y= ax, si di si sebut area Waktu Kadar Obat dalam Plasma am) (ugimL) 05 38,9 10 30,3 20 18,4 3,0 wd 40 677 5,0 4,10 Kedar obo! dalam plasm (j19/nl) 5 8 "2 3° 47.8 Wokts (am) ° B * Gambar 2-2. Graf eliminasi obat dati plasma Gambar 241. Integra dan y= axatau J ax sesudah ines IV tunggal30, BAB 2. DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAI DKINETIKA Area antara jarak-jarak waktu dapat dihitung dengan rumus berikut [auc] i:, [au byt Cut ‘Untuk mendapatkan AUG dari | sampai 4 jam dalam Gambar 1-2, maka setiap bagian area ini harus dijumlah. AUC antara | dan 2 jam didapat dengan substitusi sentrasi oba dengan konsentrasi obat area di bawah kurva; f, = waktu pengamatan dari kot kt pengamatan sebelumnya yang bethubunga secara tepat ke dalam Persamaan 2.8: 2 _ 30,3 +184 [auc] 7 Wee ce = 24,35 pg jam/mL, Dengan cara yang sama, AUC antara 2 dan 3 jam didapat 14,75 mg jam/mL dan AUC antara 3 dan 4 jam didapat 8,94 jig jam/mL. Keseluruhan AUC antara I dan 4 jam diperoleh dengan menjumlah ketiga nilai AUG tersebut bersama-sama. [auc] i=[AUC] f+ [AUC] 2+[AUC] =2 + 14,75 + 8,94 = 48,04 pg jam/mL. ‘Total area di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu (Gb. 22) diperoleh dengan penjumlahan tiap area antara dua jarak waktu yang berurutan dengan menggunakan rumus trapesium, Harga pada sumbu y pada waktu nol diperkirakan melalui cara ekstrapolasi dari data dengan menggunakan suatu gambar log linier (yakni, log y versus x). Metode numerik untuk mendapatkan AUG ini menunjukkan ketelitian jika data yang tersedia cukup. Bila jumlah data makin banyak metode trapesium untuk memperkirakan area menjadi lebih teliti. Rumus trapesium menganggap titiktitik data berada pada suatu fungsi linier atau fungsi garis linier. Jika titik-titik data tersebar secara luas, maka lengkung dari garis akan menyebabkan kesalahan yang besar dalam memperkirakan area. Pada satu waktu area di bawah kurva kadar plasma-waktu dickstropolasikan sampai {= %, Dalam hal ini area tet AUC] jx dihitung sebagai berikut: Ge [auc]; oS (2.9) Gyn = konsentrasi dalam plasma terakhir pada bagian akhir kurva Rumus trapesium ditulis dalam bentuk lengkap untuk menghitung AUG dari = 0 sampai (= sebagai berikut: 4, dan k= slop yang diperoleh dari 0 Gon [auc]? = S[Auc] m+ ai__DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKORINETIKA BAB2 31 GRAFIK Pembentukan suatu kurva atau garis Iurus dengan menggambarkan data yang teramati atau data percobaan pada suatu grafik merupakan suatu cara yang penting untuk menunjukkan hubungan antara variabelvariabel, Pada umumnya harga variabel bebas (x), diletakkan pada garis datar dalam suatu bidang, atau pada absis (sumbu x), sedangkan harga-harga variabel tergantung diletakkan pada garis tegak dalam bidang, atau pada ordinat (sumbu 3), seperti ditunjukkan dalam Gambar 2-3, Harga-harga biasanya diatur menaik dari kiri ke kanan dan dari bawah ke atas, Harga-harga dapat diletakkan secara berubah-ubah sepanjang sumbu untuk mengoptimasi berbagai hubungan yang dapat teramati antara dua variabel. Dalam farmakokinetika, waktu merupakan variabel bebas dan digambar pada absis (sumbu) x, sedangkan konsentrasi merupakan variabel tergantung di digambar pada ordinat (sumbu y). Dalam farmakokinetika biasanya digunakan dua macam kertas grafik yaitu kertas grafik “cartesian” atau kertas grafik koordinat rektangular (Gb. 2-4) dan kertas grafik semilog (Gb. 25). Kertas semilog tersedia dengan satu, dua, tiga seri atau lebih dalam setiap lembar, tiap seri mewakili suatu angka dengan kenaikan sepuluh kali, atau satuan logo tunggal. Kertas ini memungkinan penempatan data dalam jarak logaritma sehingga angka-angka tidak perlu diubah ke harga log sebelum digambar pada grafik. Pencocokan Kurva Pencocokan suatu kurva untuk titiktitik pada suatu grafik menyatakan bahwa ada beberapa macam hubungan antara variabel x dan y, seperti dosis obat vs efek farmakologis (misal, penurunan tekanan darah). Hubungan ini tidak terbatas pada titiketitik yang terpisah tetapi merupakan suatu fungsi yang berkesinambungan dari x dan y. Dalam beberapa hal dibuat suatu hipotesis mengenai hubungan ntara variabel x dan y. Kemudian suatu persamaan empiris dibentuk, sebagai persamaan yang paling baik dalam menggambarkan hipotesis tersebut. Persamaan empiris ini harus sesuai dengan data percobaan atau data pengamatan Variabel-variabel fisiologis tidak selalu berhubungan secara linier. Akan tetapi dimungkinkan untuk mengatur atau mentransformasi data guna menyatakan hubungan antara variabel-variabel tersebut sebagai garis lurus. Garis lurus ter ebut 109] 0 4 5 4 10 3 5 al A * 1 Gambar 23. Pengauran bau = ST ESS STE losirtaa gs 6? variabel bebas fx) dan variabel tergantung jy pada grafik Gambar 2-4. Koordinat rektangular — Gambar 2.5, Koordinat semilog,y y y m=0 m<0 6 b al m0 Gambar 2.6. Grafk yang menunjukian perbedaan slop (7 32 BAB2_DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA sangat berguna untuk memprediksi dengan teliti harga-harga yang tidak diamati dalam percobaan. Persamaan umum dari suatu garis lurus adalah (2.10) = intersep J. Persamaan 1.10 dapat menghasilkan satu dari beberapa grafik yang diperlihatkan dalam Gambar 2-6 bergantung pada harga m. Besarnya m ‘menunjukkan kecuraman kurva, Sebagai contoh, bila harga m mendekati nol, grafik menjadi horizontal. Bila harga absolut m menjadi lebih besar, slop garis menjadi lebih mengarah ke atas atau ke bawah bergantung pada harga m apakah positip atau negatip. Sebagai contoh persamaan yo-lbx+7 menunjukkan slop = -15 dan intersep y = +7. Tanda negatif menunjukkan bahwa kurva miring ke bawah dari kiri ke kanan, Penentuan Slop Slop dari suatu Garis Lurus pada suatu Grafik Koordinat Rektangular Harga slop dapat ditentukan dari setiap dua titik yang ada pada kurva (Gb. 27). Slop kurva sama dengan Ay/Ax, seperti ditunjukkan dalam persamaan bet =H myo Slop = (2.11) Slop dari grafik yang digambar dalam Gambar 27 adalah Oleh karena intersep y sama dengan 3,5, dengan substitusi ke dalam Persamaan 1.10, persamaan kurva menjadi sxt3,5 Ir8DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA BAB2. 33 4 0.3) 3 2 8.2) 3? 1 ay ae ge erae as: Gambar 2-7. Grafik yang menunjukkan sebuah Wel or) saris dengan slop Slop dari suatu Garis Lurus pada suatit Grafik Semilog Bila menggunakan kertas semilog, harga-harga y digambar pada skala logaritmik tanpa mengubah ke dalam logaritmanya, sedangkan harga-harga x yang berkaitan digambar pada skala linier. Oleh karena itu, untuk menentukan slop dari suatu garis lurus pada grafik semilog, perlu mengubah harga y ke logaritma, seperti ditunjukkan dalam persamaan berikut: (log yo ~ I In 92 In =93¢ »B Ju ~ 10g 91) zo-Inyn Slo} RB mom OM (2.12) slop sering digunakan untuk menghitung k, tetapan yang menentukan laju penurunan obat . ke 3 slop Metode Least-Squares Sangat sering suatu persamaan empiris dihitung untuk menunjukkan hubungan antara dua variabel. Secara percobaan, data yang diperoleh menunjukkan suatu hubungan linier antara suatu variabel bebas x dan suatu variabel tergantung y. Garis lurus yang mengkarakterisasi hubungan antara dua variabel disebut garis regres. Dalam beberapa hal data percobaan dapat mempunyai beberapa kesalahan dan oleh karena itu, menunjukkan sejumlah sebaran tertentu atau simpangan tertentu dari linieritas. Metode least-squares merupakan suatu prosedur yang berguna untuk mendapatkan garis yang paling sesuai dari satu set titik-titik data dengan ‘meminimalkan simpangan antara garis percobaan dan teoretis. Dalam menggunakan metode ini, untuk penyederhanaan, sering dianggap ada suatu hubungan linier antara variabel-variabel. Jika suatu garis secara substansial menyimpang dari data dapat diusulkan perlunya suatu model regresi nonlinier, walau beberapa variabel (regresi linear ganda) dilibatkan. Model regresi nonlinier merupakan prosedur matematika yang rumit, terbaik dilakukan dengan suatu program komputer (lihat Lampiran B) Bila persamaan dari suatu model linier diperiksa, vari dapat dinyatakan sebagai penjumlahan dari hasi bel-variabel tergantung variabel-variabel bebas dan34 10 y Gambar 2-8. Tiga titk yang cocok dengan kurva yang «5S berbeda. Parabola, y = 10,5 ~ 5,25x + 0,75x? {kunva A) ‘lsponersia, y= 12.936°"%5"+ 1,27 (kuna 6): dan iperboa rectangular. y= 6/x kurva C) semua cocok dengan ketiga tk (6) (23) dan 15) sebaga nas dak teats dafuvae kuna lin (Dari eggs, 1963, dengan izin BAB 2. DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA, parameter, Pada model nonlinier, paling sedikit ada satu parameter selain koefisien, Sebagai contoh, Model linier: y = ax, y = ax + bx + 02, y= ax + bx! +02 Model nonlinier: y = ax/(b + ex), y = 10e°* (a, 6, dan emerupakan parameter dan x, x; adalah variabel) Contoh nonlinier kedua ditulis sebagai nonlinear, tetapi dapat ditra ke persamaan linier dengan menggunakan log natural pada kedua In y=-3x Permasalahan dari Pencocokan Titik ke Grafik Bila titik-titik data x dan y digambar pada suatu grafik, dicari suatu hubungan antara variabel xdan y. Hubungan linier berguna untuk memprediksi harga variabel bergantung y, harga tertentu untuk variabel bebas x. Perhitungan regresi linier dengan menggunakan metode least-squares digunakan untuk perhitungan suatu garis lurus dari satu seri titik-titik tertentu. Penting untuk disadari pada saat menggunakan metode ini, seseorang beranggapan bahwa titik- titik data berhubungan secara linier, Tentu saja, untuk 3 titik data, hubungan linier tidak selalu berlaku sebagaimana diperlihatkan dalam Gambar 2-8, Riggs (1963) menghitung tiga kurva yang berbeda dan cocok dengan data secara teliti. Pada umumnya, sescorang mempertimbangkan law parsimony yang secara luas berarti *jadikan sederhana’, yakni jika tersedia satu pilihan antara 2 hipotesis, pilih hubungan yang lebih sederhana. Jika ada suatu hubungan linier antara variabel x dan y, seseorang harus hati-hati untuk mengestimasi harga variabel bergantung y, untuk variable bebas x. Interpolasi yang berarti pengisian celah antara data yang teramati pada grafik adalah aman dan menganggap bahwa kecenderungan antara titik-titik data yang teramati konsisten dan dapat diprediksi. Sebaliknya proses ekstrapolasi berarti prediksi data baru di luar data yang teramati, dan menganggap bahwa perpanjangan di luar titik data akhir yang teramati ada kecenderungan yang sama antara dua titik data yang diperoleh. Penggunaan ekstrapolasi dapat salah jika garis regresi tidak lagi ‘mengikuti kecenderungan yang sama di luar titik yang terukur. 15DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA.BAB2. 35 LATIHAN SOAL 1, Gambarkan data berikut, dan dapatkan persamaan garis yang paling sesuai dengan data, dengan (a) menggunakan suatu penggaris dan (b) metode "least-squares". x (mg) y Gam) x (mg) y Gam) 1 a1 5 15,3 2 6,0 6 17,9 3 8,7 7 22,0 / 12,9 8 23,0 Pemecahan a, Dengan penggaris Letakkan penggaris pada sisi atas tiititik data dan gambarkan garis yang paling baik yang dapat teramati. Ambil dua titik dan tentukan slop dengan rumus yang diberikan dalam Persamaan 2.11 dan intersep y. Metode ini memberikan suatu perkiraan yang cepat jika sebaran data sangat kecil. b. Metode least-squares Dalam metode “least-squares” slop m dan intersep y, & (Persamaan 2.13) dihitung, sehingga jumlah rata-rata dari kuadrat simpangan diperkecil. Simpangan, d, ditentukan dengan b+ me-yad (2.18) 0, dan bentuk Persamaan 2.13, Jika tidak ada simpangan dari linieritas, maka d adalah sebagai berikut: =0 b+ mx Untuk mendapatkan gradien, m, dan intersep, y, digunakan_ persamaan berikut: E(x) BQ) = ny) (2.14) [29 P- nB4 ee jana n= jumlah titik-titik data. E(x) Hay) = 2%) ZO) © TBo9 P= nZ¢2) 2 adalah jumlah dari n titik data (2.15) Dengan menggunakan data di atas, harga-harga x, y, x*, dan xy ditabelkan seperti di bawah:36 BAB2._DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA : ae te 9 16 2 36 49 64 Zy= 108,9 Ext= 204 Sckarang substitusi harga-harga ke dalam Persamaan 2.14 da (36) (614,7) ~ (204) (108,9) “. 257 mg (86)°— (8) (204) 36) (108,9) - (8) (614,7) LO OED OOD. 2.97 ma/jam (36)? = (8) (204) i dengan data adalah Oleh karena itu, persamaan linier yang pa 2,97 x + 0,257 Walaupun suatu persamaan untuk suatu garis lurus diperoleh dengan prosedur least-squares, kebandalan harga-harga hendaknya pasti. Kosfisien korelasi, merupakan suati istilah statistik yang berguna untuk menunjukkan hubungan data x, ydengan sebuah garis lurus. Untuk suatu hubungan linier yang sempurna antara xdan y, r= +1 jika slop menaik, dan -1 jika slop menurun. Jika r= 0, maka tidak ada hubungan linier antara x dan y, Biasanya r= 0,95 menunjukkan bukti yang baik atau korelasi yang erat yang menyatakan ada hubungan linier antara x dan »: 2, Penentuan slop dapat dilakukan dengan mengyunakan kalkulator, Beberapa kalkulator mempunyai regresi linier statistik untuk menentukan slop dari garis regresi dan koefisien korelasi. Kalkulator harus dikosongkan dan statistik rutin dimulai, Untuk regresi linier regular, data dimasukkan secara langsung secara berpasangan sebagai berikut: a. Regresi Linier Masukan Waktu ‘Masukan Konsentrasi 0 0 2 20 4 40 Pada kasus ini, jika regresi linier dilakukan secara benar dan proses adalah order nol, slop adalah 10. Nilai slop ini akan mendekati slop yang ditentukan dengan metode grafik pada kertas grafik regular.DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA BAB 2 37 b. Regresi log linier Pada kasus ini, data di bawah bukan merupa dapat ditr an satu hubungan linier tetapi nsformasikan (gunakan log konsentrasi) untuk membuat data linier. Gunakan program regresi linier yang sama, masing-masing waktu-konsentrasi dimasukan, tekan LOG, seperti diperlihatkan di bawah, Masukan Waktu Masukan Konsentrasi 0 10 2 5 4 2,5 Slop yang diperoleh akan mendekati harga yang ditentukan secara metoda grafik pada kertas semilog. Harga slop = -0,151, Jika tombol LN ditekan pada tiap waktu sebagai pengganti LOG pada semua tahap di atas, slop akan menjadi -0,346, atau sama dengan &, tetapan eliminasi. Ini merupakan suatu metode pintas yang kadang digunakan untuk menentukan k dari suatu proses order satu, Regresi melibatkan regresi In konsentrasi us waktu secara langsung, yakni In Cversus , karena In C= -kt + intersep, slop m= ~k (ihat bagian lanjut dari Bab ini). SATUAN DALAM FARMAKOKINETIKA Agar suatu persamaan sahih, satuan atau dimensi pada kedua sisi persamaan harus tetap. Dalam farmakokinetika beberapa satuan yang berbeda digunakan, seperti tercantum dalam Tabel 2-1, Untuk satu persamaan yang tepat, bilangan bulat dan satuan-satuan harus imbang. Sebagai contoh, suatu pernyataan umum untuk klirens tubuh total adalah: Chy = IV (2.16) Dengan penempatan yang tepat satuan-satuan tiap istilah dari persamaan tersebut di atas dengan dasar Tabel 2-1 diperoleh: jam jam Jadi persamaan di atas sab mL /jam, Suatu aturan yang penting dalam menggunakan persamaan dengan satuan- satuan yang berbeda adalah satuan-satuan dapat dijumlah, dikurangi, dibagi, atau dikalikan sepanjang satuan akhirnya tetap dan sahih. Bila terjadi keragu-raguan periksa persamaan dengan menempatkan satuan-satuan dengan tepat. Sebagai contoh, n seperti diperlihatkan dengan persamaan mL/jam = My My AUC onsentrasi X waktu (2.17)38 BAB2._DASARSDASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA _ ing ug jam ja" iter mi Istilah-istilah tertentu tidak mempunyai satuan, termasuk logaritma dan rasio. Persen dapat tidak mempunyai sqtuan, dan secara matematis dinyatakan sebagai suatu desimal antara 0 dan 1 atau 0 sampa adang-kadang persen dapat menunjukkan_massa/volume, volume/volume, atau_massa/m: mencantumkan parameter-parameter farmakokinetika yang umum dengan simbol dan satuannya. Suatu tetapan sering disisipkan dalam persamaan untuk méfigkuantifikasi hubungan dari variabel bergantung dengan variabel bebas. Sebagai contoh, Hukum difusi Fick mengkaitkan Taju difusi obat, dQ/dt, dengan perubahan konsentrasi obat, C, lias permukaan membran, A dan ketebalan membran f, Untuk membuat hubungan ini suatu persamaan disisipkan tetapan difust D: jam = mL” Untuk memperoleh satuan yang tepat untuk D, satuan untuk masing-m: istilah harus disisipkan amg _ D(cm*) mg. jam cm em? ‘Tetapan difusi D harus mempunyai satuan area/waktu atau cm? /jam jika laju difusi mg/jam. ABEL 2.1 Satuansatuan yang Umum Digunakan dalam Farmakokinetika PARAMETER SiMBOL SATUAN conto @ Ts ay a Wai — a Koncert at Wektu toni Tetapan laju order nol ky Koesenvas cee ‘Waktu one, Wass Waktu. oth 1 Teropan ta order kesans F oe 1 domain Dosis obat a Dy ‘Massa mg essa Kerseruast ¢ mn Volume: pam. asa oat Kensenral bat dalam plasma aa sob int votume v ide ut er peau din x Keneral waka iit Fras cba terbsorps F rape er Volume rivens a Cas se Waktu es wep Water jamDASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA BAB2 39 Grafik sclalu mempunyai sumbu-sumbu (absis dan ordinat) yang secara tepat ditandai dengan satuan, Sebagai contoh, dalam Gambar 2-7 jumlah obat pada ordinat (sumbu y) diberikan dalam mg dan waktu pada absis (sumbu x) diberikan dalam jam. Persamaan yang paling sesuai dengan titik-titik pada kurva adalah persamaan untuk sebuah garis lurus, atau y= mx+ 6. Karena slop m = Ay/Ax, maka satuan untuk slop sama dengan mili n-satuan untuk intersep y, sama seperti untuk y, per jam. Begitu pula, sat nilligram (mg). PENGUKURAN DAN PENGGUNAAN SIGNIFICANT FIGURE Setiap pengukuran dilakukan dalam suatu tingkat pengukuran tertentu, yang dibatasi oleh alat yang digunakan untuk pengukuran. Sebagai contoh, berat muatan suatut truk dapat diukur dengan teliti ke hanga terdekat 0,5 kg, sedangkan berat obat dalam suatu tablet dapat diukur ke 0,001 g (1 mg). Pengukuran berat muatan suatu truk ke mg terdekat tidak diperlukan dan akan memerlukan timbangan atau skala yang mahal untuk mendeteksi suatu perubahan dalam kuantitas miligram. ignificant figure merupakan angka digit akurat dalam suatu pengukuran, Jika ukuran timbangan massa obat ke miligram terdekat, pengukuran yang mengandung digit kurang dari 1 mg tidak akurat. Sebagai contoh, pembacaan berat atau massa obat 123,8 mg dari timbangan ini, 0,8 mg hanya merupakan pendekatan; oleh karena itu angka dibulatkan ke 124 mg dan dilaporkan sebagai massa yang teramati, Untuk maksud perhitungan praktis, semua angka dapat digunakan sampai diperoleh angka (jawaban) akhir. Akan tetapi, jawaban hendaknya hanya angka significant figure dalam pengukuran awal yang akurat SATUAN UNTUK MENYATAKAN KONSENTRASI DALAM DARAH Berbagai satuan telah dipergunakan dalam farmakologi, toksikologi dan beberapa laboratofium klinis untuk menyatakan konsentrasi obat dalam darah, plasma, atau serum. Konsentrasi obat atau kadar obat dinyatakan sebagai massa/volume, Pernyataan, meg/mL., wg/mL, dan mg/L adalah sama dan umum dilaporkan dalam pustaka. Konsentrasi obat juga dapat dinyatakan sebagai mg% atau mg/dL, keduanya menyatakan miligram obat per 100 mL. (desiliter). Dua pernyataan lama untuk konsentrasi obat yang digunakan dalam kedokteran hewan adalah ppm dan ppb, yang menunjukkan jumlah obat per sejuta bagian darah (ppm) atau per miliar bagian darah (ppb). Satu ppm sama dengan 1,0 ug/ml. Perubahan yang telit dari satuan-satuan scrig dipergunakan untuk mencegah kebingungan dan salah penger STATISTIK Semua pengukuran mempunyai beberapa tingkat kesalahan, Suatu hesalahan adalah perbedaan antara harga benar atau absolut dan harga teramati Kesalahan, dalam pengukuran dapat bersifat fetap dan tidak tetap (acak, kebetulan). Kesalahan tetap dapat diminimalkan dalam prosedur analitik dengan menggunakan alat40 BAB2._DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA yang dikalibrasi secara tepat, bahan kimia yang terstandarisasi dan sampel blanko dan kontrol yang tepat. Untuk tujuan praktis biasanya dilakukan beberapa pengukuran dari satu sampel dan hasil dirata-rata, Sering dilaporkan harga mean =SD. SD atau simpangan baku (lihat Lampiran A) merupakan suatu cara statistik untuk menyatakan sebaran antarpengukuran individual dari mean. SD yang kecil terhadap harga mean menunjukkan konsistensi dari keterulangan pengukuran yang baik. SD besar menunjukkan konsistensi yang jelek dan fluktuasi data. Sering kali, variabilitas pengukuran dinyatakan sebagai RSD (relative standard deviation) yang dihitung dari SD dibagi harga mean data. RSD mengijinkan variabilitas dinyatakan berdasarkan persen dan bermanfaat dalam membandingkan variabilitas dari dua seri pengukuran bila mean berbeda. Pada pengukuran yang melibatkan satu subjek atau sampel tunggal, hanya melibatkan kesalahan pengukuran, Pada sisi lain, bila dua atau lebih sampel atau subjek dalam kelompok diukur, biasanya ada variasi yang disebabkan oleh perbedaan individual. Sebagai contoh, berat dari tiap murid dalam suatu kelas mungkin berbeda dari yang lain oleh karena perbedaan fisik individual seperti tinggi dan seks. Oleh karena itu, dalam penentuan berat dari satu kelompok murid, kita berhadapan dengan variasi yang disebabkan oleh perbedaan biologis dan juga kesalahan penimbangan. Kesalahan utama dalam pengukuran kelompok adalah hesalahan pengambilan sampel, suatu kesalahan karena ketidakseragaman pengambilan sampel. Pengambilan sampel merupakan hal penting karena pengukuran dari semua anggota dalam kelompok tidak praktis, Kita menggunakan statistik untuk mendapatkan interpretasi data percobaan yang sahih, Statistik merupakan penggunaan logika matematika yang mencakup. (1) rancangan percobaan (2) pengumpulan data (3) analisis data (4) interpretasi data (8) uji hipotesis, Diskusi yang lebih lengkap tentang statistik ada dalam Lampiran A. DR FOKUS PRAKTIS = Dalam farmakokinetika dan terapeutik, cuplikan plasma atau jaringan sering dipantau untuk menentukan apakah dosis yang diresepkan perlu disesuaikan. Perbandingan data pustaka dari beberapa pusat medik sering dibuat. Farmasis hendaknya kenal dengan semua satuan yang terlibat dalam pendosisan clan mampu membuat konversi. Beberapa dokter meresepkan satu dosis obat berdasar berat badan, sedangkan yang lain lebih suka metode luas permukaan tubuh. Perbedaan yang bermakna dalam konsentrasi obat dalam plasma dapat terjadi bila dosis didasarkan pada metode yang berbeda. Konsentrasi obat juga dapat berbeda ji satu dosis diinjeksikan secara cepat versus diinfusikan pada satu periode waktu. Tabel 2.2 mencantumkan beberapa metode yang lazim untuk pendosisan, Sebagian besar obat poten dilakukan pendosisan secara tepat untuk pasien individual, dan berat badan pasien hendaknya diketahui. Scbagai contoh, tcofilin diberikan dengan dosis 5 mg/kg. Oleh karena berat badan (BB) individu dapat berbeda oleh karena usia, scks, penyakit, dan status nutrisi, individualisasi dosis yang didasarkan berat badan lebih akurat mencerminkan ketepatan terapi yang dibutuhkan pasien. Untuk obat-obat dengan indeks terapi sempit dan efek sampingDASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA BAB2 41 Tabel 2.2 _Satuan pendosisan yang didasarkan atas berat badan atau luas permukaan tubUn” METODE __SATUAN OBAT ORAL SATUAN INFUSI KETERANGAN Umum ™g mam tidak digunatan 86 88 ma/kg rmankg/am 8 cketanu ut mg/1.73m? mg/!,73m/jam UT estmasi 8B. berat badan; LPT Iuas perrmukaan tubu. Tabel 2.3 Satuan farmakokinetika dan konversi SATUAN DALAM VOLUME ‘VOLUME (BERDASAR BERAT BADAN) mu mivig at dug L Ug) KONSENTRASI KONVERSI BERAT ran, mgft mg/d. g/m. pg/mL Contoh Konversi Konsentrasi yang digunakan dalam toksikologi dan terapeutik T mgio= 1 mg/dl. T mg/L = ug /mt Tagi= 1 ng/me Tng/L= | pg/ml potensial, pendosisan didasarkan atas permukaan tubuh, Kemoterapi dengan obat obat antitumor, dosis beberapa obat didasarkan Iuas permukaan tubuh (LPT) pasien. Luas permukaan tubuh dapat ditentukan dari berat pasien dengan menggunakan persarmaan empitis, 73 (2) x 173m2 70 kg, LPT Keterangan: LPT = Luas permukaan tubuh dalam m?, dan BB = berat tubuh dalam kg. Beberapa satuan dan konversi yang lazim digunakan dalam farmakokinetika dan toksikologi tercantum dalam Tabel 2.3. NQe conToH Laju climinasi etanol pada 4 alkoholik yang menjalani detoksifikasi dilaporkan 17— 33 mg/dl/jam (Jones, 1992 . (1) Berapakah laju eliminasi dalam jug/ml/jam? (2) Kadar darah puncak pada subjek (SP) adalah 90 g/dl. Berapakah konsentrasi darah42 BAB 2._DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA puncak dalam pg/mL? (3) Masuk kategori manakah SP menurut klasifikasi alkohol dalam darah berikut (di mana harga dalam mg%)? a, > 0,55 mg% fatal b. 0,50-0,55 mg% —minuman mematikan ¢. 0,10-0,50 mg%—Tlegal d. 0,05-0,10 mg%—diragukan e. < 0,05 mg%—aman Pemecahan 1. 17 wg/dL/jam = 17.000 g/100 mL/jam 38 ug/AL/jam = 33,000 j1g/100 mL. /jam 2.90 mg/AL. = 90 wg/100 mL = 0,9 ug/ml. 3. 90 mg/dL. = 0,090 mg/100 dL. = 0,090 mg% Subjek SP adalah diragukan, LATIHAN SOAL Volume distribusi dari teofilin adalah 0,7 L/kg. Pada sebagian besar pasien, manfaat optimal dari terapi teofilin terlihat pada konsentrasi serum >10 mg/L; Pengaturan konsentrasi obat dalam plasma 5 mg/L. batas terapeutik mengakibatkan penurunan | kemanjuran klinis (Eder dan Bryan, 1996) (1) Berapakah volume distribusi pada seorang laki-laki 20 tahun, berat badan 70 kg. (2) Berapakah dosis total untuk pasien jika dosisnya 5 mg/kg? 70 wg/mL./jam 330 wg/mL./jam Penyelesaian 1. (5. mg/L merupakan cara lain untuk menyatakan 5 yig/mL) Volume pasien = 0,7 L/kg x 70 kg = 49 L 2.D 50 mg untuk pasien = 5 mg/kg x 70 kg LAJU DAN ORDER REAKSI Laju Reaksi Laju suatu reaksi kimia atau proses kimia diartikan sebagai kecepatan terjadinya su 1 reaksi kimia, Perhatikan reaksi kimia berikut: Obat A> Obat B jumlah obat A berkurang dengan bertambahnya waktu (reaksi berjalan searal dengan tanda panah, ), maka laju reaksi dapat dinyatakan sebagai:DASAR-DASAR MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA BAB2~ 43. dA dt Dengan demikian, apabila jumlah obat B bertambah dengan bertambahnya wakta, aka laju reaksi dapat pula dinyatak n sebaga dB dt Pada umumnya hanya obat induk (obat yang aktif farmakologis) yang ditentukan dalam percobaan. Sedangkan metabolit obat atau hasil penguraian obat tidak apat atau sangat sukar ditentukan secara kuantitatif. Oleh karena itu, laju reaksi ditentukan melalui percobaan dengan cara mengukur obat A dalam jarak waktu yang ditetapkan. Tetapan Laju Reaksi Order reaksi: menunjukkan cara bagaimana konsentrasi obat atau pereaksi mempengaruhi ru reaksi k Reaksi Order Nol “ ‘ Bi jumlah obat A berkurang dalam suatu jarak waktu yang tetap, (, maka laju ingnya obat A dinyatakan sebagai: - a (2.19) a ; fy adalah tetapan laju reaksi order nol dan dinyatakan dalam satuan massa/waktu (misal: mg/menit). Integrasi Pet kan persamaan berikut: hy C+ Ag (2.20) ‘Ap adalah jumlah obat A pada f= 0, Berdasarkan Persamaan 2.20 dapat dibuat suatu grafik hubungan antara A terhadap ¢yang menghasilkan suatu garis lurus (Gb. 2-9). Intersep y adalah sama dengan 9, dan slop arah garis sama dengan ky. Persamaan 2.20 dapat dinyatakan dalam konsentrasi obat, yang dapat diukur seeara langsung, amaan 2.19 menghs Slop = ky Gambar 2.9. Grafik Persamaan 2 20. ‘Wak