INFUSI INTRAVENA Obat dapat diberikan kepada pasien melalui beberapa rute, meliputi rute pemakaian oral, topikal, atau parenteral. Contoh dari rute pemakaian parenteral meliputi, intravena, subkutan, dan intramuskuler. Larutan obat intravena (IV) dapat diberikan baik sebagai dosis bolus (diinjeksikan semua sekaligus) atau infus secara lambat melalui suatt vena ke dalam plasma pada suatu laju yang Konstan atau order nol. Keuntungan utama pemberian suatu obat dengan infusi TV adalah infusi TV ‘memungkinkan pengendalian yang tepat dari konsentrasi obat dalam plasma yang cocok dengan kebutuhan pasien, Untuk obat dengan indeks terapeutik yang sempit (misal, heparin), infusi IV mempertahankan konsentrasi obat efektif dalam plasma yang tetap dengan menghilangkan fluktuasi yang lebar antara konsentrasi obat dalam plasma puncak (maksimum) dan lembah (minimum). Lebih lanjut, infusi TV ‘obat-obat, seperti antibiotika, dapat diberikan dengan cairan IV termasuk elektrolit dan nutrien. Lebih lanjut, lama terapi obat dengan infuusi TV dapat dipertahankan diakhiri sesuai kebutuban, Kurva konsentrasi obat dalam plasma-waktu dari suatu obat yang diberikan dengan IV konstan ditunjukkan dalam Gambar 5-1, Oleh karena tidak ada obat dalam tubuh pada waktu nol, kadar obat meningkat dari konsentrasi obat nol d: secara bertahap menjadi tetap saat konsentrasi obat platew atau tunak dicapai. Pada Keadaan tunak, laju obat yang meninggalkan tbuh sama dengan laju obat masuk tubuh (laju infusi). Oleh karena itu, pada keadaan tunak, laju perubahan konsentrasi ‘obat dalam plasma, dC, /dt = 0, dan. ata Laju masukan obat = laju keluaran obat (laju infusi) (laju eliminasi) Berdasar hubungan kesetimbangan massa yang sedethana ini, suatu persamaan farmakokinetika untuk infusi dapat diuurunkan, bergantung pada apakah obat mengikuti kinetika kompartemen satu atau dua, 107Kor ink Kad delom plasma Gambar 5-1. Kurva kadar plasmawakw untuk infusi IV konstan, Wales OBAT-OBAT DENGAN MODEL KOMPARTEMEN SATU Farmakokinetika suatu obat yang diberikan dengan infusi IV konstan mengikuti proses masukan obat order nol, di mana obat diinfuskan langsung ke dalam sirkulasi sistemik. Persamaan 5.2 di bawah memberi konsentrasi obat dalam plasma pada berbagai waktu selama infusi IV; di mana ¢ adalah waktu infusi, Grafik dari Persamaan 5.2 tampak dalam Gambar 5-1 dan 5-2. Untuk sebagian besar obat, eliminasi obat dari plasma merupakan suatu proses order kesatu. Oleh karena itu, dalam model Kompartemen satu ini, obat yang diinfuskan mengikuti masukan order nol dan keluaran order kesatu. Perubahan jumlah obat dalam tubuh pada berbagai waktu (@D5/dt) selama infusi merupakan laju masukan dikurangi laju keluaran Dy = R-ED, a n 6.1) Dy adalah jumlah obat dalam tubuh, R adalah laju infusi (order nol), dan k adalah tetapan laju eliminasi (order kesatu). Tntegrasi Persamaan 5.1 dan substi n= Cy Vy memberi i ye S rapa ee) 62) Saat obat diinfuskan, harga ¢ dalam Persamaan 5.2 meningkat. Pada waktu tak terhingga, ( = @, e“ mendekati nol, dan Persamaan 5.2 berkurang menjadi Persamaan 5.4. wa beth ann acai ton ee isn cetanbar re hate aa consentrasi obat dalam plasma menurun secara eksponensial 9 36 er ee va eam mae Kadar cbat dalam plasmaKonsentrasi Obat Keadaan Tunak (Css) dan Waktu yang Diperlukan untuk Mencapai Css Sebagaimana dinyatakan sebelumnya, pada keadaan tunak, laju obat meninggalkan tubuh sama dengan laju obat masuk tubuh (1 ). Dengan kata lain, selama keadaan tunak, tidak ada penambahan jumlah obat dalam tbuh, Dy, sebagai fungsi waktu. Eliminasi obat terjadi menurut laju eliminasi order kesatu. Kapan pun infusi dihentikan, baik pada keadaan tunak atau sebelum keadaan tunak dicapai, log konsentrasi obat menurun menurut kinetika order kesatu dengan slop kurva eliminasi sama dengan -k/2,3. Jika infusi dihentikan sebelum tercapai keadaan tunak, slop kurva eliminasi tetap sama (Gambar 5-2B) Secara matematis, waktu untuk mencapai konsentrasi keadaan umak yang sesungguhnya, Css, butuh waktu tak terhingga. Waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat tunak dalam plasma bergantung pada tetapan laju climinasi obat untuk volume distribusi yang konstan, sebagaimana ditunjukkan dalam Persamaan 5.4, Oleh karena eliminasi obat adalah eksponensial (order kesatu), maka konsentrasi obat dalam plasma menjadi asimtot pada konsentrasi obat plasma tunak teoretis. Untuk satu proses eliminasi order nol, jika laju masukan lebih besar dari laju eliminasi, konsentrasi obat dalam plasma akan tetap meningkat dan keadaan tunak tidak tercapai. Hal ini merupakan keadaan yang potensial berbahaya yang akan terjadi bila terjadi kejenuhan proses metabolik. Dalam praktik klinis, konsentrasi obat dalam plasma sebelum kadar tunak teoretis, tetapi mendekati asimtot, dianggap konsentrasi obat plasma tunak (Css). Pada infusi konstan, larutan obat diinfuskan pada laju yang tetap atau order nol, Selama infusi IV, konsentrasi obat dalam plasma meningkat dan laju eliminasi obat meningkat oleh Karena laju eliminasi bergantung konsentrasi (yakni, laju eliminasi bat = C,). Cy tetap meningkat sampai keadaan tunak dicapai, di mana pada waktu Taju masukan obat (laju infusi TV) sama dengan laju Keluaran obat (laju eliminasi) Konsentrasi obat plasma tunak (Css) berkaitan dengan Iaju infusi dan berbanding terbalik dengan Klirens obat, sebagimana terlihat dalam Persamaan Dalam praktik Klinis, aktivitas obat akan teramati saat konsentrasi obat mendekati konsentrasi obat dalam plasma yang diharapkan, yang biasanya merupakan konsentrasi obat /aget atau konsentrasi keadaan tunak yang difarapkan, Waku untuk mencapai konsentrasi tunak, Css, 90%, 95%, dan 99% dapat dihitung (Tabel 5.1), Untuk maksud terapeutik, waktu untuk mencapai konsentrasi obat plasma lebih, dari 95% konsentrasi bat plasma tunak sering diestimasi. Sebagaimana terperinci dalam Tabel 5.1, setelah infusi IV obat, dalam waktu 5 waktu parub, konsentra: obat dalam plasma akan berada antara 95% (4,52 412) dan 99% (6,65 ty») dariTabel 5.1 Jumlah ty -2 untuk mencapai suatu fraksi Css Persen Css yang dicapai® ‘Waktu paruh 90 3.32 _ 95 432 9 665 "Cys adalah konsentras\ obat keadan tunak dalam plasma konsentrasi obat tunak, Jadi untuk suatu obat yang mempunyai 1/2 6 jam, untuk 1% konsentrasi obat plasma tunak diperlukan 5 /, /2 atau 5 x 6 jam jam, Perhitungan harga dalam Tabel 5.1 diberikan untuk contoh. Suatu peningkatan laju infusi tidak akan memendekan waktu untuk mei konsentrasi obat tunak. Jika suatu obat diberikan pada laju yang lebih cepat, akan diperoleh suatu kadar obat keadaan tunak yang lebih tinggi, tetapi waktu untuk mencapai keadaan tunak adalah sama (Gambar 5-3). Persamaan ini juga dapat diperoleh dengan pendekatan berikut, Pada keadaan tunak, laju infusi sama dengan laju eliminasi. Oleh karena itu, laju perubahan konsentrasi obat dalam plasma dengan nol. yee 6.6) Persamaan 5.6 menunjukkan bahwa konsentrasi tunak (Css) bergantung pada volume distribusi, tetapan laju eliminasi, dan laju infusi, Perubahan salah satu dati faktor-faktor ini dapat mempengaruhi konsentrasi tunak. odor dalam plasm Gambar 5-3. Kurva kadar plasma-waktu untuk infusi IV yang diberikan pada laju R dan 2. ‘WaltLT: CONTOH 1. Suatu antibiotik mempunyai volume distribusi 10 L dan k 0,2 ~!, Konsentrasi tunak dalam plasma diinginkan 10 yg/mL. Laju infusi yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi ini dapat ditentukan sebagai berikut: Persamaan 5.6 dapat ditulis kembali sebagai R=CssVok R = (10 ug/ml) (10) (100ml) ( R = 20 mg/jam 2 jam=") Misalkan pasien dengan keadaan uremia dan tetapan laju eliminasi menurun menjadi 0,1 jam~!. Untuk mempertahankan konsentrasi tunak 10 ug /mL harus ditentukan laju infus baru sebagai berikut: R= (10 ug/ml ) (10) (1000 mL) (0,1 jam=!) R=10mg/jam secara proporsional. si lebih panjang), Bila laju eliminasi menurun, maka laju infusi harus menuru Oleh karena tetapan laju eliminasi lebih kecil (yakni, (2 el maka waktu untuk mencapai Css akan menjadi lebih panjang. 2. Suatu waktu yang tidak terbatas diperlukan untuk mencapai kadar tunak obat. Dalam praktik dapat diterima kadar tunak sebesar 99% Css (yakni 99% kadar tunak). Dengan menggunakan Persamaan 5.6 diketahui bahwa kadar tunak adalah R Css = Tok Dan 99% kadar tunak sama dengan R 99% Vpk Dengan substitusi ke dalam Persamaan 5.2 untuk Cy didapat waktw yang diperlukan untuk mencapai keadaan tunak melalui pemecaban untuk t Gunakan logaritma natural pada kedua =k = In 0,01In 0,01 4,61 _ 4,61 toons = Spt ean ES dengan substitusi (0,693 /t a) untuk ky 4,61 461 (0693/1172) 0,698 "77 togiss = 6,65 ti 2 toons Perhatikan, dalam persamaan di atas, waktu yang diperlukan untuk mencapai kedaan tunak tidak bergantung pada laju infusi, tetapi hanya bergantung pada waktu paruh climinasi. Dengan menggunakan perhitungan yang sama, dapat diperoleh waktu yang diperlukan untuk mencapai setiap persentase konsentrasi obat keadaan tunak (Tabel 5.1). Infusi intravena dapat dipakai sebagai suatu sumber data untuk menentuka Klirens cubuh toval jika laju infusi dan kadar tunak diketahui, sebagaimana dengan Persamaan 5.6 yang diulang di sini (6.6) Oleh karena Klirens tubuh total, Cly, sama dengan Vk, y= (6.7) ss 3. Seorang pasien diberi antibiotik ((;/ = 6 jam) dengan infusi yang tetap pada laju 2 mg/jam, Pada akhir hari ke-2, konsentrasi obat dalam serum 10 mg/mL. Hitung klirens tubuh total Cly untuk antibiotik ini, Klirens tubuh total dapat diperkirakan dari Persamaan 5.7. Cuplikan serum diambil setclah 2 hari atau 48 jam infusi, di mana waktu mewakili 8 X fy 2, oleh arena itu konsentrasi obat dalam serum mendekati Cys R _ 2mg/jam = RW EMBLEM ~ 900 mL /ja On cae NOnig/E mien METODE INFUSI UNTUK PERHITUNGAN ‘WAKTU PARUH ELIMINASI PADA PASIEN Hubungan G, versus waktu yang terjadi selama infusi IV (Pers. 5.2) dapat digunakam untuk menghitung k, dan waktu paruh eliminasi obat secara tidak Jangsung pad* seorang pasien. Beberapa informasi tentang waktu paruh eliminasi obat dalam populasi harus diketahui, dan satu atau dua cuplikan plasma harus diambil p@ waktu yang diketahui setelah infusi. Mengetahui waktu paruh pada populas! umum membantu untuk menentukan kapan cuplikan pada pasien diambil patdiatur untuk keadaan tunak. Untuk penyederhanaan perhitungan, Persamaan menentukan k: R vere) (5.2) Cp = Cg (1 = Pengaturan kembali dan menggunakan log pada kedua sisi Css — Cy log\—— log. di mana G, adalah konsentrasi obat dalam plasma yang diambil pada waktu t Coy adalah konsentrasi obat plasma tunak pada pasien Be CONTORE Te ion Set ca tgs Suatu antibiotik pada populasi umum mempunyai waktu paruh 3—6 jam. Seorang pasien diberi infusi IV antibiotik pada laju infusi 15 mg/jam. Cuplikan darah diambil pada 8 dan 24 jam dan berturut-turut diperoleh konsentrasi obat dalam plasma 5,5 dan 6,5 mg/L. Perkirakan waktu paruh eliminasi obat pada pasien ini dank (6.8) Pemecahan Oleh karena cuplikan plasma kedua diambil pada 24 jam, atau 24/6 = 4 waktu paruh setelah infusi, dengan memperhitungkan f,/2 yang ekstrem = 6 jam maka konsentrasi obat dalam plasma pada cuplikan ini mendekati 95% konsentrasi tunak obat dalam plasma. : Dengan substitusi ke dalam Persamaan 5.8, log (2255) _ He) BA 65 23 k= 0,234 jam" 608" Ss ons hae oat = 2,96 jam ng dengan cara ini tidak seteliti perhitungan Waktu paruh eliminasi yang dihitu tik waktu konsentrasi obat dalam plasma 412 dengan menggunakan berbagai titnc setelah dosis IV bolus atau setelah penghentian infusi IV. Bagaimanapun, metode ini memadai dalam praktik Klinis, Bila cuplikan kedua diambil dekat dengan waktu n tunak akan memperbaiki ketelitian metode ini, Sebagai contoh, pada jam 30 konsentrasi plasma menjadi 99% dari harga tunak sesungguhnya (sesuai 30/6 atau 5 waktu paruh eliminasi) dan kecil kesalahan akibat penerapan Persamaan 5.8. Bila Persamaan 5.8 digunakan dalam contoh di atas untuk menghitung fy obat dari pasien, konsentrasi obat dalam plasma kedua dianggap Css teoretis. Sepert ditunjukkan di bawah, bila f,» dan harga yang bersesuaian disubstitusikan, _ 0,238) Ea 6,5 mg/L (Pethatikan bahwa Cys sama dengan konsentrasi pada 24 jam dalam contoh di atas) Dalam praktik, sebelum memulai infuusi IV, laju infusi (R) yang sesuai umumnya dihitung dari Persamaan 5.8 dengan menggunakan harga pustaka untuk Cs, k, dat Vp atau Cl, Dua cuplikan plasma diambil dan waktu pengambilan cuplikan dicatat Cuplikan kedua hendaknya diambil dekat waktu teoretis untuk keadaan tunak. Kemudian Persamaan 5.8 akan digunakan untuk menghitung 4/2. Jika waktu paruh eliminasi hitungan mengkonfirmasi bahwa cuplikan kedua diambil pada keadaan tunak, konsentrasi plasma dianggap sebagai konsentrasi tunak dan suatu laju infusi baru dapat dihitung. el contoH2 Jika diinginkan konsentrasi plasma terapeutik 8 mg/L. untuk pasien di atas (Contoh 1), berapa laju infuusi yang sesuai untuk pasien? Pemecahan Dari contoh 1, dicoba laju infusi 15 mg/jam. Dengan menganggap cuplikan darah kedua merupakan kadar tunak, 6,5 mg/mL, klirens dari pasien adalah R Css = 8 = Gy Guar a 15/6,5 = 2,31 L/jam18,48 mg /jam Dalam contoh ini, 41/2 pasien ini sedikit lebih pendek, kurang lebih 3 jam, dibandingkan 3—6 jam yang dilaporkan untuk popula Oleh karena itu, Jaju infusi hendaknya sedikit labih besar untuk mempertahankan kadar tunak yang diinginkan 15 mg/L. um Persamaan 5.7 atau metode klirens keadaan tunak dari obat-obat. Metode ini dianggap sedethana dan teliti termasuk metode dua titik (Hurley dan McNeil, 1988). rapkan untuk infusi klinis dibandingkan metode lain, INFUSI IV PLUS DOSIS MUATAN: MODEL KOMPARTEMEN SATU Dosis muatan, D,, atau dosis bolus awal dari suatu obat digunakan untuk memperoleh konsentrasi tunak secepat mungkin. Konsentrasi obat dalam tubuh untuk model kompartemen setelah dosis IV digambarkan dengan (5.9) (5.10) Dengan menganggap suatu d pada waktu yang sama. Kor akan sama dengan C; + TV bolus suatu obat Dy, dan infusi IV diberikan -ntrasi total Cy pada waktu f setelah dimulainya infusi jumlah dari bolus dan infusi, atau Fe ) Gn) Vk Misalkan dosis muatan (D,) sama dengan jumlah obat dalam tubuh pada keadaan tunak: Di = Css Uo Dari Persamaan 5.4, Css Vp = R/B. Oleh karena itu, 6.12)116 D,, = R/k dalam persamaan 5.11. menghapus pernyataan dalan kurung pada Persamaan 5.11. Persamaan 5.11 berkurang menjadi 5.15, yang merupakan pernyataan yang sama untuk Css atau Konsentrast plasma tunak: R uy 6.13) 0 Yok fa 6.4 Css = Vok i) Oleh karena itu, jika suatau dosis muatan R/k diberikan, diikuti dengan infusi 1 maka konsentrasi obat dalam plasma tunak diperoleh dengan segera dan dapat dipertahankan (Gambar 5-4). Pada keadaan ini, keadaan tunak juga dicapai pada suatu model kompartemen satu, karena laju masukan = laju keluaran (R = dDy/ a "ho muatan diperlukan untuk mendapatkan kadar tunak obat yang segera, juga dapat diperoleh dengan pendekatan berikut. Persamaan dosis muatan: Persamaan infusi: aie B + Ga Fane Penjumlahan dua persamaan tersebut menghasilkan Persamaan 5.15 suatu persamaan yang menggambarkan infusi secara serentak setelah suatu dosis muatan D, Cpe ee (5.15) ic) Vok Dengan mendiferensialkan persamaan ini pada keadaan tunak, diperolel My a Oh ny, RE 6.16) a Vp Vk ik Yo. Infus IV plus dosis muatan Gambar 5-4. isi V dengan doss muatan 0, Dosis muatan dberkan dengon injels bolus WY pada aval ins Konsenrasi bat dalam pasa menurun secara eksponensialseelan Dy yang ‘meningkatsecaraelsponensl setama ins, Kure konserrasi bat dalam pasmaswakts merupslan gars us leh tarenapenjumlanan Keds Kava Wal fad Dosis muotan V bolus Kensenrasi cbt dolom plasma (g/ml)INFUSIINTRAVENA BABS. 117 Dik _R % VM (6.17) = a = dosis muatan. Vp Untuk mempertahankan kadar tunak secara cepat ((dC,/d!)= 0], dosis muata hendaknya sama dengan R /h. Untuk suatu obat kompartemen satu, jika Dj, dan laju infusi dihitung, Cy dan Css adalah sama, dan bila D,, dan laju ‘ir mulai secara bersamaan, maka keadaan tunak dan Cys akan dicapai dengan segera setelah dosis muatan diberikan (Gambar 5-4). Begitu juga Gambar 5-5, kurva b menunjukkan kadar dalam darah setelah suatu dosis muatan tunggal R/k ditambah infusi yang mana konsentrasi tunak dicapai. Jika dosis muatan tidak sama dengan R/k, maka keadaan tunak tidak terjadi dengan segera. Jika dosis muatan yang diberikan lebih besar dari R/k konsentrasi obat dalam plasma, maka waktu yang diperlukan untuk menurunkan konsentrasi obat dalam plasma ke kadar tunak obat yang diinginkan lebih panjang (kurva a). Jika muatan dosis lebih kecil dari R/k, konsentrasi obat dalam plasma akan naik secara lambat ke kadar tunak obat (kurva ¢), tetapi lebih cepat daripada tanpa dosis muatan. Metode lain untuk perhitungan dosis muatan D,, didasarkan pada konsentrasi tunak obat, Cys dan volume distribusi obat, Vp, yang diinginkan, seperti terlihat dalam Persamaan 5.18. Di = Css Vp (5.18) Untuk beberapa obat, Css yang diharapkan dilaporkan dalam kepustakaan sebagai konsentrasi terapetik efektif: Zp dan waktu paruh eliminasi, /, /» juga tersedia untuk obat tersebut. Kodor dolom plasma ‘Wokiy Gambar 5.5. Infusiintravena dengan dosis muatan a, b, dan c. Kurva d menyatakan suatu infusl tanpa dosis muatan« Seorang dokter ingin memberikan suatu bahan anestesi pada laju 2 mg /jam dengan infusi IV, Tetapan laju eliminasi 0,1 jam~' dan volume distribusi (komp satu) 10 L, Berapa dosis muatan yang hendak anda rekomendasikan, jika dokter menginginkan kadar obat 2 ug /ml. segera dicapai ? R 2000 ES Shea ZOO c Vk (0 x 105) (1) 7 287™ Ges; Untuk mencapai Css dengan segera, R_ 2mg/jam Lay Dy, = 20mg . Berapakah konsentrasi suatu obat pada 6 jam setelah pemberian suatu dosis muatan 10 mg dan infusi serentak 2 mg /jam (obat mempuny distribusi 10 L) ? 1/2 3 jam, dan volume 710.0879) 0) — 2.000 s 104698 /3) 6) » 10.000 (10.000) (0,693/3) 0,90 ug/mL . Hitung konsentrasi obat dalam darah setelah infusi dihentikan, Pemecahan Konsentrasi ini dapat dihitung dalam dua bagian (lihat Gambar 5.2, titik A). Pertama, harus hitung konsentrasi obat selama infusi; dan kedua, hitung konsentras infusi akhir, Cy. Kemudian gunakan persamaan dosis IV bolus (C = Cye~) untuk perhitungan selanjutnya. Untuk mudahnya, dua persamaan dapat digabungkan sebagai berikut: (1 = eH enh) (6.19)INFUSIINTRAVENA BABS. 119 5 = lama waktu infusi; / = waktu total (infusi dan setelah infusi); dan ¢ — b = waktu setelah infusi dihentikan. 4. Seorang pasien diinfus selama 6 jam dengan satu obat (K = 0,01 jam 10 L) pada laju 2 mg/jam. Berapa konsentrasi obat dalam wubuh 2 penghentian infusi? Vor m_setelah, Pemecahan Gunakan Persamaan 5.19 CRS 200 *P ©,01) (10.000 (= e8.010jp-0.0138-6) C= 14 ug/L Cara lain, bila infusi dihentikan G}, dihitung (l-e 2.000 “P 0,01 x 10.000 (1 = 078010) Cie.) By 114 pg/mL. Dua pendekatan tersebut seharusnya memberikan jawaban yang sama. 5. Seorang pria dewasa pasien asma (78 kg, umur 48 tahun) dengan riwayat perokok berat diberi suatu infusi IV aminofilin pada laju 0,5 mg/kg jam. Dosis muatan 6 mg/kg diberikan dengan injeksi bolus IV tepat sebelum dimulainya infusi. Pada 2 jam setelah infusi IV dimulai, konsentrasi teofilina dalam plasma diukur, dan didapat 5,8 g/mL teofilina, Vp teofilina 0,45 L/kg. Aminofilina adalah garam etilendiamina dari teofilina dan mengandung 80% basa teofilina. Karena respons pasien kurang dengan terapi aminofilina, dokter ingin menaikkan, konsentrasi teofilina dalam plasma pasien menjadi 10 ug/mL. Berapakah dosis yang akan anda anjurkan pada dokter. Apakah anda menganjurkan dosis muatan yang lain ? Pemecahan dak diberikan dosis muatan dan laju infusi 1V dinaikkan, waktu untuk mencapai ‘95% dari konsentrasi tunak obat dalam plasma kurang lebih 4—5 4, /., Oleh karena itu, dosis muatan kedua dianjurkan untuk menaikkan dengan cepat kadar teofilina yjadi 10 wg/mL. Laju infusi juga dinaikkan untuk mempertaha inkan. me Perhitungan dosis muatan Dy, harus mempertimbangkan konsentrasi teofilina yang ada dalam plasma5.20) $ adalah bentuk garam dari obat, dan F fraksi obat yang terdapat dalam sistemik. Untuk aminofilina § sama dengan 0,80, dan untuk injeksi IV bolus F sama dengan 1. 0, /kg)(78 kg\(10 ~ 5,8 mg/L) (0,8)() Dy, = 184 mg aminofilina Penjagaan laju infusi TV dapat dihitung setelah memperkirakan klirens pasien Cly, Karena suatu dosis muatan dan infusi IV 0,5 mg/jam kg diberikan pada pasien, konsentrasi tunak teofilina dalam plasma 5,8 mg/mL. Klirens total dapat diperkirakan dengan R (0,6 mg/jam kg)(78 kg) ag 5,8 mg/L, Chy = Ch = 8,07 L/jam atau 1,72 mL /menit per kg Biasanya Cly untuk orang dewasa, pasien yang bukan perokok tanpa komplikasi asma kurang lebih 0,65 ml./menit kg. Perokok berat diketahui menaikkan Clr teofilina. Laju infusi IV yang baru, R’, dihitung dengan Ri = Cssyang ainginkan Chr R ng/L. x 8,07 L/jam = 80,7 mg/jam atau 1,03 mg /jam per kg . Seorang pasien pria dewasa (43 tahun, 80 kg) diberi suatu antibiotik dengan infusi IV. Menurut pustaka, antibiotik tersebut mempunyai ¢,» eliminasi 2 jam, Vy 125 L/kg, dan efektif pada konsentrasi obat dalam plasma 14 mg/mL. Obat tersedia dalam ampul 5 mL yang mengandung 150 mg/L. a, Rekomendasikan awalan laju infusi dalam miligram per jam dan liter per jam Pemecahan Anggaplah konsentrasi obat plasma efektif merupakan konsentrasi obat target atau Css. R= Cok Vy R = (14 mg/L) (0,693 /2 jam) (1,5 L/kg) (80 kg) R= 485,1 mg/jam Oleh karena obat tersedia dalam konsentrasi 150 mg /mL- (485,1 mg) (mL/150 mg) = 3,23 mL.INFUSIINTRAVENA BABS. 121 Jadi R = 3,23 mL, jam b. Cuplikan darah diambil dari pasien pada 12, 16 dan 24 jam setelah awal infusi Konsentrasi obat dalam plasma ditmjukkan berikut: ¢ Gam) Cy (mg/L) 12 16,1 16 16, 24 1 Dari data tambahan ini, hitung klirens tubuh total Cl untuk obat pada pasien ini, Pemecahan Oleh karena konsentrasi obat dalam plasma pada 12, 16 dan 24 jam sama, maka keadaan tunak telah tercapai. (Catatan: Peningkatan yang kontinu dalam konsentrasi obat dalam plasma dapat disebabkan oleh akumulasi obat karena kompartemen jaringan kedua, atau dapat disebabkan oleh perbedaan penetapan kadar obat). Dengan menganggap Css 16,3 mg/mL, Cly dapat dihitung. R_ _ 485,1 mgjam Ch = = Gr Cx 16,3 mg/L 29,8 L/jam. ¢. Dari data di atas, perkirakan waktu paruh eliminasi antibiotik pada pasien ini Pemecahan Pada umumnya, volume distribusi (7p) kurang bervariasi dibanding f, /2- Dengan menganggap harga Vp pustaka 1,25 L/kg, maka (1/2 dapat diperkirakan dari Ch Gly = kVp 29,9 L/jam Vp (1,25 L/kg) (80 kg) 0,693 iat 0,299 jam’ ,299 jam=! 2,32 jam Jadi fy» antibiotik pada pasien ini 2,52 jam, sesuiai dengan harga pustaka 2 jam. 4d. Setelah meninjau kembali farmakokinetika antibiotik pada pasien ini, akankah laju infusi antibiotik ditinjau kembali? Pemecahan Untuk memutuskan apakah laju infusi diubah, farmasis Klinis harus mempertimbangkan farmakodinamik dan toksisitas obat. Dengan menganggap12 ‘BABS! INFUSTINTRAVENN obat mempunyai indeks terapeutik lebar dan tidak menunjukkan tanda-tanda toksisitas yang merugikan, laju infusi 485.1 mg/jam, yang dihitung menurut hanga farmakokinetika dari pustaka, tampak benar R Css c (entation PERKIRAAN KLIRENS OBAT DAN Ip DARI DATA INFUSI Konsentrasi obat dalam plasma selama infusi konstan digambarkan dalam istilah volume distribusi dan tetapan eliminasi # dalam Persamaan 5.2. Kemungkinan lain, persamaan dapat digambarkan dalam istilah klirens dengan substitusi & ke dalam Persamaan 5.2 dengan k = Cl! Vp: R Cp (esr, (5.21) Konsentrasi obat dalam model fisiologis digambarkan dalam istilah volume distribusi /y dan klirens tubuh total (Cl). Parameter bebas* adalah Klirens dan volume distribusi; k dipandang sebagai suatu variabel bergantung yang bergantung pada (I dan Vp. Dalam model ini, waktu untuk mencapai keadaan tunak dan konsentrasi tunak yang dihasilkan akan bergantung pada Klirens dan volume distribusi. Bila tetapan volume distribusi jelas, maka waktu untuk mencapai keadaan tunak berbanding terbalik dengan klirens. Jadi, obat-obat dengan Klirens yang kecil akan memerlukan waktu yang panjang untuk mencapai keadaan tunak. Walau pendekatan yang lebih baru ini disukai oleh farmasis klinis, pendekatan lain untuk perkiraan parameter telah diketahui dalam farmakinetik klasik. Persamaan 5.21 telah diterapkan dalam farmakokinetika populasi untuk memperkirakan Cl dan Vy pada pasien individual dengan satu atau lebih ttik data, Bagaimanapun, klitens pada pasien dapat sangat berbeda dari subjek-subjek dalam populasi, khususnya subjek dengan fungsi yang berbeda. Sayangnya, cuplikan plasma yang diambil pada waktu kurang satu waktu paruh setelah infusi dimulai tidak dapat membedakan, oleh karena perubahan yang kecil dalam konsentrasi obat, Cuplikan darah yang diambil setelal 3-4 waktu paruh lebih mencerminkan perbedaan klirens.. INFUSI INTRAVENA DARI OBAT-OBAT MODEL KOMPARTEMEN DUA Beberapa obat diberikan dengan infuusi 1V mengikuti kinetika kompartemen vit :Sebagai conto, distribusi teofilina dan lidokain pada manusia digambarkan denga ‘motlel Kompartemen dua terbuka, Pada obat model kompartemen dua, infusi 1V memerlukan distribusi dan kesetimbangan obat sebelum kadar darah yang stabil dicapai. Selama infusi IV konstan, obat dalam kompartemen jaringan berada dalat™ Leacumbangan distibusi dengan plasma; jai kadar Css konstan juga mengakibatk sentrasi obat yang konstan dalam jaringan; yakni tidak ada perubahan jumlalt ‘Shae dalam jaringan pada keadaan tunak. Walau beberapa klinis menganggap balw®INFUSLINTRAVENA BABS, 123 konsentrasi jaringan dan plasma adalah sama saat kesetimbangan, model kinetik hanya meramal bahwa laju transfer obat masuk dan keluar kompartemen adalah sama pada keadaan tunak. Dengan kata lain, konsentrasi obat dalam jaringan juga tetap, tetapi berbeda dari konsentrasi konsentrasi plasma. Waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar darah tunak secara keselurul bergantung pada waktu paruh distribusi obat. Persamaan yang menggambarkan Konsentrasi obat dalam plasma sebagai fungsi waktu sebagai berikut R k—-b a-k tte at -u ra mt (Si di mana a dan b adalah tetapan laju hibrida dan adalah laju infusi, Pada keadaan tunak (yakni, (= ©), Persamaan 5.22 berkurang menjadi oR Yok (6.22) Cg= (6.23) Dengan pengaturan kembali persamaan ini, laju infusi untuk konsentrasi obat dalam plasma tunak yang diinginkan dapat dihitung + 6.24) INFUSI IV PLUS DOSIS MUATAN: MODEL KOMPARTEMEN DUA odor dalam plosma Obat-obat dengan waktu paruh panjang memerlukan dosis muatan untuk mencapai kadar obat plasma tunak lebih cepat. Hal ini secara klinis diinginkan untuk mencapai kadar obat terapeutik yang cepat dengan menggunakan dosis muatan. Bagaimanapun, obat-obat yang mengikuti model farmakokinetika kompartemen dua, obat berdistribusi secara lambat ke dalam jaringan ekstravaskuler (kompartemen, . Jadi, kesetimbangan obat tidak terjadi segera. Konsentrasi obat dalam plasma suatu obat yang mengikuti model kompartemen 2 setelah berbagai dosis muatan 3ambar 5-6. Jika suatu dosis muatan diberikan secara cepat, awalnya obat memberikan kadar yang sangat tinggi dalam plasma (kompartemen Gambar 5-6. Kadar obat dalam plasma setelah berbagai dosis muatan dan laju infusi untuk suatu obat yang mengikut suatu model kompartemeen dua a. tanpa dosis muatan b. dosis ‘muatan = R/k finfusi cepat); c. dosis muatan = 8/0 [infus\ lambat); dan d. dosis muatan = R/ jnfusi cepa).ay sentral), kemudian menurun saat kesetimbangan obat tercapai (Gambar 5.) ‘Adalah tidak mungkin mencapai segera kadar darah tunak yang stabil untuk obj, model kompartemen 2 dengan laju infusi order nol. Oleh Karena itu, suatu dosi muatan menghasilkan kadar darah awal yang sedikit lebih tinggi atau rendah dari n tunak. Untuk mengatasi masalah ini, beberapa injeksi IV bolus IV intermeten pendek yang dapat digunakan sebagai suany ian dosis muatan kepada pasien (lihat Bab 8). Volume Distribusi Keadaan Tunak, Model Kompartemen Dua Setelah pemberian berbagai obat yang mengikuti kinetika kompartemen dua, kadar obat dalam plasma akan menurun sehubungan dengan eliminasi, dan akan terjadi redistribusi saat obat dalam jaringan berdifusi kembali ke dalam cairan plasma Volume distribusi tunak (Vp)ss merupakan ruang hipotetik di mana obat terdistribus. Produk konsentrasi obat dalam plasma dengan (Vp)ss akan menghasilkan jumlah obat total dalam tubuh pada periode tersebut, Cyss_X (Vp)ss= jumlah obat dalam tubuh pada keadaan tunak. Pada kondisi tunak, laju obat yang masuk ke dal Kompartemen jaringan dari kompartemen sentral adalah sama dengan laju obat Keluar dari kompartemen jaringan ke dalam kompartemen sentral, Laju transfer obat ini digambarkan oleh pernyataan berikut Dy hay = Dy hig (6.25) kip Dp 6.26) 21 di mana D, adalah jumlah obat dalam kompartemen jaringan. Oleh karena jumlah obat dalam kompartemen sentral, Dp sama dengan VC,, dengan subsitusi persamaan di atas. hia Cy Vp hae (6.27) Jumlah total obat dalam tubuh pada keadaan tunak sama dengan jumlah obat dalam kompartemen jaringan, D,, dan jumlah obat dalam kompartemen sentral Dp. Oleh karena itu, volume distribusi obat pada keadaan tunak (Vp)ss dapat dihitung dengan membagi jumlah total obat dalam tubuh dengan konsentrasi obat obit dalam kompartemen sentral pada keadaan tunak. Dy + Dy eos 28) ics 6 ods Dengan substitusi persamaan 5.27 ke dalam Persamaan 5.28 dan dengan menyatakan Dp Sal VoCp» suatu persamaan yang lebih bermanfaat untuk perhitungan (Vs) iperoleh: CpVp + higVp Cp /kor Cy Wp) (6.29)INFUSLINTRAVENA BABS. 125 yang berkurang menjadi, Wodss (6.30) Dalam praktik, Persamaan 5.30 digunakan untuk menghitung berturut- turut (Vp)ss. (Vp)ss merupakan suatu fungsi tetapan transfer kyy dan ko, yang. menyatakan tetapan laju obat masuk dan keluar kompartemen jaringan. Besaran (Vp)ss tergantung pada faktor-faktor hemodinamik yang bertanggung jawab untuk distribusi obat dalam sifat fisika obat, sifat yang selanjutnya menentukan jumlah relatip obat intra dan ekstravaskuler Istilah volume yang lain digunakan dalam model kompartemen 2 adalah (Vp) (lihat Bab 4). (Vp), sering dihitung dari klirens tubuh total dibagi b. Tidak seperti volume distribusi tunak(Vp)ss, (Vp) dipengaruhi oleh eliminasi obat dalam pase beta “b”. Renurunan klirens obat dari tubuh dapat meningkatkan area bawah kurva, AUG, di mana (Vp), menurun atau tidak berubah, bergantung pada hanga b seperti ditunjukkan dalam Persamaan 4.30 (lihat Bab 4): dD AUC (Wb de = Ub Darea = (5.31) ‘Tidak seperti (Vp)y, (Vo)ss tidak dipengaruhi oleh perubahan elminasi obat. (pss mencerminkan volume distribusi sesungguhnya yang ditempati oleh plasma dan kumpulan jaringan saat keadaan tunak dicapai. Walau volume ini tidak bermanfaat, dalam pethitungan jumlah obat dalam tubuh selama sebelum keadaan tunak, (Mp )ss dikalikan dengan konsentrasi obat plasma tunak, Css, menghasilkan jumlah obat dalam tubuh. Volume ini bermanfaat untuk menentukan dosis muatan obat yang diperlukan untuk ‘upload’ tubuh ke suatu konsentrasi plasma yang diinginkan. Sebagai mana terlihat oleh persamaan 5.31, (Vp)ss beberapa kali lebih besar daripada V,, yang mewakili volume kompartemen plasma, tetapi berbeda dalam harga bergantung pada tetapan transfer FOKUS PRAKTIK Pertanyaan 1. Apakah anda setuju dengan pernyataan betikut untuk suatu obat yang digambarkan oleh model farmakokinetika kompartemen dua? Pada keadaan tunak, obat berkeseitimbangan dengan baik antara kompartemen plasma dan jaringan, Cy = Cp dan laju difusi obat ke dalam dan dari kompartemen plasma ‘adalah sama, Volume distribusi tunak lebih besar dari volume distribusi awal, V; atau volume plasma, V,, dari kompartemen sentral. Dosis muatan sering dihitung dengan menggunakan (V’p)ss sebagai pengganti,1/,. 2. Azithromisin dapat digambarkan oleh model Kompartemen plasma dan jaringan , (merujuk pada Bab 4). :3. “Distribusi yang cepat dari azithromisin ke dalam sel menyebabkan konsentrayi alam plasma...” Apakah penyataan inj jaringan lebih tinggi daripada bertentangan dengan konsep keadaan tunak? 4, Mengapa digunakan dosis muatan? Pemecahan 1. Untuk suatu obat yang mengikuti model kompartemen ganda, laju difwsi obat ke dalam jaringan dari plasma dan dari jaringan ke dalam plasma pada keadaan tunak adalah sama. Akan tetapi konsentrasi obat dalam jaringan pada umumna, tidak sama dengan konsentrasi obat dalam plasma. 2, Bila data konsentrasi obat dalam plasma digunakan sendirian untuk menggambarkan disposisi obat, tidak ada informasi konsentrasi obat pada jaringan, dan tidak ada model yang akan meramalkan konsentrasi obat dalam Jjaringan sebenarnya. Untuk memperhitungkan kesetimbangan massa (masa obat per volume sama dengan konsentrasi obat dalam tubuh) dari obat yang dalam tubuh (kumpulan jaringan dan plasma) pada berbagai waktu setelah penda konsentrasi obat dalam tubuh dianggap menjadi konsentrasi obat dalam plasma. Pada kenyataannya, azithromisin lebih tinggi. Oleh karena itu, volume kompartemen jaringan terhitung lebih tinggi (81,1 L/kg) daripada volume sebenarnya. Produk volume distribusi tunak, (Vp)ss dan konsentrasi obat dalam plasma tunak (Cys) memperkirakan jumlah obat yang ada dalam tubuh. Jumlah obat yang ada dalam tubuh dapat menjadi informasi penting untuk pertimbangan toksisitas, tetapi dapat digunakan sebagai titik akhir terapeutik. Pada sebagian besar kasus, obat terapeutik pada sile aksi hanya meliputi fraksi kecil dari total obat dalam kompartemen jaringan. Profil farmakodinamik dapat digambarkan sebagai satu kompartemen terpisah (lihat kompartemen efek pada Bab 19). Berdasar atas studi farmakokinetika dan biofarmasi, faktor-faktor dari konsentrasi jaringan yang tinggi meliputi tetapan difusi, kelarutan lipid, dan ikatan jaringan ke komponen sel. Suatu rasio yang mengukur konsentrasi obat relatif dalam jaringan dan plasma adalah koefisien partisi, yang membantu dalam mempredis distribusi obat dalam jaringan. Akhirnya studi distribusi obat dalam jaringan dengan menggunakan obat radiolabel lebih bermanfaat. Kadar obat dalam jaringan sesungguhnya akan berbeda dari konsentrasi obit dalam plasma bergantung pada partisi obat dalam jaringan dan plasma. (Vp) merupakan suatu volume distribusi yang sering dihitung oleh karena lebih mudalt menghitungnya daripada (Vp)ss, Volume distribusi ini, (Vp), memungkinkat dihitung area bawah kurva, suatu area yang dikaitkan dengan toksisitas dati beberapa bahan kemoterapi kanker. Beberapa harga volume distribusi yans dilaporkan dalam pustaka klinis diperoleh dengan menggunakan persamaat! . Beberapa pustaka farmakokinetika hanya mencakup volume distribu tunak, yang mendekati (Vp)p, tetapi dalam beberapa asus kecil. Pada umumny kedua volume tersebut mencerminkan distribusi ekstravaskuler. (Vp), tampak lebih dipengaruhi oleh dinamika disposisi obat dalam fase beta, di mana (Vv) lebih mencerminkan distribusi obat yang lebih teliti.INFUSLINTRAVENA BAB 5. 127 3. Bila obat diberikan dalam suatu aturan dosis ganda, satu dosis muatan dapat diberikan untuk mencapai konsentrasi tunak lebih cepat PERTANYAAN YANG SERING DIAJUKAN 1. Apa alasan utama suatu obat diberikan dengan infusi TV lamba 2. Mengapa kita menggunakan dosis muatan untuk mencapai konsentrasi terapeutik secara cepat, untuk suatu obat dengan waktu paruh eliminasi panjang, sebagai pengganti peningkatan laju infusi obat atau peningkatan ukuran dosis infusi? 3. Komplikasi apa sajakah yang terlibat pada infusi IV? iG PERTANYAAN PEMBELAJARAN 1. Seorang pasien wanita umur 35 tahun, 65 kg dengan fungsi ginjal normal diberi suatu obat dengan infusi IV. Menurut kepustakaan, waktu paruh eliminasi obat ini 7 jam dan Vi 28,1% berat badan, Farmakokinetika obat ini dianggap mengikuti proses order kesatu. Kadar tunak dalam plasma yang diin untuk antibiotik ini 10 ug/ml. a. Seandainya tanpa dosis muatan, berapa lama waktu yang diperlukan untuk mencapai 95% Css setelah infusi IV dimulai? b. Berapakan dosis muatan yang tepat untuk antibiotik ini? ¢. Berapakah laju infusi yang tepat untuk obat ini? d. Berapakah Klirens tubuh total? ce. Jika pasien tiba-tiba mengalami kegagalan ginjal sebagian, berapa lama ‘waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar tunak dalam plasma yang bara (anggap 95% Css adalah suatu perkiraan yang dapat diterima) £ Jika klirens tubuh total menurun 50% karena kegagalan ginjal sebagian, berapakah laju infusi yang Saudara anjurkan untuk mempertahankan kadar tunak dalam plasma yang diinginkan, 10 wg/mL? ‘Suatu obat antikonvulsan diberikan sebagai (a) suatu dosis IV tunggal dan (b) suatu injeksi IV yang Konstan. Konsentrasi obat dalam serum seperti disajikan dalam Tabel 5.2. a. Berapakah kadar wunak obat dalam plasma? b. Berapakah waktu yang diperlukan untuk mencapai 95% kadar tunak dalam, plasma? c. Berapakah Klirens obat? x128 BABS. _INFUSI INTRAVENA a Tabel 5.2 Konsentrasi Obat dalam Serum untuk Suatu Obat Anti-konvulsan Hipotetik: KONSENTRASI DALAM PLASMA (g/ml) Dosis IV tunggal Infusi IV tetap Waktu (jam) (1 mg/kg) {0,2 mg/kg jam) 0 10.0 o 2 67 33 4 45 55 6 30 7.0 8 20 80 10 135 86 12 3 18 97 4 99, 4. Berapakah konsentrasi obat dalam plasma 4 jam setelah infusi dihentikan (infusi dihentikan setelah 24 jam)? e. Berapakah laju infuusi untuk seorang pasien dengan berat badan 75 kg untuk mempertahankan suatu kadar tunak obat 10 ug/ml? £ Berapakah konsentrasi obat dalam plasma 4 jam setelah dosis IV 1 mg/kg yang diikuti suatu infusi konstan 0,2 mg /kg jam? 3. Suatu antibiotik diberikan dengan infusi intravena. Berapa mililiter per menit suatu larutan obat steril yang mengandung 25 mg/mL diberikan kepada seorang pasien pria dewasa dengan berat badan 75 kg untuk mencapai suatu laju infusi 1 mg/kg jam? 4, Suatu obat antibiotik diberikan kepada seorang pasien pria dewasa (berat bada 75 kg, umur 58 tahun) dengan infusi intravena. Obat tersedia dalam vial ste yang mengandung 30 mL larutan antibiotik dengan konsentrasi 125 mg/mL. Berapa laju infusi dalam mililiter per jam, yang Saudara berikan pada pasien ini untuk mendapatkan konsentrasi tunak 20 g/mL? Berapakah dosis muatat yang Saudara usulkan? Obat dianggap mengikuti farmakokinetika model kompartemen satu terbuka, Volume distribusi obat ini 0,5 L/kg dan waktu paruh eliminasi 3 jam. Menurut pabrikan, konsentrasi tunak dalam serum adalah 17 g/mL, bil antibiotik sefradin (Velosef, squibb) diberikan dengan infusi IV kepada sembilan sukarelawan pria dewasa (berat rata-rata 71,7 kg) pada laju 5,3 mg/kg ja™ selama 4 jam. ‘ a. hitung klirens tubuh total untuk obat ini b, jika infusi IV dihentikan, konsentrasi serum Sefradin menurun seca ceksponensial, menjadi 1,5 yg/mL pada 6,5 jam setelah infusi dimulai. Hitung waktu paruh eliminasi. x ¢. Dari informasi tersebut hitung volume distribusi obat. . Sefradin diekskresi sempurna dalam urine dalam bentuk tak berubah, dan penelitian menunjukkan bahwa probenesid yang diberikan bersamat" menyebabkan kenaikan konsentrasi sefradin dalam serum. Mekanismé apakah yang mungkin untuk interaksi probenesid dengan sefradin?i INFUSLINTRAVENA BABS. 129 6. Hitung laju ekskresi pada keadaan tunak untuk suatu obat yang diberikan infusi intravena pada laju 30 mg/jam. Csg sama dengan 20 ug/ml. Jika laju infusi intavena dinaikan menjadi 40 mg/jam, berapakah konsentrasi obat keadaan tunak yang baru, Cys? Apakah laju ekskresi obat pada keadaan tunak yang baru sama? Obat dianggap mengikuti kinetika eliminasi order kesatu dan model kompartemen satu. 7, Suatu antibiotika diberikan kepada seorang pasien pria dewasa (58 tahun, 75 kg) dengan infusi IV. Waktu paruh eliminasi adalah 8 jam dan volume distribusi 1,5 L/kg. Obat disediakan dalam ampul 60 mL dengan konsentrasi 15 mg/ mL. Konsentrasi keadaan tunak yang diinginkan 20 ug/ml. a. Berapa laju infusi yang akan anda rekomendasikan dalam mililiter per jam? b. Berapa dosis muatan yang akan anda rekomendasikan untuk pasien dengan rute pemberian apa dosis muatan akan anda berikan? Kapan? ¢. Mengapa suatu dosis muatan direkomendasikan? 4. Menurut pabrikan, laju infusi awal direkomendasikan 15 mL /j anda setuju dengan laju infusi yang direkomendikan ini untuk pas Beri alasan untuk jawaban andal e. Jika anda memantau konsentrasi obat dalam serum pasien, kapan anda meminta cuplikan darah diambil? Beri alasan jawaban anda £. Konsentrasi obat dalam serum yang teramati lebih tinggi dari yang diantisipasi. Beri dua alasan yang mungkin berdasar prinsip farmakokinetika yang akan memperhitungkan pengamatan ini. 8. Mana dari pernyataan berikut (ae) yang benar sehubungan dengan waktu untuk mencapai keadaan tunak untuk tiga obat di bawah Obat A Obat B Obat C Laju infusi (mg/jam) 10 20 1b y 05 0,1 0,05 5 20 5 a, Obat A memerlukan waktu yang paling panjang untuk mencapai keadaan tunak b. Obat B memerlukan waktu yang paling panjang untuk mencapai keadaan tunak c. Obat C memerlukan waktu yang paling panjang untuk mencapai keadaan tunak 4d. Obat A memerlukan 6,9 jam untuk mencapai keadaan tunak, e. Tak satu pun jawaban di atas benar 9. Konsentrasi obat keadaan tunak suatu sefalosporin setelah infusi tetap 250 mg / jam adalah 45 g/mL. Berapa klirens obat sefalosporin ini? 10. Beberapa farmasis klinis menganggap bahwa pada keadaan tunak saat kesetimbangan antara plasma dan jaringan dicapai, konsentrasi obat dalam jaringan akan sama dengan dalam plasma, Apakah anda setuju?| ACUAN Hurley SE, MeNeil JJ: A comparison of the accuracy of a least-squares regression, a Bayesian, Chigy ‘and the steady-state clearance method of individualizing theophylline dosage. Clin Pharmarokn, 14:311-320, 1988 BIBLIOGRAFI Gibaldi M: Estimation of the pharmacokinetic parameters of the two-compartment open model from ;postinfusion plasma concentration data. J Pharm Sci 88:1133~1135, 1969 Koup J, Greenblatt D, Jusko W, et al: Pharmacokinetics of digoxin in normal subjects afier intraven boius and infusion dose. J Pharmacokinet Biopharm 3:181~191, 1975 Loo J, Riegelman S: Assessment of pharmacokinetic constants from postinfusion blood curves obvained alter IV infusion. J Pharm Sci 59:53~54, 1970 Loughnam PM, Sitar DS, Ogilvie RI, Neims AH: The two-compartment open system review ofits clinical implications and applications. J Fediatr 88:869-873, 1976 Mitenko P, Ogilvie R: Rapidly achieved plasma concentration plateaus, with observations on theophylin kinetics. Clin Pharmacol Ther 18:329~835, 1972 Riegelman JS, Loo JC: Assessment of pharmacokinetic constants from postinfusion blood curves ob tained alter IV infusion. J Pharm Sci 59:53, 1970 Sawehuk RJ, Zaske netics of dosing regimens which utilize multiple intravenous inf. sions: Gentamicin in burn patients. J Pharmacokinet Biopharm 4:183~195, 1976 Wagner J: A safe method for rapidly achieving plasma concentration plateaus. Clin Pharmacol Tier 16:691~700, 1974 tic model: