ELIMINASI DAN KLIRENS OBAT ELIMINASI OBAT Obat dibersihkan dari tubuh melalui berbagai proses eliminasi. Eliminasi obat berkenaan dengan pembersihan obat dari tubuh secara ireversibel melalui semua rute eliminasi obat. Eliminasi obat biasanya dibagi menjadi dua komponen ui ekskresi dan biotransformasi. Ekskvesi obat adalah _pembersihan obat utuh, Obat-obat yang tidak mudah menguap terutama diekskresi melalui ekskresi ginjal, suatu proses di mana obat melewati ginjal menuju kandung kemih dan akhi ke dalam urine, Jalur lain untuk ekskresi obat meliputi ekskresi obat ke dalam empedu, keringat, air susu ibu (melalui laktasi), atau cairan tubuh lain, Obat-obat yang mudah menguap, seperti nestesi-gas ata obat-obat dengan tingkat penguapan tinggi, diekskresi melalui paru-paru ke dalam udara yang dihembuskan, Biotransformasi atau metabolisme obat merupakan proses di mana obat diubah secara kimia dalam tubuh menjadi suatu metabolit. Pada umumnya biotransformasi merupakan suatu proses enzimatis. Sedikit obat diubah secara kimia melalui proses nonenzimatis (misal hidrolisis ester). Enzim-enzim yang terlibat dalam biotransformasi obat terutama berada dalam liver (Bab 13). Jaringan lain seperti ginjal, paru-paru, usus halus, dan kulit juga mengandung enzim biotransformasi Eliminasi obat dalam tubuh melibatkan berbagai proses laju yang kompleks. Walau sistem organ mempunyai fungsi khusus, jaringan dalam organ tidak terstruktur homogen, dan proses eliminasi dapat berbeda dalam masing-masing organ, Dalam Bab 3, eliminasi dimodel dengan suati proses laju eliminasi order kesatu, Dalam bab ini, eliminasi obat digambarkan dalam istilah pembersihan dari suatu kompartemen yang mengandung distribusi obat secara merata. Istilah liens menggambarkan proses eliminasi obat dari tubuh atau suatu organ tunggal tanpa mengidentifikasi proses individual yang terlibat. Klirens dapat didefinisikan sebagai volume cairan yang dibersihkan dari obat dari tubuh per satuan waktu. Satuan Klirens adalah mililiter per menit (mI./menit) atau liter per jam (L/jam). Konsep volume adalah sederhana dan sesuai, oleh karena semua obat terlarut dan terdistribusi dalam cairan tubuh, 131132 BAB 6._ELIMINASI DAN KLIRENS OBAT Keuntungan dari pendekatan klirens adalah Klirens dapat diterapkan pad, proses laju climinasi, tanpa memperhatikan mekanisme eliminasinya. Di samping itu, untuk proses eliminasi order kesatu, Klitens adalah suatu tetapan, sedangkan lin climinasi obat bukan tetapan. Sebagai contoh, klirens menganggap bahwa bagian tertentu atau persen volume distribusi dibersihkan dari obat selama periode wakiy tertentu, Konsep dasar ini (juga lihat Bab 3) akan diuraikan setelah pengulangan singkat anatomi dan fisiologi ginjal. la semua GINJAL Liver (ibat Bab 11) dan ginjal merupakan dua organ utama eliminasi obat dalam tubub, walau climinasi obat juga dapat terjadi di seluruh bagian tubuh. Ginjal merupakan organ ekskresi utama untuk pembersihan sisa produk metabolik dan memegang peran utama dalam mempertahankan volume cairan normal dan komposisi elektolit dalam tubuh. Untuk mempertahankan kesetimbangan garam ; ginjal mengekskresi kelebihan elektrolit, cairan, dan produk-produk sisa sambil mempertahankan solut yang diperlukan untuk fungsi tubuh. Di samping itu, ginjal mempunyai dua fungsi endokrin; (1) sekres yang, mengatur tekanan darah; dan (2) sckresi eritropetin, yang merangsang produksi sel darah merah, Pertimbangan Anatomis Ginjal terletak dalam rongga pet Gambar ‘oncum. Gambaran umum ditunjukkan dalam 1 dan Gambaran longitudinal dalam Gambar 6-2. Zona terluar dati ginjal disebut korteks, dan bagian dalam disebut medila. Nefron merupakan unit fungsional dasar, yang secara kolektif bertanggung jawab untuk pembersian sisa metabolik dan mempertahankan kesetimbangan air dan elektrolit. Masing- masing ginjal mengandung 1~1,5 juta nefron. Glomerulus dari tiap nefron bermula dalam kortek. Nefion kortikal mempunyai lengkung Henle (Loops of Henle) pendek ing tetap berada dalam kortes, nefion juxlamedular mempunyai lengkung, henle panjang yang memanjang ke dalam medula (Gb. 6-3). Lengkung henle yang lebih Panjang membuat kemampuan nefron untuk mereabsorbsi air lebih besar, sehingga menghasilkan urine yang lebih pekat. ei tengl Ketek Meda wat KANAN Gambar 6-1. Organisasi umum sistem uriner. pats einen ‘Ach airELIMINASI DAN KLIRENS OBAT BAB 133 Medila Kedoks Gambar 6-2. Potongan longitudinal ginjal._menggambarkan _gambaran ‘anatom’ utama dan pemibuluh darah, (Dani West, 1985, dengan iin | NEPHRON NEPHRON Ate. Avteriol pewil Kop JUxtAMEDULARY — CORTICAL —ingicy\ “San \ Shoes / SE ae Reps Doin’ 76\ yy Tels a | HAS Ker 1c gore Mg) teks | Gambar 6-3. _Neffon kortkal dan justarnedular dan vaskulaisasinya, (Dari West, 1985, dengen iz} Pasokan Darah Ginjal mewakili kurang lebih 0,5% berat tubuh total dan menerima kurang lebih 20-25% curah jantung. Ginjal dipasok darah melalui arteri renal, yang terbagi dalam arteri interlobar, penetrasi dalam ginjal dan lebih lanjut bercabang ke dalam134 BAB6 _ELIMINAS! DAN KLIRENS OBAT arteriol afferent. Tiap arteriol affe ke dal: ren membawa darah menuju satu nefron tungga} gian glomerulus dari nefron (Kapsiela Bowman). Filtrasi darah terjad m glomeruli pada Kapsula Bowman. Dari kapiler (glomerulus) dalam Kapsuly Bowman, darah mengalir keluar melalui arteriol efferen dan kemudian ke dalam jaringan kapiler kedua yang mengelilingi tubulus (hapiler peritubulus dan vasa ri, termasuk lengkung Henle, di mana sejumlah air direabsorpsi Aliran davah ginjal (RBF — renal blood flow) adalah volume darah yang mengalir melalui pembuluh ginjal per satuan waktu, Aliran darah ginjal lebih dari 1,2 L/ menit atau 1700 L/hari. Aliran plasma ginjal (RPF — renal plasma flow) adalah aliran darah dikurangi volume sel darah merah yang ada, Aliran plasma ginjal merupakan faktor penting dalam laju filtrasi obat pada glomerulus. RPF = RBF = (RBF x Het) (6.1) Het adalah hematokrit Het merupakan fraksi sel darah dalam darah, kurang lebih 45% dari volume darah total, atau 0,45. Hubungan dari aliran darah ginjal dan aliran plasma ginjal didapat melalui pengaturan kembali persamaan 6.1: RBF (1 — Hat) (6.2) RPF Dengan menganggap hematokrit 0,45 dan RBF 1,2 L/menit, dengan menggunakan persamaan di atay maka RPF = 1,2 ~ (1,2 x 8,45) = 0,66 L/men atau 660 ml./menit, kurang lebih 950 L/hari. Laju filtrasi glomerulus (GFR ~ glomerular filtratian vale) kurang lebih 125 mI./menit pada dewasa rata-rata, atau kurang lebih 20% RPE. Pembandingan GFR/RPF merupakan fraksi filtrasi. Pengaturan Aliran Darah Ginjal Aliran darah ke suatu organ berbanding langsung dengan perbedaan tekanan arteriovenous (lekanan perfusi) yang melintasi pipa kapiler dan berbanding tidak Jangsung dengan tahanan vaskuler: Tekanan arteial ginjal normal (GB. 6-4) kurang lebih 100 mmfig dan turun menjadi kurang lebih 45-60 mmflg dalam glomerulus (tekanan hidrostatik kapiler glomerulus). Perbedaan tekanan ini mungkin disebabkan 18mm 49 \ toms Gambar 6-4. Tekanan pada titk yang berbeda dalam pembuluh dan tubulus nefron tungsional dan dalam caitan interstiial 8 mmHg / nic 1991, dengan ian) Tokanan cairan’ 9 mmHg —! intrstiol 6 mm HgELIMINASI DAN KLIRENS OBAT BABG 135 Rr, GGFR otau RPF (ml/min) Gambar 6-5. _Gambaran skematis dari pengaruh tekanan arterial 80160240 —_rataata pada GFR dan RPF, menggambarkan fenomena autorequias! Tekanon arterial raterata (D2 Wes, 1985, dengan 2n) oleh peningkatan tahanan vaskuler akibat diameter jaringan kapiler yang kecil. Jadi, GER dikendalikan oleh perubahan tekanan hidrostatik kapiler glomerulus Pada ginjal normal, RBE dan GFR relatif konstan walau terjadi perbedaan yang besar dalam tekanan darah sistemik (Gb. 6-5). Istilah auloregulasi merujuk pada mempertahanka in darah yang tetap pada keadaan terjadi fluktuasi yang besar dalam tekanan darah arterial. Oleh karena autoregulasi mempertahankan aliran darah relatif konstan, maka fraksi filtrasi (GFR/RPF) juga konstan dalam rentang tekanan tersebut. Filtrasi Glomerulus dan Pembentukan Urine Scorang subjek laki-laki dewasa normal mempunyai GFR kurang lebih 125. mL/ menit, Sekitar 180 L cairan difiltrasi melalui ginjal per hari. Walau volume filtrasi besar, rata-rata volume urine adalah 1-1,5 L. Sampai 99% volume cairan yang difiltrasi pada glomerulus direabsorpsi. Di samping pengaturan cairan, ginjal juga mengatur penahanan dan ekskresi berbagai solut dan elektrolit (Tabel 6.1) Sebagai perkecualian protein dan senyawa yang terikat protein, sebagian besar molekul kecil dalam plasma difiltrasi melalui glomerulus. Filtrat mengandung ion- ion, glukosa, dan nutrien esensial dan juga produk sisa, seperti urea, fosfat, sulfat dan senyawa lain. Nutrien esensial dan air direabsorpsi pada berbagai sife, meliputi tubulus proksimal, lengkung Henle, dan tubulus distal. Mekanisme reabsorpsi Tabel 6.1. Aspek kuantitatif dari pembentukan urine’ 7 PER 24 JAM PERSEN SENYAWA —__Difitrasi__Direabsorpsi__Disekresi_Dilekskresi__TEREABSORPS! fon natrium (mEq) 26.000 25.850 150 94 fon klorida (mEq) 18.000 17.850 150 99.2 ton pkarbonat (mEq) 4.900 4.900 0 100 Urea (mM) 870 460 410 33 Glukosa (mi) 800 800 ° 100 Ar ml} 180.000 179.000 1.000 94 fon hidrogen Bervanasi Bervanasi fon kaliurn (mq) 900 900 100 100 100 2 Jum berbaga’ unsur plasma yang ofits. dresbsorps, dan dekskes pada dewasa normal dengan det atarata, ‘Urea berdfus ke dalam dan juga keluar da Dagan retion pH atau urine pada sh asa (5-69) bia semua biarbonet dreabsorps ‘lon alum hampir dreebsorps Sempurna sebelum mencapa neffcn dtl. on kalum dalam urine meruakan sekres ak ke dalam urine dai tubulus sal dengan pertutaran ion natram Dari Levine 1990), dengan iin136 BAB 6._ELIMINASI DAN KLIRENS OBAT aktif dan sekresi aktif terlib a mengandung konsentrasi yang tinggi dari produk sisa met yang dicliminasi. i. Volume urine berkurang, dan pada umumnya urine fabolik dan produk gba: EKSKRESI OBAT LEWAT GINJAL Ekskresi ginjal merupakan rute elminasi utama untuk beberapa obat. Obat-obat yang tidak mudah menguap, larut ait, mempunyai berat molekul (BM) rendah, atay mengalami biotransformasi lambat dalam hati dieliminasi melalui ekskresi ginjal Proses ekskresi obat melalui ginjal melibatkan kombinasi berikut: © Filtrasi glomerulus © Sekresi tubuler aktif * Reabsorpsi tubuler Filtrasi glomerulus merupakan proses satu arah yang terjadi pada molekul kecil (BM < 500), meliputi obat-obat yang tidak terdisosiasi (tidak terion) dan terdisosiasi (terion). Obat-obat yang terikat protein berlaku sebagai molekul besar dan tidak terfiltrasi dalam glomerulus. Gaya penggerak utama untuk giltrasi_ glomerulus adalah tekanan hidrostatik dalam kapiler glomerulus. Ginjal menerima pasokan darah yang besar (kurang lebih 25% curah jantung) melalui arteri ginjal, den penurunan tekanan hidrostatik yang sangat Recil. : Laju filtrasi glomerulus (GFR) diukur dengan menggunakan suatu obat yang dieliminasi hanya melalui filtrasi glomerulus (yakni, obat tidak direabsorpsi, jt dak disekresi). Contoh dari obat tersebut adalah inulin dan kreatinin, Oleh karena itu, klirens inulin sama dengan GFR, sama dengan 125-139 mL/menit. Nilai GFR berkorelasi dengan baik dengan luas permukaan tubuh, Filtrasi glomerulus dari obat-obat berkait langsung dengan konsentrasi obat bebas atau tidak terikat protein dalam plasma. Bila konsentrasi obat bebas dalam plasma meningkat, filtasi glomerulus untuk obat meningkat secara proporsional, sehingga meningkatkan Klirens obat lewat ginjal untuk beberapa obat Sekresi tubular aktif merupakan suatu proses transpor aktif. Dengan demikian, sekresi ginjal aktif merupakan suatu sistem yang diperantarai pembawa ¥a"8 memerlukan masukan energi, oleh karena obat ditranspor melawan suati gradie? konsentrasi. Sistem pembawa terbatasi kapasitas dan dapat jenuh, Obat-obat deng™” struktur serupa dapat berkompetisi untuk sistem pembawa yang sama, Dua siste!™ sekresi ginjal aktif telah fikasi, yakni sistem untuk (1) asam lemal day (2) basa lemah. Sebagai contoh, probenesid berkompetisi dengan penisilin unt sistem pembawa yang sama (asam lemah). Laju sekresi tertular aktif bergantung Pal aliran plasma ginjal. Obat-obat yang umum digunakan untuk mengukur Se¥°" tubular aktif meliputi asam p-amino hipurat (PAH-p-amino hipuric acid) (1 iodopiraset (Diodras). Kedua senyawa ini difilurasi melalui glomeruli dan dis" bat oleh sel tubulus. Sekresi aktif obat-obat ini sangat cepat, dan praktis se™ on yang dibawa ke ginjal diliminasi dalam satu Kintasan. Oleh karena itu Kites i) obat ini mencerminkan aliran plasma ginjal efektif (ERPF —effective renal plasm yang bervariasi dari 425 sampai 650 ml./menit. Untuk suatu obat yang keseluruhan diekskresi melalui filtrasi glomer™ dapat berubah secara nyata sehubungan dengan afi ak alas, wake initas oPELIMINASI DAN KLIRENS OBAT BAB 6. 137, dengan protein plasma. paliknya, ikatan obat protein sangat kecil pengaruhnya pada waktu paruh elim nasi obat yang ekskresi utamanya melalui sekresi aktif. Oleh Karena ikatan obat protein reversibel, obat yang terikat protein plasma terdisosiasi secara cepat menjadi obat bebas dickskresi melalui ginjal. Sebagi contoh, beberapa penisilin terikat protein secara ekstensif, tetapi waktu paruh eliminasinya pendek oleh karena eliminasi cepat melalui sekresi aktif Reabsorpsi tubular terjadi setelah obat difiltrasi melalui glomerulus dan dapat merupakan proses aktif atau pasif. Jika suatu obat direabsorpsi sempurna (misal glukosa), maka harga klirens obat mendekati nol. Untuk obat-obat yang direabsorpsi sebagian, hanga klirens lebih kecil dari GFR 125~130 mL./menit. Reabsorpsi obat-obat asam atau basa lemah dipengaruhi oleh pH cairan dalam tubulus ginjal (yakni pH urine) dan pKa obat, Kedua faktor tersebut secara bersama-sama menentukan persentase obat yang terdisosiasi (terion) dan tak terdisosiasi (tak terion). Secara umum, bentuk tak terdisosiasi lebih larut lemak (kurang larut air) dan mempunyai permeabilitas membran yang lebih besar. Obat tak terdisosiasi direabsorpsi dengan mudah dari wubulus ginjal kembali ke dalam tubuh. Proses reabsorpsi obat ini dapat menurunkan jumlah obat terekskresi secara bermakna bergantung pada pH cairan urine dan pKa obat. pKa obat adalah suatu tetapan, tetapi pH urine dapat berubah dari 4,5 sampai 8,0, bergantung pada diet, patofisiologi, dan masukan obat, Diet sayuran dan buah atau diet kay karbohidrat mengakibatkan pH urine yang lebih tinggi, sedangkan diet kaya protein mengakibatkan pH urine yang lebih rendah, Obat-obat seperti asam askorbat dan antasida seperti natrium karbonat berturut-turut dapat menurunkan (mengasamkan) atau meningkatkan (mengalkalisasi) pH urine, bila digunakan dalam jumlah besar Lebih lanjut perubahan terpenting pH urine disebabkan oleh pemberian cairan secara intravena, Cairan intravena, seperti larut Donat atau amonium Klorida, digunakan dalam terapi asam-ba i secara drastis dapat mengubah pH urine dan mengubah resorpsi obat dan ekskresi obat melalui ginjal. Persentase obat asam lemah terion sehubungan dengan pH dapat diperoleh dari persamaan Henderson-Hesselbalch. [terion] pH = pKa + 108 Fa terion] (63) Pengaturan kembali persamaan ini menghasilkan [uerion] —_jgpr-pk, [lak terion] [ter Fraksi obat terion = (A) H-PK [tak ter sos 108! [tak terion] (68) [terion] + [tak terion] yoPH-Pk. “1 + 10k138 BAB.6._ELIMINASI DAN KLIRENS OBAT Tabel 6.2 Pengaruh pH Urine dan pka pada lonisasi Otsat PERSEN OBAT TERIONISASI: PERSEN OBAT TERIONISAG, pH URINE pK =3. pk, = 5) % 7A 100 996 5 ” 50.0 4 0 9.1 3 50 099 aksi atau persen obat asam lemah yang terionisasi pada berbagai pH lingkungan dapat dihitung dengan Persamaan 6.5. Untuk obat asam dengan harga pKa dari’3 sampai 8, perubahan pH urine mempengaruhi tingkat disosiasi (Fabel 6.2). Tingkat disosiasi obat dengan pK,.5 lebih dipengaruhi perubahan pH urine daripada obat dengan pK, 3. Asam lemah dengan harga pK, kurang dari 2 banyak terion pada semua pH urine dan hanya sedikit dipengaruhi oleh perubahan pH. Untuk obat basa lemah, pérsamaan Henderson Hesselbalch adalah [tak terio H = pK, + log Eton! 6. PhO Pisa + 108" [terion] 8 dan fon = Lt 1OPH-PK Persen obat terion = 67) Pengaruh terbesar pH urine pada reabsorpsi terjadli pada obat-obat basa lemah dengan harga pK, 7,5—10,5. Dari hubungan Henderson—Hesselbalch, dapat diturunkan rasio konsentrasi distribusi obat asam atau basa emah antara urine dan plasma. Rasio urine-plasma (U/P) untuk obat-obat ini sebagai berikut. Untuk asam lemah, U1 + 10PMerne-pR <= (6.8) Po 1+ 10PHis « Untyk basa lemah, U_it oe 6.9) P 7 1+ 10PR Pla ( contoh, amfetamin, suatu basa lemah, akan direabsorpsi jika P# urine dibuat alkali dan akan terbentuk spesies tak terion yang lebih larut lem Sebaliknya, pengasaman urine akan menyebabkan amfetamin menjadi lebib teti2” (bentuk garam). Bentuk garam lebih larut dalam air dan kurang direabsorpsi 42° mempunyai kecenderungan untuk diekskresi dalam urine lebih cepat. Pada KS asam lemah (seperti asam salisilat), pengasaman urine menyebabkan reabsorps yang lebih besar dan alkalinisasi urine menyebabkan ekskresi obat lebih cepaELIMINASI DAN KLIRENS OBAT BAB6 139) Misalkan pK, suatu obat 1/P pada pH urine (a) 3, (b) 5, dan (©) 7. Pemecahan a, Pada pH = 3. U b. Pada pH = 5 U_ 1+10 P t+ioS~ 1+ 10% ~ 959 c. Pada pH = 7 des 1068 101 101 Pee DEMOS ois EP LORA 9 254 Di samping pH urine, laju alir urine mempengaruhi jumlah obat terfiltrasi yang direabsorpsi. Aliran urine normal kurang lebih 1-2 mL’/menit. Obat-obat nonpolar dan tak terion yang secara normal direabsorpsi dengan baik dalam tubulus renal, peka tethadap perubahan laju alir urine. Obat-obat yang meningkatkan alir urine, seperti etanol, masukan cairan yang besar, dan metilxantin (seperti kafein atau teofilin), menurunkan waktu untuk reabsorpsi dan meningkatkan ekskresinya. Jadi, rangsangan diuresis melalui penggunaan diuretik bermanfaat sebagai upaya pembersihan obat yang berlebih pada pasien intoksikasi, melalui peningkatan ekskresi obat melalui ginjal. KLIRENS OBAT Klirens obat merupakan istilah farmakokinetika untuk menggambarkan eliminasi obat dari tubuh tanpa mengidentifikasi mekanisme prosesnya. Klirens obat (klirens tubuh, Hlirens tubuh tolal, atau Cly) menganggap seluruh tubuh sebagai sistem pengeliminasi obat tunggal di mana beberapa proses eliminasi yang*tidak diidetifikasi terjadi Sebagai pengganti gambaran laju eliminasi obat dalam jumlah obat yang dibersihkan persatuan waktu (misal, mg /menit), Klirens obat digambarkan dalam istilah volume cairan yang dibersihkan dari obat per satuan waktu (misal, mL /menit). ‘Ada beberapa definisi klirens, yang serupa, yang didasarkan atas volume obat yang dibersihkan per satuan waktu. Konsep paling sederhana dari klirens menganggap tubuh sebagai suatu ruang yang mengandung volume cairan tubuh tertentu (volume distribusi, Vp) di mana obat terlarut. Klirens obat didefinisikan140 BAB6._ELIMINASI DAN KLIRENS OBAT sebagai volume cairan tertentu (yang mengandung obat) yang dibersihkan dari obat persatuan waktu, Satuan untuk klirens adalah volume /waktu (misal, mL. /meniy L/jam). Sebagai contoh, jika Cly penisilin pada seorang pasien 15 ml/menit dan penisilin mempunyai Vj) 12 L, maka dari definisi klirens, 15 mL dari 12 1 dibersihkan dari obat per mer ra lain, Cly dapat didefinisikan sebagai laju eliminasi obat dibagi kons obat dalam plasma. Definisi ini menyatakan climinasi obat dalam istilah volume plasma yang dieliminasi dari obat persatuan waktu. Definisi ini merupakan cara praktis untuk menghitung klirens yang didasa plasma. akan kan atas data konsentrasi obat dalam laju eliminasi Ch. = ——> konsentrasi plasma (C,) oy) _aDyfdt us, it Phy = = yg mf. = mL/ meni (6.11) Dy. adalah jumlah obat yang dieliminasi dan dDy /dt adalah laju elimina Pengaturan kembali Persamaan 6.11 memberi Persamaan 6.12 dD, Laju eliminasi = =" = Gy Cly (6.12) = Kedua definisi klirens adalah serupa oleh karena membagi laju eliminasi dengan C, menghasilkan volume plasma yang dibersihkan dari obat per menit, sebagaimana terlihat dalam Persamaan 6.10. Sebagaimana didiskusil Dy /d, substitusi in dalam Bab sebelumnya, laju eliminasi order pertama, sama dengan kDp atau kG)Vp. Didasarkan atas Persamaan 6.10, deng: aju eliminasi dengan kC,Vpy kGMp Gea, 6.13) y= Pp Persamaan 6.13 menunjukkan bahwa klirens merupakan produk Vy dan k, di mana keduanya konstan, Saat konsentrasi obat dalam plasma menurun selama eliminasi laju eliminasi obat, dD, /dt, menurun, tetapi klirens konstan. Klirens konstan sepanjang laju eliminasi merupakan proses order pei in mempunyai Cly 15 mL/menit. Hitung laju eliminasi penisilin bila bat dalam plasma, C,, adalah 2 ug/ml Pemecahan " Laju eliminasi = C, x Cly (dati Persamaan 6.12) ug/ml. x 15 mL/menit = 30 ug /menitELIMINASI DAN KLIRENS OBAT BAB6. 141 Dengan menggunakan contoh penisilin sebelumnya, anggap konsentrasi penisili plasma adalah 10 wg /mL. Dari Persamaan 6.11, laju eliminasi obat adalah Dy dt = 10 ng/mL x 15 mL/menit = 50 wg /menit Jadi, 150 wg /menit penisilin dieliminasi dari tubuh bila konsentrasi penisilin dalam plasma 10 u/mL. Klirens dapat digunakan untuk mengestimasi laju eliminasi obat pada berbagai Konsentrasi, Dengan menggunakan contoh yang sama, jika laju eliminasi penis terukur 150 ug /menit saat konsentr Klirens penis i penisil in dihitung dari Persamaan 6.11 = 150 wg /min pesistin = “TO ag m= ES ML-/menit Bila tetapan atakan jumlah total dari semua tetapan laju untuk eliminasi obat, termasuk ekskresi dan biotransformasi, Cly merupakan jumlah total dari semua proses Klirens dalam tubuh, meliputi Klirens melalui ginjal (klirens renal), paru-parn, dan hati (Klirens hepatik). keV Klirens paru-paru = ky Vp Klirens renal Klirens hepatik = ky Vp Klirens tubuh = ke Vp + ki Vp + kal (ke + hi + Am) Vp = kV (6.14) Dari Persamaan 6.14 klirens tubuh Cly dari suatu obat merupakan produk dua tetapan, k dan Vp, yang mencerminkan semua proses distribusi dan eliminasi obat dalam tubuh, Volume distribusi dan tetapan laju eliminasi dipengaruhi aliran darah, yang akan dipertimbangkan di bawah (dan dalam Bab 10) dengan menggunakan model fisiologis. Harga klirens sering dinormalisasikan pada dasar berat badan per kilogram, seperti mililiter per menit kilogram. Pendekatan ini serupa dengan metode untuk menyatakan Vp, oleh karena kedua parameter farmakokinetika dapat berbeda menurut berat badan, Klirens untuk pasien individual diperkirakan sebagai produk dari klitens per kilogram dikalikan dengan berat badan (kg) pasien Ne conton Tentukan klirens tubub total untuk suatu obat pada pasien laki-laki 70 kg. Obat mengikuti kinetika model kompartemen satu dan mempunyai waktu paruh eliminasi 3 jam dengan volume distribusi 100 mL/kg.142 BABO._ELIMINASI DAN KLIRENS OBAT. Pemecahan nasi (k) dan kemudian substitusikan ke dalam Pertama tentukan tetapan laju cli Persamaan 6.13 1698 ocr tn = SO = 0,931 jam™ tay yes. ! Cy 231 jam~!x 100 mL/kg I mL/kg jam Untuk pasien 70 kg, Ch 1 mL/kg x 70 kg = 1617 mL./jam MODEL KLIRENS & : Perhitungan klirens dari k dan Vy menganggap (kadang tidak tepat) suata model tertentu, sedangkan Klirens yang dliestimasi secara langsung dari kurva konsentrasi fobat dalam plasma waktu tidak mengasumsikan model. Walau Klirens dianggap sebagai produk f dan Vp, Persamaan 6.10 lebih umum oleh karena order reaksi untuk laju climinasi obat, dD,/dt tidak dinyatakan, dan laju eliminasi dapat atau tidak mengikuti kinetika order kesatu. Klirens Fisiologis /Organ Klirens dapat dihitung untuk berbagai organ yang terlibat dalam pembersihan ireversibel obat dari tubuh. Beberapa organ dalam tubuh mempunyai kapasitas untuk ¢liminasi obat, meliputi ekskresi dan biotransformasi obat. Ginjal dan hati merupakan organ yang paling umum terlibat, berturut-turut, dalam ekskresi dan metabolisme. Model farmakokinetika fisiologis didasarkan atas klirens obat melalui organ individual atau kelompok jaringan (Gb, Untuk berbagai organ, klirens dapat didefinisikan sebagai fraksi volume darah_ yang mengandung obat yang mengalir melalui organ dan dibersihkan dari obat pet satan wakta. Dari definisi ini, klirens merupakan produk aliran darah (Q) ke orga dan rasio ekstraksi (ER). ER merupakan fraksi obat yang diekstraksi oleh organ saat obs melewatinya. Klirens = Q (ER) (6.15) ika_konsentrasi obat dalam darah (C,) yang masuk organ lebih besar dati konsentrasi obat dalam darah (C,) yang meninggalkan organ, maka beberapa obat ‘Organ ac, pengeliinos! camber 66. Model Kirens obat (0 = alan re Stestineng aig me foesend wok toere see Gr= Rrmeeed aes Yong ter Ronsrtas obs dalam vray hin erELIMINASI DAN KLIRENS OBAT BABG. 143 telah terekstraksi oleh organ (Gb. 6-6). FR adalah C, ~ C, dibagi konsentrasi obat yang masuk (C,), sebagaimana ditunjukkan dalam Persamaan 6.16. (6.16) ER adalah rasio tanpa satuan, Harga ER dapat berentang dari 0) (tidak ada obat yang dibersihkan oleh. organ) sampai | (100% obat dibersihkan oleh organ). ER 0,25 menunjukkan 25% konsentrasi obat yang datang dibersihkan oleh organ bila obat melewatinya, Substitusi ER ke dalam Pers 6.15 menghasilkan GG a= al ) (6.17) Pendekatan fisiologis untuk klirens menunjukkan bahwa Jaju alir darah dan kemampuan organ untuk mengeliminasi obat, sedangkan definisi Klasik klirens adalah suatu tetapan atau fraksi tetap dari volume di mana obat dikandung yang dibersihkan per satuan waktu oleh organ, Akan tetapi pengukuran Klirens dengan’ menggunakan pendekatan fisiologis memerlukan teknik invasil untuk memperoleh ukuran aliran darah dan rasio ekstraksi. Pendekatan fisiologis telah digunakan untuk menggambarkan klirens hepatik, yang didiskusikan dalam climinasi hepatik (Bab 11). Definisi klasik dari klirens telah diterapkan pada klirens renal oleh karena pengukuran langsung konsentrasi obat dalam plasma dan ekskresi obat lewat urine dapat diperoleh, Berbagai pendekatan untuk estimasi klirens digambarkan dalam Gambar 6-7. Klirens bergantung pada Mode! kompartemen “Gq p> Dionggop vlume sok don lina order Leos Alton pla fdok dperiungkon. Ch =k Vo Model fisiologis OG ac Elminost Klivens adoloh produk dari alta plasma (G} dan rosioehstraksi (ER) =O Model bebas a vg Gambar 6-7. Pendekatan unum Volume dan letopon ljvelminosiidok ditckifian, Untuk kirens. Volume dan tetapan laju Ch = Dosis AUCH eliminas tidak ditakrifean144 BAB 6_FLIMINASI DAN KLIRENS OBAT Metode tidak Bergantung Model Pada umumnya klirens digunakan untuk menggambarkan eliminasi obat order kesatu dari model kompartemen seperti model kompartemen satu, C() = G, = Che di mana volume distribusi dan tetapan laju eliminasi didefinisikan dengan baik. Klirens yang diperkirakan secara langsung dari kurva konsentrasi obat dalam plasma-waktu tidak mengasumsikan berbagai model. Akan tetapi, beberapa proses climinasi selain laju order kesatu: menjadi rumit dan sulit untuk mengaitkan klirens dengan suatu model kompartemen. Metode tidak bergantung model merupakan pendekatan model nonkompartemen yang digunakan untuk menghitung parameter farmakokinetika tertentu seperti klirens dan bioavailabilitas (F). Keuntungan utama dari metode tidak bergantung model adalah tidak diperlukan asumsi model kompartemen tertentu untuk analisis data Lebih lanjut, volume distribusi dan tetapan laju climinasi tidak perlu ditentukan secara langsung dari persamaan yang paling cocok dengan kurva konsentrasi obat dalam plasma-waktu. Klirens dapat ditentukan secara langsung dari kurva konsentrasi plasma-wakuu melalui r= Do 0 a [ Cat ie Do adalah dosis dan C(t) adalah suatu fungsi yang tidak diketahui yang menggambarkan penurunan konsentrasi obat dalam plasma, Dalam model kompartemen, cp = Cle~ merupakan fungsi matematika yang berbeda yang menggambarkan farmakokinetika obat individual. Dengan menggunakan pendekatan nonkompartemen, persamaan umum menggunakan area bawah kurva dari kurva konsentrasi obat dalam plasma, [AUC]? untuk perhitungan klirens. (6.19) Do adalah dosis dan [AUC]? ! Cpa Oleh karena [AUC]? dibitung dari kurva konsentrasi obat dalam plasma—waktu dari 0 sampai tak terhingga dengan menggunakan rumus trapesium, tanpa asumsi model kompartemen, Akan tetapi, untuk ekstrapolasi data ke tak terhingga untuk memperoleh [AUC]¥ sisa atau C,,/k, digunakan asumsi eliminasi order kesatt- Perhitungan Cly ini disebut suatu metode nonkompartemen atau tidak bergantu™S model, Dalam kasus ini, jika obat mengikuti kinetika model kompartemen satu Clr secara numerik serupa dengan produk Vp dan k yang diperoleh melalui pencocokka? data ke suatu model kompartemen satu, KLIRENS RENAL Klivens renal, Cly, takrif sebagai volume plasma yang dit at persatual waktu melalui ginjal, Serupa, aa di ee ae fraks!ELIMINASI DAN KLIRENSOBAT BAB6. 145 Konstan Vy di mana obat dikandung yang dickskresi oleh ginjal per satuan waktu. Lebih sederhana, klirens renal ditakrifkan sebagai laju ekskresi obat lewat urine (aDu/di) dibagi konsentrasi obat dalam plasma (C,) Jaju ekskresi Clr (6.20) konsentrasi pla sma Pendekatan in untuk memperoleh Persamaan 6.20 adalah dengan mempertimbangkan kesetimbangan massa obat yang dibersihkan oleh ginjal dan akhirnya dickskresi dalam urine, Untuk berbagai obat yang dibersihkan melalui ginjal, laju obat melintasi ginjal (lewat filtrasi, reabsorpsi, dan /atau sekresi aktif) harus sama dengan laju ekskresi obat dalam urine, Laju obat melintasi ginjal = laju ekskresi obat Cl X Gy = Qu * Gy (6.21) mL./menit X mg/mL = mL/menit X mg/ml Cly adalah klirens renal, G, adalah konsentrasi obat dalam plasma, Q,, adalah laju aliran urine, dan G, adalah konsentrasi obat dalam urine. Pengaturan kembali persamaan 6.21 menghasilkan Q,C, __ laju ekskresi Cty = Su - Hah (6.22) Gs G Oleh Karena laju ekskresi Persamaan 6.20. dD, /dl, Persamaan 6.22 ekuivalen dengan Queu Perbandingan Metode Ekskresi Obat Klirens renal dapat diukur tanpa memperhatikan mekanisme fisiologis yang terlibat dalam proses ini, Dari segi fisiologis, Klirens renal dapat dianggap sebagai rasio dari jumlah filtrasi glomerulus dan Taju sekresi aktif dikurangi laju reabsorpsi dibagi konsentrasi obat dalam plasma. laju reabsopsi ae (6.23) Umumnya klirens renal suatu obat sesungguhnya tidak diperoleh dengan pengukuran langsung. Harga Klirens obat sering dibandingkan dengan suatw standar pembanding, seperti inulin, yang dlibersihkan secara sempurna melalui ginjal dengan hanya filtrasi glomerulus. Rasio klirens merupakan rasio Klirens obat terhadap klirens inulin, dapat memberi petunjuk mekanisme ekskresi renal obat (Tabel 6.3). Bagaimanapun, studi ekskresi renal lebih lanjut diperlukan untuk memastikan mekanisme ekskresi. Suatu metode untuk mengk asi ekskresi obat lewat renal adalah dengan mempertimbangkan sifat kinetik proses clin Untuk pertimbangan ini, beberapa tahap dalam proses eliminasi dapat dibilangkan atau disederhanakai Sebagai contoh, anggap bahwa volume cairan tubuh adalah Vp dan konsentrasi obat dalam plasma, C,, berubah setelah injeksi intravena bolusBAB6._ELIMINAST DAN KLIRENS OBAT _ essen Tabel 6.3 Perbandingan klrens suatu obat contoh terhadap Klirens obat standar, inulin RASIO KURENS MEKANISME EKSKRESI RENAL YANG MUNGKIN (Obat direabsorpsi sebagian Obat hanya diftrasi (bat disektes aki Ch Hanya Filtrasi Jika filtrasi. glomertiltis merupakan keseluruhan proses ekskresi obat dan tidak ada obat yang direabsorpsi, maka jumlah obat yang difiltrasi pada berbagai waktu ( selalu sama dengan C, X GFR (Tabel 6.4). Demikian juga, jika Cl obat hanya dengan filtrasi glomerulus, seperti pada inulin, maka Cly = GFR. Jika tidak, Cly mewakili semua proses di mana obat dibersihkan melalui ginjal, meliputi kombinasi filtrasi, reabsorpsi, dan sekresi aktif. Pethatikan bahwa jumlah obat yang terekskresi per menit selalu merupakan konsentrasi plasma (C;) dikalikan suatu tetapan (misal, 125 mL./menit), dalam kasus ini juga Klirens renal obat. Laju filtrasi glomerulus dapat dianggap sebagai proses order kesatu yang berkait dengan C,. Laju ekskresi obat dengan menggunakan pendekatan kompartemen dan pendekatan fisiologis dibandingkan dalam Persamaan 6.22 dan 6.23, Dy “Fe = keVoCp (Kompartemen) (6.24) aD Bae Fe = Clk Gp (siologis) (6.25) Menyamakan 6.24 dengan 6.25, he Vp Cp = Cla P (6.26) Persamaan 6.26 menunjukkan bahwa tanpa adanya proses lain dalam eliminasi obat, tetapan laju ekskresi merupakan tetapan fraksional yang mencerminkan volume Tabel 6.4 _Laju ekskresi obat lewat urine” WAKTU & LAJU EKSKRESI (ug /menit) merit) (ug/mt (Obat yang difitrasi ol GFR per meni 0 (Colo z (lox 125 1 (Sh (Gx 125 2 (Gh (Glox 125 t (Ge (Goh 125, Gu Lag BOP ‘Asus! banwa bat dlekskres| mally fra dan GFR 125 mL/menitoj eksbesi (0, /cp FLIMINASI DAN KLIRENS OBAT BABO, 147 yang dipompa keluar persatuan waktu oleh GER terhadap volume kompartemen tubuh (Vp). Dalam model kompz n satu, obat diang dengan segera, Akan tetapi konsentrasi obat dalam plasma renal yang men al (konsentrasi obat arterial) selalu lebih tinggi dari konsentrasi obat dalam plasma yang meninggalkan ginjal. Terlepas dari ketidakkonsistenan ini, laju eliminast obat disesuaikan dengan baik dalam memperkirakan tetapan laju eliminasi order kesatu (k) yang diberikan dalam persamaan, ‘i obat dalam plasma digambarkan secara memadai. Jika parameter farmakokinet dihitung secara tepat terhadap data, parameter & dan Vy mencerminkan proses inetik yang mendasari. ap merata dan berkesetimbangan suki Filtrasi dan Reabsorpsi Untuk suatu obat dengan fraksi reabsorpsi fr, laju ekskresi obat met amaan 6.25 dinyatakan kembali sebagai Persamaan 6.27: un, dan di = Cla = fy (6.27) menyamal kanan Persamaan 6.27 dan 6.24 menunjukkan bahwa tetapan laju order kesatu (K,) dalam model kompartemen ekuivalen dengan Cly (I~ fi)/ Vy. Dalam kasus ini, tetapan laju ekskresi dipengaruhi oleh fraksi reabsorpsi (/7) dan GFR. Oleh karena pada umumnya Kedua parameter ini konstan, maka untuk menggambarkan ekskresi obat lewat renal dilakukan dengan pendekatan proses climinasi order kesatu Filtrasi dan Sekresi aktif Untuk suatu obat yang terutama difiltrasi dan disekresi, dengan mengabaikan reabsorpsi, keseluruhan laju ekskresi akan melel GFR (Tabel 6.3). Pada konsentrasi plasma obat rendah, sekresi aktif tidak jenuh, dan obat diekskresi melalui filtrasi dan sekresi aktif, Pada konsentrasi tinggi, persentase obat yang disekresi aktif menurun oleh karena penjenuhan. Klirens menurun oleh karena laju ekskresi menurun (Gambar 6-8). Klirens menurun oleh karena laju ckskresi total obat meningkat sampai titik di mana mendckati sama dengan laju filtrasi (Gambar 6-9) hares tot) Gambar 68. Kurva laju eksives! versus kadar dalam plasma Untuk suatu menunjukkan sekresi tubular aktif dan obat yang disektes! dengan fitrasi glomerius, dor dalam plasma (C)148 BAB 6._FLIMINASI DAN KLIRENS OBAT - Sekres aif plus Firasi posit Kclirons rencl, Ch Konsentos oba! dalam plasma, C, Gambar 6-9. Grafik yang menunjukkan menurunnya klrens renal, Dengan meningkatnya kader obat dalam plasma pada suatu konsentrasi yang menjenuhkan sekresi tubular akbil, maka fitasi glomerukis "merupakan bagian utama dari klrens rena Kekuatan pendekatan kinetik adalah, walau ada kekurangan pengetahuan tentang proses GFR, sekresi aktif, atau reabsorpsi, pemodelan data memungkinkan proses eliminasi obat digambarkan secara kuantitatif. Jika terjadi perubahan proses laju climinasi dengan order yang lebih tinggi, maka dapat dilibatkan proses tambahan di samping GFR. Analisis kompartemental membantu pengembangan akhir suatu model yang konsisten dengan fungsi fisiologis tubuh. Dua obat, A dan B, keseluruhan asi melalui ginjal dengan filtras (125 mL-/menit), tanpa reabsorpsi. Obat A mempunyai volume distri obat B, dan Mp obat B adalah 20 L. Berapakah klirens ma didasarkan pendekatan Klasik dan fisiologi glomerulus si separuh ing-masing obat, Pemecahan Oleh karena filtrasi glomerulus kedua obat sama, dan kedua obat tidak dieliminasi dengan cara lain, maka Klirens untuk kedua obat bergantung pada aliran plasma renal dan hanya ekstraksi oleh ginjal. Berdasar perhitungan Klirens atas definisi £ isiologis dan dengan menggunakan Persamaan 6.17 menghasilkan Q(C,- ee 195 a / meni Menarik, klirens obat sedikit menggambarkan tentang perbedaan pendosisan kedua ‘obat, walau klirens membantu untuk mengidentifikasi mekanisme eliminasi obal- Pada contoh ini, kedua obat mempunyai klitens sama, Berdasar perhitungan pada konsep eliminasi dan penerapan Persamaan 6.14, # ditentukan dengan mudah, menghasilkan perbedaan nyata dalam (, /» antara kedua obat-walau klirens obat sama.ELIMINAS! DAN KLIRENS OBAT BAB6. 149 cL ‘menit Kova a = = = 0,01 enit”! mA Vy 10x 1000 mi ment 1 125 mL/menit Fotae ment = 0,00625 menit~! Vy 200 x 1000 mI. Di sini # menyatakan fraksi obat yang dieliminasi tanpa memperhatikan perbedaan distribusi obat, Walau klirens obat identik, k untuk obat A dua kali dari obat B. Obat A mempuny waktu paruh eliminasi 80 menit, sedangkan obat B 160 menit, lebih panjang oleh karena volume distribusi yang lebih bes PENENTUAN KLIRENS RENAL Metode Grafik Klirens dinyatakan oleh slop kurva yang diperoleh dengan menggambarkan laju ekskresi obat dalam urine (dD,,/d)) terhadap G, (Pers. 6.28). Untuk suatu obat yang diekskresi cepat, dD,,/dt besar, slop lebih curam, dan klirens lebih besar (Gamba 10, garis A). Untuk obat yang diekskresi lambat lewat ginjal, slop lebih keeil Gambar 6-10, garis B). Dari Persamaan 6.20, aD, fat AEG . Mengalikan kedua sisi dengan G, menghasilkan 2 Dy FOG ae (6.28) Penggturan kembali Persamaan 6.28 dan integrasi, diperoleh Da f dDy= an Goa (629) A ho [DyJo= Cle [AUC] (6.30) Slop = Hires rene Sf Ora a 8 ; i 2 He : adr dolam plasme (G3) Gambar 6-10. Laju etskresi obat versus konseniras! obat dalam plasma, Obet A menuinjukkan kirens yang lebih betar darfpada bat B sebagamana ditunjuthan olen sop gars Adan gars150 BAB6_ELIAINASI DAN KLIRENS OBAT ‘Slop = Hiren enol (Ch) ¢ (Auch, (auc Gambar 6-11. Eksiresi obat kumulatif versus Gambar 6-12. Obat tereksiresi versus ‘AUC. Slop sama dengan Ch [AUC], Slop sama dengan Ch, Kemudian digambar suatu grafik kumulatif obat terekskresi dalam urine versus area bawah kurva konsentrasi-waktu (Gb. 6-11). Klirens renal diperoleh dari slop kurva. Area bawah kurva dapat diestimasi dengan rumus trapesium atau metode pengukuran lain, Kerugian dari metode ini adalah jika satu titik data hilang, jumlah kumulatif obat yang terekskresi dalam urine sulit diperoleh. Akan tetapi, bila data Iengkap, maka penentuan klirens dengan metode ini lebih telit. Dengan menggambar kumulatif obat terekskresi dalam urine dari (, sampai fy, [D,Jjz versus [AUC], diperoleh persama serupa dengan yang dis 1 ‘, aDy= a [ Cy dt (6.31) Ins hy [Dy]: = Cl [AUC]: (6.32) Slop sama dengan klirens renal (Gb. 6-12). Metode Tidak Bergantung Model Laju klirens juga dapat diperkirakan dengan perhitungan tunggal (nongralik) dari [AUC]§;, jumlah total obat yang terabsorpsi, FDg, dan jumlah total obat yang diekskresi dalam urine, Dj?. Sebagai contoh, jika suatu dosis injeksi IV bolus tunggal obat diberikan kepada seorang pasien dan [AUC]® diperoleh dari kurva kadar obat dalam plasma—waktu, maka klitens tubuh total diperkirakan dengan Do piso 6.33) Or = ancTE ( Jika jumlah total obat yang diekskresi dalam urine, Df diperoleh, maka klirens renal dihitung dengan Oy SP (634) [auc] Perhitungan dengan menggunakan Persamaan 6.33 dan 6.34 memungkinks? perkiraan klirens obat yang cepat dan mudah. Oleh karena hanya diperole! perkiraan dosis tunggal; maka perhitungan tidak mencerminkan perubabat nonlinier dalam laju klirens, sebagimana yang ditunjukkan dalam Gambar 6-8.ELIMINASI DAN KLIRENS OBAT BAB 6. 151 Klirens juga dapat dihitung dari parameter, Jika volume distribusi dan tetapan eliminasi diketahui, Klirens tubuh (CI,), klirens renal (Cla), dan klirens hepatik (Ch) dapat dihitung menurut pernyataan berikut: Ch = kVp (6.35) Cla = ke Vp (6.36) Ch, = kim Vp (6.37) Klirens tubuh total (Cy) sama dengan jumlah Klirens renal dan Klirens hepatik dan didasarkan atas konsep bahwa seluruh tubuh bertindak sebagai sistem pengelim obat. Clr = Cly + Ch (6.38) Dengan substitusi Persamaan 6.35 dan 6.36 ke dalam Persamaan 6.38, Vp = he Vy + bm Vip (6.39) membagi kedua sisi Persamaan 6.39 dengan Vp, k= he + hm (6.40) LATIHAN SOAL Dianggap suatu obat dieliminasi dengan ekskresi ginjal dan metabolisme hepatik order kesatu. Obat mengikuti model kompartemen satu dan diberikan dalam dosis intravena atau oral tunggal (Gambar 6-13). Dengan model yang disajikan dalam Gambar 6-13 dianggap bahwa dosis tunggal (100 mg) dari obat ini diberikan secara oral. Obat ini 90% tersedia secara sistemik. Jumlah total obat tidak berubah yang didapat kembali dalam urine 60 mg, dan jumlab metabolit total yang didapat kembali dalam urine 30 mg (dinyatakan sebagai miligram ekuivalen tethadap obat utuh). Menurut pustaka, waktu paruh eliminasi obat ini 8,3 jam dan volume distribusi 1000 ml.. Dari informasi yang ada, dapatkan (a) klirens tubuh total, (b) Klitens renal, (¢) klirens obat nonrenal. Pemecahan a. Klirens tubuh total: Ch =k Vp 69; ly = = 210 mL. /jam hr = 301000) te152 BAB6._ELIMINASI DAN KLIRENS OBAT GM a Gambar 6-13. Model suatu odat yang dleliminasi olen ekskres! renal dan metabolisme hepatic order satu. (k= tetapan lau ekstesi renal dan obatinduk: fy = tetapan laju metabosme (perubahan obat incu menjadi metabolt) &, = tetapan lau ekskres renal dari metaboit; 2, = jumiah obat yang tidak berubah {dalam urine, M, = jumiah metaboit dalam unne: Gy = Konsentrasi metabolt dalam plasma G, = konsertras ‘obst induk dalam plasma: Vg = volume distnbus' bat induk: dan Va = volume dlstribusi metaBolt) b. Klirens renal. Pertama dapatkan ke: be. DE De & FDo Ma +Dy ae) Goss £60) oltiam Kemudian, dari Persamaan 6.36, Cly = be Vp Cla = (0,14) (1000) = 140 mL/jam = 693 ¢. Klirens nonren hy = Cly - Cl Ch, = 210 — 140 = 70 mL /jam Cara lain, Kin = hk ke yy = 0,21 ~ 0,14 = 0,07 jamo! Res Me+De \ fs, oat (55% 5p) = 9.07 jam ‘Dengan menerapkan Persamaan 6.37, im Vp (0,07) (1000) = 70 mL /jam (6.41)ELIMINASI DAN KLIRENS OBAT BAB 6. 153 Perhitungan Klirens pada Model Kompartemen Ganda Klirens adalah suatu ukuran langsung eliminasi dari kompartemen sentral, tanpa memperhatikan jumlah kompartemen, Kompartemen sentral terdiri atas plasma dan jaringan-jaringan dengan perfusi tinggi di mana obat berkesetimbangan secara cepat. Jaringan-jaringan untuk eliminasi obat, yakni ginjal dan hati, dianggap bagian integral dari kompartemen sentra ‘Tetapan laju climinasi order kesatu & merupakan suatu ukuran yang berguna untuk eliminasi obat pada model kompartemen satu dan dapat dapat dihitung setelah TV bolus (Bab 3), infusi TV (bab 5), atau juga oral (Bab 7) atau dosis ganda (Bab 8) dengan menggunakan konsentrasi obat dalam plasma. Harga h juga dapat dihitung dengan mengukur Du, obat yang diekskresi dalam urine (Bab 3 dan di bawah), Pada model kompartemen ganda, terdapat beberapa metode untuk memperkirakan Klirens. Keseluruhan tetapan lajut eliminasi k mewakili elimi kompartemen sentral, dan klirens tubuh total merupakan produk dari k dikalikan volume kompartemen sentral, tuk model kompartemen dua, Klirens tubuh total dapat diperkirakan dengan Persamaan 6.42 sebagai produk dari tetapan laju climinasi b kali Vpg. Metode terakhir ini memberi harga Klirens yang sama, Metode Jain untuk menghitung Klirens tubuh total adalah dengan memperhitungkan Klirens sesaat atau klirens keadaan tunak, bergantung volume distribusi yang dipilih. Umumnya, berbagai perhitungan klirens tubuh total untuk obat-obat yang mempunyai perwatakan farmakokinetika kompartemen ganda berguna untuk tujuan perbandingan. Untuk obat yang mengikuti model kompartemen dua, Klirens tubuh dapat dihitung dengan persamaan beriku Cy =hVy (6.42) atau cara lain, Cly = b Vg (6.43) Untuk memperoleh klirens renal untuk obat-obat yang menunjukkan kinetika kompartemen dua dengan metabolisme dan ckskresi, digunakan persamaan (6.44) Fraksi Obat Terekskresi Untuk beberapa obat, jumlah total obat tak berubah D®, dapat diperoleh der penetapan kadar secara langsung. Rasio D3, tethadap fraksi dosis terabsorpsi, FD, sama dengan fraksi obat tak berubah yang diekskresi dalam urine dan juga sama dengan h./k. De _ ke (6.45) g diekskresi dalam urine ce ng diekskre re si obat tak berubah Klirens renal dapat ditentukan dari fraksi obat tak berubah yang diekskresi dalam urine dan klirens tubuh total.154 - BAB6._ELIMINASI DAN KLIRENS OBAT Cl = Cly =f. Cly (6.46) FD, Persamaan 6.46 juga dapat dinyatakan sebagai Cla = & Ch (6.47) LATIHAN SOAL Suatu antibiotik diberikan dengan injeksi bolus IV dengan dosis 500 mg. Volume distribusi 21.1. dan waktu paruh eliminasi 6 jam. Urine dikumpulkan selama 48 jam dan 400 mg obat tak berubah diperoleh kembali. Berapa fraksi dosis yang diekskresi dalam bentuk tak berubah dalam urine? Hitung hk, he, Cl Gly dan Cly. Pemecahan Karena waktu paruh eliminasi, ¢, 2 untuk obat ini 6 jam, pengumpulan urine 48 jam adalah 8 x t)/» yang memberikan lebih dari 99% obat dieliminasi dari tubuh. Fraksi obat yang diekskresi dalam bentuk tak berubah dalam urine, f., diperoleh dengan menggunakan Persamaan 6.47 dan mengingat f= | untuk obat yang diberikan dengan injeksi bolus IV, : 400 fe 0 08 Oleh karena itu, 80% dosis terabsorpsi diekskresi dalam urine dalam bentuk tak berubah. Pethitungan untuk k, k,, Cly Cl, dan Ch; k= we = 0,1155 jam~! he = fok = (0,8) (0,115) = 0,0924 jam! (0,1155) 21) = 243 L/jam fe Cly. = (0,8) (2,4: .94 L/jam Kemungkinarflain: 0,0924) (21) = 1,94 L/jam 3 — 1,94 = 0,49 L/jam Cla = he Vp = Cl, = Cly — Cl Obat-obat yang Terikat Protein ch Obat-obat yang terikat protein tidak dieliminasi oleh filtrasi_ glomerulus. ¢ ‘ karena itu, Persamaan 6.18 untuk perhitungan Klirens renal harus dimodili karena hanya obat bebas yang diekskresi oleh suatu proses linier. Obat-obat Y*