khung Dược liệu Hoạt chất

1. Ma hoàng ephedrin
protoalkaloid
2. Tỏi độc colchicin
pyridin 3. Thuốc lá nicotin
4. Cà độc dược hyoscin = scopolamin
tropan 5. Belladon hyoscyamin
6. Coca cocain
7. Thuốc phiện morphin, codein,
8. Bình vôi rotundin
isoquinolin
9. Hoàng liên berberin
10. Vàng đắng berberin
 khung Dược liệu Hoạt chất
quinolin 11. Canhkina quinin, cinchonin
12. Mã tiền strychnin, brucin
indol 13. Ba gạc serpentin, ajmalicin
14. Cựa khỏa mạch ergotamin
15. Chè Cafein
purin
16. Cà phê Cafein
17. Mức hoa trắng conessin
steroid
18. Cà lá xẻ solanin
diterpenoid 19. Ô đầu aconitin
khác 20. Bách bộ stemonin
(Ma hoàng)
 Thảo ma hoàng

5
Đã xuất hiện trong Thần nông bản thảo (28th BC)

• Bộ phận dùng: Herba* / Radix Ephedrae

Phần trên mặt đất (thân + nhánh nhỏ) của các loài:
Ephedra sinica Stapff. (Thảo MH, Xuyên MH)
Ephedra equisetina Bunge (Mộc tặc MH, Sơn MH)
E. intermedia Schrenk et Mayer (Trung gian MH).
• Thu hái :
Chặt bỏ đốt, phơi khô. Hoạt chất thay đổi theo mùa
(mùa thu > mùa đông > mùa xuân)
6
• Phân bố

- Trung quốc, Trung Á và Liên xô cũ, Ấn độ, Pakistan.

- còn được trồng ở Châu Âu, Phi, Mỹ (rất ít hoạt chất).

• Thành phần hóa học chính :

Alkaloid (0.25 - 3.2%)

• Alkaloid chính: ephedrin

(Nagayoshi Nagai, 1885, > 4600 năm, từ E. vulgaris)

7
 loài alkaloid ∑ ephedrin

E. sinica 1,3% 80-85%

E. equisetina 1,0-1,3% 55-75%

E. intermedia 0,25-0,9% 40-46% ψ-ephedrin

Hàm lượng thay đổi theo loài / địa lý / mùa thu hái

Phần rễ (Ma hoàng căn, Radix Ephedrae):

có chứa các alkaloid ephedradin A, B, C, D.

8
 ephedrin và Ψ-ephedrin

OH OH
(cùng phía) 1
2 NHCH3 NHCH3
+
ephedrin CH3 CH3

OH OH
NHCH3 NHCH3
Ψ-ephedrin +
CH3 CH3
(khác phía)
 ephedrin = 1-phenyl-1-hydroxy-2-methylamino-propan

1 1
HO CH CH OH
2 2
R1 N CH R1 N CH
R2 3 CH3 R2 CH3

R1 R2 dãy L dãy D

H H L-norephedrin D-norpseudoephedrin

Me H L-ephedrin D-pseudoephedrin

Me Me L-N-methylephedrin D-N-methyl-ψ-ephedrin

10
 Chiết xuất alkaloid

• Dịch cồn 80 → + NH4OH / CHCl3 → kết tinh / HCl 0,1N.

• MH + (NH4OH, Na2CO3) / C6H6 → kết tinh / HCl 0,1N.

• MH + HCl 0,1% → OH– / lôi cuốn hơi nước.

• MH + OH– → vi thăng hoa → tinh thể ephedrin.

11
 Tách ephedrin

ephedrin + Ψ-ephedrin
acid oxalic
hỗn hợp muối oxalat
kết tinh phân đoạn
ephedrin oxalat.

NHMe NHMe
H H HO H
HO Me H Me

(-) ephedrin (+) pseudoephedrin

 Định tính

1. Vi thăng hoa  tinh thể hình kim / hạt.

2. Soi vi phẫu / UV  mặt cắt  màu nâu.

3. Phản ứng màu

- Phản ứng với TT. Mayer: âm tính.

- Phản ứng Biuret:

ephedrin + CuSO4 / kiềm  màu xanh tím

(tan trong ether / benzen  lớp dung môi có màu)

13
Định tính

14
 Định tính

4. Sắc ký lớp mỏng

- Bản mỏng : Silica gel (G hoặc F254)

- Dịch chấm : alkaloid base (Et2O + EtOH / NH4OH)

- Dung môi : BAW (8 : 2 : 1)

- Hiện màu : TT. Ninhydrin / aceton; sấy  màu tím

- Thực hiện // với ephedrin chuẩn

15
 Định lượng

- Chiết : Dùng cồn + ether / NH4OH  alkaloid base.

- Tinh chế : alkaloid base  alk. HCl  alk. base
- Hoà cắn / H2SO4 0,02 N  định lượng = NaOH 0,02 N.
1 ml dd H2SO4 0,02N # 3,305 mg ephedrin (C10H15NO).

alk. base
H2SO4

H2SO4 thừa
alk. muối
NaOH / đỏ methyl

Dược liệu phải chứa  0,8% alkaloid tính theo ephedrin.

16
 Tác dụng dược lý

Tác dụng cường giao cảm gián tiếp kiểu adrenalin:

- Giãn phế quản, giãn đồng tử, giảm nhu động ruột
- Tăng huyết áp do co mạch ngoại vi. Lợi tiểu, ra mồ hôi.
Trên thần kinh trung ương
- Ức chế MAO  giảm phân hủy amin nội sinh
 tăng dẫn truyền thần kinh.
- Kích thích TKTW  tăng hưng phấn.
- Kích thích vỏ não  giảm mệt mỏi, buồn ngủ
- Kích thích trung tâm hô hấp  tăng hô hấp.
- Kích thích trung tâm vận mạch  tăng kh.năng tuần hoàn
17
 Công dụng

• Chiết xuất ephedrin  ephedrin.H2SO4, ephedrin.HCl

Trị sung huyết mũi; dị ứng, viêm tai mũi họng
Trị hen suyễn, suy tim mạch (nay ít dùng).
Hạ sốt, trị viêm phế quản, phổi, suyễn, ho đàm.
• Chống chỉ định
Cao huyết áp, xơ cứng động mạch, lao phổi.
• Chú ý
Ma hoàng căn: hạ HA,  tiết mồ hôi, giãn mạch ngoại vi.
Ephedrin → methamphetamin: kích thích TKTW, nghiện

18
 2. TỎI ÐỘC
Colchicum autumnale L., Liliaceae

• Mô tả thực vật
• Phân bố
- Nam và Trung Âu.
- Trồng / Rumani, Hungary
• Bộ phận dùng :
Chủ yếu là hạt
Thu hạt khi quả chín.
Có thể dùng cả giò (hành).
19
• Thành phần hoá học của hạt

- alkaloid # 1,2% (> 20 chất), colchicin chiếm 1/2 (0,6%).

- alkaloid khác: demecolcin, colchicosid,

- dầu béo (17%), acid benzoic, phytosterol, tannin, đường

• Thành phần hóa học của giò

- alkaloid (< 0,2%); chủ yếu là demecolcin

21
 Các alkaloid / hạt Tỏi độc chủ yếu nhóm phenyl propylamin

R1 R2
R2 O
 colchicin Ac Me

MeO  NH R1

MeO
demecolcin Me Me

O colchicosid Ac glc
OMe

Lưu ý: Colchicin không có tính kiềm, không tạo muối với acid
(pKa = 1.65-1.85); nhóm [-CO-NH-]
22
 Chiết xuất Colchicin trong Tỏi độc

Bột dược liệu MeO Colchicin tinh khiết

O
MeO
N
EtOH, cô MeO
H Kết tinh Trong EtOAc
O
OMe
Cắn cồn Pđ có colchicin

+H2O, Et2O Loại tạp

tan/Et2O SKC Et2O-CF

Cao cồn loãng Dịch lọc

+HCl (pH 2-3) Chiết = CHCl3 + EtOH,+H2O Bột NaCl, lọc

Dịch CHCl3 Cắn CHCl3

 bột hạt Tỏi độc

H2SO4 2N nóng, lọc nóng, để nguội H 2O

dịch lọc acid nguội cắn H2O

lắc với CHCl3, thu dịch CHCl3, cô H2SO4 đđ.

cắn CHCl3 (colchicin) màu vàng

hòa HCl + H2O, Cách thủy HNO3 đđ.

màu vàng (colchicein) màu đỏ tím

+ FeCl3

màu xanh đậm

 colchicin colchicein
MeO MeO
NHAc NHAc
MeO H+ MeO
OMe OMe
O O
OMe OH
H+

MeO MeO
NHAc NHAc
MeO MeO
OMe OMe
OH OH
OH OH

Fe3+

phức xanh đậm

25
 1. Phương pháp cân
Chiết cồn 95%  dịch cồn  cắn.
Hòa cắn vào Na2SO4 20%, lắc với ether để loại tạp.
Lắc với CHCl3, thu dịch CHCl3, bốc hơi d.môi đến
khô.
Cân và tính kết quả.

2. Phương pháp so màu

Chiết như trên. Đun với HCl đđ.
colchicin  colchicein; + FeCl3  màu xanh.
26 Ðo màu, so với mẫu chuẩn.
Colchicin
• Rất độc với động vật máu nóng (ăn thịt > ăn cỏ).
• LD50 trên người = 10 mg (# 5 g hạt).
• Ngăn cản tích lũy acid uric trong khớp
→ Trị goute (thống phong), đặc biệt goute cấp tính.
Liều: 0,5 mg x 4 lần / ngày, một đợt ≤ 3 ngày.
• Còn dùng / bệnh bạch cầu, lympho bào ác tính, khối u.
• Có tác dụng thông tiểu, chống viêm.
• Ngăn cản sự tạo thoi vô sắc ở metaphase  đa bội.

27
Demecolin
Ít độc hơn colchicin 30-40 lần → sử dụng nhiều hơn.
Tỏi độc
Cồn hạt 1/10: 1,5 g/lần, 3 g/ngày, không quá 4 - 5 ngày.
Nếu có hiện tượng tiêu chảy: phải ngưng dùng.

Ở Ấn Độ, Việt Nam còn có cây Ngọt nghẹo

(Gloriosa superba L., Melanthiaceae)
hạt chứa nhiều colchicin.

28
Sản lượng ở Tamil Nadu (Ấn Độ) # 300 tấn hạt /năm, dùng để
chiết colchicin; chủ yếu dùng / nông nghiệp và dược phẩm.
29
 Ngọt nghẹo, Ngót nghẻo, Ngắc nghẻo (họ Tỏi độc)
30
31
32
33
 - Thuốc lá : Nicotiana tabacum L.,
- Thuốc lào : Nicotiana rustica L., Solanaceae.
• Bộ phận dùng : Lá
• TPHH chính : alkaloid (nicotin).
- Thuốc lá : khoảng 10% nicotin
- Thuốc lào : khoảng 16% nicotin
• Các alkaloid khác : nor-nicotin, nicotelin, nicotyrin
anabasin, N-methyl-anabasin…

Nicotin ở thể lỏng, có tính kiềm khá mạnh, có thể cất kéo.

34
 nor-nicotin nicotin nicotyrin

:
N N N
H Me Me
N N N

:
N N
H Me
N N

anabasin N-methyl-anabasin

35
 Nicotin và Lá
- Liều nhỏ : kích thích TKTW, TK. thực vật
- Liều cao : ức chế, gây liệt TKTW.
- Dùng lâu: gây nghiện
• Sử dụng chủ yếu :
- nicotin : bán tổng hợp acid nicotinic, nicotiamid
- lá : công nghiệp thuốc lá, làm thuốc BVTV.

36
• Thường tập trung trong các chi / họ Solanaceae
Atropa, Datura, Hyoscyamus,
Scopolia, Solandra, Duboisia, Mandragora,

• Ngoài ra còn có trong họ

Erythroxylaceae, Dioscoreaceae, Convolvulaceae.

• Các cây chú ý: Cà độc dược, Belladon, Coca

37
 N

atropin dl - tropic + tropanol

hyoscyamin l - tropic + tropanol

scopolamin = hyoscin l - tropic + scopanol

apo-scopolamin acid tropic + tropanol

cocain methyl ecgonin + acid benzoic.

cinnamoyl-cocain methyl ecgonin + acid cinnamic.

38
 tropyl

N OH N OOC CH Ph
CH2OH
tropanol hyoscyamin
acid tropic

O N OH O N OOC CH Ph
CH2OH
scopanol scopolamin

COOH COOMe
(diester)
N OH N OOC Ph

ecgonin cocain
39
benzoyl
 4. CÀ ÐỘC DƯỢC
Datura metel L. Solanaceae

• Đặc điểm thực vật

- Datura metel L. forma alba : thân xanh, hoa trắng
- Datura metel L. forma violacea : thân tím, hoa đốm tím
- Dạng lai giữa 2 dạng trên.
- Còn có loài Datura fastuosa hoa có tràng kép
• Phân bố
Mọc hoang và trồng / châu Á. Ở Việt Nam: phổ biến
• Bộ phận dùng : Chủ yếu là lá, còn dùng hoa và hạt

40
41
 Datura fastuosa Datura metel
tràng kép tràng đơn

gốc lá lệch
 Datura metel L. Solanaceae
43
 alkaloid Σ : 0,2 – 0,5 %
44
45
 2 mm.

46
 Thành phần hóa học
• Alkaloid
Có trong hầu hết các bộ phận của cây
Chất chính là scopolamin (hyoscin), hyoscyamin
• Hàm lượng alkaloid toàn phần

Hoa Hạt Lá
alk. ∑ 0,80% 0,40% 0,25%

chủ yếu scopolamin scopolamin scopolamin

hyoscyamin

DĐVN : Lá phải có ≥0,12% alkaloid toàn phần.

47
Chú ý :
Hyoscyamin, scopolamin không bền / acid, kiềm, nhiệt :
- dễ bị thủy phân
hyoscyamin → tropanol
scopolamin → scopanol → oscin.
- dễ bị racemic hóa (khi chiết xuất)
hyoscyamin → dl-hyoscyamin (atropin)
scopolamin → dl-scopolamin (atroscin)

• Các thành phần khác

Flavonoid, saponin, coumarin, tannin; chất béo (hạt).

48
 Định tính

Chiết bằng dung môi hay nước acid → alkaloid base.

1. Phản ứng màu
• Thuốc thử Mandelin (acid sulfovanadic)
scopolamin  màu đỏ
(hyoscyamin, atropin không cho màu)
• Phản ứng Vitali-Morin:
Cắn alkaloid + HNO3 đđ, BM → khô,
+ 1 ml aceton + KOH / cồn tuyệt đối
→ màu tím hoa cà kém bền.
49
 Định tính alkaloid
2. Sắc ký giấy
- Hệ dung môi Partridge (BAW; 4:1:5).
3. SKLM / Silica gel
- Dung môi: Me2CO–H2O–NH4OH (90:7:3)
EtOAc–EtOH–DMF–DEA (12:6:1:1)
MEK–MeOH–NH4OH (2:1:1)
- Chuẩn: scopolamin và atropin.
- Phát hiện: thuốc thử Dragendorff.
4. Ðịnh tính bằng HPLC.

50
 Định lượng alkaloid

1. Phương pháp acid-base (DÐVN)

Lá CĐD phải chứa  0,12% alk. tính theo hyoscyamin

2. Phương pháp môi trường khan

- Chiết alkaloid, tinh chế, làm khan, bay hơi dung môi

- Hòa vào AcOH băng, chuẩn độ bằng HClO4 0,02 N

- Chỉ thị tím gentian: màu tím → xanh nước biển.

51
Định lượng alkaloid trong Cà độc dược (acid-base)
 Tác dụng dược lý và công dụng

• Cà độc dược dùng để

- Chiết alkaloid toàn phần hay chiết atropin, scopolamin
- Chiết cao cồn hay cao nước. Thay thế cho Belladon.
• Atropin (liệt đối giao cảm) dùng để
- Giảm tiết dịch: dịch vị, dịch ruột, nước miếng, mồ hôi
- Giảm co thắt cơ trơn ruột, dạ dày, bàng quang, phế quản.
- Giãn đồng tử, làm tăng nhãn áp (nhãn áp cao không dùng)
• Scopolamin (tương tự như atropin).
- ức chế TKTW rõ; dùng / tiền mê, chữa động kinh, liệt rung
53
 Tác dụng dược lý và công dụng

• Công dụng
- trị ho, hen suyễn,
- chống say sóng, say tàu xe
- giảm đau trong loét dạ dày, tá tràng,
- giảm cơn đau quặn ruột.
• Dạng dùng
- hoa hay lá : hút trước khi lên cơn hen.
- cao / hoạt chất ∑ : làm thuốc viên.
• Chú ý
- Cao lỏng, cao mềm, cồn cà độc dược, bột lá: độc A.
54
55
Ở VN còn có 2 loài “Cà độc dược” di thực từ châu Âu

Datura innoxia Mill. Datura stramonium L.

alk / lá 0.20% 0.20-0.50%

alk / hạt 0.40% 0.20-0.30%

alk chính scopolamin hyoscyamin

# Datura metel # Atropa belladona

KHUNG QUINOLIN 5. CANH KI NA
Cinchona spp. Rubiaceae

Canhkina (~ 40 loài), chủ yếu:

- CKN đỏ: C. succirubra
- CKN vàng: C. calisaya
- CKN xám: C. officinalis
- CKN lá thon: C. ledgeriana
cùng một số loài lai:
- C. hybrida (CKN đỏ  thon)
- C. robusta (CKN đỏ  xám)
Cinchona officinalis L. (xám)
58
Cinchona succirubra (đỏ) Cinchona calisaya (vàng)
59
 Đặc điểm thực vật

• Mô tả cây Cinchona

- Cây gỗ, cao 15–20 m.

- Lá mọc đối, 2 lá kèm rụng sớm, phiến nguyên, trứng.

- Hoa mẫu 5, xim hoặc chùm xim, trắng hoặc hồng,

mùi thơm, tràng hình ống, bầu hạ 2 ô.

- Quả nang nứt 2 mảnh dính lại trên đầu, hạt có cánh.

60
 Đặc điểm thực vật

• Phân bố cây Cinchona

- Nguồn gốc: Nam Mỹ: Peru, Columbia, Bolivia, Ecuador

- Hiện trồng ở Guatemala, Bolivia, Mehico, Tanzania,

Cameroon, Congo, Kenia, Ấn độ, Indonesia, Srilanka.

- Việt nam: Di linh (Lâm đồng) và một số ít ở núi Ba vì.

- Các nước cung cấp chính: Indonesia và Congo.

61
62
Quả và hoa Cinchona succirubra
 Bộ phận dùng

Vỏ thân, vỏ cành, vỏ rễ (Cortex Cinchonae)

Thu từ những cây 5-10 năm tuổi.

Alkaloid cao nhất trong vỏ khi cây 5 năm tuổi.

Thu hoạch cả vỏ rễ (1/2 đến 1/3 vỏ thân, cành).

64
 Bột vỏ Cinchona

- sợi có vách dày

- t.thể Ca oxalat hạt cát

66
 Thành phần hóa học

1. Các alkaloid (DĐVN III : alk Σ ≥ 6%)

Hàm lượng alkaloid trong vỏ thân các loài Cinchona

Loài alk Σ (%) quinin (%)

C. calisaya 3-7 0-4
C. pubescens 5-8 1-3
C. officinalis 5-8 2-7
C. ledgeriana 5 - 14 3 - 13
C. succirubra 6 - 16 4 - 14

67
 Thành phần hóa học (2)

1. Các alkaloid
HO 9
8 N
1.1. alkaloid quinolin R

alkaloid C* R C* alkaloid

l-quinin OMe d-quinidin

8S, 9R 8R, 9S
l-cinchonidin H d-cinchonin

d-epiquinin OMe d-epiquinidin

8S, 9S 8R, 9R
epi-cinchonidin H epi-cinchonin
68
 Thành phần hóa học

1.2. Alkaloid Indol (ít quan trọng)

- cincholamin, quinamin, cinchophyllin
2. Các thành phần khác HO OH

• acid quinic COOH

OH
OH
• saponin triterpen: nhóm ursan và olean gồm:
- quinovin (acid quinovic-3-quinovosid) (ursan)
- acid cinchonic-3-quinovosid (olean)
• tanin catechic, acid quinotanic (3–5% trong vỏ thân)
khi oxy hoá sẽ tạo ra phlobaphen (đỏ tanin).
69
 Tác dụng dược lý

Tác dụng của Canhkina chủ yếu là do Quinin.

Quinin

- Hạ sốt, diệt Plasmodium (vô tính, ngoại hồng cầu, giao tử;

trừ thể giao tử của P. falciparum), tái phát.

- Liều nhỏ kích thích TKTW,

- Liều lớn gây liệt hô hấp, ức chế hoạt động của tim.

- Tăng co bóp tử cung, gây sẩy thai.

- Dùng lâu ngày → gây ù tai, hoa mắt chóng mặt.

70
 Công dụng

• Cinchonin và cinchonidin

- Có tác dụng trên KST sốt rét nhưng yếu hơn rất nhiều

• Quinidin

- Giảm kích thích cơ trơn, chống rung tim, loạn nhịp tim.

• Vỏ Canhkina

- Làm thuốc chữa sốt rét (bột, cồn thuốc, rượu thuốc)

- Chiết xuất quinin, quinidin

- Làm thuốc bổ đắng (rượu bổ Canhkina).

71
72
Lưu ý

- Opium = Nhựa thuốc phiện = hỗn hợp các alkaloid

chiết từ nhựa quả Papaver somniferum

- Opiat = các alkaloid tự nhiên của quả Thuốc phiện

(morphin, codein ...)

- Opioid = các chất tự nhiên hay (bán) tổng hợp,

có tác dụng kiểu morphin.

Thực tế, các chất giảm đau kiểu morphin đều là các alk.

74
 6. THUỐC PHIỆN
Papaver somniferum L. Papaveraceae

Anh túc, A Phiến, A Phù dung, Papaver, Poppy.

Đặc điểm thực vật
- Cây thảo cao 0,7–1,5 m.
- Lá so le, Lá ở trên xẻ răng cưa thưa, sâu;
- Lá ở gốc xẻ lông chim. Gốc lá ôm thân rất đặc biệt
- Hoa mẫu 4, mọc đơn độc ở đầu cành, màu thay đổi.
- Hạt nhỏ và nhiều, mỗi quả có 2 –3 vạn hạt.
- Toàn cây có nhựa mủ trắng → màu nâu đen / kh.khí

75
76
 1 mm
77
 Các thứ Thuốc phiện

• Thứ nhẵn (var. glabrum): Thổ nhĩ Kỳ

Hoa tím (trắng), hạt tím đen (trắng), quả cầu rộng.
• Thứ trắng (var. album): Ấn Ðộ, Iran, Trung Á.
Hoa trắng, hạt trắng - vàng nhạt, quả hình trứng,
không có lỗ dưới đầu nhụy.
• Thứ đen (var. nigrum): Trồng lấy hạt ở Châu Âu.
Lá và cuống hoa nhẵn, hoa tím, hạt màu xám,
quả hình cầu ở phía dưới, có lỗ trên mép đầu nhụy.
• Thứ lông cứng (var. setigerum): Nam Âu.
Hoa tím, cuống hoa phủ đầy lông cứng.
78
 Nguồn gốc

A. Thuốc phiện sử dụng làm thuốc (Legal Opium)

• Ấn độ (bánh 5 kg, 12 bánh / thùng).

• Thổ Nhĩ Kỳ (bánh 2 kg), Kirghizstan, Nam Tư cũ,

• Iran và Ai cập (nay không còn sản xuất nữa).

• Trung quốc, Australia…

• Pháp, Tây ban nha, Hà lan, Scotland, Na uy, Mỹ v.v…

cũng trồng một lượng nhỏ với mục đích chiết alkaloid.

79
 Nguồn gốc

B. Thuốc phiện sản xuất bất hợp pháp

• vùng “Chữ thập vàng” (Pakistan, Afghanistan và Iran)

• vùng “Tam giác vàng” (Lào, Myanmar và Thái Lan).

• Việt Nam: Sơn La, Lai Châu, Lào Cai, Hòa Bình,

Hà Giang, Lạng Sơn, Cao Bằng

Hiện nay Việt Nam đã cấm trồng.

80
 Thu hái

• Thu nhựa (Opium)

- Rạch quả màu xanh → màu vàng vào buổi chiều

- sau 8–12 giờ cạo lấy nhựa, đóng thành bánh.

- Năng suất: 10-15 kg nhựa / ha → 50-70 kg nhựa / ha

• Thu quả và hạt

- Quả : dùng để chiết alkaloid hay dùng làm thuốc.

- Hạt : dùng làm thực phẩm, dùng để ép dầu.

81
 quả Thuốc phiện

82
84
85
 Nhựa Thuốc phiện đóng thành bánh

86
 Sản lượng nhựa
Hợp pháp (1987)
Toàn cầu # 1500 tấn Opium # 170 T morphin
Ấn độ # 45% (673 tấn Opium # 74 tấn morphin).

Bất hợp pháp (1989) # 3.400 tấn Opium

- Afghanishtan 800 T, - Pakistan 130 T,
- Myanmar 2000 T, - Thái lan 50 T
- Lào 400 T,

88
 Sản lượng nhựa Opium (1980’s)

Trung Á (1350 tấn) Afghanistan 1265 tấn

(vùng Chữ thập vàng) Pakistan 85 tấn
Myanmar 2365 tấn

Đông Nam Á (2645 tấn) Lào 210 tấn

(vùng Tam giác vàng) Việt Nam 45 tấn
Thái Lan 25 tấn
Columbia 66 tấn
Nam Mỹ (112 tấn)
Mexico 46 tấn

trên 4000 tấn

89
 Tại Afghanistan (theo số liệu của UNODC; 8/2008)

• Sản lượng nhựa Thuốc phiện

- năm 1999: 80% toàn cầu (5032 tấn)

- năm 2000: 70% toàn cầu (3.611 tấn)

- năm 2001: (204 tấn)

- năm 2006: 95% toàn cầu (6.724 tấn; 143% / 2005).

- năm 2007: 93% toàn cầu (8.200 tấn; kỷ lục)

- năm 2008: 93% toàn cầu (7.700 tấn)

90
Diện tích trồng Thuốc phiện / Afganistan (ngàn ha)

1994: 71 2000: 82 2006: 165

1995: 54 2001: 8 2007: 193

1996: 57 2002: 74 2008: 157

1997: 58 2003: 80 2009: 123

1998: 64 2004: 131 2010: 123

1999: 91 2005: 104 2011: 131

2012: 154
 Diện tích trồng Thuốc phiện (1990-2005, ngàn ha)

250 ngàn ha
250
R
L 200
200

150
150
M
100

50
A

1990 1995 2000 2005

Giá nhựa Thuốc phiện vs thực phẩm (2012 & 2013)
 Bộ phận dùng

• Nhựa thuốc phiện (Opium): Lấy từ quả già chưa chín.

Nhựa TP có thể bảo quản hàng chục năm vẫn không hư

• Quả (Fructus Papaveris)

- quả đã lấy nhựa (anh/cù túc xác), vẫn còn ít alkaloid.

- quả chưa lấy nhựa : Chiết alkaloid.

• Hạt (Semen Papaveris) : Dùng để lấy dầu béo.

• Lá (Folium Papaveris) : Làm thuốc dùng ngoài

(thuốc xoa bóp, giảm đau).

Alkaloid:
Toàn cây và quả: > 40 chất (tồn tại chủ yếu: muối meconat).
Nhựa: alkaloid toàn phần # 10-20%; gồm 5 nhóm chính:

nhóm alkaloid điển hình trong nhựa Opi

morphinan morphin, codein, thebain

benzyl isoquinolin papaverin, laudanin, laudanidin, laudanosin

phtalid isoquinolin narcotin (noscapin), narcein, narcotilin

protopin protopin, cryptolin

aporphin apomorphin, isothebain

 a. Nhóm morphinan

R1O

O
N Me

R2O

R1 R2 % trong nhựa

morphin* H H 8 – 17%

codein* Me H 0,7 – 5%

thebain* Me Me 0,1 – 2.5%

Ψ-morphin, neopin rất thấp

96
 b. Nhóm benzyl isoquinolin

Papaverin : 0,5-1,5% Laudanidin: rất ít

Laudanin : 0,01% Laudanosin: rất ít

MeO MeO

N N Me
MeO MeO
OMe OR1

OMe OR2

papaverin R1 R2
(0.5 – 1.5%) laudanin H Me
laudanidin Me H
lausanosin Me Me
97
 c. Nhóm phtalid isoquinolin

- narcotin (= noscapin; 1–10%), narcotolin (0,1%);

- narcotin oxy hóa → cotarnin, cầm máu trong phụ khoa.

O O
N Me N Me
O O O O
OMe OH

OMe OMe

OMe OMe

narcotin = noscapin narcotilin

(1 – 10%) (0.1%)
98
d. Nhóm protopin e. Nhóm aporphin

HO
O
Me
N HO
O
O Me
N
O

protopin apomorphin
(gây nôn, Parkinson)
MeO
Me
N
MeO
O
O
ngoài ra còn vài nhóm alkaloid
O
khác, hàm lượng rất thấp.
cryptonin
Thành phần khác
- khoáng 5–6%, đường, chất nhầy, pectin (20%).
- protein, acid amin tự do.
HOOC O COOH
- các acid hữu cơ:
OH
acid lactic, fumaric, acetic, vanilic,
O

các acid cetonic. acid meconic

acid meconic (3-5%),
FeCl3

màu đỏ

100
• Anh túc xác (quả đã lấy nhựa) : còn rất ít alkaloid.

• Quả chưa lấy nhựa: 0,5% alkaloid tp. (tùy loài).

Thành phần # nhựa.

• Lá : ít alkaloid (0,02–0,04%).

• Hạt : glucid: 15%; protid: 20%, lipid: 40–50%

Hạt không có alkaloid. Dùng làm thực phẩm.

• Dầu hạt: Chỉ số iod 130 – 145, có giá trị dinh dưỡng cao.

101
+ 1 ít codein đến pH 8-9

102
1. Phương pháp Thiboumery

- Hòa nhựa vào nước nóng (70–80 ºC), vớt / gạn bỏ tạp.

- Thêm nước vôi nóng → lọc bỏ tủa, thu dịch lọc.

- Dịch lọc + NH4Cl → tủa (morphin base thô)

- Lọc lấy tủa, rửa tủa bằng nước → morphin base.

- Kết tinh dưới dạng muối morphin.HCl (HCl + C*)

- Kết tinh lại vài lần / cồn thấp độ → morphin.HCl t.khiết.

103
• Phương pháp chiết alkaloid có OH phenol
(morphin) bằng dung dịch kiềm
- morphin (& alkaloid có OH-phenol) phản ứng
với kiềm
tạo morphin base dạng phenolat (tan / nước)
Morphin.meconat + Ca(OH)2  Ca.morphinat
tan / nước
- Nếu cho NH4X vào, môi trường sẽ có tính
kiềm, và
Ca.morphinat + NH4X  morphin  + NH4OH
+ CaX2
(morphin base tủa trong môi trường kiềm)
2. Phương pháp Kabay
- Chiết bột quả bằng nước nóng, cô thành cao đặc.
- Chiết cao đặc bằng cồn nóng, cô thu hồi cồn.
- rồi + (NH4)2SO4 và NH4OH + benzen
- Lọc thu riêng dịch benzen và tủa morphin base thô.
benzen → codein, thebain, narcotin (HCl).
tủa → morphin base → morphin.HCl.

3. Phương pháp dùng nhựa trao đổi ion (SAX)

Rửa giải bằng HCl loãng.

106
 Định tính

• 1. Định tính acid meconic

- chiết nhựa thuốc phiện = nước, lọc thu dịch nước
- acid hóa dịch lọc = HCl đđ; chiết bằng Et2O.
- dịch Et2O + (dd. FeCl3) → lớp nước có màu đỏ.

• 2. Phản ứng với thuốc thử Marquis

- alkaloid base + TT Marquis → màu đỏ / đỏ tím.

• 3. Phản ứng với thuốc thử Fröhde

- alkaloid base + TT Fröhde → đỏ tím → lục → vàng.

107
 Định tính

• 4. Phản ứng với HNO3 đđ.

- alkaloid base + HNO3 đđ → đỏ cam đến vàng.
- màu vàng không mất khi + SnCl2 (khác brucin).

• 5. Phản ứng Huseman

- alkaloid base + H2SO4 đđ / BM → màu đỏ cam.
- để nguội + NaNO2 (hay HNO3 đđ) → xanh tím
→ đỏ máu → mất màu (morphin → apomorphin).
- độ nhạy: 10 mg morphin.

108
 Định tính

• 6. Định tính bằng SKLM

- Chất hấp phụ: silica gel
- Dung môi khai triển:
benzen – MeOH (4 : 1),
xylen-MEK-MeOH-DEA (40:60:6:2).
- Phát hiện: thuốc thử Dragendorff.

109
 Định lượng

Định lượng morphin trong nhựa thuốc phiện

Nguyên tắc: mophin (và alkaloid có –OH phenol)
tan ít / nước, tan được / dung dịch kiềm.
Tính kết quả: nhân với 1 hệ số bù trừ

1. Phương pháp cân (phương pháp Pfeifer):

morphin + 3,5-dinitrofluorobenzen
→ morphin dinitrophenylether kết tủa.
Lọc tủa, rửa sạch, sấy khô. Cân → hàm lượng morphin.

110
 Định lượng

2. Định lượng morphin bằng phương pháp thể tích

• Phương pháp 2.1. (nhựa opium)

- Chiết morphin = nước vôi trong ( morphinat Ca tan),

- tủa morphin base = NH4Cl (tạo NH4OH, CaCl2 tan)

- Lọc, rửa ↓ = ether, nước bão hòa morphin  sấy khô.

- Hoà tan tủa / methanol nóng (ko tan muối Ca++)

- Định lượng morphin bằng HCl 0,1N, chỉ thị methyl đỏ.

- Tính kết quả: (P morphin) x (hệ số hao hụt).

111
 Định lượng

• Phương pháp 2.2. (bột quả)

(bột quả) → (n-prOH/HCl)  cắn alk muối.
cắn alk muối + HCl, loại bỏ tạp tan / CHCl3
cắn alk. muối + NaOH  dd NaOH (morphinat Na tan)
loại alk base khác bằng cách lắc với CHCl3 (giữ dịch
NaOH).
+ HCl  pH 7, chiết = (CHCl3– iso-PrOH; 3:1) (dịch 1)
+ NaHCO3  pH 9, chiết = (CHCl3– iso-PrOH; 3:1) (dịch 2)
Gộp 2 dịch PrOH  làm khan  cô cắn + HCl 0,1 N,
Chuẩn độ = NaOH 0,1 N, chỉ thị đỏ methyl (pH 5.2 ± 1)
112
1 ml HCl 0,1N # 28,53 mg morphin base.
 Định lượng

3. Định lượng morphin bằng phương pháp đo quang

(PP. Kleischmidt và Mothes) : trong môi trường kiềm,
morphin nitroso morphin (đỏ đậm)
đo độ hấp thu  [morphin].

4. Các phương pháp định lượng khác

• Phổ UV : ít dùng
• HPLC : hiện nay thông dụng.

114
 Tác dụng dược lý

Morphin có tác dụng giảm đau mạnh nhưng gây nghiện.

• Trên TKTW
- Liều nhỏ : hưng phấn  giảm đau mạnh.
- Liều cao : gây ngủ.
• Trên hệ hô hấp
- gây thở nhanh, nông  thở chậm  ngưng thở.
- ức chế trung tâm ho  giảm ho
• Trên hệ tiêu hóa
- Liều nhỏ : kích thích co bóp dạ dày, gây nôn
- Liều cao : chống nôn,  nhu động ruột → trị tiêu chảy.
• Codein
- tác dụng giảm đau kém morphin
- tác dụng trị ho mạnh hơn morphin.
- Lạm dụng cũng có thể gây nghiện.
• Papaverin
- Giảm co thắt cơ trơn, đặc biệt / hệ tràng vị.
• Narcotin
- Điều chế cotarnin có tác dụng cầm máu.

116
 Công dụng

Nhựa thuốc phiện, morphin: độc bảng A gây nghiện.

• Nhựa thuốc phiện (Opium)
- Thuốc giảm đau, chữa ho, tiêu chảy…
- Chiết morphin, codein, papaverin v.v…
- Bán tổng hợp các thuốc (ethylmorphin, pholcodin)
Trước đây: Điều chế Bột thuốc phiện (10%),
Điều chế cồn thuốc phiện (1%)
Hiện nay : Chỉ dùng làm nguyên liệu
Không còn cấp phát trực tiếp hay kê toa (BP 1993)
117
 Công dụng

Quả: Chiết morphin → codein

Chiết alk. toàn phần thay nhựa thuốc phiện
Anh túc xác : Thuốc ho, tiêu chảy, giảm đau.
Hạt : ép lấy dầu dùng trong thực phẩm,
làm thuốc cản quang lipiodol.
Một số loài Papaver không có morphin :
P. bracteatum (thebain),
P. orientale (oripavin hay mecambridin),
P. pseudo-orientale (isothebain, orientalidin).
118
 Giá Opium so với gạo…
(USD/kg; 2011-2012)
Nguồn: ORAS 2012 Village Survey

2011 2012
Opium khô 256.2 254.4
Opium tươi 196.6 183.4
Gạo 0.98 1.17
Lúa mì 0.40 0.45
Bắp 0.33 0.34

1 ha Lúa mì # 1.000 USD

1 ha Opium # 3.500 USD
120
 Bình vôi là tên gọi chung của nhiều loài Stephania spp.
họ Menispermaceae. Các loài ở VN (13) đáng chú ý

- Stephania rotunda - Stephania cambodiana

- Stephania pierrei - Stephania hainanensis
- Stephania glabra - Stephania kwangsiensis

121
 Các loài Bình vôi có đặc điểm:

 Dây leo nhiều năm, thân nhỏ, nhẵn, thường xanh.

 Lá hình khiên, phiến mỏng, hình tim, cuống lá dài
 Hoa đơn tính khác gốc, nhỏ.
 Quả hạch, hình cầu hơi dẹt màu đỏ hay màu cam.
 Một số loài có nhựa đỏ như máu (cuống lá, phiến lá...)
 Rễ phình thành củ, rất lớn (10-40 kg) trồi lên mặt đất.
 Củ mọng nước, khi thái phiến phơi  nhăn nheo,
cứng.
 Thịt củ trắng xám, vị đắng (bộ phận dùng).
122
Stephania sp.
Menispermaceae

123
124
Củ của nhiều loài Bình vôi Stephania (Tuber Stephaniae)
Thu hái những củ có d > 10 cm, rửa sạch cạo bỏ vỏ đen,
- thái mỏng, phơi / sấy khô
- hoặc nghiền củ tươi để chiết Rotundin ngay

Các loài Bình vôi mọc nhiều ở châu Á

(TQ, Việt Nam, Lào, Kampuchia, Malaysia, Indonesia)
Do khai thác bừa bãi, đang có nguy cơ tuyệt chủng.

125
• Thành phần chủ yếu trong củ Bình vôi : alkaloid.
• Alkaloid đáng chú ý : Rotundin = (–) tetrahydropalmatin
• Hàm lượng alk. (toàn phần, rotundin) thay đổi tùy loài.
(Rotundin = 0.5% - 3.5% tùy loài)
• Một số loài Bình vôi không có Rotundin.
• Các alkaloid từ “Bình vôi” :
Rotundin = Hyndarin = (–) tetrahydropalmatin (tả triền)
Roemerin, Cepharanthin, Cycleanin
Crebanin, Isocorydin

126
MeO O O

N N Me O N Me
MeO O
OMe

OMe OMe
OMe

rotundin = hyndarin
(tetrahydropalmatin) roemerin crebanin

127
Dùng thuốc thử chung SKLM / silica gel

- Valse-Mayer • mẫu : alk. base toàn phần

- Bouchardat • chuẩn : Rotundin base
- Dragendorff • dung môi:
- acid tannic - toluen-aceton-EtOH-NH3

- acid picric - CHCl3 có 1 – 2% NH3

- Bertrand . . . • hiện màu : Dragendorff.

129
• Củ Bình vôi chủ yếu được dùng để chiết Rotundin

hay Cepharanthin ( muối sulfat, HCl).

• Rotundin được dùng làm thuốc an thần (Rotunda®)

• Cepharanthin chữa lao phổi, lao da, vết côn trùng cắn;

tăng khả năng miễn dịch / điều trị ung thư.

• Củ Bình vôi ngâm rượu dùng chủ yếu để trị mất ngủ

131
132
133
 - Các loài Hoàng liên là những cây thảo sống nhiều năm.

- Cây cao 20 – 30 cm, lá mọc ngay từ thân rễ.

- Lá so le, có cuống dài # 10 cm.

- Lá kép gồm 3 – 5 lá chét, lá chét chia nhiều thùy.

- Mép lá chét có răng cưa.

- Thân rễ phân nhánh (chân gà), mang nhiều rễ nhỏ.

- Mặt cắt thân rễ có màu vàng, viền và lõi vàng đỏ.

- Vị rất đắng. VN có (Tây bắc) nhưng # tuyệt chủng.

134
Bộ phận dùng : Thân rễ (trông giống chân gà).
Thu hái ở những cây 4-5 tuổi. Có thể thái phiến
137
• Toàn cây Hoàng liên chứa rất nhiều alkaloid

• Thân rễ có 5 – 8% alk. toàn phần, chủ yếu là Berberin.

• Các alk. khác: Palmatin, Jatrorrhizin, Coptisin, Worenin

Cả 5 alkaloid này đều là các alkaloid có Nitơ IV

138
O MeO HO

O N N N
MeO MeO
OMe OMe OMe

OMe OMe OMe

Berberin Palmatin Jatrorrhizin

O O

O N N
O

O O
Me
O O

Coptisin Worenin
139
BOH: 1/20
B2SO4: 1/30
BHSO4- 1/100
BCl :1/5.000

140
• Soi UV 365 nm: vết bẻ có huỳnh quang vàng chói.

• Thân rễ + HCl đđ. soi KHV : tinh thể BCl vàng.

• Bột / phiến Hoàng liên + HNO3 30% + EtOH

 tinh thể BNO3 vàng tươi, đun nóng: tan  màu hồng

• B2SO4 loãng + Javel  oxyberberin đỏ máu

(nhạy 4 ppm !!! Màu đỏ máu mất khi thừa Javel !)

141
 SKLM

• bản mỏng : Si-gel.

• dung môi : BAW (7 : 1 : 2) acid !!!

• mẫu thử : dịch chiết MeOH hay dịch chiết HCl loãng.

• mẫu chuẩn : MUỐI Berberin clorid và Palmatin clorid.

• phát hiện : UV 365 nm (huỳnh quang vàng sáng rực)

142
• Thân rễ Hoàng liên chủ yếu dùng để chiết Berberin
(clorid, sulfat, nitrat, acetat)

• Berberin được coi như 1 kháng sinh thực vật.

• Công dụng chính của Berberin

- chữa tiêu chảy, kiết lỵ (Berberal*, Streptoberin*).

- chữa đau mắt đỏ cấp (Sedacollyre*).

- đôi khi, dùng dược liệu làm thuốc hạ sốt, trị sốt rét
và trị 1 số bệnh về gan mật.

143
144
- Dây leo dài 20-30 m, thường leo trên cây lớn.

- Thân hóa gỗ, Φ = 2-5 cm, cắt ngang có màu vàng tươi.

- Mặt cắt thân có những tia tủy hình nan hoa bánh xe.

- Lá hình tim, mặt trên xanh nhạt, mặt dưới trắng xám.

- Gân lá kiểu chân vịt. Quả hạch hình cầu (Φ ~ 2 cm)

- Mọc hoang nhiều ở Đông dương.

- Trước 1994, VN có rất nhiều (Tây nguyên, Đông nam bộ)

- Do khai thác bừa bãi, hiện đang có nguy cơ tuyệt chủng.

145
Bộ phận dùng : thân, rễ Vàng đắng có chứa

O MeO HO

O N N N
MeO MeO
OMe OMe OMe

OMe OMe OMe

Berberin Palmatin Jatrorrhizin

(1.5 – 3%) (ít) (ít)

147
Berberin clorid (T ≤ 0,2%) Berberin hydroxid (T = 5%)

O O

O N Cl O N OH
OMe OMe
kiềm mạnh
OMe OMe

kiềm yếu
3 4 5
O 6 O
2
N OH N O
O O
7 8
1
OMe OMe
9

10 OMe OMe

Berberinol (8-hydroxy) Oxy-Berberin

148
• Độ tan trong nước của các dạng Berberin

B+OH– 50‰ (pKa 11.73)

B2SO4.3H2O 33‰
BHSO4.H2O 10‰ (bisulfat)
B+Cl– ≤ 02‰ (pKa 2.47)

• Phản ứng oxyberberin (định tính)

(Bb / H2SO4 loãng) + Javel  oxyberberin (đỏ máu)

(thừa Javel : mất màu đỏ)

149
BOH: 1/20
B2SO4: 1/30
BHSO4- 1/100
BCl :1/5.000

150
• Thân Vàng đắng (đôi khi là rễ) chủ yếu dùng để

chiết Berberin (clorid, sulfat, nitrat, acetat)

• Berberin được coi như 1 kháng sinh thực vật.

• Công dụng chính của Berberin

- chữa tiêu chảy, kiết lỵ (Berberal, Streptoberin).

- chữa đau mắt đỏ cấp (Sedacollyre).

- đôi khi, dùng dược liệu làm thuốc hạ sốt,

trị sốt rét và trị 1 số bệnh về gan mật.

151
 10. MÃ TIỀN
Strychnos nux-vomica L. Loganiaceae

Chi Strychnos: # 200 loài

Phân bố: Châu Á, Phi, Nam Mỹ

Việt nam có 15 loài.

Các loài làm thuốc:

• Str. nux-vomica: Mã tiền

• Str. wallichiana : Hoàng nàn

• Str. ignatii : Đậu gió

153
 Thực vật học
• Mô tả thực vật
- Cây gỗ tới 10 m, vỏ xám nhạt, rất nhiều gai nhọn.
- Lá mọc đối, hình trứng, mũi nhọn, 3 gân hình cung rõ
- Hoa: ngù ở đầu cành, trắng hay ngà vàng
- Quả: cầu, chín màu vàng, 3 – 5 hạt
- Hạt: đĩa dẹt, 1 mặt hơi lõm, nâu nhạt, phủ lông mượt
• Phân bố tại Đông dương
Rừng thưa / VN (Củ Chi, Đông nam bộ, Tây nguyên);
Lào, Campuchia, Thái lan.

154
Bộ phận dùng: Hạt (sống hay chế thành Mã tiền chế)
 Soi bột hạt Mã tiền

Lông che chở dày, mượt

156
 nux-vomica

nux-blanda

157
 Thành phần hóa học

• Alkaloid: 2 - 5% (DĐVN: hạt MT  1,2% strychnin)

- strychnin + brucin (> 90%; 1 : 1), dạng muối igasurat

- -colubrin, β-colubrin, vomicin, novacin, Ψ-strychnin

• Thành phần khác

- Hạt : loganin, chất béo, galactomannan, tannin

- Lá, vỏ thân : chủ yếu là brucin

- Cơm quả : loganin, không có alkaloid

158
 Thành phần hóa học

N MeO N R1 N

N MeO N R2 N

O O O O O O

strychnin brucin khung strychnan

R1 R2

strychnin H H
brucin OMe OMe
-colubrin H Me

β-colubrin Me H
159
 Độ tan của Brucin

• Khi ở dạng khan:

850 phần nước nguội 1,5 phần EtOH
500 phần nước sôi 7 phần CHCl3
70 phần glycerin
• Khi ở dạng ngậm 4H2O:
320 phần nước nguội
150 phần nước sôi

• Brucin không tan trong ether ethylic.

160
161
 Định tính

1. Phản ứng màu trên vi phẫu (đã loại chất béo)

- HNO3 đậm đặc : đỏ máu (ph.ứng cacothelin: brucin)*

- TT Mandelin : tím (sulfovanadic; strychnin)

2. Phản ứng màu trên cắn alkaloid toàn phần

- TT Mandelin : tím xanh → tím → đỏ → vàng

- TT Erdman : hồng

- H2SO4 + MnO2 : xanh → tím → đỏ

- H2SO4 + K2CrO7 : tím → đỏ hồng → vàng *

162
 Định tính
3. Định tính bằng SKLM
- bản mỏng : Si-gel F254 (vd. Merck, 1.05554)
- mẫu thử : dịch CHCl3-EtOH (10:1)
- dung môi : Tol – Me2CO – EtOH – NH4OH (40:50:6:4)
CHCl3 – MeOH – NH4OH (50:9:1)
- phát hiện : TT. Dragendorff (phun / nhúng nhanh)
- chấm // với chuẩn (strychnin, brucin / CHCl3)
4. Định tính bằng HPLC
Thông dụng, có giá trị phân tích.

163
 Định tính Brucin
1. Phản ứng oxy-hóa
Brucin + nước chlor (Javel) dd. màu hồng.
NH4OH

màu vàng xỉn.

2. Phản ứng Cacothelin
Brucin + HNO3 đđ nóng  ’ ortho-quinon
rồi  cacothelin (đỏ máu)  màu cam vàng
(strychnin  vàng nhạt)
• màu cam vàng  tím đỏ (nếu + SnCl2/HCl đđ.)
• màu cam vàng  xanh dịu (nếu + NH4OH đđ.)
(strychnin  màu đỏ nhạt)
164
 Phản ứng Cacothelin PP. Gerock (tách Str. / Bru.)

**

165
 brucin strychnin

MeO N H N

MeO N H N

O O O O

+ (HNO3+H2SO4) dạng base, tan / CHCl3

+ NaNO2 Δ

O N O N
+ NaOH
O N O N

NO2 H NO2 H
O O

COOH COONa

cacothelin (vàng) dạng muối, kO tan / CHCl3

166
Pd mới sinh cũng khử cacothelin thành dihydrocacothelin

tetrachloro-
+ CO Pd
palladat (II)

HNO3 nóng
Pd
dihydro-
cacothelin
brucin cacothelin
(vàng)
(tím)

HNO3 nguội SnCl2 mới

brucin đỏ máu tím đỏ

cacotheline = nitro-bruci-quinone hydrate

167
 Định tính Strychnin

1. Phản ứng với sulfochromic (phản ứng oxy-hóa)

Strychnin cho màu tím rồi  đỏ hồng rồi  vàng
(nhạy 1 g, làm trong chén sứ). Lưu ý :
 ion citrat, tartrat cho màu xanh lục (che lấp phản ứng)
 ion nitrat cũng cản trở phản ứng này, khi đó có thể :
- đun nóng với vài giọt AcOH, để nguội
- thêm một ít tinh thể K2Cr2O7 + H2SO4 đđ.
- dùng đũa thủy tinh kéo lê các tinh thể K2Cr2O7.
- dung dịch sẽ cho màu tím sáng rồi  đỏ vàng.
 có thể thay K2Cr2O7 bằng bột MnO2
(d.dịch sẽ cho màu xanh  tím  đỏ)
168
 Định tính Strychnin

2. Phản ứng với thuốc thử Mandelin (sulfovanadic)

Strychnin + th’.thử Mandelin  xanh tím  đỏ  vàng
(trong cùng điều kiện thì scopolamin sẽ cho màu đỏ).

3. Phản ứng với thuốc thử Vitali-Morin

Strychnin + HNO3 bốc khói, BM đến cắn, hòa cắn / aceton.
Thêm vài giọt KOH 5% trong cồn, quan sát màu.
(alcaloid tropanic sẽ cho màu tím hoa cà kém bền)
169
 Định tính Strychnin

4. Phản ứng khử với thuốc thử Malaquin

Strychnin + Zn*/HCl đđ. + NaNO2 0,1%  màu đỏ hồng

Thực hiện :
- Strychnin + HCl đđ. + Zn hạt, BM 1 – 2 phút, để nguội,
- gạn lấy phần dung dịch + 1 giọt NaNO2 0,1%
- sẽ xuất hiện màu đỏ hồng đến đỏ.
- Phản ứng rất nhạy (0,02 g), màu bền,
- có thể dùng để định lượng bằng ph.pháp đo quang.

170
 Định lượng
1. Phương pháp acid-base
- Chiết alkaloid base (= CHCl3 + NH4OH, siêu âm)
- Huỷ brucin bằng HNO3 + NaNO2
- Định lượng bằng ph.pháp chuẩn độ thừa trừ
2. Phương pháp đo quang (DĐVN II)
- Chiết alk. base (CHCl3+NH4OH, siêu âm) từ P g bột hạt
- Chuyển thành dạng alkaloid muối (H2SO4)
- Đo Abs. ở 262 nm (a) và 300 nm (b)

5(0,321a – 0,467b)
[strychnin] = % (phải  1,2%)
P
171
 Tác dụng dược lý – Công dụng

Tác dụng của Mã tiền chủ yếu là do strychnin

TKTW : Kích thích ở liều nhỏ. Co giật ở liều lớn

Tim mạch : Co thắt ngoại vi → tăng huyết áp

Tiêu hoá : Tăng bài tiết dịch vị, kích thích tiêu hoá

Liều độc : Tăng tiết nước bọt, ngáp, nôn mửa, co giật,

mạch nhanh, sợ ánh sáng, co cứng cơ,

khó thở, chết vì ngạt thở (# tetanos)

173
 Tác dụng dược lý – Công dụng

• Mã tiền, Mã tiền chế

- Kích thích tiêu hoá → rượu bổ, trị thiếu máu
- Nhức mỏi → cồn xoa bóp. Trị đau dây thần kinh
- Mã tiền là nguyên liệu chiết strychnin

• Strychnin sulfat
- Kích thích hành tuỷ,
- Trị tê liệt dây thần kinh,
- Trị nhược cơ
Dạng dùng: viên, thuốc tiêm

174
 • Cây mọc hoang có thể cao 20 mét.

• Cây trồng thường < 2 mét.

• Trồng nhiều ở TQ, Ấn Độ, Srilanca.

• Việt Nam: Tuyên Quang, Bắc Thái, Lâm Đồng.

• Bộ phận dùng: Lá (búp và lá non)

176
177
 3

1. Lông che chở đơn bào; 2. Cương thể

3. Mô mềm nhiều tinh thể Ca oxalat hỉnh cầu gai

178
trà xanh trà mộc Bạch trà

trà đen trà Ô-long Trà hương lài

1. alkaloid cafein >>> theobromin > theophyllin

2. tanin EGC, EGCG (epi-gallo-catechin-gallat)

3. flavonoid kaempferol, quercitrin, myricetin

4. men polyphenol oxidase, peroxidase,

protein protein-tannat, acid amin (tạo mùi thơm)

vitamin C, A, B1, B2, PP

khác muối khoáng, tinh dầu (ít)

Hàm lượng caffein / Lá trà

4,2%

2,1%
3,4%

0,4%

181
theobromin cafein theophyllin
O O O
Me Me Me Me
HN N N N N NH

O N N O N N O N N

Me Me Me

OH OH
OH OH
EGC EGCG
HO O HO O
OH OH

OH O galloyl
OH OH

epi-gallo-catechin epi-gallo-catechin-gallat
Ngoài cách thăng hoa bột lá Trà, có thể
dễ dàng phân lập Cafein từ bột lá Trà :

Tinh chế : kết tinh lại trong aceton

183
 Phản ứng Murexid

cắn alk. base khan

HCl đđ.+ H2O2 Cô khô

cắn alk. muối khan

NH4OH đđ.

màu tím sim

 Hiện nay, bằng RP-HPLC, có thể định lượng đồng thời
• ECG, EGC, EGCG, epicatechin, catechin, acid gallic
• Caffein, Theobromin và Theophyllin trong trà
Sử dụng cột RP-Hypersil-ODS
Pha động MeOH – H2O – HCOOH (48.75 : 200.5 :
0.75)

Ngoài ra, còn có thể định lượng Caffein, epicatechin và

acid ascorbic trong Trà bằng sắc ký điện di mao quản
(CE-ECD)

185
 Chủ yếu do alkaloid và tannin

• Tác dụng trên hệ TKTW

• Tác dụng antioxidant, chống phóng xạ

• Tác dụng kháng khuẩn chữa tiêu chảy, kiết lỵ

• Tác dụng lợi tiểu, “giảm béo”

186
187
 Coffea arabica L. = Cà phê chè
Coffea robusta Chev. = Cà phê vối
Coffea excelsa Chev. = Cà phê mít

188
 CẤU TẠO QUẢ CÀ PHÊ CHÍN

1: lõi hạt
1
2: hạt (endosperm) 2
3
4
3: vỏ lụa (epidermis)
5
4: màng nhờn (endocarp)

5: lớp pectin 6

6: thịt quả (mesocarp) 7

7: vỏ quả (pericarp)
Cà phê có nguồn gốc Ethiopia,  Nam Mỹ và châu Á (TK 19)

Các nước trồng nhiều:

• Nam Mỹ : Brazil, Columbia, Venezuela, Mexico…

• Châu Á : Indonesia, Việt Nam.

• Tại VN : Tây Nguyên (Đăk lăk, Đăk nông, Pleiku, Kontum,

Lâm Đồng); Đông Nam bộ (Bình Phước, Đồng Nai)

• Thích hợp với các vùng đất thịt dày, đỏ bazan.

• Bộ phận dùng chủ yếu : Hạt Cà phê.

190
• Hạt Cà phê sống chứa

- tannin, acid hữu cơ, các Δ’ acid chlorogenic (10%)

- alkaloid: ở dạng kết hợp với acid chlorogenic

- alk chính: cafein (~2%) >>> theobromin > theophyllin

• Hạt Cà phê rang

- lượng Δ’ acid chlorogenic giảm 50%

- xuất hiện thêm nhiều chất có mùi thơm (0.1%).

191
Nhắc lại

nhóm -COOH / các Δ’ của acid caffeic

+ 1 / các nhóm -OH / acid quinic  ester.
Các ester này được gọi chung là “nhóm acid chlorogenic”

2 2
R 3 1 CO OH HO 3 1 CO O 2
1 COOH
3
HO 4 HO 4 HO
OH
OH
acid caffeic (R=OH)
acid chlorogenic
= acid 3-caffeoyl quinic
HO OH

COOH 2
HO 3 1
OH
OH
HO 4 O O
acid quinic
Q
192
 Thành phần bay hơi trong hạt Cà phê sống

Rất ít : 13.5 mg / 1 kg hạt Coffea arabica (13.5 ppm)

Thành phần chủ yếu :

• acid 3-methyl butanoic (32.8%),

• phenylethyl alcol (17.3%)

• hexanol (7.2%), 3-methyl butanol (3.6%),

• 4-hydroxy-3-methyl-acetophenon (3.7%).

• 2-methoxy-3-(2-methylpropyl)-pyrazin
(hợp chất dị vòng)
193
 Phản ứng Murexid

cắn alk. base khan

HCl đđ.+ H2O2 Cô khô

cắn alk. muối khan

NH4OH đđ.

màu tím sim

Bộ tiêu chuẩn định lượng Caffein trong hạt Cà phê :

NF-V 05-252; NF-ISO 10095:1992 (Pháp);

ISO 10095:1992 (Quốc tế).

Nguyên tắc chung

• Dịch chiết hạt Cà phê được kiềm hóa bằng MgO

• Chiết bằng CHCl3, cô cắn.

• Loại bỏ polyphenol bằng cột SPE

• Dịch sau SPE được định lượng bằng HPLC.

195
 Chủ yếu do alkaloid (caffein)

• Tác dụng trên hệ TKTW

• Tác dụng antioxidant, chống phóng xạ

• Tác dụng kháng khuẩn chữa tiêu chảy, kiết lỵ

• Tác dụng lợi tiểu, “giảm béo”

196
197
198
199
• Cây gỗ cao khoảng 10 m, toàn cây có nhựa mủ.

• Lá lớn (12-15 cm)  (4-8 cm)

• Hoa trắng, mọc đầu cành hay nách lá.

• Quả kiểu sừng 2 đại (0.5 cm  20-25 cm)

• Quả có nhiều hạt, hạt có 1 chùm lông dài.

• Mọc khá nhiều ở Tây nguyên và rừng Đông nam bộ.

• Cũng gặp ở Lào, Kampuchia, Ấn độ (TQ không có)

• Bộ phận dùng : Vỏ thân

200
201
 Trong cây (chủ yếu từ vỏ thân): có # 30 alkaloid
- conessin, conessidin, conessimin, iso-conessimin,
- kurchin, kurchicin, conkurchin
- holarrhenin, holarrhimin, holacetin,
- conain, conarrhimin, conimin.

Bộ phận dùng : Vỏ thân, hàm lượng alk. toàn phần :

≥ 2.5% (PP. cân / HP-TLC; Ấn Độ).

≥ 1% (theo conessin, PP. acid-base, DĐVN II).

202
 Me Me
N Me OH N Me

Me2 N Me2 N

conessin holarrhenin

Các alkaloid / MHT có khung steroid

203
 • Bằng phản ứng với acid

(dịch MeOH + HCl đđ) cô cạn + H2SO4 đđ.  màu tím

thêm vài giọt nước: màu tím rõ và bền hơn.

• Bằng các thuốc thử chung

Dragendorff, Valse-Mayer, Bouchardat . . .

• Bằng thuốc thử Erdmann

alk. base + TT. Erdmann  màu vàng  xanh lục

204
1. Phương pháp cân

2. Phương pháp so màu (định lượng conessin)

Thực tế ít ứng dụng

3. Phương pháp acid – base / Ctmàu = TT. Erdmann

Kết quả alkaloid toàn phần
tính theo Conessin (≥ 1%; theo DĐVN)

4. Phương pháp HPLC : Kết quả chính xác hơn cả

205
 “antidysenterica” = trị kiết lỵ
• Hoạt chất chính : Conessin.
• Khi uống : có tác dụng diệt Entamoeba histolytica
(diệt cả dạng hoạt động lẫn dạng bào nang).
tiện dụng hơn emetin
• Khi tiêm : gây tê kèm hoại tử.
• Sử dụng : Uống dạng cao chiết vỏ thân, alk. toàn phần
alk. tinh khiết (Conessin.HCl / Conessin.HBr).
• Chủ trị : Trị tiêu chảy, kiết lỵ (trực khuẩn, amib)

206
Cây Ô đầu là tên gọi chung của nhiều loài Aconitum
- A. napellus L. Ô đầu châu Âu
- A. chinense Paxt. Ô đầu Tr.Quốc
- A. fortunei Hemsl. Ô đầu Việt Nam
- A. carmichaeli Debx. Xuyên Ô đầu
- A. kusnezoffii Reichb. Thảo Ô đầu
đều thuộc họ Hoàng liên (Ranunculaceae).

Dược điển Trung quốc quy định dùng 2 loài Ô đầu *

(A. carmichaeli Debx. và A. kusnezoffii Reichb.)
 Các TLTK của Trung quốc quy định :

• Ô ĐẦU = Xuyên ô (川乌; Radix Aconiti) là củ chính đã

phơi hay sấy khô của loài A. carmichaeli hái vào mùa thu.

• Ô ĐẦU CHẾ (Radix Aconiti Preparata) được chế từ Ô đầu:

ngâm Ô đầu / nước rồi đun (4-6 h) hay đồ (6-8 h)

• PHỤ TỬ (附子; Radix Aconiti Lateralis Preparata)

là củ con của loài A. carmichaeli được chế = nhiều cách
(Ví dụ: Cửu chưng cửu sái)

209
 Các TLTK của Trung quốc quy định :

• Thảo ô (Radix Aconiti kusnezoffii) rễ củ chính của loài

Aconitum kusnezoffii, hái vào mùa thu khi thân tàn lụi.

• Thảo ô chế (Radix Aconiti Kusnezoffii Preparata)

được chế từ Thảo ô bằng nhiều cách khác nhau.

210
• Cây thảo sống nhiều năm, cao < 1 m

• Rễ củ mọc thành chùm, có củ cái + nhiều củ con.

• Củ có hình con quay, giống đầu con quạ (Ô đầu)

• Lá mới mọc có hình tim tròn, khi già xẻ thùy sâu.

• Hoa mọc ở ngọn thân thành chùm dày, đẹp

- Ô đầu VN : hoa màu xanh lam  xanh tím.

- Ô đầu Âu, TQ : hoa màu tím  tím than.

213
214
215
Ô đầu có vết nối với thân cây (khác Phụ tử)
 Phụ tử không có vết nối với thân cây (khác Ô đầu)
217
• Ở TQ có 167 loài Aconitum (44 loài dùng làm thuốc).
• Ở VN có loài Aconitum fortunei Hemsl. = Củ ấu tàu
mọc chủ yếu trên các vùng núi cao (Tây bắc).
• Bộ phận dùng: củ hái vào mùa thu, trước khi cây ra hoa.

- củ cái để nguyên, phơi / sấy khô (Ô đầu = Radix Aconiti)

- củ con chế  Phụ tử (Radix Aconiti Lateralis Preparata)

• Ô đầu : củ mẹ (củ chính của cây) đã phơi / sấy khô

• Phụ tử : củ con (của loài A. carmichaeli) đã chế biến
Diêm phụ = Sinh phụ Hắc phụ Bạch phụ

Củ to Củ trung bình Củ nhỏ

1. ngâm nước muối

1. ngâm nước + MgCl2 1. ngâm nước + MgCl2
và MgCl2

2. Phơi nắng. 2. đun sôi, thái mỏng 2. đun chín, bỏ vỏ đen

3. ngâm nước + MgCl2 3. thái mỏng, rửa kỹ

4. tẩm đường + dầu hạt

4. đồ, phơi khô.
cải, sao, rửa kỹ, phơi.

Củ ở ngoài đóng muối Phiến mỏng, nâu đen. Phiến mỏng, trắng ngà.
 Ô đầu VN Ô đầu TQ Ô đầu Âu

alk. Σ (0.3 – 0.8%) (0.3 – 0.8%) (0.2 – 3.0%)

alkaloid chính : (aconitin) > mesaconitin, hypaconitin

Ngoài ra còn : talatisamin, atisin, kobusin, higenamin...

HO OMe
MeO
O Benzoyl
aconitin :
Et N OH
HO
OAc
MeO OMe
222
DĐVN II quy định
• Ô đầu, Phụ tử là các thuốc Độc A
• Phụ tử chế (Diêm / Hắc / Bạch phụ): Giảm độc A
• Hàm lượng alkaloid toàn phần trong:
- Ô đầu (củ cái) ≥ 0.30%
- Phụ tử (củ con) ≥ 0.60% (tính theo aconitin)
• Ô đầu, Phụ tử chủ yếu dùng ngoài (cồn xoa, trị đau nhức)
Có thể dùng uống (kháng viêm, giảm đau. Cẩn thận !).
• Phụ tử : vị thuốc hồi dương, khử phong hàn, dùng khi
trụy tim mạch ... Là vị thuốc quý (Sâm-Nhung-Quế-Phụ)
223
224
226
227
alk. Σ / rễ củ # 0.5%
Rễ củ Bách bộ :
O Me
H • trị ho, làm long đờm
O H
5
6 4
H
• trị giun đũa, giun kim
Et N
O Me
• trừ chấy, rận, bọ mạt,
O
bọ chét cho súc vật
(H  β β) = tubero-stemonin
(H β  ) = tubero-stemonin LG
228
Gelsemium elegans Benth. Gelsemiaceae
 Gelsemium elegans Benth. Gelsemiaceae

230
 Lá ngón, Suối vàng, Đà lạt

231
Gelsemium elegans Benth. Gelsemiaceae
 rễ cây Lá ngón (Gelsemium sempervirens)

233
cây Lá ngón (Đoạn trường thảo)

• Dây leo khá phổ biến ở rừng núi Việt Nam, Ấn Độ, Indonesia,
Lào, Malaysia, bắc Myanmar, bắc Thái Lan, Đài Loan,
nam Trung Quốc. Mọc ven rừng ở cao độ từ 200-2.000 m.
• Thân cây có khía. Lá nguyên, mọc đối, hình trứng, đầu nhọn,
nhẵn bóng. Hoa vàng mọc thành xim ở đầu cành, nách lá.
Quả nang, thon, dài, màu nâu. Cực kỳ độc !!!
• Giải độc lá ngón : giã nhỏ rau má, rau muống lấy nước uống,
hoặc uống nước phân trâu, bò (để nôn ra độc tố).
Đọc thêm : Gelsemium rankinii và Gelsemium sempervirens
là hai loài có nguồn gốc ở vùng Đông nam Hoa Kỳ.
234
 cacotheline = nitro-bruci-quinone monohydrate

C21H21N3O7.HNO3.H2O=490.42 (as anhydride)

235