Journal Club

Apixaban for the

Treatment of
Venous
Thromboembolism
Associated with
Cancer
OUTLINE
01 02
Introduction Methodology

03 04 05
Result Discussion Literature evaluation
01
Introduction
 Introduction

Venous thromboembolism is a
common cause of death and
complications in patients with
cancer
 Introduction
2019 ESC Guideline Recommendations for the regimen and
the duration of anticoagulation after pulmonary embolism in
patients with active cancer
 Introduction
Coagulation cascade

Inhibits factor Xa Inhibits factor Xa

Edoxaban and thrombin
Rivaroxaban Dalteparin
Apixaban
 Introduction: Objective

To assess whether oral apixaban would be noninferior to

subcutaneous dalteparin, a low-molecular-weight heparin,
for the prevention of recurrent venous thromboembolism in
patients with cancer without increasing the risk of major
bleeding
02
Methodology
 Methodology: PICO
P(Population) : Adults with cancer who had a newly
diagnosed symptomatic or incidental proximal lower-limb
deep-vein thrombosis or pulmonary embolism
I(Intervention) : Oral Apixaban (10 mg BID for the first 7 days,
followed by 5 mg BID
C(Comparator) : SC Dalteparin (200 IU/kg OD for the first
month, followed by 150 IU /kg OD)
O(Outcome) : recurrent venous thromboembolism
 Methodology: Study design

• Multinational
• Randomized
• Controlled
• Investigator-initiated
• Open-label
• Noninferiority trial
• duration 6 month
 Methodology: Inclusion criteria
1. Patients with a newly diagnosed
● symptomatic or unsuspected, proximal lower-limb
DVT or
● symptomatic PE or
● unsuspected PE in a segmental or more proximal
pulmonary artery
 Methodology: Inclusion criteria
2. Any type of cancer (other than basal-cell or squamous-cell
carcinoma of the skin, primary brain tumor or known intracerebral
metastases and acute leukemia) that meets at least one of the
following:
● Active cancer (diagnosis of cancer within six months before
the study inclusion) or receiving treatment for cancer at the
time of inclusion or any treatment for cancer during 6
months prior to randomization, or recurrent locally
advanced or metastatic cancer.
● Cancer diagnosed within 2 years before the study inclusion
(history of cancer).
 Methodology: Inclusion criteria
3. Signed and dated informed consent, available before the
start of any specific trial procedure
 Methodology: Exclusion criteria
- คนที่มีความสัมพันธกับการไดรับยา anticoagulant treatment
- คนทีม ่ ีความเสี่ยงตอการเกิด major bleeding
- คนทีเ่ ปนมะเร็งดังตอไปนี้ basal-cell or squamous-cell
carcinoma of the skin, primary brain tumor or known
intracerebral metastases and acute leukemia
 Methodology: Outcome
- Primary efficacy outcome : Recurrent venous
thromboembolism
- Primary Safety outcome : Major bleeding
 Methodology: Statistic analysis
- noninferiority margin of 2.00 for the upper limit of the
two-sided 95% confidence interval of the hazard ratio
- Power 80%
- One-sided alpha level of 0.025
- The sample size was account for up to 20% loss in total
patient-years
- Primary efficacy outcome และ Primary safety outcome ใชการ
คํานวณแบบ intention-to-treat (ITT)
- Secondary efficacy outcome ใชการคํานวณแบบ
intention-to-treat (ITT) และ perprotocol
03
Result
Result: Enrollment
 Result: Subjects characteristics

The demographic and clinical

characteristics of the patients
were similar in the two treatment
groups
 Result: Outcome
Primary efficacy outcome
 Result: Outcome
Primary safety outcome
04
Discussion
 Discussion
1.These findings with respect to bleeding are in contrast to the
results of previous studies, which showed a higher incidence of
bleeding with other direct oral anticoagulants than with dalteparin
in a similar population.
 Discussion
2. Cancers associated with high thromboembolic risk, such as lung
and colorectal cancers, were well represented.
 Discussion
3. No anticancer therapy was excluded, which led to the inclusion of
patients receiving a broad array of cytotoxic and biologic therapies
4. Episodes of recurrent venous thromboembolism were
numerically lower in patients in the apixaban group than in the
dalteparin group because of the lower incidence of recurrent
pulmonary embolism.
 Discussion
5.Time-to-event curves appeared
to diverge in trial at about 30 days ,
when the dose of dalteparin was
reduced. It is uncertain whether
this divergence suggests that
continuing with the initial dose of
dalteparin might have improved
the efficacy of this agent,a possible
benefit that must be balanced with
the potential increase in bleeding.
 Discussion
6. In patients younger than 65 years of age, apixaban was seen to
be more effective than dalteparin at preventing recurrent venous
thromboembolism.
 Discussion: limitation
1. open-label trial to avoid the use of parenteral placebo for 6
months. However, the numbers of suspected recurrences of
venous thromboembolism were similar in the two treatment
groups, and all suspected trial outcome events were centrally
adjudicated in a blinded manner.
2. patients with brain tumors, known cerebral metastases, or
acute leukemia were not enrolled for safety reasons, so our
results cannot be extrapolated to these patient groups.
3. sample size of our trial was powered for the primary outcome
(recurrent venous thromboembolism) and was not powered to
make definitive conclusions about bleeding.
 Conclusion

Oral apixaban was noninferior to subcutaneous dalteparin for

the treatment of cancer-associated venous thromboembolism
without an increased risk of major bleeding.
05
Literature evaluation
 Literature evaluation: Internal validity
Random error
• Type 1 error : ระบุคา α-value ไว 0.025
• Type 2 error : ระบุคา β หรือ power ไว 80%
• Noninferiority margin เทากับ 2.00
Systemic error
- Selection bias: ไมพบ เนื่องจากการศึกษานี้กําหนด inclusion และ exclusion
ไวอยางชัดเจน และเหมาะสม
- Allocation bias: พบเนื่องจากการศึกษานี้ ไมไดระบุ p-value ที่บงบอกวาผูเขา
รวมการศึกษาใน แตละกลุมไมแตกตางอยางมีนัยสําคัญไว ถึงแมวาในการศึกษานี้
ไดกลาววาผูเขารวมการศึกษาในแตละกลุมคลายคลึงกัน แตก็ยังไมสามารถเชื่อถือ
ได
 Literature evaluation: Internal validity

Systemic error
- Performence bias: ไมพบ เนื่องจากการศึกษานี้เปรียบเทียบระหวางยา
apixaban และ dalteparin ที่มี ประสิทธิภาพในการปองกันการเกิดลิ่มเลือด
อุดตันไดเหมือนกัน
- Measurement bias: ไมพบ เนื่องจากการศึกษานี้มี Primary efficacy
outcome คือ Recurrent venous thromboembolism โดยวัดเปน
จํานวนคนที่เกิดซึ่งเหมาะสมแลว
- Recall bias: ไมพบ เนื่องจากการศึกษานี้ไมมีการสอบถามขอมูลแบบยอนหลัง
 Literature evaluation: Internal validity
Systemic error
- Attribution bias: ไมพบ เนื่องจากการศึกษานี้คํานวณ sample size เผื่อคน
loss to follow up ไวแลว
- Analytical bias: พบ เนื่องจากการศึกษานี้ใชการคํานวณผลลัพธของการศึกษา
แบบ intention-to-treat (ITT) เพียงอยางเดียวสําหรับ Primary efficacy
outcome และ Primary safety outcome ซึ่งถือวายังไมเหมาะสม เพราะการ
คํานวณแค intention-to-treat เพียงอยางเดียวอาจทําใหเกิด false positive
ของการเกิด non-inferiority ได(ผลออกมาเปน non-inferiorแตความจริงแลว
เปน inferior)
 Literature evaluation: Internal validity

Confounder: เนื่องจากการศึกษานี้เปนแบบ open-label ของการใหยา 2 กลุมซึ่ง

มี route การใหยาตางกัน (apixaban เปนแบบ PO, dalteparin เปนแบบฉีด SC)
ทําใหคนไขแตละกลุมรูวาไดรับยาไมเหมือนกัน และอาจสงผล ตอ compliance
ของคนไข จึงทําใหมีผลตอ efficacy ได
ยา anticancer ที่ผูปวยใชอาจสงผลตอการเกิดลิ่มเลือดที่แตกตางกันได ซึ่งจะมีผล
ตอ Primary efficacy outcome อีกทั้งยา anticancer อาจทําใหเกิด
drug-drug interaction กับยา apixaban หรือ dalteparin ได
 Literature evaluation: External validity

Apixaban สามารถนํามาใชเพื่อปองกันการเกิด recurrent venous

thromboembolism ในผูปวยมะเร็งได โดยมีประสิทธิภาพไมดอยกวายา
Dalteparin ซึ่งเปนยาที่ แนะนําใน guideline แตอยางไรก็ตามไมสามารถนําไปใช
กับผูปวยมะเร็งดังตอไปนี้ ไดแก brain tumors, known cerebral metastases,
or acute leukemia และผลการศึกษาในสวนของ major bleeding นั้นสรุปไม
ไดวา Apixaban เกิด major bleeding นอยกวา Dalteparin เนื่องจาก power
ไมเพียงพอ
 Literature evaluation: External validity

นอกจากนี้ในอนาคตอาจพิจารณานํา Apixaban เขามาอยูใน guideline แต

จะตองหา หลักฐาน/การศึกษาอื่นๆ เพื่อมาสนับสนุนงานวิจัยนี้ เพื่อเพิ่มความนาเชื่อถือ
ของขอมูลมากยิ่งขึ้น หากมีการแนะนําใช Apixaban ในการปองกันการเกิด
recurrent venous thromboembolism จะแนะนําที่ขนาด 10 mg ทานวันละ 2
ครั้ง ทุกวัน เปนเวลา 10 วัน จากนั้น เปลี่ยนเปนรับประทาน ครั้งละ 5 mg วันละ 2 ครั้ง
ทุกวัน
 Reference
1. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, Muñoz A, Huisman M V., Connors
JM, et al. Apixaban for the Treatment of Venous
Thromboembolism Associated with Cancer. N Engl J Med.
2020;382(17):1599–607.
2. Konstantinides S V., Meyer G, Bueno H, Galié N, Gibbs JSR, Ageno
W, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and
management of acute pulmonary embolism developed in
collaboration with the European respiratory society (ERS). Eur
Heart J. 2020;41(4):543–603.
Thanks!

This presentation template was

created by Slidesgo, including
icons by Flaticon, and
infographics & images by Freepik