UDRUŽENJE ZA KONTINUIRANU EDUKACIJU

Cerebrovaskularne posledice
COVID-19 infekcije
-Materijal za pripremu-

Doc. dr Aleksandra Pavlović

april 2021.
 COVID-19 je multisistemska infekcija koja dominantno pogadja respiratorni sistem preko
koga se prenosi, dovodeći do brojnih manifestacija i komplikacija i na drugim sistemima organa
(Wang C, et al, 2021). SARS-CoV-2 je neurotropan virus koji je povezan sa neurološkim
ispoljavanjima u toku akutne infekcije, kao što su olfaktivna neuropatija, Guillain-Barre sindrom,
cerebrovaskularni dogadjaj, ali i drugi poremećaji centralnog nervnog sistema (Andrabi i Andrabi,
2020). Sa druge strane, nakon preležane infekcije kod značajnog broja bolesnika razvija se
takozvani sindrom “dugog COVID-a” ili “long COVID”, sa potencijalno ozbiljnim neurološkim
sekvelama (Camargo-Martinez W et al, 2021).

Pandemija COVID-19 je proglašena 11. marta 2020. godine. Kao izazivač je identifikovan
„severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“ (SARS-CoV-2) (Wang C, et al, 2021). Na dan
13. aprila 2021. godine, prema podacima Svetske Zdravstvene organizacije (SZO), u svetu je
postojalo 136 291 755 potvrdjenih slučajeva COVID-19 infekcije, a od posledica iste je preminulo
2 941 128 ljudi, što svedoči da se trenutno nalazimo usred jedne od najsmrtonosnijih pandemija u
istoriji čovečanstva (https://covid19.who.int/). Broj stručnih i naučnih publikacija koje se bave
neurološkim manifestacijama COVID-19 infekcije umnožava se na nedeljnom nivou (Ellul M et
al, Lancet Neurol 2020). Prema mišljenju eksperata SZO kao i brojnih medicinskih stručnjaka
širom sveta, post-COVID simptomi će značajno uticati na globalno zdravlje u toku i nakon
pandemije, kako zbog svoje kliničke raznovrsnosti tako i ozbiljnosti manifestacija (Nalbandian A,
et al, 2021).

Medju simptomima akutne infekcije virusom SARS-CoV-2 osim bilateralne pneumonije i

zapaljenskog sindroma, vidjaju se gubitak čula mirisa i ukusa, glavobolja, izmena stanja svesti,
vrtoglavica, neuromišićni bol, ali i konfuzno stanje i akutni moždani udar (Andrabi i Andrabi,
2020). Neurološke manifestacije se mogu nastati usled direktnog efekta virusa na nervni sistem,
javiti se u sklopu para-infektivnih ili post-infektivnih imuno-posredovanih proces, biti posledica
promena na cerebrovaskularnom sistemu ili nastati kao komplikacija sistemskih efekata bolesti
COVID-19 (Ellul M et al, 2020). O tačnim mehanizmima afekcije centralnog i perifernog nervnog
sistema se i dalje vode diskusije, a podaci se prikupljaju kroz hospitalne kohorte i registre bolesnika
na nacionalnom, Evropskom i svetskom nivou (Varatharaj A et al, 2020). U razmatranjima
udruženosti neuroloških manifestacija i COVID-19 treba se strogo pridržavati SZO definicije
slučaja COVID-19, što nije uvek bio slučaj sa ranim publikacijama, kada je efekat pandemije na
zdravstveni sistem u mnogim zemljama pretio da nadjača funkcionalnost zdravstvenih sistema
(WHO: Coronavirus disease 2019, 2020). Povezanost SARS-CoV-2 i pojedinih ispoljavanja,
uključujući cerebrovaskularne manifestacije, treba potvrditi pažljivo odabranim studijama slučaj-
kontrola. Naizgled visoka incidencija slučajeva sa cerebrovaskularnim sekvelama uz značajno
povišene markere protrombotskog stanja, ukazuje na kauzalnu povezanost, ali je sa druge strane u
zaključivanju neizbežno imati u vidu da u pandemiji svakako postoji visoka prevalencija virusa u
populaciji, a da većina bolesnika sa moždanim udarom ima i druge vaskularne faktore rizika
(Varatharaj A et al, 2020).

Dodatan problem proučavanju problema odnosa cerebrovaskularnih manifestacija i

COVID-19 leži u činjenici da ova infekcija izaziva veliki broj asimptomatskih ili slučajeva sa
blagim simptomima, da bolesnici sa neurološkim stanjima druge etiologije mogu imati infekciju
ovim ili drugim izazivačima ko-incidentalno, uključujući i nozokomijalne infekcije. Dokazivanje
kauzalne povezanosti cerebrovaskularnih manifestacija i COVID-19 bi značilo korišćenje
dodatnih dijagnostičkih postupaka koji bi u zdravstvenim sistemima preopterećnim pandemijom
mogli biti logistički izazov, kao što je cerebralna angiografija i/ili biopsija mozga radi potvrde
vaskulitisa (Varatharaj A et al, 2020).

Prve publikovane studije bolesnika iz Vuhana već početkom 2020. godine pokazale su da
je oko 36% COVID-19 bolesnika imalo neurološke manifestacije infekcije, sa velikim rasponom
tegoba (Mao XY & Jin WL, 2020). Kao neurološke manifestacije COVID-19 infekcije u studiji iz
Velike Britanije opisivani su: cerebrovaskularni dogadjaji (62%), izmena mentalnog statusa
(31%), gde su bili uključeni i bolesnici sa encefalopatijom (13%) i neuropsihijatrijskim
dijagnozama (18%); encefalitis je dijagnostikovan kod 6%, psihoza kod 8%, demencija-like
sindrom kod 5%, a afektivni poremećaj kod 3% (Varatharaj A et al, 2020). Prema rezultatima
tronedeljnog preseka komplikacija COVID-19 iz Velike Britanije, najveći broj obolelih je doživeo
ishemijski moždani udar (46%), intracerebralnu hemoragiju (7%) a manje od 1% je imalo dokaze
CNS vaskulitisa (Varatharaj A et al, 2020). U jednoj od prvih retrospektivnih studija iz Vuhana,
Kina, cerebrovaskularne manifestacije SARS-CoV-2 infekcije su registrovane kod 6% od 219
analiziranih bolesnika, pri čemu je 5% imalo ishemijski moždani udar, <1% intracerebralnu
hemoragiju i <1% cerebralnu vensku trombozu (Li Y et al, 2020). COVID-19 pozitivni bolesnici
sa de novo cerebrovaskularnim dogadjajem su bili stariji, imali teži oblik COVID-19 infekcije, i
češće imali kardiovaskularne faktore rizika, na prvom mestu hipertenziju, dijabetes i bolesti srca,
u odnosu na one koji nisu doživeli moždani udar (Li Y et al, 2020). Pored navedenog, COVID-19
bolesnici sa moždanim udarom su češće imali povećani inflamatorni odgovor i hiperkoagulabilno
stanje, izraženo kroz visoke nivoe C-reaktivnog proteina i D-dimera (Li Y et al, 2020). Autori su
zaključili da akutne cerebrovaskularne manifestacije nisu retke u COVID-19, te da su stariji
bolesnici sa već postojećim kardiovaskularnim bolestima u većem riziku (Li Y et al, 2020). Studija
iz Bergama je istakla da je od bolesnika sa neurološkom slikom čak 38,7% razvilo
cerebrovaskularne manifestacije, kao što je ishemijski ili hemoragijski moždani udar, tranzitorni
ishemijski ataci i cerebralna venska tromboza (Rifino et al, 2020). Medjutim, ova retrospektivna
italijanska studija je skrenula pažnju na učestalost neuroloških manifestacija u kasnijim fazama
SARS-CoV-2 infekcije, ukazujući na činjenicu da se u velikom procentu bolesnika neurološke
manifestacije javljaju ili postaju očigledne sa rezolucijom akutnih COVID-19 simptoma (Rifino
et al, 2020).

Preopterećenost zdravstvenih sistema u toku pandemije dovela je do blagog pada broja

bolesnika sa akutnim moždanim udarom koji su tretirani reperfuzionim strategijama, koje prema
savremenim terapijskim protokolima ostaju ključna terapijska opcija i za bolesnike sa
istovremenom infekcijom SARS-CoV-2 (Altersberger VL, et al, 2021). Budući da su se
cerebrovaskularne manifestacije nametnule kao važna komplikacija COVID-19, fokus stručne
javnosti je usmeren na moguće mehanizme nastanka vaskularnih lezija mozga. Medju
najprominentnijim nalazima u akutnoj infekciji je postojanje protrombotskog stanja sa povišenim
nivoom D-dimera i tromboembolijskim manifestacijama, ali je činjenica i da uzrok oštećenja
cerebralne cirkulacije mogu biti direktni efekti virusa na endotel krvnih sidova (Andrabi i Andrabi,
2020). Coronavirusi imaju predilekciju za angiotenzin konvertujući enzim (ACE), pri čemu
vezivanje SARS-CoV-2 za ACE2 sekvestira ovaj enzim i sprečava ga da ostvari svoju aktivnost u
okviru renin-angiotenzinskog puta; na ovaj način se promoviše vazokontrikcija krvnih sudova i
protrombotsko stanje u raznim organima, uključujući mozak (Sharma YP et al, 2021). Dejstvo
proteina virusa na enotelne ćelije krvnih sudova može dalje da provocira vaskularnu disfunkciju i
doprinese nastanku tromba (Bonaventura A, et al, 2021). Ovo otvara vrata farmakološkim
strategijama koje se fokusiraju na vazodilataciju i antikoagulantno dejstvo kao sredstvima koje
smanjuju rizik za cerebrovaskularne dogadjaje u COVID-19 (Andrabi i Andrabi, 2020). U skladu
sa ovim je i pozitivan efekat upotrebe nisko-molekularnih heparina na prognozu COVID-19 kod
onih bolesnika koji imaju visoke nivoe cirkulišućeg D-dimera (Tang et al, 2020). Mogući je i uticaj
komponenti SARS-CoV-2, Spike (S) proteina posebno, na čvrste veze izmedju endotelnih ćelija
koje su kritična tačka hemato-encefalne barijere, čime se njen integritet narušava (Andrabi i
Andrabi, 2020). S protein bi mogao oštetiti i endotelijalne ćelije direktno, i promovisati
proinflamatorni odgovor preko povećanja nivoa matriks metaloproteinaza, jednog od dobro
poznatih mehanizama nastanka bolesti malih krvnih sudova mozga usled dejstva klasičnih
vaskularnih faktora rizika (Bazhdygan et al, 2020).

Aktivacija sistemskog inflamatornog odgovora preko akutnog porasta nivoa

proinflamatornih citokina, uključujući interleukin-6 (IL-6), nazvana “citokinskom olujom”,
povezana je sa težinom bolesti i smrtnim ishodom u COVID-19 (Andabi i Andrabi, 2020). Uloga
IL-6 je i ranije sugerisana u nekim neurodegenerativnim bolestima (Andabi i Andrabi, 2020). Kako
se SARS-CoV-2 infekcija prenosi na moždani parenhim je tema debata, pri čemu S protein
Coronavirusa igra ključnu ulogu u prepoznavanju i vezivanju na različite receptore ćelija
domaćina, odnosno inficirane osobe (Muralidar S et al, 2021). Studije pokazuju da SARS-CoV i
SARS-CoV-2 koriste ACE2 zapravo kao receptor preko koga ulaze u ćeliju domaćina (Muralidar
S et al, 2021; Andrabi i Andrabi, 2020). Epitelne ćelije respiratornog sistema takodje eksprimiraju
visoke nivoe ACE2, što se smatra razlogom da respiratorni trakt bude ulazno mesto ovih infekcija.
Nesumnjivo SARS-CoV-2 koristi i druge moduse ulaska u ćelije, budući da su i ćelije sa niskim
ili nedetektibilnim nivoom ekspresije ACE2 proteina na svojoj površini, kao što je slučaj sa
neuronima, takodje inficirane. Visoke nivoe ACE2 eksprimiraju i endotelne ćelije krvnih sudova
(Li et al, 2020). Pored ulaska Coronavirusa u mozak putem krvi, moguć je aksonalni transport
virusa preko olfaktornog trakta, kao i prodor imunski aktiviranih ćelija koje nose delove virusa sa
periferije u mozak, uz potsećanje da u COVID-19 može postojati i propuštanje hemato-encefalne
barijere, koje pogoduje neuroinvaziji SARS-CoV-2 (Muralidar S et al, 2021; Butowt i Bilinska,
2020). Infekcija SARS-CoV-2 bi mogla indukovati proces imunotromboze, u kome aktivirani
neutrofili i monociti interraguju sa trombocitima i sistemom koagulacione kaskade, što dovodi do
formiranja tromba u malim i velikim krvnim sudovima (Bonaventura A, et al, 2021). Brojne
mikrotromboze bi doprinele nastanku akutnog respiratornog distres sindroma, neurološkim i
difunkcijama drugih organa.

Pored koagulopatije, aktiviranja inflamatornih i pro-trombotičkih mehanizama,

cerebrovaskularne komplikacije nesumnjivo mogu nastati usled SARS-CoV-2-izazvane lezije
endotelijalnih ćelija (Varga Z et al, 2020). Smatra se da u SARS-Co-V-2 infekciji, kao i u nekim
drugim virusnim infekcijama, dolazi do afekcije endotelnih ćelija, aktivacije monocita, up-
regulacije tkivnih faktora, oslobadjanja mikropartikula koje aktiviraju trombotički put i dovode do
mikroangiopatije (Mehta P et al, Lancet 2002). Endotelijalna disfunkcija može dovesti do
mikrovaskulnih ali i makrovaskularnih komplikacija u moždanom parenhimu (Klok FA et al,
2020). Trombocitopenija sa povišenim D-dimerom i C-reaktivnim proteinom kod bolesnika sa
teškim oblikom COVID-19 i moždanim udarom odgovara patofiziološkim procesima kod virusne
mikroangiopatije (Li Y et al, Lancet 2020). I sam akutni moždani udar može nastati preko ranih
inflamatornih procesa, nakon akutne infekcije, kao što je destabilizacija plaka na karotidnim
arterijama ili provokacija ataka atrijalne fibrilacije, što se opisuje i u drugim infekcijama (Emsley
HC et al, 2008). Nastanak vaskulitisa krvnih sudova mozga, dobro poznat fenomen u varičela
zoster infekciji, gde replikacija virusa u zidu moždanih arterija provocira lokalnu inflamaciju, je
jedan od mogućih patofizioloških modela (Gilden D et al, 2009). Obdukcijski nalazi kod COVID-
19 su pokazali da se kod SARS-Co-V-2 dogadja endotelijalna infekcija virusom u krvnim
sudovima bubrega, srca, creva i pluća (Varga et al, 2020).

U toku oporavka od akutne infekcije, značajan broj bolesnika se žali na smetnje

koncentracije, zamaranje i pad raspoloženja, stavljajući neurološke aspekte u fokus i u periodu
rekonvalescencije (Ellul MA et al, 2020) (Tabela 1). Termin “long COVID” sindrom odnosi se na
funkcionalne smetnje koje izvestan procenat bolesnika referiše posle preležanog COVID-19, a
istaknute manifestacija ovog fenomena su kognitivna disfunkcija i malaksalost (Theoharides TC
et al, 2021). Kognitivne smetnje se često opisuju kao “cog fog” ili “brain fog”, i potsećaju na
doživljaj koji opisuju pacijenti na hemoterapiji (“chemobrain”, “chemofog”), ali i bolesnici sa
mijalgičnim encefalomijelitisom odnosno sindromom hroničnog umora ili sindromom aktivacije
mast ćelija (Pavlović DM et al, 2021; Theoharides TC et al, 2021). Patogeneza ovog fenomena
nije razjašnjena ali se razmatra efekat neuroinflamacije, aktivacija mikroglije i inflamacija
hipotalamusa (Graham EL etal, 2021). U sklopu fenomena “dugog COVID-a”, najčešće smetnje
koje se opisuju su: zamorljivost (85%), "brain fog" (81%), glavobolja (68%), utrnulost ili trnjenje
(60%), disgeuzija (59%), anosmija (55%) i mijalgija (55%) (Graham EL et al, 2021). Kod osoba
sa ovim tegobama kvalitet života je snižen, a oni postižu niža postignuća na kognitivnim testovima
pažnje i pamćenja u odnosu na opštu populaciju istih demografskih karakteristika (Graham EL et
al, 2021). Kognitivne smetnje posled COVID-19 su prominentne i perzistiraju, direktno utičući na
kognitivna postignuća i kvalitet života (Graham EL et al, 2021).

Tabela 1. Smetnje koje referišu bolesnici sa “dugim COVID-om” (prema Ostegaard L, 2021 i
Yelin et al, 2020)

Ekstremna zamorljivost Bolovi u rukama i nogama

Mišićna slabost Dijareja, povraćanje
Blago povišena telesna temperatura Gubitak mirisa i ukusa
Smetnje koncentracije Gušobolja i teškoće gutanja
Pad pamćenja Nova pojava dijabetesa i hipertenzije
Izmena raspoloženja Kožna ospa
Teškoće spavanja Nedostatak daha
Glavobolja Bolovi u grudima i palpitacije

Iako se akutni moždani udar u COVID-19 dominantno ispoljava kroz afekciju velikih
krvnih sudova, manifestacije “long-COVID-19” po svojim brojnim osobima asociraju na kliničku
sliku kod bolesnika sa bolešću malih krvnih sudova mozga. Mali krvni sudovi mozga, ili
cerebralna mikrocirkulacija, potiču iz dva sistema: površinskog, koji formiraju završne grane
velikih arterija na bazi mozga, i dubokog, koji čine perforatori, direktne grane velikih arterija na
bazi mozga (Pantoni L, 2010). Oba sistema konverguju i sustiču se u dobokim zonama
supkortikalne bele mase, a kako su ovo terminalni krvni sudovi, izmedju njih se ne uspostavljaju
anastomoze i cirkulacija u ovim zonama mozga je naročito vulnerabilna („ničije livade“) (Pavlović
i Kostić, 2015). Mali krvni sudovi mozga su izuzetno značajni jer predstavljaju mesto na kome se
odvija proces vazomotorne reaktivnosti, ulaze u sastav hemato-encefalne barijere i
neurovaskularne jedinice, u kojoj postoji blizak fizički i funkcionalni kontakt izmedju neurona,
endotela krvnog suda, pericita i mikroglije (Pavlović AM et al, 2013). Svaki četvrti pacijent sa
akutnim moždanim udarom ima okluziju malog krvnog suda kao mehanizam nastanka deficita, a
kod ovih bolesnika je povećan rizik od kognitivnog pada (Verdelho A, et al, 2021a). Svaki drugi
bolesnik sa demencijom, uključujući i demencije degenerativnog tipa, ima vaskularne promene na
snimcima mozga magnetskom rezonancom, potvrdjene obdukcijskim nalazima (Verdelho A, et al,
2021a). Ovi bolesnici su posebno u riziku da u toku akutne infekcije COVID-19 ili posle preležane
viremije ispolje znake kognitivne deterioracije ili prodube kognitivni pad (Ellul MA et al, 2020).
 Bolesnici sa već postojećom, dijagnostikovanom ili nedijagnostikovanom demencijom, su
posebno vulnerabilna populacija u aktuelnoj pandemiji, jer pogoršanje funkcionalnog i
kognitivnog statusa ovih bolesnika može nastati usled dejstva akutne infekcije, hipoksije, efekata
same hospitalizacije ili neželjenih dejstava nekih lekova. Neuropsihijatrijski simptomi demencije
u toku COVID-19 se dodatno pogoršavaju socijalnim restrikcijama koje je pandemija nametnula
(Simonetti A, et al, 2020). Studije pokazuju da je karantin usled COVID-19 doveo do dodatnog
pogoršanja kliničkih simptoma u bolesnika sa demencijom i optećenja negovatelja, te je potrebno
razviti nove strategije kojima bi se ovi problemi prevazišli (Rainero I et al, 2021). Rizik od
COVID-19 infekcije i hospitalizacije je veći kod onih pacijenata sa nižim kognitivnim
funkcionisanjem, a postoje podaci da je COVID-19 češći kod osoba koje su nosioci APOE ε4, kao
i da je povezan sa većim morbiditetom i mortalitetom nosilaca oba ε4 alela (Rainero I et al, 2021;
Gkouskou K et al, 2021). Visoki nivoi D-dimera i feritina na prijemu idu u prilog većeg rizika za
nastanak vaskulopatije i razvoj kognitivne deterioracije odnosno demencije (Rainero I et al, 2021).
Kod bolesnika sa demencijom, COVID-19 često ima atipičnu prezentaciju sa naglo nastalom
izmenom mentalnog statusa što komplikuje postavljanje dijagnoze (Alonso-Lana S et al, 2020).

SARS-CoV-2 utiče na mikrocirkulaciju, dovodeći do oštećenja endotela (endoteliitisa),

mikroskopskih tromboza, kapilarne kongestije i lezije pericita koji su ključni za integritet kapilara
i hemato-encefalne barijere i angiogenezu, a reaktivno može nastati povećanje vaskularnog tonusa
kao odgovor na ove patološke procese (Ostergaard L, 2021). Oštećenje protoka krvi kroz kapilarno
korito dovodi do hipoksemije i lokalne hipoksije (Ostergaard L, 2021). Cerebralna bela masa, čija
vaskularizacija u potpunosti zavisi od strukturnog integriteta i funkcionalnog statusa malih krvnih
sudova, posebno je vulnerabina na ishemijsku leziju generalno a posebno u okviru COVID-19
(Miners S et al, 2020). Ove zone su kritične za kognitivno funkcionisanje pogotovo bolesnika sa
vaskularnim kognitivnim padom ili onih sa mešovitom demencijom (Verdelho A, et al, 2021b). U
Tabeli 2 su sumirane cerebrovaskularne promene koje obuhvataju patologiju malih krvnih sudova,
otkrivene na neuroimidžingu ili obdukcijom preminulih bolesnika, lečenih u intenzivnoj nezi zbog
teške forme COVID-19 (Tabela 2) (Keller E et al, 2020).

Tabela 2. Cerebrovaskularne posledice COVID-19

Cerebralna mikro- i makro-krvarenja

Ishemijske lezije (mali i veliki krvni sudovi)

 Kortiko-subkortikalni edem i restrikcija difuzije

Strukturna oštećenja temporalnog režnja-hipokampusa u regionima gde je visoka ekspresija

ACE2 (slično kao u Alchajmerovoj bolesti)

MR zida krvnih sudova: kontrastno pojačanje signala zidova krvnih sudova (veliki, srednji i
mali krvni sudovi) sugeriše inflamatorne patološke procese

U ovom momentu, prevalencija kognitivnih sekvela COVID-19 nije tačno poznata a ni

njihova patogeneza nije u potpunosti razjašnjena. U manjoj grupi publikovanih serija bolesnika
kod kojih je procenjivan kognitivni status 3-4 meseca posle COVID-19, procenat onih koji su imali
klinički značajan kognitivni pad je iznosio oko 60%. Najčešće zahvaćene kognitivne funkcije su
bile verbalno učenje i egzekutivne funkcije (Miskowiak KW et al, 2021). Objektivna kognitivna
oštećenja korespondirala su sa subjektivnim smetnjama, nižim nivoom funkcionsanja i nižim
kvalitetom života (Miskowiak KW et al, 2021). Važno je istaći da su kognitivni ispadi korelisali
sa nivoima D-dimera u toku aktutne faze bolesti kao i sa rezidualnom plućnom disfunkcijom
(Miskowiak KW et al, 2021).

U odnosu na zdrave subjekte, osobe sa “dugim COVID-om”, odnosno sa perzistentnim

smetnjama više od 3 nedelje nakon pojave prvih simptoma infekcije, pokazivali su na 18F-FDG
PET snimcima mozga hipometabolizam u multiplim regionima, kao što je u bilateralno u girus
rectusu i girusu orbitalisu, uključujući olftaktorni girus, desnom temporalnom režnju, uključujući
amigdalu i hipokampus i desni talamus, kao i bilateralno u ponsu, meduli oblongati i cerebelumu
(Guedj E et al, 2021). Ovi nalazi su potvrdjeni i u drugim studijama (Fontana IC et al, 2021).
Ovako dobijeni klasteri hipometabolizma korelišu sa kliničkim tegobama, a naročito sa
smetanjama kao što su hiposmija i anosmija, pad kognicije, posebno pamćenja, bol i nesanica
(Guedj E et al, 2021).

Važno je pomenuti da su oštećenja mikrocirkulacije takodje pretpostavljeni mehanizmi de

novo nastanka sistemske hipertenzije i dijabetesa kod bolesnika koji su preboleli COVID-19
(Ostegaard L, 2021). Jedan od predloženih mehanizama iznenadne smrti usled respiratornog aresta
kod bolesnika sa SARS-CoV-2 infekcijom je i afekcija neurona respiratornog centra u moždanom
stablu inficiranih osoba (Andrabi i Andrabi, 2020).
 Nesumnjivo je da bolesnike sa SARS-CoV-2 infekcijom treba pažljivo pratiti na moguće
neurološke manifestacije. Procena statusa bolesnika koji su u teškom opštem stanju može
predstavljati problem i proširiti diferencijalno-dijagnostička razmišljanja. Tako se na primer u
kontekstu bolesnika sa akutnim COVID-19 lečenim u jedinici intenzivne nege, diferencijalna
dijagnoza slabosti ekstemiteta može kretati od moždanog udara preko lezije pojedinačnih
perifernih nerava ili akutnog poliradikuloneuritisa (Guillain-Barre sindroma), do afekcije kičmene
moždine bilo inflamatornim procesom ili vaskularnom lezijom (Solomon T i Willison H, 2003).
Takodje, akutno kofuzno stanje može biti posledica metaboličkog disbalansa, somatskog stanja,
promene sredine (sindrom jedinice intenzivne nege), primene nekih lekova ali i encefalitisa,
encefalopatije ili akutne cerebralne ishemije sa neprepoznatom disfazijom ili ishemije u dubokim
supkortikalnim strukturama koje učestvuju u regulaciji stanja svesti.

Cerebrovaskularne komplikacije COVID-19 su česte i predstavljaju rizik za pad

funkcionalnog statusa osoba i kvalitet života (Camargo-Martinez W et al, 2021). Protekcija
strukture i funkcije malih krvnih sudova mozga nameću se kao važan cilj u individualnom lečenju
bolenika i sa akutnom infekcijom SARS-CoV-2 kao i onih koji trpe sekvele “dugog COVID-a”.
Imajući u vidu učestalost i klinički značaj cerebrovaskularnih manifestacija COVID-19, terapijske
opcija za preveniranje i kupiranje neuroloških posledica ove bolesti treba da interferira sa
navedenim patofiziološkim mehanizmima nastanka cerebrovaskularnog oštećenja, a to su:
kompromitovana cerebralna perfuzija, narušavanje metaboličkih procesa u neuronima, oksidativni
stres i inflamacija i tromboza. Dokazani efekti vinpocetina na strukturni i funkcionalni status
moždane cirkulacije, kao što su pozitivni cerebrovaskularni efekti, neuroprotektivno,
antioksidativno i antiinflamatorno dejstvo, stavljaju ovaj lek u fokus u pandemiji COVID-19, a u
cilju prevencije i lečenja cerebrovaskularnih posledica.

Vinpocetin povećava otpornost moždanog tkiva na hipoksiju i ishemijsko oštećenje.

Postoje dokazi da vinpocetin i njegov glavni aktivni metabolit cis-apovinkaminska kiselina
(cAVA) imaju neuroprotektivna dejstva. Neuroprotektivno dejstvo vinpocetina se ispoljava u više
dimenzija: ostvaruje se inhibicija pre- i postsinaptičkih voltažno-zavisnih Na+ kanala, čime se
pruža zaštita tokom i nakon ishemije, u kritičnim momentima reperfuzije); smanjuje se influks
Ca2+ izazvane aktivacije Na+ kanala, što posledično dovodi do ublažavanja Ca2+ -zavisnih
oštećenja; smanjuje se citotoksični efekat ekscitatornih aminokiselina i poboljšava cerebralna
tolerancija hipoksije (Nyakas C et al, 2009). Navedeni pozitivni efekti se zasnivaju na činjenici da
je reperfuziono oštećenje u mnogome posledica stvaranja slobodnih kiseoničnih radikala, te da
akumulacija Na+ u neuronima tokom anoksije rezultuje težim posledicama reperfuzionog
oštećenja (Hao Y et al, 2020).

Vinpocetin ispoljava antiinflamatorno dejstvo preko nekoliko medjusobno nezavisnih

mehanizama: putem smanjenja ekspresije NF-κB i TNF-α, oslobađanja cito- i hemokina, čime se
inhibira proinflamatorni odgovor, udružen sa moždanim edemom i volumenom infarkta; putem
odlaganja nekroze i smanjenje volumena infarkta; inhibicijom inflamatornog odgovora, nezavisno
od dejstva na PDE1, Na+ kanale i Ca2+ regulaciju (Wang H et al, 2014; Zhang L, Yang L, 2014;
Al-Kuraishy HM et al, 2020). Poznato je da slobodni kiseonični radikali imaju centralnu ulogu u
patogenezi cerebrovaskularnih i kardiovaskularnih bolesti, moždanoj ishemiji i reperfuziji, kao i
strukturnom i funkcionalnom oštećenju mikrovaskulature, te da je reperfuziono oštećenje u velikoj
meri posledica stvaranja slobodnih kiseoničnih radikala (Hao Y et al, 2020).

U kliničkim studijama, pokazano je na više kohorti ispitanika da vinpocetin poboljšava

kognitivne funkcije kod pacijenata sa hroničnom cerebralnom hipoperfuzijom (Valikovics A et al,
2007). Nakon 18 meseci primene vinpocetina kod bolesnika sa dijagnozom blagog kognitivnog
pada, zabeleženo je značajno poboljšanje na neuropsihološkim testovima, uz signifikantno
poboljšanje u aktivnostima svakodnevnog življenja (Valikovics A, 2007). Ishod lečenja procenjen
od strane ispitanika je bio pozitivan, uz značajno poboljšanje raspoloženja (Valikovics A et al,
2012). Druga duplo slepa, prospektivna, randomizirana, placebo-kontrolisana klinička studija
ispitivala je kratkoročni i dugoročni (3 meseca) efekat vinpocetina na hemodinamske parametre
dobijene pregledom transkranijalnim Doplerom, kao i kognitivne sposobnosti (globalno
funkcionisanje, egzekutivne funkcije, pažnja, pamćenje, vizuospacijalne funkcije) bolesnika sa
multiplim moždanim infarktima (Kemény V et al, 2005). Rezultati studije su ukazali da dugotrajno
lečenje visokim dozama vinpocetina povoljno deluje na kognitivno funkcionisanje, uz globalno ali
i selektivno povećanje moždanog krvnog protoka (Kemény V et al, 2005). U skladu sa ovim su i
rezultati studije koja je sprovedena u našoj zemlji, gde je pokazano da tromesečna primena
vinpocetina dovodi do značajnog oporavka cerebralne vazomotorne reaktivnosti kod bolesnika sa
bolešću malih krvnih sudova mozga, kao i poboljanja kognitivnog i funkcionalnog statusa
(Jovanovic ZB et al, 2013). Na kraju, važna paralela dejstva vinpocetina sa mehanizmima koji leže
u osnovi disfunkcije u “dugom COVID-u” se vidi kroz PET studije cerebralnog metabolizma (Vas
A et al, 2003; Szilágyi G et al, 2005). Naime, najveći deo unetog vinpocetina u mozgu preuzima
talamus, gornji deo moždanog stabla, strijatum i neokorteks, posebno aree vizuelne kore, i u ovim
regijama mozga PET studije pokazuju najveći priraštaj krvnog protoka i metabolizma glukoze
nakon oralnog unošenja vinpocetina, kao i najveće nakupljanje radioaktivno obeleženog
vinpocetine (Vas A et al, 2003; Szilágyi G et al, 2005). Bitno je napomenuti da se prisustvo u
mozgu je evidentno već nakon desetak minuta po oralnoj administraciji. Osim evidentne efikanosti
vinpocetina, važno je napomenuti da se radi o bezbednom preparatu koji se dobro toleriše i tokom
dužeg vremena uzimanja.

Reference:

1. Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Naji MT, Al-Mamorry F. Role of vinpocetine in ischemic stroke and
poststroke outcomes: A critical review. Brain Circ 2020;6(1):1-10. doi: 10.4103/bc.bc_46_19.
2. Alonso-Lana S, Marquié M, Ruiz A, Boada M. Cognitive and Neuropsychiatric Manifestations of
COVID-19 and Effects on Elderly Individuals With Dementia. Front Aging Neurosci. 2020 Oct
26;12:588872. doi: 10.3389/fnagi.2020.588872.
3. Altersberger VL, Stolze LJ, Heldner MR, Henon H, Martinez-Majander N, Hametner C, et al, TRISP
Collaborators. Maintenance of Acute Stroke Care Service During the COVID-19 Pandemic
Lockdown. Stroke 2021;STROKEAHA120032176. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.032176.
4. Andrabi MS, Andrabi SA. Neuronal and Cerebrovascular Complications
in Coronavirus Disease 2019. Front Pharmacol 2020 Nov 20;11:570031. doi:
10.3389/fphar.2020.570031
5. Bonaventura A, Vecchié A, Dagna L, Martinod K 8, Dixon DL,Van Tassell BW, et al. ndothelial
dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19. Nat Rev Immunol
2021 Apr 6;1-11. doi: 10.1038/s41577-021-00536-9. Online ahead of print.
6. Buzhdygan TP, DeOre BJ, Baldwin-Leclair A, McGary H, Razmpour R, Galie PA, et al. The SARS-
CoV-2 spike protein alters barrier function in 2D static and 3D microfluidic in vitro models of the
human blood–brain barrier. BioRxiv [Preprint] 2020. doi:10.1101/2020.06.15.150912 (Posted June
15, 2020).
7. Butowt R, Bilinska K. SARS-CoV-2: olfaction, brain infection, and the urgent need for clinical
samples allowing earlier virus detection. ACS Chem Neurosci 2020; 11 (9), 1200–1203.
doi:10.1021/acschemneuro.0c00172
8. Camargo-Martínez W, Lozada-Martínez I, Escobar-Collazos A, Navarro-Coronado A, Moscote-
Salazar L, Pacheco-Hernández A, et al. Post-COVID 19 Neurological Syndrome: Implications for
sequelae’s treatment. J Clin Neurosci. 2021 Apr 8 doi: 10.1016/j.jocn.2021.04.001
9. Ellul MA, Benjamin L, Singh B, Lant S, Michael BD, Easton A, Kneen R, Defres S, Sejvar J, Solomon
T. Neurological associations of COVID-19. Lancet Neurol 2020;19(9):767-783. doi: 10.1016/S1474-
4422(20)30221-0.
10. Emsley HC, Hopkins SJ. Acute ischaemic stroke and infection: recent and emerging concepts. Lancet
Neurol 2008; 7: 341–53.
11. Fontana IC, Guerini Souza D, Pellerin L, Souza DO, ZimmER. About the source and consequences
of 18F-FDG brain PET hypometabolism in short and long COVID-19. Eur J Nucl Med Mol
Imaging. 2021 Apr 4 : 1–2. doi: 10.1007/s00259-021-05342-y
12. Gilden D, Cohrs RJ, Mahalingam R, Nagel MA. Varicella zoster virus vasculopathies: diverse clinical
manifestations, laboratory features, pathogenesis, and treatment. Lancet Neurol 2009; 8: 731–40.
13. Gkouskou K, Vasilogiannakopoulou Th, Andreakos E, Davanos N, Gazouli M, Sanoudou D, et al.
COVID-19 enters the expanding network of apolipoprotein E4-related pathologies. Redox Biol 2021
Mar 10;41:101938. doi: 10.1016/j.redox.2021.101938
14. Graham EL, Clark JR, Orban ZS, Lim PH, Szymanski AL, Taylor C, et al. Persistent neurologic
symptoms and cognitive dysfunction in non-hospitalized Covid-19 "long haulers". Ann Clin Transl
Neurol 2021 Mar 23 doi: 10.1002/acn3.51350. Online ahead of print.
15. Guedj E, Campion JY, Dudouet P, Kaphan E, Bregeon F, Tissot-Dupont H, et al. 18F-FDG brain PET
hypometabolism in patients with long COVID. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular
Imaging (2021) DOIhttps://doi.org/10.1007/s00259-021-05215-4
16. Hao Y, Xin M, Feng L, Wang X, Wang X, Ma D, Feng J. Review Cerebral Ischemic Tolerance and
Preconditioning: Methods, Mechanisms, Clinical Applications, and Challenges. Front Neurol
2020;11:812. doi: 10.3389/fneur.2020.00812.
17. Jovanović ZB, Pavlović AM, Pekmezović T, Mijajlović M, Covicković NS. Transcranial Doppler
assessment of cerebral vasomotor reactivity in evaluating the effects of vinpocetine in cerebral small
vessel disease: a pilot study. Ideggyogy Sz 2013;66:263-268.
18. Keller E, Brandi G, Winklhofer S, Imbach LL, Kirschenbaum D, Frontzek K, et al.
Large and Small Cerebral Vessel Involvement in Severe COVID-19: Detailed Clinical Workup of a
Case Series. Stroke 2020;51(12):3719-3722. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.031224.
19. Kemény V, Molnár S, Andrejkovics M, Makai A, Csiba L. Acute and chronic effects of vinpocetine
on cerebral hemodynamics and neuropsychological performance in multi-infarct patients. J Clin
Pharmacol 2005;45(9):1048-54. doi: 10.1177/0091270005279363.
20. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically
ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020; 191: 145–47.
21. Li MY, Li L, Zhang Y, Wang XS. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide
variety of human tissues. Infect Dis Poverty 2020;9 (1), 45. doi:10.1186/s40249-020-00662-x
22. Li Y, Li M, Wang M, Zhou Y, Chang J, Xian Y, et al. Acute cerebrovascular disease following
COVID-19: a single center, retrospective, observational study. Stroke Vasc Neurol 2020;5(3):279-
284. doi: 10.1136/svn-2020-000431.
23. Mao, X. Y., and Jin, W. L. (2020). The COVID-19 pandemic: consideration for brain infection.
Neuroscience 437, 130–131. doi:10.1016/j.neuroscience.2020.04.044
24. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine
storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395: 1033–34.
25. Miners S, Kehoe PG, Love S. Cognitive impact of COVID-19: looking beyond the short term.
Alzheimers Res Ther 2020;12(1):170. doi: 10.1186/s13195-020-00744-w.
26. Miskowiak KW, Johnsen S, Sattler SM, Nielsen S, Kunalan K, Rungby J, et al. Cognitive
impairments four months after COVID-19 hospital discharge: Pattern, severity and association with
illness variables. Eur Neuropsychopharmacol 2021;46:39-48. doi: 10.1016/j.euroneuro.2021.03.019.
27. Muralidar S, Gopal G, Ambi SV. Targeting the viral-entry facilitators of SARS-CoV-2 as a therapeutic
strategy in COVID-19. J Med Virol 2021 Apr 14. doi: 10.1002/jmv.27019.
28. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, Madhavan MV, McGroder C, et al. Post-acute COVID-19
syndrome. Nat Med 2021 Mar 22. doi: 10.1038/s41591-021-01283-z.
29. Nyakas C, Felszeghy K, Szabó R, Keijser JN, Luiten PGM, Szombathelyi Z, Tihanyi K.
Neuroprotective effects of vinpocetine and its major metabolite cis-apovincaminic acid on NMDA-
induced neurotoxicity in a rat entorhinal cortex lesion model. Summer 2009;15(2):89-99. doi:
10.1111/j.1755-5949.2009.00078.x.
30. Østergaard L. SARS CoV-2 related microvascular damage and symptoms during and after COVID-
19: Consequences of capillary transit-time changes, tissue hypoxia and inflammation. Physiol Rep
2021;9(3):e14726. doi: 10.14814/phy2.14726.
31. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic
challenges. Lancet Neurology 2010;9:689-701.
32. Pavlović A, Pavlović D, Aleksić V, Šternić N. Vaskulna demencija: istine i kontroverze. Srp Arh Celok
Lek 2013;141(3-4):247-255.
33. Pavlović AM, Kostić VS. Bolest malih krvnih sudova mozga: još jedan veliki falsifikator. Simpozijum
Akademija nauka i umjetnosti Republike Srpske. Funkcionalna anatomija, patologija, dijagnostika i
terapija krvnih sudova glave i vrata. Banja Luka, Republika Srpska, 11-26, 2015.
34. Pavlović DM, Đorđević J, Pavlović AM, Stjepanović M, Baralić M. Myalgic encephalomyelitis –
enigma at the medicine’s crossroads. Srp Arh Celok Lek. 2021 Jan-Feb;149(1-2):105-110. DOI:
https://doi.org/10.2298/SARH200628091P.
35. Rahmawati PL, Tini K, Susilawathi NM, Wijayanti IAS, Samatra DP. Pathomechanism and
Management of Stroke in COVID-19: Review of Immunopathogenesis, Coagulopathy, Endothelial
Dysfunction, and Downregulation of ACE2. J Clin Neurol 2021;17(2):155-163. doi:
10.3988/jcn.2021.17.2.155.
36. Rainero I, Bruni AC, Marra C, Cagnin A, Bonanni L, Cupidi C, et al, SINdem COVID-19 Study
Group Collaborators. The Impact of COVID-19 Quarantine on Patients With Dementia and Family
Caregivers: A Nation-Wide Survey. Front Aging Neurosci 2021 Jan 18;12:625781. doi:
10.3389/fnagi.2020.625781. DOI: 10.3389/fnagi.2020.625781
37. Rifino N, Censori B, Agazzi E, Alimonti D, Bonito V, Camera G, et al. Neurologic manifestations in
1760 COVID-19 patients admitted to Papa Giovanni XXIII hospital, Bergamo, Italy. J Neurol 2020.
doi:10.1007/s00415-020-10251-5.
38. Sharma YP, Agstam S, Yadav A, Gupta A, Gupta A. Cardiovascular manifestations of COVID-19:
An evidence-based narrative review. Indian J Med Res 2021;153(1 & 2):7-16. doi:
10.4103/ijmr.IJMR_2450_20.
39. Solomon T, Willison H. Infectious causes of acute flaccid paralysis. Curr Opin Infect Dis 2003; 16:
375–81.
40. Szilágyi G, Nagy Z, Balkay L, Boros I, Emri M, Lehel S, et al. Effects of vinpocetine on the
redistribution of cerebral blood flow and glucose metabolism in chronic ischemic stroke patients: a
PET study. Neurol Sci 2005;229-230:275-84. doi: 10.1016/j.jns.2004.11.053.
41. Theoharides TC, Cholevas C, Polyzoidis K, Antonios Politis A. Long-COVID syndrome-associated
brain fog and chemofog: Luteolin to the rescue. Biofactors 2021 Apr 12 doi:
10.1002/biof.1726. Online ahead of print. Valikovics A. Investigation of the effect of vinpocetine on
cerebral blood flow and cognitive functions. Ideggyogy Sz 2007;60(7-8):301-10
42. Valikovics A. Investigation of the effect of vinpocetine on cerebral blood flow and cognitive functions.
Ideggyogy Sz 2007;60(7-8):301-10
43. Valikovics A, Csányi A, Németh L. Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions.
Ideggyogy Sz 2012;65(3-4):115-20.
44. Varatharaj A, Thomas N, Ellul MA, Davies NWS 4, Pollak TA 5, Tenorio EL, et al, CoroNerve Study
Group. Neurological and neuropsychiatric complications of COVID-19 in 153 patients: a UK-wide
surveillance study. Lancet Psychiatry 2020;7(10):875-882. doi: 10.1016/S2215-0366(20)30287-X.
45. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19.
Lancet 2020; 395: 1417–18.
46. Vas A, Christer H, Sóvágó J, Johan S, Cselényi Z, Kiss B, et al.
Human positron emission tomography with oral 11C-vinpocetine. Orv Hetil 2003;144(46):2271-6.
47. Verdelho A, Biessels GJ, Chabriat H, Charidimou A, Duering M, Godefroy O, Pantoni L, Pavlovic
A, Wardlaw J. Cerebrovascular disease in patients with cognitive impairment: A white paper from the
ESO dementia committee – A practical point of view with suggestions for the management of
cerebrovascular diseases in memory clinics. Eur Stroke Journal 2021 0(0) 1–9 First
Published February 7, 2021a https://doi.org/10.1177/2396987321994294
48. Verdelho A, Wardlaw J, Pavlovic A, Pantoni L, Godefroy O, Duering M, Charidimou A, Chabriat H,
Biessels GJ. Cognitive impairment in patients with cerebrovascular disease: A white paper from the
ESO Dementia Committee. A practical point of view for stroke clinicians from the ESO Dementia
Committee. Eur Stroke Journal 2021a 0(0) 1–13 First Published February 28, 2021b
https://doi.org/10.1177/23969873211000258
49. Wang C, Xiao X, Feng H, Hong Z, Li M, Tu N, Li X, Wang K, Bu L. Ongoing COVID-19 Pandemic:
A Concise but Updated Comprehensive Review. Curr Microbiol 2021 Apr 13. doi: 10.1007/s00284-
021-02413-z.
50. Wang H, Zhang K, Zhao L, Tang J, Gao L, Wei Z. Anti-inflammatory effects of vinpocetine on the
functional expression of nuclear factor-kappa B and tumor necrosis factor-alpha in a rat model of
cerebral ischemia-reperfusion injury. Neurosci Lett 2014;566:247-51. doi:
10.1016/j.neulet.2014.02.045.
51. WHO. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): situation report, 61. Geneva: World Health
Organization, 2020.
52. Yelin D, Wirtheim E, Vetter P, Kalil AC, Bruchfeld J, Runold M, et al. Long‐term consequences of
COVID‐19: Research needs. The Lancet Infectious Diseases 2020; 20(10), 1115–1117.
10.1016/s1473-3099(20)30701-5.
53. Zhang L, Yang L. Anti-inflammatory effects of vinpocetine in atherosclerosis and ischemic stroke: a
review of the literature. Molecules 2014;20(1):335-47. doi: 10.3390/molecules20010335.