Xét lại

Đối với các đơn đặt hàng tái bản, vui lòng liên hệ:
repnts@futuremedicine.com

Đánh giá toàn diện về molnupiravir

trong COVID-19: một cuốn tiểu thuyết ,1

hứa hẹn kháng vi-rút để chống lại đại

dịch
Sajad Khiali 1 , Elnaz Khani 1 , Samineh B Rouy 1 & Taher Entezari-Maleki *
1
Khoa dược lâm sàng, Khoa dược, Đại học Khoa học Y tế Tabriz, Tabriz, 5166414766, Iran
2
Ủy ban Nghiên cứu Sinh viên, Đại học Khoa học Y tế Tabriz, Tabriz, Iran
3
Trung tâm nghiên cứu tim mạch, Đại học Khoa học Y tế Tabriz, Tabriz, 5166615573, Iran
* Tác giả cho thư từ: lềuezari@gmail.com

Bất chấp những tiến bộ trong việc quản lý COVID-19, các thuốc kháng vi-rút đường uống hiệu quả vẫn còn thiếu. Trong
bài tổng quan này, các tác dụng có lợi tiềm năng của molnupiravir trong việc quản lý COVID-19 đã được thảo luận. Một
cuộc tìm kiếm tài liệu trong Google Scholar, Scopus, PubMed và Clinicaltrials.gov để tìm các bài báo liên quan về dược
động học, dược lực học và các thử nghiệm lâm sàng của molnupiravir trong việc quản lý COVID-19 được tiến hành. Hầu
hết các nghiên cứu tiền lâm sàng và các thử nghiệm lâm sàng hiện có cho thấy tính an toàn ngắn hạn thuận lợi của
molnupiravir; tuy nhiên, do tác dụng gây độc gen có thể xảy ra, cần có các thử nghiệm tiếp theo để xác nhận hiệu quả
lâu dài và tính an toàn của molnupiravir ở bệnh nhân COVID-19.

Bản thảo đầu tiên được đệ trình: ngày 29 tháng 9 năm 2021; Được chấp nhận xuất bản: 28 tháng 1 năm 2022; Đã xuất
bản trực tuyến:
24 tháng 2 năm 2022

Từ khóa: COVID-19 • thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp • molnupiravir • MK-4482 • SARS-CoV-2

Thế giới đã ở trong chế độ đại dịch kể từ khi WHO tuyên bố COVID-19 là đại dịch vào ngày 11 tháng 3 năm
2020. Tại thời điểm viết bản thảo, SARS-CoV-2, tác nhân gây ra COVID-19, đã lây nhiễm cho hơn 331
người triệu bệnh nhân với khoảng 5,55 triệu ca tử vong trên toàn cầu [1] .
Biểu hiện bệnh lâm sàng từ các trường hợp không có triệu chứng đến các biến chứng viêm, hội chứng suy
hô hấp cấp, các biến cố huyết khối tắc mạch và tổn thương đa cơ quan. Mặc dù có những tiến bộ đáng kể
trong việc phòng ngừa và điều trị nhiễm SARS-CoV-2, đại dịch vẫn chưa được kiểm soát một cách thích
hợp [1–3] .
Tính đến ngày 19 tháng 1 năm 2022, hơn 60% dân số toàn cầu đã nhận được ít nhất một liều vắc-xin
COVID-19 và khoảng 9,7 tỷ liều vắc-xin đã được sử dụng trên toàn cầu, với khoảng cách rõ rệt giữa các
chương trình tiêm chủng ở các quốc gia khác nhau. Đáng chú ý, hiệu quả và độ an toàn của vắc-xin trong
điều kiện thực tế, đặc biệt là trong thời gian dài và chống lại các biến thể mới của SARS-CoV-2, chẳng hạn
như biến thể Omicron, vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Hơn nữa, vắc-xin không ngăn ngừa hoàn toàn các cá
nhân khỏi bị nhiễm SARS-COV-2, và các trường hợp nhiễm COVID-19 mới đã được báo cáo sau khi tiêm
vắc-xin đầy đủ. Cuối cùng, có những lo ngại đáng kể về thời gian phát triển vắc xin và chi phí. Nhìn chung,
nhu cầu cấp thiết về các loại thuốc kháng vi-rút hiệu quả để chống lại dịch bệnh và kiểm soát đại dịch [4–6] .
Theo hướng dẫn của NIH, các ứng cử viên điều trị chính cho bệnh nhân COVID-19 bao gồm thuốc kháng
vi-rút, liệu pháp dựa trên tế bào, các sản phẩm kháng thể chống SARS-CoV-2, corticosteroid và thuốc điều
hòa miễn dịch, liệu pháp chống huyết khối và các chất bổ sung [7] . Trong số các lựa chọn điều trị này, thuốc
kháng vi-rút thu hút được sự chú ý lớn nhất vì vai trò quan trọng của chúng trong việc ngăn ngừa lây truyền
vi-rút cho những người có nguy cơ cao và điều trị bệnh nhân bị nhiễm COVID-19, đặc biệt trong giai đoạn
377
Đánh giá Khiali, Khani, Beheshti Rouy & Entezari-Maleki
đầu của bệnh [7] . Hiện tại, remdesivir, một chất ức chế RNA polymerase phụ thuộc axit ribonucleic (RNA)
(RdRp), là tác nhân kháng vi-rút duy nhất đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA)
chấp thuận để điều trị COVID-19; tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã đưa ra kết quả trái
ngược nhau về hiệu quả của remdesivir. Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu
nhiên có đối chứng cho thấy rằng remdesivir có thể làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong (RR = 1,09, 95% CI,
1,04–1,15) [8] . Đáng chú ý, hội đồng NIH phản đối việc sử dụng remdesivir thường quy ở những người thở
máy vì thiếu dữ liệu về lợi ích của thuốc ở mức tiên tiến

2022 Future Medicine Ltd Future Microbiol. (2022) 17 (5), 376–390 ISSN 1746-0913
giai đoạn của bệnh. Hơn nữa, việc sử dụng remdesivir tại bệnh viện hoặc cơ sở chăm sóc sức khỏe có mức độ chăm sóc
tương đương với bệnh viện có thể hạn chế việc sử dụng rộng rãi thuốc trong giai đoạn đầu của bệnh [8] .
Có vẻ như tiêm chủng và điều trị kháng vi-rút là hai công cụ cơ bản để ngăn chặn đại dịch và điều trị những bệnh nhân
bị COVID-19 nặng. Do nhu cầu ngày càng tăng về các chiến lược điều trị trong các điều kiện đe dọa tính mạng như đại
dịch COVID-19, phương pháp thay thế thuốc và quản lý điều trị ngoài nhãn là không thể tránh khỏi. Ngày nay, kiến thức
của chúng ta về cơ chế gây bệnh của COVID-19 đã nâng cao về cơ bản, và các loại thuốc kháng vi rút cụ thể hơn, an toàn
và hiệu quả hơn để tái định vị và phát triển chống lại vi rút là rất quan trọng [2 , 9] .
Một số loại thuốc, chẳng hạn như Paxlovid ™ (PF-07321332; ritonavir), umifenovir, emetine, brilacidin, stannous
protoporphyrin và molnupiravir đã được đưa ra hoặc đang trong các thử nghiệm lâm sàng để quản lý COVID-19.
Molnupiravir là một chất tương tự ribonucleoside sinh học khả dụng qua đường uống với kết quả đầy hứa hẹn trong việc
quản lý bệnh COVID19 [10] . Nó đã được chứng minh rằng molnupiravir có hiệu quả chống lại SARS-CoV-2 kháng
remdesivir và nhiều loại virus giống SARS hoặc MERS riêng biệt (virus dơi: SHC014, HKU3 và HKU5). Những dữ liệu
này cho thấy rằng các biến thể đột biến của nhiễm trùng SARS-CoV-2 và thậm chí bùng phát các coronavirus truyền
bệnh từ động vật sang người trong tương lai sẽ dễ bị nhiễm molnupiravir [11] .
Với những điểm này, chúng tôi nhằm mục đích xem xét các bằng chứng hiện tại liên quan đến các thử nghiệm dược
lực học, dược động học và lâm sàng trên bệnh nhân COVID-19.

Phương pháp
Một cuộc tìm kiếm tài liệu trên Google Scholar, Scopus, PubMed và Clinicaltrials.gov để tìm các bài báo liên quan về
dược động học, dược lực học và các thử nghiệm lâm sàng của molnupiravir trong việc quản lý COVID-19 từ khi bắt đầu
cơ sở dữ liệu đến ngày 20 tháng 1 năm 2022 đã được thực hiện. Các cụm từ tìm kiếm của chúng tôi là ('kháng vi rút'
HOẶC 'NHC' HOẶC 'EIDD-1931' HOẶC 'molnupiravir' HOẶC 'MK-4482' HOẶC 'EIDD-2801' HOẶC 'bệnh sinh') VÀ
('COVID-19' HOẶC 'SARS- CoV-2 'OR' 2019 coronavirus mới 'OR' 2019-nCov '). Các ấn phẩm trùng lặp, đánh giá,
bình luận, báo cáo trường hợp bị loại khỏi nghiên cứu. Các bài báo liên quan đến đánh giá của chúng tôi đã được thảo
luận.

Virus học & sinh bệnh học

Họ Coronaviridae được chia thành hai phân họ Coronavirinae và Torovirinae. Phân họ Coronavirinae được chia thành
các chi coronavirus alpha, beta, gamma và delta. Các coronavirus ở người ở các chi alpha (229E và NL63) và beta
(OC43, HKU1, MERS-CoV, SARS-CoV và SARS-CoV-2) [12] . Tương tự như các coronavirus khác, SARS-CoV-2 là
một loại virus có vỏ bọc với bộ gen RNA sợi đơn cảm nhận dương tính. Chiều dài bộ gen SARS-CoV-2 xấp xỉ 30 kb với
14 khung đọc mở, mã hóa ít nhất 27 protein cấu trúc, không cấu trúc và phụ [13] .
Sự tái tạo của SARS-CoV-2 phụ thuộc vào một trình tự các bước. Sự xâm nhập vào tế bào của SARS-CoV-2 chủ yếu
phụ thuộc vào sự gắn kết vùng liên kết thụ thể của protein S của virus với protein ACE2 nằm trên bề mặt tế bào chủ và
trên mồi protein S thông qua protease serine xuyên màng tế bào (TMPRSS2). Hơn nữa, người ta đã chỉ ra rằng các
protease nội bào / lysosome cysteine cathepsin B và L có thể đóng một vai trò trong sự xâm nhập tế bào của vi rút [14 , 15]
.
Sau khi vi rút xâm nhập vào tế bào chất của tế bào chủ, ARN bộ gen không bọc được dịch mã để tạo ra hai polyprotein
(pp1a / ab) từ hai khung đọc mở và sau đó được lắp ráp thành phức hợp sao chép / phiên mã (RTC) với các túi màng kép
do vi rút tạo ra. (DMV). Sau đó, RTC sao chép liên tục và tổng hợp một tập hợp các RNA phụ lồng nhau bằng cách
phiên mã bộ gen, mã hóa các protein. Cuối cùng, các hạt vi rút được tạo ra lắp ráp, nảy chồi và xuất bào vào khoang
ngoại bào xảy ra thông qua các thành phần của tế bào chủ, chẳng hạn như lưới nội chất và phức hợp Golgi. Do đó, chu

378 Future Microbiol.(2022) 17(5) future science group

 Đánh giá toàn diện về molnupiravir trong Đánh giá
COVID-19
trình nhân lên và tiến triển của virus bắt đầu, dẫn đến tổn thương tế bào vật chủ, rối loạn điều hòa hệ thống miễn dịch,
tình trạng tăng đông máu và tổn thương đa cơ quan [16 , 17] .
Các tác nhân kháng vi-rút có thể chống lại COVID-19 thông qua nhiều cơ chế, chẳng hạn như ngăn chặn sự xâm nhập
của vi-rút, nhắm mục tiêu vào các enzym của vi-rút, ngăn chặn sự hình thành các phần tử vi-rút và ức chế các yếu tố vật
chủ cần thiết cho sự nhân lên của vi-rút. Các bước trong quá trình nhân lên của virus SARS-CoV-2 là mục tiêu tiềm năng
cho các tác nhân kháng virus. Ví dụ, remdesivir, tác nhân đầu tiên được FDA chấp thuận chống lại COVID-19, nhắm
mục tiêu vào RdRp để ngăn chặn sự tổng hợp RNA vira l và có lợi ích lâm sàng ở những bệnh nhân bị COVID-19 [18 , 19]
.
RdRp đóng vai trò hàng đầu trong quá trình sao chép và phiên mã RNA của virus. Nó đã được chứng minh rằng nsp12
có các hoạt động polymerase đáng kể cùng với nsp7 và nsp8, trong khi bản thân nsp12 có hoạt tính xúc tác hạn chế. Phức
hợp của SARS-CoV-2 RdRp chứa đơn vị xúc tác lõi nsp12, nsp7, nsp8-1 và nsp8-2 [20 , 21] .

Hình 1. Cơ chế hoạt động của molnupiravir chống lại SARS-CoV-2. Molnupiravir (EIDD-2801) được chuyển đổi thành dạng hoạt động NHC (EIDD-
1931) thông qua esterase huyết tương. NHC được phân phối khắp chất lỏng và các mô trong cơ thể. Trong tế bào chủ, NHC được phosphoryl hóa để
tạo thành NHC 5-triphosphat. RdRp sử dụng sai NHC 5-triphosphate thay vì uridine triphosphate và cytidine triphosphate, dẫn đến ức chế RdRp,
chấm dứt chuỗi RNA và gây đột biến.
ACE-2: Enzyme chuyển đổi angiotensin 2.

Do vai trò quan trọng của RdRp trong việc sao chép bộ gen RNA cũng như sự không tồn tại của một bản sao đối với
RdRp trong tế bào động vật có vú, nó đã là một mục tiêu điều trị quan trọng trong việc phát hiện và phát triển thuốc
chống lại SARS-CoV-2 [20 , 21 ] .

Dược lực học Molnupiravir

Cơ chế hoạt động
Nhiều chất ức chế RdRp đã được đưa ra hoặc đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng để quản lý COVID-
19. Các chất ức chế tương tự nucleoside và các chất ức chế tương tự không phải nucleoside, hai nhóm chất ức chế RdRp
nổi tiếng, liên kết với enzyme tương ứng tại các vị trí hoạt động của enzyme và allosteric. Thuốc ức chế nucleoside RdRp
được phân loại thành các loại purine, pyrimidine và các loại phụ khác [10] .
Dạng este 5 isobutyric có sẵn bằng đường uống của chất tương tự ribonucleoside ß-d-N4-hydroxycytidine (NHC hoặc
EIDD1931), molnupiravir (MK-4482 [được biết đến trước đây là EIDD-2801]; Merck) là một chất tương tự
ribonucleoside đường uống với kết quả đầy hứa hẹn trong quản lý COVID-19. Molnupiravir ngay lập tức được chuyển
đổi thành NHC kháng vi-rút hoạt động nhờ esterase huyết tương ( Hình 1 ). NHC được phân phối vào các mô khác nhau

future science group www.futuremedicine.com 379

Đánh giá Khiali, Khani, Beheshti Rouy & Entezari-Maleki
và trải qua quá trình phosphoryl hóa nội bào thông qua kinase của tế bào chủ để tạo thành NHC 5-triphosphat, là cơ chất
thay thế cho RdRp của virus. Nó đã được chứng minh rằng molnupiravir hoạt động như một chất gây đột biến RNA chứ
không phải là một chất kết thúc chuỗi, dẫn đến đột biến chuyển tiếp gây chết người, tích tụ trong RNA của vi rút và sự
tuyệt chủng của vi rút [10 , 22–26] . Người ta đã chỉ ra rằng việc điều trị bằng NHC có liên quan đến việc tăng tỷ lệ đột biến
trong RNA bộ gen của virus cúm, virus viêm não ngựa Venezuela (VEEV) và virus sarcoma Rous [26 , 27] . Sheahan và
cộng sự. cho thấy rằng remdesivir hoặc NHC có thể làm giảm liều lượng vi rút phụ thuộc vào việc nuôi cấy tế bào biểu
mô đường thở chính ở người; tuy nhiên, tần suất lỗi trong nhóm được điều trị bằng remdesivir là thấp. Trong khi, tần số
lỗi của RNA MERS-CoV cao hơn đáng kể ở nhóm NHC ở mức 24 (10 μ M; p < 0,0001, 1 μ M; p < 0,0001) và 48 (10 μ
M; p < 0,0001; 1 μ M ; p = 0,0015) h sau nhiễm trùng phụ thuộc vào liều lượng. Theo đó, các nghiệm thức với 1 μ M
NHC và 10 μ M NHC dẫn đến tỷ lệ lỗi tăng gấp 3 lần (giảm 138 lần hiệu giá vi rút) và tỷ lệ lỗi tăng lên gấp 6 lần (giảm
26.000 lần hiệu giá vi rút). Hơn nữa, dữ liệu cho thấy việc điều trị bằng NHC được kết hợp với chuyển đổi adenine-to-
guanine và uracil-to-cytosine trong RNA MERS-CoV [24] . Tương tự, trong Rosenke et al. Nghiên cứu trên mô hình
chuột lang Syria bị nhiễm SARS-CoV-2, đánh giá RNA virus phân lập từ các mẫu phổi cho thấy molnupiravir như một
chất tương tự cytosine gây ra tăng chuyển đổi adenosine-to-guanosine và cytosine-to-uracil trong genome virus [28] .

Nghiên cứu tiền lâm sàng

Hoạt động chống vi rút
Một cơ sở gắn kết bằng chứng đã chứng minh hoạt động của NHC chống lại một số virus RNA trong các mô hình nuôi
cấy tế bào bị nhiễm bệnh [29–35] . Ví dụ, Painter et al. , trong một mô hình muỗi nhiễm VEEV gây chết người, cho thấy
rằng việc sử dụng NHC tương tự ribonucleoside trong vòng 24 giờ sau khi nhiễm bệnh có hiệu quả chống lại vi rút là 90-
100%. Hơn nữa, nó cho thấy khả năng dung nạp tốt sau 7 ngày dùng lặp lại (lên đến 1000 mg / kg / ngày) [36] .
Nó đã được chứng minh rằng hoạt chất của molnupiravir có đặc tính kháng vi-rút chống lại một số vi-rút RNA, chẳng
hạn như VEEV, Đông và Tây EEV, vi-rút chikungunya, vi-rút viêm gan chuột, vi-rút cúm độc lực cao và ba loại
coronavirus gây bệnh từ động vật đã biết, bao gồm MERS-CoV, SARS-CoV và SARS-CoV-2 [25 , 27 , 36] . Đáng chú ý,
Sheahan et al. cho thấy rằng molnupiravir có hiệu quả chống lại virus SARS-CoV-2 kháng remdesivir cũng như nhiều
dơi-CoV khác biệt về mặt di truyền, bao gồm cả virus giống SARS (HKU3 và SHC014) và giống MERS (HKU5) [24] .
Trong Sheahan et al. nghiên cứu [24] , đánh giá hoạt tính kháng vi-rút của NHC chống lại MERS-CoV trong dòng tế
bào biểu mô phổi người Calu-3 2B4 (tế bào Calu-3) cho thấy rằng nó là một chất kháng vi-rút mạnh (nồng độ ức chế nửa
tối đa (IC 50 ) = 0,15 μ M). NHC cũng được phát hiện là một chất kháng vi-rút mạnh chống lại SARS-CoV-2 (2019nCoV
/ USA-WA1 / 2020) trong mô hình tế bào thận khỉ xanh châu Phi (Vero) (IC 50 = 0,3 μ M, CC 50 > 10 μ M). Ngoài ra,
đánh giá tác dụng kháng vi rút của NHC đối với SARS-CoV-2 cho thấy hiệu giá vi rút giảm phụ thuộc vào liều lượng (IC
50 = 0,08 μ M) và RNA bộ gen của vi rút (IC 50 = 0,09 μ M) trong các tế bào Calu-3 . Hơn nữa, một loạt các cuộc điều tra

trong quá trình nuôi cấy tế bào biểu mô đường thở chính của con người cho thấy NHC có thể ngăn chặn sự sản sinh vi rút
lây nhiễm SARS-CoV-2 theo cách phụ thuộc vào liều lượng. Bên cạnh đó, nó có thể làm giảm sản xuất vi rút trong các
mẫu cấy tế bào biểu mô đường thở ở người bị nhiễm MERS-CoV và SARS-CoV với IC 50 trung bình tương ứng là 0,024 μ M và
0,14 μM .
Sau các tác dụng kháng vi-rút trong ống nghiệm đầy hứa hẹn của NHC đối với các coronavirus này, một nghiên cứu
phân bổ liều dự phòng đã được thực hiện trên chuột C57BL / 6. Những con chuột được cho uống phương tiện hoặc
molnupiravir (50, 150 hoặc 500 mg / kg) cứ sau 12 giờ, bắt đầu từ hai giờ trước khi nhiễm SARS-CoV qua đường mũi.
So với nhóm đối chứng, molnupiravir có thể làm giảm hoặc ngăn ngừa giảm cân (tất cả ps < 0,0001). Hơn nữa, đã giảm
đáng kể xuất huyết phổi ở nhóm chuột được điều trị bằng molnupiravir 500 mg / kg (p = 0,010). Cuối cùng, điều trị bằng
molnupiravir với liều 150 và 500 mg / kg đã làm giảm đáng kể hiệu giá phổi của SARS-CoV phụ thuộc vào liều lượng
(ps = 0,03 và 0,006, tương ứng). Kết quả tương tự cũng được quan sát thấy ở những con chuột bị nhiễm mẫu MERSCoV
liên quan đến việc giảm tải lượng vi rút (tất cả ps < 0,0001), giảm trọng lượng cơ thể (ps = 0,03 đến < 0,0001) và xuất
huyết phổi (ps = 0,01 đến < 0,0001).
Với lợi ích của 500 mg / kg molnupiravir trong nghiên cứu tăng liều dự phòng, tác dụng của 500 mg / kg molnupiravir
được đánh giá trong các điều kiện điều trị (bắt đầu từ 12, 24 hoặc 48 giờ sau khi nhiễm bệnh). Trong giai đoạn dự phòng,
molnupiravir được sử dụng hai giờ trước khi tiếp xúc với SARS-CoV. Tất cả các nhóm đều được dùng molnupiravir cứ
sau 12 giờ trong suốt thời gian nghiên cứu. Phân tích dữ liệu cho thấy rằng cả liều dự phòng và điều trị của thuốc đều cản
trở đáng kể việc giảm cân hai ngày sau khi nhiễm bệnh và sau đó, so với nhóm xe (2 giờ trước khi nhiễm bệnh: ps =

378 Future Microbiol.(2022) 17(5) future science group

 Đánh giá toàn diện về molnupiravir trong Đánh giá
COVID-19
0,0002 đến < 0,0001; 12 giờ sau khi nhiễm bệnh: ps = 0,0289 đến < 0,0001); trong khi bắt đầu điều trị 24 giờ và 48 giờ
sau khi nhiễm trùng dẫn đến giảm trọng lượng cơ thể đáng kể từ ngày thứ ba (ps = 0,01 xuống < 0,0001) và ngày thứ tư
(p = 0,037) sau khi nhiễm bệnh, tương ứng. Điều thú vị là tải lượng vi rút thấp hơn ở tất cả các nhóm được điều trị bằng
molnupiravir bất kể thời điểm bắt đầu dùng thuốc (tất cả ps < 0,0001). Kết quả cũng cho thấy xuất huyết phổi thấp hơn
đáng kể khi điều trị được bắt đầu trong 24 giờ đầu tiên của nhiễm trùng (tất cả ps < 0,0001). Cải thiện chức năng phổi đạt
được khi bắt đầu dùng thuốc 2 giờ trước hoặc 12 giờ sau khi nhiễm trùng (ps < 0,0001 đến 0,019 và ps < 0,0001 đến
0,0192, tương ứng). Ngoài ra, điều trị với molnupiravir lên đến 12 giờ sau khi nhiễm MERS-CoV làm giảm đáng kể cả
xuất huyết phổi (ngày thứ 6 sau nhiễm trùng: ps = 0,0004 đến < 0,0001), giảm trọng lượng cơ thể (ngày 2-6 sau nhiễm
trùng: ps = 0,02 đến < 0,0001) và cải thiện chức năng phổi (ngày thứ 3 sau nhiễm trùng: p < 0,0001 và p = 0,0002; ngày
thứ 4 sau nhiễm trùng: p < 0,0001 và p = 0,0008), trong khi hiệu giá phổi của virus đã giảm xuống giới hạn phát hiện vào
ngày thứ 6 của nhiễm trùng ở tất cả các nhóm được điều trị bằng molnupiravir [24] .
Do đó, mặc dù có tiềm năng hoạt động kháng vi rút trong ống nghiệm của NHC chống lại ba loại coronavirus gây bệnh
từ động vật đã biết và hoạt động in vivo của molnupiravir chống lại SARS-CoV và MERS-CoV, mức độ lợi ích lâm sàng
có liên quan đến thời gian bắt đầu sử dụng thuốc sau khi nhiễm bệnh. Đáng chú ý, xem xét động học khác nhau của các
bệnh ở chuột và người, hiệu giá virus ở phổi xảy ra sớm hơn sau khi nhiễm SARS-CoV và MERS-CoV ở chuột so với
người. Vì vậy, việc sử dụng molnupiravir kịp thời trong tuần đầu tiên của bệnh nhiễm trùng, đồng thời với đỉnh điểm của
sự nhân lên của vi rút ở người, là điều quan trọng về mặt lâm sàng. Mặc dù những bệnh nhân COVID-19 nặng với bệnh
kéo dài có thể được hưởng lợi từ việc dùng thuốc thậm chí muộn [37–40] . Cần lưu ý rằng việc xem xét các dạng bệnh do vi
rút lây truyền từ động vật nghiêm trọng ở bệnh nhân lớn tuổi, thiếu đánh giá hiệu quả của thuốc trên các mô hình chuột
tuổi CoV là một hạn chế quan trọng của nghiên cứu [11] . Hơn nữa, trong nghiên cứu này, do sự không tương thích giữa
thụ thể S glycoprotein và ACE2 của chuột, hiệu quả của molnupiravir trong điều kiện in vivo không được đánh giá đối
với SARS-CoV-2 [41 , 42] . Ba nghiên cứu khác đánh giá hiệu quả của molnupiravir chống lại SARS-CoV-2 ở chuột đồng
Syria, chồn sương và chuột được cấy mô phổi người [28 , 43 , 44] .
Rosenke và cộng sự. [28] đã thực hiện một loạt nghiên cứu để đánh giá tác động của molnupiravir đối với sự nhân lên
của SARS-CoV-2 trong mô hình chuột đồng Syria. Để đánh giá tác dụng ức chế in vitro của NHC đối với sự sao chép
của SARS-CoV-2, các tế bào Calu-3 đã được xử lý trước với các nồng độ NHC khác nhau. Kết quả cho thấy điều trị
bằng NHC có liên quan đến việc giảm 880 lần sự sao chép của SARS-CoV-2 so với nhóm đối chứng với giá trị IC 50 là
414,6 nM. Sau khi đánh giá tác dụng in vitro của NHC, hiệu quả của molnupiravir chống lại SARS-CoV-2 được đánh giá
trong mô hình chuột lang Syria như một mô hình tiền lâm sàng của bệnh nhẹ. Một nhóm hamster được nhận một chiếc
xe, trong khi hai nhóm điều trị được điều trị bằng molnupiravir (250 mg / kg) 12 giờ và 2 giờ trước hoặc 12 giờ sau khi
nhiễm bệnh. Hơn nữa, động vật trong các nhóm điều trị được tiêm molnupiravir (250 mg / kg) cứ sau 12 giờ trong 3 ngày
liên tiếp.
Đánh giá khoang miệng vào ngày thứ 2 và thứ 4 sau khi nhiễm bệnh cho thấy mức độ RNA của virus (tất cả ps ≥
0,9999) và hiệu giá lây nhiễm (đối chứng so với trước điều trị; p = 0,5701; đối chứng so với sau điều trị, p ≥ 0,9999) là
tương tự giữa tất cả các nhóm. Việc phân tích các mẫu mô phổi vào ngày thứ 4 sau khi nhiễm bệnh cho thấy tải lượng vi
rút ở mô phổi của giai đoạn trước nhiễm trùng giảm đáng kể (p = 0,0091). Hơn nữa, hiệu giá lây nhiễm của virus trong
các mô phổi thấp hơn đáng kể ở nhóm trước nhiễm (p = 0,0091) và sau nhiễm (p = 0,0102) so với nhóm đối chứng.
Các phân tích mô bệnh học của các mẫu phổi cho thấy các tổn thương phổi ít hơn ở nhóm điều trị so với nhóm chứng.
Sử dụng phản ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên SARS-COV-2 để đánh giá các mẫu phổi cho thấy nhóm chứng có
tín hiệu cao hơn 4,71 lần và 3,68 lần so với nhóm điều trị trước nhiễm trùng và sau nhiễm trùng. Kết quả của nghiên cứu
cho thấy lợi ích của molnupiravir đối với SARS-CoV-2 trên mô hình động vật, hỗ trợ các tác dụng có thể có của thuốc
trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng sau khi phơi nhiễm nguy cơ cao ở người khỏe mạnh và điều trị bệnh nhân COVID-19
[28 ] . Xem xét sự thất bại của remdesivir trong việc ngăn chặn SARS-CoV-2 lây lan từ đường hô hấp trên trong mô hình
khỉ rhesus, quan sát này với molnupiravir sẽ là một phát hiện đầy hứa hẹn với ứng dụng lâm sàng tích cực của
molnupiravir trong quản lý bệnh nhân COVID-19 [ 45] .
Phù hợp với Rosenke et al. nghiên cứu, Cox và cộng sự. cho thấy rằng molnupiravir không chỉ có thể làm giảm đáng
kể tải lượng vi rút của đường hô hấp trên mà còn ngăn chặn sự chuyển tiếp của vi rút sang động vật tiếp xúc chưa được
điều trị trong mô hình chồn hương nhiễm SARS-CoV-2 [28 , 43] . Trong giai đoạn đầu tiên của Cox et al. [43] nghiên cứu đã
chỉ ra rằng NHC có thể ức chế SARS-CoV-2 trong tế bào Vero E6 với một nửa nồng độ hiệu quả tối đa (EC 50 ) và EC 90
tương ứng là 3,4 μ M và 5,4 μM . Sau đó, hiệu quả của molnupiravir chống lại SARS-CoV-2 được đánh giá trong mô hình

chồn sương, mô phỏng sự lây lan của vi rút trong quần thể người trẻ tuổi vì cả hai đều truyền vi rút với các biểu hiện lâm

future science group www.futuremedicine.com 379

Đánh giá Khiali, Khani, Beheshti Rouy & Entezari-Maleki
sàng nhẹ. Bốn nhóm chồn hương đã được cấy vi rút trong mũi. Trong số đó, ba nhóm được điều trị bằng methylcellulose
1% (như một phương tiện) hoặc 5 hoặc 15 mg / kg molnupiravir, bắt đầu 12 giờ sau khi nhiễm bệnh, trong khi nhóm thứ
tư được dùng molnupiravir (15 mg / kg), bắt đầu 36 giờ sau khi nhiễm bệnh . Trong tất cả các nhóm điều trị,
molnupiravir được dùng hai lần một ngày trong 4 ngày sau khi nhiễm bệnh. Dịch rửa mũi được thu thập cứ sau 12 giờ và
mẫu máu được lấy cách ngày. Phân tích dữ liệu cho thấy việc sử dụng molnupiravir với cả hai liều sau 12 giờ nhiễm bệnh
dẫn đến giảm tải lượng vi rút phát tán có ý nghĩa thống kê trong vòng 12 giờ. Ngoài ra, sau 36 giờ lây nhiễm, việc sử
dụng molnupiravir ở đỉnh cao của sự tiêu diệt vi rút dẫn đến ức chế các phần tử lây nhiễm phóng thích vào dịch mũi
trong vòng 36 giờ (ps < 0,001). Bên cạnh đó, SARS-CoV-2 RNA được làm sạch đáng kể trong các mô mũi ở cả nhóm 5
và 15 mg / kg -1 molnupiravir (ps = 0,0089 và 0,0081) so với nhóm đối chứng. Cuối cùng, điều trị bằng molnupiravir bắt
đầu 12 giờ sau khi nhiễm bệnh đã làm giảm đáng kể biểu hiện gen được kích thích bởi interferon hiệu ứng (p ≤ 0,044).
Trong giai đoạn tiếp theo của nghiên cứu, việc nhốt chung những con chồn bị nhiễm bệnh với những con chồn không
bị nhiễm bệnh trong 72 giờ cho thấy sự lây truyền vi rút giữa những con vật này là nhanh chóng và hiệu quả. Để đánh giá
hiệu quả của molnupiravir trong việc ngăn chặn sự lây truyền tiếp xúc của vi rút, hai nhóm chồn bị nhiễm bệnh được điều
trị bằng molnupiravir (5 mg / kg, hai lần mỗi ngày) hoặc một chiếc xe, 12 giờ sau khi nhiễm (chồn nguồn), hai lần mỗi
ngày. Sau 30 giờ lây nhiễm, những con chồn nguồn được nuôi chung với những con chồn chưa nhiễm bệnh và không
được điều trị trong 3 ngày (chồn tiếp xúc). Sau đó, những con chồn tiếp xúc được theo dõi trong 4 ngày. Phân tích dữ liệu
cho thấy chồn hương được xử lý bằng molnupiravir có hiệu giá vi rút thấp hơn đáng kể so với động vật nuôi sau 12 giờ
bắt đầu điều trị (p = 0,0003). Điều quan trọng là, trong khi những con chồn tiếp xúc ở chung với những con chồn nguồn
được xử lý bằng phương tiện bắt đầu phát tán vi rút sau 20 giờ chung chuồng, thì không có vi rút nào có thể được phát
hiện ở những con chồn tiếp xúc được nuôi chung với những con chồn nguồn được xử lý bằng molnupiravir [43] .
Những dữ liệu này đã hỗ trợ những tác dụng có lợi của molnupiravir chống lại nhiễm trùng SARS-CoV-2 trong các mô
hình tiền lâm sàng. Hiện tại, các thử nghiệm lâm sàng lớn đang được tiến hành để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của
molnupiravir chống lại SARS-CoV-2 [46 , 47] . Để đánh giá liều lượng kháng vi-rút thích hợp của molnupiravir, Wahl et
al. [44] đã thực hiện một nghiên cứu trên mô hình chuột bị suy giảm miễn dịch được cấy ghép với mô phổi người bị nhiễm
ba coronavirus gây bệnh từ động vật đã biết và hai coronavirus dơi giống SARS nội sinh (WIV1-CoV và SHC014-CoV).
Dữ liệu phân tích mô bệnh học cho thấy nhiễm SARS-CoV-2 cấp tính của những con chuột này có tính chất tế bào cao,
tương tự như nhiễm trùng phổi ở người. Sau khi cấy vi rút SARS-CoV-2 vào mô phổi người, các hạt vi rút có hiệu giá
cao được quan sát thấy ở 2, 6 và 14 ngày sau khi phơi nhiễm. Hơn nữa, nhiễm SARS-CoV-2 cấp tính có liên quan đáng
kể đến việc điều hòa các con đường gen, chẳng hạn như đông máu (p = 0,0453), điều hòa tế bào chết (p = 0,0030), phản
ứng viêm cấp tính (p = 0,0035), đáp ứng miễn dịch bẩm sinh (p = 0,0010), tín hiệu qua trung gian cytokine (p = 0,0010),
sản xuất cytokine (p = 0,0010), phản ứng với căng thẳng (p = 0,0010), phản ứng viêm (p = 0,0010), phản ứng với
interferon loại I (p = 0,0011) và phản ứng với các con đường của vi rút (p = 0,0010) và dẫn đến các phản ứng miễn dịch
bẩm sinh hiệu quả và liên tục trong các mô phổi của chuột. Hơn nữa, phân tích dữ liệu cho thấy việc sử dụng
molnupiravir (500 mg / kg; hai lần mỗi ngày) bắt đầu 24 và 48 giờ sau khi tiếp xúc với SARS-CoV-2 có thể ức chế hiệu
giá SARS-CoV-2 (4,4 log; p = 0,0002; 1,5 log; p = 0,0019). Tương tự, bắt đầu điều trị 12 giờ trước khi lây nhiễm làm
giảm đáng kể hiệu giá vi rút trên 100.000 lần trong hai thí nghiệm độc lập (ps = 0,0002 và 0,0068). Cuối cùng, các phát
hiện bệnh lý của nhiễm SARS-CoV-2 không được quan sát thấy ở những con chuột được điều trị bằng molnupiravir [44] .
Trước đây, lợi ích lâm sàng của liệu pháp kháng vi-rút phối hợp đã được chứng minh trong điều trị các bệnh nhiễm vi-
rút như vi-rút gây suy giảm miễn dịch ở người và cúm [48 , 49] .
Abdelnabi và cộng sự. đã tiến hành một nghiên cứu để đánh giá tác dụng của liệu pháp phối hợp molnupiravir và
favipiravir chống lại SARS-CoV-2 [13] . để đánh giá hiệu quả in vivo của molnupiravir chống lại SARS-CoV-2 tại thời
điểm nhiễm bệnh, chuột đồng nhiễm SARS-CoV-2 được điều trị bằng molnupiravir hoặc phương tiện trong 4 ngày. Kết
quả cho thấy liệu pháp molnupiravir với liều 75, 150, 200 và 500 mg kg -1 , hai lần mỗi ngày, dẫn đến 1,3 (p = 0,002), 1,9
(p < 0,0001), 3,3 (p < 0,0001) và 2,8 (p = 0,01) giảm log10 trong các bản sao SARS-CoV-2 RNA / mg (mô phổi), tương
ứng, chứng tỏ tác dụng phụ thuộc vào liều lượng của molnupiravir chống lại SARS-CoV-2 trong mô hình hamster.
Tương tự, liệu pháp molnupiravir với liều 150, 200 và 500 mg / kg, hai lần mỗi ngày, có liên quan đến việc giảm 1,3 (p =
0,0002), 3,5 (p < 0,0001) và một (p = 0,0002) log10 trong hiệu giá vi rút lây nhiễm; tuy nhiên, liều 75 mg / kg, hai lần
mỗi ngày không làm giảm tải lượng vi rút lây nhiễm. Đáng chú ý, các liều 75, 150 và 200 mg / kg (ps = 0,0025, 0,005 và
< 0,0001) đã cải thiện đáng kể mô bệnh học phổi.
Trong giai đoạn tiếp theo của nghiên cứu, chuột lang được điều trị bằng 200 hoặc 500 mg / kg molnupiravir, hai lần
mỗi ngày, bắt đầu 24 giờ sau khi nhiễm bệnh. Nó đã được chứng minh rằng liệu pháp molnupiravir với liều 200 và 500

378 Future Microbiol.(2022) 17(5) future science group

 Đánh giá toàn diện về molnupiravir trong Đánh giá
COVID-19
mg / kg hai lần mỗi ngày dẫn đến giảm 0,4 (p = 0,03) và 1 (p = 0,05, không có ý nghĩa) log10 trong bản sao RNA SARS-
CoV-2 / mg (mô phổi), tương ứng. Hơn nữa, điều trị với 500 mg / kg molnupiravir, hai lần mỗi ngày, đã làm giảm hiệu
giá vi rút lây nhiễm ở mức khiêm tốn (một log10) nhưng đáng kể (p = 0,0003). Đáng chú ý, điều trị với 200 mg / kg
molnupiravir hai lần mỗi ngày đã làm giảm đáng kể điểm số bệnh phổi mô học.
Cuối cùng, sự kết hợp giữa molnupiravir (150 mg / kg, hai lần mỗi ngày) với favipiravir (300 mg / kg, hai lần mỗi
ngày, tiêm trong phúc mạc) dẫn đến giảm đáng kể các bản sao RNA log10 / mg (mô phổi) và điểm số mô bệnh học phổi.
so với chuột lang được điều trị bằng favipiravir đơn thuần (cả hai ps < 0,01). Hơn nữa, sự kết hợp có liên quan đến việc
giảm đáng kể hiệu giá vi rút lây nhiễm so với các nhóm được điều trị bằng molnupiravir (p < 0,05) hoặc favipiravir (p <
0,001). Do đó, tất cả các liều được nghiên cứu của molnupiravir đơn độc hoặc kết hợp với favipiravir dường như an toàn
mà không có tác dụng phụ rõ ràng [13] . Tiền lâm sàng đã xuất bản
Bảng 1. Các nghiên cứu tiền lâm sàng điều tra tính chất kháng virus và tính an toàn của -dN 4-Hydroxycytidine và molnupiravir chống
lại SARS-CoV-2.
Thiết kế nghiên cứu Liều lượng trong ống nghiệm Liều lượng động vật Kết quả Nghiên cứu, năm và
(NHC) (molnupiravir) quốc gia

In vitro In vivo Hiệu quả An toàn

Tế bào Vero E6, Chuột1–10 μ M cho 50, 150 và 500 mg / kg Đáng kểCC50 10 μ M, không có độc tính Sheahan et al. , Calu-3 cells 48 giờ hai lần mỗi
ngày với liều giảm phụ thuộc vào liều lượng lên đến 100 μ M 2020, Hoa Kỳ
trong hiệu giá vi rút phổi
Calu-3 tế bào HamsterIC của Syria 50 0,14 μ M 250 mg / kg 12 và 2 giờ Giảm đáng kể độc tính tế bào tối thiểuRosenke et
al. , trước hoặc 12 giờ sau khi tải lượng vi rút ở mô phổi lên đến 40 μ M 2020, nhiễm trùng Hoa Kỳ; hoặc
cứ sau 12 giờ cho
3 ngày liên tiếp
Tế bào Vero E6 FerretsEC 50 μ M 5 hoặc 15 mg / kg x 2 lần / ngày , 2021, 12 giờ sau khi nhiễm trùng hoặc tải lượng vi rút
trong các mô mũi
15 mg / kg x 2 lần / ngày trong 36
giờ sau khi nhiễm bệnh
Chuột 500 mg / kg, uống mỗi ngày 24 Giảm đáng kể ởWahl et al. , Năm 2021, và 48 giờ sau khi tiếp xúc với
tải lượng vi rút mô phổiUSA

Vàng Syria 75, 150, 200 và Giảm đáng kể Không có tác dụng phụ rõ ràngAbdelnabi et al. ,
hamster 500 mg / kg x 2 lần / ngày đối với tải lượng vi rút ở mô nông2021, Bỉ 4 daysexcept cho 75 mg / kg
vàng Syria (150 mg / kg, Giảm đáng kể Không có tác dụng phụ rõ ràngAbdelnabi et al. ,
chuột hamster hai lần mỗi ngày) với tải lượng vi rút ở mô nấm2021, Bỉ favipiravir (300 mg / kg, hai lần mỗi ngày)

Tế bào động vật có vú EC 50 trong 0,3 μ M Ức chế sự nhân lên của virus
3 μ M) hiệu ứng gây đột biến Hoa Kỳ
NHC: -d-N4-hydroxycytidine; μ M: Panme; CC 50 : Nồng độ gây độc tế bào nửa tối đa; EC 50 : Nồng độ hiệu quả tối đa một nửa; IC 50 : Nồng độ ức chế nửa tối đa.

Các nghiên cứu điều tra đặc tính kháng vi-rút và hồ sơ an toàn của NHC và molnupiravir chống lại SARS-CoV-2 được
tóm tắt trong Bảng 1 .

Hồ sơ an toàn & độc tính tế bào

Một số nghiên cứu đã đánh giá hồ sơ độc tính tế bào của các mô hình nuôi cấy tế bào NHC và cho thấy hồ sơ độc tính tế
bào thuận lợi [29–35] . Trong Painter et al. nghiên cứu, NHC cho thấy khả năng dung nạp tốt sau 7 ngày dùng lặp lại (lên
đến 1000 mg / kg / ngày) [36] .
Hơn nữa, Sheahan et al. nghiên cứu cho thấy NHC không có độc tính tế bào trong môi trường nuôi cấy tế bào Calu-3
với nồng độ gây độc tế bào nửa tối đa (CC 50 ) > 10 μ M. Hơn nữa, trong nuôi cấy tế bào biểu mô đường thở chính ở
người, NHC không có độc tính ở liều lên đến 100 μ M [28 ] . Bên cạnh đó, Rosenk et al. [28] đã đánh giá độc tính tế bào
của NHC trong tế bào Calu-3 và chỉ ra độc tính tế bào tối thiểu ở nồng độ NHC cao nhất được sử dụng để phân tích sự
sao chép của SARS-CoV-2 (40 μ M). Ngoài ra, trong Abdelnabi et al. nghiên cứu, tất cả các liều nghiên cứu của
molnupiravir đơn độc hoặc kết hợp với favipiravir dường như an toàn mà không có tác dụng phụ rõ ràng [13] . Bên cạnh
đó, theo Cox et al. nghiên cứu trên mô hình chồn hương, việc sử dụng molnupiravir không có tác dụng phụ rõ rệt về mặt
kiểu hình [43] .
Zhoe và cộng sự. , đối lập với các báo cáo tài liệu trước đó, cho thấy mặc dù NHC có thể ức chế SARSCoV-2 thông
qua việc gây đột biến gây chết người, nhưng nó có thể có tác dụng gây đột biến trên tế bào động vật có vú. Sự biểu hiện
của gen HPRT trong tế bào CHO-K1 có thể dẫn đến sự nhạy cảm với chất tương tự gốc độc 6-thioguanine. Do đó, sự bất

future science group www.futuremedicine.com 379

Đánh giá Khiali, Khani, Beheshti Rouy & Entezari-Maleki
hoạt của gen / chức năng protein HPRT có liên quan đến khả năng kháng 6-thioguanine. Zhoe và các đồng nghiệp đã sử
dụng mất chức năng gen HPRT trong tế bào CHO-K1 để đánh giá hoạt tính gây đột biến DNA của ribavirin, favipiravir
và ribonucleoside NHC tương tự. Kết quả cho thấy NHC tương tự ribonucleoside có tác dụng gây đột biến trên tế bào
theo cách phụ thuộc vào liều lượng (lên đến 3 μ M), trong khi favipiravir thể hiện hoạt tính gây đột biến không thể phát
hiện ở nồng độ 300 μ M. Tương tự như vậy, ribavirin thể hiện đặc tính gây đột biến ở 300- gấp nồng độ của các đặc tính
gây đột biến NHC tương tự ribonucleoside tương tự. Những phát hiện này làm nổi bật những lo ngại liên quan đến tác
dụng gây đột biến của NHC tương tự ribonucleoside trên DNA của con người và sau đó là nguy cơ phát triển ung thư,
nguy cơ gây hại cho thai nhi, tiền chất của trứng và tinh trùng và tác dụng gây quái thai. Do đó, không những không
được sử dụng molnupiravir trong thời kỳ mang thai mà còn không được bỏ qua các biện pháp tránh thai ở nam và nữ [50] .

Dược động học

Do sinh khả dụng của NHC ở người kém, 5-isopropylester của NHC, EIDD-2801, với sinh khả dụng đường uống tăng
lên đã được tổng hợp. EIDD-2801 ngay lập tức được chuyển đổi thành NHC kháng vi-rút hoạt động nhờ esterase huyết
tương. Với thực tế là SARS-CoV-2 chủ yếu tham gia vào hệ hô hấp, nồng độ thuốc trong mô phổi dường như là chỉ số
tốt nhất về tiềm năng điều trị. Nồng độ NHC trong phổi có thể được phát hiện ở cả nhóm trước điều trị (18,80 ± 5,97
nmol / gr phổi ) và sau điều trị (17,56 ± 5,49 nmol / gr phổi ). Ước tính nồng độ molnupiravir trong phổi của động vật lần
lượt là 15,04 ± 4,78 μ M và 14,05 ± 4,39 μ M ở nhóm trước nhiễm và sau nhiễm. Vì molnupiravir nhanh chóng bị thủy
phân thành NHC sau khi hấp thu, nên molnupiravir không được phát hiện trong mô phổi [10 , 23] .
Một thử nghiệm tăng dần liều lượng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược giai đoạn I được tiến hành trên 64
và 56 người khỏe mạnh để đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và dược động học của con người của molnupiravir
liều đơn và nhiều lần [23] . Trong phần liều duy nhất của thử nghiệm, các cá nhân được dùng một liều duy nhất 50–1600
mg / liều molnupiravir (dung dịch uống 50–800 mg và viên nang 1600 mg), trong khi các cá nhân trong phần đa liều
nhận được công thức viên nang với liều 50–800 mg / liều, hai lần mỗi ngày, trong 5,5 ngày. Tất cả các trường hợp được
theo dõi trong 2 tuần sau khi điều trị. Hơn nữa, một đánh giá ngẫu nhiên, nhãn mở, chéo về ảnh hưởng của thực phẩm
giàu chất béo đối với dược động học của công thức viên nang molnupiravir đã được thực hiện trên mười người khỏe
mạnh. Độ tuổi trung bình của những người tham gia lần lượt là 39,6, 36,5 và 45,3 trong các phần đánh giá đơn liều, đa
liều và ảnh hưởng đến thực phẩm của thử nghiệm.
Nồng độ molnupiravir hầu hết đều thấp hơn giới hạn định lượng ở liều đơn ≤ 800 mg / liều, nhưng có thể định lượng
được trong ít nhất một thời điểm từ 0,25 đến 1,5 giờ sau khi dùng liều molnupiravir cao hơn (1200 và 1600 mg / liều) ở
tất cả các cá nhân. Đánh giá dược động học liều duy nhất của molnupiravir ( ≥ 600 mg / liều) cho thấy nồng độ tối đa
trong huyết tương (Cmax) và thời gian đạt giá trị Cmax (Tmax) lên đến 13,2 ng / ml và từ 0,25 đến 0,75 giờ tương ứng.
Hơn nữa, sau khi dùng molnupiravir, NHC xuất hiện nhanh chóng trong huyết tương sau khi dùng liều thấp hơn của
molnupiravir ( ≤ 800 mg / liều), với Tmax trung bình là 1,00 giờ và được thải trừ khỏi huyết tương theo cơ chế đơn pha,
với một nửa thải trừ cuối trung bình hình học- tuổi thọ 0,910–1,29 giờ. Tuy nhiên, một chút chậm trễ về Tmax (1,75 và
1,50 giờ) và giá trị thời gian bán thải trung bình dài hơn (1,81 và 4,59 giờ) đã được quan sát thấy khi tăng liều (1200 và
1600 mg). Việc đánh giá cấu hình nồng độ - thời gian trong huyết tương cho thấy Cmax trung bình và diện tích dưới
đường cong nồng độ - thời gian từ giá trị thời gian 0 được ngoại suy đến vô cực tăng theo tỷ lệ thuận với liều lượng. Hơn
nữa, ở liều từ 50 mg đến 1600 mg / liều, 0,820–6,70% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng NHC.
Nói chung, nồng độ của molnupiravir thấp hơn giới hạn định lượng khi dùng nhiều liều ≤ 400 mg / liều của thuốc. Sau
khi dùng molnupiravir nhiều liều, NHC nhanh chóng xuất hiện trong huyết tương vào cả ngày 1 và ngày 6 với Tmax
tương ứng là 1,00-1,75 giờ. Nồng độ NHC trong huyết tương giảm theo một pha đối với tất cả các trường hợp vào ngày
thứ nhất và đối với hầu hết những người dùng liều molnupiravir thấp hơn ( ≤ 400 mg / ngày) vào ngày thứ 6, với thời
gian bán thải cuối trung bình là 0,918–1,18 h; tuy nhiên, vào ngày thứ 6, sự đào thải hai pha được quan sát thấy ở những
người dùng liều cao hơn của thuốc ( ≥ 600 mg / ngày), với thời gian bán thải cuối cùng trung bình là 7,08 giờ (800 mg /
ngày).
Tỷ lệ tích lũy trung bình dựa trên diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong huyết tương trong khoảng thời
gian dùng thuốc (0,938 và 1,16) và giá trị Cmax (0,843 và 1,10) cho thấy không có bằng chứng về sự tích lũy ở tất cả các
mức liều. Vào ngày 1 và ngày 6, cả Cmax trung bình và diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong huyết tương
từ thời gian 0 được ngoại suy đến vô cùng đều tăng theo tỷ lệ thuận với liều lượng. Hơn nữa, vào cả ngày 1 và ngày 6,
0,854–3,61% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng NHC. Cuối cùng, nó đã được chứng minh rằng tốc độ hấp

378 Future Microbiol.(2022) 17(5) future science group

 Đánh giá toàn diện về molnupiravir trong Đánh giá
COVID-19
thu của thuốc ở dạng dung dịch nhanh hơn một chút so với dạng viên nang; tuy nhiên, mức độ hấp thụ là tương tự nhau
đối với cả hai công thức [23] .
Kết quả đánh giá thực phẩm bị ảnh hưởng, một phần của nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng viên nang
molnupiravir ở trạng thái được cho ăn dẫn đến Tmax trung bình bị trì hoãn là 3 giờ so với 1 giờ ở trạng thái nhanh. Hơn
nữa, mặc dù Cmax trung bình ở trạng thái nhịn ăn cao hơn trạng thái cho ăn, diện tích trung bình dưới đường cong nồng
độ - thời gian trong huyết tương từ thời gian 0 được ngoại suy đến vô cùng tương tự giữa cả hai trạng thái, phản ánh rằng
bất kể tốc độ, mức độ hấp thụ cao hơn ở các tiểu bang nhịn ăn [23] . Đáng chú ý, dược động học của thuốc có thể bị thay
đổi ở bệnh nhân COVID-19, đặc biệt trong những trường hợp nặng [51 , 52] . Tác dụng nổi tiếng của thuốc kháng vi-rút
ban đầu ở những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng nhẹ hơn cho thấy tầm quan trọng của việc thực hiện các nghiên cứu
đánh giá dược động học của molnupiravir ở bệnh nhân ngoại trú có COVID-19 nhẹ đến trung bình. Khoo và cộng sự. [53]
thực hiện thử nghiệm tăng liều giai đoạn I, nhãn mở, ngẫu nhiên, có đối chứng với Bayesian để đánh giá dược động học
và tính an toàn của molnupiravir ở những bệnh nhân nhẹ đến trung bình với COVID-19 trong vòng 5 ngày kể từ khi khởi
phát triệu chứng. Tổng cộng 18 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 1: 2 để được chăm sóc tiêu chuẩn một mình hoặc kết
hợp với molnupiravir (300, 600 hoặc 800 mg), cứ sau 12 giờ trong 5 ngày. Độ tuổi (phạm vi) trung bình của bệnh nhân là
56 (22–80), và đa số là nữ (72,7%). Vào cuối thử nghiệm, 75%, 100% và 75% bệnh nhân được điều trị đầy đủ với các
liều lần lượt là 300, 600 và 800 mg. Phù hợp với thử nghiệm ở người lớn khỏe mạnh, EIDD-2801 chỉ được phát hiện ở
nồng độ thấp trong vòng 1 giờ sau khi bắt đầu điều trị. Diện tích trung bình hình học (hệ số biến thiên [CV]) dưới đường
cong nồng độ thời gian (0–4 giờ) của NHC sau khi dùng một liều duy nhất vào ngày 1 là 3210 (40,5), 4610 (33,7) và
9240 (41,0) ng. h ml -1 , với liều lượng lần lượt là 300, 600 và 800 mg, với Cmax tương ứng là 1490 (29,4), 2230 (38,2)
và 4440 (45,2) ng ml -1 và trung vị T tối đa là 1,5, 1,5 và 2 h. Sau khi dùng nhiều liều molnupiravir vào ngày thứ 5, đánh
giá diện tích trung bình hình học (CV) dưới đường cong nồng độ thời gian (0-4 giờ) (ng ml -1 ), C max (ng ml -1 ) và
Tmax (h ) của NHC ở 300 mg (3470 [42,4], 1620 [51,0] và 1), 600 (3880 [56,3], 1820 [84,6] và 1), và 800 mg (7880
[39,0], 4180 [28,1], và 2) các liều cho thấy không có sự tích lũy giữa các ngày 1–5 [53] .

Các thử nghiệm lâm sàng

An toàn & hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng
Kiến thức của chúng tôi về hồ sơ an toàn của molnupiravir đến từ cả nghiên cứu tiền lâm sàng và thử nghiệm ngẫu nhiên
có đối chứng ở những người khỏe mạnh và bệnh nhân COVID-19 [23 , 24 , 28 , 43 , 44 , 53] .
Trong Painter et al. thử nghiệm [23] , kết quả của phần liều đơn của thử nghiệm cho thấy 35,4% và 43,8% cá nhân báo
cáo các tác dụng phụ sau khi dùng molnupiravir và giả dược, tương ứng. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được
quan sát thấy ở cả hai nhóm. Đau đầu vừa phải và nôn mửa đã được báo cáo trong một trường hợp ở những bệnh nhân
được điều trị với 400 mg / liều molnupiravir và giả dược, tương ứng. Tác dụng ngoại ý được báo cáo phổ biến nhất ở
những người dùng molnupiravir (12,5%) và giả dược (18,8%) là đau đầu. Tương tự, trong phần đa liều của nghiên cứu,
tỷ lệ các tác dụng ngoại ý thấp hơn ở những trường hợp được điều trị bằng molnupiravir so với những trường hợp dùng
giả dược (42,9% so với 50,0%). Tất cả các tác dụng ngoại ý được báo cáo là nhẹ, ngoại trừ một trường hợp có hội chứng
giống cúm trung bình trong các trường hợp được điều trị với 200 mg / liều molnupiravir. Tác dụng ngoại ý được báo cáo
phổ biến nhất là tiêu chảy, được báo cáo bởi 7,1% số người trong mỗi nhóm can thiệp và kiểm soát. Chỉ có một trường
hợp bị loại ra khỏi nghiên cứu do phát ban nhẹ, ở dưới chân, dát sẩn, ngứa vào ngày thứ tư sau khi dùng 800 mg / liều
molnupiravir. Ngoài ra, trong phần đánh giá bị ảnh hưởng bởi thực phẩm của nghiên cứu, ba trường hợp đã báo cáo một
tác dụng phụ nhẹ. Cuối cùng, không có thay đổi đáng kể nào về mặt lâm sàng hoặc xu hướng liên quan đến liều lượng
được báo cáo trong các dấu hiệu sinh tồn, dữ liệu trong phòng thí nghiệm và điện tâm đồ. Điều quan trọng là do sự tiếp
xúc với huyết tương được mong đợi là có hiệu quả theo các mô hình động vật bị cúm, nên ngừng tăng liều trước khi đạt
đến liều dung nạp tối đa [23 , 25] .
Trong Khoo và cộng sự. [53] thử nghiệm, không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được báo cáo, và chỉ có các tác
dụng phụ nhẹ được báo cáo ở tất cả bệnh nhân dùng 300 mg và 600 mg molnupiravir, trong khi 25% và 83% bệnh nhân
dùng 800 mg và bệnh nhân đối chứng được quan sát thấy , tương ứng. Các triệu chứng phổ biến nhất là mất khứu giác
hoặc vị giác, tiêu chảy, buồn nôn, ho và các triệu chứng giống cúm, phù hợp với biểu hiện bệnh nhẹ đến trung bình. Theo
kết quả của thử nghiệm giai đoạn I, liều 800 mg cứ 12 giờ một lần trong 5 ngày đã được khuyến cáo cho thử nghiệm giai
đoạn II ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược mù để đánh giá hiệu quả của molnupiravir ở bệnh nhân COVID-19. Kết
quả của những thử nghiệm này cho thấy một hồ sơ an toàn được dung nạp tốt của molnupiravir; tuy nhiên, kết quả của

future science group www.futuremedicine.com 379

 Đánh giá Khiali, Khani, Beheshti Rouy & Entezari-Maleki
thử nghiệm đang diễn ra có thể mang lại nhiều điều rõ ràng hơn. Bernal và cộng sự. thực hiện thử nghiệm pha III, mù
đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của việc sử dụng sớm molnupiravir (800
mg, hai lần mỗi ngày trong 5 ngày) trong vòng 5 ngày sau khi có biểu hiện lâm sàng ở 1433 bệnh nhân ngoại trú với mức
độ nhẹ đến -dung dịch COVID1-19 và ít nhất một yếu tố nguy cơ tiến triển thành bệnh nặng [54] . Phân tích dữ liệu cho
thấy nguy cơ nhập viện hoặc tử vong ở nhóm chứng cao hơn đáng kể so với nhóm can thiệp (14,1% so với 7,3%; p =
0,001). Không có sự khác biệt đáng kể về các tác dụng ngoại ý được báo cáo ở nhóm giả dược và nhóm can thiệp (tương
ứng là 33,0% so với 30,4%). Cuối cùng, chín trường hợp tử vong được báo cáo trong nhóm chứng và một trường hợp tử
vong ở nhóm can thiệp.
ảng 2. Các thử nghiệm lâm sàng đang tiến hành điều tra tác dụng điều trị của molnupiravir trong điều trị COVID-19.
nh trạng ID Thiết kế Quốc gia Dân số (n) So sánh can thiệp (Các) nhóm kết quả chính Nhóm (các) nhóm kết quả đầu tiên

CT04575597 Recruitingphase II / III, Multicounty Không nhập việnMolnupiravir everyPlacebo cứ sau 12 giờ Nhập viện ngẫu nhiên, người lớn có 12 giờ trong 5
ngày (200, trong 5 ngày Kiểm soát tử vong bằng giả dược, COVID-19 (1450) 400 hoặc 800 mg)
ngừng lâm sàng mù đôi do
thử nghiệm một sự kiện bất lợi

CT04575584 Chấm dứt giai đoạn II / III, Đa số người lớn nhập việnMolnupiravir everyPlacebo cứ sau 12 giờ
ngẫu nhiên, với COVID-1912 giờ trong 5 ngày (200, trong 5 ngày
lâm sàng mù đôi một thử nghiệm sự kiện quảng cáo

CT04405739 Recruitingphase IIa ngẫu nhiên, Hoa Kỳ Mới nhập việnMolnupiravir (sáuPlacebo cứ 12 giờ Kiểm soát độ thanh thải virus, người lớn không dùng thuốc), 12 giờ một lần
trong 5 ngày
sự kiện thử nghiệm

CT04405570 Hoàn thành giai đoạn IIa ngẫu nhiên, USAS người lớn không có triệu chứng

CT04939428 Recruitingphase III, đa trung tâm, Không được cung cấp Người lớn cư trúMolnupiravir everyPlacebo cứ sau 12 giờ
ngẫu nhiên, với một người có 12 giờ trong 5 ngày cho 5 người tham gia trong ngày với
mù đôi, COVID-19 (1332) (200 mg) Thử nghiệm đối chứng giả dược COVID-19 Các tác dụng ngoại ý
sự ngừng lại

CT04746183 Recruitingphase I: Open-LabelUKAdults withMolnupiravir (300, Placebo cứ sau 12 giờ

đối chứng ngẫu nhiênCOVID-19 (600) 600, 800 mg) cứ sau 5 ngày, liều lượng để có hiệu quả
dùng thử 12 giờ để đánh giá 5 ngày
giai đoạn II: Molnupiravir bị mù
thử nghiệm song song có đối chứng 800 mg, mỗi 12 hoạt động và độ an toàn
Trong 5 ngày

Các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra

Chúng tôi đã tìm kiếm trên trang web Clinicaltrials.gov từ khi thành lập cơ sở dữ liệu đến ngày 23 tháng 7 năm 2021, để
tìm thấy các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra của molnupiravir ở những người khỏe mạnh hoặc bệnh nhân mắc
COVID-19. Tại thời điểm viết bản thảo, sáu thử nghiệm lâm sàng đang được thực hiện để đánh giá tính an toàn và hiệu
quả của molnupiravir ở bệnh nhân COVID-19 ( Bảng 2 ). Trong số đó, hai nghiên cứu được thực hiện ở Mỹ, một ở Anh
và Nam Phi, và hai nghiên cứu ở nhiều quốc gia. Vị trí của một nghiên cứu vẫn chưa được xác định. Cỡ mẫu của các
nghiên cứu nằm trong khoảng từ 96 đến 1450, với cỡ mẫu tích lũy là 3986. Tình trạng lâm sàng của COVID-19 thay đổi
từ bệnh nhân ngoại trú với bệnh nhẹ đến các trường hợp nhập viện với bệnh nặng. Trong một nghiên cứu, tác dụng
phòng ngừa của molnupiravir được đánh giá ở những bệnh nhân sống chung với bệnh nhân COVID-19. Các tiêu chí
chính của nghiên cứu bao gồm nhập viện, tỷ lệ tử vong và tỷ lệ biến cố ngoại ý, ngừng thuốc do tác dụng phụ, tỷ lệ người
tham gia với COVID-19, thanh thải vi rút, thời gian phục hồi và xác định liều lượng thích hợp để đánh giá hiệu quả.
Trong tất cả các thử nghiệm, đường dùng là đường uống và giả dược đã được sử dụng. Liều molnupiravir dao động từ
200 đến 800 mg cứ 12 giờ một lần trong 5 ngày. Một phân tích dữ liệu tạm thời theo kế hoạch của hai thử nghiệm lâm
sàng đang diễn ra ở bệnh nhân ngoại trú và bệnh nhân nhập viện với COVID-19 cho thấy molnupiravir có thể ức chế sự
nhân lên của SARS-CoV-2 ở cả hai cơ sở. Việc sử dụng Molnupiravir có liên quan đến tỷ lệ nhập viện và tỷ lệ tử vong ở
bệnh nhân ngoại trú thấp hơn, trong khi nó không có tác dụng có lợi ở bệnh nhân nhập viện với COVID-19. Hơn nữa, tác
dụng có lợi của thuốc dường như cao hơn với liều 800 mg cứ sau 12 giờ, ở những bệnh nhân nhập viện trong vòng 5
ngày kể từ khi các triệu chứng khởi phát và ở những người có yếu tố nguy cơ tiên lượng xấu COVID-19, chẳng hạn như
đái tháo đường và béo phì. . Do đó, theo kết quả phân tích dữ liệu tạm thời, các nhà điều tra đã quyết định ngừng thử
nghiệm trên bệnh nhân nhập viện và đánh giá tác dụng của 800 mg (hai lần mỗi ngày, trong 5 ngày) molnupiravir ở bệnh
nhân ngoại trú với COVID-19 [46 , 47 ] . Hơn nữa, phù hợp với kết quả của các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng,
molnupiravir cho thấy tính an toàn tốt trong cả hai thử nghiệm đang diễn ra; theo đó, không có trường hợp tử vong hoặc

378 Future Microbiol.(2022) 17(5) future science group

 Đánh giá toàn diện về molnupiravir trong Đánh giá
COVID-19
các tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến thuốc được phát hiện cho đến nay. Một thử nghiệm lâm sàng pha III, so
sánh, ngẫu nhiên, đa trung tâm đang được tiến hành để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của molnupiravir (800 mg x 2
lần / ngày trong 5 ngày) trên 1218 bệnh nhân bị COVID-19 nhẹ. Theo kết quả tạm thời của 741 cá nhân, việc sử dụng
molnupiravir có thể làm giảm tỷ lệ nhập viện (1,89% so với 6,22%; p = 0,0027) trong 14 ngày và thời gian trung bình để
cải thiện lâm sàng (8 ngày so với 12 ngày; p = 0,0001). Ngoài ra, tỷ lệ cá nhân bị suy giảm 2 điểm trong Thang tiến triển
lâm sàng của WHO ở nhóm molnupiravir cao hơn so với nhóm đối chứng (ngày 5 [63,43% so với 22,33%; p ≤ 0,0001],
10 [78,96% so với 49,49% ; p ≤ 0,0001] và 14 [81,55% so với 73,22%; p = 0,0150]). Số lượng bệnh nhân có xét nghiệm
phản ứng chuỗi polymerase ngược phiên mã ngược SARS-CoV-2 (RT-PCR) âm tính cao hơn ở nhóm molnupiravir so
với nhóm chứng (ngày 5 [77,35% so với 26,07%; p ≤ 0,0001], 10 [94,03% so với 57,20%; p ≤ 0,0001] và ngày 14
[97,01% so với 85,21%; p ≤ 0,0001]). Cuối cùng, buồn nôn, tiêu chảy và đau đầu là những tác dụng phụ được báo cáo
phổ biến nhất. Tất cả các tác dụng ngoại ý quan sát được đều nhẹ và không dẫn đến việc ngừng thuốc. Quan trọng là, với
các tác dụng gây độc gen của molnupiravir được quan sát thấy trong các nghiên cứu in vitro , việc đánh giá tác dụng của
thuốc này chỉ nên được tiến hành ở những bệnh nhân được chọn có nhiều khả năng được hưởng lợi nhất cùng với việc
xem xét các tác dụng gây độc gen và gây quái thai của nó [23 , 24 , 28 , 43 , 44 , 46 , 47 , 50 , 53] .

Hạn chế
Đánh giá toàn diện hiện nay nhằm thu thập tất cả các bằng chứng hiện có liên quan đến dược động học, dược lực học và
các thử nghiệm lâm sàng của molnupiravir trong việc quản lý COVID-19; tuy nhiên, hầu hết các thử nghiệm lâm sàng
đánh giá hiệu quả của thuốc vẫn chưa được công bố. Hơn nữa, một số nghiên cứu được tham chiếu trong bản thảo đang ở
trạng thái in trước. Do đó, cần thận trọng đối với những điều này cho đến khi xuất bản.

Kết luận & viễn cảnh tương lai

Bất chấp những tiến bộ đáng kể trong việc hiểu sinh lý bệnh của COVID-19, hiệu quả được ghi nhận rõ ràng của một số
phương pháp điều trị và sự phát triển của vắc-xin hiệu quả, số ca mắc mới của COVID-19 vẫn đang tăng vọt. Các quần
thể chưa được tiêm chủng và các biến thể mới hơn xuất hiện dường như là những nguyên nhân chính gây ra tình trạng
này; trong đó đòi hỏi phải phát triển các loại vắc xin mới, tăng tỷ lệ tiêm chủng, liều lượng tăng cường cho các nhóm dân
số được tiêm chủng cao cũng như phát triển các tác nhân kháng vi rút mới. Cần lưu ý rằng tương tự như một số bệnh
nhiễm trùng đường hô hấp khác, chỉ tiêm vắc xin có thể không đảm bảo cho việc phòng ngừa COVID-19, điều này cần
có thuốc kháng vi-rút mới để quản lý COVID-19. Hướng cho các nghiên cứu trong tương lai đã được đề xuất với mục
đích thay thế và phát triển các loại thuốc kháng vi-rút để phòng ngừa và điều trị COVID-19 [2–5] . Hiện tại, một loạt thuốc
kháng vi-rút có khả năng điều tra, chẳng hạn như oxit nitric (NO), plitidepsin, AT-527, Paxlovid và molnupiravir đã
được chứng minh là có tác dụng hữu ích trong việc quản lý COVID-19. NO là một chất kháng vi-rút rẻ tiền với khả năng
đặc biệt là gây giãn mạch phổi. Bên cạnh đó, NO có thể làm giảm nhu cầu oxy và sự tiến triển của bệnh ở bệnh nhân
COVID-19. Tương tự như các loại virus khác, nguy cơ kháng thuốc kháng virus là một vấn đề có ý nghĩa lâm sàng trong
việc quản lý bệnh. Plitidepsin có thể ngăn chặn sự đề kháng của virus bằng cách ảnh hưởng đến các protein của vật chủ.
Dựa trên các nghiên cứu tiền lâm sàng, thuốc kháng vi-rút này mạnh hơn remdesivir khoảng 27 lần. AT-527 là một chất
ức chế RdRp đường uống khác đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng III của COVID-19. Paxlovid (PF-07321332;
ritonavir) và PF-07304814 là hai loại thuốc kháng vi rút đường uống và đường tiêm đầy hứa hẹn được phát triển bởi
công ty dược phẩm Pfizer để chống lại đại dịch. Vào ngày 22 tháng 12 năm 2021, FDA đã phê duyệt thuốc kháng vi-rút
Paxlovid đường uống đầu tiên để điều trị COVID-19 từ nhẹ đến trung bình ở bệnh nhân trên 12 tuổi nặng trên 40 kg theo
giấy phép sử dụng khẩn cấp (EUA). Paxlovid là một sự kết hợp ritonavir và một chất ức chế protease mới PF-07321332
ngăn chặn một protease cần thiết cho quá trình sao chép. Sau đó, FDA đã phê duyệt việc sử dụng molnupiravir đối với
COVID-19 từ nhẹ đến trung bình chỉ cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên do tác dụng của nó đối với sự phát triển của xương
và sụn [54–60] .
Thuốc kháng vi-rút đường uống có thể được sử dụng dễ dàng trong các giai đoạn nhiễm trùng sớm hơn ở một số bệnh
nhân ngoại trú được chọn. Hiện tại, có vẻ như Paxlovid và molnupiravir là hai thuốc kháng vi-rút đường uống có triển
vọng nhất chống lại COVID-19. Sự sẵn có của thuốc, cách sử dụng tại các cơ sở chăm sóc sức khỏe, chi phí, đường tiêm
và khả năng giảm tính nhạy cảm của biến thể Omicron do nhiều đột biến trong protein đột biến có thể được coi là những
nhược điểm của kháng thể đơn dòng kháng SARS-CoV-2. Thuốc kháng vi-rút đường uống có thể được sử dụng khi có
biểu hiện lâm sàng đầu tiên của bệnh hoặc sau khi tiếp xúc với vi-rút. Đây là ưu điểm lớn của molnupiravir và Paxlovid
so với thuốc kháng vi-rút đường tiêm và kháng thể trung hòa. Đáng chú ý, molnupiravir là một sản phẩm ít phức tạp hơn
so với Paxlovid, làm cho nó trở thành thuốc kháng vi-rút đường uống có sẵn rộng rãi nhất trong việc quản lý

future science group www.futuremedicine.com 379

Đánh giá Khiali, Khani, Beheshti Rouy & Entezari-Maleki
COVID-19 [54–60] .
Trong bài tổng quan này, chúng tôi nhằm mục đích thảo luận các tài liệu hiện tại về dược lực học, dược động học và
các thử nghiệm lâm sàng của molnupiravir trong việc quản lý COVID-19. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra các đặc
tính kháng vi-rút của NHC đối với SARS-CoV-2, trong khi các nghiên cứu hồ sơ về độc tính tế bào trong ống nghiệm
cho kết quả gây tranh cãi. Theo kết quả thử nghiệm lâm sàng hiện có, molnupiravir dường như an toàn với liều lên đến
800 mg mỗi liều (12 giờ một lần trong 5 ngày) ở cả người khỏe mạnh và bệnh nhân COVID-19; tuy nhiên, do tác dụng
gây độc gen có thể xảy ra, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được thiết kế tốt hơn với kích thước mẫu lớn và thời gian
theo dõi dài hơn vẫn được yêu cầu để xác nhận hiệu quả và độ an toàn của molnupiravir ở bệnh nhân COVID-19. Cuối
cùng, trong các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai của molnupiravir, cần xem xét việc theo dõi các tác dụng ngoại ý
lâu dài, các tác dụng có thể xảy ra đối với sự phát triển của xương và sụn, và các tác dụng gây độc gen có thể xảy ra cùng
với hiệu quả tiềm năng của nó ở bệnh nhân COVID-19.

Tóm tắt điều hành

Lý lịch
• Bất chấp sự gia tăng số lượng người được tiêm chủng và tác dụng đáng kể của vắc xin COVID-19 trong việc bảo vệ chống lại bệnh
tật nặng, đại dịch vẫn chưa được kiểm soát.
• Việc phát hiện các biến thể mới của SARS-CoV-2 và báo cáo bệnh nhân mắc bệnh nặng đã nêu bật tầm quan trọng của việc xác
định các loại thuốc hiệu quả và an toàn chống lại COVID-19.
• Molnupiravir là một tiền chất phân tử nhỏ với các đặc tính kháng virus đầy hứa hẹn chống lại SARS-CoV-2.
Virus học & sinh bệnh học
• Với vai trò quan trọng của RdRp trong quá trình sao chép và phiên mã của SARS-CoV-2 RNA, nó đã trở thành mục tiêu chính trong
việc tìm kiếm liên tục các loại thuốc kháng vi-rút mới có hiệu quả chấp nhận được và hồ sơ an toàn chống lại COVID-19.
Cơ chế hoạt động của Molnupiravir
• Molnupiravir là một chất ức chế RdRp của virut nổi tiếng với tác dụng gây đột biến đáng kể trên ARN của virut.
Hiệu quả của Molnupiravir trong các nghiên cứu tiền lâm sàng
• NHC (dạng hoạt động của molnupiravir) là một chất kháng vi-rút mạnh chống lại SARS-CoV-2 trong các mô hình nuôi cấy tế bào bị
nhiễm bệnh.
• Molnupiravir đã cho thấy hoạt tính kháng vi rút đối với SARS-CoV-2 thông qua việc giảm tải lượng vi rút trong đường hô hấp và
sự lây truyền vi rút trên mô hình động vật.
Molnupiravir an toàn trong các nghiên cứu tiền lâm sàng
• Có dữ liệu gây tranh cãi liên quan đến hồ sơ độc tính tế bào in vitro của NHC. Mặc dù hầu hết các nghiên cứu tiền lâm sàng đã
chứng minh một hồ sơ gây độc tế bào thuận lợi, nhưng không nên bỏ qua các tác dụng gây độc gen có thể xảy ra.
• Không có tác dụng phụ ngắn hạn đáng kể nào được báo cáo trên các mô hình động vật sau khi sử dụng molnupiravir.
Molnupiravir trong các thử nghiệm lâm sàng
• Theo các thử nghiệm lâm sàng hiện có, thuốc kháng vi-rút dường như an toàn với liều 800 mg, hai lần mỗi ngày trong 5 ngày, ở
cả người khỏe mạnh và người có COVID-19.
• Điều trị sớm bằng molnupiravir (800 mg, hai lần mỗi ngày trong 5 ngày) có thể làm giảm nguy cơ nhập viện hoặc tử vong ở những
bệnh nhân COVID-19 từ nhẹ đến trung bình có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ tiến triển thành các dạng nặng của bệnh.
• Việc tiến hành các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trong tương lai vẫn cần thiết để đánh giá tính an toàn lâu dài của
molnupiravir cũng như hiệu quả của nó ở cả quần thể đã được tiêm chủng và chưa được tiêm chủng.

Sự đóng góp của tác giả

SK đã tìm kiếm tài liệu và viết bản thảo; EK và SB đã xem xét và sửa đổi bản thảo; TE đã lựa chọn tài liệu và thiết kế, sửa đổi và chỉnh sửa bản thảo.
Tất cả các tác giả đã đọc và duyệt bản thảo cuối cùng.

Công bố tài chính và lợi ích cạnh tranh

Các tác giả không có liên kết liên quan hoặc tham gia tài chính với bất kỳ tổ chức hoặc thực thể nào có lợi ích tài chính hoặc xung đột tài chính với chủ
đề hoặc tài liệu được thảo luận trong bản thảo. Điều này bao gồm việc làm, tư vấn, danh dự, quyền sở hữu cổ phiếu hoặc quyền chọn, lời khai của
chuyên gia, tài trợ hoặc bằng sáng chế đã nhận hoặc đang chờ xử lý, hoặc tiền bản quyền.
Không có trợ giúp viết nào được sử dụng trong quá trình sản xuất bản thảo này.

Tính khả dụng của dữ liệu

Dữ liệu nghiên cứu có sẵn theo yêu cầu.

378 Future Microbiol.(2022) 17(5) future science group

 Đánh giá toàn diện về molnupiravir trong Đánh giá
COVID-19
Người giới thiệu
Các giấy tờ cần lưu ý đặc biệt đã được đánh dấu như: • quan tâm; •• quan tâm đáng kể

1. Tổ chức Y tế Thế giới. www.who.int

2. Bonaventura A, Vecchie A, Dagna L´ et al. Rối loạn chức năng nội mô và rối loạn huyết khối miễn dịch là cơ chế gây bệnh chính trong COVID-
19. Nat. Rev. Immunol. 21 (5), 319–329 (2021).
3. Khani E, Khiali S, Entezari-Maleki T. Thuốc và vắc-xin COVID-19 tiềm năng: đánh giá dựa trên bằng chứng. J. Clin. Pharmacol. 61 (4), 429–
460 (2021).
4. Dodd RH, Pickles K, Nickel B và cộng sự. Mối quan tâm và động cơ về việc tiêm chủng COVID-19. Lancet lây nhiễm. Dis. 21 (2), 161–163
(2021).
5. Hodgson SH, Mansatta K, Mallett G, Harris V, Emary KRW, Pollard AJ. Điều gì định nghĩa vắc-xin COVID-19 hiệu quả? đánh giá các thách
thức đánh giá hiệu quả lâm sàng của vắc xin chống lại SARS-CoV-2. Lancet lây nhiễm. Dis. 21 (2), e26 – e35 (2021).
6. Mathieu E, Ritchie H, Ortiz-Ospina E và cộng sự. Cơ sở dữ liệu toàn cầu về tiêm chủng COVID-19. Nat. Ầm ầm. Behav. 5 (7), 947–953 (2021).
7. Viện Y tế Quốc gia. Hướng dẫn điều trị COVID-19 (2021).
www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antiviral-therapy/
8. Rezagholizadeh A, Khiali S, Sarbakhsh P, Entezari-Maleki T. Remdesivir để điều trị COVID-19; một đánh giá có hệ thống được cập nhật và phân
tích tổng hợp. Eur. J. Pharmacol. 897, 173926 (năm 2021).
9. Pardi N, Weissman D. Phát triển vắc-xin và thuốc kháng vi-rút để chống lại đại dịch vi-rút. Nat. Sinh học. Tiếng Anh 4 (12), 1128–1133 (2020).
10. Tian L, Qiang T, Liang C và cộng sự. Các chất ức chế RNA polymerase phụ thuộc RNA (RdRp): bối cảnh hiện tại và tái định vị cho đại dịch
COVID-19. Eur. J. Med. Chèm. 213, 113201 (năm 2021).
11. Sheahan T, Whitmore A, Long K và cộng sự. Chiến lược tiêm phòng thành công giúp bảo vệ chuột già khỏi thách thức gây chết người từ vi rút
cúm và coronavirus gây hội chứng hô hấp cấp tính dị hợp. J. Virol. 85 (1), 217–230 (2011).
12. Phan MVT, Ngo Tri T, Hong Anh P, Baker S, Kellam P, Cotten M. Xác định và mô tả đặc điểm hệ gen Coronaviridae từ dơi và chuột Việt Nam
dựa trên miền protein bảo tồn. Virus Evol. 4 (2), vey035 (2018).
13. Abdelnabi R, Foo CS, Kaptein SJF và cộng sự. Việc điều trị kết hợp molnupiravir và favipiravir dẫn đến tăng hiệu quả kháng vi-rút trong mô hình
nhiễm SARS-CoV-2 hamster. EBioMedicine 72, 103595 (2021).
14. Lan J, Ge J, Yu J và cộng sự. Cấu trúc của miền liên kết thụ thể tăng đột biến SARS-CoV-2 liên kết với thụ thể ACE2. Nature 581 (7807), 215–
220 (2020).
15. Wang Q, Zhang Y, Wu L et al. Cơ sở cấu trúc và chức năng của lối vào SARS-CoV-2 bằng cách sử dụng ACE2 của con người. Ô 181 (4), 894–
904.e899 (2020).
16. Ash HM, Elkhatib WF, Rahman MM, Elshabrawy HA. Thông tin chi tiết về loại coronavirus mới năm 2019 gần đây (SARS-CoV-2) trong bối
cảnh các đợt bùng phát coronavirus ở người trong quá khứ. Tác nhân gây bệnh 9 (3), 186 (2020).
17. Mohamadian M, Chiti H, Shoghli A, Biglari S, Parsamanesh N, Esmaeilzadeh A. COVID-19: virus học, sinh học và chẩn đoán trong phòng thí
nghiệm mới. J. Gene Med. 23 (2), e3303 (2021).
18. Garibaldi BT, Wang K, Robinson ML và cộng sự. So sánh thời gian cải thiện lâm sàng khi điều trị với không điều trị bằng remdesivir ở bệnh
nhân nhập viện với COVID-19. JAMA Netw. Mở 4 (3), e213071 (2021).
19. Wu Y, Li Z, Zhao YS, Huang YY, Jiang MY, Luo HB. Mục tiêu điều trị và tác nhân tiềm năng để điều trị COVID-19. Med. Res. Khải huyền 41
(3), 1775–1797 (2021).
20. Giang Y, Âm W, Xu HE. RNA polymerase phụ thuộc RNA: cấu trúc, cơ chế và phát hiện thuốc cho COVID-19. Hóa sinh. Lý sinh. Res.
Commun. 538, 47–53 (2021).
21. Kirchdoerfer RN, Phường AB. Cấu trúc của polymerase SARS-CoV nsp12 liên kết với đồng yếu tố nsp7 và nsp8. Nat. Commun. 10 (1), 2342
(2019).
22. Agostini ML, Pruijssers AJ, Chappell JD et al. Thuốc kháng vi-rút phân tử nhỏ β -dN (4) -hydroxycytidine ức chế coronavirus nguyên vẹn có
hiệu lực đọc có hàng rào di truyền cao đối với sự đề kháng. J. Virol. 93 (24), e01348–19 (2019).
23. Họa sĩ WP, Holman W, Bush JA và cộng sự. Tính an toàn cho con người, khả năng dung nạp và dược động học của molnupiravir, một tác nhân
kháng vi-rút đường uống phổ rộng mới có hoạt tính chống lại SARS-CoV-2. Chất kháng khuẩn. Đặc vụ Che mẹ. 65 (5), e02428–20 (2021).
•• Tính an toàn và dược động học của molnupiravir chống lại SARS-CoV-2 ở người đã được thảo luận.

24. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S et al. Thuốc kháng vi-rút phổ rộng sinh học khả dụng bằng đường uống ức chế SARS-CoV-2 trong nuôi cấy tế bào
biểu mô đường thở ở người và nhiều coronavirus ở chuột. Khoa học. Bản dịch. Med. 12 (541), eabb5883 (2020).
•• Tính an toàn và độc tính của molnupiravir chống lại SARS-CoV-2.

25. Toots M, Yoon JJ, Cox RM và cộng sự. Đặc điểm của thuốc điều trị cúm hiệu quả bằng đường uống với hàng rào đề kháng cao ở chồn hương và
biểu mô đường thở ở người. Khoa học. Bản dịch. Med. 11 (515), eaax5866 (2019).

future science group www.futuremedicine.com 379

Đánh giá Khiali, Khani, Beheshti Rouy & Entezari-Maleki
26. Yoon JJ, Toots M, Lee S et al. Thuốc ức chế tương tự ribonucleoside phổ rộng dùng đường uống có hiệu quả đối với vi rút cúm và vi rút hợp bào
hô hấp. Chất kháng khuẩn. Đặc vụ Che mẹ. 62 (8), e00766–18 (2018).
27. Urakova N, Kuznetsova V, Crossman DK và cộng sự. β -dN (4) -Hydroxycytidine là một hợp chất chống alphavirus mạnh gây ra mức độ đột biến
cao trong bộ gen của virus. J. Virol. 92 (3), e01965–17 (2018).
28. Rosenke K, Hansen F, Schwarz B và cộng sự. MK-4482 được phân phối bằng miệng ức chế sự sao chép của SARS-CoV-2 trong mô hình chuột
đồng Syria. Nat.
Commun. 12, 2295 (năm 2021).
• Tính an toàn và độc tính của MK-4482 chống lại SARS-CoV-2.

29. Barnard DL, Hubbard VD, Burton J và cộng sự. Ức chế coronavirus liên quan đến hội chứng hô hấp cấp tính (SARSCoV) bằng chất ức chế
calpain và beta-D-N4-hydroxycytidine. Antivir. Chèm. Mẹ đẻ. 15 (1), 15–22 (2004).
30. Costantini VP, Whitaker T, Barclay L và cộng sự. Hoạt động kháng virus của các chất tương tự nucleoside chống lại norovirus. Antivir. Của họ.
17 (6), 981–991 (2012).
31. Ehteshami M, Tao S, Zandi K và cộng sự. Đặc tính của β -dN (4) -hydroxycytidine như một chất ức chế mới của virus Chikungunya. Chất kháng
khuẩn. Đặc vụ Che mẹ. 61 (4), e02395–16 (2017).
32. Ivanov MA, Antonova EV, Maksimov AV, Pigusova LK, Belanov EF, Aleksandrova LA. Dẫn xuất N 4-hydroxycytidine mới: tổng hợp và hoạt
động kháng virus. Tuyển tập Truyền thông Hóa học Tiệp Khắc 71 (7), 1099–1106 (2006).
33. Pyrc K, Bosch BJ, Berkhout B và cộng sự. Ức chế sự lây nhiễm coronavirus NL63 ở người ở giai đoạn đầu của chu kỳ sao chép. Chất kháng
khuẩn. Đặc vụ Che mẹ. 50 (6), 2000–2008 (2006).
34. Reynard O, Nguyen XN, Alazard-Dany N, Barateau V, Cimarelli A, Volchkov VE. Xác định chất ức chế Ribonucleoside mới đối với sự sao chép
của vi rút Ebola. Virus 7 (12), 6233–6240 (2015).
35. Stuyver LJ, Whitaker T, McBrayer TR và cộng sự. Chất tương tự Ribonucleoside ngăn chặn sự sao chép của vi rút tiêu chảy ở bò và vi rút viêm
gan C trong môi trường nuôi cấy. Chất kháng khuẩn. Đặc vụ Che mẹ. 47 (1), 244–254 (2003).
36. Họa sĩ GR, Bowen RA, Bluemling GR và cộng sự. Hoạt động dự phòng và điều trị của một chất tương tự ribonucleoside có hoạt tính rộng trong
mô hình chuột bị nhiễm vi rút viêm não ngựa venezuelan trong mũi. Kháng virus Res. 171, 104597 (2019).
37. Lescure FX, Bouadma L, Nguyen D et al. Dữ liệu lâm sàng và virus học của những ca nhiễm COVID-19 đầu tiên ở Châu Âu: một loạt ca bệnh.
Lancet lây nhiễm. Dis. 20 (6), 697–706 (2020).
38. Oh MD, Park WB, Choe PG và cộng sự. Động học tải lượng virus của nhiễm coronavirus MERS. N. Engl. J. Med. 375 (13), 1303–1305 (2016).
39. Peiris JS, Chu CM, Cheng VC et al. Tiến triển lâm sàng và tải lượng vi rút trong một đợt bùng phát cộng đồng của bệnh viêm phổi SARS liên
quan đến coronavirus: một nghiên cứu tiền cứu. Lancet 361 (9371), 1767–1772 (2003).
40. Wolfel R, Corman VM, Guggemos W¨ và cộng sự. Đánh giá virus học của bệnh nhân nhập viện với COVID-2019. Nature 581 (7809),
465–469 (2020).
41. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Nhận dạng thụ thể bởi coronavirus mới từ Vũ Hán: một phân tích dựa trên các nghiên cứu cấu trúc
kéo dài hàng thập kỷ của coronavirus SARS. J. Virol. 94 (7), e00127–20 (2020).
42. Zhou P, Yang XL, Wang XG và cộng sự. Phụ lục: một đợt bùng phát viêm phổi liên quan đến một loại coronavirus mới có nguồn gốc từ dơi.
Nature 588 (7836), E6 (2020).
43. Cox RM, Wolf JD, Plemper RK. Chất tương tự ribonucleoside được điều trị bằng phương pháp điều trị MK-4482 / EIDD-2801 ngăn chặn sự
truyền SARS-CoV-2 ở chồn hương. Nat. Vi sinh. 6 (1), 11–18 (2021).
• Cơ chế của molnupiravir chống lại SARS-CoV-2.

44. Wahl A, Gralinski LE, Johnson CE và cộng sự. Nhiễm trùng SARS-CoV-2 được điều trị và ngăn ngừa hiệu quả bằng EIDD-2801. Nature 591
(7850), 451–457 (2021).
• Hiệu quả của molnupiravir chống lại SARS-CoV-2.

45. Williamson BN, Feldmann F, Schwarz B và cộng sự. Lợi ích lâm sàng của remdesivir đối với khỉ rhesus bị nhiễm SARS-CoV-2. Nature 585
(7824), 273–276 (2020).
46. ClinicalTrials.gov. Hiệu quả và tính an toàn của molnupiravir (MK-4482) ở những người trưởng thành nhập viện với COVID-19 (MK-4482-001)
(2021). www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575584
47. ClinicalTrials.gov. Hiệu quả và độ an toàn của molnupiravir (MK-4482) ở những người lớn không nhập viện với COVID-19 (MK-4482-002)
(2021). www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597
48. Pires de Mello CP, Drusano GL, Adams JR, Shudt M, Kulawy R, Brown AN. Liệu pháp kết hợp Oseltamivir-zanamivir ngăn chặn vi rút cúm A
H1N1 kháng thuốc trong hệ thống mô hình lây nhiễm dạng sợi rỗng (HFIM). Eur. J. Pharm. Khoa học. 111, 443–449 (2018).
49. Teeraananchai S, Kerr SJ, Amin J, Ruxrungtham K, Luật MG. Tuổi thọ của những người dương tính với HIV sau khi bắt đầu điều trị ARV phối
hợp: một phân tích tổng hợp. Thuốc điều trị HIV. 18 (4), 256–266 (2017).
50. Zhou S, Hill CS, Sarkar S và cộng sự. β -DN 4-hydroxycytidine (NHC) ức chế SARS-CoV-2 thông qua khả năng gây đột biến gây chết người
nhưng cũng gây đột biến đối với tế bào động vật có vú. J. Nhiễm trùng. Dis. 224 (3), 415–419 (2021).

378 Future Microbiol.(2022) 17(5) future science group

 Đánh giá toàn diện về molnupiravir trong Đánh giá
COVID-19
• Nghiên cứu trong ống nghiệm này thảo luận về độc tính của NHC (molnupiravir).

51. Deb S, Arrighi S. Ảnh hưởng tiềm tàng của COVID-19 đối với chuyển hóa và thải bỏ thuốc qua trung gian cytochrom P450 ở bệnh nhân bị nhiễm
bệnh. Eur. J. Metab thuốc. Dược phẩm. 46 (2), 185–203 (2021).
52. Khiali S, Entezari-Maleki T. Chống đông máu trong quan điểm COVID-19: DDI. Clin. Appl. Thromb. Cầm máu. 26, 1076029620959457 (năm
2020).
53. Khoo SH, FitzGerald R, Fletcher T và cộng sự. Liều tối ưu và độ an toàn của molnupiravir ở bệnh nhân SARS-CoV-2 sớm: một nghiên cứu ngẫu
nhiên có đối chứng giai đoạn I, tăng liều. J. Chất kháng khuẩn. Mẹ đẻ. 76 (12), 3286–3295 (2021).
• Liều tối ưu và tính an toàn của molnupiravir chống lại SARS-CoV-2 ở người đã được thảo luận.

54. Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB et al. Molnupiravir để điều trị bằng miệng Covid-19 ở bệnh nhân không nhập viện. N. Engl.
J. Med. doi: 10.1056 / NEJMoa2116044 (2021) (Tập trước khi in).
55. Asif M, Saleem M, Yaseen HS và cộng sự. Vai trò tiềm năng của các tác nhân hoạt tính sinh học có nguồn gốc từ các loài sinh vật biển trong việc
quản lý nhiễm trùng SARS-CoV-2. Microbiol trong tương lai. 16 (16), 1289–1301 (2021).
56. Boras B, Jones RM, Anson BJ và cộng sự. Đặc điểm tiền lâm sàng của chất ức chế protease coronavirus 3CL tiêm tĩnh mạch để điều trị tiềm năng
COVID19. Nat. Commun. 12, 6055 (năm 2021).
57. TK Burki. Vai trò của điều trị kháng vi rút trong đại dịch COVID-19. Lancet Respir. Med. doi: 10.1016 / S2213-2600 (22) 00011-X (2022) (Epub
trước khi in).
58. Vitiello A. Sars-Cov-2 và nguy cơ kháng thuốc kháng vi rút. Ir. J. Med. Khoa học. doi: 10.1007 / s11845-021-02820-y (2021) (Tập trước khi in).
59. Vitiello A, Troiano V, La Porta R. Vai trò của molnupiravir trong điều trị nhiễm COVID-19 là gì? Thuốc Ther. Sự tôn trọng. doi: 10.1007 /
s40267-021-00879-2 (2021) (Tập trước khi in).
60. Fan H, Lou F, Fan J, Li M, Tong Y. Sự xuất hiện của các loại thuốc uống kháng COVID-19 mạnh mẽ trong thời kỳ hậu vắc xin. Lancet Microbe
doi: 10.1016 / S2666-5247 (21) 00278-0 (2021) (Epub trước khi in).

future science group www.futuremedicine.com 379