FINASTERIDE

1. Tên khoa học

Tên IUPAC: (1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-N-tert-butyl-9a,11a-dimethyl-7-oxo-
1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide
2. Tên thông dụng
Finastetide
3. Tên thương mại
Propecia, Proscar

Hình 1.1. Sản phẩm Proscar trên thị trường

4. Công thức
- CTPT: C23H36N2O2
- CT cấu tạo phẳng:

- CT không gian:
5. Cơ chế tác động
Cơ chế hoạt động của Finasteride dựa trên sự ức chế ưu tiên của nó đối với 5α-reductase
Loại II thông qua việc hình thành một phức hợp ổn định với enzyme in vitro và in vivo.
Finasteride hoạt động có chọn lọc, nơi nó ưu tiên hiển thị độ chọn lọc gấp 100 lần đối với
Con người loại II 5α-reductase trên enzym loại I. Sự ức chế 5α-reductase loại II ngăn
chặn sự chuyển đổi ngoại vi của testosterone thành DHT, dẫn đến giảm đáng kể nồng độ
DHT trong huyết thanh và mô, tăng nồng độ testosterone huyết thanh từ tối thiểu đến
trung bình và đáng kể tăng nồng độ testosterone ở tuyến tiền liệt. Vì DHT dường như là
androgen chính chịu trách nhiệm kích thích sự phát triển của tuyến tiền liệt, nồng độ
DHT giảm sẽ dẫn đến giảm thể tích tuyến tiền liệt (khoảng 20-30% sau 6-24 tháng tiếp
tục điều trị). Người ta cho rằng mức DHT tăng lên có thể dẫn đến sự phiên mã mạnh mẽ
của prostaglandin D2, chất này thúc đẩy sự gia tăng của tế bào ung thư tuyến tiền liệt.
Nồng độ DHT đến mức được tìm thấy trong da đầu có nhiều lông, làm giảm DHT trong
huyết thanh, tăng khả năng mọc tóc và làm chậm quá trình rụng tóc. Một nghiên cứu khác
cho thấy rằng Finasteride có thể hoạt động để giảm chảy máu có nguồn gốc từ tuyến tiền
liệt bằng cách ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) trong tuyến tiền liệt,
dẫn đến teo và chết tế bào theo chương trình. chống đông máu, hoặc chảy máu sau khi đo
thiết bị.
6. Phương pháp điều chế
Finasterid (27.5.31) được điều chế bắt đầu từ acid 3-oxo-4 androsten-17β-cacboxylic
(27.5.33), trên quá trình phân cắt oxy hóa trong hỗn hợp alcohol t-butyl và dung dịch
nước Na2CO3 với NaIO4 và KMnO4 tạo ra chất diacid (27.5. 34). Việc đóng vòng của chất
diacid (27.5.34) bằng t-butyl amin được thực hiện trong ethylen glycol lạnh được xử lý
bằng amoniac lỏng. Sau đó, dung dịch được đun nóng dần dần đến 180 °C, tạo ra acid
trung gian 3-oxo-4-aza-5-androsten-17β-cacboxylic (27.5.35), được hydro hóa trên chất
xúc tác bạch kim để tạo ra 4-azasteroid (27.5.36 ). Acid thu được được trộn với
dicyclohexylcarbodiimid và N-hydroxybenzotriazol trong CH2Cl2 và t-butyl amin để tạo
ra azasteroid bão hòa (27.5.37), acid này được oxy hóa bằng anhydrid benzen trong
chlobenzen để tạo ra Finasterid (27.5.31) [1].

Hình 1.2. Tổng hợp Finasterid [1]

7. Tính chất lý-hóa [2, 3]
Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng hoặc trắng nhạt.
Độ hòa tan: Thực tế không hòa tan trong nước, hòa tan tự do trong ethanol, chloroform,
DMSO, ethanol, methanol, n-propanol và metylen clorua, ít tan trong propylen glycol,
polyethylen glycol.
Có tính đa hình.
Nhiệt độ nóng chảy: 252-254 °C
LogP: 3,03
Hàm lượng: 98% đến 102% (chất khô).
8. Kiểm nghiệm [2]
Thử tinh khiết
Mất khối lượng do làm khô:
Tối đa 0,5%, được xác định trên 1 g bằng cách làm khô trong tủ sấy ở nhiệt độ 105 oC.
Độ quay cực riêng: +12.0 đến +14.0 (chất khô).
Hòa tan 0,25 g chế phẩm trong methanol và pha loãng thành 25 ml với cùng dung môi.
Những chất liên quan: Phương pháp sắc ký lỏng
Hỗn hợp dung môi: Acetonitril, nước dùng cho sắc ký (50: 50 v/v).
Dung dịch thử (a): Hòa tan 25 mg chế phẩm kiểm tra trong hỗn hợp dung môi và pha
loãng thành 50 ml với hỗn hợp dung môi.
Dung dịch thử (b): Hòa tan 100 mg chế phẩm kiểm tra trong hỗn hợp dung môi và pha
loãng thành 10 ml với hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đối chiếu (a): Hòa tan 25 mg jinasterid CRS trong hỗn hợp dung môi và pha
loãng thành 50 ml với hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đối chiếu (b): Hòa tan 10 mg finasterid cho xác định pic CRS (chứa tạp chất A
và C) trong 1 ml hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đối chiếu (c): Pha loãng 1 ml dung dịch thử (b) thành 100 ml với hỗn hợp
dung môi. Pha loãng 1 ml dung dịch này thành 10 ml với hỗn hợp dung môi.
Thông số cột:
- Kích thước: l = 0,25 m, Φ = 4 mm;
- Pha tĩnh: Sắc ký octadecylsiiyl silica gel đầu cuối đã khử hoạt tính bazơ (5 µm);
- Nhiệt độ: 60 ° C.
Pha động: Acetonitril, tetrahydrofuran, nước dùng cho sắc ký (10: 10: 80 v/v/v).
Tốc độ dòng 1,5 ml/phút.
Máy quang phổ phát hiện ở bước sóng 210 nm.
Thể tích tiêm: 15 ul dung dịch thử (b) và dung dịch chất đối chiếu (b) và (c).
Thời gian chạy: Gấp đôi thời gian lưu của Finasterid.
Xác định tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ được cung cấp với jinasterid để xác định pic CRS
và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) để xác định các pic do tạp chất A và C.
Độ lưu giữ tương đối: Finasterid (thời gian lưu = khoảng 28 phút): tạp chất A = khoảng
0,9; tạp chất C = khoảng 1,3.
Tính tương thích hệ thống:
- Tỷ số tín hiệu trên nhiễu: tối thiểu 40 đối với pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối
chiếu (c);
- Tỷ lệ pic trên đáy: tối thiểu 5, trong đó Hp là chiều cao trên đường cơ sở của pic do tạp
chất A và Hv là chiều cao trên đường nền của điểm thấp nhất của đường cong ngăn cách
giữa pic này với pic do có Finasterid trong sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b).
Tính toán hàm lượng phần trăm:
- Hệ số tương quan: nhân diện tích pic của tạp chất A với 2,4;
- Đối với mỗi tạp chất, sử dụng nồng độ của Finasterid trong dung dịch đối chiếu (c).
Giới hạn:
- Tạp chất A, C: cho mỗi tạp chất, tối đa 0,3%;
- Tạp chất không xác định: đối với mỗi tạp chất, tối đa là 0,1%;
- Tổng: tối đa 0,5%;
- Ngưỡng báo cáo: 0,05%.

Hình 1.3. Hợp chất A và C [2]

Định tính [2]
Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại.
So sánh CRS jinasterid.
Nếu phổ thu được ở trạng thái rắn cho thấy sự khác biệt, hòa tan chất cần kiểm tra và chất
đối chiếu riêng biệt trong methanol, làm bay hơi đến khô và ghi lại phổ mới [2].
Một số dạng phổ hồng ngoại tham khảo:
Hình 1.4. Quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) [3]

Hình 1.5. Phổ phản xạ toàn phần bị suy giảm (ATR-IR) [3]
 Hình 1.6. Quang phổ Raman [3]
Ngoài ra, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với phát hiện tia cực tím cũng
được nghiên cứu sử dụng để xác định Finasterid trong huyết tương người ở liều điều trị.
Định lượng [2]
Phương pháp sắc ký lỏng như được mô tả trong phép thử đối với các chất liên quan có
sửa đổi như:
Thuốc tiêm: dung dịch thử (a) và dung dịch đối chiếu (a).
Tính hàm lượng phần trăm của C23H36N2O2 có tính đến hàm lượng được chỉ định của
Finasterid CRS.
9. Công dụng - Cách dùng [10]
- Dược lực học:
Thuốc ức chế enzym 5q -reductase (type 2) cần thiết cho viéc chuyén testosterone
thành 5a-dihydrotestosteron trong tuyến tiền liệt. Vì vậy finasterid làm giảm nồng độ
dihydrotestosteron (một hormon tạo thành từ testosteron), làm giảm kích thước tuyến
tiền liệt.
- Dược động học:
+ Hấp thu: Sinh khả dụng của finasterid là xấp xỉ. 80%. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh
đạt được 2 giờ sau khi uống thuốc, và hấp thu hoàn toàn sau 6-8 giờ.
+ Phân bố: Liên kết với protein huyết tương khoảng 93%.
+ Chuyển hóa: Finasterid được chuyển hóa trong gan.
+ Đào thải: Thời gian bán thải trung bình trong huyết tương là 6 giờ (4-12 giờ) (ở nam
giới > 70 tuổi, 8 giờ, khoảng 6-15 giờ). Khoảng 57% (51-64%) của finasterid được đào
thải qua phân, và xấp xỉ 39% (32-46%) liều dùng được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng
các chất chuyển hóa. Hầu như không có finasterid được tìm thấy trong nước tiểu.
- Chỉ định: Điều điều trị triệu chứng các rối loạn đường tiết niệu do phì đại tuyến tiền liệt
lành tính.
- Chống chỉ định: Người mẫn cảm với thành phần của thuốc. PNCT và cho con bú.
- Liều dùng: ở người lớn, ngày uống 1 lần, mỗi lần 1 viên, uống cả viên và không được
chia hoặc nghiền. Đợt dùng ít nhất 6 tháng để có kết quả tốt.
- Dạng bào chế: Hộp 3 vỉ x 10 viên nén bao phim.
- Bảo quản: Để nơi khô mát, nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng.

DUSTATERID
1. Tên khoa học
(1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-9a,11a-dimethyl-7-
oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide
2. Tên thông dụng
Dustaterid
3. Tên thương mại
Avodart

Hình 2.1. Sản phẩm Avodart trên thị trường

4. Công thức
- CTPT: C27H30F6N2O2
- CT cấu tạo phẳng:

- CT không gian:

5. Cơ chế tác động

Bằng cách tạo thành một phức hợp ổn định với cả 5α-reductase loại II và loại II,
dutasteride ức chế hoạt động của enzym chuyển đổi testosterone thành 5α-
dihydrotestosterone (DHT), là androgen chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự phát triển ban
đầu và phì đại tuyến tiền liệt sau đó. Người ta đề xuất rằng DHT là androgen chính chịu
trách nhiệm cho sự phát triển của tuyến tiền liệt trong quá trình nam tính hóa bình thường
trong cuộc sống sau này của cơ quan sinh dục ngoài và sự trưởng thành của tuyến tiền liệt
trong quá trình phát triển - do đó giảm nồng độ DHT trong huyết thanh dẫn đến giảm thể
tích tuyến tiền liệt và tăng quá trình chết của biểu mô. Dutasteride là chất ức chế cạnh
tranh và đặc hiệu của cả isoenzyme 5α-reductase loại I và loại II và khi được đánh giá
trong điều kiện in vitro và in vivo, sự phân ly của thuốc khỏi phức hợp thuốc-enzyme
được báo cáo là cực kỳ chậm. liên kết với thụ thể androgen của con người.
6. Phương pháp điều chế
Phương pháp đầu tiên để tổng hợp dutasterid bao gồm bốn bước đầu tiên (27.5.33 →
27.5.36) giống như tổng hợp finasterid, bao gồm quá trình oxy hóa acid 3-oxo-4-
androsten-17β-carboxylic (27.5. 33), sự chuyển hóa thành dẫn xuất acid 5-oxo-a-nor-3,5-
secoandrostan-3-oic (27.5.34), sau đó thành 4-aza-androst-5-en-3-on (27.5.35), sau khi
hydro hóa, tạo thành 4-aza-5α-androstan-3-on (27.5.36). Este hóa 4-aza-5α-androstan-3-
on (27.5.36) với methanol bằng acid sunfuric tạo ra este (27.5.38). Khử hydro hóa este
thu được bằng cách sử dụng bis(trimetylsilyl) trifluoroacetamid để bảo vệ nhóm amid và
2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinon để khử hydro thích hợp, tạo ra este steroid
(27.5.39). Thủy phân este steroid (27.5.39) bằng natri hydroxid trong hỗn hợp nước -
methanol thu được acid dehydrocacboxylic (27.5.40), acid này được chuyển thành acid
halogenua tương ứng (27.5.41) bằng cách sử dụng thionyl chlorua trong
toluen/CH2Cl2/hỗn hợp THF và tiếp tục phản ứng với 2,5-bis(trifluorometyl) anilin để tạo
ra dutasterid (27.5.32) với hiệu suất tổng là 5,13%.
Một quy trình tổng hợp ngắn hơn, với hiệu suất tổng khoảng 40%, bắt đầu từ acid 3-oxo-
4-aza-5α-androstan-17β-cacboxylic (27.5.40) và sử dụng sự ngưng tụ kiểu Ullmann –
Goldberg. Acid (27.5.40) được chuyển thành amid (27.5.42) bằng cách xử lý với thionyl
chlorua với sự có mặt của một lượng pyridin xúc tác và tiếp tục phản ứng với amoniac để
tạo ra amid (27.5.42). Ngưng tụ của amid (27.5.42) với 2-iodo-1,4-bis(trifluoromethyl)
benzen sử dụng bột đồng và kali carbonat trong o-xylen ở 140 đến 150 °C tạo ra
dutasterid (27.5.32) [1].
 Hình Hình 2.2. Tổng hợp Dustaterid [1]
7. Tính chất lý-hóa [4, 5]
Cảm quan: Bột màu trắng hoặc vàng nhạt.
Độ hòa tan: Thực tế không hòa tan trong nước, hòa tan tự do trong metylen clorua, hòa
tan hoặc hòa tan ít trong ethanol khan.
Nhiệt độ nóng chảy: 242-250 oC
LogP: 6,8
Hàm lượng: 97% đến 102% (chất khan).
8. Kiểm nghiệm [5]
Thử tinh khiết
Hàm lượng nước: Tối đa 0,2%, được xác định trên 0,1 g bằng kỹ thuật bay hơi ở 180
°C.
Tro sulfat: Tối đa 0,1%, được xác định trên 1 g trong chén bạch kim.
Độ quay cực riêng: +33 đến +39 (chất khan).
Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong etanol khan và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi.
Những chất liên quan:
A. Phương pháp sắc ký lỏng
Hỗn hợp dung môi: Nước dùng cho sắc ký, acetonitril (40: 60 v/v).
Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 100
ml với hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đối chiếu (a): Pha loãng 1 ml dung dịch thử thành 100 ml bằng hỗn hợp dung
môi. Pha loãng 1 ml dung dịch này thành 10 ml bằng hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đối chiếu (b): Hòa tan 5 mg dutasterid để tương thích với hệ thống CRS (chứa
các tạp chất A, B, C, E, F, G, H và I) trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 10 ml
với hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đối chiếu (c): Hòa tan 50 mg dutasterid CRS trong hỗn hợp dung môi và pha
loãng thành 100 ml với hỗn hợp dung môi.
Thông số cột:
- Kích thước: l = 0,25 m, Φ = 4,6 mm;
- Pha tĩnh: Sắc ký octadecylsiiyl silica gel giới hạn cuối (5 µm);
- Nhiệt độ: 35 °C.
Pha động: Trộn 0,25 thể tích acid trifluoroacetic, 480 thể tích nước dùng cho sắc ký và
520 thể tích acetonitril.
Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
Máy quang phổ phát hiện ở bước sóng 220 nm.
Thể tích tiêm: 20 µl dung dịch thử và các dung dịch đối chiếu (a) và (b).
Thời gian chạy: 1,6 lần thời gian lưu của dutasterid.
Xác định tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ được cung cấp với duiasterid để biết CRS tương
thích với hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) để xác định các pic do tạp
chất A, B, C, E, F và G.
Độ lưu giữ tương đối: Đối với dutasterid (thời gian lưu = khoảng 36 phút): tạp chất A =
khoảng 0,1; tạp chất B = khoảng 0,11; tạp chất C = khoảng 0,4; tạp chất E = khoảng 0,9;
tạp chất F = khoảng 1,1; tạp chất G = khoảng 1,2.
Tính tương thích hệ thống:
- Độ phân giải: tối thiểu 1,5 giữa các pic do tạp chất E và dutasterid và tối thiểu 1,5 giữa
các pic do tạp chất A và B trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b);
- Tỷ số tín hiệu trên nhiễu: tối thiểu là 30 đối với pic do dutasterid trong sắc ký đồ của
dung dịch đối chiếu (a).
Tính toán hàm lượng phần trăm:
- Hệ số hiệu chỉnh: nhân diện tích pic của các tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương
ứng: tạp chất B = 0,7; tạp chất F = 3;
- Đối với mỗi tạp chất, sử dụng nồng độ của dutasterid trong dung dịch đối chiếu (a).
Giới hạn:
- Tạp chất F: tối đa 0,4%;
- Tạp chất E, G: đối với mỗi tạp chất, tối đa 0,3%;
- Tạp chất A, C: đối với mỗi tạp chất, tối đa 0,2%;
- Tạp chất B: tối đa 0,15%;
- Tạp chất không xác định: đối với mỗi tạp chất, tối đa là 0,1%;
- Ngưỡng báo cáo: 0,05%.
 Hình Hình 2.3. Hợp chất A, B, C, E, F, G [5]
B. Phương pháp sắc ký lỏng như được mô tả trong thử nghiệm A cho các chất liên
quan với các biến đổi sau đây:
Thống số cột:
- Kích thước: l = 0,15 m, Φ = 4,6 mm;
- Pha tĩnh: Sắc ký phenylszlyl silica gel R (5 µm).
Pha động: Nước dùng cho sắc ký, acetonitril (20: 80 v/v).
Thể tích tiêm: 10 µl dung dịch thử và các dung dịch đối chiếu (a) và (b).
Thời gian chạy gấp 5 lần thời gian lưu của dutasterid.
Xác định các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ được cung cấp với dutasterid cho tính tương
thích hệ thống CRS và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) để xác định các pic do tạp
chất H và I.
Độ lưu giữ tương đối: Đối với dutasterid (thời gian lưu = khoảng 4 phút): tạp chất H =
khoảng 3,4; tạp chất I = khoảng 3,9.
Tính tương thích hệ thống: Dung dịch đối chiếu (b):
- Độ phân giải: tối thiểu 1,5 giữa các pic do tạp chất H và I.
Tính toán hàm lượng phần trăm:
- Đối với mỗi tạp chất, sử dụng nồng độ của dutasterid trong dung dịch đối chiếu (a).
Giới hạn:
- Tạp chất I: tối đa 0,5%;
- Tạp chất H: tối đa 0,3%;
- Tạp chất rửa giải không xác định được: đối với mỗi tạp chất, tối đa là 0,1%;
- Ngưỡng báo cáo: 0,05%.
Giới hạn:
- Tổng cho các kiểm nghiệm A và B: tối đa 1,5%.

Hình Hình 2.4. Hợp chất H và I [5]

Định tính [5]
Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại.
So sánh CRS dutasterid.
Một số dạng phổ hồng ngoại tham khảo:

Hình 2.5. Phổ phản xạ toàn phần bị suy giảm (ATR-IR) [4]
 Hình 2.6. Quang phổ Raman [4]
Định lượng [5]
Phương pháp sắc ký lỏng như được mô tả trong phép thử A đối với các chất liên quan với
sự thay đổi sau đây:
Thuốc tiêm 10 µl dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (c).
Tính hàm lượng phần trăm của C27H30F6N2O2 có tính đến hàm lượng được chỉ định của
CRS dutasterid.
9. Công dụng - Cách dùng [10]
- Dược lực học: ức chế isoenzym 5 alpha-reductase cả type 1 và type 2 là những enzym
chịu trách nhiệm biến đổi testosteron thành dihydrotestosteron (DHT). DHT là androgen
đóng vai trò chính trong sự tăng sản mô tuyến tiền liệt.
- Dược động học:
+ Hấp thu: Sinh khả dụng tuyệt đối ở người khoảng 60% so với truyền tĩnh mạch trong 2
giờ. Sinh khả dụng của dutasteride không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
+ Phân bố: thể tích phân bố lớn (300 đến 500 L). Dutasteride liên kết cao với protein
huyết tương (>99,5%).
+ Chuyển hóa: chuyển hóa bởi isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450 ở người thành 2
chất chuyển hóa phụ dạng monohydroxylate, nhưng không bị chuyển hóa bởi CYP1A2,
CY2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 hay CYP2D6.
+ Đào thải: đa phần được bài tiết vào phân dưới dạng dutasteride.
- Chỉ định: điều trị và phòng ngừa sự tiến triển của bệnh tăng sản lành tính tuyến tiền liệt
(BPH-Benign Prostatic Hyperplasia) thông qua việc làm giảm triệu chứng, giảm kích
thước (thể tích) tuyến tiền liệt, cải thiện lưu thông nước tiểu và giảm nguy cơ bí tiểu cấp
tính (AUR-Acute Urinary Retention) cũng như giảm nhu cầu phẫu thuật liên quan đến
BPH; là một thuốc chẹn alpha để điều trị và phòng ngừa sự tiến triển của bệnh tăng sản
lành tính tuyến tiền liệt (BPH).
- Chống chỉ định:
+ Bệnh nhân được biết quá mẫn với dutasteride, với các chất ức chế 5-alpha-reductase
khác hay với bất cứ thành phần nào của chế phẩm.
+ Phụ nữ và trẻ em.
- Liều dùng: một viên nang (0,5 mg) uống một lần mỗi ngày, điều trị ít nhất 6 tháng.
- Dạng bào chế: Viên nang mềm 0,5 mg.
- Bảo quản: Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

TERAZOSIN
1. Tên khoa học
[4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(oxolan-2-yl)methanone
2. Tên thông dụng
Terazosin
3. Tên thương mại
Hytrin

Hình 3.1. Sản phẩm Hytrin trên thị trường

4. Công thức
- CTPT: C19H25N5O4
- CT cấu tạo phẳng:

- CT không gian:

5. Cơ chế tác động

Terazosin được chọn lọc đối với các thụ thể alpha-1-adrenoceptor chứ không phải các
phân nhóm riêng lẻ của chúng3,4. Việc ức chế các thụ thể alpha-1-adrenoceptor này dẫn
đến thư giãn cơ trơn trong mạch máu và tuyến tiền liệt, hạ huyết áp và cải thiện lưu lượng
nước tiểu. Các tế bào cơ trơn chiếm khoảng 40% thể tích của tuyến tiền liệt và do đó sự
giãn ra của chúng làm giảm áp lực lên niệu đạo.
Nó cũng đã được chứng minh rằng catecholamine gây ra các yếu tố chịu trách nhiệm cho
sự phát sinh phân bào và các chất chẹn thụ thể alpha-1-adrenergic ức chế tác dụng này.
Cơ chế lâu dài cuối cùng của terazosin và các thuốc chẹn thụ thể alpha-1-adrenergic khác
là gây ra quá trình apoptosis của tế bào tuyến tiền liệt. Điều trị bằng terazosin giúp tăng
cường sự biểu hiện của yếu tố tăng trưởng biến đổi beta-1 (TGF-beta1), yếu tố này điều
chỉnh p27kip1 và thác caspase.
6. Phương pháp điều chế
Terazosin, 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)- piperazin
(12.2.13), được tổng hợp từ acid 2-amino-4,5 dimethoxybenzoic, dựa trên phản ứng với
natri cyanat trải qua quá trình dị vòng hóa thành 2,4-dihydroxy-6,7 dimethoxyquinazolin
(12.2.9). Thay thế nhóm hydroxyl của hợp chất này bằng nguyên tử clo bằng phản ứng
với thionyl clorua, hoặc hỗn hợp phospho oxychlorid với phospho pentachlorid tạo ra
2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazolin (12.2.10). Trong phản ứng tiếp theo với amoniac,
nguyên tử clo ở C4 của vòng pyrimidin được thay thế bằng một nhóm amin, dẫn đến sự
hình thành 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin (12.2.11). Đưa chất này vào phản
ứng với 1-(2-tetrahydrofuroyl)piperazin tạo ra terazosin (12.2.13) [6].

Hình 3.2. Tổng hợp Terazosin [6, 7]

7. Tính chất lý-hóa [8, 9]
Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng.
Độ hòa tan: Ít tan trong nước, ít tan trong methanol, rất ít tan trong ethanol (96%), thực tế
không tan trong aceton.
Nhiệt độ nóng chảy: 271-274 oC
LogP: 1
Hàm lượng: 99% đến 101% (chất khan).
8. Kiểm nghiệm [9]
Thử tinh khiết
Hàm lượng nước: 7% đến 8,6%, xác định trên 0,2 g.
Tro sulfat: Tối đa 0,1%, được xác định trên 1 g.
Dung dịch S: Hòa tan 1 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxid và pha loãng
thành 50 ml với cùng dung môi.
Cảm quan của dung dịch:
Dung dịch trong và không có màu đậm hơn so với dung dịch đối chiếu.
Pha loãng 10 ml dung dịch S thành 20 ml bằng nước.
pH: 3.0 đến 5.0 đối với dung dịch S.
Tạp chất N và O: Phương pháp sắc ký lỏng
Hỗn hợp dung môi: Acetonitril, nước (20: 80 v/v).
Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 50
ml với hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đối chiếu (a): Hòa tan 5 mg tạp chất terazosin A CRS và 5 mg tạp chất
terazosin N CRS trong acetonitril bằng cách sử dụng siêu âm, thêm 5 ml dung dịch thử và
pha loãng thành 50 m bằng acetonitril. Pha loãng 10 ml dung dịch này thành 100 ml bằng
hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đối chiếu (b): Pha loãng 10 ml dung dịch nồng độ (a) thành 100 ml bằng hỗn
hợp dung môi.
Thông số cột:
- Kích thước: l = 0,25 m, Φ = 4,0 mm;
- Pha tĩnh: sắc ký octadecylsilyl silica gel (5 µm);
- Nhiệt độ: 25 oC.
Pha động: Hòa tan 2,8 g natri laurilsulfat trong 1000 ml nước và thêm 11 ml dung dịch
chứa 202,4 g/l triethylamin và 230 g/l acid phosphoric; điều chỉnh đến pH 2,5 bởi thêm
acid phosphoric; trộn 600 thể tích dung dịch này với 400 thể tích acetonitril.
Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
Máy quang phổ phát hiện ở bước sóng 210 nm.
Thể tích tiêm: 20 µl.
Thời gian chạy gấp 4 lần thời gian lưu của terazosin.
Độ lưu giữ tương đối: Với terazosin (thời gian lưu = khoảng 10 phút): tạp chất O =
khoảng 0,2; tạp chất N = khoảng 0,3; tạp chất A = khoảng 0,4.
Tính tương thích hệ thống: Dung dịch đối chiếu (a):
- Độ phân giải: tối thiểu 1,5 giữa các pic do tạp chất A và N.
Giới hạn:
- Tạp chất N: không lớn hơn diện tích của pic tương ứng trên sắc ký đồ của dung dịch đối
chiếu (b) (0,1%);
- Tạp chất O: không lớn hơn diện tích pic do terazosin trên sắc ký đồ của dung dịch đối
chiếu (b) (0,1%).
Những chất liên quan: Phương pháp sắc ký lỏng
Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chất cần kiểm tra trong pha động và pha loãng thành 100
ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (a): Pha loãng 2 ml mẫu thử thành 100 ml bằng pha động. Pha loãng
5 ml dung dịch này thành 100 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (b): Hòa tan lượng chứa trong lọ terazosin cho phù hợp hệ thống
CRS (chứa các tạp chất A, B, C, J, K và M) trong pha động và pha loãng thành 10 ml
bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (c): Hòa tan 5 mg terazosin tạp chất L CRS trong pha động và pha
loãng thành 100 ml bằng pha động. Pha loãng 1 ml dung dịch này thành 100 ml bằng pha
động.
Dung dịch đối chiếu (d): 5 mg terazosin tạp chất E CRS, thêm 70 ml methanol và 30 ml
nước. Để yên ít nhất 1 giờ để hòa tan chất. Sử dụng siêu âm nếu cần thiết.
Thông số cột:
- Kích thước: l = 0,25 m, Φ = 4,6 mm;
- Pha tĩnh: sắc ký octadecylsilyl silica gel (5 µm);
- Nhiệt độ: 30 oC.
Pha động: Trộn 2 thể tích trietylamin, 350 thể tích acetonitril và 1650 thể tích dung dịch
chứa 6 g/L natri citrat và 14,25 g/L acid citric khan.
Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
Máy quang phổ phát hiện ở bước sóng 245 nm.
Thể tích tiêm: 20 µl.
Thời gian chạy gấp 4 lần thời gian lưu của terazosin.
Xác định các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ được cung cấp với terazosin để biết tính tương
thích hệ thống CRS và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) để xác định các pic do tạp
chất A, B, C, J, K và M; sử dụng sắc ký đồ của các dung dịch đối chiếu (c) và (d) để xác
định các pic do tạp chất L và E tương ứng.
Thời gian lưu: Terazosin = khoảng 11 phút.
Tính tương thích hệ thống: Dung dịch đối chiếu (b):
- Độ phân giải: tối thiểu 1,5 giữa các pic do tạp chất B và nếu cần thiết, điều chỉnh tỷ lệ
thành phần nước trong pha động (tăng tỷ lệ thành phần nước làm tăng thời gian lưu).
- Sắc ký đồ thu được tương tự như sắc ký đồ được cung cấp về tính tương thích hệ thống
CRS của terazosin; trong trường hợp không tách đủ các tạp chất, giảm lượng trietylamin
trong pha động.
Giới hạn:
- Hệ số hiệu chỉnh: để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của các tạp chất sau với hệ số
hiệu chỉnh tương ứng: tạp chất C = 0,7; tạp chất M = 1,6;
- Tạp chất A, C, E, K: với mỗi tạp chất, diện tích không lớn hơn 5 lần của pic chính trên
sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,5%);
- Tạp chất L: không lớn hơn diện tích của pic tương ứng trên sắc ký đồ của dung dịch đối
chiếu (c) (0,1%);
- Tạp chất B, J, M: đối với mỗi tạp chất, không được lớn hơn diện tích của pic chính trên
sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,1%);
- Tạp chất không xác định: đối với mỗi tạp chất, không được lớn hơn diện tích của pic
chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,1%);
- Tổng: không lớn hơn 5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối
chiếu (a) (0,5%);
- Giới hạn bỏ qua: 0,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu
(a) (0,05%).
 Hình 3.3. Hợp chất A, B, C, E, J, K, L, M, N, O
Định tính [9]
Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại.
So sánh với terazosin hydrochloride dihydrate CRS.
Phổ hồng ngoại tham khảo:
 Hình 3.4. Phổ phản xạ toàn phần bị suy giảm (ATR-IR) [8]
Định lượng [9]
Hòa tan 0,3 g chế phẩm trong 5 ml dung dịch hydrocloricacid 0,01 M và 50 ml methanol,
chuẩn độ bằng natri hydroxyd 0,1 M, xác định điểm cuối bằng điện thế. Đọc khối lượng
được thêm vào giữa 2 điểm uốn.
1 ml natri hydroxyd 0,1 M tương đương với 42,39 mg C19H26ClN5O4.
9. Công dụng - Cách dùng [10]
- Dược lực học: Terazosin làm giảm sức kháng của mạch máu ngoại biên và huyết áp do
tác dụng giãn mạch; thuốc gây giãn cả động mạch và tĩnh mạch. Terazosin làm giảm
huyết áp của bệnh nhân cả ở tư thế nằm ngửa và tư thế đứng; tác dụng rõ rệt nhất trên
huyết áp ở tư thế đứng và hạ huyết áp tư thế có thể xảy ra. Terazosin thường không làm
thay đổi tần số tim hoặc hiệu suất của tim ở tư thế nằm ngửa. Các tác dụng của terazosin
trên hệ tim mạch là do hoạt tính của thuốc trên các thụ thể alpha1 ở cơ trơn mạch máu.
- Dược động học:
+ Hấp thu: nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa sau khi uống.
+ Phân bố: gắn với protein 90 – 94%.
+ Chuyển hóa: chuyển hóa ở gan, sự chuyển hóa bước đầu rất ít, một trong các chất
chuyển hóa có tác dụng chống tăng huyết áp.
+ Đào thải: Khoảng 60% terazosin được bài tiết qua phân (khoảng 20% ở dạng không
biến đổi) và khoảng 40% qua nước tiểu (khoảng 10% ở dạng không biến đổi).
- Chỉ định: điều trị tăng huyết áp khác đế điều trị chứng tăng huyết áp, giảm các dấu hiệu
và triệu chứng của chứng tăng sản lành tính tuyến tiền liệt (BPH).
- Chống chỉ định: Quá mẫn với terazosin hoặc với bất cứ dẫn xuất của quinazolin nào
khác (như doxazosin, prazosin) hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.
+ Thận trọng: Giống như những tác nhân chẹn alpha-adrenergic khác, có thể hạ huyết áp
rất rõ, nhất là hạ áp tư thế và ngất khi dùng liều đầu tiên hoặc một vài liều điều trị đầu
tiên. Có thể xảy ra ngất liên quan đến tư thế đứng, đặc biệt ở những liều đầu của điều trị.
Tránh lái xe hoặc làm các việc mạo hiểm trong vòng 12 giờ sau khi uống liều đầu tiên,
sau khi tăng liều và sau khi điều trị lại thuốc.
- Liều dùng: Liều khởi đầu: 1 mg, uống lúc đi ngủ, không nên dùng quá liều này. Các liều
tiếp theo tăng dần, Liều đê nghị thường dùng: 5-10 mg một lần trong ngày để đạt được
đáp ứng trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính.
- Dạng bào chế: Mỗi viên nén chứa Terazosin 1 mg hoặc 2 mg.
- Bảo quản: Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Vardanyan R. and Hruby V. (2016), "Steroid Hormones", Synthesis of Best-Seller
Drugs, 459–493.
[2] Commission British Pharmacopoeia (2020), "British Pharmacopoeia 2020", Vol. I,
1042-1043.
[3] "https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Finasteride", Date: 19/4/2022
[4] "https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dutasteride", Date: 19/4/2022
[5] Commission British Pharmacopoeia (2020), " British Pharmacopoeia 2020", Vol.
I, 879-881.
[6] Vardanyan R. S. and Hruby V. J. (2006), "Adrenoblocking Drugs", Synthesis of
Essential Drugs, 161–177.
[7] "https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Terazosin_synthesis.svg", Date:
19/4/2022
[8] "https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5401", Date: 19/4/2022
[9] Commission British Pharmacopoeia (2020), "British Pharmacopoeia 2020", Vol.
II, 1076-1078.
[10] "https://pharmog.com/wp/"