Bệnh Coronavirus 2019 (COVID-19) do coronavirus-2 (SARS-CoV-2) gây ra hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng đã dẫn đến sự gia tăng đáng kể về tỷ lệ mắc và tử vong trên toàn thế giới. Mặc dù hiện nay đã có đầy đủ vắc xin và những loại mới hơn cũng đang được phát triển để phòng chống bệnh COVID-19 nghiêm trọng, nhưng hiện vẫn thiếu các loại thuốc kháng vi-rút hiệu quả để chống lại căn bệnh này. Mặc dù một số loại thuốc gần đây đã được cấp phép sử dụng khẩn cấp (EUA) cho COVID-19, tất cả các dược phẩm này phải được quản lý trong các cơ sở bệnh viện. Do đó, việc phát triển một chất kháng vi-rút đơn giản bằng đường uống đã là một mục tiêu khó nắm bắt kể từ khi bắt đầu đại dịch này. Molnupiravir (Viện Phát triển Thuốc Emory-2801 [EIDD-2801] / MK-4482) là một trong những loại thuốc uống sắp ra mắt có vẻ đầy hứa hẹn. Thuốc uống này được phát triển bởi Drug Innovation Ventures tại Đại học Emory, sau đó được Ridgeback therapeutics hợp tác với Merck & Co, Mỹ mua lại. Nhìn chung, các loại thuốc kháng vi-rút được thử nghiệm cho đến nay thường chấm dứt sự kéo dài của chuỗi RNA bằng cách nhắm mục tiêu vào các polymerase của vi-rút nhưng các thuốc kháng vi-rút như vậy không cho thấy vai trò rất hứa hẹn trong điều trị nhiễm trùng SARS-CoV-2 vì hoạt động đọc bằng chứng ngoại nhân có thể loại bỏ các nucleotide kết hợp sai từ RNA sơ khai. Cả molnupiravir và remdesivir(GS-5734) nhắm vào enzyme RNA- Polymerase (RdRp) phụ thuộc RNA được sử dụng bởi virus corona để phiên mã và sao chép bộ gen RNA của virus. Trong khi remdesivir một chất tương tự nucleoside ngăn cản RdRp và do đó làm mất khả năng đọc bằng chứng, molnupiravir có một cơ chế hoạt động độc đáo khá giống với favipiravir . Đáng chú ý, favipiravir đã được thử trong giai đoạn đầu của đại dịch nhưng không đạt được nhiều thành công. Remdesivir đã được Cơ quan Quản lý Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp EUA, tuy nhiên trong một số nghiên cứu, nó không cho thấy hiệu quả như mong đợi, lý do vì sao WHO không khuyến nghị. Hơn nữa, nó chỉ có thể được sử dụng qua đường tĩnh mạchtrong môi trường bệnh viện có những hạn chế riêng. Molnupiravir ban đầu nổi lên như một phương pháp điều trị có thể đối với vi rút cúm, alphavirus gây bệnh não như vi rút não ngựa ở Venezuela, Đông và Tây do tác dụng ức chế đáng kể của nó trong nuôi cấy tế bào. Nó dường như hoạt động theo cơ chế “thảm họa lỗi” về cơ bản dựa trên khái niệm rằng bằng cách tăng tỷ lệ đột biến trong bộ gen của virus vượt quá ngưỡng có thể chịu đựng được về mặt sinh học, nó sẽ gây chết người và dẫn đến sự tuyệt chủng của nó. 1
1.2. Molnupiravir và phương pháp điều trị
Molnupiravir cơ bản Thuốc kháng vi-rút đường uống phân bố dễ dàng là cần thiết để điều trị bệnh do coronavirus-2019 (COVID-19), ngăn chặn sự tiến triển thành bệnh nặng và ngăn chặn sự lây truyền của hội chứng hô hấp cấp tính nặng do coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Chúng tôi báo cáo kết quả của một thử nghiệm Giai đoạn 2a đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả kháng vi-rút của molnupiravir trong điều trị COVID-1. 2 Phương pháp điều trị: Những người tham gia đủ điều kiện bao gồm bệnh nhân ngoại trú đã được xác nhận nhiễm SARS-CoV-2 và khởi phát triệu chứng trong vòng 7 ngày. Những người tham gia được chọn ngẫu nhiên 1: 1 đến 200 mg molnupiravir hoặc giả dược, hoặc 3: 1 với molnupiravir (400 hoặc 800 mg) hoặc giả dược, hai lần mỗi ngày trong 5 ngày. Hoạt tính kháng vi rút được đánh giá là thời gian để mức độ không phát hiện được của RNA vi rút bằng phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược và thời gian để loại bỏ sự phân lập vi rút lây nhiễm từ bệnh phẩm ngoáy mũi họng. 2 Kết quả: Trong số 202 người tham gia được điều trị, việc phân lập vi rút thấp hơn đáng kể ở những người tham gia nhận 800 mg molnupiravir (1,9%) so với giả dược (16,7%) ở Ngày thứ 3 (p = 0,02). Ở ngày thứ 5, vi rút không được phân lập từ bất kỳ người tham gia nào nhận 400 hoặc 800 mg molnupiravir, so với 11,1% những người nhận giả dược (p = 0,03). Thời gian để thanh thải RNA của virus đã giảm và một tỷ lệ lớn hơn đạt được độ thanh thải nói chung ở những người tham gia dùng 800 mg molnupiravir so với giả dược (p = 0,01). Molnupiravir thường được dung nạp tốt, với số lượng các tác dụng ngoại ý tương tự trên tất cả các nhóm. 2 Kết luận Molnupiravir là thuốc kháng vi-rút đường uống, tác dụng trực tiếp đầu tiên được chứng minh là có hiệu quả cao trong việc giảm vi-rút lây nhiễm SARS-CoV-2 ở mũi họng và RNA của vi-rút, đồng thời có tính an toàn và dung nạp tốt. 2 1.3. Tổng quan về hợp chất Molnupiravir [hợp chất Molnupiravir] Molnupiravir (MK-4482/EIDD-2801) là một dạng nghiên cứu, dùng đường uống của một chất tương tự ribonucleosid mạnh có tác dụng ức chế sự sao chép của SARS-CoV-2, tác nhân gây ra COVID19. Molnupiravir đã được chứng minh là hoạt động trong một số mô hình tiền lâm sàng của SARS-CoV2, bao gồm dự phòng, điều trị và ngăn ngừa lây truyền. Ngoài ra, dữ liệu tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy molnupiravir có hoạt tính chống lại các biến thể SARS-CoV-2 phổ biến nhất. Trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Covid- 19” do Bộ Y tế ban hành kèm theo Quyết định số 4689/QĐ-BYT ngày 06/10/2021, Molnupiravir 400 mg được chỉ định cho bệnh nhân mắc Covid-19 có triệu chứng nhẹ đến vừa, nhưng do chưa được Tổ chức Y tế Thế giới phê duyệt cấp phép lưu hành do đó việc sử dụng việc sử dụng và liều dùng phải tuân thủ các quy định về thử nghiệm sàng số 05/2021 sàng của Bộ Y tế và đề cương thử nghiệm lâm sàng đã được phê duyệt. 3 1.3.1. Cấu trúc và tính chất vật lý [1] A.K. Singh, A. Singh, R. Singh, and A. Misra, (2021). Molnupiravir in COVID-19: a systematic review of literature, Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, 15, 102329. [2] W.A. Fischer, J.J. Eron, W. Holman, M.S. Cohen, L. Fang, L.J. Szewczyk, T.P. Sheahan, R.S. Baric, K.R. Mollan, and C.R. Wolfe, (2021). Molnupiravir, an oral antiviral treatment for COVID-19, medRxiv. [3] B.V.Q.B. THẠNH, THÔNG TIN LIÊN QUAN COVID-19: MOLNUPIRAVIR, REMDESIVIR VÀ LIỀU VẮC XIN COVID-19 MŨI 3. Cơ chế
Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis