Caderno de Farmacia, v.2, n. 1, p. 3-20, 1986. http://www.utrgs.britarmacia/cadtar digitalizado do original: Caderno de Farmacia, v. 2, n. 1, p. 3-20, 1986 INTERAGAO MEDICAMENTOSA: PARTE | OLIVEIRA, D. S, Protessora Adjunta das UFR @ UFF RESUMO: 0 problema das interages medicamentosas € apresentado de maneira didatica, com exemplos priticos, discutindo sua significdneia clinica, UNITERMOS: interasies medicamentosas, conccitos basicos, exemplos préticos, significincia clinica ABSTRACT: DRUG INTERACTION: PART | Basic concepts of drug interaction, practical examples and their clinical significance are discussed. KEYWORDS: drug interaction, examples, clinical significance INTRODUGAO Muito j& foi escrito e estudado sobre interages medicamentosas e ainda mais se escrevera e estudara sobre esse assunto sempre atual. Assim sendo, vamos tentar neste artigo discutir alguns aspectos do que podera ocorrer quando associa-se dois ou mais medicaments. Em principio, € de suma importancia levar-se em consideracéo que, se um medicamento suficiente, dois sao demasiados, nao s6 devido a possibiidade de uma interagao, como também por outras boas razées a serem vistas adiante. ‘As_interagées podem afetar a absorcao, distribuigéo, aco sobre os receptores, metabolismo ou excregao, podendo ser benéticas ‘ou perigosas. Podem variar de pessoa para pessoa e de espécie a espécie. Podem ser de importancia clinica primordial ou nao ter significagao nessa area. Sabe-se que hA ocasibes em que uma associacao medicamentosa pode ser justificada, nao importando que os dois farmacos sejam administrados na mesma formulagao farmacéutica, uma vez que a segunda substancia (interagente) pode ser um elemento da dieta ou ambiental Por exemplo: 1+ para facilitar a administracéo de um medicamento, modificando 0 seu sabor ou para faciitar a sua solubilidade: os ciclamatos modificam 0 sabor; 0 propileno- glicol, a glicerina, etc. faciltam a solubilidade. 2. Para obter efeitos diversos: a associagao de diuréticos ou os ansioliticos reforgam a agao dos hipotensores; 3 Para atenuar ou impedir efeitos colaterais: a associagao de saluréticos com potassio, atenuando a _hipocalemia produzida por essa classe de diuréticos. 4- Para atenuar ou impedir a resisténcia bacteriana: no tratamento da tuberculose emprega-se com sucesso a associagao de antibiéticos com quimioterdpicos; 5 Para assegurar a conservagéo: os parabenos, clorobutanal, ete. 6) para reforgar a eficiéncia terapéutica: os vasoconstritores aumentam a eficiéncia dos anestésicos locais. NOGGES SOBRE RECEPTORES Atualmente nao se pode discutir interagéo de medicamentos sem uma nogéo do que seja receptor. A teoria do receptor toma mais compreensivel a interagao medicamentosa, O receptor é uma estrutura a qual se liga um farmaco para atuar, para produzir um determinado efeito: relaxamento, contragéo, etc. A essa estrutura onde 0 farmaco atua da-se 0 nome de receptor. Considerando o férmaco uma estrutura quimica, 0 efeito provocado ¢ 0 resukado da interacao de moléculas com 0 objeto biolégico, O receptor geralmente esta na membrana ou em outro ponto da célula para produzir efeito. Na grande maioria dos casos, a acao tarmacolégica exige notavel especificidade de estrutura quimica da molécula do farmaco. Isto sugere a existéncia de moléculas especificas no objeto biolégico (receptores especificos) capazes de reagir caracteristicamente com as moléculas do férmaco. Assim, as forgas que comandam as interacées entre atomos @ moléculas também comandam asGaderno de Farmacia, v.2,n. 1, p. 3-20, 1986. interagdes entre as substancias ativas e seus receptores. As perturbagdes que resultam dessa ligagdo induzem alteragoes na atividade celular As ligagdes podem ser fracas e muito freqientes, entre quaisquer atomos que se encontram muito préximos uns dos outros (forcas de Van der Waals) ou ligagdes a grandes distancias (pontes: de hidrogénio). Esses dois tips de ligagéo representam a base da maioria das interacoes tarmaco-receptor. Pode-se considerar ainda as ligagdes que agem numa velocidade muito grande (ligagées iénicas) ou as ligagées formadas quando um mesmo par de elétrons é compartithado por atomos adjacentes sendo responsaveis pela coesdo de moléculas organicas (gages covalentes). Devido a sua forca e a dificuldade de reversao ou clivagem, os farmacos com essas ligagdes (covalentes) apresentam um _efeito prolongado, tendendo a uma grande toxicidade. De acordo com as alleragées induzidas na atividade celular, podemos dividir os receptores em: 1- especificos - caracterizados pelos farmacos com os quails _interagem especificamente, produzindo efeito; 2. inespecificos - 0 farmaco é capaz de se ligar a uma estrutura, mas nao ha efeito farmacolégico, as_—ligagdes_—_ nao desencadeiam nenhuma atividade biolégica seletiva; 3 As vezes, a agdo farmacolégica nao requer especificagao de estrutura quimica do férmaco. Nesses casos, a acdo farmacolégica 6 explicada por hipéteses que nao envolvem a participacao de receptores especificos. Sao exemplos tipicos: os anestésicos gerals, os diuréticos osméticos, 0s antiécidos, ete. Dependendo da ligagéo "faérmaco + receptor", podemos ter uma resposta ou néo. Conseqientemente, pode-se introduzir 0 conceito de eficacia ou atividade intrinseca, como a capacidade do farmaco de, ligado ao receptor, induzir um estimulo farmacolégico. Também se pode chamar de lade a capacidade do férmaco em se fixar aos receptores ‘A partir dos conceitos de eficécia e afinidade, surgem os termos agonista e antagonista: a) agonista - 0 farmaco tem afinidade pelo receptor @ oficdcia Os agonistas podem subdivididos em Agonista puro - quando da ligacéo do agonista com o receptor, a atividade é de maxima intensidade (atividade = 1) Agonista parcial ~ quando da ligagdo do agonista com o receptor, a atividade ¢ de intensidade menor (atividade menor do que 1), b) Antagonista - 0 farmaco tem afinidade pelo receptor, mas nao tem eficdcia. TIPOS DE INTERAGOES MEDICAMENTOSAS Geneticamente, as interagses podem ser classificadas em: farmacéuticas, farmacocinéticas ¢ farmacodinamicas. 1 = INTERAGAO FARMACEUTICA Existem numerosas incompatibilidades, de carter fisico-quimico, que originam a inativagao ou a precipitagao de farmacos antes de serem administrados 20 paciente. Tais _interagoes ‘ocorrem por incompatibilidade entre substancias ativas ou entre essas e seu velculo de administragao. Exemplos 1.1- 08 sulfatos de gentamicina, antibiético usado e “abusado’, pode sofrer inativacao de cerca de 50 %, 8 2 12 horas apés sua associacéo a uma solugéo fisiolégica contendo carbenicilina; 1.2: a inativagao da gentamicina duas horas apés sua combinacao com a ampicilina; 1.3- a precipitagéo da anfotericina e eritromicina quando associadas ao soro fisiol6gico: 1.4- as penicilinas sao inativadas por modificagdo do pH em solugao de dextrose a5 %, quando adicionadas de bicarbonato de sédio. 2: INTERAGAO FARMACOCINETICA Quando se aplica um medicamento, sempre se espera como resultado um’ feito farmacolégico. Portanto, a obtengao do efeito farmacolégico 6, na verdade, 0 objetivo da aplicagéo de um medicamento. Evidentemente, pata que isso ocorra hd necessidade de administré-lo numa determinada dose. E é légico que, como nao existem individuos fisiologicamente idénticos, a dose representa uma conotacao estatistica, Pode-se melhor defini-la como “a quantidade em peso, volume ou unidade do farmaco, que com maior freqUéncia produz 0 efeito desejado”. Assim tomar-se-A bem mais facil compreender a viabilidade da resposta a uma certa dose do medicamento, ao considerar-se a conveniéncia de duas relagdes quantitativas: ose 9 concenteagi efstive Hh tio tarmacogicoRELAGAO | DA INTERAGAO - entre a dose aplicada e a concentragao que 0 farmaco atinge ‘em seus locais de agao (concentracao efetiva). Do ponto de vista quantitativo esta relagao é determinada pelo menos por quatro tatores: 0, distribuigao, biotransformagaoe Nunea esquecendo, contudo, que a propria doenga pode afetar esses fatores, induzindo um novo. fator capaz de interferir. na resposta terapéutica desejada 2.1 - Na area da ABSORGAO, sao varios os mecanismos implicados: a velocidade e a quantidade absorvida, 0 pH local, 0 esvaziamento gastrico, a motiidade intestinal e as enzimas gastrointestinais. | - E claro que, na velocidade e na quantidade de tarmaco absorvido, os alimentos podem interferir. Exemplos: afetando a velocidad, mas nao a quantidade: 0 — acido _acetilsaliciico (Aspirinat) © as sulfonamidas; afetando a quantidade absorvida: as tetraciclinas. Ha alguns anos, os comprimidos de tetraciclina eram fabricados ‘com sais de célcio, levando a formagao de um sal insoldvel de célcio do antibidtico, 0 que dava como resultado uma absorcao deficiente e niveis sanglineos baixos ¢ inconstantes. Essa interacao foi eliminada a0 se mudar a formulagao do comprimido. Nesse particular, deve ser lembrado que, como os medicamentos antiacidos sdo vendidos sem receita, os géis de hidréxido de aluminio, sais de calcio, de magnésio e de ferro formam quelatos com esse grupo deantibisticos, dificultando sua absor¢éo. 0 mesmo ocorre quando esses antibiéticos so ingeridos com leite. Il - A modificagao do pH géstrico repercute na ionizagao e na solubilidade do farmaco e, portanto, na facilidade de difusdo através da mucosa. Sabe- se que um eletrdlito cido se difunde melhor em meio Acido © que, portanto, 6 absorvido melhor na mucosa géstrica; o contrério sucede com os eletrélitos basicos, 0 uso de antidcidos nao sé altera 0 pH do meio e 0 grau de ionizagao das substancias como também sua solubilidade, desagregacao, etc. A alcalinizagao aumenta a ionizagdo dos acidos, diminuindo sua absorgao, favorecendo sua solubilidade ¢ difusao. Alguns modificam a motiidade gastrointestinal ou formam quelatos, insoliiveis e inabsorviveis com certos farmacos, tornando-se dificil explicar ou prover determinadas interagdes. Os antidcidos diminuem © efeito dos barbitiricos, das tetraciclinas (ja discutidas), dos anticoagulantes, do Acido acelilsalicilico, etc. Caderno de Farmacia, v.2, n. 1, p. 3-20, 1986. Ile IV - A lentidao do esvaziamento géstrico retarda a acdo dos farmacos em nivel intestinal e, portanto, 0 tempo de absorcao maxima. A atropina outros anticolinérgicos retardam 0 esvaziamento gastrico, aumentam ou diminuem a absorgao de uma segunda substancia ativa, dependendo do fato desta ser ou nao ser absorvida no estimago ou Intestino. Exemplos: a propantelina diminui 0 peristaltismo, aumentando a absorgéo dos digitélicos; a metoclopramida estimula_ 0. esvaziamento gastric, podendo acelerar a absor¢ao intestinal de alguns farmacos. © aumento do peristaltismo produzido por laxantes e outros fatmacos pode reduzir 0 tempo de dissolugao ou absorcao de comprimidos revestidos ou de liberagao lenta. De mais a mais, © abuso, de laxantes conduz a perda de potassio, potencializando a toxicidade dos digitalicos V - a absorgao gastrointestinal pode ser impedida por mecanismos diferentes dos de associagao direta. Por exemplo, a flora intestinal ¢ capaz de alterar muitos farmacos, por meio de uma variedade de alterages _bioquimicas, como hidroxilagao, descarboxilagao e hidrélise de ésteres. Os antibiéticos que atuam na_flora intestinal podem abolir algumas dessas reacdes ¢, portanto, alterar os niveis finals do farmaco no plasma; em teoria a alteracao microbiana de um farmaco em alguns casos poderia aumentar, © em outros diminuir sua absorgéo. Os antibiéticos de largo espectro, ao destruirem a flora que sintetiza a vitamina K, potencializam os anticoagulantes: orais. 2.2 - No que diz respeito @ DISTRIBUICAO, os famacos 40 cistribuidos aos varios locals do organismo através da corrente sangiinea. No inicio a substancia ativa’ & transportada rapidamente para os tecidos de alto fluxo sangiineo (cérebro, figado eins) posteriormente redistribuida para tecidos de baixo fluxo sangiiineo, mas de alta afinidade pelo fatmaco (muisculos ¢ gordura). Estas substancias ativas se ligam particularmente a albumina, aos tecidos, as proteinas plasméticas aos receptores. Essa ligagéo constitui fator muito importante na determinagao da intensidade e da duragdo do efeito do medicamento, como também um local freqiiente de interagao. A fragao do farmaco ligada a proteina diminui, seja quando a sua concentragéo plasmética aumenta, seja quando ocorre diminuigéo das proteinas séricas, ou nos casos em que se faz a administragao de uma segunda substéncia ativa que se ligue no mesmo local. Devido a0 fato de que varios {armacos podem unir-se a um mesmo sitio nas proteinas plasméticas (sobretudo na albumina), possivel que um farmaco desloque outro do sitio em que estava fixado, aumentando sua fracao livre no sangue; como a forma livre & a forma ativa doGaderno de Farmacia, v.2,n. 1, p. 3-20, 1986. férmaco, hé aumento da sua atividade terapéutica (ou t6xica, se o indice terapéutico pequeno). A concorréncia entre diferentes férmacos pelos mesmos sitios de ligacdo nas proteinas plasméticas tem conseqiéncias importantes,especialmente quando alguns destes fatmacos tém uma unio fracional muito alta para 0s niveis plasmaticos terapSuticos. Considera-se 0 farmaco "A", com unio fracional baixa, por exemplo, 30 %. Se o farmaco "B" desloca 10% do farmaco "A’ de seu sitio de ligagao, resultado claro seria 56 0 aumento da quantidade de férmaco que esta livre na circulagao, de 70 para 73 %, uma mudanca que é desprezivel. Mas, se 0 farmaco esta 98 % ligado e se desloca 10 %, 0 resultado seré o aumento da quantidade livre de 2 para 12 %,um aumento de seis vezes. Visto que 0 farmaco livre tem acesso 2os sitios de agao (ou de toxicidade) nos tecidos, tal deslocamento poderia ter uma significagao clinica muito grande Em geral sao as substancias ativas acidas que se ligam as proteinas plasmaticas e deslocam outros férmacos. Alguns exemplos sdo de consideravel importancia clinica a) fenilbutazona, oxifenbuzatona, sulfisoxazol, clofibrato. —azapropazona deslocam os anticoagulantes orais, produzindo uma diminuigéo do tempo de protrombina, em outras palavras, aumentam a poténcia dos anticoagulantes. Os pacientes que recebem anticoagulantes, em geral, 380 vigiados de forma cuidadosa e continua (ou assim deveriam ser); b) fenilbutazona, oxifenbutazona, salicilatos © sulfonamidicos deslocam os _hipoglicemiantes orais e aumentam sua atividade; ©) nas criangas prematuras 0 sistema de conjugagao, responsavel pela combinacéo da bilirrubina com 0 acido glicurdnico, é deficiente, tomando hidrossolivel o produto resultante desta conjugagéo e faciliando sua excrecdo. Assim, uma deficiéncia metabélica pode levar a um nivel elevado @ prolongado de bilirubina, A situagao piora pelo alto grau de formagao de bilirubina durante os primeiros dias depois do nascimento, tenémeno atribuivel a destruigéo do excesso de eritrécitos presentes no feto. Uma grande frago da bilitubina do organismo une-se as proteinas plasméticas, evitando a sua penetracéo nos tecidos. Os tarmacos sultonamidicos a vitamina K, que também sao capazes de se unir a proteinas plasméticas, interagem nos mesmos sitios que as moléculas de bilirtubina, Quando estes térmacos 80 administrados, a competicao pelos sitios de ligagao leva a um’ deslocamento considerdvel de bilirrubina e essa passa livremente aos tecidos. A entrada de bilirubina no cérebro produz um transtorno muito grave conhecido como Kemicterus, freqlentemente fatal. Na medida em que a sulfonamida 6 eliminada, a bilirrubina plasmatica une-se de novo a proteina 2.3 - As interagdes de farmacos associados com 0 metabolism. (4rea da_BIOTRANSFORMAGAO) podem ocorter por indugao ou inibigao enzimatica ‘A- Indugao enzimatica Algumas enzimas_intervém com grande froqliéncia na metabolizagao dos férmacos como 0 sistema de oxidases, que utiiza o citocromo P450 € a glicuroniltransferase, que serve para conjugar 9 farmaco com 0 acido glicurénico, Em geral, um composto pode provocar indugao enzimatica se for lipossolvel no pH fisiolégico, se nao for metabolizado com rapidez ese encontrar razoavelmente ligado a proteinas. Esse composto, de cardter lipoflico, tem a capacidade de estimular a sintese das enzimas proprias dos microssomas hepaticos. A repercussao clinica 6 bvia’ ‘A - se 0 metabolismo de um farmaco serve para inativa-lo, a indugao reduziré. a atividade terapéutica, sendo preciso aumentar a sua dose para manter o efeito. Os fatmacos que mais freqiientemente produzem indugdo enzimatica sao: barbitirices, glutetimida, _hidantoinas, carbamazepina, meprobamato, clordiazepéxido, clorpromazina, ritampicina, griseofulvina e etanol Pode-se exempliicar com 0 fenobatbital que, sabidamente, aumenta 0 metabolismo de mais de 60 substancias diferentes. Ele estimula a sintese da UDP-glicuroniltansferase, os processos de oxidagdo, etc. ©, | como conseqiiéncia. do aumento do metabolismo, ocorrera diminuigéo do nivel plasmatico de algumas substancias do tipo dos anticoagulantes orais, corticosterdides, estidgenos, digitoxina, os proprios anticonvulsivantes, etc. A2 - se 0 metabilito mais tivo terapeuticamente que seu precursor, a indugao aumentara o efeito terapéutico. A importancia sera maior se 0 farmaco induzido for administrado por via oral. Exemplos: —fenacetina dando acetaminofeno, fenilbutazona dando oxifenbutazona, alprenolol dando 4-hidréxi- alprenolol, femproporex dando anfetamina, etc. AS - se 0 metabélito € mais t6xico, a indugao incrementaré a toxicidade do férmaco. Exemplo: 0 halotano e a isoniazida, na presenca de fenobarbital ou de outros indutores, originam metabélitos hepatotéxicos em maior quantidade. B - Inibigdo enzimatica Um farmaco pode inibir 0 metabolismo e outro por: ocupar o sitio da enzima metabolizante ou por inativacao da enzima, Sabe-se que um fémaco pode inibir 0 metabolismo de outros ou de um horménio, neurotransmissor ou outro compost endégeno.0s inbidores —produzem — diminuigao da metabolizagao de um outro farmaco. A. conseqiiéncia clinica da inibi¢ao enzimatica ¢ 0 aumento da intensidade e/ou. duracao da agao, ‘com 0 conseatiente perigo de serem alcangados niveis t6xicos. Frequentemente essa inibigéo é 0 propésito da administragao do férmaco. Varios ‘exemplos podem ser citados, alguns de utiidade terapéutica, outros nao’ B.1 - dissulfiram - inibe a desidrogenase aldeidica determinanda sintomas desagradaveis, que desencorajam os alcodlatras pelo acumulo de acetaldefdo, Nao sé 0 dissulfiram produz actimulo de acetaldeido em presenga de etanol, mas também o metronidazol, cloranfenicol, Acido etacrinico, ete. B.2 - alopurinol - é um inibidor da xantino-oxidase, que evita a formacao do acido tirico, isto é, 0 alopurinol inibe a oxidagao da purina a cido trico na gota. Entretanto, a azatioprina e a 6& mercaptopurina podem ser metabolizadas em compostos menos t6xicos pela xantina-oxidase. Se 0 alopurinol_ for administrado concomitantemente, uma toxicidade grave pode aparecer. 0 alopurinol inibe o metabolismo, ‘aumentando a atividade dessas substancias. B.3. - benzerazida - & um inibidor da dopa- descarboxilase periférica. Dos diversos métodos tentados para cortigit a deficiéncia de dopamina no cérebro do parkinsoniano, a administragao do precursor imediato da dopamina, a levodopa, 6 a terapia mais correta, uma vez que a dopamina nao atravessa a barreira hematoencefélica. Acredita-se que 0 efeito terapéutico da levodopa refita a normalizagao de dopamina no corpo estriado do hipotélamo. 0 neurénio dopaminérgico lesado, que normaimente deve sintetizar dopamina a partir da fenilalanina ou a partir da tirosina, pode fazé-lo mais facilmente a partir da dopa Atualmente, com a finalidade de obter a mesma eficdcia com doses menores e prolongar a ‘apo antiparkinsoniana da levodopa, administra-se levodopa associada com um inibidor da dopa- descarboxilase B.4 - os inibidores da acetilcolinesterase, tendo a eserina, neostigmina, piridostigmina, etc.,. como exemplos, impedem a hidrélise da acetilcolina, aumentando seus efeitos. Eles aumentam a efetividade do neurotransmissor colinérgico, na uniéo neuromuscular, em casos de miastenia grave. Outros exemplos sao os inibidores “irreversiveis’ da acetilcolinesterase, como a parationa, que produzem efeitos téxicos. B.5 - 0s inibidores da monoaminoxidase (IMA) - fem nivel intestinal eles atuam aumentando a quantidade das aminas simpatomiméticas, tais como a tiramina dos alimentos (queijos, sardinhas, etc). Os IMAO sao antidepressivos, mas tornam- se especialmente incémodos por duas razées: Caderno de Farmacia, v.2, n. 1, p. 3-20, 1986. Porque induzem a acumulacao intraneuronal de orepinetrina e dopamina, que podem ser depois liberadas em quantidades “explosivas" por um grande nimero de substancias simpatomiméticas, de agao indireta (antetamina, efedrina, ticarina, pseudo-efedrina, etc.) e também porque inibern, de forma itreversivel, outras_enzimas metabolizantes, 0 que amplia o nimero de farmacos com os quais podem interagir: oplaceos, antidepressivos ticiclicos, anestésicos, etc. No primeiro caso, a reagao 6 de cardter tipicamente adrenérgico; no outro pode chegar a agitacdo, hipotensao, taquicardia, hiperpirexia, convulsao coma, B.6 - 0 acido p-aminosalicilico (PAS), a isoniazida, © alcool, 0 clorantenicol, a bisidréxi-cumarina, 0 dissulfiam, 0 metifenidato, 0 fenilbutazona, 0 feniramidol e as sulfonamidas reduzem’ o metabolismo hepatico da difenilidantoina e, se um inibidor for introduzido, a toxicidade do anticonvulsionante pode —_desenvolver-se rapidamente. Por outro lado, se 0 paciente estiver inicialmente estabilizado com a difenilidantoina & um inibidor, ataques podem aparecer com rapidez se 0 inibidor for retirado. A isoniazida inibe a hidroxilagéo da difenilidantofna ¢ a administragéo simulténea desses farmacos pode causar as reagdes t6xicas da difenilidantoina. Os pacientes mais susceptiveis em mostrar sinais de sobredoseagem da _difenilidantoina, quando recebem ambos os férmacos, séo os acetiladores lentos da isoniazida, exemplicando uma predisposicao genética a uma _interagao fatmacolégica B7 - a (dicumarol), 0 feniramidol e@ a fenilbutazona inibem 0 metabolismo da tolbutamida. 0 dicumarol, por exemplo, inibe enzimaticamente a tolbutamida, aumentando seu efeito hipoglicemiante; a tolbutamida desioca o dicumarol de sua ligagao protéica, acarretando aumento do efeito anticoagulante. B.8 - 0 cloranfenicol, 0 dicumarol, a fenilbutazona, a oxitenbutazona e 0 sulfafenazol inibem o metabolismo dos hipoglicemiantes orais, a fenilbutazona e a oxifenbutazona desiocam essas substancias dos seuss sitios de ligagao. B.9 -0 Alcoa! etlico, 0 alopurinal, o clorantenicol, dissulfiram, a feniloutazona, a oxifenbutazona eo metronidazol inibem 0 metabolismo dos anticoagulantes orais. B.10 - 0 Acido félico tem que ser hidrolisado a monoglutamato antes que seja absorvido. A difeniidantoina inibe esta hidrélise e, portanto, diminui a absorgao do Acido félico, Assim, durante a terapia a longo prazo da epilepsia com difenilidantoina, algumas vezes se observa deficiéncia de Acido félico, manifestada por anemia megalobldstica quando 0 acido folico 6Gaderno de Farmacia, v.2,n. 1, p. 3-20, 1986. aplicado para sanar a deficiéncia, o nivel de difeniiidantoina diminui 0 suficiente para produzir aumento de treqléncia das convulsdes. Esse eteito do Acido félico pode ser devido a uma estimulagao do metabolismo da difeniidantoina; quando a ingestao de Acido félico ¢ reduzida e se aumenta a dose diéria do anticonvulsivante, 0 el de difenilidantoina alcanga o limiar t6xico. Pode-se concluir entéo que a inibigéo de enzimas que metabolizam substancias produzidas pelo proprio organismo € também aproveitada com fins terapéuticos, essa medicagao pode envolver 0s inibidores da acetilcolinesterase, da xantina- oxidase, da monoaminooxidase, da dopadescarboxilase ¢ da anidrase carbonica, 24 - Sabe-se que, em termos de importancia quantitativa, as vias principals de eliminagao sao a urinéria e a biliar, As interagoes de drogas podem alterar a excregao de outras substéncias ativas, devido ao aumento ou a diminuigéo da filtragao glomerular, da secrecao tubular ou da reabsorgao tubular passiva ou ativa e ainda modificando o pH do meio, Os processos fundamentais através dos quais 0s rins excretam solutes dissolvidos no sangue so a filtragao glomerular e a secregao tubular. | - fitragao glomerular - por esse processo so eliminadas pequenas moléculas nac-ligadas as proteins; Il - sectecao tubular - processo ativo no qual as moléculas sao transportadas através das células tubulares para a urina tubular. Esse sistema de transporte € comum para diversos férmacos de carater Acido, os quais podem compatir entre si, perturbando 0 transporte e —_provocando acumulagao. Assim, dois mecanismos sao propostos: um para Acidos fracos e outro para bases fracas. Alguns medicamentos sao excrelados ativamente pelos tibulos renais: acido acetilsaliciico, sulfonamidas, __sulforiluréias, metotrexato, acetazolamida, diuréticos tiazidicos, probenecida, — fenillbutazona, —_indometacina, penicilina, etc A interagao de férmacos pode originar-se da competico pelos seus sitios de transporte. Um farmaco pode bloquear a excregao renal de outro, a0 competir pelo mesmo sistema de transporte tubular; assim, a probenecida bloquela a secrego de penicilinas, de algumas cefalosporinas e da indometacina, prolongando 0 nivel plasmético dessas substancias. © transporte e a eliminacao do metotrexato (antineoplasico) so inibidos por salcilatos, probenecida e sulfas, 0 que pode produzir efeitos t6xicos muito sérios. © transporte e a eliminagao da furosemida, sulfimpirazona e do Acido p-aminobenzéico (PAS) ‘sA0 inibidos pela probenecida, O transporte e a oliminagao das tiazidas © da furosemida sao inibidos pela fenilbutazona pela indometacina, Como se pode deduzir, as conseqéncias clinicas dessas interacdes so importantes: = prolongamento da agao terapéutica e, potencialmente,da ago t6xica; - redugo ou supressao da ago terapéutica quando essa tem lugar no proprio rim. Exemplos: redugao da agao diurética das tiazidas em presenca da indometacina; redugao da aco uricostrica de diversos ‘compostos em presenca de doses baixas de Acido acetilsalicilico; Il - 0 terceiro processo no é, na verdade, de excrecao, mas sim de reabsorgao tubular de gua, de nao-eletrdlitos e de eletrdlitos ndo-ionizados (conforme o grau de solubilidade lipidica). A reabsoreao pode ser controlada pela alteragao do BH urinario, © que significa dizer que um férmaco que afete 0 pH urinério pode comprometer a excrecao de outro, configurando assim um caso tipico de interacao. O pH 6 de importancia clinica fundamental se 0 pKa do farmaco “afetado" ou do metabélito ative estiver na faixa 3,0 a 7,5 para Acidos @ 7,5 a 10,0 para bases, @ se uma proporgéo significativa do férmaco ou seus metabélitos normaimente excretada na urina. Os farmacos fracamente acidos sao rapidamente cexcretados se a urina 6 relativamente alcalina; 0 inverso & verdadeiro para farmacos basicos, que necessitam de urina acid, Exemplos a) a meia-vida da anfetamina (base fraca) & duplicada quando 0 pH & aumentado de 5,0 para 8,0; b) 0 clearence [depuracao (Editor)} renal da quinidina & reduzido para 1/10 do valor esperado quando um pH abaixo de 6,0 é aumentado para 7,5; ©) a alcalinizagao da urina (com antidcidos) aumenta a excregao de salicilatos e do fenobarbital 4) a aciditicagao da urina (com cloreto de aménio ou com Acido ascérbico) aumenta a eliminagao de anfetaminas, efedrina, uinidina e nicotina Documento redigitalizado por Elias G. Schunck, Monitor da Disciolina FAR 0201 1/FFAR/UFRGS, programa ProGRAD.