Secretaria de Ciéncia, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS FTN INTERACOES MEDICAMENTOSAS Rogério Hoefler 0 que sao interacées medicamentosas? Interagdes medicamentosas é evento clinico em que os efeitos de um férmaco sao allerados pela presenca de outro farmaco, alimento, bebida ou algum agente quimico ambiental, Constitui causa comum de efeitos adversos. Quando dois medicamentos séo administrados, concomitantemente, a um paciente, eles podem agir de forma independente ou interagirem entre si, com aumento ou diminuigio de efeto terapéutico ou téxico de um ou de outro, ( desfecho de uma intera¢io medicamentosa pode ser perigoso quando pro- move aumento da toxicidade de um férmaco, Por exemplo, pacientes que fazem uso de varfarina podem ter sangramentos se passarem a usar um antinflamaté- rio nao-esterdide (AINE) sem reduzir a dose do anticoagulante. Algumas vezes, a interagio medicamentosa reduz a eficicia de um farmaco, podendo ser tao nociva quanto o aumento, Por exemplo, tetraciclina sofre que lagao por antiécidos e alimentos lécteos, sendo excretada nas fezes, sem produ zir oefeito antimicrobiano desejado. HA interagdes que podem ser benéicas e muito ites, como na co-prescrigéo deliberada de anti-hipertensivos e diuréticos, em que esses aumentam o efeito dos primeiros por diminuirem a pseudotolerincia dos primeiros Supostamente, a incidéncia de problemas é mais alta nos idosos porque a ‘dade afetao funcionamento de rinse figado, de modo que muitos farmacos si climinados muito mais lentamente do organismo. Classificagao das interagées medicamentosas Interagdes farmacocinéticas s4o aquelas em que um férmaco altera a velo- cidade ow a extensio de absorsao, distribuigao, biotransformacio ou excregio de outro férmaco, Isto é mais comumente mensurado por mudanga em um ou mais pardmetros cinéticos, tais como concentracio sérica maxima, area sob a curva, concentragdo-tempo, meia-vida, quantidade total do firmaco excretado na urina etc. Como diferentes representantes de mesmo frupo farmacolégico possuem perfil farmacocinético diferente, as interagdes podem ocorrer com um. farmaco ¢ nao obrigatoriamente com outro congénere. As interagoes farmaco- cinéticas podem ocorrer pelos mecanismos: Na absorgaio + Alteracao no pH gastrintestinal + Adsorsao, quelagao e outros mecanismos de complexagio, + Alteracao na motilidade gastrintestinal. + Ma absorgio causada por farmacos, Na distribuigao + Competigio na ligacdo a proteinas plasmiticas. + Hemodiluicéo com diminuigio de proteinas plasmiticas ‘Na biotransformagao + Indugao enzimética (por barbituratos, carbamazepina, glutetimida, fenitot- na, primidona, rifampicina e tabaco). + Inibigdo enzimatica (alopurinol, cloranfenicol, cimetidina, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dissulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, idroci- amida, isoniazida, cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e verapamil). Na excregito + Alteracao no pH urinario. + Alteraco na excregio ativa tubular renalSecretaria de Ciéncia, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS «FTN + Alteragao no fluxo sangiineo renal + Alteracdo na excrecio biliare ciclo éntero-hepatico, Interagdes farmacodinamicas ocorrem nos sitios de acéo dos firmacos, envolvendo os mecanismos pelos quais os efeitos desejados se processam. © feito resulta da agao dos férmacos envolvidos no mesmo receptor ou enzima. Um farmaco pode aumentar o efeito do agonista por estimular a receptividade de seu receptor celular ou inibir enzimas que o inativam no local de agio. A diminuicao de feito pode dever-se & competicio pelo mesmo receptor, endo 0 antagonista puro maior afinidade e nenhuma atividade intrinseca. Um exemplo de interacao sinérgica no mecanismo de aco é 0 aumento do espectro bacteria- no de trimetoprima e sulfametoxazol que atuam em etapas diferentes de mesma rota metabélica Interagdes de efeito ocorrem quando dois ou mais firmacos em uso con- comitante tém agdes farmacoldgicas similares ou opostas. Podem produzir sinergias ou antagonismos sem modificar farmacocinética ou mecanismo de agdo dos farmacos envolvidos. Por exemplo, dlcool reforca o efeito sedativo de hipnéticos e anti-histaminicos, Interagdes farmacéuticas, também chamadas de incompatibilidade medica mentosa, ocorrem in vitro, isto 6, antes da administracao dos férmacos no orga- rnismo, quando se misturam dois ou mais deles numa mesma seringa, equipo de soro ou outto recipiente, Devem-se a reagGes fisicoquimicas que resultam em + Alteragdes organolépticas - evidenciadas como mudangas de cor, consistén- cia (s6lidos), opalescéncia, turvagio, formacio de cristas, loculagao, preci- pitacio, associadas ou nio a mudanca de atividade farmacolégica + Diminuigio da atividade de um ou mais dos farmacos originais. + Inativagio de um ou mais farmacos originais. + Formagio de novo composto (ativo, indcuo, txico) + Aumento da toxicidade de um ou mais dos farmacos originais. A auséncia de alteragdes macroscépicas nao garante a inexisténcia de inte- racao medicamentosa, Interpretacdo e intervencao E freqiientemente dificil detectar uma interagio medicamentosa, sobretudo pela variablidade observada entre pacientes. Nao se sabe muito sobre os fato- res de predisposicio e de protege que determinam se uma interacio ocorre ou nio, mas na prética ainda é muito dificil predizer o que acontecera quando um paciente individual faz uso de dois farmacos que potencialmente interagem entre si ‘Uma solugdo para esse problema pritico é selecionar um férmaco que néo produza interacio (ex: substituisio de cimetidina por outro antagonista H,), contudo, se nao houver esta alternativa, éfreqiientemente possivel administrar os medicamentos que interagem entre si sob cuidados apropriados. Se os efei- tos sio bem monitorados, muitas vezes a associagio pode ser visbilizada pelo simples ajuste de doses Muitas interagdes sio dependentes de dose, nesses casos, a dose do medi- camento indutor da interacio podera ser reduzida para que o efeito sobre 0 outro medicamento seja minimizado. Por exemplo, isoniazida aumenta as concentragdes plasméticas de fenitoina, particularmente nos individuos que so acetiladores lentos de isoniazida, e as concentragées podem se elevar até nivel toxico. Se as concentragées de fenitoina sérica so monitoradas e as doses reduzidas adequadamente, as mesmas podem ser mantidas dentro da margem terapéutica A incidéncia de reacées adversas causadas por interagdes medicamentosas ¢ desconhecida. Em muitas situagées, em que s4o administrados medicamentosSecretaria de Ciéncia, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS FTN que interagem entre si, os pacientes necessitam apenas serem monitorados com 6 conhecimento dos potenciais problemas causados pela interacio. (© médico deve ser informado sobre combinagées potencialmente perigosas de medicamentos (clinicamente significativas) e o paciente pode ser alertado para observar sinais e sintomas que denotem um efeito adverso. (Os medicamentos mais associados & ocorréncia de efeitos perigosos quando sua agao ¢ significativamente alterada sio aqueles com baixo indice terapéutico (ex: digoxina, fenitoina, carbamazepina, aminoglicosideos, varfarina, teofilina, lito eciclosporina) e os que requerem controle cuidadoso de dose (ex. anticoa- gulantes, anti-ipertensivos ou antidiabéticos), Além de serem usados cronica- ‘mente, muitos desses sio biotransformados pelo sistema enzimatico do figado. “Muitos pacientes podem fazer uso concomitante de medicamentos que in- teragem entre si sem apresentarem evidéncia de efeito adverso, Nao é possivel distinguir claramente quem ir ou nio experimentar uma interagio medica- mentosa adversa, Possivelmente, pacientes com miltiplas doengas, com dis- fungio renal ou hepatica, e aqueles que fazem uso de muitos medicamentos so os mais suscetiveis. A populacao idosa freqientemente se enquadra nesta descrigdo, portanto, muitos dos casos relatados envolvem individuos idosos em uso de varios medicamentos. ‘Muitas interagGes medicamentosas néo apresentam conseqiiéncias sérias € muitas que sio potencialmente perigosas ocorrem apenas em uma pequena proporcao de pacientes. Uma interacao conhecida nao necessariamente ocorre- x4ina mesma intensidade em todos pacientes Orientacées gerais Os profissionais de satide devem estar atentos as informagées sobre intera- ges medicamentosas ¢ devem ser capazes de descrever o resultado da poten- cial interagdo e sugerir intervengoes apropriadas. Também é responsabilidade dos profissionais de saide aplicar a literatura disponivel para uma situagdo e de individualizar recomendagies com base nos parimetros especificos de um paciente E quase impossivel lembrar de todas as interagdes medicamentosas conhe- cidas e de como elas ocorrem, por isso, foram inseridas neste Formulatio, para uma répida consulta, aquelas que a literatura especializada classifica como cli- nicamente relevantes e que estejam bem fundamentadas. Além disso, hé princt- pos gerais que requerem pouco esforso para memorizacio + Esteja alerta com quaisquer medicamentos que tenham baixo indice tera- péutico ou que necessitem manter niveisséricos especificos (ex: glicosideos digitaicos,fenitoina, carbamazepina, aminoglicosideos, varfarina, teofilina, litio, imunossupressores, anticoagulantes, citotéxicos, anti-hipertensivos, an- ticonvulsivantes, antiinfecciosos ou antidiabéticos etc), + Lembre-se daqueles medicamentos que sio indutores enzimiticos (ex: bar- bituratos, carbamazepina, glatetimida, fenitoina, primidona,rifampicina,ta- baco etc.) ou inibidores enzimaticos (ex.: alopurinol, cloranfenicol, cimetidi- na, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, dssulfiram, eritromicina, luconazol, fluoxetina, idrocilamida, isoniazida, cetoconazol, metronidazol,fenilbutazo- nae verapamil) + Analise a farmacologia basica dos medicamentos considerando problemas ébvios (depressao aditiva do Sistema Neural Central, por exemplo) que ndo sejam dominados, e tente imaginar o que pode acontecer se medicamentos que afetam os mesmos receptores forem usados concomitantemente. + Considere que 0s idosos estao sab maior risco devido & redugao das funges hepitica e renal, que interferem na eliminacio dos farmacosSecretaria de Ciéncia, Tecnologia e Insumos Estratégicos/MS FTN + Tenha em mente que interagdes que modificam os efeitos de um firmaco também podem envolver medicamentos de venda sem prescricio,fitoterspi- os (ex. contendo Hypericum perforatum, conhecida no Brasil como erva-de- sio-jodo), assim como certos tipos de alimentos, agentes quimicos niio-me- dicinais ¢ drogas sociais, tais como alcool e tabaco. As alteracées fisiolégicas em pacientes individuais, causadas por fatores como idade e género, também influenciam a predisposigdo a reagdes adversas a medicamentos resultantes de interages medicamentosas. Efeito de alimentos sobre a absorcao de medicamentos Alimentos atrasam o esvaziamento gistrico e reduzem a taxa de absorcio dde muitos frmacos; a quantidade total absorvida de firmaco pode ser ou nio reduzida. Contudo, alguns férmacos sio preferencialmente administrados com alimento, seja para aumentar a absorcio ou para diminuir o efeitoirritante so- bre o estomago, Incompatibilidades quimicas entre farmacos e fluidos intravenosos AAs reagdes fisico-quimicas que ocorrem quando farmacos so misturados em fluidos intravenosos, causando precipitagao ou inativacio, séo denominadas “incompatibilidades quimicas’ Como precaucio geral, os medicamentos nio devem ser adicionados a san- ‘gue, solugdes de aminodcidos ou emulsées lipidicas. Certos farmacos, quando adicionados a fluidos intravenosos, podem ser inativados por alteragao do pH, [por precipitacdo ou por reagdo quimica. A benzilpenicilina e a ampicilina per dem poténcia 6 a 8 horas apés serem adicionadas a solugdes de glicose devido 4 acider destas. Alguns farmacos se ligam a recipientes plésticos e equipos, por exemplo, diazepam ¢ insulina, Aminoglicosideos sio incompativeis com peni- cilinas ¢ heparina. Hidrocortisona é incompativel com heparina,tetraciclina e cloranfenicol. Referéncias 1. Stockley TH, Drug Interactions. 5*, ed. London: Pharmaceutical Press; 2002 2. Tatro DS. Drug Interaction Facts. Saint Louis: Facts and Comparisons; 2002. 3. World Health Organization, WHO Model Formulary 2006. Geneva: World Health Organization; 2006. [CD-ROM]