Malaria and Covid-19: Unmasking Their This

Dibuat Untuk Memenuhi Tugas IMLTD

Dosen Pengampu: dr. Christina Roosarjani,M.Si

TBD KELAS A SEMESTER 5 (REGULER)

KELOMPOK 1:

1. Dita Yustina Nopianti (TBD2001001)

2. Leonardo Dimas Prasetyo (TBD2001012)
3. Rifqi Fadhil Imaduddi ( TBD2001015)
4. Vidya Lhokseunia Erwanto (TBD2001016)
5. Uswatun Chasanah (TBD2001027)
6. Tri Mita Ayuningsih (TBD2001028)
7. Fadila Nor Rohmatul A (TBD2001040)
8. Hasna Fajar Amalia (TBD2001041)

7 Oktober 2022

Tahun Pelajaran 2022/2023

 Malaria Journal
Hussein et al. Malar J (2020) 19:457
https://doi.org/10.1186/s12936-020-03541-w

REVIEW Open Access

Malaria and COVID‑19: unmasking their ties

Mogahed Ismail Hassan Hussein*  , Ahmed Abdalazim Dafallah Albashir, Omer Ali Mohamed Ahmed Elawad
and Anmar Homeida

Abstract 
The incidence and mortality of COVID-19, according to the World Health Organization reports, shows a noticeable
difference between North America, Western Europe, and South Asia on one hand and most African countries on
the other hand, especially the malaria-endemic countries. Although this observation could be attributed to limited
testing capacity, mitigation tools adopted and cultural habits, many theories have been postulated to explain this
difference in prevalence and mortality. Because death tends to occur more in elders, both the role of demography,
and how the age structure of a population may contribute to the difference in mortality rate between countries
were discussed. The variable distribution of the ACEI/D and the ACE2 (C1173T substitution) polymorphisms has been
postulated to explain this variable prevalence. Up-to-date data regarding the role of hydroxychloroquine (HCQ) and
chloroquine (CQ) in COVID-19 have been summarized. The article also sheds lights on how the similarity of malaria
and COVID-19 symptoms can lead to misdiagnosis of one disease for the other or overlooking the possibility of co-
infection. As the COVID-19 pandemic threatens the delivery of malaria services, such as the distribution of insecticide-
treated nets (ITNs), indoor residual spraying, as well as malaria chemoprevention there is an urgent need for rapid and
effective responses to avoid malaria outbreaks.
Keywords:  Malaria, COVID-19, ACE2, Hydroxychloroquine and chloroquine, Malaria and COVID-19 syndemics, Malaria
service

Background WHO in December 31, 2019, and the COVID-19 epi-

Malaria is a parasitic infection, caused by parasites of the
genus Plasmodium and transmitted by Anopheles mos-
quitoes, that leads to an acute life-threatening disease
and poses a notable global health threat. According to the
World Health Organization (WHO) data of 2018, about
228 million cases of malaria and 405,000 deaths were
reported worldwide, with Africa displaying the greatest
number of cases and the highest mortality [1].
In December 2019, a new coronavirus was identified
to be responsible for many pneumonia cases in Wuhan,
a city in the Hubei Province of China. The number of
cases has then increased exceedingly in China, and then
all over the world causing an epidemic. The virus is now
named severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
(SARS-CoV-2). The disease was initially reported to the
*Correspondence: mihhm@hotmail.com
Faculty of Medicine, University of Gezira, Wad Medani, Sudan
demic was declared a global health emergency in January
30, 2020, then a global pandemic in March 11, 2020 [2, 3].
While malaria and COVID-19 can have similar pres-
entation, common symptoms they share include but
not limited to: fever, breathing difficulties, tiredness and
acute onset headache, which may lead to misdiagnosis of
malaria for COVID-19 and vice versa, particularly when
clinician relies mainly on symptoms.
COVID-19 disturbs the continuity of the Population
Services International and the Global Malaria Commu-
nity, such as seasonal malaria chemoprevention  (SMC)
and insecticide-treated bed nets  (ITNs) distribution.
Malaria testing and treatment are also disturbed due to
the risks faced by health workers who provide health care
services during the pandemic. Decision-makers will need
to make difficult choices to ensure that COVID-19 and
other urgent, ongoing public health problems- includ-
ing malaria  endemics—are addressed while minimizing

© The Author(s) 2020. This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing,
adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and
the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material
in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material
is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the
permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creat​iveco​
mmons​.org/licen​ses/by/4.0/. The Creative Commons Public Domain Dedication waiver (http://creat​iveco​mmons​.org/publi​cdoma​in/
zero/1.0/) applies to the data made available in this article, unless otherwise stated in a credit line to the data.
Hussein et al. Malar J (2020) 19:457
risks to health workers and communities. As established
at the 2018 Astana Global Conference on Primary Health
Care, the community level is an integral platform for
primary health care, key to the delivery of services and
essential public health functions, and to the engagement
and empowerment of communities in relation to their
health. The community-based activities towards support-
ing the continuity of essential services, such as malaria
prevention, diagnosis and treatment, with its distinctive
capacities for health care delivery and social engagement,
have a critical role to play in the response to COVID-19
and are essential to meet people’s ongoing health necessi-
ties, particularly for the most vulnerable population. Pre-
vailing delivery approaches will need to be adapted as the
risk–benefit analysis for any given activity changes in the
context of a pandemic.
The low prevalence of COVID‑19
in malaria‑endemic countries
The spread of COVID-19 in Africa is considered less
than expected. As of 5:33  pm CEST, 1 August 2020,
a total of 17,396,943 COVID-19 confirmed cases and
675,060 deaths have been reported worldwide by the
WHO [4]. Of notice, the confirmed number of patients
in Africa was only 788,488. This represents about 4.53%
of the confirmed cases globally. The number of confirmed
cases is relatively low in countries such as Mozambique
(1864 confirmed cases and 11 deaths), the Democratic
Republic of the Congo (9069 confirmed cases and 214
deaths), Nigeria (43,151confirmed cases and 879 deaths),
Uganda (1154 confirmed cases and 3 deaths), Côte d’
Ivoire (16,047 confirmed cases and 102 deaths), and
Niger (1136 confirmed cases and 69 deaths), especially
where malaria is common [3]. Nigeria (25%), the Demo-
cratic Republic of the Congo (12%), Uganda (5%), Côte d’
Ivoire (4%), Mozambique (4%) and Niger (4%) represent
more than half of global number of malaria cases [1]. The
total number of citizens in these six countries is approxi-
mately 400 million, with a cumulative number of con-
firmed COVID1-19 cases being 72,421. As a comparison,
in the WHO European region (~ 741 million of people),
the cumulative number of COVID-19 patients during the
same period, is 3,357,465. Meanwhile, 4,456,389 cases of
COVID-19 have been reported in the USA (~ 327 mil-
lion people). According to the Africa Centers for Disease
Control and Prevention, a total of 736,288 COVID-19
cases and 15,418 deaths (CFR: 2.1%) have been reported
in 54 African countries. This is 5% of all cases reported
globally.
The angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2),
hydroxychloroquine (HCQ) and chloroquine (CQ),
interferons and the neutralizing antibodies have
been postulated to play roles in the low prevalence of
Page 2 of 10
COVID-19 in malaria-endemic countries.  The Africa
Centers for Disease Control and Prevention (Africa
CDC) has pioneered efforts to expand laboratory ser-
vices in the Continent. This was done through the
African Task Force for Coronavirus Preparedness and
Response (AFACTOR)—a coalition between the Afri-
can Union (AU), the AU member states, the WHO
regional office for Africa, and other stakeholders.
AFACTOR has been instrumental in this impressive
achievement, promoting coordination and alignment
for evidence-based public health action. Inspite of all
this effort, there are various areas that underscore per-
sisting weaknesses in laboratory systems and networks.
While maintaining its robust mobilization against
COVID-19, faced with a public-health crisis of unprec-
edented scale, Africa has demonstrated solidarity and
unified leadership in responding quickly. Nevertheless,
Africa is still on a trajectory to reach-out global regions
more affected by COVID-19, especially at surveillance
and the test-trace-isolate-treat strategy [5].
The participation of age structure variations
The numbers of older populations and the pace of aging
differ broadly between and within regions. Typically, the
more developed regions have higher proportions of their
populations in older age groups than do developing ones.
Population age structure has its role in the remarkable
variation in the COVID-19 vulnerability and fatalities
across countries. The COVID-19 mortality risk is highly
focused at older ages, especially those 80 + years of age.
The high mortality of COVID-19 in Italy was unexpected,
given the affected region’s health and wealth. Italy is
one of the oldest populations, with 23.3% of its popula-
tion over 65  years of age, compared to 12% in China
[6]. The  youngest population  is found in Africa, with a
median age of < 20  years when compared with Europe
and the USA (median age > 38  years), may have con-
tributed to the low numbers of severe COVID-19 cases
and mortality rates [6, 7]. This is a plausible reasoning,
although its role may be less because of other pervasive
underlying factors, such as malnutrition, risky livelihood
and cultural factors brought about by the characteris-
tics of the informal economic sectors they work in, as
well as overcrowding within urban settlements. A study
evaluating the impact of population age on COVID-19
fatalities found a standardized mortality ratio, which
uses age-specific  case fatality rates CFRs, that was four-
fold less in Africa when compared to Europe and North
America and > twofold less when compared to Asia and
South America [8]. The young COVID-19 patients are
usually asymptomatic or have mild symptoms that can be
missed by targeted surveillance and testing; that is why
 Hussein et al. Malar J (2020) 19:457
the contribution of this factor may be better assessed
by administering well-designed prevalence studies to
determine the extent of SARS-CoV-2 infections in vari-
ous contexts (urban, peri-urban, and rural) within the
continent.
The role of ACE2 in malaria and COVID‑19
Studies have revealed that SARS-CoV-2 uses the angio-
tensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor to enter
the host cells (Fig.  1). ACE2 is a type I transmembrane
amino-peptidase that is mainly anchored at the apical
surface of cells of the gastrointestinal system, heart, kid-
neys, blood vessels and is highly expressed in the heart
and type II alveolar cells of the lungs [9]. In addition to
the membrane-bound form, there are soluble forms in
the plasma and urine. It was first discovered in 2000 as an
ACE homologue and shares approximately 42% homol-
ogy with angiotensin-converting 1 (ACE1). It is capa-
ble of producing the lung-protective Ang-(1–7) from
angiotensin II (ANG II) and converting angiotensin I to
angiotensin(1–9) [10] (Fig. 1). If the ACE2 receptor activ-
ity underwent downregulation, ANG II-the substrate
for ACE2- will then accumulate. Accumulated ANG II
will then increase neutrophils aggregation and enhances
vascular permeability. An exacerbation of pulmonary
oedema and ARDS will eventually ensue [11].
Reports that ANG II impairs Plasmodium develop-
ment were initially described in the sexual cycle of Plas-
modium gallinaceum, an avian malaria parasite. ANG II
decreases the buildup of sporozoites in mosquitoes’ sali-
vary glands by directly disturbing the parasite membrane
[12]. Other studies have illustrated a clear protective
Fig. 1  It shows the RAAS pathway, mechanism of action of ACEIs and ARBs, and the use of ACE2 receptors by SARS and SARS-COV2 for host cell
entry. ARBs angiotensin receptor blockers, ACEIs angiotensin-converting enzyme inhibitors
Page 3 of 10
effect of Ang II in malaria. The ACE1 enzyme is distin-
guished by a genetic deletion/insertion polymorphism
in intron 16. The presence of this (D/I) polymorphism is
linked to changes in the concentration of both circulat-
ing and tissue-bound forms of ACE. When the presence
of D allele is dominating, this is associated with reduced
expression of ACE2 receptor. In a genetic association
study, it has been shown that the presence of D-allele
of ACEI/D polymorphism, which enhances Angioten-
sin II production, is associated with a mild pattern of
malaria. The reduced expression of ACE2 receptor in
populations with this polymorphism may play a protec-
tive role against COVID-19. Globally, the ACE I/D allele
ratio is variable [13]. The ACEI/D polymorphism and the
consequent increase in Ang II plasma levels were dem-
onstrated in people with African genetic background. In
a recently published paper, the log-transformed preva-
lence of COVID-19 infection was seen to be inversely
related to the ACE D allele frequency: log (prevalence;
number of cases/106 inhabitants) = 6.358–0.079 (D-allele
frequency, %), r2 = 0.378; p = 0.001 [14]. About 38% of
the variability of the prevalence can be justified by the
relative frequency of the ACE1 D-allele. Likewise, a sig-
nificant correlation could be noted between COVID-19
caused mortality (Spearman r =  − 0.510, p = 0.01). The
two Asian countries which were initially severely hit by
the virus, China and Korea, are marked by low D allele
frequencies. As previously mentioned, the ACE2 recep-
tor is used by SARS-CoV- 2 for host cell entry and the
D/I polymorphism shows an important geographical
variation [15]. Therefore, the variability in D/I genotype
Hussein et al. Malar J (2020) 19:457
distribution could partly explain the variable prevalence
of the COVID-19 infection between continents.
Another concerning polymorphism is the ACE2 poly-
morphism (C1173T substitution), which reduces ACE2
receptor expression in the presence of the T allele and
consequently increases ANG II. This reduced expression
results in an increase in Angiotensin II as ACE2 recep-
tors are responsible for converting Angiotensin II to Ang-
(1–7). Again, this phenomenon may potentially explain
the various distribution of COVID-19 among countries.
However, the available data is still scarce and additional
genetic studies are needed to confirm this theory.
The roles of interferons and the neutralizing
antibodies in malaria and COVID‑19
Reports from several studies have shown that there were
interferons produced by lymphocytes as an immune
response to infection by several strains of malaria, these
interferons have both in vitro and in vivo efficacy against
the coronaviruses responsible for SARS, MERS and
COVID-19 [16–18]. Malaria patients develop antibod-
ies against Plasmodium specific antigens. Some of these
IgG antibodies target Glycosylphosphatidylinositol (GPI)
molecules, which anchor some membrane proteins of
Plasmodium species. Although the previous infection of
malaria is not fully protective, as evidenced by repeated
infections encountered by individuals in malaria-endemic
regions, the severity of clinical presentation in such
“semi-immune” subjects is less than in non-immune [19].
GPI acts mainly through stimulating leukocytes, trigger-
ing the release of pro-inflammatory cytokines and stimu-
lating the expression of adhesion molecules via Toll-like
receptors 2 and 4. Anti-GPI antibodies may neutral-
ize these toxic effects of Plasmodium GPI. Also, SARS-
CoV-2 has various glycoproteins (GPs): membrane GPs,
spike GPs and GPs that have acetyl esterase and haemag-
glutination features. These GPs could be identified by the
anti-GPI antibodies resulting in protection against virus
infection or inducing a milder disease pattern [20].
The use of hydroxychloroquine and chloroquine
in COVID 19
Some scientists attribute the inverse relationship between
COVID 19 and malaria to the wide use of hydroxychloro-
quine (HCQ), chloroquine (CQ) and other anti-malarial
drugs in countries that are endemic for malaria [21]. It
is important to point out that HCQ and CQ efficacy in
the treatment of coronavirus diseases has been studied
since the first SARS epidemic [22, 23]. Some old studies
highlighted the importance of HCQ in the management
of SARS-COV2 and suggested that 400 mg of HCQ per
day for 10 days can be used as an optimal regimen [24].
However, recent clinical studies have considered HCQ
Page 4 of 10
for SARS-Cov-2 to be used at a dose of 400 mg PO twice
in the first day as a loading dose, followed by 200  mg
every 12 h for a period of 4 days [25]. On 22 May 2020, a
reported clinical trial concluded that HCQ or CQ use in
COVID 19 carries more risks than benefits [26]; however
The Lancet Journal editor has indicated that the article
will be withdrawn because of data concerns [27, 28]. It is
important to note that the use of CQ and its derivatives
is still a common practice in countries where malaria is
endemic, despite drug resistance and WHO recommen-
dations [21, 29]. All these factors are the reason why
some scientists see the use of anti-malarial medication as
unintentional chemoprophylaxis against SARS-CoV-2.
Some scientists argued that the use of CQ and its
derivatives as a prophylactic medication could slow down
coronavirus spread among healthcare workers. They con-
sidered that the wide availability of the medication makes
it a feasible and practical option once its efficacy is sci-
entifically proved [22, 29]. In  vitro studies showed that
CQ inhibits SARS-CoV replication in both infected and
healthy cells, pointing to its prophylactic activity [23].
Keeping in mind that HCQ and CQ share a common
molecular mechanism, it is very likely that they share a
common effect on disease prevention and progression
[30]. Meticulous and more extensive in vivo and in vitro
studies are obviously needed. Clinical trials are already
investigating HCQ use as a preventive measure in health
care workers and family home isolated COVID patients
[31, 32]. Recently published double-blind clinical trial
(n = 821) found no difference between HCQ (n = 414)
and placebo in terms of COVID prevention in the setting
of immediate use in symptoms free individuals who have
a high-risk exposure, note that the incidence of COVID-
19 did not differ between groups [33]. The U.S. National
Institute of Health is conducting phase 2b placebo-con-
trolled trial to assess the effect of outpatient HCQ treat-
ment on the rate of death and hospital admissions [34].
A randomized trial in the UK (UK RECOVERY) assigned
1542 patients to receive HCQ and 3132 to the standard
care, the primary end point is 28-day mortality. Early
data suggests no difference between HCQ and standard
care in terms of the primary endpoint or any other out-
come [35].
The body fights viral infections by cellular immu-
nity, antigen-presenting cells  (APCs) process the for-
eign virus via major histocompatibility class II (MHC
II). The antigen-presentation is a cytoplasmic process
and is essential for T cell activation which also plays
a major role in the disease pathophysiology [36]. The
anti-malarial medications HCQ and CQ may interfere
with this pathway and reduce T cell activation and pre-
vent co-stimulatory signals and cytokines release [37].
HCQ has high pH and when it enters  the host cells it
 Hussein et al. Malar J (2020) 19:457
increases  cellular pH. High pH inhibits lysosomes
and by doing so, antigen presentation will not be pos-
sible and T cell will not be activated [30]. Moreover,
altered cytoplasmic pH will interfere with toll-like
receptors (TLR) particularly TLR7 and TLR9 [38,
39]. Toll-like receptors are linked to interferon genes
stimulation via STING pathway, so HCQ interfere
with this pathway and result in an attenuated inflam-
matory response, these mechanisms have led to the
hypothesis that HCQ may be beneficial in the setting
of cytokines release syndrome (CRS) which occur due
to massive immune activation in the setting of SARS-
Cov-2 infection [30]. Immune modulation is not the
only way through which HCQ and CQ may act against
coronavirus infection, they also inhibit the virus bind-
ing to its target host receptors (ACE2) as well as the
membrane fusion (Fig.  2) [30]. They  can also prevent
receptor virus interaction by altering the glycosylation
of ACE2 receptors thus reducing the binding affinity
between the cell receptors and the virus spike proteins
[30]. By doing so, HCQ and CQ prevent viral entry to
the cells. One step after receptor binding, SARS-Cov-2
virus uses endosomes to enter host cells, these cellular
structures are characterized by a low pH, HCQ and CQ
become concentrated in endosomes once they enter the
cells and the pH of the endosome will be increased, this
will halt down the endosomes and viral fusion process
Fig. 2  Hydroxychloroquine (HCQ) and chloroquine (CQ) interfere with T cell activation and prevent co-stimulatory signals and cytokines release.
They inhibit lysosomes, prevent membrane fusion and antigen presentation rendering T cell inactivated. They also inhibit the virus binding to ACE2
receptors and prevent viral entry to the cell. TLRs toll-like receptors, MHC major histocompatibility complex, cGAS cyclic GMP-AMP synthase
Page 5 of 10
[23]. The membrane fusion process between host cells
and the virus is also affected by the increase in lysoso-
mal pH mediated by CQ and HCQ. This fusion process
is activated by lysosomal proteases which cleave the
virus spike proteins [38]. Lysosomal proteases activity
decreases in the setting of high pH [40, 41]. In the set-
ting of inappropriately high pH, cell organelles will not
be a proper place for viral replication [42].
In summary, the wide use of CQ and HCQ in malaria-
endemic countries may be responsible for the inverse
relation between COVID 19 and malaria prevalence. This
is because these medications may have both preventive
and curative effects against SARS-CoV-2 virus through
three main mechanisms: (i) Halting the disease progres-
sion and inhibiting cytokines storm by reducing T cell
activation; (ii) Changing cellular pH and preventing viral
replication;(iii) CQ have demonstrated antiviral activ-
ity in both infected and healthy cells which may apply
also to HCQ. Keeping in mind that HCQ is not intended
to be used as anti-malarial in Africa, and CQ has been
withdrawn from the list of anti-malarial in most African
regions and was replaced by artemisinin-based combina-
tion therapy, which does not have any evidence of in vivo
activity against COVID.
Hussein et al. Malar J (2020) 19:457
The similarity between malaria and COVID‑19
symptoms
The clinical features of COVID-19 ranged from asymp-
tomatic to severe symptoms. The symptoms include
fever, cough, sputum production and fatigue. They may
also include headache, arthralgia, myalgia, nausea and
vomiting [43]. Comparatively, malaria patients usually
present with fever, headache, chills and sweating, other
symptoms may include fatigue, arthralgia, myalgia, nau-
sea, vomiting, and diarrhoea [44]. Due to the similarity
of symptoms between malaria and COVID-19, especially
fever, difficulty in breathing, fatigue and headache of
acute onset, a malaria patient may be misdiagnosed as
COVID-19 and vice versa. Moreover, complications
like acute respiratory distress syndrome (ARDS), sep-
tic shock, and multi-organ failure can also occur in
both malaria and COVID-19. The first step to identify a
COVID-19 patient is the symptomatic screening, which
consists of shortness of breath, fever, dry cough, sore
throat, headache and myalgia in a high-risk patient like
healthcare workers or patients with a history of con-
tact with a confirmed COVID-19 case. These screening
approaches can fail to catch about 50% of the COVID-19
patients even in countries with excellent health systems
[45]. Unquestionably, the high index of suspicion is cur-
rently skewed towards COVID-19 regarding the alertness
locally, regionally and internationally. Currently, people
with fever may be tested for COVID-19 and then sent
home due to a negative result, ignoring the possibility
of malaria. Overlooking a malaria case can lead to fatal
malaria complications. In contrast, febrile patients may
get tested for malaria when they actually have COVID-19
infection. One single case of COVID-19 has the potential
to affect up to 3.58 susceptible individuals. A third pos-
sible scenario is that a patient may have COVID-19 and
malaria co-infection and the diagnosis and treatment of
one of them may lead to missing the other.
Malaria and COVID‑19 syndemics
Syndemics occur when two or more coexisting infec-
tions have a harmful interaction, that is when coinfection
occurs, it leads to a worse overall outcome than for either
individual infection. For example, malaria and Epstein–
Barr virus (EBV) coinfection can lead to Burkitt’s lym-
phoma as malaria contribute to B-cell proliferation and
increasing EBV loads. Another example, HIV-infected
people encounter a greater frequency of severe malaria
and increased HIV viral load following infection with
Plasmodium falciparum. Several parasites-HIV coinfec-
tions are associated with increased HIV viral load and
worsened immunosuppression.
The onset of symptoms in COVID-19 is generally
4–5  days after infection, although it can be as late as
Page 6 of 10
14  days [46]. Approximately, a week after the develop-
ment of symptoms, some patients will develop an acute
worsening, with a pronounced systemic increase of
inflammatory mediators and cytokines, the cytokine
storm [47]. This storm is characterized by considerably
increased levels of interleukins (IL) and tumour necro-
sis factor (TNF) and is associated with the development
of acute respiratory distress syndrome (ARDS) [48].
Among 72,314 cases reported from China, 14% were
rated as severe and 5% were critical (respiratory failure,
septic shock, and multiple organ dysfunction or failure)
[49]. In malaria, merozoites of the Plasmodium enter
erythrocytes and mature into schizonts. When schizonts
break up, releasing new merozoites into the bloodstream,
this causes fever and other manifestations of malaria.
Hence, the clinical features of malaria are due to release
of pro-inflammatory cytokines including TNF, inter-
feron-gamma, IL-6, and IL-12 [50]. Studies in malaria-
endemic countries have found that it is crucial to have a
balance between a host pro-inflammatory, Th1 response
(e.g., TNF, IL-6, IL-12, and interferon-gamma) and anti-
inflammatory, Th2 response (IL-4, IL-10, and others) [51,
52]. The excessive pro-inflammatory responses are often
the cause of severe manifestations of malaria. The same
appears to be true in at least some cases of COVID-19
[53], proposing that a coinfection that also leads to excess
proinflammatory responses might result in more severe
manifestations and poor prognosis.
Respiratory distress, seen in up to 40% of children and
25% of adults with severe P. falciparum malaria, has many
causes including severe anaemia, metabolic acidosis,
cytoadherence of infected erythrocytes in the pulmonary
vasculature, and co-infections with pneumonia-causing
pathogens [53]. The clinical spectrum ranges from mild
upper respiratory symptoms to fatal acute respiratory
distress syndrome (ARDS). ARDS occurs in 5–25% of
adults and 29% of pregnant women with severe P. falcipa-
rum malaria, but it is rarely seen in young children with
malaria and patients with P. vivax malaria [54]. ARDS,
both in COVID-19 and malaria, is due to inflammatory
cytokine-mediated increased capillary permeability or
endothelial damage, with the resultant of major alveolar
damage [53]. Given this situation, SARS-CoV-2—Plas-
modium spp. coinfections may lead to rapid deterioration
and poor prognosis. Of note, the inflammatory-induced
alveolar damage seen in malaria-induced ARDS con-
tinues even after treatment and parasite clearance [53].
Therefore, coinfection may result in severe COVID-19,
and clinicians should keep this in mind.
Many viral infections, including SARS-CoV-2, pro-
duce a pro-coagulant state via inducing tissue factor
expression, causing endothelial dysfunction and Toll-like
receptor activation, and elevating von Willebrand factor
 Hussein et al. Malar J (2020) 19:457
levels [55, 56]. Elevated D-dimer and fibrin degradation
product levels and prolongation of prothrombin time are
associated with a poor prognosis [55]. The hypercoagu-
lable state in COVID-19 is associated with a high rate of
venous and arterial thrombotic complications (e.g. pul-
monary embolism) [57, 58]. COVID-19 increases the risk
for developing disseminated intravascular coagulation
(DIC) [43, 59]. Autopsy findings have revealed both pul-
monary haemorrhage and thrombosis [60]. Thrombocy-
topenia, which is also a potential feature of COVID-19, is
deemed to occur due to excessive activation of the coag-
ulation cascade, leading to platelet activation and con-
sequent consumption [55]. It is associated with a poor
prognosis in COVID-19 [61].
Comparatively, malaria is also associated with a pro-
coagulant state. The TNF and IL-6 lead to activation of
the coagulation cascade, which is proportionate to dis-
ease severity [62]. Malaria is usually associated with
micro-thrombotic complications, however, thrombosis of
larger vessels including cerebral venous thrombosis and
pulmonary embolism have been reported [63, 64].
Thrombocytopenia occurs in 60–80% of malaria
patients [60]. Bleeding and DIC occur only in severe
malarial cases accompanied by coagulopathy, and they
are associated with high mortality [62, 65]. The release of
tissue factor from damaged vascular endothelial cells and
the lysis of activated platelets produce a coagulant state,
similar to the postulated mechanism in COVID-19 [65].
Accordingly, SARS-CoV-2-Plasmodium spp. coinfection
may result in a more severe degree of coagulopathy and
more severe disease than with either one alone.
This, therefore, necessitates enhancing the sensitiza-
tion on the potential of COVID-19/malaria co-infections.
Considering that malaria tests are more readily avail-
able,  it is advisable that health workers perform tests
for malaria as they screen for COVID-19. This problem
is particularly more relevant for travellers and people
in malaria-endemic countries. It presents a chance to
respond to two infectious diseases timely and reduce
avoidable complications and deaths.
How COVID‑19 can affect the implementation
of the malaria programmes
Malaria is a widely endemic disease in sub-Saharan
Africa. Malaria control measures, which are delivered
through public health facilities, prevent nearly 100 mil-
lion new cases per year and save about 600,000 lives.
The outbreak of COVID-19 can lead to disturbance
in health delivery systems, inappropriate treatment
and untreated malaria cases, resulting in an increase
in mortality and morbidity. Due to the health delivery
system disruption during Ebola virus outbreak, the
Page 7 of 10
number of deaths from malaria exceeded the number of
deaths due to Ebola virus [66]. Assuring access to core
malaria prevention measures is an essential approach
to reduce strain on health systems; these involve vec-
tor control measures, such as insecticide-treated nets
(ITNs) and indoor residual spraying, in addition to
chemoprevention for pregnant women and young chil-
dren (intermittent preventive treatment in pregnancy
(IPTp), intermittent preventive treatment in infants
(IPTi) and seasonal malaria chemoprevention(SMC)).
Extra measures that could also reduce the burden on
health systems in the setting of COVID-19 include
presumptive malaria treatment and mass drug admin-
istration. (Specific considerations of community-based
malaria care, including outreach and campaigns, in the
context of the COVID-19 pandemic are outlined in
Table 1.)
There are two main modalities to deliver these inter-
ventions. The insecticide-treated bed nets and seasonal
malaria chemoprevention are delivered through pop-
ulation-wide campaigns while other interventions are
delivered through patient/client-care mode. The imple-
mentation of these malaria programs is affected by
travel restrictions, curfew, and the lockdown imposed
during the COVID-19 pandemic. The enactment of
these programs must consider the importance of both
reducing malaria-related deaths and maintaining the
safety of communities and health care providers. Activ-
ities should be organized in a way that avoids the gath-
ering of people without abiding by the precautions for
personal protection. Activities that increase the risk of
COVID-19 or are difficult to implement without break-
ing protective measures should be stopped [67]. To
ensure the continuity of country-based malaria pro-
gram services, the national Malaria programs should
adopt the COVID19-related recommendations that
enhance the delivery of malaria control services with
ensuring the safety of clients, patients, MoH personnel
and service delivery teams, while continuing malaria
prevention and case management activities to the
greatest extent possible, i.e.: continuing to implement
core vector control activities to the greatest extent pos-
sible, maintaining the continuity of access to care and
active care-seeking for febrile illness and suspected
malaria among the population, ensuring the appropri-
ate testing and treatment of patients, and ensuring the
delivery of existing programs involving the preventive
use of antimalarial drugs among target populations by
maintaining the agility of supply chain management,
with a focus on pregnant women (delivering IPTp),
children under 5 years of age in areas of highly seasonal
malaria transmission (delivering SMC), and infants
(delivering IPTi). Malaria prevention and treatment is
Hussein et al. Malar J (2020) 19:457 Page 8 of 10

Table 1  Specific considerations of  community-based malaria care, including  outreach and  campaigns, in  the  context
of the COVID-19 pandemic

Access to and use of one of the core vector control tools should be maintained (ITNs or indoor residual spraying), including through adapted cam-
paigns that are delivered using best practices to protect health workers and communities from COVID-19. Modifications might include canceling
some data and accountability procedures that increase person-to-person contact and the potential risk for COVID-19 transmission (for example, not
requiring a signature for ITNs received by a household)
Campaigns for seasonal malaria chemoprevention should proceed
Countries where malaria has been eliminated and those working to prevent re-establishment should maintain intensive malaria community-based
surveillance activities in addition to core vector control activities, using best practices to safeguard health workers and communities
In exceptional situations, such as when there is a significant deterioration or inability of the health system to deliver services, mass administration of
anti-malarial treatment could be used to rapidly reduce mortality and morbidity
Countries should consider increasing efforts to inspect and treat malaria, including at the community level, such as through community integrated
management of childhood illness, especially during the country-based malaria seasons
Countries should continuously monitor and re-evaluate at regular intervals the necessity for delaying community-based surveys, mass treatment and
active case finding based on the data provided
Community-based vector control and public health interventions should continue with strict precautions (hand hygiene, respiratory etiquette, physical
distancing) observed by all participants in areas where there is no community transmission of COVID-19
In areas with community transmission, only essential activities should be continued. For vector control, essential activities should be interpreted as
source reduction of vector breeding sites in and around houses
In areas that are affected by malaria and under stay-at-home measures due to COVID-19, families could work together for 30 min every week to get rid
of potential mosquito breeding sites, clean roof gutters and ensure that all water storage containers are covered
Community-based WASH activities should continue, with amendments to include key information about preventing COVID-19 in settings where there
are no cases of COVID-19. In settings where COVID-19 transmission is occurring, WASH messages should be repurposed to focus on preventing
COVID-19 transmission

even more important during the COVID-19 pandemic
than under normal circumstances. In the face of that,
all those procedures should be done while maintain-
ing the safety of health workers and clients/patients
in the context of COVID-19 transmission [68]. Finally,
the national programs of malaria should also be ready
to correct any misinformation, rumors, or misunder-
standing like increasing the risk of contracting COVID-
19 after using Chinese produced ITNs.
cases. Considering the similarity of symptoms of malaria
and COVID-19, clinicians may misdiagnose a malaria
case as COVID-19 or vice versa or may overlook the pos-
sible coinfection. Finally, the lockdown and restricting
movements of health care providers due to the COVID-
19 pandemic  has disturbed the continuation of malaria
control programs such as the distribution of seasonal
malaria chemoprevention and insecticide-treated bed
nets resulting in more malaria cases and deaths.

Conclusion
In conclusion, COVID-19 has a variable prevalence
among countries  which is lower than expected in
malaria-endemic regions. In addition to the possible role
of health infrastructure and mitigation tools adopted,
the variable distribution of the ACEI/D and the ACE2
(C1173T substitution) polymorphisms could partly
explain this variable prevalence. Also, malaria patients
develop anti-GPI antibodies which could identify SARS-
CoV-2 glycoproteins and consequently play a protective
role against COVID-191 or inducing a milder disease
pattern. Both hydroxychloroquine (HCQ) and chloro-
quine (CQ) may have preventive and curative effects
against SARS-CoV-2 virus through different mecha-
nisms, however, clinical trials are still investigating the
use of these medications as a potential treatment and
preventive measures. The lower than expected number
of cases detected in Africa suggests that the young age
structure may be protective of severe and thus detectable
Abbreviations
HCQ: Hydroxychloroquine; CQ: Chloroquine; ITNs: Insecticide-treated nets;
SARS-CoV-2: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; WHO: World
health organization; AFTCOR: African Task Force for Coronavirus Preparedness
and Response; AU: The African Union; ANG II: Angiotensin II; ACE1: Angioten-
sin-converting enzyme 1; ACE2: Angiotensin-converting enzyme 1; ARDS:
Acute respiratory distress syndrome; MERS: Middle East respiratory syndrome;
GPI: Glycosylphosphatidylinositol; GPs: Glycoproteins; EBV: Epstein–Barr virus;
HIV: Human immunodeficiency virus; TNF: Tumour necrosis factor; IL: Inter-
leukins; DIC: Disseminated intravascular coagulation; SMC: Seasonal malaria
chemoprevention; IPTp: Intermittent preventive treatment in pregnancy; IPT:
Intermittent preventive treatment in infants.
Acknowledgement
None.
Funding
None.
Availability of data and materials
The data used in this report is available to readers.
Ethics approval and consent to participate
The article is accepted by the Research Ethics Committee, University of Gezira,
Faculty of medicine, Sudan.
 Hussein et al. Malar J (2020) 19:457
Received: 21 October 2020 Accepted: 7 December 2020
References
1. WHO. World malaria report 2019. Geneva: World Health Organization;
2019. https​://www.who.int/publi​catio​ns/i/item/world​-malar​ia-repor​
t-2019
2. WHO declares public health emergency for novel coronavirus. https​://
www.medsc​ape.com/viewa​rticl​e/92459​6
3. WHO declares global emergency as Wuhan coronavirus spreads—The
New York Times. https​://www.nytim​es.com/2020/01/30/healt​h/coron​
aviru​s-world​-healt​h-organ​izati​on.html
4. WHO. Coronavirus disease (COVID-19). 2020. https​://www.who.int/docs/
defau​lt-sourc​e/coron​aviru​se/situa​tion-repor​ts/20200​608-covid​-19-sitre​
p-140.pdf?sfvrs​n=2f310​900_2
5. Ondoa P, Kebede Y, Loembe MM, Bhiman JN, Tessema SK, Sow A, et al.
COVID-19 testing in Africa: lessons learnt. Lancet Microbe. 2020;1:e103–4.
6. World Population Prospects—population division—United Nations.
2020. https​://popul​ation​.un.org/wpp/defau​lt.aspx?aspxe​rrorp​ath=/wpp/
DataQ​uery/. Accessed 13 March 2020.
7. Dowd JB, Andriano L, Brazel DM, Rotondi V, Block P, Ding X, et al. Demo-
graphic science aids in understanding the spread and fatality rates of
COVID-19. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117:9696–8.
8. Mougeni F, Mangaboula A, Lell B. The potential effect of the African
population age structure on COVID-19 mortality. medRxiv. 2020. https​://
doi.org/10.1101/2020.05.19.20106​914.
9. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia
outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin.
Nature. 2020;579:270–3.
10. Rice GI, Thomas DA, Grant PJ, Turner AJ, Hooper NM. Evaluation of angio-
tensin-converting enzyme (ACE), its homologue ACE2 and neprilysin in
angiotensin peptide metabolism. Biochem J. 2004;383:45–51.
11. Zhang H, Baker A. Recombinant human ACE2: acing out angiotensin II in
ARDS therapy. Crit Care. 2017;21:305.
12. Silva LS, Silva-Filho JL, Caruso-Neves C, Pinheiro AAS. New concepts in
malaria pathogenesis: the role of the renin-angiotensin system. Front Cell
Infect Microbiol. 2016;5:103.
13. Hatami N, Ahi S, Sadeghinikoo A, Foroughian M, Javdani F, Kalani N, et al.
Worldwide ACE (I/D) polymorphism may affect COVID-19 recovery rate:
an ecological meta-regression. Endocrine. 2020;68:479–84.
14. Delanghe JR, Speeckaert MM, De Buyzere ML. The host’s angiotensin-
converting enzyme polymorphism may explain epidemiological findings
in COVID-19 infections. Clin Chim Acta. 2020;505:192–3.
15. Saab YB, Gard PR, Overall ADJ. The geographic distribution of the ACE II
genotype: a novel finding. Genet Res. 2007;89:259–67.
16. King T, Lamb T. Interferon-γ: the Jekyll and Hyde of malaria. PLoS Pathog.
2015;11:e1005118.
17. Strayer D, Dickey R, Carter W. Sensitivity of SARS/MERS CoV to interferons
and other drugs based on achievable serum concentrations in humans.
Infect Disord Drug Targets. 2014;14:37–43.
18. Fauci AS, Lane HC, Redfield RR. Covid-19—navigating the uncharted. N
Engl J Med. 2020;382:1268–9.
19. de Mendonça VR, Barral-Netto M. Immunoregulation in human malaria:
the challenge of understanding asymptomatic infection. Mem Inst
Oswaldo Cruz. 2015;110:945–55.
20. Gomes LR, Martins YC, Ferreira-Da-Cruz MF, Daniel-Ribeiro CT. Autoim-
munity, phospholipid-reacting antibodies and malaria immunity. Lupus.
2014;23:1295–8.
21. Napoli PE, Nioi M. Global spread of coronavirus disease 2019 and malaria:
an epidemiological paradox in the early stage of a pandemic. J Clin Med.
2020;9:1138.
22. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloro-
quine on viral infections: an old drug against today’s diseases? Lancet
Infect Dis. 2003;3:722–7.
23. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG,
et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and
spread. Virol J. 2005;2:69.
24. Dyall J, Gross R, Kindrachuk J, Johnson RF, Olinger GG, Hensley LE, et al.
Middle east respiratory syndrome and severe acute respiratory syndrome:
Page 9 of 10
current therapeutic options and potential targets for novel therapies.
Drugs. 2017;77:1935–66.
25. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, et al. In vitro antiviral activity
and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the
treatment of severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-
CoV-2). Clin Infect Dis. 2020;71:732–9.
26. Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxychloroquine or
chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a
multinational registry analysis. Lancet. 2020. https​://doi.org/10.1016/
S0140​-6736(20)31180​-6.
27. The Lancet Editors. Expression of concern: hydroxychloroquine or
chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a
multinational registry analysis. Lancet. 2020;395:102.
28. Mehra MR, Ruschitzka F, Patel AN. Retraction—hydroxychloroquine or
chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a
multinational registry analysis. Lancet. 2020;395:1820.
29. Ocan M, Akena D, Nsobya S, Kamya MR, Senono R, Kinengyere AA, et al.
Persistence of chloroquine resistance alleles in malaria endemic coun-
tries: a systematic review of burden and risk factors. Malar J. 2019;18:76.
30. Zhou D, Dai S-M, Tong Q. COVID-19: a recommendation to examine the
effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. J
Antimicrob Chemother. 2020;75:1667–70.
31. Amaravadi R. The PATCH Trial (Prevention and treatment of COVID-19
with hydroxychloroquine). ClinicalTrials.gov. 2020. https​://www.clini​caltr​
ials.gov/ct2/show/NCT04​32992​3
32. Lother SA, Abassi M, Agostinis A, Bangdiwala AS, Cheng MP, Drobot G,
et al. Post-exposure prophylaxis or pre-emptive therapy for severe acute
respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2): study protocol for a
pragmatic randomized-controlled trial. Can J Anesth. 2020;67:1201–11.
33. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM, Okafor
EC, et al. A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure
prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:517–25.
34. NIAID. Evaluating the efficacy of hydroxychloroquine and azithromycin to
prevent hospitalization or death in persons with COVID-19. ClinicalTrials.
gov. https​://clini​caltr​ials.gov/ct2/show/NCT04​35806​8
35. No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised
patients with COVID-19. 2020. https​://www.recov​erytr​ial.net/files​/hcq-
recov​ery-state​ment-05062​0-final​-002.pdf
36. Lotteau V, Teyton L, Peleraux A, Nilsson T, Karlsson L, Schmid SL, et al.
Intracellular transport of class II MHC molecules directed by invariant
chain. Nature. 1990;348:600–5.
37. Jang C-H, Choi J-H, Jue D-M. Chloroquine inhibits production of TNF-a,
IL-1b and IL-6 from lipopolysaccharide-stimulated human monocytes/
macrophages by different modes. Rheumatology. 2006;45:703–10.
38. Kužnik A, Benčina M, Švajger U, Jeras M, Rozman B, Jerala R. Mechanism
of endosomal TLR inhibition by antimalarial drugs and imidazoquinolines.
J Immunol. 2011;186:4794–804.
39. Ewald SE, Lee BL, Lau L, Wickliffe KE, Shi GP, Chapman HA, et al. The ecto-
domain of Toll-like receptor 9 is cleaved to generate a functional receptor.
Nature. 2008;456:658–62.
40. Millet JK, Whittaker GR. Host cell proteases: critical determinants of coro-
navirus tropism and pathogenesis. Virus Res. 2015;202:120–34.
41. Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine
and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol.
2020;16:155–66.
42. Al-Bari MAA. Targeting endosomal acidification by chloroquine analogs
as a promising strategy for the treatment of emerging viral diseases.
Pharmacol Res Perspect. 2017;5:e00293.
43. Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, et al. Clinical characteristics of
coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382:1708–20.
44. O’Brien D, Tobin S, Brown GV, Torresi J. Fever in returned travelers: review
of hospital admissions for a 3-year period. Clin Infect Dis. 2001;33:603–9.
45. Gostic KM, Gomez ACR, Mummah RO, Kucharski AJ, Lloyd-Smith JO.
Estimated effectiveness of symptom and risk screening to prevent the
spread of COVID-19. Elife. 2020;9:e55570.
46. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of
patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan. China Lancet.
2020;395:497–506.
47. Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine
Storm’ in COVID-19. J Infect. 2020;80:607–13.
Hussein et al. Malar J (2020) 19:457
48. Liao Y-C, Liang W-G, Chen F-W, Hsu J-H, Yang J-J, Chang M-S. IL-19
induces production of IL-6 and TNF-α and results in cell apoptosis
through TNF-α. J Immunol. 2002;169:4288–97.
49. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a
report of 72314 cases from the Chinese Center for Disease Control and
Prevention. JAMA. 2020;323:1239–42.
50. Bucşan AN, Williamson KC. Setting the stage: the initial immune response
to blood-stage parasites. Virulence. 2020;11:88–103.
51. Othoro C, Lal AA, Nahlen B, Koech D, Orago ASS, Udhayakumar V. A low
interleukin-10 tumor necrosis factor-α ratio is associated with malaria
anemia in children residing in a holoendemic malaria region in Western
Kenya. J Infect Dis. 1999;179:279–82.
52. Akanmori BD, Kurtzhals JA, Goka BQ, Adabayeri V, Ofori MF, Nkrumah FK,
et al. Distinct patterns of cytokine regulation in discrete clinical forms of
Plasmodium falciparum malaria. Eur Cytokine Netw. 2000;11:113–8.
53. Jin Y, Yang H, Ji W, Wu W, Chen S, Zhang W, et al. Virology, epidemiology,
pathogenesis, and control of COVID-19. Viruses. 2020;12:372.
54. Mazhar F, Haider N. Respiratory manifestation of malaria: an update. Int J
Med Res Health Sci. 2016;5:59–65.
55. Visseren FL, Bouwman JJ, Bouter KP, Diepersloot RJ, de Groot PH, Erkelens
DW. Procoagulant activity of endothelial cells after infection with respira-
tory viruses. Thromb Haemost. 2000;84:319–24.
56. Giannis D, Ziogas IA, Gianni P. Coagulation disorders in coronavirus
infected patients: COVID-19, SARS-CoV-1, MERS-CoV and lessons from the
past. J Clin Virol. 2020;127:104362.
57. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ,
Kant KM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU
patients with COVID-19. Thromb Res. 2020;191:145–7.
58. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, Kellner CP, Shoirah H, Singh IP, et al. Large-
vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in the young. N Engl J
Med. 2020;382:e60.
59. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are
associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneu-
monia. J Thromb Haemost. 2020;18:844–7.
Page 10 of 10
60. Fox SE, Akmatbekov A, Harbert JL, Li G, Quincy Brown J, Vander Heide
RS. Pulmonary and cardiac pathology in African American patients with
COVID-19: an autopsy series from New Orleans. Lancet Respir Med.
2020;8:681–6.
61. Lippi G, Plebani M, Henry BM. Thrombocytopenia is associated with
severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: a meta-analysis.
Clin Chim Acta. 2020;506:145–8.
62. Angchaisuksiri P. Coagulopathy in malaria. Thromb Res. 2014;133:5–9.
63. Krishnan A, Karnad DR, Limaye U, Siddharth W. Cerebral venous and dural
sinus thrombosis in severe falciparum malaria. J Infect. 2004;48:86–90.
64. Schwartz J, Musoke C, Ssendikadiwa C, Babua C. Severe falciparum
malaria associated with massive pulmonary embolism. Ann Afr Med.
2014;13:47.
65. Srichaikul T. Hemostatic alterations in malaria. Southeast Asian J Trop Med
Public Health. 1993;24:86–91.
66. Plucinski M, Butts JK, Halsey ES, Mcelroy PD, Aboulhab J, Plucinski MM,
et al. Effect of the Ebola-virus-disease epidemic on malaria case manage-
ment in Guinea, 2014: a cross-sectional survey of health facilities. Lancet
Infect Dis. 2015;15:1017–40.
67. WHO. Responding to community spread of COVID-19. Interim Guide 7
March. 2020;1–6. https​://www.who.int/publi​catio​ns/i/item/respo​nding​
-to-commu​nity-sprea​d-of-covid​-19
68. Tailoring malaria interventions in the COVID-19 response. https​://www.
who.int/publi​catio​ns/m/item/tailo​ring-malar​ia-inter​venti​ons-in-the-
covid​-19-respo​nse
Publisher’s Note
Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in pub-
lished maps and institutional affiliations.
Ready to submit your research ? Choose BMC and benefit from:
• fast, convenient online submission
• thorough peer review by experienced researchers in your field
• rapid publication on acceptance
• support for research data, including large and complex data types
• gold Open Access which fosters wider collaboration and increased citations
• maximum visibility for your research: over 100M website views per year
At BMC, research is always in progress.
Learn more biomedcentral.com/submissions
Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com

Huseindkk. Malar J https://doi.org/10.1186/

(2020) 19:457
s12936-020-03541-w Jurnal Malaria

TINJAUAN Akses terbuka

Malaria dan COVID-19: membuka kedok hubungan mereka

Mogahed Ismail Hassan Hussein*, Ahmed Abdalazim Dafallah Albashir, Omer Ali Mohamed Ahmed Elawad dan
Anmar Homeida

Abstrak
Insiden dan kematian COVID-19, menurut laporan Organisasi Kesehatan Dunia, menunjukkan perbedaan mencolok antara
Amerika Utara, Eropa Barat, dan Asia Selatan di satu sisi dan sebagian besar negara Afrika di sisi lain, terutama negara-
negara endemik malaria. Meskipun pengamatan ini dapat dikaitkan dengan kapasitas pengujian yang terbatas, alat mitigasi
yang diadopsi dan kebiasaan budaya, banyak teori telah didalilkan untuk menjelaskan perbedaan dalam prevalensi dan
kematian ini. Karena kematian cenderung lebih banyak terjadi pada orang tua, baik peran demografi, dan bagaimana
struktur usia populasi dapat berkontribusi pada perbedaan angka kematian antar negara dibahas. Distribusi variabel
polimorfisme ACEI/D dan ACE2 (substitusi C1173T) telah didalilkan untuk menjelaskan prevalensi variabel ini. Data terkini
mengenai peran hidroksiklorokuin (HCQ) dan klorokuin (CQ) dalam COVID-19 telah dirangkum. Artikel ini juga menyoroti
bagaimana kesamaan gejala malaria dan COVID-19 dapat menyebabkan kesalahan diagnosis dari satu penyakit ke penyakit
lain atau mengabaikan kemungkinan koinfeksi. Karena pandemi COVID-19 mengancam pemberian layanan malaria, seperti
pembagian kelambu berinsektisida (ITN), penyemprotan residu dalam ruangan, serta kemoprevensi malaria, ada kebutuhan
mendesak untuk tanggapan yang cepat dan efektif untuk menghindari wabah malaria.

Kata kunci:Malaria, COVID-19, ACE2, Hydroxychloroquine dan chloroquine, Malaria dan sindrom COVID-19, layanan Malaria

Latar belakang
Malaria adalah infeksi parasit, yang disebabkan oleh parasit dari
genusPlasmodiumdan ditransmisikan olehAnophelesnyamuk,
yang mengarah ke penyakit akut yang mengancam jiwa dan
menimbulkan ancaman kesehatan global yang penting. Menurut
data Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) tahun 2018, sekitar 228
juta kasus malaria dan 405.000 kematian dilaporkan di seluruh
dunia, dengan Afrika menampilkan jumlah kasus terbesar dan
kematian tertinggi [1].
Pada Desember 2019, virus corona baru diidentifikasi
bertanggung jawab atas banyak kasus pneumonia di
Wuhan, sebuah kota di Provinsi Hubei, China. Jumlah kasus
kemudian meningkat pesat di Cina, dan kemudian di
seluruh dunia menyebabkan epidemi. Virus tersebut kini
dinamai sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2
(SARS-CoV-2). Penyakit ini awalnya dilaporkan ke
* Korespondensi: mihhm@hotmail.com
Fakultas Kedokteran, Universitas Gezira, Wad Medani, Sudan
WHO pada 31 Desember 2019, dan epidemi COVID-19 dinyatakan
sebagai darurat kesehatan global pada 30 Januari 2020, kemudian
menjadi pandemi global pada 11 Maret 2020 [2,3]. Meskipun
malaria dan COVID-19 dapat memiliki presentasi yang serupa,
gejala umum yang mereka alami termasuk tetapi tidak terbatas
pada: demam, kesulitan bernapas, kelelahan, dan sakit kepala
akut, yang dapat menyebabkan kesalahan diagnosis malaria untuk
COVID-19 dan sebaliknya, terutama ketika dokter bergantung
terutama pada gejala.
COVID-19 mengganggu kelangsungan Population Services
International dan Global Malaria Community, seperti
penyebaran kemoprevensi malaria musiman (SMC) dan
pemberian kelambu berinsektisida (ITN). Tes dan pengobatan
malaria juga terganggu karena risiko yang dihadapi petugas
kesehatan yang memberikan pelayanan kesehatan selama
pandemi. Pengambil keputusan perlu membuat pilihan sulit
untuk memastikan bahwa COVID-19 dan masalah kesehatan
masyarakat mendesak lainnya yang sedang berlangsung -
termasuk endemik malaria - ditangani sambil meminimalkan

© Penulis 2020. Artikel ini dilisensikan di bawah Lisensi Internasional Creative Commons Attribution 4.0, yang mengizinkan penggunaan, berbagi,
adaptasi, distribusi, dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama Anda memberikan kredit yang sesuai kepada penulis aslinya ( s) dan
sumbernya, berikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan jika ada perubahan. Gambar atau materi pihak ketiga lainnya dalam artikel ini
termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit untuk materi tersebut. Jika materi tidak termasuk dalam
lisensi Creative Commons artikel dan penggunaan yang Anda maksudkan tidak diizinkan oleh peraturan perundang-undangan atau melebihi
penggunaan yang diizinkan, Anda harus mendapatkan izin langsung dari pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungihttp://
creativeco mmons.org/licenses/by/4.0/. Pengabaian Dedikasi Domain Publik Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/ zero/1.0/)
berlaku untuk data yang disediakan dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit untuk data tersebut.
Huseindkk. Malar J (2020) 19:457
risiko bagi petugas kesehatan dan masyarakat.
Sebagaimana ditetapkan pada Konferensi Global Astana
2018 tentang Perawatan Kesehatan Primer, tingkat
komunitas merupakan platform integral untuk perawatan
kesehatan primer, kunci untuk pemberian layanan dan
fungsi kesehatan masyarakat yang penting, dan untuk
keterlibatan dan pemberdayaan masyarakat dalam
kaitannya dengan kesehatan mereka. . Kegiatan berbasis
masyarakat untuk mendukung kesinambungan layanan
penting, seperti pencegahan, diagnosis dan pengobatan
malaria, dengan kapasitasnya yang khas untuk pemberian
layanan kesehatan dan keterlibatan sosial, memiliki peran
penting untuk dimainkan dalam menanggapi COVID-19
dan sangat penting. untuk memenuhi kebutuhan
kesehatan masyarakat yang berkelanjutan, terutama bagi
populasi yang paling rentan.
Rendahnya prevalensi COVID‑19 di
negara-negara endemis malaria
Penyebaran COVID-19 di Afrika dianggap kurang dari yang
diperkirakan. Hingga pukul 17.33 CEST, 1 Agustus 2020,
total 17.396.943 kasus terkonfirmasi COVID-19 dan
675.060 kematian telah dilaporkan di seluruh dunia oleh
WHO [4]. Dari pemberitahuan, jumlah pasien yang
dikonfirmasi di Afrika hanya 788.488. Ini mewakili sekitar
4,53% dari kasus yang dikonfirmasi secara global. Jumlah
kasus terkonfirmasi relatif rendah di negara-negara
seperti Mozambik (1864 kasus terkonfirmasi dan 11
kematian), Republik Demokratik Kongo (9069 kasus
terkonfirmasi dan 214 kematian), Nigeria (43.151 kasus
terkonfirmasi dan 879 kematian), Uganda (1154 kasus
terkonfirmasi). kasus dikonfirmasi dan 3 kematian), Pantai
Gading (16.047 kasus dikonfirmasi dan 102 kematian), dan
Niger (1136 kasus dikonfirmasi dan 69 kematian),
terutama di mana malaria umum [3]. Nigeria (25%),
Republik Demokratik Kongo (12%), Uganda (5%), Pantai
Gading (4%), Mozambik (4%) dan Niger (4%) mewakili lebih
dari setengah jumlah global kasus malaria [1]. Jumlah total
warga negara di enam negara ini sekitar 400 juta, dengan
jumlah kumulatif kasus COVID1-19 yang dikonfirmasi
menjadi 72.421. Sebagai perbandingan, di wilayah Eropa
WHO (~741 juta orang), jumlah kumulatif pasien COVID-19
selama periode yang sama adalah 3.357.465. Sementara
itu, 4.456.389 kasus COVID-19 telah dilaporkan di AS (~ 327
juta orang). Menurut Pusat Pengendalian dan Pencegahan
Penyakit Afrika, total 736.288 kasus COVID-19 dan 15.418
kematian (CFR: 2,1%) telah dilaporkan di 54 negara Afrika.
Ini adalah 5% dari semua kasus yang dilaporkan secara
global.
Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2),
hydroxychloroquine (HCQ) dan chloroquine (CQ),
interferon dan antibodi penetral telah didalilkan
berperan dalam rendahnya prevalensi
Halaman 2 dari 10
COVID-19 di negara endemis malaria. Pusat Pengendalian dan
Pencegahan Penyakit Afrika (CDC Afrika) telah memelopori upaya
untuk memperluas layanan laboratorium di Benua itu. Ini
dilakukan melalui Satuan Tugas Afrika untuk Kesiapsiagaan dan
Respons Coronavirus (AFACTOR)—koalisi antara Uni Afrika (AU),
negara-negara anggota AU, kantor regional WHO untuk Afrika,
dan pemangku kepentingan lainnya. AFACTOR telah berperan
dalam pencapaian yang mengesankan ini, mempromosikan
koordinasi dan keselarasan untuk tindakan kesehatan masyarakat
berbasis bukti. Terlepas dari semua upaya ini, ada berbagai
bidang yang menggarisbawahi kelemahan yang masih ada dalam
sistem dan jaringan laboratorium. Sambil mempertahankan
mobilisasi yang kuat melawan COVID-19, dihadapkan pada krisis
kesehatan masyarakat dengan skala yang belum pernah terjadi
sebelumnya, Afrika telah menunjukkan solidaritas dan
kepemimpinan terpadu dalam merespons dengan cepat. Namun
demikian, Afrika masih dalam lintasan untuk menjangkau wilayah
global yang lebih terpengaruh oleh COVID-19, terutama pada
pengawasan dan strategi uji-jejak-isolasi-perlakukan [5].
Partisipasi variasi struktur usia
Jumlah populasi yang lebih tua dan laju penuaan sangat berbeda
antara dan di dalam wilayah. Biasanya, daerah yang lebih maju
memiliki proporsi populasi yang lebih tinggi dalam kelompok usia
yang lebih tua daripada yang berkembang. Struktur usia populasi
memiliki peran dalam variasi yang luar biasa dalam kerentanan
dan kematian COVID-19 di berbagai negara. Risiko kematian
COVID-19 sangat terfokus pada usia yang lebih tua, terutama
mereka yang berusia 80+ tahun. Tingginya kematian COVID-19 di
Italia tidak terduga, mengingat kesehatan dan kekayaan wilayah
yang terkena dampak. Italia adalah salah satu populasi tertua,
dengan 23,3% populasinya berusia di atas 65 tahun, dibandingkan
dengan 12% di Cina [6]. Populasi termuda ditemukan di Afrika,
dengan usia rata-rata < 20 tahun jika dibandingkan dengan Eropa
dan Amerika Serikat (usia rata-rata > 38 tahun), mungkin telah
berkontribusi pada rendahnya jumlah kasus COVID-19 yang parah
dan tingkat kematian [6,7]. Ini adalah alasan yang masuk akal,
meskipun perannya mungkin kurang karena faktor-faktor lain
yang mendasari, seperti kekurangan gizi, mata pencaharian yang
berisiko dan faktor budaya yang disebabkan oleh karakteristik
sektor ekonomi informal tempat mereka bekerja, serta kepadatan
penduduk di dalam pemukiman perkotaan. Sebuah studi yang
mengevaluasi dampak usia populasi pada kematian akibat
COVID-19 menemukan rasio kematian standar, yang
menggunakan tingkat kematian kasus spesifik usia CFR, yang
empat kali lipat lebih sedikit di Afrika jika dibandingkan dengan
Eropa dan Amerika Utara dan > dua kali lipat lebih sedikit jika
dibandingkan dengan Asia dan Amerika Selatan [8]. Pasien
COVID-19 muda biasanya tidak menunjukkan gejala atau memiliki
gejala ringan yang dapat terlewatkan oleh pengawasan dan
pengujian yang ditargetkan; itulah mengapa
Huseindkk. Malar J (2020) 19:457
kontribusi faktor ini dapat dinilai lebih baik dengan
melakukan studi prevalensi yang dirancang dengan baik
untuk menentukan tingkat infeksi SARS-CoV-2 dalam
berbagai konteks (perkotaan, pinggiran kota, dan
pedesaan) di dalam benua.
Peran ACE2 dalam malaria dan COVID‑19
Penelitian telah mengungkapkan bahwa SARS-CoV-2
menggunakan reseptor angiotensin-converting enzyme 2
(ACE2) untuk memasuki sel inang (Gbr. 1).1). ACE2 adalah
amino-peptidase transmembran tipe I yang terutama
berlabuh di permukaan apikal sel-sel sistem pencernaan,
jantung, ginjal, pembuluh darah dan sangat diekspresikan
di jantung dan sel-sel alveolar tipe II paru-paru.9]. Selain
bentuk terikat membran, ada bentuk larut dalam plasma
dan urin. Ini pertama kali ditemukan pada tahun 2000
sebagai homolog ACE dan berbagi sekitar 42% homologi
dengan angiotensin-converting 1 (ACE1). Ia mampu
menghasilkan Ang-(1-7) pelindung paru-paru dari
angiotensin II (ANG II) dan mengubah angiotensin I
menjadi angiotensin (1-9) [10] (Gbr.1). Jika aktivitas
reseptor ACE2 mengalami downregulation, maka ANG II-
substrat untuk ACE2- akan terakumulasi. Akumulasi ANG II
kemudian akan meningkatkan agregasi neutrofil dan
meningkatkan permeabilitas pembuluh darah. Eksaserbasi
edema paru dan ARDS akhirnya akan terjadi.11].
Melaporkan bahwa ANG II menggangguPlasmodium
perkembangan awalnya dijelaskan dalam siklus seksual
Plasmodium gallinaceum, parasit malaria burung. ANG II
mengurangi penumpukan sporozoit di kelenjar ludah nyamuk
dengan secara langsung mengganggu membran parasit.12].
Studi lain telah menggambarkan pelindung yang jelas
Gambar 1Ini menunjukkan jalur RAAS, mekanisme aksi ACEI dan ARB, dan penggunaan reseptor ACE2 oleh SARS dan SARS-COV2 untuk entri sel
inang.ARBpenghambat reseptor angiotensin,ACEIpenghambat enzim pengubah angiotensin
Halaman 3 dari 10
efek Ang II pada malaria. Enzim ACE1 dibedakan oleh
polimorfisme penghapusan/penyisipan genetik dalam
intron 16. Kehadiran polimorfisme (D/I) ini terkait dengan
perubahan konsentrasi baik bentuk ACE yang bersirkulasi
maupun yang terikat jaringan. Ketika kehadiran alel D
mendominasi, hal ini terkait dengan penurunan ekspresi
reseptor ACE2. Dalam sebuah studi asosiasi genetik, telah
ditunjukkan bahwa kehadiran alel-D polimorfisme ACEI/D,
yang meningkatkan produksi Angiotensin II, dikaitkan
dengan pola malaria yang ringan. Pengurangan ekspresi
reseptor ACE2 pada populasi dengan polimorfisme ini
dapat memainkan peran protektif terhadap COVID-19.
Secara global, rasio alel ACE I/D bervariasi [13].
Polimorfisme ACEI/D dan konsekuensi peningkatan kadar
plasma Ang II ditunjukkan pada orang dengan latar
belakang genetik Afrika. Dalam makalah yang baru-baru
ini diterbitkan, prevalensi log-transformed infeksi
COVID-19 terlihat berbanding terbalik dengan frekuensi
alel ACE D: log (prevalensi; jumlah kasus/106 penduduk) =
6,358–0,079 (frekuensi alel D, %), r2=0,378; p=0,001 [14].
Sekitar 38% dari variabilitas prevalensi dapat dibenarkan
oleh frekuensi relatif alel ACE1 D. Demikian juga, korelasi
yang signifikan dapat dicatat antara kematian yang
disebabkan COVID-19 (Spearman r= 0,510, p=0,01). Dua
negara Asia yang awalnya terkena virus parah, China dan
Korea, ditandai dengan frekuensi alel D yang rendah.
Seperti disebutkan sebelumnya, reseptor ACE2 digunakan
oleh SARS-CoV-2 untuk masuknya sel inang dan
polimorfisme D/I menunjukkan variasi geografis yang
penting.15]. Oleh karena itu, variabilitas genotipe D/I
Huseindkk. Malar J (2020) 19:457
distribusi sebagian dapat menjelaskan variabel
prevalensi infeksi COVID-19 antar benua.
Polimorfisme lain yang memprihatinkan adalah
polimorfisme ACE2 (substitusi C1173T), yang mengurangi
ekspresi reseptor ACE2 dengan adanya alel T dan
akibatnya meningkatkan ANG II. Penurunan ekspresi ini
menghasilkan peningkatan Angiotensin II karena reseptor
ACE2 bertanggung jawab untuk mengubah Angiotensin II
menjadi Ang-(1-7). Sekali lagi, fenomena ini berpotensi
menjelaskan berbagai persebaran COVID-19 antar negara.
Namun, data yang tersedia masih langka dan studi genetik
tambahan diperlukan untuk mengkonfirmasi teori ini.
Peran interferon dan antibodi
penetralisir pada malaria dan COVID‑19
Laporan dari beberapa penelitian menunjukkan bahwa
terdapat interferon yang diproduksi oleh limfosit sebagai
respon imun terhadap infeksi oleh beberapa strain malaria,
interferon ini memiliki efikasi baik in vitro maupun in vivo
terhadap virus corona penyebab SARS, MERS dan COVID-19 [
16-18]. Pasien malaria mengembangkan antibodi terhadap
Plasmodiumantigen spesifik. Beberapa antibodi IgG ini
menargetkan molekul Glycosylphosphatidylinositol (GPI), yang
mengikat beberapa protein membran Plasmodiumjenis.
Meskipun infeksi malaria sebelumnya tidak sepenuhnya
protektif, sebagaimana dibuktikan oleh infeksi berulang yang
dihadapi oleh individu di daerah endemik malaria, tingkat
keparahan presentasi klinis pada subjek "semi-imun" seperti
itu kurang dari pada non-imun.19]. GPI bertindak terutama
melalui stimulasi leukosit, memicu pelepasan sitokin pro-
inflamasi dan merangsang ekspresi molekul adhesi melalui
reseptor Toll-like 2 dan 4. Antibodi anti-GPI dapat menetralkan
efek toksik dariPlasmodiumGPI. Juga, SARS-CoV-2 memiliki
berbagai glikoprotein (GP): GP membran, GP spike, dan GP
yang memiliki fitur asetil esterase dan hemaglutinasi. GP ini
dapat diidentifikasi oleh antibodi anti-GPI yang menghasilkan
perlindungan terhadap infeksi virus atau menginduksi pola
penyakit yang lebih ringan [20].
Penggunaan hydroxychloroquine dan chloroquine
dalam COVID 19
Beberapa ilmuwan mengaitkan hubungan terbalik antara
COVID 19 dan malaria dengan penggunaan luas
hidroksiklorokuin (HCQ), klorokuin (CQ) dan obat antimalaria
lainnya di negara-negara yang endemik malaria [21]. Penting
untuk menunjukkan bahwa kemanjuran HCQ dan CQ dalam
pengobatan penyakit coronavirus telah dipelajari sejak
epidemi SARS pertama [22,23]. Beberapa penelitian lama
menyoroti pentingnya HCQ dalam pengelolaan SARS-COV2
dan menyarankan bahwa 400 mg HCQ per hari selama 10 hari
dapat digunakan sebagai rejimen yang optimal [24]. Namun,
studi klinis baru-baru ini telah mempertimbangkan HCQ
Halaman 4 dari 10
untuk SARS-Cov-2 digunakan dengan dosis 400 mg PO dua kali
pada hari pertama sebagai dosis pemuatan, diikuti oleh 200 mg
setiap 12 jam selama 4 hari [25]. Pada 22 Mei 2020, uji klinis yang
dilaporkan menyimpulkan bahwa penggunaan HCQ atau CQ pada
COVID 19 membawa lebih banyak risiko daripada manfaat [26];
namun editor The Lancet Journal telah mengindikasikan bahwa
artikel tersebut akan ditarik karena masalah data [27,28]. Penting
untuk dicatat bahwa penggunaan CQ dan turunannya masih
merupakan praktik umum di negara-negara endemik malaria,
meskipun resistensi obat dan rekomendasi WHO [21,29]. Semua
faktor ini adalah alasan mengapa beberapa ilmuwan melihat
penggunaan obat antimalaria sebagai kemoprofilaksis yang tidak
disengaja terhadap SARS-CoV-2.
Beberapa ilmuwan berpendapat bahwa penggunaan CQ
dan turunannya sebagai obat profilaksis dapat memperlambat
penyebaran virus corona di antara petugas kesehatan. Mereka
menganggap bahwa ketersediaan obat yang luas
menjadikannya pilihan yang layak dan praktis setelah
kemanjurannya terbukti secara ilmiah [22,29]. Studi in vitro
menunjukkan bahwa CQ menghambat replikasi SARS-CoV
pada sel yang terinfeksi dan sehat, menunjukkan aktivitas
profilaksisnya.23]. Mengingat bahwa HCQ dan CQ memiliki
mekanisme molekuler yang sama, sangat mungkin bahwa
mereka memiliki efek yang sama pada pencegahan dan
perkembangan penyakit [30]. Studi in vivo dan in vitro yang
teliti dan lebih ekstensif jelas diperlukan. Uji klinis sudah
menyelidiki penggunaan HCQ sebagai tindakan pencegahan
pada petugas kesehatan dan pasien COVID yang diisolasi di
rumah [31,32]. Uji klinis double-blind yang baru-baru ini
diterbitkan (n=821) tidak menemukan perbedaan antara HCQ
(n=414) dan plasebo dalam hal pencegahan COVID dalam
pengaturan penggunaan langsung pada individu bebas gejala
yang memiliki pajanan berisiko tinggi, perhatikan bahwa
insiden COVID-19 tidak berbeda antar kelompok [33]. Institut
Kesehatan Nasional AS sedang melakukan uji coba terkontrol
plasebo fase 2b untuk menilai efek pengobatan HCQ rawat
jalan pada tingkat kematian dan penerimaan di rumah sakit [
34]. Sebuah uji coba secara acak di Inggris (UK RECOVERY)
menugaskan 1542 pasien untuk menerima HCQ dan 3132 ke
perawatan standar, titik akhir utama adalah kematian 28 hari.
Data awal menunjukkan tidak ada perbedaan antara HCQ dan
perawatan standar dalam hal titik akhir primer atau hasil
lainnya [35].
Tubuh melawan infeksi virus dengan imunitas seluler,
sel penyaji antigen (APC) memproses virus asing
melalui kelas histokompatibilitas utama II (MHC II).
Presentasi antigen adalah proses sitoplasma dan
sangat penting untuk aktivasi sel T yang juga
memainkan peran utama dalam patofisiologi penyakit.
36]. Obat antimalaria HCQ dan CQ dapat mengganggu
jalur ini dan mengurangi aktivasi sel T dan mencegah
sinyal co-stimulator dan pelepasan sitokin.37].
HCQ memiliki pH tinggi dan ketika memasuki sel inang itu
Huseindkk. Malar J (2020) 19:457
meningkatkan pH seluler. PH tinggi menghambat lisosom dan
dengan demikian, presentasi antigen tidak akan mungkin dan
sel T tidak akan diaktifkan.30]. Selain itu, pH sitoplasma yang
berubah akan mengganggu reseptor seperti tol (TLR)
khususnya TLR7 dan TLR9 [38, 39]. Reseptor seperti tol terkait
dengan stimulasi gen interferon melalui jalur STING, sehingga
HCQ mengganggu jalur ini dan menghasilkan respons
inflamasi yang dilemahkan, mekanisme ini telah mengarah
pada hipotesis bahwa HCQ mungkin bermanfaat dalam
pengaturan sindrom pelepasan sitokin (CRS) yang terjadi
karena aktivasi kekebalan besar-besaran dalam pengaturan
infeksi SARS-Cov-2 [30]. Modulasi kekebalan bukan satu-
satunya cara di mana HCQ dan CQ dapat bertindak melawan
infeksi coronavirus, mereka juga menghambat pengikatan
virus ke reseptor inang targetnya (ACE2) serta fusi membran
(Gbr. 1).2) [30]. Mereka juga dapat mencegah interaksi
reseptor virus dengan mengubah glikosilasi reseptor ACE2
sehingga mengurangi afinitas pengikatan antara reseptor sel
dan protein lonjakan virus.30]. Dengan demikian, HCQ dan CQ
mencegah masuknya virus ke dalam sel. Satu langkah setelah
pengikatan reseptor, virus SARS-Cov-2 menggunakan
endosom untuk memasuki sel inang, struktur seluler ini
ditandai dengan pH rendah, HCQ dan CQ menjadi
terkonsentrasi di endosom begitu mereka memasuki sel dan
pH endosom akan meningkat , ini akan menghentikan
endosom dan proses fusi virus
Gambar 2.Hydroxychloroquine (HCQ) dan chloroquine (CQ) mengganggu aktivasi sel T dan mencegah sinyal co-stimulator dan pelepasan sitokin. Mereka
menghambat lisosom, mencegah fusi membran dan presentasi antigen membuat sel T tidak aktif. Mereka juga menghambat pengikatan virus ke reseptor ACE2 dan
mencegah masuknya virus ke dalam sel.TLRreseptor seperti tol,MHCkompleks histokompatibilitas utama,cGASsintase GMP-AMP siklik
Halaman 5 dari 10
[23]. Proses fusi membran antara sel inang dan virus
juga dipengaruhi oleh peningkatan pH lisosom yang
dimediasi oleh CQ dan HCQ. Proses fusi ini diaktifkan
oleh protease lisosom yang membelah protein spike
virus.38]. Aktivitas protease lisosom menurun pada
pengaturan pH tinggi.40,41]. Dalam pengaturan pH
tinggi yang tidak tepat, organel sel tidak akan menjadi
tempat yang tepat untuk replikasi virus.42].
Singkatnya, penggunaan luas CQ dan HCQ di negara-
negara endemis malaria mungkin bertanggung jawab atas
hubungan terbalik antara COVID 19 dan prevalensi
malaria. Ini karena obat-obatan ini mungkin memiliki efek
preventif dan kuratif terhadap virus SARS-CoV-2 melalui
tiga mekanisme utama: (i) Menghentikan perkembangan
penyakit dan menghambat badai sitokin dengan
mengurangi aktivasi sel T; (ii) Mengubah pH seluler dan
mencegah replikasi virus; (iii) CQ telah menunjukkan
aktivitas antivirus pada sel yang terinfeksi dan sehat yang
mungkin berlaku juga untuk HCQ. Mengingat bahwa HCQ
tidak dimaksudkan untuk digunakan sebagai antimalaria
di Afrika, dan CQ telah ditarik dari daftar antimalaria di
sebagian besar wilayah Afrika dan digantikan oleh terapi
kombinasi berbasis artemisinin, yang tidak memiliki bukti
apapun. aktivitas in vivo melawan COVID.
Huseindkk. Malar J (2020) 19:457
Kesamaan antara gejala malaria dan
COVID‑19
Gambaran klinis COVID-19 berkisar dari tanpa gejala hingga
gejala yang parah. Gejalanya meliputi demam, batuk, produksi
sputum, dan kelelahan. Mereka mungkin juga termasuk sakit
kepala, artralgia, mialgia, mual dan muntah.43]. Relatif, pasien
malaria biasanya datang dengan demam, sakit kepala,
menggigil dan berkeringat, gejala lain mungkin termasuk
kelelahan, artralgia, mialgia, mual, muntah, dan diare.44].
Karena kesamaan gejala antara malaria dan COVID-19,
terutama demam, kesulitan bernapas, kelelahan, dan sakit
kepala akut, pasien malaria dapat salah didiagnosis sebagai
COVID-19 dan sebaliknya. Selain itu, komplikasi seperti
sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), syok septik, dan
kegagalan multi-organ juga dapat terjadi pada malaria dan
COVID-19. Langkah pertama untuk mengidentifikasi pasien
COVID-19 adalah skrining gejala, yang terdiri dari sesak napas,
demam, batuk kering, sakit tenggorokan, sakit kepala dan
mialgia pada pasien berisiko tinggi seperti petugas kesehatan
atau pasien dengan riwayat kontak dengan kasus
terkonfirmasi COVID-19. Pendekatan skrining ini dapat gagal
untuk menangkap sekitar 50% pasien COVID-19 bahkan di
negara-negara dengan sistem kesehatan yang sangat baik [45
]. Tidak diragukan lagi, tingginya indeks kecurigaan saat ini
condong ke COVID-19 terkait kewaspadaan lokal, regional,
dan internasional. Saat ini, penderita demam dapat dites
untuk COVID-19 dan kemudian dipulangkan karena hasil
negatif, mengabaikan kemungkinan malaria. Mengabaikan
kasus malaria dapat menyebabkan komplikasi malaria yang
fatal. Sebaliknya, pasien demam dapat dites malaria ketika
mereka benar-benar memiliki infeksi COVID-19. Satu kasus
COVID-19 berpotensi mempengaruhi hingga 3,58 individu
yang rentan. Skenario ketiga yang mungkin adalah bahwa
seorang pasien mungkin memiliki koinfeksi COVID-19 dan
malaria dan diagnosis serta pengobatan salah satunya dapat
menyebabkan hilangnya yang lain.
Malaria dan wabah COVID‑19
Sindemik terjadi ketika dua atau lebih infeksi yang hidup
berdampingan memiliki interaksi yang berbahaya, yaitu ketika
koinfeksi terjadi, hal itu menyebabkan hasil keseluruhan yang
lebih buruk daripada infeksi individu. Misalnya, koinfeksi
malaria dan virus Epstein-Barr (EBV) dapat menyebabkan
limfoma Burkitt karena malaria berkontribusi pada proliferasi
sel B dan peningkatan beban EBV. Contoh lain, orang yang
terinfeksi HIV menghadapi frekuensi yang lebih besar dari
malaria berat dan peningkatan viral load HIV setelah terinfeksi
Plasmodium falciparum. Beberapa koinfeksi parasit-HIV
dikaitkan dengan peningkatan viral load HIV dan
memburuknya imunosupresi.
Timbulnya gejala pada COVID-19 umumnya 4-5
hari setelah infeksi, meskipun bisa terlambat hingga
Halaman 6 dari 10
14 hari [46]. Kira-kira, seminggu setelah perkembangan
gejala, beberapa pasien akan mengalami perburukan akut,
dengan peningkatan sistemik yang nyata dari mediator
inflamasi dan sitokin, badai sitokin.47]. Badai ini ditandai
dengan peningkatan kadar interleukin (IL) dan tumor
necrosis factor (TNF) dan dikaitkan dengan perkembangan
sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) [48]. Di antara
72.314 kasus yang dilaporkan dari China, 14% tergolong
parah dan 5% kritis (gagal pernapasan, syok septik, dan
disfungsi atau kegagalan organ multipel) [49]. Pada
malaria, merozoit dari Plasmodium memasuki eritrosit dan
matang menjadi skizon. Ketika skizon pecah, melepaskan
merozoit baru ke dalam aliran darah, ini menyebabkan
demam dan manifestasi malaria lainnya. Oleh karena itu,
gambaran klinis malaria disebabkan oleh pelepasan
sitokin pro-inflamasi termasuk TNF, interferon-gamma,
IL-6, dan IL-12.50]. Studi di negara-negara endemis
malaria telah menemukan bahwa sangat penting untuk
memiliki keseimbangan antara host pro-inflamasi, respon
Th1 (misalnya, TNF, IL-6, IL-12, dan interferon-gamma) dan
antiinflamasi, respon Th2 (IL-4). , IL-10, dan lainnya) [51, 52
]. Respon pro-inflamasi yang berlebihan sering menjadi
penyebab manifestasi malaria yang parah. Hal yang sama
tampaknya berlaku setidaknya dalam beberapa kasus
COVID-19 [53], mengusulkan bahwa koinfeksi yang juga
menyebabkan respons proinflamasi berlebih dapat
mengakibatkan manifestasi yang lebih parah dan
prognosis yang buruk.
Gangguan pernapasan, terlihat pada hingga 40% anak-anak dan
25% orang dewasa dengan penyakit beratP. falciparummalaria,
memiliki banyak penyebab termasuk anemia berat, asidosis
metabolik, cytoadherence dari eritrosit yang terinfeksi di
pembuluh darah paru, dan koinfeksi dengan patogen penyebab
pneumonia.53]. Spektrum klinis berkisar dari gejala pernapasan
atas ringan hingga sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS)
yang fatal. ARDS terjadi pada 5-25% orang dewasa dan 29% wanita
hamil denganP. falciparummalaria, tetapi jarang terlihat pada
anak kecil dengan malaria dan pasien denganP. vivaxmalaria [54].
ARDS, baik pada COVID-19 dan malaria, disebabkan oleh
peningkatan permeabilitas kapiler yang diperantarai sitokin
inflamasi atau kerusakan endotel, dengan akibat kerusakan
alveolar yang besar.53]. Mengingat situasi ini, SARS-CoV-2—
Plasmodiumsp. koinfeksi dapat menyebabkan kerusakan yang
cepat dan prognosis yang buruk. Sebagai catatan, kerusakan
alveolar akibat inflamasi yang terlihat pada ARDS yang diinduksi
malaria berlanjut bahkan setelah pengobatan dan pembersihan
parasit [53]. Oleh karena itu, koinfeksi dapat menyebabkan
COVID-19 yang parah, dan dokter harus mengingat hal ini.
Banyak infeksi virus, termasuk SARS-CoV-2, menghasilkan
keadaan pro-koagulan melalui menginduksi ekspresi faktor
jaringan, menyebabkan disfungsi endotel dan aktivasi reseptor
seperti Toll, dan meningkatkan faktor von Willebrand.
Huseindkk. Malar J (2020) 19:457
tingkat [55,56]. Peningkatan kadar produk degradasi D-
dimer dan fibrin serta pemanjangan waktu protrombin
berhubungan dengan prognosis yang buruk.55]. Keadaan
hiperkoagulasi pada COVID-19 dikaitkan dengan tingkat
komplikasi trombotik vena dan arteri yang tinggi (misalnya
emboli paru) [57,58]. COVID-19 meningkatkan risiko
mengembangkan koagulasi intravaskular diseminata (DIC)
[43,59]. Temuan otopsi telah mengungkapkan baik
perdarahan paru dan trombosis.60]. Trombositopenia,
yang juga merupakan fitur potensial dari COVID-19,
dianggap terjadi karena aktivasi kaskade koagulasi yang
berlebihan, yang menyebabkan aktivasi trombosit dan
akibatnya konsumsi.55]. Hal ini terkait dengan prognosis
yang buruk pada COVID-19 [61].
Relatif, malaria juga dikaitkan dengan keadaan
prokoagulan. TNF dan IL-6 menyebabkan aktivasi kaskade
koagulasi, yang sebanding dengan tingkat keparahan
penyakit.62]. Malaria biasanya berhubungan dengan
komplikasi mikrotrombotik, namun, pernah dilaporkan
terjadi trombosis pembuluh darah besar termasuk
trombosis vena serebral dan emboli paru.63,64].
Trombositopenia terjadi pada 60-80% pasien malaria.60].
Perdarahan dan DIC hanya terjadi pada kasus malaria berat yang
disertai koagulopati, dan berhubungan dengan mortalitas yang
tinggi.62,65]. Pelepasan faktor jaringan dari sel endotel vaskular
yang rusak dan lisis trombosit yang diaktifkan menghasilkan
keadaan koagulan, mirip dengan mekanisme yang didalilkan pada
COVID-19 [65]. Oleh karena itu, SARS-CoV-2-Plasmodiumsp.
koinfeksi dapat mengakibatkan tingkat koagulopati yang lebih
parah dan penyakit yang lebih parah dibandingkan dengan salah
satunya saja.
Oleh karena itu, perlu peningkatan sensitisasi terhadap
potensi koinfeksi COVID-19/malaria. Mengingat tes
malaria lebih mudah tersedia, disarankan agar petugas
kesehatan melakukan tes malaria saat mereka menyaring
COVID-19. Masalah ini terutama lebih relevan bagi para
pelancong dan orang-orang di negara-negara endemis
malaria. Ini menyajikan kesempatan untuk menanggapi
dua penyakit menular tepat waktu dan mengurangi
komplikasi dan kematian yang dapat dihindari.
Bagaimana COVID‑19 dapat memengaruhi
pelaksanaan program malaria
Malaria adalah penyakit endemik yang luas di sub-Sahara Afrika.
Tindakan pengendalian malaria, yang dilakukan melalui fasilitas
kesehatan masyarakat, mencegah hampir 100 juta kasus baru per
tahun dan menyelamatkan sekitar 600.000 jiwa. Mewabahnya
COVID-19 dapat menyebabkan gangguan pada sistem pelayanan
kesehatan, pengobatan yang tidak tepat dan kasus malaria yang
tidak tertangani, sehingga mengakibatkan peningkatan mortalitas
dan morbiditas. Karena gangguan sistem pengiriman kesehatan
selama wabah virus Ebola,
Halaman 7 dari 10
jumlah kematian akibat malaria melebihi jumlah kematian
akibat virus Ebola [66]. Menjamin akses ke langkah-langkah
pencegahan malaria inti adalah pendekatan penting untuk
mengurangi ketegangan pada sistem kesehatan; ini
melibatkan tindakan pengendalian vektor, seperti kelambu
berinsektisida (ITNs) dan penyemprotan residu dalam
ruangan, selain kemoprevensi untuk wanita hamil dan anak
kecil (pengobatan pencegahan intermiten pada kehamilan
(IPTp), pengobatan pencegahan intermiten pada bayi (IPTi)
dan pengobatan musiman. kemoprevensi malaria (SMC)).
Langkah-langkah ekstra yang juga dapat mengurangi beban
sistem kesehatan dalam pengaturan COVID-19 termasuk
pengobatan dugaan malaria dan pemberian obat massal.
(Pertimbangan khusus perawatan malaria berbasis
masyarakat, termasuk penjangkauan dan kampanye, dalam
konteks pandemi COVID-19 diuraikan dalam Tabel1.)
Ada dua modalitas utama untuk memberikan intervensi ini.
Kelambu berinsektisida dan kemoprevensi malaria musiman
diberikan melalui kampanye di seluruh populasi, sementara
intervensi lain diberikan melalui mode perawatan pasien/
klien. Pelaksanaan program malaria ini dipengaruhi oleh
pembatasan perjalanan, jam malam, dan penguncian yang
diberlakukan selama pandemi COVID-19. Pemberlakuan
program-program ini harus mempertimbangkan pentingnya
mengurangi kematian terkait malaria dan menjaga
keselamatan masyarakat dan penyedia layanan kesehatan.
Kegiatan harus diatur sedemikian rupa sehingga menghindari
berkumpulnya orang-orang tanpa mematuhi tindakan
pencegahan untuk perlindungan pribadi. Kegiatan yang
meningkatkan risiko COVID-19 atau sulit dilaksanakan tanpa
melanggar tindakan perlindungan harus dihentikan [67].
Untuk memastikan kesinambungan layanan program malaria
berbasis negara, program Malaria nasional harus mengadopsi
rekomendasi terkait COVID19 yang meningkatkan pemberian
layanan pengendalian malaria dengan memastikan
keselamatan klien, pasien, personel Depkes dan tim pemberi
layanan, sambil melanjutkan malaria kegiatan pencegahan
dan pengelolaan kasus semaksimal mungkin, yaitu:
melanjutkan pelaksanaan kegiatan pengendalian vektor inti
semaksimal mungkin, menjaga kesinambungan akses ke
perawatan dan pencarian perawatan aktif untuk penyakit
demam dan suspek malaria di kalangan penduduk,
memastikan pengujian dan pengobatan pasien yang tepat,
dan memastikan pelaksanaan program yang ada yang
melibatkan penggunaan pencegahan obat antimalaria di
antara populasi target dengan mempertahankan kelincahan
manajemen rantai pasokan, dengan fokus pada ibu hamil
(melahirkan IPTp), anak di bawah usia 5 tahun di daerah
penularan malaria musiman tinggi (melahirkan SMC), dan bayi
(melahirkan IPTi). Pencegahan dan pengobatan malaria
adalah
Huseindkk. Malar J (2020) 19:457 Halaman 8 dari 10

Tabel 1 Pertimbangan khusus perawatan malaria berbasis masyarakat, termasuk penjangkauan dan kampanye, dalam konteks
pandemi COVID‑19

Akses ke dan penggunaan salah satu alat pengendalian vektor inti harus dipertahankan (ITN atau penyemprotan residu dalam ruangan), termasuk melalui kamera yang disesuaikan.
kampanye yang disampaikan menggunakan praktik terbaik untuk melindungi petugas kesehatan dan masyarakat dari COVID-19. Modifikasi mungkin termasuk membatalkan
beberapa data dan prosedur akuntabilitas yang meningkatkan kontak orang ke orang dan potensi risiko penularan COVID-19 (misalnya, tidak memerlukan tanda tangan untuk ITN
yang diterima oleh rumah tangga)

Kampanye untuk kemoprevensi malaria musiman harus dilanjutkan

Negara-negara di mana malaria telah dieliminasi dan mereka yang bekerja untuk mencegah pembentukan kembali malaria harus mempertahankan malaria berbasis komunitas secara intensif
kegiatan pengawasan di samping kegiatan pengendalian vektor inti, menggunakan praktik terbaik untuk melindungi petugas kesehatan dan masyarakat

Dalam situasi luar biasa, seperti ketika ada penurunan yang signifikan atau ketidakmampuan sistem kesehatan untuk memberikan layanan, administrasi massal
pengobatan anti-malaria dapat digunakan untuk secara cepat mengurangi mortalitas dan morbiditas

Negara-negara harus mempertimbangkan peningkatan upaya untuk memeriksa dan mengobati malaria, termasuk di tingkat masyarakat, seperti melalui integrasi masyarakat
manajemen penyakit anak, terutama selama musim malaria berbasis negara
Negara-negara harus terus memantau dan mengevaluasi kembali secara berkala perlunya menunda survei berbasis masyarakat, pengobatan massal dan
penemuan kasus aktif berdasarkan data yang diberikan

Pengendalian vektor berbasis masyarakat dan intervensi kesehatan masyarakat harus dilanjutkan dengan tindakan pencegahan yang ketat (kebersihan tangan, etiket pernapasan, fisik
menjaga jarak) yang diamati oleh semua peserta di daerah di mana tidak ada transmisi komunitas COVID-19

Di daerah dengan transmisi komunitas, hanya kegiatan penting yang harus dilanjutkan. Untuk pengendalian vektor, kegiatan penting harus ditafsirkan sebagai:
pengurangan sumber tempat perkembangbiakan vektor di dalam dan sekitar rumah

Di daerah yang terkena malaria dan di bawah tindakan tinggal di rumah karena COVID-19, keluarga dapat bekerja bersama selama 30 menit setiap minggu untuk menyingkirkan
tempat perkembangbiakan nyamuk yang potensial, membersihkan talang atap dan memastikan bahwa semua wadah penyimpanan air tertutup

Kegiatan WASH berbasis masyarakat harus dilanjutkan, dengan amandemen untuk memasukkan informasi penting tentang pencegahan COVID-19 di tempat-tempat yang ada
tidak ada kasus COVID-19. Dalam pengaturan di mana penularan COVID-19 terjadi, pesan WASH harus diubah untuk fokus pada pencegahan
penularan COVID-19

bahkan lebih penting selama pandemi COVID-19 kasus. Mengingat kesamaan gejala malaria dan COVID-19,
daripada dalam keadaan normal. Untuk itu, semua dokter mungkin salah mendiagnosis kasus malaria sebagai
prosedur tersebut harus dilakukan dengan tetap COVID-19 atau sebaliknya atau mungkin mengabaikan
menjaga keselamatan tenaga kesehatan dan klien/ kemungkinan koinfeksi. Terakhir, penguncian dan
pasien dalam rangka penularan COVID-19.68]. Terakhir, pembatasan pergerakan penyedia layanan kesehatan akibat
program nasional malaria juga harus siap mengoreksi pandemi COVID-19 telah mengganggu kelanjutan program
informasi yang salah, rumor, atau kesalahpahaman pengendalian malaria seperti distribusi kemoprevensi malaria
seperti meningkatkan risiko tertular COVID-19 setelah musiman dan kelambu berinsektisida yang mengakibatkan
menggunakan ITN produksi China. lebih banyak kasus dan kematian malaria.

Kesimpulan
Singkatan
Kesimpulannya, COVID-19 memiliki prevalensi HCQ: Hidroksiklorokuin; CQ: Klorokuin; ITN: Jaring berinsektisida; SARS-CoV-2:
variabel di antara negara-negara yang lebih rendah Sindrom pernapasan akut parah coronavirus 2; WHO: Organisasi kesehatan
dari yang diharapkan di daerah endemik malaria. dunia; AFTCOR: Satuan Tugas Afrika untuk Kesiapsiagaan dan Respons
Coronavirus; AU: Uni Afrika; ANG II: Angiotensin II; ACE1: Enzim pengubah
Selain kemungkinan peran infrastruktur kesehatan angiotensin 1; ACE2: Enzim pengubah angiotensin 1; ARDS: Sindrom gangguan
dan alat mitigasi yang diadopsi, distribusi variabel pernapasan akut; MERS: sindrom pernapasan Timur Tengah; GPI:
polimorfisme ACEI/D dan ACE2 (substitusi C1173T) Glycosylphosphatidylinositol; GP: Glikoprotein; EBV: virus Epstein-Barr; HIV:
Human immunodeficiency virus; TNF: Faktor nekrosis tumor; IL: Interleukin; DIC:
sebagian dapat menjelaskan prevalensi variabel ini. Koagulasi intravaskular diseminata; SMC: Kemoprevensi malaria musiman; IPTp:
Selain itu, pasien malaria mengembangkan antibodi Pengobatan pencegahan intermiten pada kehamilan; IPT: Perawatan pencegahan
anti-GPI yang dapat mengidentifikasi glikoprotein intermiten pada bayi.

SARS-CoV-2 dan akibatnya memainkan peran Pengakuan

protektif terhadap COVID-191 atau menginduksi Tidak ada.

pola penyakit yang lebih ringan. Baik

Pendanaan
hydroxychloroquine (HCQ) dan chloroquine (CQ) Tidak ada.

mungkin memiliki efek preventif dan kuratif

terhadap virus SARS-CoV-2 melalui mekanisme yang Ketersediaan data dan bahan
Data yang digunakan dalam laporan ini tersedia untuk pembaca.
berbeda, namun, uji klinis masih menyelidiki
penggunaan obat-obatan ini sebagai pengobatan Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi

potensial dan tindakan pencegahan. Artikel ini diterima oleh Komite Etik Penelitian, Universitas Gezira, Fakultas
Kedokteran, Sudan.
Huseindkk. Malar J (2020) 19:457
Diterima: 21 Oktober 2020 Diterima: 7 Desember 2020
Referensi
1. SIAPA. Laporan malaria dunia 2019. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia;
2019.https://www.who.int/publications/i/item/world-malaria-repor t-2019
2. WHO menyatakan darurat kesehatan masyarakat untuk virus corona baru.https://
www.medscape.com/viewarticle/924596
3. WHO mengumumkan keadaan darurat global saat virus corona Wuhan menyebar—
The New York Times.https://www.nytimes.com/2020/01/30/health/coron avirus-
world-health-organization.html
4. SIAPA. Penyakit virus corona (Covid-19). 2020.https://www.who.int/docs/
default-source/coronaviruse/situation-reports/20200608-covid-19-sitre
p-140.pdf?sfvrsn=2f310900_2
5. Ondoa P, Kebede Y, Loembe MM, Bhiman JN, Tessema SK, Sow A, dkk. Pengujian
COVID-19 di Afrika: pelajaran yang didapat. Mikroba Lanset. 2020;1:e103–4.
6. Prospek Populasi Dunia—pembagian populasi—PBB. 2020.https://
population.un.org/wpp/default.aspx?aspxerrorpath=/wpp/ DataQuery/.
Diakses pada 13 Maret 2020.
7. Dowd JB, Andriano L, Brazel DM, Rotondi V, Blok P, Ding X, dkk. Ilmu
demografi membantu dalam memahami penyebaran dan tingkat kematian
COVID-19. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117:9696–8.
8. Mougeni F, Mangaboula A, Lell B. Efek potensial dari struktur usia
penduduk Afrika pada kematian COVID-19. medRxiv. 2020.https://
doi.org/10.1101/2020.05.19.20106914.
9. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, dkk. Wabah pneumonia yang
terkait dengan virus corona baru yang kemungkinan berasal dari kelelawar.
Alam. 2020;579:270–3.
10. Beras GI, Thomas DA, Grant PJ, Turner AJ, Hooper NM. Evaluasi enzim
pengubah angiotensin (ACE), homolognya ACE2 dan neprilysin dalam
metabolisme peptida angiotensin. Biochem J. 2004;383:45–51.
11. Zhang H, Baker A. ACE2 manusia rekombinan: mengeluarkan angiotensin II dalam
terapi ARDS. Perawatan Kritis. 2017;21:305.
12. Silva LS, Silva-Filho JL, Caruso-Neves C, Pinheiro AAS. Konsep baru dalam
patogenesis malaria: peran sistem renin-angiotensin. Sel Depan Menginfeksi
Mikrobiol. 2016;5:103.
13. Hatami N, Ahi S, Sadeghinikoo A, Foroughian M, Javdani F, Kalani N, dkk.
Polimorfisme ACE (I/D) di seluruh dunia dapat memengaruhi tingkat pemulihan
COVID-19: meta-regresi ekologis. Kelenjar endokrin. 2020;68:479–84.
14. Delanghe JR, Speeckaert MM, De Buyzere ML. Polimorfisme enzim pengubah
angiotensin inang dapat menjelaskan temuan epidemiologis pada infeksi
COVID-19. Clin Chim Acta. 2020;505:192–3.
15. Saab YB, Gard PR, Keseluruhan ADJ. Distribusi geografis genotipe ACE
II: temuan baru. Genet Res. 2007;89:259–67.
16. Raja T, Lamb T. Interferon-γ: Jekyll dan Hyde malaria. Pathog PLoS.
2015;11:e1005118.
17. Strayer D, Dickey R, Carter W. Sensitivitas SARS/MERS CoV terhadap interferon dan
obat lain berdasarkan konsentrasi serum yang dapat dicapai pada manusia. Target
Obat Gangguan Infeksi. 2014;14:37–43.
18. Fauci AS, Lane HC, Redfield RR. Covid-19—menavigasi yang belum dipetakan. N
Engl J Med. 2020;382:1268–9.
19. de Mendonça VR, Barral-Netto M. Imunoregulasi pada malaria manusia:
tantangan untuk memahami infeksi tanpa gejala. Mem Inst Oswaldo Cruz.
2015;110:945–55.
20. Gomes LR, Martins YC, Ferreira-Da-Cruz MF, Daniel-Ribeiro CT. Autoimunitas,
antibodi yang bereaksi dengan fosfolipid dan kekebalan terhadap malaria. Lupus.
2014;23:1295–8.
21. Napoli PE, Nioi M. Penyebaran global penyakit coronavirus 2019 dan malaria:
paradoks epidemiologis pada tahap awal pandemi. J Clin Med. 2020;9:1138.
22. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Efek klorokuin pada
infeksi virus: obat lama melawan penyakit saat ini? Lancet Menginfeksi Dis.
2003; 3:722–7.
23. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, dkk.
Klorokuin adalah penghambat ampuh infeksi dan penyebaran virus corona SARS.
Virol J. 2005; 2:69.
24. Dyall J, Kotor R, Kindrachuk J, Johnson RF, Olinger GG, Hensley LE, dkk. Sindrom
pernapasan timur tengah dan sindrom pernapasan akut parah:
Halaman 9 dari 10
pilihan terapi saat ini dan target potensial untuk terapi baru.
Narkoba. 2017;77:1935–66.
25. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, dkk. Aktivitas antivirus in vitro dan
proyeksi desain dosis hidroksiklorokuin yang dioptimalkan untuk pengobatan
Sindrom Pernafasan Akut yang parah Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin
Menginfeksi Dis. 2020;71:732–9.
26. Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hidroksiklorokuin atau
klorokuin dengan atau tanpa makrolida untuk pengobatan COVID-19:
analisis registri multinasional. Lanset. 2020.https://doi.org/10.1016/
S0140-6736(20)31180-6.
27. Editor Lancet. Ekspresi keprihatinan: hydroxychloroquine atau chloroquine
dengan atau tanpa makrolida untuk pengobatan COVID-19: analisis
registri multinasional. Lanset. 2020;395:102.
28. Mehra MR, Ruschitzka F, Patel AN. Retraksi—hidroksiklorokuin atau
klorokuin dengan atau tanpa makrolida untuk pengobatan COVID-19:
analisis registri multinasional. Lanset. 2020;395:1820.
29. Ocan M, Akena D, Nsobya S, Kamya MR, Senono R, Kinengyere AA, dkk.
Kegigihan alel resistensi klorokuin di negara-negara endemik malaria:
tinjauan sistematis beban dan faktor risiko. Malar J. 2019;18:76.
30. Zhou D, Dai SM, Tong Q. COVID-19: rekomendasi untuk menguji efek
hydroxychloroquine dalam mencegah infeksi dan perkembangan. J
Kemoterapi Antimikroba. 2020;75:1667–70.
31. Amaravadi R. Percobaan PATCH (Pencegahan dan pengobatan COVID-19
dengan hydroxychloroquine). ClinicalTrials.gov. 2020.https://www.clinicaltr
ials.gov/ct2/show/NCT04329923
32. Lother SA, Abassi M, Agostinis A, Bangdiwala AS, Cheng MP, Drobot G, dkk.
Profilaksis pasca pajanan atau terapi pre-emptive untuk sindrom
pernapasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2): protokol studi untuk uji
coba terkontrol secara acak pragmatis. Bisakah J Anesth. 2020;67:1201–11.
33. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM, Okafor EC,
dkk. Percobaan acak hydroxychloroquine sebagai profilaksis pasca
pajanan untuk Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:517–25.
34. NIAID. Mengevaluasi kemanjuran hydroxychloroquine dan azithromycin untuk
mencegah rawat inap atau kematian pada orang dengan COVID-19. Uji klinis.
pemerintahhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04358068
35. Tidak ada manfaat klinis dari penggunaan hidroksiklorokuin pada pasien rawat
inap dengan COVID-19. 2020.https://www.recoverytrial.net/files/hcqrecovery-
statement-050620-final-002.pdf
36. Lotteau V, Teyton L, Peleraux A, Nilsson T, Karlsson L, Schmid SL, dkk.
Transportasi intraseluler molekul MHC kelas II diarahkan oleh rantai
invarian. Alam. 1990;348:600–5.
37. Jang CH, Choi JH, Jue DM. Klorokuin menghambat produksi TNF-a, IL-1b dan
IL-6 dari monosit/makrofag manusia yang distimulasi lipopolisakarida
dengan cara yang berbeda. Reumatologi. 2006;45:703–10.
38. Kužnik A, Benčina M, vajger U, Jeras M, Rozman B, Jerala R. Mekanisme
penghambatan TLR endosom oleh obat antimalaria dan imidazoquinolines.
J Imun. 2011;186:4794–804.
39. Ewald SE, Lee BL, Lau L, Wickliffe KE, Shi GP, Chapman HA, dkk. Ektodomain
reseptor seperti Toll 9 dibelah untuk menghasilkan reseptor fungsional. Alam.
2008;456:658–62.
40. Millet JK, Whittaker GR. Protease sel inang: penentu penting tropisme
dan patogenesis coronavirus. Res. Virus 2015;202:120–34.
41. Schrezenmeier E, Dörner T. Mekanisme aksi hydroxychloroquine dan
chloroquine: implikasi untuk reumatologi. Nat Rev Rheumatol.
2020;16:155–66.
42. Al-Bari MAA. Menargetkan pengasaman endosom dengan analog klorokuin sebagai
strategi yang menjanjikan untuk pengobatan penyakit virus yang muncul.
Perspektif Pharmacol Res. 2017;5:e00293.
43. Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, dkk. Karakteristik klinis
penyakit coronavirus 2019 di Cina. N Engl J Med. 2020;382:1708–20.
44. O'Brien D, Tobin S, Brown GV, Torresi J. Demam pada pelancong yang kembali: tinjauan
penerimaan rumah sakit untuk periode 3 tahun. Clin Menginfeksi Dis. 2001;33:603–9.
45. Gostic KM, Gomez ACR, Mummah RO, Kucharski AJ, Lloyd-Smith JO. Estimasi
efektivitas skrining gejala dan risiko untuk mencegah penyebaran
COVID-19. hidup. 2020;9:e55570.
46. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, dkk. Gambaran klinis pasien
yang terinfeksi coronavirus novel 2019 di Wuhan. Cina Lanset.
2020;395:497–506.
47. Ye Q, Wang B, Mao J. Patogenesis dan pengobatan 'Badai Sitokin' pada
COVID-19. J Menginfeksi. 2020;80:607–13.
Huseindkk. Malar J (2020) 19:457
48. Liao YC, Liang WG, Chen FW, Hsu JH, Yang JJ, Chang MS. IL-19
menginduksi produksi IL-6 dan TNF-α dan menghasilkan apoptosis
sel melalui TNF-α. J Imun. 2002;169:4288–97.
49. Wu Z, McGoogan JM. Karakteristik dan pelajaran penting dari wabah
Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) di Tiongkok: ringkasan laporan
72314 kasus dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit
Tiongkok. JAMA. 2020;323:1239–42.
50. Bucşan AN, Williamson KC. Pengaturan stadium: respons imun awal terhadap
parasit stadium darah. Keracunan. 2020;11:88–103.
51. Othoro C, Lal AA, Nahlen B, Koech D, Orago ASS, Udhayakumar V. Rasio faktor
nekrosis tumor interleukin-10 yang rendah dikaitkan dengan anemia malaria pada
anak-anak yang tinggal di daerah malaria holoendemik di Kenya Barat. J
Menginfeksi Dis. 1999;179:279–82.
52. Akanmori BD, Kurtzhals JA, Goka BQ, Adabayeri V, Ofori MF, Nkrumah FK, dkk.
Pola yang berbeda dari regulasi sitokin dalam bentuk klinis diskrit
Plasmodium falciparummalaria. Eur Sitokin Netw. 2000;11:113–8.
53. Jin Y, Yang H, Ji W, Wu W, Chen S, Zhang W, dkk. Virologi, epidemiologi,
patogenesis, dan pengendalian COVID-19. Virus. 2020;12:372.
54. Mazhar F, Haider N. Manifestasi pernapasan malaria: pembaruan. Int J Med
Res Ilmu Kesehatan. 2016;5:59–65.
55. Visseren FL, Bouwman JJ, Bouter KP, Diepersloot RJ, de Groot PH,
Erkelens DW. Aktivitas prokoagulan sel endotel setelah infeksi virus
pernapasan. Tromb Haemost. 2000;84:319–24.
56. Giannis D, Ziogas IA, Gianni P. Gangguan koagulasi pada pasien terinfeksi
coronavirus: COVID-19, SARS-CoV-1, MERS-CoV dan pelajaran dari masa lalu. J
Clin Virol. 2020;127:104362.
57. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant
KM, dkk. Insiden komplikasi trombotik pada pasien ICU sakit kritis dengan
COVID-19. Tromb Res. 2020;191:145–7.
58. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, Kellner CP, Shoirah H, Singh IP, dkk. Stroke
pembuluh darah besar sebagai ciri utama Covid-19 pada usia muda. N
Engl J Med. 2020;382:e60.
59. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Parameter koagulasi abnormal dikaitkan dengan
prognosis yang buruk pada pasien dengan pneumonia coronavirus baru. J
Tromb Haemost. 2020;18:844–7.
Halaman 10 dari 10
60. Fox SE, Akmatbekov A, Harbert JL, Li G, Quincy Brown J, Vander Heide
RS. Patologi paru dan jantung pada pasien Afrika-Amerika dengan
COVID-19: seri otopsi dari New Orleans. Lancet Respir Med.
2020;8:681–6.
61. Lippi G, Plebani M, Henry BM. Trombositopenia dikaitkan dengan infeksi
penyakit coronavirus parah 2019 (COVID-19): sebuah meta-analisis. Clin
Chim Acta. 2020;506:145–8.
62. Angchaisuksiri P. Koagulopati pada malaria. Tromb Res. 2014;133:5–9.
63. Krishnan A, Karnad DR, Limaye U, Siddharth W. Trombosis vena serebral dan
sinus dural pada malaria falciparum berat. J Menginfeksi. 2004;48:86–90.
64. Schwartz J, Musoke C, Ssendikadiwa C, Babua C. Malaria falciparum
parah terkait dengan emboli paru masif. Ann Afr Med. 2014;13:47.
65. Srichaikul T. Perubahan hemostatik pada malaria. Kesehatan Masyarakat J Trop Med
Asia Tenggara. 1993;24:86–91.
66. Plucinski M, Butts JK, Halsey ES, Mcelroy PD, Aboulhab J, Plucinski MM, dkk.
Pengaruh epidemi penyakit virus Ebola pada manajemen kasus malaria di
Guinea, 2014: survei cross-sectional fasilitas kesehatan. Lancet Menginfeksi
Dis. 2015;15:1017–40.
67. SIAPA. Menyikapi penyebaran Covid-19 di masyarakat. Panduan Sementara
7 Maret. 2020; 1–6.https://www.who.int/publications/i/item/responding
- ke-komunitas-penyebaran-dari-covid-19
68. Menyesuaikan intervensi malaria dalam respons COVID-19.https://www.
who.int/publications/m/item/tailoring-malaria-interventions-in-
thecovid-19-response
Catatan Penerbit
Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam peta
yang diterbitkan dan afiliasi institusional.
Siap untuk mengirimkan penelitian Anda? Pilih BMC dan dapatkan keuntungan dari:
• pengiriman online yang cepat dan nyaman
• tinjauan sejawat menyeluruh oleh peneliti berpengalaman di bidang Anda
• publikasi cepat tentang penerimaan
• dukungan untuk data penelitian, termasuk tipe data yang besar dan kompleks
• Akses Terbuka emas yang mendorong kolaborasi yang lebih luas dan peningkatan kutipan
• visibilitas maksimum untuk penelitian Anda: lebih dari 100 juta tampilan situs web per tahun
Di BMC, penelitian selalu berlangsung.
Belajarlah lagibiomedcentral.com/submissions