Nguyễn Thanh Bình, Đặng Thanh Tuấn, Triệu Quý Hùng

Trần Quang Hưng, Đặng Thanh Tùng, Trần Thị Phương Thảo

Chủ biên: Nguyễn Thanh Bình, Đặng Thanh Tuấn

NHÀ XUẤT BẢN

HOA HOC VÀ KỸ THUẬT
 Nguyễn Thanh Bình, Đặng Thanh Tuấn, Triệu Quý Hùng
Trần Quang Hưng, Đặng Thanh Tùng, Trần Thị Phưcyng Thảo
Chủ biên: Nguyễn Thanh Bình, Đặng Thanh Tuấn

TỔNG HỢP HỮU C ơ

TÂPl

niiA x u ấ t bản k iio a h ọ c và k ỹ t iiu ậ t

HẢ N Ô I -2 0 1 2
C lìịu trá c h n h iệ m x u ấ t hán ĐỐNG KHÃC SUNG
B iên Ịập TS. NGUYỄN HUY TIẾN
T r i n h h ù \ h iư N (,()C THẢN

NHÀ XUẤT BẢN KHOA HỌC VÀ KỶ THUẬT

70 Trần Hưng Đạo, Hà Nội

In 300 bản khổ 19 X 27cm, tại Xí nghiệp In NXB Văn hóa Dân tộc.
Số đăng ký kế hoạch XB: 235 - 2012/CXB/405.1 - 13/KHKT, ngày 06/3/2012,
Quyết định XB số: 42/QĐXB - NXBKHKT, ký ngày 15/5/2012.
In xong và nộp lưu chiểu Quý III năm 2012.
L ờ ĩ NÓ I ĐẨU

Tronịr nỊrành I lỏ a h ọc ihì lônịị hợp hữu CO' là niộl lĩnh vực qu an Irọng. Tông, hợp
hữu cơ luôn dỏnịỊ m ột vai Irò ihiél yêìi IroníỊ việc p h á i iriẽn cú c d ư ợ c phâm . hóa
chất háo vệ vù kích thích sinh trươrĩịỊ ihực VÔI. vậl liệu mới,... D o vậy. CCIC nhà
khoa học luôn p h á i m in h ra nỉũm ịị p h a n ím ị’ hỏa học mới. các tác n h â n và những,
c h ấ t x ú c t á c g i ú p c h o p h à n ứ n í í đ ạ t đ ư ợ c h i ệ u .Sìiấl c ũ n g n h ư t í n h c h ọ n l ọ c c a o

ìroníỊ dó cỏ chọn lọc r c m ặt Ịập ihê. D âv là điều có ý n g h ĩa so n g còn dặc hiệt với
các cha! cỏ hoại lính sin h hục íỊu ý , các chai dùnịị dê sán x u ấ l ihuoc và là n h ữ n g
san p h â m có thê th ư ơ n g m ại h(')o.

ớ Việí N um lĩnh vực ló n g hop hữu c o nói chiiniỉ và tỏng h ợ p h ó a d ư ợ c nói riên g
còn ơ m ức p h á t íriên íháp. Sonị^. íỉê có thê p h á i iriên mạnh m ẽ nịỉành c â n g n gh iệp
dược, cônịỉ níịhiệp h(ki d ầ u IroniỊ nhĩmịị nãni lói ihì ch ắc ch an chúnịi la p h ủ i đ â y
m ạnh công lác đào lạo và riỊịhiÉn cứu Ironiỉ lĩnh vực lônịỊ h ợ p h ữ u cơ. Tuy nhiên,
các tài liêu về lình vự c lónịĩ họp hữu cơ lienịỉ Việt niiớc ta h iện n a y khôrìỊi nhiều,
nhìn chunịị chư a đáp ửni^ được nhu cáìì vê dào lạo và nị^hiên cứ u ironịi lĩnh vực
này. C uốn sách " T ổ n ịỊ h ợ p h ữ u cơ. tập I cua nhóm tác {ỊÌa tre. CỈÍIV nhiệl hiiyếl
Dặnsị Thanh 'ÍIUIH. N ^ in v n Thanh Bình. Triện Otiý ỉỉùnịỉ, D ặní’ Thanlì lù n ịị. Trân
'rhị Phiarnv, Thao, '['ran OiianỊỉ lỉưnịỉ, sẽ Ị^ịới ihiệii cho clìúniỊ la m ội sỏ p h a n ứng
q u a n i r ọ n ỉ Ị í r o n Ị Ị l ì n h v ự c l ô n ị ỉ h ợ p h ữ u CO' h i ệ n ciụi. D ú y l à m ộ í t ậ p i h ô c á c l á c ị ị i a

hầ u hét đã có nhiêu nă m học lập và níỉhiên cứu chuyên sâ u sa u Tiẻn .vv tại nước
niỉoài ironịỉ lĩnh vực lô n ^ hợp hữu cơ.

Tập ỉ cua ciiỏn sách ịiỏm có 5 chitĩrníỉ n h ư sau:

C liirong I: lỉó a học lập thê và hiệu ứnịị cầu trúc

D o NCS. Triệu Q uý Ịlù n ịị viết

C huơ ìtỊỊ II: Túc nhân cơ ln h i và C(/ mciíỊÌe IroníỊ lónĩỊ hợp hữu C(y

D o TS. D ặng 7'hanh Tuấn, TS. Dặriịi Thanh Tùng. TS. Trần Thị PhuírnỊi Thào,
N CS. Trân OiiíiníỊ ỉỉưnv, viêl
Chương III:

C ác p h a n ứ nị' lạo liên kếl C -C s ứ d ụ n g hỏa học Enolal

Do TS. Đ ặng T hanh Tuấn. TS. D ặng Thanh Tùng, TS. Trần Thị PhiarníỊ Thao,
NCS. Trân O u a n g ỉ ỉ ư n g viết

C h ư ơ n g IV : P han ứ ng D iels-A ld er và ứrìỊỉ, dựng íroníỊ tô n g hợp hữ u cơ

Do TS. N guyễn Thanh Bình viết

C h ư ơ n g V; P hán ứ ng CỘHÍỊ vỏng lư õ n g cực cùa N itron

Do TS. N guyễn Thanh B ình viết

Với ccìch trình b à y đẹp. văn p h o n g sá n g sủa, m ạch ìạc, nội d u n g p h o n g p h ú với các
kiên thức đư ợ c cập nhậl tôi tin ra n g cuốn sách s ẽ đ ỏ n i' g ó p m ột p h a n nào đó vào
cóng lác đào tạo và nghiên cứu khoa học cua ch ú n g ta tro n g lĩn h vực tố n g hợp
hữ u cơ.

X in trân trọng g iớ i thiệu với hạn đọc cuốn sách nàv.

ỉỉà Nội. nịiùy 28 Iháng 8 năm 201 0

G S. T S K I I . T r ầ n V ă n S u n g

Việễi Ilỏ a học, Viện K h o a h ọ c và C ồ n g N am

GIỚI TH IỆU

Khoa học '1'ổng hợp Hữu cơ luôn dựa vào sự phái mi nh và phát triền các phương
pháp lông hợp mới cũnu như các tác nhân, các chất xúc tác hiệu quả. Tông hợp hữu
cơ đóng vai trò dặc biệt quan Irọnu trong việc nghiên cína và phát triền các loại
dược phẩm mới. T ừ khi phát hiện ra pcnicillin, niộl lượng lớn các hợp chất thiên
nhiên có hoạt tính sinh học đã dược phân lập và xác dịnh cấu trúc. Cho đến nay, rất
nhiều htrp chất thiên nhicn dà trờ thành các thuốc quan Irọng nh ư atorvastatin".
vancomycin'', e r y t h r o m y c i n \ initomvcin". pacli tax el “ ( T a x o l * ) , . . .Tuy nhiên, các
dược phẩm có nguồn gốc thiôn nhiên thường không dáp ứn g đủ nhu cầu sừ dụng
cùa con người về sỗ lượng cũng như tính phonu phú ve cấu Irúc, cho nên các nhà
khoa học luôn phái nghiên cứu và cái tiốn những con dư ờ ng tống hợp các họp chất
thuốc này dê có thế sàn xual với lượng lởn. cỏ cấu trúc da dạng như ý muôn nham
táng hoạt tính chữa bệnh dồng thời giàm lác dụng phụ không m on g muốn, Bôn
cạnh những ứng dụng ironu công nghiệp dược phấm, tổng họp hữu cơ dóng vai Irò
quan trọng không kém Irong các lĩnh \'ực khoa học khác n h ư tổng hẹyp các loại vật
liệu mới, các chất phụ gia thực phẩm, hóa chất báo vệ m ùa màng, các chất dicư hòa
sinh trưởng dộng thirc v ậ t . . ..

Nhảm cung cấp thêm ihông tin cập nhật và dáp ứng nhu cằu phát iricn ngành tống
hợp hữu cơ cũng như công nghiệp dirợc phâin trong nước, ch ún g tôi biên soạn
cuốn sách "TổnịỊ h ọ p Ilĩru CO’ (tập 1) '. Cuốn sách dược viết dưứi dạng các
chưưnu. Irong dó mồi cliLixyiig sẽ hộ thôiig lióa n hữn g kiốn thức lừ co bàn dcn
chuyên sâu cua lừng \ ấ n dồ c h iụ ô n biệl và nhừnu ứng dụng cụ thố cua từne loại
phàn ứng trong lông hợp dược phâiii cũng Iiliư lòng hợp toàii phan các hợp chat
ihicn nhiên cỏ hoại tíiih sinh học quan Irọng. Cuốn sách dược viết khá chuyên sâu
và cập nhật vồ các lĩnh vực hiện dang clưọc ihố giứi tập Iruim nghiên cứu như các
phương pháp lống hợp chọn lọc lập ihc, chọn lọc vị irí. các phán ứng có sir tham
gia của chất xúc lác, các phán ứng lạo hợp chất m ạch vòng, các phản ứng nhiều
bưức liên hoàn (domino, landcin. cascadc). Trong dó, các ycu tô ành hưcmg dcn
phán ứng như tác nhân, dung môi, chắl xúc tác. nhiệt d ộ. .. . dược thào luận chi tiết.
Các ví dụ diên hình dược trích dẫn lừ các công trình nghiên cứu dược công bố trôn
các lạp chí khoa học có uy tín, trong dó có một số nghiên cứu mới nhất cùa thế giới
cập nhật dến tháng 8/2010. Vì trong khuôn khô giới hạn của cuốn sách, các tác già
không thê mô là chi licl các thao tác Ihực hiện từng phản ứng. nếu bạn đọc quan
tâm xin vui lòim lim dọc các lài liệu gốc dược Irích dẫn trong phần lài liệu tham
kháo bên dưới inồi trang sách. Các vấn dồ về cơ che phản ứng và danh pháp các
hợp chât hữu cơ, các bạn dọc có ihc tham khao Irong các cuốn sách chuyên khảo
vồ hóa hoc hữu cơ cơ bản.
 Cuốn sách ' T ố n g h ọ p H ữ u C O ' (t ậ p I ) " cùa chúng lôi gồm 5 chương:

ChươnỉỊ ỉ: lỉỏ a học lập thế \'() hiệu ử n " cẩu trúc

Chươim nàv cung cap các kicn thức cơ sở vồ câu Irúc phân lừ các hợp chât hữu ca.
Các vấn dồ về cấu hinh. cấu dạng và hiệu ứng cấu trúc của các liựp chấl hữu cơ
dược mô là chi úốr. các công ihức mô lá cấu Irúc không gian ba chiều cua các hợp
chấl hữu cơ dạng mạch hở, mạch vòng và cấu dạng cùa chúng; cách xác dịnh câu
hinh I-7Z, ỉ l / s , ... rác giả cũng giới thiệu một số khái niệm khá mới mc ơ Việt Na m
\ ổ phán ứng chọn lục lập thố (chọn lọc cn an ú o m c và diastercomc) vã các phương
pháp xác dịnh độ linh khiết quang học của sán phấm.

ChươnỊỊ 2: Tác nhãn CO' litlii và nuiỊỊÌe troiỉỊỊ tỏỊìỊỉ họp hĩiii cơ

Trong chương này chúng lỏi giới ihiệu vổ các phươ ng pháp diều chế, các phán ứng
\'á ứnu dụng lồng hợp của các tác nhân cơ lilhi và cơ magic (lác nhân Grignard).
Sự tưong dồng \'à khác biột vồ kliía cạnh phản ứng giữa các lác nhân cư lilhi và cơ
magic dược ihao kiận cụ ihê. Dặc biộl. chúng lôi giới ihiệu mộl sô phán ứng và mô
hình chọn lọc lập lliô có sự iham gia cua tác nhân c ơ lithi và magic.

C ituơnỵ 3: Các phán ứnỊỊ tạo liên kết C -i' sử (ỉụ/iịỊ hóa học enolut

Chươn g nàv tập trung chu ycu vào các dặc lính và các phán ứng hóa học cua các
cnolal và các carbon nuclcophil liên quan như silyl cnol clc. cnainin. Một sồ
phương pháp chuần bị các cnolat với sự kiốm soái cấu hình & / dược mô ta. Một
sô phan ứng quan Irọng tronu việc tạo licMi kC't C-C như alkyl lióa. aldol. Mannicli,
axyl hóa \'à Michacl dược giỏi IhiỘLi chi tiốl. N hữn g phán ứng này dcin lại những
giai pháp hữu hiệu Irong tông liợp các dược phâin và hợp chất thiên nhicn có hoại
lính sinh học quv. Các phương pháp chọn lọc lập thế như việc sừ dụng các nhóm
chiral phụ trợ, các tác nhàn chiral và các chất xúc tác chiral dirực xcm xét. í)ặc
biệl, chúng lòi dã ihao luận khá chi tiél vai Irò cua các Irạng ihái chuyôn lièp dạng
vòng, irạng ihái chuyên tiổp cẩu Irúc m ớ và irạng thái chuycn tiếp có sự tham gia
cúa liên kốl phối Irí với các tâm kim loại trong việc giãi thích sự chọn lọc lập Ihê
cua sán phàm.

ChuơnỊỊ 4; Phản ứng Diels-Alder và íatỊỊ dụng IroitỊỊ tốn<ỉ hợp hữ u cơ

Phán ứng Dicls-Aldcr cùa dien và dicnophil dẫn dôn sự tạo vòn g 6 cạnh với dộ
chọn lọc lập thc và vị trí có thổ dược kicm soái. Các quy luật dc dự doán các stii
 phâm chính dược hộ thông liỏa chi lict. Dối vói các dicn và dicnophil phi dối xứnt’.
sư dịnh hướng pscLido-ortho \'à para trong sự liìnli ihành các sàn pliâm thường
dirợc ưu liên so với sự dinh hưóng mcla. Một sô lý thuyết và quv luật khá mới mè
a Việt N a m như lý ihuvếl orbilal phân lử biên, quy luật chọn lọc lập thế endo/cxo
cua sán phâni dược uiới thiệu cụ ihổ trorm chưcmg này. Bôn cạnh dó, lác giả giới
thiệu thêm phán ứng hclcro Dicls-Aldcr. dây là một công cụ thực sự hữu ích trong
lóng họp các liợp chất dị vòng cCing như các hợp chất mạch hở có chứa các dị tố.
Vai trò của các chất xúc tác phức kim loại irong phán ứng Dicls-Aldcr dược thào
luận.

Cliirưníỉ Phàn thíỊỊ cộnỊỊ VỈHÌỊỊ hiõng cực Ị3+2Ị cùa Iiitron

[}ày là mộl phán ứng thực sự khá mói mc (T Việt N a m hiện nay. Tác uia dã hệ
ihônu hóa một cách chi liốl các \ ắ n dề quan trọng nhát của phán ứng nà\ nhir lý
ihuycl orbital phân tư biên, quy luật chọn lọc vị Irí cua san phâm. vai irò cua chai
MIC tác trong việc kiC'ni soát hóa học lập thô cua san phâm. Các phưcyng pháp dicLi

clic các nilron, các kiÔLi phan ứng cộnu vònu ciia nilron kèm theo các ví dụ cụ ihc
\ c ứng dụn g cua phan ứng này irong lòng họp loàn phàn các hợp chất tliicMi nhiên
co câu trúc phức lạp dược giói lliiộu.

C'uỏn sácli là một pliủn Irong bộ sácli rổtiỊĩ h ọ p l l ữ u co' (dự kiốn gồm 4 lập) sẽ
uiới ihiỘLi \ cVi dộc uia các lĩnh Nực quan trọnu nliât Iroim lôim liợp hữu cư hiện dại.
Mộ sácli lông liợp hữu ccr này có thè dùnu !àni uiáo Irinh cũng nh ư là lài liệu iham
khai) hữu ích cho các sinh \ ÌC!1 năm CLÌÔÌ. các học viôn cao học, nghicMT cứu sinh,
c a n b ộ g i á n u d ạ v , c á n b ộ i m l i i ê i i c ứ u c l i L i y è n n e à n h h ó a h ọ c h ữ u c a \'à c á c n g a n h

khác liên L]uan.

CluìiiịỊ lòi xin bày tci lòim bict CÍ11 dC'ii toàn thè các nhà khoa học là lác giá cúa các
công Irình nghiòn cửu vô giá dược Irích dẫn iroiig mỗi chưưiig cùa bộ sách. Chúng
lỏi cũng xin chân ihành cám ơn (ÌS. T S K l l I loàng I rọng Ycm. (}S, 'l'S Pctcr
Langcr và (iS, 'I SKIl I rần Văn Smm dã dọc ban tháo, góp ý và úng hộ cho sự ra
dời cua cuốn sách này.

Do lần dầu xuắl bán, dù dược biên soạn vói thái dộ nghiêm lúc cao nhái, cuốn sách
không Iránh khỏi nliững Ihicii SÓI. dặc biệt các lỗi khôn g mong muốn vồ dánh máy.
in ấn và hình võ. Chú ng lôi mong nhận dược những góp ý, những phán hồi xây
dựng cua dộc giá. dê lân lái bán licp ihco ciiôn sách sẽ hoàn thiện hơn.

Mọi ý kicn dónu góp xin gửi tới chúng lôi.

Dr. Nguyen Thanh Binh Dr. Dang Thanh Tuan
Institut de Chimie des Substances Department Chemie
Naturelles - Centre national de la Technische Universitât Múnchen (TUM)
recherche scientiíique (ICSN-CNRS)
Abteilung fur Organische Chemie
1 avenue de la Terrasse
Lichtenbergstr. 4, D-85747 Garching
91198 Gif-sur-Yvette, Prance.
Germany.
Email: binh.chemistn/(S)amail.com
Email: thanhtuandana&hotmail. com

X in chân thành củm ưn!

Tập thc các tác ỊỊÌả

(N guyễn Thanh Bĩnh. D ặng Thanh Tuấn. Triệu Q uỷ Ilỉm g.

Trần ỌuanỊỊ ỉỉư n g , Trần Thị PhươniỊ Thủo, Đ ặ n ị' Thanh TùnịỊ)
 CHƯƠNG

HOÁ HỌC
• LẬP
• THẾ VÀ HIỆU
• ỨNG CÁU TRÚC

1. Cấu trú c không gian và công thúc mô tả cấu (rúc không gian
1'rong phân tứ chất hữu cơ các liên kết của nuLiycn lử c có ihế dịnli hướng irong
không gian ihco các dạng sau:

ơ
ơ 71
ơ / ơ ơ
a
0 n

c Nl) , , lứ diện c S|)-, . lam ®

ui ác c\sp, dườ ng iháng

H 180“
H H H H
109°28'/
..... . c= c ------H
\
H ^C = C -----
H 120« H H
H
Mcllian 'llivlcn Axclylcn AI len

l . i c n k c i d ơ n (liC'11 k ô l n ) v ó i s ự \ c n p l n i I r ục CUII c á c o r b i u i l l ạ i ) l i ê n k ê l n c n h a i

nguyC'11 tư có ihc xoay \Ling (.|iiaiili liỊic licii kốl Iiià không làm inấl cli sự \CM pliLi cùa
các orbital, dây chíiili là ngiiycii nhàn Mial hiộn cấu dạng ciia hợp chất hữu cơ.

1,icn kếl dôi, liên kốl ba với sự xen phú bôn ciia các orbital tạo liC'11 kết n nC'n làm Iriệt
liêu sự quay lự do xunii qiianli trục nối liai hạl nhân nmiyên lir lạo liên kcl. Các liên
kếl c c , C" N, N - N (hoặc vònu no) dược gọi lù bộ phận "cirnu nh ẳc” và dày chính
là nguyên nhân xuấl hiện dồng phân hình học.

/. / CYỉ/iỉỉ thửc p h ố i cdiili

Mô lá pliâii tứ trong kliông gian 3 chiều, các IiC'n kốl dược mô tá như sau:

Nót gạch bình ihirờng — bicu diễn liên kcl cộng lioá Irị nằm tròn mặt phăng giấv. nót
gạch gián doạn ■ biốii diễn liên kết hướng vồ phía sau tờ giấy. Các liên kết hướng
vồ người quan sát dược biôii diền bang các nél gạch dậm — .

9
 H

Ngoài ra. với các phân lử có liôii kcl C - ( ' Iriinu lâm, phân lư dược quan sát lừ c bên
irái. noi gần nuưừi quan sát, nguyên lư c duọc liình dung ứ giao diC'111 cua các liên
kcl. còn chính liên kốl C - ( ’ dưọc mỏ la bảng niộl dưòim chéo lừ Irái sanu pluii và xa
dần nmiời quan sát.
H H, ,H

ì .2 CÔHỊỊ th ú c ỈWc'wnuin
I’ h â n l ư d ư ợ c n h ì n d ọ c i h c o t r ụ c l i ê n k c l gi ĩ Ki h a i n m i y ô n l ư c iriinu l â m . d ù n g in ộ l

vòng tròn dc bicu ihị các nguyên lứ dó dang chc khuấl nhau. Nuuyòn lử C' ihứ nhầl lí
m\ii n g ư ò i q u a n s á l c ó 3 l i ê n k c l l iặp n h a u ơ l à m c u a \ ÒI1'Z I r ò n v à l ạ o n ô n n h ừ n u u ó c
1 2 0 '’. N g i i y ô n l ử C' i h ứ l iai bị c h c k h u ấ l n ô n 3 liC-n k c t x u ắ t p h á i l ừ l â m \ ò n g I r ò n c h i

16 ra lừ clui vi cua vònu Iròn dó.

l.J CÔIIỈỊ thúc /''isclier

C á c Iilióni n g i i \ c n ur. n g i i > ê n l u x u n g q i i u i i h nmiyC- n l ư C' ^, d i r ọ c d ặ l IrC-n h a i dciạn

i h ă n u v i i ô n u g( k' \ ' ó i n l i a i i . l ) i ) i i n i h ă i m dửiiL; c h i m ạ c h c l i í n l i v ớ i n g u y ô n t ử c dâu

m ạ c h n à o c ó s ô ( ) \ i h o á CíUi li(vn ( l l n r ò i m là C’ vị trí 1 )dặt (V I r c n . Iliii i m u y ê n lư.

Iihóni iiuLi>ôn tứ irôn duờng nam nuaniỉ uôn công tliửc l isclicr lươnti ửim với trôn
công lliức phối canh ơ m\n nguời quan sál. hainmiyciì lư, nhóm imuyên Ur còn lại
trên duòiig ihănu dứng ơ xa nguùi quan sál.

CHO CHO ^CHŨ

I CHO
H CH2OH . H OH
OH CH 2OH
CH2OH

10
I.ni ý:

• Chi dược quay côni: lliửc eliicLi 1'iscÌTcr troim mặl phíìnu 1 góc iso"; ncu quay
90 ” sẽ Irở ihàiih cônii tliức cua dối quaiiu {l’hằn lỉồniỊ p h â n Iiiian<ỉ học xcni
m ục 2.3).

■ T r o n e c ô n g t h ứ c c h i c u l -isclicr, n ê u d ô i c h ồ hai ĩ i h ó m i h ố c h o nliaii ihi n ó Irư

Ihành cỏng ihức dổi qiianu.

2 Đ ồng p h â n h ìn h hục

Dòng phân hinlì học là loại dôim phàn khòne uian (hav dôim phân lập ihê) uâv iiC'n
b(ri s ự p h â n b ố k h á c n h a u c u a c á c nuLiycn t ư h o ặ c n h ó m n m i y ê n t ứ ớ h a i b ê n b ộ p h ậ n
" c ím g n h ẩ c ” c u a phân lư n hư nối dôi. \ ò i m no. ..

2 / D ôiiíị phân h ìn h học c ii d hỢỊ) c h a t có liên kết c = c

V ó i kiòii c h â l í i b c C'ac, nÔLi hai n l i ó m i hc LĩiôiiL', nhciu d ư ọ c p h â n b ô \'C c ù n e i n ộ l

phía dối \ ó i mặt pliăim liên kct tlòi Imặc \ ó ii e IIO ihi uọi là cis. IIỎU kliác phía ihì uọi
lủ trnns.

3., a

c/s tra n s

17 c / ỉ / ỉ

H,, .H

: i s - ! . 2-1 ) i c l o r í ) c l h c n

D a n l i p h á p t /.s I i - í i n s e ậ p k h ó k h ă n d ô i \'(Vi l i ợ p c h à i k i ê u ; i b ( ' C c d , k h i â v n m r ò i l a SU'

dụng danli phiip z /•.'{licnii l)ức, /ii.uiiìiiìiưn Iiuliĩii là ■'cùim"'. c ò n lùUỊíc<^ưn c ó imhĨLi
là ” 1101").

!’h â n t ử d ạ n u a h ( ' C c d . \ ò clộ ho'11 c â p . n ò u a ■■ b \'à L' =■ d tlii t a c ó ;

a,, ,vd

b " " d b ^ ^ c

d ạ n e (Z) d ạ n u ( lì)

l ) ộ h o n c a p c u a n h ó m t l i c t l i c o C 'íilin - Iii< ^ ( > h /- Ị'r c l( ) '^ d i r ọ c c ă n c ử \'ủ() s ố t l iứ l ự ( s ồ

d i ệ n ú c l i hạt n l i â n ) c u a n g U N c i i l ư e ã n t r ụ c l i ê p \ í\o n ô i d ù i .

1I
 -II < -C H , < Nll: < O ll < -F < Cl < lỉr

Z: (I) (6 ) (7) (8 ) (9) (17) (35)

Ncu hai ng u y ê n lử gắn vào nối dôi là dồng nhấl Ihì cần xét dến các nguyên lừ liòp
Ihco:
.,0 .0 ■Q
> —c > —c — C=N > C=CH
OH R H
C (0 ,0 ,0 ) C (0 ,0 ,C ) C (0 ,0 ,H ) C(N,N,N) C(C,C,C)

Ví dụ 2.2
CH3 ,, ,.CH 2 0 H CH3,,. ,,vCH20H

^COOH H^ ^ CH2CH2COOH
C ( 0 ,0 , 0 ) > C(0,H,H) C(H,H,H) > H & C(0,H,H) > C(C,C,C)
— (E) — (Z )

Vi dụ 2 . 3 ' Xél h ợ p chấl sau:

(1)
Cl ^ ^ C H ( C H 3)(CH2CI)

CH3 CH(CH2 0 H)(CH0 HCH3 )

(2 )

D ộ h ư n cắp C I > C ( 1 1,11.11)

( 1 ): C ( C 1. I I J I ) > C { 11, 11. I 1) > II ( 2 ): C(().C,I I) > q o . l I.l I) > 11

Do C (C i,1 1.11) > C(O.C.I I) ncn ( 1 ) > (2). I lọp chấl cỏ cắu hình (Z).

1' h c o q u v ưcVc c ù a C a h n - l n ị i o U l - l ^ r c ỉ o ị ĩ ' . c ặ p c l c c l r o n k h ô n u p h à n c l i i a ( c ặ p c l e c l r o n

k h ô n g liên k c l) c ó (Jộ h ơ n c â p n l ì ỏ n h a i ( n h ó h o n 11), n ê n c â u l ì ì n h c ù a Cík' l i ợ p c h ã i

a/ o, imin, oxim. ... n h ư s a i n

R
c=
V .
H R "r

(E)-anion vinyl (E)-imin (£)-oxim (E)-azo

OH
c=c_ C=N _N=N
h/ ^ & ^
(Z)-anion vinyl (Z)-imin (Z)-oxim (Z)-azo

’ D ặ n g N l i ư l ại. C ơ SO' Ỉỉo á h ọ c lậ p iỉìè. Nhà xuắl bán Gi áo dục, 1998. tr. 6 8 .
Carcy, I-. A.; Sunbcrg, R. J. A U v u n c c d O ix a n ic C h e n ìistry. I 'i/íh e d itio n . P a rl A : S ír u c íu r c a n d
M e c h a n ism s. Sprin^er S c i e n c e * B u s i n es s Mcdia, LLC 2 0 07. pp. Ị 2 Ị .

12
 Lưu ý rãng danh plìáp cis/Ịrans\ /JV\ với những qui ưức khác nhau nôn dạng z cùng
có ihc là cis h(ìặc íra n s.

Ngoài ra. vói các h ạ p chất có nổi dôi C-"N hoặc N= N còn sừ dụ n g danh pháp
syn/aníi.
^ j y CH3 ^ Ịỹ

C eh/ ^ ch/ OH H OH

.VV7/ ơ /ĩ// a n ti svn

Với các a ndo xim R C Il N O l l lại căn cứ vào vị In' không gian cúa 11 và 011 đồ gọi
câu hinh là syn hay anù.

Khi trong phân lử có nhiều licn kct dôi, so doiui phân hình học sẽ lăng Icn. Phân lử
hc pta-2 .4- dic n với 2 lic'n kcl dôi sc có 4 dônu phán hình học:

X
cis-cis c is - ír u n s I n in s - c is ír a n s - ỉ n m s

Tuy nhicn khi phân Ur có yếu to dối xứim thi số dong phàn hình học sẽ giám di. l’hân
. chi
tư hcxa-2.4-dicn . . còn 3 dồng phân hình học.

cis - c i s Irans --irans I cis - tr a n s = ĩrans - c is Ị

Vói iìợp cliat cuiìuilcii có sõ Iiỏi dùi Ic sc xuàt lìiộii dỏng phân hìiih học. Vì khi dó 4
nhóm ihc a, b, c. d dồn g phãng.
abC = C “ C=Cab

cis trans

2,2 Dồnỵ phân hình học của hợp chất mụcli VÒỊỊ<Ỉ
Tiaynu lự với họp chất có liên kcl dỏi, dồng phân hình học cũng xiial hiộn ừ họp chai
mạch vòng khi Irong vòne cỏ íl nhài hai nguvcn lử c liên kcl với hai nhóm nguyên lử
khác nhau. Nc u hai nhóm nuuycn lử giõnu nhau cùa hai nguyc n tử c dượ c săp xcp
 vô cùng phía của inặl phăng vòng ta có dông phân t/.s, vê hai p h í a la có dôn g phàn
Ircins.
.CH. pHg

’CH3 ^ 'C H 3

c/.v-1.2-Dimclhỵlxiclopcnlan /m / 7.v-l .2 -[ )i m e lh y l\ ic lo p c n ta n

Khi Irong vòng có nhieu nlióm ihố. vị trí lương doi cua các n h ó m dư ợ c so sánh với nhóm

chính ciia phân lứ dc xác dịnh dạng c/.v, írans. Ví dụ d ồ n g phân hinh học cua 2.3-

Dimclhvlxiclohcxanol như sau:

OH OH

'CH3 ■■"CH3

'CH3 ' CH 3

cis,cis-2,3- cis.trans-2.3- trans.cis-2,3- trans,trans-2.3-

Dimethylxiclohexanol Dimethylxiclohexanol Dimethylxiclohexanol Dimethylxiclohexanol
Dồng pliân hình học cũng xuất hiện ờ hộ vòng giáp cạnh. Vị trí lư(rng dối cúa các
nhóm ihố irèii cạnh ch ung của hai vòng xác dịnh dạn g ci.\. iran.s.
H ' H

H
c7. v - I ) c ca li n //•í/m-Dccalin
f /.V-1’c r h y d ro n a p h la Ic n //•í/m-Pcrhydronaphlalcn
C7\-Iỉixicl()|4.4.()|clccan / / • í / / / . s - I ì i x i c l o | 4 .4 .0 | c l c c a i i

Vói hệ polyxiclic như pcliydrophcnanlrcn, các vòng A và B, B và c có thố nối với

nhau như cis- và //í/m-dccalin; còn 11 ở Ci) và CidCÙng phía ta có syn, khác phía gọi
là a n ir \ Dây ỉà cấu Irủc quan Irọng ciia các stcroit trong lự nhicn.
12

Inm s-aiH i-ínm s c is-u n li-lra n s cis-a n li-cis

Dậ ng Nlui Tại. ( V/Si) Ììoá h ọ c Ịặ p thì'. Nhà xuất ban (ìiát) cIịic. 19 98. ti'. 154-1 55

4
 Tuy nhiC'n với hệ vòng giáp cạnh, nêu vòng quá nho (3.4 cạnh) liầu nh ư clii có dỏng
phân c/.v. Với bixiclí)|2.2.0Ihcxaii (1) chi tồn lại dồnu phàn cis'. MỘI vài Iruờng hợp
riêng như bi.\icld|3.2.0|lK'plaii (2 Ý . ha\ hộ b i \ i c l o | 4 . 1.0| (bi xiclo|4,1.0|hcplan-2-on)
(3)^’ dã tìm thấy d ồ n g phân Ircin.s.
o
H H

H
3

Với liộ vòng c h u n g cầu nối (hai vònu chung hon hai nguvcn tứ) cũng ihuònu uặp
dồng phân cis. Ví dụ c a m p h o (4) (hệ b i \ i c l o | 2 . 2 . 1 |) chi cho dồn g phân vcVi các nhóm
mclhyl, II ở hai dầ u càu nối ở vị Irí ci.s, ricne hệ bix ic lo |4 .3 .1 1 (bixiclo|4.3.1 |dccan-
lO-on) (5) dã lồn lại d ồ n g phân Iran.s .
CH 3 . XH.

4 5

Dôi với các hệ vòn g càu nôi này ngiròi la còn dùnu licp dàu ntỉũ' e>uì()-\ exo- dê chì vị
trí UKyne dối của các n h ỏ m ihố và cau nổi.

6 I
2 H OH
5^---
3 OH ÓH

cv;í/ o-2-nc)hono(il e. vo- 2- n ( i b o n o o l boncol (OI \-enc/(>) Isoboncol (01

3 Đ ồ n ịỊ p h â n q u a n Ị Ị h ọ c

3. / A nh sánỊỉ phân cục và tính lỊiK H ìỊỊ hoạt

Anh sáng phân cực là ánh sánu chi dao dộnu trôn một mặt phăn g nhài dinh, nó khác
với ánh sánu t h u ờ n u có dao dộn g trên mọi inặt phăng viiônu góc vói pliLKrng Iruycn.

' S n i i t l i , M . ÍV; M a r c h . .1. M u r c h s A í í V í t n c ư c Ị o Ị i l ĩ c i ì ỉ i s l r y R c i i c t ị o n . M ư c ỉ ì í ỉ n i s i ì ì s . í ỉ i ì cỉ S í n i c ỉ ì i r c . S i . x ỉ h

cdinon. 2 0 0 7 . p 188 ,
^ M c i n v v a ỉ d , J; T u í a r i c l l t ) , J. J . ; I l u r s l , j . J. . / O i x ('lỉcnì. 1 9 6 4 . 2^^, 2 9 1 4 .
" P a u l k s t c l i s , J . V . ; K a o . J. J . .-l/;/, ( ' ỉ i ư r n . S o c - 1 9 7 2 . 94, 4 7 8 3 .
^ W inklcr, I l c y j , P; VVi l l i a r d . \ \ G ĩ c Ị r a h c d n m Ỉ.CỊỊ. 4691.
 c ỏ ihc tạo ánh sáng phân cực bàng cách chiéii một nguồn sáng t h ư ờ n g ( 1 ) qua kính
lọc Nicol (2). lăng kính Nicol có đặc dicm là chi cho ánh sán g phân cực (3) truyền
qua.

< ->

(1) (2) (3) (4)

Hình I: So' dồ dao dộng của ánh sánf; tlurònịỊ và ánh sáng phân cực.
(I)- cình sáiiịỉ ihườiiỊ’ (2)- lchiịỉ kinh Nico! (Ì)-Úìĩh sáiiịỉ pliâti CỊIV
(4)- nrâu chãi (cììât nỊỉuyủn chãi hoặc CÌUÌI^ dịch)

Khi chiếu nguồn sáng phân cực qua một dung dịch có ch ứa chất q u a n g hoạt (4) thì
nguồn sán g di qua mẫu chất bị quay khói mặl phẩng ánh sáng phân cự c (3) ban dầu
một g óc a . N hữ n g ch âí m à cỏ khá nănịỉ làm íỊiiay m ọt p h ănịỊ ánh sánịỊ p h â n cực mội
g (k a nào đ ó ílư ợc g ọ i là các chắt í/iianịỊ hoạt vù lỉnh ch ấ t d ó đ ư ợ c ỊỊỌi là tính quang
hoại.

Đoi với chất qu an g hoạt, dại lượng | a | dưcTC dùng dổ chi dộ q u a y cực riông:
r n, _ lOOa

với a - g ó c dọc d ư ợc Ircn máy do (dộ,

t-nhiột dộ tại thời diốm kháo sál;

Ầ.-dộ dài sóng (thư ờng dùng sóng I) cùa Na, 589nm);

(. - chicLi dài ong dựng chất (dm);

c -n ồng dộ cùa d u n g dịch (số gam chấl kháo sál trong lOOml d u n g dịch).

Với chấl lỏng tinh khiết, dộ quay cực riêng dược xác định bàng cô n g ihírc;

a
(X
fd

d- tỉ khối cúa chất khảo sát.

Góc quay cực riêng cùa một chất quang hoạt plụi thuộc vào bướ c só ng cùa ánh sáng
phân cực, nhiộl dộ. bản chất dung môi, nồng dộ dung dịch.

Vicỉư\-

** Smilh, M. B.; March, J. M a r c h 's AcỊyancccỊ < }fC hcnìisirv: R ca ciio n , M e c h a n is iìỉs, uncỉ S ỉru c íu re . S ìx lh
eciỉùon. 20 0 7 . Pp. 139.

16
 c (íỊ.lOOnil ') 16.5 10,6 2,2

(X

Axit {-)-2-cthyl-2-nicthylsiic\inic, -5.0" -0.7" 8.9“

diMi” mỏi Cl IC1-,

IVong các dicLi kiện xác dịnh thi [(x]^ là một hầng số. dặc trưng cho các hợp chất

quang họạl. B ê n gạnli giá trị [(x]^, còn có dộ quay cực mol: M : M (M- khối
100
lượng m ội p h â n lử).

rh ụ c lế cho thấy những h(;rp chất hữu cơ có một nguyên từ c bất dối (nguyên từ c
liên kết với 4 nguyên tử, nhóm nguyên tứ khác nhau-*Cabcd) có hai dồng phân
quang 1kjc e n a n lio m e (h ai chất đ ố i lỊuang).

Ví dụ, glyxcrandehit có hai dồng phân quang học dối quang đối xứ ng vói nhau như
vậi và aiiB đc
aiill q u a gưomg. M ột đồng phân làm quay m ặt phăng ánh sáng phân cực sang
phái ( + a ) v à m ộ t dồng phân là
làm quay mặt phảng ánh sáng phân cực sang trái ( - a ) .

l\Ế® ® /ỉ ■1 - U : [ / .
.1

<(Ìh2Qh ^ 20H
ì) __________ (ID
(a) (c)

//í/i/i 2.
(a) Đói đoi (Jiiang cùa glyxeramiehil (I) và (II)
(h) Bùn lay Inii và ánh gimvg cùa nó - hàn tuy phài
(c) Hai hàn lay không chồng khit lẽn nhau.

1 lai d o n g phân quang học này giốn g nhau về lính chất hoá học ((3 ối với môi trường
phan ứn§ đối xứng), dộ dài các liên kết, nhiệt độ nóng chày; chi khác nhau là làm
quay m ật ph ẳ n g ánh sáng phân cực theo các góc dối nhau và khi ttiong tác vứi trung
lâm bất dỗi.

3.2 Cẩu hình tươiĩỊỊ dối: Danh pháp D/L

(ìlyxcrandchit I lOCI N - C I 1011-Cl 10 có hai dồng phân quang học dối quang:

17
 CHO CHO
H — OH HO ---- H
C H 2OH C H 2O H

D-(+)-Glvxcrandchit A -(-)-Glvxcrandchit

( + ) -G ly xc ra n dc hit có khá năng làm quay mặt p h ả n g ánh sáng phân cực santi bên
phái nên trước dây người ta gọi là D -g l y x e r a n d c h i l (từ liếng I.atinh clexlcr là ■■phái"),
còn ( - ) - g l y x c r a n d c h i l dược gọi là I - g l y x e r a n d e h i t (lừ ti ế nc Latinh la evu s là "trái” ) .

Danh pháp Ỉ)/L dược dùng với các phân tử dạ ng R - * C I 1 X - R ‘ (X là n h ó m dị lô n h ư

OH. Cl. N I I 2,...) dựa trôn cơ sờ công thức chiếu Fisc hcr và so sánh với cấu hình c u a
glyxcrandehil:
R ! R
H H -X
R' R'

dạng L dạ ng D

COOH COOH COOH

H OH H O -Í-H H -NH2
CH3 CH3 CH3

Axit / > ( - ) - l a c t i c Axit L-(+)-laclic D-(-)-Alanin

COOH COOH COOH

H2N •H H NH2 H2 N H
CH3 C H 2 OH C H 2 OH

/.-(+)-Alanin D-(+)-Scrin /,-(-)-Scrin

Lưu ỷ :

■ Danh pháp D/A nói lên cấu hình tương đối, chi có ý nghĩa so sánh.

■ Dấu (+) hay ( - ) là chỉ sự tác dụng làm q u a y m ặ t phản g ánh sáng phân c ự c
sang phài hay sang trái và dượ c xác dịnh bằ ng thực nghiệm, kh ôn g phụ t huộc
kí hiệu D hay A.

Với gliixit. nguyên từ c bất đối bôn cạnh nhóm hyd roxy bậc 1 quyết dịnh câu hinh.
CHO

C H 2 OH

/J)-( + ) - G l u c o / ơ h o ặ c ( 2 / ỉ , i . S' . 7 / í , i / í ) - 2 , 3 .4 . 5 , 6 - P c n l a h v d r o x i h c x a n a l
J.J c ấ u hình tiiyệt dối: D anh pliíÌỊ) R/S
l! ệ d a n h pliáp R s ck) C ' a h n . I i i i i o k l \ ; ì l ’r c l o ! i d è i m l i i (.lụa t r ê n L'(T S( 1' c a u Iriic k h ô n g

g i a n c u a p h â n l ư c h â l h ữ u C(v: C o p hâ i i UI' C' a b c d \ iVị elộ ho'11 c à p a •> b > c > d. D ặ t

phân lư sao chi) d a \ a iiuLrói (.Ịuaii sál. klii di) ihú Iir liiani tlân dộ li(Tii câp cua ha
n l i ó n i i h ố c ò n lại i h c o c h i ỏ u kiiii dòiiL; h ò ta c o c à u l i i n h R { R c c l i i s . t i c n u l .a ti n lì c ó

nuhĩa là bên phai); neuxrc chiêu kim dỏnu hò ỉa .S' {Sini.síci' - HLíhĩa là bC'ii Irái).

b
b c

COOH COOH / COOH^

COOH
/;
H — — OH
OH OH HO^-—
CH
CH3 R

Axit D - ( -) - lac t i c Axit R-( - )- lactic

Dỏ t l i u ạ n l i ệ n l{pling'^ d i r a ra c á cl i uọ i I c n ll ìco R s d ụ a \ à o cỏim thúc 1' i s c l ì c r mù

khỏ nu cân chuy cn vc cô ng ihức khỏng uiaiì 3 chiôii:

- N ê u n h ó m i h c n h o n l i ã l n ă m t rôn d ư ò i m Iiăỉiì i m a n u thì l l ì ử l ự gÌLÌiiì d à n d ụ h o n

c à p cua các nhóm i h ỏ còn lại i h c o chicLi kiiiì d ò n u liỏ là câu hình .V. n u ư ợ c c h i ê u kim

dỏng lìỏ là củu hìiih R.

- N cu nhóm t lic n lio nhâl I r c i i c lir ò im ih ă n g c ỉử n u ih ì n u ir ọ -c lạ i. \hci) chiêu kiin

dồnu ho là R. Iigiiực chicLi kiin dòne lìỏ là s.

COOH
H \;}0 H
CHO

H
C H 2 OH COOH

^SXJl\'\cra^dchit Axil ('2/^,iA';-dih>(.lix)\>'sucxinic hay axil D-( * )-lactric

Việc \cic clịnh câu hìiili cua ntiUNcn tu C' lR)nu \ ò n u liroim tụ’ \ ói dạnu mạch li(T.
f)ửng ironu xònu nliin \á() nuuNcii lư (' bắt (.tòi sao cho nuu>èn lư li (nguyên tư có
dộ hcrn câp Iilio nhàt) (V phía xa nmròi quan sat (pliia dirói) \'à xác dịnli \ Ị trí các
nlióni ihc còn lai.

ỉ)ặni; N h u l'ại. ( V;- .so ỉ ì o á h n c ỉ ụ p Ị h ú . Nha \ual ban ( Iiat) lIục, I li'.S7

19
 NguycMi tử C |:

Do dộ hơn ơệp O H > C 2 ( 0 ,C,II) > C 5 (C,H,H) n èn Cị c ó cấu hình (S).

Một số họpi ch ất có cấu trúc da vòng phức lạp n h ư các h ợ p chấl đliôn nhiên ( + )-
v a lc n c c n o l,f tu bifo Iid in e" và (+)-altholactonc‘^ c ũ n g có ihc xác địidl cấu hình các
nguyôn tứ * c theo cách tư ơ ng tự.

(+)-Valencen(ìệ

I ỉ

3.4 Đồnịỉ phân iệuang học ở nhữ n g hợp chất có n h iều nguyên tử *c
N hững hợp t h ấ t hữu c ơ có 2 nguyên tử *c trong p h â n tử sẽ cho 4 đồBg phân quang
học. rhông Ịhuờng, hợp chất có n nguyôn từ * c sc có 2 " đ ồ n g ph ân q n ậ n g học.

2J.4 -T rih yc|ro xy bu lan al 110C ỉ l 2- * C l l ( ) ỉ l - * C H 0 n - C I I 0 có 4 đồnÌỊ phân cỊuang

học:
CHO CHO CHO CHO
H----- foH HO H ■OH Ho -H
H-----hOH HO HO -H Ih OH
Ct^20H CH2OH CH 2 OH CH2OH

D -H ry th ịo se A-Erythrose D -T hrcose /.-'íh rc o s c

ironu dó (D-cfytTirosc, A-ervlhrosc); (/> th rcosc. A-thrcose) ià cac cạp dồng phân
quang học dối quang (eminliomc). MỘI số cặp chất còn lại như D-crythrosc và D-

Rcvial. G. ưi al. T e lr a h c d r o n : Asyiiiiiì. 2001, 12. 1683

" Shibashaki, M. ưi al. J. OrỊị. C h cn i 1998, 63. 7547.
12
Tsubuki, M.; Kanai, K.; Nai^asc. ỉl.: Honda. T. ĩcirahưLỈron 1999. i 5 , 2493.

20
 ihrcosc là cặp dồn u phân quanu học không dối cỊiiang (dồnu phân lập thc không dối
quang d ồ im phân íiiu sic re o m c ).

D ỏ i i ị ỉ p h â n í / i í i s l c r c D i i ì c ' ^ là d ồ n u p hân lập llic c ó l ừ 2 I i uu v ê n l ư c Irở 1C'I1 I rong phân

lư nhirng khôim phai là dối quanu cua nhau. Có hai loại d ồn g phân íỉiaslcreomL’ là (T-
iliiiM crconìc \'à n-c/icislcrconic. Ironu dó dôiig phân n-íliaslơrconiư là loại đông pliân
lập thê có chửa liên kốl dôi Ironu phân lừ (clồnu phân hình học).

D ồng phân íìiaslercoiììe {G-iliaslưrconicÝ ' xuấl hiện khi:

■ Phân tử có hơn 1 trung tâm bất đối

■ C ác d ồ n g ph ân diasíereome là các dồ n g phân lập th ể n h ư n g không phái là

anli qu a g ư ơ n g của nhau

■ Khác với các dồng phân dối quang có ành qu a g ư ơ n g c ù a ỉihaii. Các dồng
p h in diaslereome phải có cấu hình dối nghịch ở ít nhất m ộ t trung lâm lập llic.
nhuBg cù n g cấu hình ở các Irung lâm lập Ihể khác.

MỘI \ í dụ khác, thrconin có 4 dồng phân lập ihc. mối quan hệ g iữ a á i c dồng pliâii tió
Iilur sau:
1 1 1 ; 1
COOH COOH COOH COOH
H ^N H 2 H2 N . ^ H H .^ N H 2 H2 N ^ h
2 2 2 2

H O *^H H O -^H H OH
Me Me Me Me
4 4 4 4

«IỊ phân lập lliv Dung phân dối q u a n g D ồ n g pliịiii

h II (í H a s Ịe r e o iììe

2R. 3/i 2S. 3S 2R, 3ịS m

2S, 3.S’ 2/e. 3R 2R, 3ịS v;

211 3.S’ 2S, 3Ii 2/í. 3Ì/Í %

2.V, 3R 2R, 2S 2R, V

Danh pháp erythro/threo: Ả p dụng cho các h ợ p chất có hai nguycỊi lư * c nối Irực
licp \ ói nhau R - * C I 1 X - * C Ỉ 1 Y - R ’ dựa Ircn c ơ s ả các dồngf>han cấlíi hình cua 2,3,4-
lrili\dr()\\bLilanal. l)ỏi dỏi q u a n g nào mà các nmivcn Ur * c cỏ tlìc dưa vc vị Irí clìc
kliiiai lioàn Uìàii (ih co ùnm cặp R - R \ X -Y . I l- ll ) ihì dược uọi là dôi dồi quanu
c rv lh ro . dôi dôi quang còn lại gọi là ihrưo.

Dặnu Nliư l ại. ( '(ỉ so' ỈKni ỈÌỌC ỈỘỊ) ỈỈÌC. Nhà \(i;ìt biiỉi Cìiáo cluL, 1998. tr.22()
Sulunníiìs. Cì.: 1'iạ1iIc, C'.; Oìxanic Chcniisiry. VVilcv. 2010, 10''' lìd.
 CH3 CH3 CH3 CH3
H -i-O H HO - Ị - H H *0H H O ------- H
H Br Br - 1 H Br -H H------Br
CH3 : CH3 CH3 CH3

/:Vi'//;/-í;-3 - bi'oiiibulan ~ 2 -dl 77;/'c'(;-3-br()inbutaii-2-ol

Klii R R'; X Y ta chi có niộl dụnu ervlìiro uọi là dỗn g phân lììc s o \ à cỉôi dối
quanu llirco .

Axil tactric 1l O O C - C 1 101!- C'l 101 l - ( ' ( ) ( ) l I có một dồnu phân mư.so và mộl dôi dối
quang:
COOH COOH COOH COOH
H — OH : H 0~ — H H — OH H0 ~ *

H O - ^ Ị— H [” 0 H H- ^ OH H O -ị-
COOH COOH COOH COOH

AxitD (+)-tactric AxitL (-)-tactric A xi tm e s o t a c t r i c

25
(X B (H2 O) +1 2 ° -12 0°

MỘI iruònu liọp khác là pciilaii-2.3.4-lri(il C'l 1ì--'C'11011- C'11 0 1 1-*CI 101 ! - ( ' l I ', \ ó i
3 im u\ô n tư C' bấl dỗi nhun g chi cỏ 3 dồim phân quanu liọc là một dôi dồi (.Ịiiang \ à
hai họp chái lììcso^"'.
CH CH3 CH3 CH3
H -— OHfSj (R)HO -H H- - O H ('S; H
H0~ - H I H— -O H H - -O H HO - H
HO- - H (S) I (I — -O H H -O H (R) H -O H
CH3 1 CH3 ÓH3 ÒH3
I

I 11 1II IV

Dôi dồi quanu 1 }ÌÌCS()-\ iìic s o -2

Khi ngiiycn lir C': \'à C'i dcu có cấu lììiili (R/ hoặc (S) llìi nguycn tứ i m ncn dôi
xứng. Ncu niộl Ironu hai nmiN cn lư C'2. C' nhận cấu hình (R). còn nguvên lử kia nhận
Ị

cắu lììnli (S) ihì nmiNcn lư C} irớ nen bắt dỗi. Tmiìg Irường hợp nàv nuii>cn lử C',
clưọc uọi là nguNcn lư bãl dôi xứiiu urcynu dỏi ("hâl dỏi xứng giã").

3,5 Tính h ất d o i xínĩỊỊ vả tính khôniỊ trìnĩỊỊ vật ánh

Như pliần Ircn dà dc cập. ( í )-ul> xcraiuichil \ à axil (-)-laclric là n hữ ng hợp chắt
qiianu hoại.

' Snilth. M. B.; March. J. March's Ailvioiccii oỊ ilicnnsỉrv: Kcaclỉon, MccỊianisỉììs. uỉìíỊ StriicỊtire. Sixĩh
cdiỉion. 2007. I*p. 165
 COOH
CHO H O -I-H
H -4-O H H OH
C H 2 OH COOH

( t )-(ìlyxcrandcliit có inộl nmiyên lư *C' bấl d ố i và phân lử glyxcrandehil là m ộ t phân

tir bat dối (không eỏn >ốu lố dối xứim nào ca). Trong khi dó phân tứ axit (-)-taclric
Irên có mộl yốu lố dối xứnu là trục dối xứng bậc 2 di qu a tâm phân tử. N h ư vậy dồ
XLiấl hiện dồng phân quang học thì sự bất dối xứng phân tứ là diều kiện đủ, song
kh ón u phai là càn; mà diều kiện càn và dú là phân lir có yếu tố không trùng vậl - ảnh
(chirality).

Yốii lố không trùng vật anh cua các hợp chầt thường gặp như sau:

( ! ) . Triing lâm khònu irùnu \ ậl - anh (chiral)^'^’:

NỊỊLiyên tứ *c như tront: phân lư ( i-)-(ilyxcrandchil là trường hợp dicii hiiih. Nuoài
ra iriinu lâm khônu irùne \ ật - anh còn gập ư nhCmg nguycn lứ khác như N. s. p, ...

V "'R3
(H)R

A m in bậc 2,3 Sullbxit ỈMiolphin

l'.iỏu dáiig nói ơ dây là khônu thê lách riêng các dối quan g cua amin bậc 2. 3 ớ diỏii
kiộn ihirònu \'i các dối quan u nàv chuyên rất nhanh từ dạng này sang ciạnu khác.

9 ^
R'
^

N ' ., r 3
\
ô
Mộl Irưừng họp khác là phân tứ adamanuui có trung tâm không trùng vật ánh ứ bôn
Irong phân lir. ơ dó không cỏ một nguyên lử nào củ. Mặc dù có thé coi phân tứ

t';ircy, 1-'. A.; Siinhcrii. i<. J. . Ííivíinccc/ O riịíin ic ( 'luiiii.sirv. l- ij!lì ed ilio n . P a rl A : S ln ic liir ư u n d
h Ị e c l u Ị i ĩ i s n i s . S p f i i m c r S c i c n c c ^ R u s i n o s s M c d i a , l . i . c 2 0 0 7 . pp. /2 9 .

23
 ( 2 ). l'ính quang hoại do có trục khònu trùnii vậl - ánh

D ồng phân allcn:

a..
/ I
\ .oC
c= c= c c = c = c
/ V

..Ớ C ) \

0 dây bốn nỈTỈôm ihế a, b, c, d từng dôi một phân bố Irên m ộ t trục v à k h ì n g nàm trên
một mặt phăng (d ạn g “tứ diện bị kéo căng”) sc xuất hiện lín h q uang h(^ại khi a ^ b,
c^d. ’ ' '

+ i^ồng pltÉI a trop (đồng phân cản quay):

1 rong phàn lOrbiphenyl hai vòng bcnzcn c ó ihổ quay x ung q u a n h liên kế[ trung lâm:

- 0 — 0

Tuy nhiên klii ở vị trí oriho có các nhóm thế có kích ih ư ớ c lớn, có Bioiig lác dây
nhau, dần déit Iriệt tiêu sự quay xung quanh liền kếl trung tâm và hai v à n g bcnzen sẽ
không dông pihẳng, khi ấy xuất hiện dồng phân q u an g học.
NO2 HOOC ^CCX)H O2N

OOH O2 N
Q NO2 H O O C

Tính q uang hoạt cũng xuất hiện ở một số dẫn xuất cù a n a ph talcn nh r lìIN O Ỉ. và
B lN A l’ là nh iteg phối từ không trìing vật - ảnh dược sử d ụ n g tron g phản ứng aldo! và
hydro hoá c h ạ n lọc lập ihể và một số phản ứng khác.

Ph 2 P
PhỊp

(R)-BINOL (S)-BINOL (R)-BINAP (S)-BINAP

24
 I D ồ n g phân spiran:

Tương tự sỊr phân bố của các nguyôn lử trong allcn, hai vòng ở spiran tạo nên mội hộ
ihống cứng nhẳc như hai nối dôi cùa allcn. Các nhóm thố ờ hai dầu cũ n g gây nên yốu
lố không Irùng vật - ảnh.

M ột trong eàc hợp chất spiran quang hoạt dược tổng hợp là m ộ t đia m in '^, chất này
dirực tách thành dối quang nhờ axit malic:

H \ / \ / NH2

(3). 1'ínli qiM lg hoạt do có m ặt phẳng không Irùng vật - ảnh;

Mặi phănịỊ không trùng vật - ảnh cỏ ớ các hợp chất ansa, ví d ụ nh ư Ironu (E)-
xiclooctcn!
I
I

I
I

I
I

I
I
I

3.6 D ộ tin h kềliét q u a n g h ọ c (dộ trộ i củ a m ộ t c h ắ t h a y d ư ttrự n g đ ổ i (ỊiiaiiỊỉ) và k h á i

niệnt về plidn Ệtíg chọn lọc lộp thể
MỘI hỗn h ộ p gồm hai dối phần (dồng phân quang học dối q u a n g (R) và (S)) với li lộ
mol 1:1 sẽ;có độ quay cực ah,\n h^ip = 0 (hồn htrp raxcmic). Khi (Xi„\n hợp / 0, mội Irong
hai dông Ịlhân (R) hoặc (S) sõ có số lượng nhiều hơn và d ộ trội cúa một chất dôi
quang (c.e\ - enaníiomenc excess) dược tính ihco công thức'*:

ce % dối quang có lượng nhiều - % dối quang cỏ lượng lì

Mặl khác, dộ tinh khiếl quang học ciia hỗn hợp ịo.p - opíical purily) dirợc xác tlịnh
bàng li số g iừ a độ quay cực của hồn hợp (fa]i)(hh)) và độ quay c ự c cùa m ột chất dối
quang linh khiết (|a|i)(lk))).
a L (h li)
o.p =
a

17
DíingNlur Tại. (V/.ví-r h o á h ọ c lậ p ihừ. Nhà xuất bán ( l i áo dục. 1998. ir.58
Carcy, 1'. A.; Sunbcru. R. J. A í/vancư cỉ O rí^anic C h ư m isiry Ị ự ìh íỉLỈiỉion. P a ri A : S ỉr u c tu r ư a n d
M e c h u n isn ìs. Sprinucr S c ic nc c t Musincss Mcdia, Ỉ.LC 2007. pp. Ị 24.

25
 Dỗ dàng nhận ihấy:

e.ư = % dối q ua ng có lưọng nhiều - % dối quaiiL; co lirọ'ng lì ^ = Qp

a

Ý n g h ĩ a c ủ a d ộ tinh k h iế l q u a n g h ọ c e c ớ c h ỗ k hi b iết d ộ q u a y c ự c c ủ a m ộ t chất dối

quang tinh khict và dộ quav cực của hỗn h ạ p hai d ồ n g phân qu a n g học doi quang sõ
xác dịnh dược ihành phần cua hồn hợp.

Ví dụ. một đồng phân quang học đối qua ng (R) có dộ quay cực ricng + 80". llỗn họp
hai đồng phân (R) và (S) có dộ quav cực riêng dượ c xác dịnh là +48".

Khi ấy, dộ tinh khiết qua ng học ee = 48/80 ^ 60% ^ độ trội của dồ n g phàn (R)

Vậy hồn hợp gồ m 8 0 % (R) và 2 0 % (S) hay hỗn hợp g ồ m 6 0 % (R) và 2 0 % biến thố
raxemic. Diốm bất lợi cúa phưưnu pháp do dộ quay cực là phái có m ộl enaníiomc
tinh khiết về mặt q ua ng học dế so sánh. Nhiồu chất rất khó khăn khi tinh cliố dồ phàn
tách riêng m ộl cnuntiom e linh khièt quang học khỏi hồn hợp hai enantioiìic. Thực tê.
Irong tống hợp chọn lọc lập thố, dồ xác dịnh giá trị cc cùa sán phàm (uồm 2
cnanliomc) người la Ihưừng sứ dụng sắc kí lóng cao áp cột chiral (chiral 1IPI.C). (ìiá
trị ee dược tính dựa Ircn diện lích 2 pic cúa 2 c n a n tio m c lư ơ ng ứng xuấl hiện irôn sac
kí dồ.

Nói chung, trong mộl phán ímg cliọn lọc lập tliô, nốu sứ dụ n g một yế u tố chiral (ví dụ;
chất tham gia phán ứng, tác nhân, dung môi hoặc châl xúc tác) có ihê mang lại sự
chọn lọc hỏa học lập thố của sán phíim.''^ Do dặc trưng của hệ th ốn g phán ứng mang
lại các Irạng ihái chuycn liếp cỏ ihc, lừ dỏ dẫn lới sự tạo ihành ưu liên một dồng phân
íliíislcrcoinư (lioặc enanlionic) cua saii pliâiii. Các Irạiig tliái chiiyêti liêp clu) viộc
hình Ihành các dồng phân có ihé cúa sán phấm không c ù n g mứ c n ă n g lưọng và một
dồng phân có thố dượ c tạo thành nhanh hon.

• Phán ứng chọn lọc dicislcreom e (diaslcrcosclcctivity)'*^

Khi xử lý amit 6 với LD A sè ma nu lại trung gian cnolat 7. Phản ứ n g alkyl hóa bâl
dổi của 7 với bcn/.vl brom ua sẽ mang lại hai sàn p h a m 8 và 9 là các dông phân
d ia s le re o m e của nhau, 'l i lệ của 8:9 là 99:1. 'l ừ lí lệ này có thổ lính dược dư lượng
cúa một dông phân c iia síe re o m c với dônu Ịihân còn l ại dược viôt tăt là d .c.

(diustercoisom cric exccss). {Nịịuyên lủc CÍICI p h a n ửníỉ chọn lọc lập th ê cua cnoìaí sữ
đ ư ợ c m ó la Iro n iỊ c h ư o n ịỊ h (k i h ọ c c á c c n o ỉa í) .

^roclcr. G. A sviììiììư Ịric S v n ỉh c s is . Oxlbrd Univcrsilrv Picss, Ị 9 94

26
 ik' % của dồng phàii (iidsícrconic có UrạiiịỊ l(Vn - % dồng phân iìia.sícrconic có
lượng nho

'I rong ví dụ bôn dưới lliì (/ư % s - % 9 ^ 9X%

0 0 0 0 o o 0 0

LDA^ 'Ă i ''Ĩ í

c Ph^' /

8 (99%) 9(1%

• Phán ứng chọn lọc dối qiianu (cn an tiosclcclivily)''’

Noyori và cộng sự dã tống hợp chọn lọc lập ihè tác nhân kháng viêm ('.SV-naproxcn
12 sư dụn g phán ửnu hydrogcn hóa bấl dối xứng cùa alkcn 2 . lơ vứi xúc tác phức

LÌiiral ỊRu| 11 manu lại sàn phàm dối quang 12 vù 13 với lí lộ 98,5:1,5. (I^han ihiịỉ
h \ </r< )íỉcn h ( ') a h c i l d o i SỪ LỈIIỢC n i ô l a Iroỉiiỉ c h iro n Ị^ cá c p lu m ử n íỉ khư. r ậ p 2).

Do v ậ ). d ư lượng dối quani: (dư lượnu enanlioinư liay dộ linh khiốl qiianu liọc) cùa
san phâni % 12 - % 13 = 97%.
Me

COOH

H. MeO
COOH
12(98,5%)
MeO'' Ị(S)-BINAP]Ru(0A c)2
11 +
10
I
Me

COOH

MeO'
13 (1,5%:

4 C ấ u clạnịỊ

4 .1Cấu (ỈỢHỊỊ của hợp ch(ý mạch h ở

C ấu dạnỊi là các dạ ng hình liọc cuu phân lử clii phàn biệt nhau do quav quanh mộl
licn kct d(ín.

Diêu kiện dồ Miầl hiện cấu dạng là phái có 4 nuiiyêii lử liên kốt liên licp với nhau
bầim !ÌC'I1 kết a : A - l i - C - D . Dc xót cắu dạng iiịỊười ta lliườiig nhìn dọc llico trục IÌC'I1
kỏl don.

N o Ỵ D i ỉ t ' / /// . / .(/;/ ( ' i ì ư n ì .Soí,-. I ‘> 8 7 . 3174

27
 H
H H

H
H H

D ạng xen kẽ (bên hon) Dộinu c h c k h u a l

Dạng chc khuấl rấl kém bền do các nuuyC'n lư 11 lluiộc hai c khác nhau ở rắl gần
nhau và dây rđkttu. D ạn g xcn kẽ bền hơn do ở dạng xcn k ẽ sõ giảm dược sự lucyng tác
giữa các nguyên lừ M, lă n g độ bền cua phân tử. Ilình 2 .3 dẫn ra giàn d ề thế năng của
clhan"' khi xảy ra sự q u a y xung quanh liên kếl C - C (góc nhị diện (p tha^' dối).

lữ 120 240 30( 360

Hình 3. C óc nhị liiộn VÌI ịỊÌiìn du Ihc năn}; của clhan

I ư(Tnu tự cllian. m ội sổ cấu dạng cúa biitan khi nhìn dọ c Ihco liổn kết c
CH'3
Y ỌH3
H3 C. H CH.

H CH3
hV * h H H ÌH H
ÒH3 H H H

III
ỌH3

H H CH3
H H

C ấ u di.ing a m i ( d ố i ) c ấu d ạ n g s y n ( ga i i c li c ) ( l ộ c h ) D ạ i i g c h o k l ui ấl D ạ n i i n ứ a klui al

C'urcy, 1-. A.; Sunbcrg. K. .1. A L lv a n c e d OiXíỉtỉi^' ( 'hcnii.sirv. Ị- ijilì Cíỉiỉion. Ị \ u 'ỉ . í. Sỉi-Ỉiciitrc uịìl Ị
M cc lìíin ism s. Springcr S c i c n c c t lUisi ncss Mcdia. !.[.(' 20 07 . pp. Ị ỉ2.

28
 Do tương tác không gian cúa các nhóm ihế nên cVdièii kiện thường bulan có hai dông
phân cấu dạ ng hồn là " a n t r và "syn": Irong dó ưu tlic ihiiộc vồ dạ ng tinli. 'l'iiy nhiên
hàng rào ihế của sự chuyên hoá giữa các dồng phân cấu dạn g rấl nho ncn ihực tê
không thố lách riêng các dồng phân cắu dạng này dược.

lỉcn cạnh yếu lổ không gian, dộ bồn lương dối của các dồ ng phân cấu dạng còn phụ
ihuộc vào tươn g lác khác cùa các nhóm thé. ironu dó tương tác tĩnh diện có ánh
hướng lớn, dặc biệl khi có liôn kcl hydro. dạng ,\yn lại chiếm ưu thế hơn.
H
OH OH
0 :

H
NH2
r " Ã
NH,
"
í
:ộ : Òh

Với các l i ^ c h ất có liên kếl TC như clhanal, propcn thì cấu dạ n g ưu tiên lại là sự chc
<liuấi c ủ a các liên kết c = 0 (hay C=CI l 2) và liên kết C - Ỉ I (cùa nh ó m mcihyl).

H' H

HH

)icu n ày d ư ợ c giải thích dựa Ircn quan diổm về liên kết đôi là lỉcn kốl kicu "quá
;huối". llạ n g ch e khuất của liên két c = 0 . C^-^Clh và liên kết C>-I 1 dược coi như
iạng a n ii củ a clhan; cấu dạng còn lại (dạng dổi của nh óm c=0, 0 = C l l 2 và liên kết

' - 11) lại d ư ợ c coi nh ư dạng chc khuất của clhan^^.

Piiy nhicQ với trư ờ ng hợ p cùa propanal và b u t - l - c n thì cấu dạn g m i tiC-n lại là nhóm
ncihyl cỊiứ k h ô n g phải II ở vị Irí khuất đối với liôn kết đôi, trong khi dó 3.3-
iiniclliylbiitanal thì cấu dạng ưu licn lại là I ! ư vị trí khuất đối với liên kct d òi“^.

..... ' cícih ÌÍỊ

H H''

” Círcy, 1-. A . ; SLinbcri;, 1^ J. A c ỉ v a n c c í ỉ O i x a n i c C h c m i s l r y Ị ' ị / ( ỉ ì c c ỉ i l i o n . r a r l / í : S ir n c tu r e a n d

M iỉc ia n ism s. Spriimcr Scicncc^ Ikisinoss Media. ÌA .C 2 0 07 . p. Ị5(/.
Dặii^Nlur Tại. ( Vr.sYr htìủ h ọ c ìậ p thú. Nhà xiiắt ban giáo dục, 1998. tr.58.

29
 Vứi các xcton, cấu dạng ưư tiòn ià gAc alkvi O' vị Irí chc khuắl dối với liên kcl đôi.
o ,, 0 H o
R n
H
R’ - R'

Ngoài ra với các dicn liên họp. các càu dạnu chu yếu là dạng s - c is và s -ir a n s .
H
H H

H H
H

s-íra n s (chiếm ưu ihố) .v-c/.v

Tương tự với hợp chât carbonvl a.Ịi khôna no. dạng s-trcin s là c hi êm ưu thô.
H H H H
CH3 H H H

H CH3 H H H 0
s-trans (73%)

Tuy nhiên khi gốc hydrocarbon liên kốl với nhóm carbonyl có án n g ữ không gian lớn
thì cấu dạng s-cis lại chiếm ưu thế.
H

C 2H 5 C H 3 H,c. C ( C H 3 ) 3

H CH
2 5
H o H C(CH 3 ) 3 H ỏ

s -tra n s (55%) s -c ìs (45%) s -tra n s ( 0 %) s-cis (100 %)

H H

CH- 0 CH •CH-

CH 3 Q CH 3 H o
s-trans (28%) s-cis (72%)

4.2 Cấu dạng của hợp chất mạch vòng

Thực tế cho ihấy sáu nguyôn lứ c trong phân tử xiclohcxan khô ng cù ng trên mội mặt
phẳng m à phân tử này tồn tại dưới hai cấu dạng chính là dạng ghế và dạng thuyền, ở
dó các góc liên kcl đều tươníi dirơníi góc lứ diC'n.

30
 H H H 12

(I) (II)

Hình 4: c ấ u clạii" <ihế (I) và dạii” lluiyền (II) của xiclohcxan

0 mỗi n uuvc n lư (' có hai liên kết C'-I1. trong dó mộl liên kốt hư ở ng song song với
irục dối xứn g bậc 3 uọi là liên kết axiaì {a. liên kcl Irục), một liên két gần như nằm
tronu mặl phănu VLiònti iZÓc v ói irục dôi xứnti gọi là liên kêl e q i t a t o r i a ỉ {ư. liên kôt
biên).

V òn g x ic lo h cx a n dirọx; coi như lố họp cúa sáu hệ /7-bulan. Irong dó dạng ghê cá sáu
hệ dcu ớ cấu dạng lệch, còn dạng thuycn clii có bốn hệ ớ cấu dạng lệch và hai hộ ờ
cau dạim khuấl; nên irong thực lố cấu dạng ghế chiếm ưu thế.
H

Với các dẫn XLiâl một lần ihe của xiclohcxan, câu dạng ưu tiên là dạng ghê vói nhóm
thc ớ lic-n kct cqiiaíoriai. Diồii này dược giai ihích là khi nhó m thế ở vị tn' axia l sẽ
chịu lực Van dc r Waals v(Vi các nguyên tử 11;, ơ \ ị trí 3, 5 (tương tác \ 3 -d ia x iu ỉ).

Vi dụ. phân tứ m clliy lcv clo h cx a n chú ycu o' cấu dạng trong dó nhóm C I I 3 ớ vị trí
ưc/iuil()/-ịci/~\

CH-

5% 95%

C'are\, 1-'. A.; SLi i i b c r i i . R, J. A ílv íin c c íl O ríỉiin ic ( 'liưiiiisln . l-iíili ưcliliaiì. P a r l .1: S lr u c liir e a n d
\lc c h ( in i\iiis . Spi - i i i i i ci ' S c i c n c c • I k i s i n c s s Media. I . l . c 2(107. pp. 154
 Dần xirấl hai lần ihc cua xiclohoxan n hư diinclhylxiclohcxan ớ các vị irí 1.2; 1,3
hoặc 1.4 kòm theo dồng phân hinli học và các cấu dạng với nhóm mcthyl ớ vị tri
e c Ịiia lo ria l thì lliirờng bền h(rn.
CH 3
CH 3
cis 1.2

a.e e.a

CH.
trans 1.2

a,a CH3

cis 1,3
H3C CH.
a,a e,e

CH,
trans 1,3
CH.
H3 C
^ a.e CH3 e,a

CH3
cis 1,4
H3 C CH 3

a.e 9ia
CH'
trans 1.4
CH

CH3 a,a e,6

I uy nhiên, m ột sô trường h ợ p cấu dạng có các nhóm thế ở vị trí axiíil lại dược bcn
hoá n h ờ lich kết cầu h y d ro ,... Ví dụ c /.v -x ic lo h c x a n -l,3 -d io l có d ạn g LỈiaxiai chiếm
ưu thế do việc lạo licn kết hidro nội phân tử^^.

/Ỡ d.d
^
e,e

D ặ n g N h ư rụi. C (/ S(X lu ỉá h ọ c Ịập íhủ. Nhà xuất bàn Giáo dục, Ị 998. Ir. 143

32
'l'ưưng tự //-í/m-l ,2 -di br o m x ic lo h ex a n lại bcn vững trong các cấu dạng ghế dia xia l do

thổ tích lớn cúa hai nhóm thố gần nhau sõ dày nhau néu ờ vị trí equatorial.
Br

Br
Br
a,a Br e,e

5 Hiệu ứng cấu trú c

5.7 Iliệu ú n g c ả m ứ ng (ki hiệu I - Indutive Effect)

Thực tế cho thấy là liên kết C - C trong phân lử etan không phân cực, trong khi đó
Hôn kết C - C trong phân từ ethyl clorua phân cực về phía c*'* do nguyên tử C1 có độ
âm điện lớn, làm phân cực liên kết C * '-C I về phía Cl.
ỗ" 5^ 5
CH,— "CH2 — ►Cl
(2 ) ( 1)

Bàn chất của hiệu ứng càm ứng là sự phân cực các Hèn kết, lan truyền theo mạch các
liên kết ơ do sự khác nhau vè độ âm điện.

Ỹ— ^ c —►>:

+I 1= 0 -I

Y là nh ó m đẩ y clcctron gây nên hiệu ứng càm ừng dương (+1) nh ư các nhóm man g
điện tích âm í - 0 ' , ...), các gốc alkyl C„lỈ 2n+ | - .

X là nh ó m hút clcctron gây nôn hiệu ứng cảm ứng âm (-1) như các nhóm mang điện
tích dương: - N ^ R 3; các nguyên lử có dộ âm diện lớn như: - F , - C I , - O R , - S R ,
- N R 2v - ; các gốc hydrocacbon không no: C’I l 2= C I I - , C 6H 5-,.--

N guyên tử H coi như không có sự hút hav dấy clcctron.

Đặc điể m của hiệu ứng cảm ứng là giảm sút rất nhanh khi kéo dài mạch truyền ảnh
hường.

ĩ h í dụ. tính axit cùa axit clobutanoic và axit butanoic giảm theo chiều sau:

C H 3C H 2C H C I C O O I I (/?Ka = 2,84) > CH,CHC1CII2C00H {pK^ = 4,06) >

CICII 2C H 2C H 2C O O H (p K , = 4,52) > C H 3CI I2C H 2C O O H (/7Ka = 4,82).

L ir u ỷ

N h ó m alkyl luôn có hiệu ứng +1 và hiệu ứng +1 của nhóm alkyl tăng dần theo bậc
cùa nhóm: - C ( C I 13)3 > - C H ( C I l 3)2 > - C M 2C H 2C H 3

33
 Các nguyên lừ hay n h ó m im.!\õn Ui cànu o p h ia trái ciia chu kì hoặc càng ở phía
dưới cùa phân nhỏm chính sC' có liitHi imụ tl càng mạnh; các ngviycn lir hay nhóm
nguyên tứ càng ớ phía irC'n cua Ịih.ìn Iiiioiìi chínli hoặc a phía bcn phái cua chu ki cỏ
hiệu ứng - 1 càng mạnh.

Hiệu ứng - I của nguvên tử C’ lăiii: ihco chicLi sau: , .

Bên cạnh hiệu ứng cảm ứng còn co hiệu ửiĩịỉ tr u ờ n g /''(ĩ-icld cíTcct) là loại hiệu ứng
truyền lực tĩnh diện qua kh oa n g khônu uian eiữ a các nhóm nguyên tứ ở gần kề nhau
mà không có liên kết hoá học trực Iisip. So sánh hai axit 14 và 15 cho thấy tính axit
khác nhau m ặc dù hiệu ứnu cam írnL; như nhau vì trong phân lử axit 14 có các
nguyên tử C1 ớ gần không uian nhóm C'()()l 1 hon irong phân tử axit 15^^’.
C l. .H
(
COOH

15
pKa = 5,67

5.2 Hiệu ú n g Hên hợp (ki hiệu c - ConỳuịỊote Iíffect)

l ỉiệu ứng liên hợp là hiệu ú n g oloclron truycn irên hộ liên hợp, gây nôn sự phân cực
hệ clcctron 71 Hôn h ợp dó.

Hệ liên họp là hệ gồm các l i ê n két r: ( l i é n k ốl dôi, liên kết ba) xen kẽ các liôn kếl
ơ(licn kết dơn) hoặc nguyên ur còn cập clc c lro n không phân chia liên kết với nguyên
từ ờ liên kết đôi hoặc liên kết ba.

Các nhóm có cặp clcctron khôim liòn kốt líây nên hiệu ứng liên hợp d ươ ng +C: - 0 1 1,
- O R , - X (halogcn), -NRi.---

0 <
CH/ c vJ
H

(Liên hợp p - 7t)

Lưu ý là hầu hết các nhóm dồnu ihời có cá hiệu ứng -1 , nên thể hiện một hiệu
ứng tổng quát bao g ồm cá hai loại hiộu ứng dó. Thí dụ CII 3 O là nhóm dẩy clcctron
nói chung (+c mạnh hơn -I ), nhirne C1 lại là nhóm húl clcclron nói chung (+c yếu
hơn - 1 ).

Grubbs, K.J.; l'itzgcrald, R.; I>hillips. R.K.; l>cu>. R T cira h c ilm n 1971, 27, 935,

34
 èỌ^C H ^

Clo chuyển clcctron n cùa minh sang liên kết C1 - c gâv nên sự dịch chuyến elcctron
n cùa Ci - C 2 sang C 2 . Vì - i cùa C1 lớn hơn +c nôn các nguyên từ này đều mang
điện tích dương, nhưng C 2 nhỏ hoTi C|.

Các n h ó m không no n h ư - N O 2 , - C = N, - C H O , - C O O H , - C O N H 2 ,... thể hiện hiệu

ứng liôn hcrp âm - C .

ỏ+ v|

/ c OH

Các n h ó m - C thưòmg có đồ n g thời cả hiệu ứng - I nên tính hút electron càng mạnh.
Một số n h ó m có hiệu ứng c với dấu không cố dịnh nh ư vinyl, phcnyl,...:

.A
Dặc diổm cùa hiệu ứng liên hợp là thay đồi rất ít khi kéo dài mạch liên hợp.

Hiệu ú n g liên h ợ p ch i c ỏ hiệu lực mạnh trên hệ liên h ợp p h ă n g :

pKa = 7,16

L m i ỷ:

Các ng uyên từ hoặc n h ó m nguyên từ càng ở phía trên của phân nhó m chính có hiệu
ứng + c mạ nh hơn. Các nguyên từ hoặc nhóm nguyên từ nằm ờ phía phải của cùa chu
kỉ có độ â m điện lớn hơn sẽ có hiệu ứng - C mạnh hơn.

5.3 ỊỊiệii ứng siêu Hên hợp (kí hiệu !à II - hyperconjiigative effect)
• Hiệu ứng siêu liên hợ p dương.

35
 Khi cho các p - alkylbcnzvl b ro m u a lác (lụ n ” \ ớ i piriđin trong môi trưcTng axeton
nhận thấy:
/ 7-R-C(,M.,CU2 Br ^ N Csll, - ^ / ^ - R - a i U C H . - ^ N C s I l s B r .

Với R là các gốc alkyl khác nhau thì tốc dộ phan ứng:

- C H 3 > - C H 2C H 3 > - C i l ( C l l 3)2 > -C(C11:,)ị (Ngược với thứ tự hiệu ứng cảm ứng)

Hiệu ứng đây electron ở đây là do tương tác tiiừa các clectron của các liên kết C - H
và electron 7Ĩ c ùa nổi đôi hay vòng bcnzcn. lỉiộu ứng này được gọi là hiệu ứng
B ecker -N attan hay hiệu ímv, siêu liên hợp LÌưoĩTị. kí hiệu + 11.

Hiệu ứng +H tăng khi số liên kết C - H tăne.

• Hiệu ứng siêu liên họrp âm.

N h óm c - Hal liên kết với hệ liên kél 71 có ihê gây nên hiệu ứng siêu liên hợp hút
electron gọi là h iệu ứ ng siêu liên h(rp âm (-II).

5.4 Hiệu ứng khôttỊỊ gian

Loại hiệu ứng do kích thước của các nhóm nguyên từ gây nên đượ c gọi là hiệu ứng
không gian, kí hiệu là s {lừ liếng A nh Sleric Effeci).

• Hiệu ứng kh ô n g gian loại 1 (Si) là liiệii ứng của những nh óm thế có kích thước
tương đối lớn, chiếm những khoảng không gian đáng kể cản trở (hay hạn chế) không
cho một n hó m chức (vị trí) nào dó của phân tử tirơng tác với phân tử hay ion khác.

Trường hợp dầu tiên được ihấy là ở phân tứ 0 - ( ) ‘-dimcthyl-N-dimcthylanilin không

tạo muối amoni bậc 4 khi tác dụng với methyl iodua (A. Hoftma nn, 1872)^^ hoặc
trường hợp 2,6-dimcthyl-1.4-quinon chi tạo ihành monooxim ờ một nh óm cacbonyl:

CH3I

Đ ặ n g N h ư T ạ i . C ư s ớ h o ủ h ọ c lậ p thú. Nhà xuất bàn i;iáo dục, 1998. tr.l90.

36
 NH2 OH
0 ^^ )= ồ — ho - n

CH3

'1'rong phán ứng thố nuclcophin cùa alkyl halogcnua. nếu là alkyl halogenua bậc 3 thi
không Iham gia phan ứng ihế nuclcphil lirừng phân từ ( S n2) (m à chi có thổ tham gia
phán ứng thế nuclcophin dơn phàn tử - S n 1):

-------- Cl -4?^ — H O ---------

rrường hẹyp khác Urơnu tự là ncopcnlyl clorua hầu như không cho phán ứng Sn2 (chi
có phán ứim S n I kèm Ihco chuỴCMi vị nội phân lư).

• Iliộu ứng không gian loại 2 (S 2 ) là hiệu ứng cua những nhó m Ihế có kích thưóc lớn
dã vi phạm lính song sonu của trục các dám mây clcclron 71. n trong hộ liên hợp.

'1'rong phân tử 3.5-dimcthyl-4-nitrơphcnol (xcni mục 2.5.2) do ành hươntỉ của hai
nhóm mclhyl làm cho nhóm N O 2 xoay di, do dó sự xcn phủ giữa các obilan 71 bị vi
phạm và hiệu ứng - C giàm nC'ii tinh axit giam {pK-ị = 8,25) so với 4-nitrophcnol (/?Ka
- 7.16),

rrường hợp khác là N-dimclhylanilin phan ứng ghép dôi vói muối diazoni ở vị trí
p a ra do hiệu ứng tC cua nhỏm -N( C’l l 0 2 : trong khi dó dẫn xuất 2 .6 -dimcthyl cua
amin nàv lại không tham gia plian
C H N *
6 5 2 ^ CH
c .( ỵ -N - f y -N = N -Y y -N
CH3 w 'ch 3

C 6 H5 N2 "
— —

Trong ihực tố các nguycn tử, nhóm nguyên lư Irong phân từ ảnh hường qua lại có thc
qua mộl loại hiệu ứng hoặc tố hợp ciia nhiều loại hiệu ứng.

.18
Trần Quốc Sưn. C o S(}- li ih u y ẻ ! h ỏ ư h ữ u a r. Nhà xuất bán giíK) dục. 1974. lr.94.

37
 ( H ư ííN íi II
TÁC NHÂN CO LITHỈ VẢ MAGIE TRONG TÒNG HỌP
HỮU CO

1 G ió i thiệu
Việc sứ dụng các tác nhân cơ kim ironu tông hợp hữu cư dã bắl đầu từ nh ững nãm
1900 khi Victor Grignard phát hiện ra các dần xuất halogcn cùa alkyl và aryl có llic
phản ứne với magic kim loại inanu lại các dunu dịch dồn g thê chứa các hợp châl cơ
magic (dược biếl dến với lên gọi lác nhân Cỉrignard).^'^'l ác nhân C}rignard là những
hợp chất carbon nuclcophil hoại lính cao vá cỏ ứng dụng rộng rãi trong lôn g h(.ĩp hữu
cơ. Với phát hiện to lớn cúa mình, Griunard dã nhận dượ c giái Nobcl hỏa học năm
1912. rác nhân cư lilhi cũng dược phái hiện sau dó và c ũn g dã dón g vai irò quan
trọng không k é m trong lồ n g hợp hữu C(T hiện dại,

Các lác nhân cơ lilhi lluròiig dược \icl lăi dưới dạng Rl.i (chính xác hưn là dạng
oligomc (R Li)i,). Còn tác nhân maiỊic Itác nhân (ìrignard) dượ c vicl lat dưới dạng
RMgX. Irong dó X là mộl nguycn lú lìiildgcn C ác dẫn xuất c ơ kim cùa các kim loại
nhóm 1 và II là các lác nhân carb(jn nuclcophil l^liá mạnh. Iloạl tính ciia chúng lăng
theo quy luậl Li > Na > K và MgX > ( ’aX. Trong sỗ cló. các lác nhân cơ lithi và
magic dược sư dụng khá rộng rãi troiìị’ uìri[.' liựp hữu C(y. Xét vè niặl phan ứng thì cỏ
nhiều dicm lirong dồng giữa các lac nliân cơ lilhi vả cơ magic. Các lác nhân c ơ lithi
và cơ magic dều tham gia phủi únu với các IìCmi kct dôi phân cực, dặc biệl là các
nhóm carbonyl, và có llic mang lại san phâm là các ancol. Với các lác nhân
clcctrophil khác như axyl halogcnua, Iii liil , \ à (X) 2 , có thố m an g lại các con dường
hữu ích cho lổng hựp các xclon và các axit carboxylic. Ngoài ra. các lác nhân c ơ lilhi
và magic dều Ihaiĩi gia phán ứng vói các alkyl halogcnua và phán ứng m ở vòng
cpoxy, nhưng nói c hu ng các lác nhân ca lithi ihirừng dỗ d à n g phân ứng hcm và phán
ứng có ihc xày ra irong diồu kiện cm dịu \ à không càn chất xúc lác. 'I rong chương
này cliúng lôi chỉ giới thiệu về các phirơnu pháp diều chố. các phán ứng và ứng dụng
tổng hợp của các lác nhân cơ lithi và cơ niagic (lác nhân Grignard).

Smilh, lỉ. M.; March, J. A d v a n c e d O rịịu n ic C h e m ,\lry . Wilc>, 6 "' l'd. 2 0 07 .

38
2 T ác nhân cơ lith i tro n g tổng hợp hữu cơ

2.1. Điều chế và các tính chất của các hợp chất cơ ỉithỉ
Các tác nhân lithi là những h(Tp chất cơ kim được sừ dụng rộng rãi trong tông hợp
hữu cơ hiện đại với tính chất như các lác nhân nucleophil hoặc như các bazơ mạnh.
Các tác nhân cơ lithi dược viết dưới dạng RLi. nhưng thirc chất chúng tồn tại trong
du ng dịch dưới dạng oligome kết tụ (RLi)n bởi ban chất liên kết cộng hóa trị giữa C-
Li. Các tác nhân alkyl lithi đcm giản thưòmg tồn tại dưới dạng tetrame hoặc hexame
trong các dung môi hydrocarbon (hinh 3).’ Vì bàn chất tạo oligome này của các hợp
chất cơ lithi, nên hoạt tính và độ tan cùa chúng giàm.

Li

L: Li

Hình 7: M ô hình cấu trúc của các hựp chất cơ lithi tồn tại ở dạng tetram e và hexam e
o,
.0,
/ \ \
M62 N NM02 Et2N NEỈ2
E t,0 ĨH F TMEDA TE EDA

NMe- NEt-
/■ \r
Me,N N NMe-
Me ""NMe2 ^ 'NEt2 ^ H
PMDTA (R.R)-TMCDA
(R,R)-TMCDA (R.R)-TECDA (-)-spartein

Hình 2: C ác baz.ơ Levvis th ư ờ n g được sử tlụng trong tạo phối trí vói các họp chất c ơ lithi

Khi phá sự kết tụ của các họrp chất cơ lithi bàng cách thêm các bazơ Levvis sẽ làm
tăng độ tan và hoạt tính cua chúng. Các bazơ như vậy có thê là các dung môi phối trí
như THF . EtiO hoặc là các ba/.ơ hĩru cơ (hinh 2) chửa nguyên tố N như T M E D A
(N,N,N ,N ' - tetramethylethylendiamin), (-)-spartein.’^‘' Rất nhiều các tác nhân cơ lithi
đã được các côrm ty hóa chất (Aldrich, Fluka. Acros....) thương mại hóa và thường
được d ự trữ troniỉ các duim môi không phân cực như hcxan. Các phản ứim với sự

Gessncr, V'. H.; Daschlein, C'.: Strohniann. c . C hc/n. Eur. J. 2009. ỉ 5. 3320.

39
 tham gia của các tác nhân i.-a lithi ihưànu duoc tlụrc hiện ihường ờ nhiệt độ thấp (-
78°C) trong dung môi ctc hoậc TI 11' khan uc tránh các vấn đề với sự loại bò proton

' \

Hình J: C ấu trúc phân tử của tctramc (McLi.TIIK)/^ (trái) và ilim c

(1McLì.TMC:I)A)2 (phái)^^

2.1. ỉ D ièu ché các túc nhân co lillìi sư clụníỉ kim loại lA

Mầu hết các lác nhân cư lithi có ihc dưựi., (l i c u c h ế irực liếp bời phàn ứng cứa các dần
xuất halogcn với kim loại li th i/ ' IMiưang pháp này có thế ứng dụng dể tống hợp các
t á c n h â n c ơ l i t hi d i t ừ c á c c h ấ t d ầ u là a l k y l . ary l v à a l k e n y l h a l o g e n u a .

R-X + 2 Li ------------- ► RLi + LiX

(X = h a l o g e n u a (Cl Br, I))

Tương lự như các lác nhân Orignard, irong sLiổl quá trinh hình ihành các hợp chai
alkyl lithi bậc 2 và 3, sự mất tính hóa học lập thố ở tâm phản ứng luôn xảy ra.^^ 'ĩu y
nhiôn. các tác nhân alkcnyl lithi dược tạo thành với sự giĩr nguyên cấu hình cùa liên
kết đôi.^^’

II
Caưuthers. w . ; C ol d ha m, I. M o d ern M c ih o d s o/O r^íiiiÌL- Synihe.sis, Ca mbri dg c University Press, 4''' l:d
2004.
Ogle, c. A.; Huckabce, 13. K.; John.son IV, II. c . ; Sims, 1'. I Winslow, s. D.; Pinkcrton, A, A.
O rịỊa n o m eta llics 1993, 78H, 1960.
Slrohmann, c . ; Strohfcldt, K.; Scliildbach, D.; McGralh, M. J.; 0 ' B r i c n , p. O rg a n o m ư ta H ics 2 00 4,
5389.
The C h e m istr)' o f o r g a n o lith iu m com pounU s, Ediied b\ Rappopart, 7. . Marek, I. Vol. I , Chap. 9, John
Wi!ey & Sons. 2004.
” Glaze, w. H.; Selman, c, M . . / Oí-.tí C h em 1968, i J , M87.
Yus, M.; Heưera, R. p.; Guijarro, A. Chưm. E itr J 2002. ,v, 2574.

40
 Các tác nhân alkyl lilhi và alkcnyl liliii có Ihvj d KTC liìn h ihành băng cách khứ hóa
các suHìt.'^^ Alkcnyl lithi và alkvl ỉilh i cr.na I. Ó hc dưọc diều chế lừ các sullìt.^**

2. ỉ 2 D iêu chê CCIC tác nhân co lithi sir clụiìiỊ Ịìhưotv^ p h á p Irao đôi kim loụi-hítlogcn
R -X + R ' - L i ----------- ► R-Li + R '-X

(X = halogenua)

Phán ứng trao đối kim loại-halogcn là một phưcmu pháp quan trọng khác dược sứ
dụng cho việc diều chồ các tác nhân cơ lilhi. Phan ửim xảy ra theo hirớng tạo thành
tác nhân cơ lilhi bền vũng hơn. C ó nhữnu b ã n u cliứng ihiiyôt phục vê cư chè của
phán ứng giữa các hợp chất alkvl lilhi V(VÌ alk> 1 và ar>l iodiia xáy ra qua quá trình
1 : u ' A . J 3‘MD-II 12.13-4 1
hình Ihành các gôc tự do.
RX + R'Li ^ 5= --^ [ R - , X , Li . R' - ] ------— RLi + R'X

Các hợp chấl c ư lilhi như /í-Bul-i và /-Hul .i ihuòim dược sứ d ụn g dê trao dối với Cik
h ợ p chủl v ớ i n h ó m i h ố h a l o g c n ớ c a r b o n s p ' i n a n g lại c á c h ạ p c l i ắ l c a l i l h i m o n g

muốn.'" PhiKrng pháp trao dôi kim loại-lialogcn là niộl plurưnt’ pháp rất hữu ích
trong việc chiiycn hóa các hợp chất ar> 1 và alkonyl halogcnua thành các hợp chất cư
lilhi lương ứng. Phán úng xay ra rắt nhanh \ à ihirònu dược thực hiC‘11 ở nhiộl dộ -60
dốn - 1 2 0 ° c trong các dunu môi clc khan nhir là ^ o , I B M li. r i l l ' , . . . IMurơrm pháp
này có ihc sứ dụ ng dô cliuân bị các hợp châl a r \ i lilhi ;híra các nh óm chức như N O 2,
CN. (' O O R.

('ác hợp chất ulkyl lilhi cĩing eó ihè dirọi' diCỊi '.'hỏ sư dụng phán ứng irao dối iod-
lithi với

/-Bul.i. Phan ứng cần sư dụng 2 dương lượng /-Ikil j dô mang lại sự cluiycn hóa lốt
MỘI d ư a n g lượng tliứ hai cùa /-lỉuỉ.i sẽ phán ứng với /-IÌL1I hình lliành sau
phan ứng tạo ra 2-mctliyl propcn-mộl khí dỗ dàng ihoủl khỏi hỗn hợp phán ứng. Do

” C o hc n. I .; Doiiblcdiiy, M. I ) . . / Oiy, ( 'h c m 1990, ,ĩj;, 4784

1 uLibclo, 1' : Ciulicrro/, A. Yus, M. Srnlhư .us' 1999, 503
Haìlcy. w . I'.: Pairicia, J. J . . / ()rỉ>u>u>mci. C h em . 1988, Ỉ 5 2 , I .
lỉclolskaya,
Bclolskava, I. 1*.;
p.; Arlamkina. G, Rcutov, o. A. Rìiss.
G A,; Rculov. Riiss. Chem
Clìưiih- R ev. 1976. -Ỉ5, 33 0.
" AAss hb v, N . J, / O iị-
v. l l c . ; Pham, ''II . N. rg C hem
h u m . 11987,
987, 52, 1291.
’’ Lcplõy,
l.cplóy, A. K.; R.; [.andau,
l.andau, R. l.. l . . .J./ A m . C hem
/(«; h e m . S o c. 1969. y / , 748.
7-48.
4'’ San^ 1' 1!.. 1
l‘ilippo. J.;
I , .
S i l b cn na n n , L J . A nì. C lìcnì. Soc. 1982. Ị0 4 . 2831.
i -kO
As hb y, i í . c. ; Su, w . ; Pham, T. N. O r^ a n o m e iu ỉỉịc .s 1985, -7, 1493.
Carrcy F., Sunbcrg. 1^., A d v a n c e tỉ ( h x í i n i c C h ư n ìisỉry, ( \ \ I. 2) springcr, 5'*' i-ld., 20(
lìailcy, w. 1-.; Pun/alan. L:. R. . / Orsĩ, Chcrn. 1 9 9 0 , 3 5 , 5 4 0 4 .

41
 vậy cân bàng phàn ứng sc chuycn dịch saiig phai và m a ng lại ch uy ển hóa hoàn toàn
thành tác nhân alkyl lilhi tương ứng.

n-BuLi/ -70°c
E t,0

Li
n-BuLi/ -75°c
THF
I

/i-BuLi/-100°C
THF

Br Li
n-BuLi/-100“C
THF
NO2 NO2

Li
R
Pentan-Et 2 0
-78°c

+ Lil

Phán ứng traơ dối kim loại-lialogcn cua các alkciiyl halogcniia là phán ứng dặc Irưng
vc inật hóa học lập Ihé. I lỏa hục lập thổ của các alkcnyl halogenua ban dầu xác dịiili
hóa học lập thô cúa sán pliâni alkcnv! lilhi. Các phán ứng kê ticp với các clcctrophil
cũng sẽ vần giữ nguyên cấu hình ban dầu và dây là dicm đặc biệt quan irọng trong
việc lổng hợp các sán phầm alkcnyl thế với sự kiêm soát về hóa học lập

n-BuLi/ -75°c
Br THF Li

Li
n-BuLi/ -75°c
THF

42
 Các dẫn xuấl halogcn cua các dị vòng (pyrrol, Ihiophcn, luran. indol, pyra/.ơn,
pyridin,...) cĩinu có thc dược chuyên hóa lliành các liợp chất cơ lilhi lircTng ứ n g / ’
l’hư(Tng pháp này rât hữu hiệu trong việc dicu cliỏ các tác nhân cư lilhi chọn lọc vị trí
di lừ các dẫn xuất dị vòng lliố halogcn ban dầu.
n-BuLi/-75'^C s Li

0 n-BuLi/ -70°c 0
THF
'Br Li

n-BuLi/-75°C
THF

Br Li

's i-
\

n-BuLi/ -70“C
N —— ---------- m N
Br THF Li

I 3 D iên chữ c á c í('ic nhân CO' lil/ii .sư iliinỊ’ p h ư o n y , Ịìh ủ p Ha o d ô i kim loại-lilhi
Bu 3 SnH H R \

BuaSn H Li H

R yO R ' n-BuLi RyO R’

-78°c
SnBu 3 Li

R _ /1-BuLi
'N SnBu 3 -----------

Một pliLumg pháp hữu hiệu khác dược sứ dụng clố diồu chố các lác nhân cư lithi là
phươ ng pháp Irao dồi kim loại-lilhi. Phán ứng giữa hai hợp cliấl cơ kim xày ra theo

43
 hướng thay thế kim loại dưirng diện hơn ờ \ Ị trí carbon có tính axit cao
I’hàn ứng trao dối giừa các tác nhân cơ ihiếc \ ó i lac nhân c ơ lilhi thường được sử
d ụ n g t r o n g d i ề u c h ế c á c h ụ p cl i ầl c ơ lithi m o n u Ii i uồn

2.1.4 D iều ch é các lác n h ú n cơ lillii SU' ílụnĩĩ plnroniỉ plìáp lithi h ỏ a trự c íiêp
R -H + R '- L i ----------- ► R-Li + R '- H

Rất nhiều các hợp chất hữu cơ cỏ ihế dược lilhi hỏa Irực liếp khi x ử lý với một tác
nhân c ơ lithi. Phán ứn g xảy ra với sự chuyến proton. cân bằ ng sẽ c h u y ến dịch về phía
tạo axit yếu hơn. C ác alkyn có nguyên lử I I gắn với carbon sp có đ ộ axil tương đôi,
và tác nhân alkynyl lithi có thc dược lạo thành qua phan ứn g lithi h ó a . "

R = H + R'Li -----------► R = - Li + R'H

Các hydrocarbon ihơ m tluiòng là các axil inạnh ỈKĩn so với các hyd ro c a rb on bão hòa.
Vị irí cùa phán ứng lithi hóa vònu ihưm dược xác dinh bởi hoại tính axit của các
nguyên u'r hydro và ánh hương dinh hướng của các nhóm thế c ủ a vòn g thơm. Đôi với
dẫn xuất ihố ben/.cn ihì vị trí orlho llurờng dưọc lilhi hóa bởi các tác nhân cơ lithi
như /7-, ,v-, /-BuLi hoặc cũng có ihé sừ dụng LDA. I.iTMP. B án thân bcn/.en không
dù hoạt tính, nh ưng b c n /c n vẫn có ihỏ dược lilhi hỏa bời /7-BuLi nếu thêm các tác
nhân phụ Irợ như / -l ỉu O K hoặc các dianiin như rMliDA.^*' Các tác nhân phụ trợ này
d ó n g v a i t r ò p h á v ỡ s ự k ố l lỊi o l i g o m c c ủ a / 7 - B u l . i v à t ă n g h o ạ i t í n h c ú a c h ú n g .

n-BuLi, T M E D A
I --------- ^ ^ I
25°c
Các nhóm thế có khá năng tạo liên kcl phối Irí vói nguvcn tứ lilhi n h ư alkoxy, amido,
sullbxit, siillbnyl,... có anli liường dịnh hướng mạnh dcn vị Irí vù loc dộ khi lilhi hóa
các hợp cliấl ihơm. Các nhỏ m thế này với cặp d c c l n i n lự do có thổ tạo liên kcl phoi
trí với nguycMi lừ lithi và sự phân cực có lliổ bổn lióa anion tạo lliành. Liên két phối
Irí ciia «-IỊuLi với nhóm lliố am in là dù dế có ihc dcprolon của các hợp chấl thơm
chọn lọc « vị Irí orlho. Mặc dù dộ axil cúa các proion này kh ông hơn so với vòng
b cn /cn , nhưng ch úng C(S thố dược loại nhanh chónu mà k h ông cần phái dùng tác
nhân phụ trợ n h ư '1'MIÌDA.^'

47
Corcy, ìi. J.; Wol l c nbcr g, R . I ! . . / Ơ/X- C lĩcm . 1975, 4 0 , 2265.
Still, w, c. ,/ A m . C h u m . S o c . 1978, 100, 1481.
Palcrson, D. J. J. Ain. C h e m . Soc. 1971 , 4027.
Smith, M. 15., March. J., A d v a n c e d O r ịỉa n ic C h e iìiisu y , Jolin Wilc> Sons. 5 "' l'd. 2 0 0 1 .
T he C h e m is lr y o /o r iỊiin o liih iiin ì c o m p o u n d s . lìditcd by Rappopart. / ; Marck, 1. Vol. I, Chap. 10, John
Wi l c y & Sons. 200 4.

44
 X = SO2 NR2 , OCONR2 , CONHR, CONR2 , 0CH20Me, NHCOOR, ...

n-BuLi

Với dẫn xuất ben/.en có 2 nlióm thé bên dưới, nốu chi sử dụn g n-BuLi thi phản ứng
lilhi hóa xảy ra ở vị trí ortho với nhóm amin. Trong trường hợp sử dụng hỗn hợp n-
Bul j và tác nhân phụ trợ r M F J ) A . phản ứng lithi hóa sẽ xảy ra ờ vị trí ortho với
52
nhóm m ct hox y â m diện hơn (dộ axit lớn hơn).
OMe OM e

n-BuLi. TMEDA
n-BuLi

N N N
Me" 'Me Me'' 'Me Me" 'M e

Dưới đày là một sô ví dụ vê các phán ứnu lithi hóa trực tiếp các dẫn xuât thế vòng
thơin dưới sự dịnh hướ ng ortho cua các nhóm th ế . " '**
OMe

1
n-BuLi
THF
rS N
1

A 0
2r-BuLi
— —— ►
N^O

rX
^NH o
ete, o x
,A i
Li

OMe
n-BuLi
---------------------

TMEDA. 2 5 X
- — i X OMe
Li

Ọ ụ - -OLỈ
2n-BuLi
ete, 0 ° c

/^ C O O H 2 s-BuLi/THF COOLi

TMEDA, - 9 0 X

Li OMe
OMe
n-BuLỈ
ete. 3 5 X
san pfiâm chinh san phâm phu

S l oc u m. D. w . ; Jcnnings. c. A . J . C h e m . 1976, -//. 3653 .

45
 C húng ta cũng có thổ lilhi hóa trực ticp inỏi sô dị vò n g sìr dụn g /1-BuI.i, Dung môi
rH F hoặc ctc khan với tác nhân phụ Irợ phòi irí diam in n h u TM EDA Ihường được
sừ dụng. Khi m ột dị vòng chứa niộl hoặc nhicu dị lố (N, o , s....), phàn ứng lithi hóa
sẽ xảy ra chọn lọc vị trí lại các liên kết carbon .V/)’ gần nhất với dị tố.^^ Tương tự như
vòng bcnzcn, các nhóm thế chứa dị tố trong các dị vòng sẽ định hưcVng vị trí lithi
54
hóa.

(X = NR, S. O)

cọ K

m n h 4: các vị trí đưọ'c ưu tiên li(hi hóa của các dị v ò n g p hổ (hông

Có thổ thực hiện deprolon hóa các nguyên tử C-11 S Ị? của (ở vị trí a với nguyên từ N)
các amin vòng, allylic amin và bcnzylic amin. Vì các nguyên từ hydro ben/.ylic và
allylic có hoạt tính tương dối và dề dàng dược lithi hóa do sự bền hóa cộng hường
cúa cùa anion thu dược.^^ N-/er/-butoxycarbonyl pyrolidin hoặc piperidin có thể
dược lilhi hóa sứ dụng .v-lìuLi và lác nhân phụ irợ 1 MnDA.'*'^ Lilhi hóa ở vị trí p cùa
các amit có ihể xảy ra nếu sứ dụng 2 dương lượng của .v-BuLi.'^

s-BuLi, -78°c
TMEDA N U

Ơ ^ 6 -Ậ -

Ọ ụ .....ỌLÌ
2 s-BuLi, -78°c
Ph NHR Ph NR

Bcak, p.; Mcycrs, A. I. A cc . C h e m R es. 1986, 19, 356.

*■' Bcak, p.; Snicckus, V. A cc . C h e m R es. 1982, / 5 . 306.
” Clark. R. D.; Jahangir, A. Orị;. R eaci. 1995, 47, \.
Bcak, p.; Rasu, A.; Gall aghcr. D. J.; Park, Y. s. and '1'havuinanavan. s. /tc c . C h e m . R es. 1996, 2 9 , 552.
” Lutz, G. p.; Du, II.; Gall aghcr, D. J„ lìeak. K. J. O rị’. C hưm 1996, 61 , 4 5 4 2 .

46
2.2 Các phả n íntỊỊ và ửng (lụnỊỊ tơiiỊỊ hợp của các họp chất cư ỉithi
Các tác nhân cơ lithi ngày nav dược sứ dụng phố biến trong tổng hợ p hữu cơ và lống
hợp các h(.Tp chất có hoạt tính sinh học thú Một số phản ứng và các ứng dụng
quan trọng cúa các tác nhân cư lithi sẽ được dê cập chi lict Irong phân này.

2.2. ì P hun ứnịỉ Ltlkyl hóa

Tưímg tự như các tác nhân Grignard. các lác nhân cơ lithi không chi là các
nuclcophil m à còn là các bazơ mạnh. Do vậy. các tác nhân c ơ lithi có thê tham gia
các phàn ứng thế S n 2 nh ư các tác nhân nuclcophil. Bôn cạnh dó, vì các tác nhân cơ
lithi cũng là các b a / ơ mạnh, nên chúng có ihc tham gia phàn ứng lách loại (-MX).

Các tác nhân allyl và bcnzyl lithi là những nuclcophi! hiệu quả trong phàn ứng aỉkyl
hóa (Ihc nuclcophil lưỡng phân từ với alkyl br omu a bậc hai, và sán phấm
nhận dược với cấu hình bị đào ngược so với alkyl brom ua ban d ầ u / ’**
Me
Me
S n2
-----— ► PIT
58% Me
H

Các tác nhân alkcnyl lithi có thố tham gia phan ứng alkyl hóa với các clectrophil
thích hợp.^' l ỉ ó a học lập thồ của alkenvl bromua ban dầu xác dịnh hóa học lập thổ
cùa sản phấm phàn ứng giữa alkcnyl lilhi với các clcclrophil.

Br 2) H

Mcthyl và các alkyl iodua bậc một thường mang lại các kết quả tốt nhất trong phàn
ứng alkyl hóa. 11M1’A thường dược sứ dụng nlur các chất kích hoạt, có thô tăng
cường lốc độ và hiệu suất của phàn ứng.^“

HMPA

Dặc biệt, các dianion dượ c tạo thành khi xứ lý 1 với ba zơ Schlosser (KO /-B u & n-
BuLi), các dianion này có thề iham gia phàn ứng dóng vò n g với l-bromo-3-

_ Chinchilla, R.; Najcra, c . ; Yus, M. T e lra h c d ro n 2 0 05, (5/, 31 39.

C ơ ché các phán ứng trong hóa 1 lữu c ơ c ó thế dược tham kháo trong c ác sách hóa học Hữu c ơ c ơ bản,
S o mm c r , L. II.; K o n c , w. D . , / O r ị’. C hem . 1970, Ỉ 5 , 22.
Millon, J.; Lornc,R.; l,in.strumcllc, G. S y n th c s is 1975, 434.
Mc ycr s, A. I., Milot, G . / A m . C h e m . Soc. 1993, I I 5, 6652.

47
 cloropropan và 1-bronK)-4-clorobiilan man g lại các hợp chất da vòng với hiệu suất
lư ơ n g ứng là 53% và %/'■’ Cơ chế phàn ứng dược dè nghị như sơ đồ bôn dưới.

n = i 53% ^
n = 2: 71%

Tác nhân alkcnyl lithi 2 được chuấn bị lừ vinyl iodua tương ứng iham gia vào phàn
ứn g alkyl hóa với dẫn xuất thế của allyl bromua 3 man g lại h ọp chất trung gian 4 V(ýi

sự kiểm soát về hóa học lập thể. Đây là một bước quan trọng Irong tông hợp toàn
phần họrp chất thiên nhiên

(-)-hcnnoxazole A-mộl hợp chất dược phân lập từ tào biền có hoạt tính kháng virus /’’
OMOM
OMOM
. Br-
53%

OTBDPS
OTBDPS

ỌH

x,uất phát từ Ibrmandchit. Ihực hiện phản ứng ngưng tụ với 1,3-propardilhiol mang
lại hợp chất dithiol 5. Sau khi chuycn hóa dithiol này thành tác nhân Hui 6 , ihêm 1-
bromt)penlan vào hồn hợp phàn ứng thu được sán phẩm alkyl hóa là dt hio l Xử
lý sán ph ẩ m dithiol 7 này với IlgO, B p 3 trong dung môi hỗn hợp T II''-nước thu
dược sản phầ m hcxanal-1 với hiệu suất 89%. Mặt khác nếu chuyển h('a dithiol này
với 1 đ ư ơ n g lượng khác của A7-BuLi, sau dó thực hiện phản ứng alkyl hói thứ cấp với

63
Mcycrs, A. I.; Locvvc, M. V. Teirahedron Leỉt. 1984, 2641
(>■1
Yokokavva, F.; Asano, T.; S h i o i r i . Org. Lưtt. 2 0 00 , 2, 4169,
65 Smit h, B. M. Or^anic Svnỉhesis, McGra\v-l lill. 1994.

48
 1-bromopcnlan sõ nhận dược san phấm trung gian 8 . X ử lý sán phàm Irung gian 8
nàv với IlgO. B !'3 sc dề dàng nhận dược xclon 9 với hiệu suất 82%.. Dây là một
ph ươ ng pháp hữu hiệu Irong tông h(,rp các andchit và xclon mạch thăng xuâl phát từ
Ibrmandehit.

Ọ SH SH
n-BuLi
HCI 'HX h
H THF, -78°c
5
HgO, BF 3
THF-H20

HgO. BF3
THP-HaO

I'hán ứng trao đổi kim loại-halogcn giữa telrabrom othiophen với 2 dưưng lượng cua
n-B ul,i xảy ra chọn lọc ở hai vị trí gần với dị tố (S) hình thành hợp chất dianion 10
c ó chứa hai tâm lithi trôn m ột phân tử. Phản ứng alkyl h óa tiếp theo củ a dianion này
với 2 dươ ng lượng của l-brom o-3-m ethy lb utan 11 m ang lại sản phẩm 12 với hai
n h ó m thế alkyl ờ vị trí 2- và 5- của dị vòng thiophcn.^^ Phưomg p h á p này c ó thế sử
dụng dc đ ư a các nhóm thế alkyl vào các dị vòng khác nh ư indol, o»íazol, th iazol.....
Br 8 r. Br
Br Br
2 /?-BuLi 11
// \\
THF,-78"C Li Li
‘S
10

Các alkynyl lithi 13 dỗ dàng dược chuyền hóa thành các tác nhânịlithi bới phàn ứng
d cproton với n-BuLi. A lkynyl lithi 13 tham gia phàn ứ ng alkyl hỏa với dẫn xuất
brom 14 m a n g lại trung gian 15. Sau khi thực hiện phản ứng Paii^on-K han (sẽ dược
dề cập trong tập 2) và xử lý với các tác nhân N M O và Jo nes m a n g lại axit 16, dây là
trung gian quan trọng trong tổng hợp toàn phần ankaloit lycopodium (±)-13-
dcoxscrralinc dược công bố bởi /,ard và cộng s ự /’^

)ang, T. r.; Dang, r. T.; Rasool, N.; Villingcr, A.; Rcinkc, II.; l'ischcr, c.; l , angcr, p. A d v. S yn ìh . C a ia l.
2 0 9 , J i / , 1595.
h7 ,
'assayrc, J.; G a g o s / , 1-.; Zard, s. z . A nịỉc\v. C h e m In i E d. 2()()2, 4 Ì , 1783.

49
 OTBS OTBS
1 C 0 2 ( C 0 ) g

2 NMO H ----- 1

3 Jones
86 %
o
C OOH 16
í )-13-deoxyserratine

Phản ứng alkyl hóa bất đối xứng của tác nhân C(T lithi

C ó thể thực h iện phản ứng alkyl hóa bắl dối cua lác nhân c ơ lilhi với các tác nhân
electrophil. H o p p e và cộn g sự dã côrm bố phán ứng alkyl h ó a chọn lọc lập Ihc của lác
nhân chiral c arb am a t lilhi dược chuần bị từ 17, Sự kếl hợp cùa s-BuLi và ligand
chiral d ia m in (-)-sp artcin ảnh h ư ờ n g đến v i ệ c dcproton h ó a bất dổi cùa carbamat
(trung gian 18). Phản ứng alkyl hóa cùa 18 vứi các tác nhân elcclrophil thích h(Tp
m ang lại các sản p hẩm 19 m ong m uốn với hiệu suất trong k h o ả n g 52-81% và độ tinh
khiết quang h ọ c rất cao (ce > 9 5 % )/’*^ Phản ứng lilhi hóa trực liếp với sự tạo liên kết
phối trí cùa (-)spartein man g lại trung gian 18 bền vững về cấu hình. N h ó m carbamat
phụ trợ với kích thước cồ n g kềnh đóng vai trò quan trọng trong v iệc ngăn chặn sự tấn
cô n g của tác nhân nuclcophil vào trung tâm carbonyl.

..A V
N ^O ^R

R = Me, C II(C ll3)2, (C iy s C lla

EX = Mel, MesSnCI

N ăm 1994, B eak và cộ n g sự^’‘^ đã sử dụng thành công ph ươn g pháp này irong phàn
ứng alkyl h óa bất đổi cùa tác nhân cơ lithi 21 dược diều ch ế từ amit 20. Tác giả phát
hiện ra rằng cá c carbanion 21 được bền hóa cộ n e hường c ó thể thực hiện phản ứng
thế đảo hoặc g iữ nguyên cấu hình phụ thuộc vào bản chất của các clectrophil.

N . 0- N •O
s-BuLi/(-)-spartein — Lĩ/(-)-spartein

Et 2 Ơ, -78"C
23
20 21

Ho p pe , D.; Hint ze, F.; Te bbcn, p. A n ịỉe \\’. C hem . h u. E d ỉ í n ị i ỉ 1990. / 2 , 1422.
T h a y u m a n a v a n , s . ; l . e e , s . ; L i u , c . ; l k * a k , \ \ J . A m . Chem- S o c 1994, / / / 5 , 9 7 5 5

50
 Klcctrophil (KX) 22 (%) 23 (%)

ll:C-CilCII:OTs 6 94

l l 2C=CIICIl 2CI 96 4

/7-I3u O T s 2 98

90 10

87 13

64 36

Một ph ư ơ n g pháp hiệu quà khác thường được sừ dụng trong alkyl hó a bất đối của
các tác nhân c ơ lithi là sử dụng một chiral phụ trợ gắn trực tiếp với c ơ chất (trước khi
chuyển hóa c ơ chất thành họrp chất cơ lithi). Phương pháp này đặc biệt hiệu quà với
các amin, amit allylic và benzylic vòng. Deproton hóa cùa chiral pyrol-2-on 24 với t-
B u L i/ H M P A thu đượ c hợp chất cơ lithi chiral 25. Phản ứng alkyl hóa bất đối được
thực hiện với benzyl brom ua 26 ma ng lại trung gian d ia stereo m e 27 tinh khiết. Đây
là trung gian quan trọng trong tổng hợp toàn phần (+) -preussin-một ankaloit được
phân lập từ táo biển.’^

Et B r^P h Et
N 26 Et
Et f-BuLi
Ì " > = \ OMe
ÒMe o HMPA
24 PMB

+)-preussin

Một ví dụ khác về việc sử dụng chiral phụ trợ gẩn với tetrahydroisoquinolin. Phàn
ứng alkyl hóa bất đổi của amin 28 bậc hai này ưu tiên xảy ra ch ọn lọc tại vị trí C -a
do tạo Ihành hợp chất cơ lithi benzylic bèn vững hơn. Sau khi x ừ lý với hydrazin để
loại bò n h ó m chiral tbrm am idi n phụ trợ, dẫn xuất chiral cùa te trahydroisoquinolin 29
nhận được với độ tinh khiết đối quang lên đến 9 7 % ee.^'

10
lluang, P.-Q.; Wu, T.-J.; Ruan, Y.-P. O rg. L e n . 2 0 0 3, 5, 4341
Meycrs, A. I. and Gui l es, J. H e te r o c ỵ c le s 1989, 2 8 , 295.

51
 1) f-BuLi, -78°c
2 ) ArCH2Br

3) NH2 NH2, AcOH, EtOH

28

2.2.2 / ’/7à/7 » 77;^' /??í/ vò/7^'

Các lác nhân c ơ lithi là các nuclcophil mạnh, chúng có ihể th a m g ia phán ứng cộng
m ở vòng epoxy tạo ra các ancol. T rong quá trình tổ ng h ợ p to àn p h ầ n hợ p chất nhiên
nhiên pinnatifidenyne, K im và cộng sự đã sử dụng tác nh ân alk y n y l lithi 30 trong
phán ứng m ở v ò n g epoxy,'phản ứ ng xảy ra ưu tiên ở vị Irí vò n g e p o x y 31 ít bị án ngữ
không gian (vị Irí có ít nhóm thế hom)/^
,OTHP

THPO

90%
,0H
32 —
plnnatiíidenyne
SEMO'

Tác nhân Cữ lithi 33 được chuẩn bị bằng phưtmg pháp trao đổi brotrv-lilhi phản ứng
chọn lọc vị trí với c p ox y 34 m ang lại ancol 35 với hiệu suất 70% . B ư ớ c lithi hóa trực
tiếp của ancữl này với 2 đương lượng rt-BuLi xảy ra chọ n lọc ở vị trí ortho- do ảnh
hường cùa nhóm thế định hướng - O M O M . Dianion này đư ợ c ch o p t à n ứng với C O 2
m ang lại trung gian 36. Phàn ú n g lacton hóa và loại bỏ các n h ó m bảo vệ được thực
hiện tiếp theo m an g lại họrp chất Ihiên nhiên phyllodulcin.’^

OMe

0 Si/-Pr 3 70%

1)2l»^ L i
2) CO2

^^O M e OMe
1)Ac20
2) HCI. Et20
i/-Pr'
ổLi
3) TBAF
‘COOLi
OH o OMOM 36
phyllodulcin

72
Kim, II.; Choi, w . J.; Jung, J.; Kim, s. ; Kim. D . . / Am. C h e m Soc- 2 0 0 3 , 125. 10238.
Ramacci olti , A. ; ['iaschi, R. and Napol ilano, E . J OrỶỉ. C hem . 1996, ỐJ, 537 1.

52
2 .2 . 3 P h a n ử n {ỉ v ớ i c ú c a n c le h iỉ. x e lo n và im in

1ưưng tự như lác nhân Grignard. lác nhân C(T lillii có thê Iham gia phản ứng với các
andchil và xclon m a n g lại các a n co l. ’ Phan ứng ciia các hợp chấl cơ lithi với andelúl
mang lại ancol bậc hai, phan ứng với các xcton mang lại ancol bậc ba. ' 1’ưưng lự như
vậy, các nhân cơ lithi có thố tham gia phan úng với các imin ma ng lại các amin.

o OLi OH
H ,0
R'-Li X . , — ►
R- R' R R- R

= alkyl, aryl
= alkyl, aryl, H
= alkýl, aryl H

Ri R'*
'N un' HN'
R^-Li H2 0
Ằ
R2 R R

Các tác nliân c ơ lithi đ ó n g vai trò rất quan trọng trong tổng hợp toàn phần các hợp
chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học quý. Tác nhân axetal lithi 37 nhận dư( 7 c lừ
phan ửnu Irao dối cù a axctal iodua với /-BuLi, phản ứng với chiral andeliit 38 maim
lại ancol Irung gian bậc hai 39, dây là một trung gian quan trọng trong lổng hợp toàn
phần chấl kháng sinh thiên nhiên m yxovirescinc M 2 của Secbach và c ộn g
Li OH OTBS
0 o o
0.
o
\ •
Ọ

v1 v1
ỌTBS

88 % V - o
r^rV
‘\ ^ O B n 38
37
,OBn
39 myxoviresdne M2 ỎH

Alkyny! lithi 41 đ ư ợ c hình thành bàng phư ơng pháp deproton d ẫn xuất alkyn tương
ímg sir d ụ n g n -IìuLi, 41 tham gia phản ứng cộng với andchit 40 m ang lại trung gian
42, một trung gian q u a n trọng trong tổng hợp toàn phần ankaloit ( t)-m agcllaninc
dược công bố bởi lsh izak i và cộng Sự7^’

Scebach, D.; Macstro, M. A.; Scll^oNv. M,; Ncidlcin, A.; Stcrnrdd, 1'.; A da m, G,; S o mm c r l c l d , r. /Iư lv
C him . A c U i 1991. 21 12.
Sclkovv, M.; Ncidl c i n, A.; S o m m c ‘ríeld. '1'.; S l c m l c l d , 1'.; Mneslro, M. A.; S cc b ac h , D. L iư h i^ s A nn.
C h em . 1994, 7 1 9 .
lshizaki, M.: N i i mi . Y.; I l o s h i n o , o. T e tr u h e d r o n Lưiỉ. 2003. 6029 .

53
 NH
NU ỌTIPS
X Boc
82 %
Boc

■-./CHO " ^
Li
40 41
42
±)-magellanine

Khi xử !ý oxim 43 với 3 dưưng lượng của /-Bul.i nhận dượ c tác nhân oxim dianion
44. Tác nhân ox im dianion này được sừ dụng như một lác nhân nuclcophil trong
phàn ứng c ộn g với x iclo p r o p y l xclon 45 mang lại oxim 46 - một trung gian quan
Irọng irong tồng họrp scsquitcrpcn (±)-illudin c .

Phán ứng cộng bất dối cua tác nhân cơ lithi với các andchit và imin

IMián ứng cộng bất dối cùa lác nhàn cơ lilhi với các aiidchil dược thực hiện khá sớm
bởi các nghiên cứu cùa No/,aki và cộng sự. l’liaii ứng bấl dối của n - í ĩ u l j với
bcn/.andchit với sự tham gia của spartcin chi inang lại sán phàm ancol bậc hai với dộ
tinh khiết q u a n g học chi là 6 % Năm 1978. Muk aiya ma và cộng sự thông báo
phán ứng c ộng bấl dối cùa n-Bul,i và bcii/.andchit với sự tham gia của chiral ligand
47 mang lại san phấm ancol (S)- 4‘> có dộ linh khicl quang học là 72 % Phán ứng
dược ihực hiện với li lệ chiral ligand 47:IỉuI,i:l’hCH O là 4.05: 6.75: 1,0 irong dung
môi bcnzcn ở -123°c. Độ linh khiốl quang liọc cùa sàn phâm dượ c lăng c ư ờn g dốn
9 5 % cc khi sừ dụn g hồn hợp 1:1 cua hai dung môi d im c th ox ym c lh a n và dimclhyl
e t c / ” Cra m và M a /a le y r a l cCing nhận dược dộ linh khiết quang học ciia sán phấm
(R)-49 là 9 5 % cc khi sir dụng li lộ chiral ligand 4 8 ; B u L i : P h C l l O là 5.0: 4,4; 1.2
trong dun g môi III2O ở - 1 2 0 ° c . ’*'

Auníỉst, R, A,; Chan, c.; ['unk, R. 1.. ơ / ự. I.ưli 20 01 . i , 2 6 1 1.

N o z a k i , M.; Aratani, 'F.; Toraya, 'Ị'.; Noyori. R, T ư íra h cd ro n 1971, 2 7 . 905.
Mu ka i ya ma , 'I'.; Soai, K.: Kobavashi , s.CỈÌƠIÌỈ- L cii 1978, 219.
Mu k a iy ama , T.; Soai, K. Chcnỉ'. L cu. 1978. 491.
Maz al c yat, J-P.; Cram, D . J . . / A m . C hem . Soc. 198K Ỉ0 3 . 45X5.

54
 o
n-BuLi

ligands

Ligand (S)-47, -123°c, DMM-Et2 0 , 77%, 95% ee

Ligand (R)-48. -120°c, EỈ2 0 , 73%, 95% ee

l’hán ứng bất đối dầu tiên của tác nhân cơ lilhi với imin sừ d ụng ligand 52 được
ro m io ka và cộ ng sir công bố năm 1990. Phàn ứng cộng 1.2 cùa M eLi, BuLi và
C1Ì 2 ^C1 ll.i với iinin 50 Irong sự cỏ mặl của ligand 52 mang lại các sán p h ẩ m có hiệu
suất rấl cao với d ư lượng dối quang tương dối tốt (71-77% Sau đó D cn ma rk và
cộng sự dã sử d ụn u ligand bisoxa/olin 53 có thc tăng cường độ chọn lọc lập thê của
sán phấm lòn dồn trên 80%
OMe ^ ^ O M e Ph

M e-N
Me >
MeO
52
ligands
toluen

N
53

2.2,-i Phun ửiiỊỉ với ct'ic Iixil curhoxylic. Iixyl clonia, anhydrit. e.sle. am il
0 o
R '-L, » X
X 'r 2
X = OR, OCOR, NR2 , NROR, Cl, OH
R'’ = alkyl, aryl, . .
= alkyl, arỵl, H, ...

Phán ứng axvl hóa cua các lác nhân c « lilhi với các hợp chất carbonyl (axil
carboxylic, axvl clorua, anliydril, cslc và amit) dều mang lại sàn p h ấ m là các xcton
hoặc andchil (ncLi = II).' Dặc biệt, phán ứng cùa tác nhân lilhi với C O : rnang lại

roiiúoka, K.; Inouc. I.; Shindo, M.; Koga, K. '/'elrahưclraii LưU. 1990, J / , 668 1.
Dcnmark, s.r,.; Niikaịima. N.; Nicai sc, O . J - C . . / Am C h em . S o c. 1994. ì 16, 8 7 9 7 .

55
 irung gian R ' C O O L ì . " NỐu thêm nước vào hồn hợp phán ứ n e sẽ man g lại axit
carboxylic. Mặl khác ncu ihèm một tác nhàn cơ lithi ihứ hai vào phàn ứng và sau dó
xứ lý hồn h(Tp sau phán ứnu vói nuớc sẽ nhận dirợc xclon.'
OLi OH
R^-Li HoO
R^-Li CO. R^COOLi R OLi R’^ - O H
R'
H2O
1 -H ,0

R’ COOH
R' 'R2

Cìan dây Langcr và cộng sự dã thực hiện thành công phản ứ ng d iaxyl bóíi của dianion
54 với 55 m ang lại sản phẩm dicste 56, phương pháp này có ih c d ư a hai nhóm thế
csic chọn lọc vào vị trí 2,5 cùa dị vòng thiophcn.^* cấu trúc củ a trung gian dicsic 56
d ư ợ c xác n h ậ n bàng các phương pháp Xray đơn linh thổ và phổ cộng hirưng lừ. Dây
là mộl irung gian quan trọng irong tổng hợp hợp chất 57 có cấu trúc tư ơ n g dồng với

hạp chấl ihiêil nhiôn ningalin A.

I

2 J0í 5ce
5
Br 2 n-SuLi Br. Br
Cl"^OMe
- ► o
52%
L i^ S ^ L i
oMe 5®

Tác nhân // <://t.v-vinyl lilhi 59 dưực hình thành từ phàn ứn g trao dổi iod-lithi sử dụng
/-lỉuLi dược sử dụng trong phản ứng m ờ vòng luclon 58 m a n g iại trung gian 60, một
hợp chất quafl Irọng trong tổng hợp hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học {-)-
xt
brclbldin A.

8-t
Suh, Y.-G.; S co , S.- Y. ; Jung, J -K.; I>ark. o . - l l . , Jcon, R.-O. T c in ih e d ro n L a n 2 0 0 1 , 4 2, 1692,

56
 ổTBS

(-)-brefeldin A

N hóm W ip f dã ihực hiện phản úng của tác nhân c ơ lilhi 62 với W cin rcb amii 61
m ang lại xcton 63. Sau một số bước chuyển hóa xuất phát từ 63 cố thò nhận dược
liựp chầl iliicn nhiên

(-)-tubcrostcm oninc, một ankaloit dược phân lập từ loài Slemona

1’han ứng axyl hóa dóng vòng nội phân lứ ciia 65 xảy ra nhanh c h ỏ n g m ang lại
Irung gian 66 với hiệu suấl 73%. Đây là Irung gian quan trọ ng tro n g lỏng hợp loàn
phần aiikaloit (-)-brunviginc của Sha và cộng sự.***’

MeO.

Mé

ĩs
64

Wi p f , I'.; Rc cl ur. s . R.. T a k a h a s h i , I I . . / A m Chem S(K. 2 0 0 2, 124, N 8 4 8 .

Sha. S -K.; lloniỊ. A. -W.; Iliiang, C.- M. Ory,. L ơ ll. 2001 i 2 1 77.

57
2.2.5 P han ím ịỊ với các d â n xuât nilriỉ và i.socvcinil

Các hợp chất cơ lilhi cũng có Ihc tham gia phàn ử im với các dẫn xuất nilril. Sau khi
ihực hiện phán ứng của tác nhàn cơ lilhi \ ớ i các dần xuấl nilril. hồn h ạ p sau phàn
ímg được xử Iv với dung dịch axit mang lại sàn pliâm là các xcton.'

R^-Li + R2-CN ----------► T n

N h ó m Slork dã ihực hiện phàn ứng cộng giữa lác nhân c ơ lilhi 68 và dẫn xuất stcroil
có ch ứa nh óm thế nilril 67, phàn ứng hydrogcn hóa tiếp nối dổ loại nh óm bcnzyl
(nhóm thế bảo vệ các ancol) mang lại h(7p chắl iriing gian 69 với hiệu suất 85%.
N h ó m Slork dã liếp tục thực hiện phàn ứng cùa hợp chai irung gian 69 với iriphcnyl
phosphoranylidcnc kctcnc 70 và tiốp ihco là bước loại n h ó m bảo vộ silyl mang lại
h(7p chất thiôn nhiên (+)-digiloxigcnin.’*^
0

Phán ứng cùa các alkyl lithi với các isocyanil 71 (không c h ứa H-a ) m a n g lại iriing
gian andimin lithi 72. Dây là một irung gian quan trọng trong lông hcyp f á c andchit.
xclon, (i-kcto axil 73. a-hydro.\y xclon 74. '1'rong mỗi trường hợp liên kốl N clều
bị thiiv phân Irong môi irirờng íixil Ihủnỉi liên kél ( ’ "().
r2
R’-Li Ọ

Slork, G.; West, I'.; I.cc, 11. Y.; Isaacs. R. c. A.; Manabc, s . ./. Ani Chem. Snc. 1996, / /,v, 10660.

58
2.2.6 Phun ử ni’ cộriỊ^ vào liên kôl C'=~C'

Các hợp chất cơ lithi có ihể cộng 1,2 hoặc 1.4 vào các hcTp chấl carbonyl không bão
hòa hydro ờ vị Irí (X,f3. Tác nhân alkyl lithi chi iham gia phàn ứng cộng 1,2 với các
hợp chất hữu cơ dạng

C="C-COMc và C = C - C 0 0 n t , ' nhưng cộng 1.4 (còn gọi là phàn ứn g Michacl) có thế
nhận dược với các cstc dạnu C = C -C OO A r. trong đó Ar là các n h ó m có kích thước
lớn ví dụ như 2.6-di-/cv7-bulyl-4-mclhoxy phcnyl.'*** Phư ơn g pháp quan trọng nhất
dược sừ dụng rộng rãi có ihổ ma ng lại chọn lọc phán ứn g cộng 1.4 là sừ dụng các
hợp chấl Irung gian cơ dồn g (Cu).' "

I’h á n ứ n g cộng 1,2 c ù a các tác n h â n c ơ lithi ( h o ặ c C(7 magic) vớ i 2-xiclohcxcnon

m a ng lại l- m clh yl- 2-x ic loh cxc n-l -o l với hiệu suắl 95%. nhưng phản ứng cộng 1,4
với hợp chất cơ dồng (L iM e 2Cu) mang lại 3-mclhylxiclohcxanon với hiệu suất
97% .

o
1) LiMe2Cu/ete X o
1) MeLi (or MeMgBr)/ete
>
HO, Me

2 ) H3O* 2 ) H3O"
Me
(97%) (95%)

Tuy nhic-n, dưới mộl số diồLt kiện dặc biệt không cần sử dụ n g tác nhân cơ dồng, phán
ứng cộng 1.4 vẫn cỏ thô xay ra. Vi các lác nhân cơ lilhi là các nuclcophil hoạt tính
c a o. n ê n p h a n ứ n g c ộ n g 1,2 i h ư ờ n g chiốm ưu Ihc. Nhưng khi s ứ d ụ n g một liKTTig nhó
lác nhân phán ứng cộng 1,4 có Ihê duực ưu liên xảy IDiồu này có Ihố
giai thích là do sự solval hóa cua ion lithi, do vậy làm suy giam hoại lính của axil
I,c\vis ciia nó hướim lới ngiiycn úr oxy cua nlióin carbonvl.
L i* H M P A

HO R
HjO
uo R
jữ J
ể
õ ỏỳ' Ĩ Cộng 1,4
OLi
H2O
0

Irạ giúp cùa các chiral phụ trợ. MỘI Irong nhìrng phương pháp hiộu quà nhất là sừ
dụng cơ chấl gán \ ớ i cỉiiral oxa/.olin 75, là nhóm lìúl diện lữ gan Irực liốp với nối
dòi/^' Sự chọn lọc lập thc của phán írnu dược lìm thấy là do ảnh hư ờ ng của nhóm /-
[ỉu cỏ kích ihước lởn dà chặn mặl duởi và lác nhân C(y lilhi lan cô n g ưu licn từ mặt

Cookc, Jr-M. p. ./ O/ỵ. Chem. 1986, i / , i637.

McMuiry, J. ()r\^anic Chcnỉĩsfr)\ 'Hioinson-Brooks/Colc. 7 l'd.,2()08, pp.728.
Rcich, 11. J.; Sikorski, w. 11. J. Orị^. Chem. 1999, 14.
Procter, G. Asymnỉưíric Synỉỉìcsis, Acadciiiic Press, 1994, chaptcr 6, pp.l34.

59
 trôn cùa cơ chất (Irung gian 76) mang lại sán phẩm chiral 77 với độ chọn lục lập thê
rất cao. Sau khi kct Ihúc phán ứng nhóm phụ trợ chiral có thố d ư ọ c loại bo bang phàn
ứng Ihùy phân m a n g lại các chiral axil 78 lưưng ứng.
R'-Li
/ ' •. o •COOH

R ’-Li + R2 l ,h n
'"K R' R'
77 78
75 76

R' R' 77, de (% )

Ph /Í-Bu 97

Ph 96

n-\ìu l’ h 96

Một phương pháp khác đ ư ợ c sử dụng nhiều Irong phản ứng c ộ n g 1,4 là phươ n g pháp
sư dụng cư chất là các csle dạng C = C -C O O A r, irong dó A r là các n h ó m có kích
Ilurớc lớn ví dụ n h ư 2 ,6 -d i- /m - b u ly l- 4 - m c lh o x y phcnyl. Phán ứ n g cộlỉg 1.4 bất dối
ciia lác nhân c ơ lilhi có thế thực hiện nếu thêm các tác nhân chiral ligand như (-)-
spartcin hoặc chiral d icle 8 1 . Cá c ligand sparlcin và chiral dictc 81 thirờng dược
sư dụng Irong phàn ứ n g Michacl bất dối cùa lác nhân c ơ lithi. C hiial ligand (-)-
sparicin chi ra tính ưu việt khi kếl hợp với các lác nhân nucleophil là aryl lithi, còn
ligund chirul dicte 81 lại hiệu quà khi két hợp với các tác nhăn alkyl litki dc m an g lại
sán phàm với dộ c họ n lọc cnantiom c cao. S ử dụng các dun g m ôi k h ô n g c hứa dị to
như ti)liicn là cần thiốt c h o sự chọn lọc lập thể cùa phản ứng, vì các dung môi ch ứa dị
lố (clc, TI IT) có thổ tạo liên kếl phối trí cạnh tranh với các chiral ligand.

Ligands
R-Li
Toluen, -78*c
OMe

Ligand 81: R = Ph, 99%, 84% e e

Spartein; R = n-Bu, 95%, 85% e e

Asano. Y.; iida, A.; Tomioka, K. T c íra h e d ro n Ị.ett. 1997, i<v. 8973.

Asano, Y.; lida, A.; r om i ok a, K. C h e m P h a rm . B uỉỉ. 1998, 46, 184.

60
 Chiến ihuật cộim 1,4 bấl dối dã dược Tomioka và cộng sự sử dụng thành công Irong
tồng hợp m ộ t số hợp chấl Ihièii nhiên hoạt tính sinh học và hợp chất thuốc quan trọng,
nh ư tồng hcTp bất đối của dopaminc DI agonisl (dihydrcxindinc) s ứ dụng chiral
ligand ciiclc/^'
M eO ^.P h
MeO Ỵ MeO
MeO"^Ph
OAr
MeO -------- ► MeO
-► HO NH.HCl

93%. 73% ee dỉhydrexidine

Tác nhân c ơ lithi cũn g đ ư ợ c biết là có thể tham gia phản ứ ng cộn g vào các alkcn,
phản ứng nà y tạo liên kết C-C và một trung tâm nuclcophil mới. Phán ứng cộng
lưỡng phân tử với styren hình thành benzyllithi, trung tâm nuclcophil mới này liếp
lục tham g ia p h à n ứ n g với m ột phân tử slyren thứ hai, và phản ứ n g po ly m e hóa tiếp
tục xáy ra. T r o n g các điều kiện phản ứng thích hợp, các benzyllithi có Ihc được bất
giữ bởi các cieclrophil. Phản ứng cộng vào liên kết đôi nội phân lừ dược biét khá
rộng rãi v à c ó n hiề u ứ n g dụn g trong tổng hữu cơ. Phàn ứ n g trao đồi của /-BuLi với
82 m ang lại alkcn y l lithi 83 được thực hiện ở nhiệt độ - 7 8 ° c . Q u á irình dóng vòng
nội phân t ử x ả y ra dễ d à n g khi nâng nhiệt độ cùa phản ứn g lôn 2 0 ° c m a ng lại trung
gian 84 \íới m ộ t Irung t â m nucleophil mới được hình thành. Khi th êm một tác nhân
clcclropliil, tru n g tâ m nucleophil trong trung gian 84 sẽ d ễ dàng tham gia phàn ứng
ma ng lại sản p h ẩ m 85 với ti lệ cis:trans !à 10:1.'^^'*^*’ S ự tạo thành cua dồng phân à s
chicm iril th ế h ơ n đ ồ n g phân tr a m vì trạng thái chuyển tiếp c ủa phán ứng dạng ghế
vứi nh óm Ihế m c th yl n à m ờ vị trí giả equaloriaỉ. Phản ứ n g đón g v ò n g nội phân tử
cúa các téc n h â n c ơ lithi th ư ờ ng chỉ xảy ra khi tạo thành các vòng 5 hoặc 6 .
Li
20°c

Me‘
84
cis:trans =10: 1

" A s ano . Y.; Yama s hi t a, M.; Nag ai , K.: Kuriyania, M.; Yannida, K.; Tomioka. K. T d r a h c tìr o n Lclt. 20 01 .
V?. 849 3.
M c a l v , M, J. a n d l i a il c y . w. (•'../ O ix u n o m e l. Clìưiiì., 2 0 02 , rt-Vổ, 59.
Ba i l c v. w . 1'; K h a n o l k a r . A. 1).; G a v a s k a r , K.; O v a s k a , ' I . V.; Rossi, K.; riiicl, Y. a n d W i b c r g , K. n . . /
A n i C hem . . S ' w . l 9 9 l , 11 3 , 5 7 2 0 .

61
 l’hương pháp này dược Cold ham và cộng sự su diinu thành c ông trong tông hợp toàn
phần họp chất thiôn nhicn (-)-pscudohcliolridanc/^^ Phản ứ n g Irao đổi cùa trung gian
chiral cơ thiếc 88 vứi «-Bul,i mang lại lác nhân cơ lithi trung gian 89 giữ nguyên cấu
hình ban đầu. Phàn ứn g đóng vòng nội phân từ cliọn lọc lập thố cùa 89 xày ra nhanh
chóng m a n g lại hợp chất cơ lithi 90. X ừ lý hợp chắt C(T lithi này với inclanol mang lại
ankaloit (-)-pscudohcliotridanc với hiệu suất 87% và độ tinh khiết q ua ng học 94% ec.

_,,Snn-Bu3 ^^,Snn-Bu3

Ọ Boc
1)s-BuLi
(-)-spartein

2) /i-BuaCI
/ |

Boc
^

86 70%, 94%ee
87

N
(+)-pseudoheliotridane

3 Tác nhăn CO’ m agic (tác nhân G rig n a rd ) tro n g tổng họp hữu cơ

3.1 Diều chế và tính chất của tác nhân Grignard

Phán ứng và tác nhân Grignard lần dầu tiên được nghiên cứu bởi n h à hóa học người
Pháp Pranẹois A ugust c Victor Grignard (Đại học Nancy, Pháp), ô n g dã đạt giải
Nobcl vào năm 1912 cho khám phá quan trọng này. K h á m p h á này dã m ờ ra kỷ
nguyên thành cô ng cùa các hợp chất cơ kim.

Phương pháp phồ biến nhất dc điồu chố lác nhân Grignard là c ho alkyl hoặc aryl
halogcnua phàn ứng với Mg kim loại trong dung moi cte. Dung m ôi th ườ ng đượ c sứ
dụng là dictylctc hoặc '1111'. Các dung môi proton như nước hoặ c ancol đều không
thích hợp cho phán ứng Grignard. I loạt tính của các halogen ua g iả m dầ n theo độ âm
diện của nguyên tố halogcn Rl> RBr> R C l . "

Sự tạo ihành các tác nhân Grignard xảy ra ở bề inặt cùa kim loại magie. Phàn ứng bắt
đầu với sự chuyển một clcctron dến hợp chất halogenua và sự ph â n hủy của ion gốc,
Tiếp theo bởi sự kết họrp nhanh chóng của nhóm hữu cơ với một ion

(a) Col dham, I.; l lu l t on, R.; Snovvdcn. D. J , , / A m . C h e m Soc. 1996, 118, 5 3 2 2 . ( b) A s h w c e k , N . J.;
Col d ham, I.; Snovvdcn, D. J.; Vcnnal l. G. p. C h em . Eiir. J. 20 02 , s , 195.
(a) Garst, J. 1'.; Dcutch, J. íl,- VVhitesides, G. M . . / A m . C h e m S o c 1986, /ftV, 2 4 9 0 . ( b) A sh b y, E. c . ;
Os wa l d , J. O rịi. Chem. 19 88 , 53, 6 0 6 8 . ( c) Walborsky, 11. M. Àcc. Chem. Res. 1 9 9 0 , 23, 2 8 6 , (d)
Walborsky, n . M.; Zi mmcr i na n, c . , / , l w ('h ư m S o c. 1 9 9 2 , Ì N , 4996,

62
 R-Br + Mg ---------► R-Br- + Mg(l)

R . B r : ----------► R. + Br“

R- +Mg(l) + ----------► R-Mg-Br

Các lác nhân Grignard có ihể dược tạo tliành từ phàn ứng cùa các alkyl halogcnua
bậc một, bậc hai và bậc ba với kim loại Mg. ['rong tất cả các trưòng họfp dung môi
ctc có vai trò n h ư một ba/.ơ Lcvvis làm bền vững tác nhân Grignard bàng việc tạo liên
kết phối trí giữa dung môi và Mg. Một số lác nhân Grignard dượ c hình thành trong
d u n g môi rill' nhanh hơn nhiều so vứi trong dun g môi Aryl và vinyl
lialogcnua phản ứng với M g trong dung môi elc xảy ra chậm và mang lại tác nhân
Grignard với dộ chuyến hóa thấp do liên kết C-Iỉr trong aryl và vinyl b ro mu a mạnh
hơn so với liên kot C-Br của các alkyi bromua.'"" Dể giải quyết vấn dề nàv, một bazơ
Lc\vis (T1ÍF) m ạ n h hơn ctc thường được sử dụng dồ tâng c ườn g tốc dộ phản ứng và
bồn hóa tác nhân Grignard mới tạo thành. Do vậy, sự tạo thành c ủa tác nhân aryl và
vinyl Grignard th ư ờ ne dược thực hiện trong dung môi có tính ba zơ mạnh hơn như
r i! F . Trong c ô n g nghiệp, dố dàm báo an toàn người ta sừ dụng các dung môi ít bay
hai nh ư his-2 -h u lo xyelh vl ele (butyl diglym), nhiệl độ sôi là 256‘’c."

— C -M g-X ^ M g -X

Ô
Thông th ườ ng M g thương phầm có inột lớp ngoài kliỏng hoạt dộng là Mg(011)2 và
phán ứng kh ôn g ihc xày ra ncu các hợp cliầt halogcnua không tiếp xúc dược với Mg
kim loại. D ung môi ctc (hoặc '11IT) có thố tăng cường sự phân ly cùa các ion kim
loại (M g) khỏi bề m ặ t . " Khi phản ứng bắt dầu ihúc tiến, l(ýp vò bọc M g (0 H )2 nhanh
chóng bị phá vỡ và bề mặt hoạt tính tính hơn dược hình thành. Mộ t số chất tạo mồi
có thê dư ợ c sử dụ n g với hàm lượng nhỏ dê kích hoạt phàn ứng như I2 hoặc
BrCI IịCI h B r . Các chất này tham gia vào việc tạo các muối làm phàn ứng xảy
ra dỗ d à n g h ơ n . " Phương pháp siêu âm hoặc x ứ lý cơ học cũng có thể được sừ dụng
dô hoạt hó a Mg kim loại. Dối với các hợp chất halogcnua khó phàn ứng, người ta
dù ng Natri hoặc Kali kim loại dc phá lớp M g (0 II ) 2 bôn ngoài.""

S c yí c rl h , D.; Stonc, F. G. A . . / A m . C h em . S o c. 1957, 79, 515.

|(K)
Sniilh. íỉ. M. O r iỊu n ic S v n tỉie sis- McGra\v-l lill, pp. 6 87 . 1994
Rickc, R. n . A c c . C h ư m R cs. 197 7, 10, 301.

63
 Việc mô tá các tác nhân Grignard dưới dạng RMgX là khá hữu ích nhưng ihực tC'
không hoàn toàn mô tà dược trạng ihái cùa các tac nhân Grignard trong dung dịch clc,
Phán ứng thuận nghịch sau luôn tồn lại trong dưnu môi c t c . " Vị Irí cua cân bàng phụ
thuộc vào bàn chất cùa du ng môi và các nhóm liCru cơ.
2 RMgX ^ ......... R 2 Mg + MgX2

Dung dịch cùa các tác nhân Grignard trong dung môi clc thườ ng tồn tại dưới dạng
kết tụ. Các dimc cùa các alkyl magic clorua thưtVng ưu liên tạo ihành trong dun g môi
etcr'
Cl
/ N
2RMgCI ---------- R-Mg Mg-R
^c í

Các tác nhân G rignard (di từ các hợp chất hữu cơ brom ua và iodua) cho thấy trạng
thái tồn lại của ch ún g phụ thuộc vào nồng độ, và trong d u n g dịch rát loãng ihường
tồn tại ờ dạn g m onom c. Trong dung môi THF, các lác nh ân G rig nard ít có xu hướng
kết lụ, một sổ tác nhân alkyl và aryl Grignard dược phát hiện tồn tại ở dạng m o no m c
trong dung môi n à y ." c ấ u trúc cùa cthyl magie bromua đ ã đ ư ợ c q u a n sát dưới cà hai
dạng m o no m c và d im e băng phương pháp X-ray dơn tinh thể.

Nhược diếm của phản ứng Grignard là tác nhân Grignard rấl k h ô n g b ề n nôn thường
dược chuấn bị và bảo quản Irong môi trường khí Irơ. Vì ch ú n g dễ d à n g phản ứng với
các dung môi chứa p roton (protic solvents) như nước hoặc với các nhiỂ>m chức proton
linh động như ancol và amin. Trên thực tế lác nhân G rign ard p h à n ứng ngay với
không khí àm tạo ra các hydrocarbon tương ứng.^*^ Mặt khác, các lác nhân Grignard
có thổ tham gia phản ứ n g với oxy không khí tạo ra các anion hydropxapxit. C ác anion
hydropcToxit này lại tham gia phản ứng với các tác nhân G rign ard k hác tạo ra các
a lk o x il/’*^ Do vậy việc s ử dụng các dung môi phi proton khan v à m ôi t^ưcmg khí trơ là
Ihiếl yếu trong việc ch u ẩn bị các tác nhân Grignard.
RMgX + H2O ------ ► R-H + HOMgX

RMgX + O2 ------ ► ROOMgX^ 2 ROMgX--------- ►' 2 ROH

3.2 Các phản lívỊỊ và liĩtg ỉíụnỊỊ tổng hợp của tác nhân GrÌỊỊnarể

3 .2 .1Phan ửnỊỉ cặp với các alky l halogenua

Mặc dù tác nhân Grignard (RMgX) là một nuclcophil, dược m o n g dợi sẽ tham gia
phàn ứng S n2 với các alkvl halogcnua (R 'X ) mang lại sán phâm cặp (R -R ') . Tuy

Ashby. ìl. c.; Smith. [ì. M . , / A m . C hem . Soc. 1964, H6. 4363

64
nhiên kiêu phản ứng này rất ít khi được sử dụng (nếu so sánh với các tác nhân cơ
lithi). Ncư tác nhân Grignard có thổ phản ứng cặp dỗ dàng với các alkyl halogenua,
các tác nhân này sẽ rất khó diều chế, do xav ra phản ứng cặp giữa các tác nhân
Grignard mới tạo thành với các alkyl halouenua trong duntì dịch. Chi các tác nhân
Grignard như allyl magie halogenua có thế phán ứng được với các halogenua hoạt
tính (như methyl iodua, allyl bromua, benzvl bromua) cho sàn phẩ m m on g đợi với
hiệu suất tương đối t ố t / ' Th ông thường tác nhân Grignard hoạt tính cao được điều
chế trong dung dịch loãng, với lưọng magie dư và nhỏ từ từ alkyl halogenua vào
phản ứng để tránh phản ứng cặp.

Phản ứng alkyl hóa của các tác nhân Grignard với các alkyl halogenua bậc 1 mang
lại sàn phẩm cặp với hiệu suất rất cao nếu thêm các muối Cu(I) vào hỗn hợp phản
ứng. Kochi đã nghiên cứu cơ chế cùa phản ứng này và đề nghị phản ứng xảy ra qua
trung gian R-Cu. H ợp chất trung gian này tiếp tục phản ứng với R ' B r mang lại sản
phẩm cặp R -R ' m o n g đợi. Bước thứ hai xảy ra chậm và do vậy là bước xác định tốc
độ cùa phản ứng. Phản ứng xảy ra rất dễ dàng với các alkyl halogenua bậc 1. nhưng
đối với các alkyl halogenua bậc 2 và 3 phàn ứng không xảy ra.
RMgBr + CuBr --► R-Cu + MgBr2

RCu + R Br --► R-R' + CuBr

R = Alkyl, arvl, vinyl

R' = Alk yl (b ậ c 1)

Phàn ứng cùa tác nhân Grignard 91 với iodopropan trong sự có mặt của xúc tác Cul
mang lại sàn p hẩ m 92 với sự giữ nguyên cấu hình lập thể ban đầu. Kochi sau đó đã
phát hiện ra xúc tác LÌ 2CUCI 4 (được chuấn bi từ phàn ứng cúa LiCl với C 11CI 2 trong
THF) cũng có thổ xúc tác tốt cho phan ứng alkvl hóa giữa tác nhân Grignard 93 với
bromobutan mang lại A7-decan 94 với hiệu suất 73%.
H ___ ^Me I H Me

Me MgBr ~ ~ ~ ^ .
Cul, THF, -30=c ^M e 92

Me' Br Me'
MgBr LÌ 2 CUCI 4 Me
93 73% 94

Phản ứng cặp của các tác nhân Grignard với các alkyl halogenua bậc 2 kém hoạt tính
chi có thế xảy ra irong sự có mặt của xúc tác muối kim loại chuyến tiếp. Kharasch đã
chi ra tính ưu việt trong việc sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp trong phản ứng

65
 cặp ngang giữa tác nhân (ìrignard 95 \ ’à alk) l lialogcnua bậc 2 ké m hoại lính 9 6 . " ”
Ilicn nhiên ta có ihc nhận ihấy ràng xúc tác CciC'l: là xúc tác hiệu q u a nhất cho phán
ứng này. Phản ứng alkyl hóa không ihè xảy ra khi không có mặt c ù a chất xúc tác vì
hai n hó m phenyl (Ph) 96 có kích thước cồiii> kcnh dã gâ y án ng ữ kh ô n g gian làm cho
tác nhân Grignard 95 không ihc tiếp cận tới trunu lâm elcclrophil. Khi kh ôn g sử dụng
chất xúc tác sản phấ m duy nhất cùa phàn ứng lủ sàn p h ẩ m cặp dối xứng 98 (sán
phẩm cùa phản ứng Wurtz). Phán ứng giữa 95 và 96 trong sự có mặ t cùa chất xúc lác
C 0 CI 2 được gọi là phản ứng Kharasch.
Ph M (x/t) Ph Ph Ph
PhMgBr Br Ph
Ph Ph * V -<
Ph Ph
95 96 97 98

M (chất xúc tác) 97 (%) 98 ( % )

Không sừ dụng xúc tác 0 90

C 0 CỈ 2 82 6

FcCI, 63 17

CU2CI 2 30 47
MnCb 0 82

Phản ứng cặp cùa các tác nhân Grignard với các alkyl ha lo gcn u a bậc 2 cũ ng có thế
xảy ra khi sử dụn g các chất xúc tác phức kim loại chuyển tiếp thích hợp. Đ ã có khá
nhiều công bố trong việc tối uu hóa các ligand và các diều kiện phản ứng thích hc.rp
để thực hiện phàn ứng cặp với các alkyl halogcnua bậc 2 trong sự tham gia của xúc
tác phức fNi] hoặc ỊPd] (l^hàn ứng này dirợc hict dưới tên goi phản ứng Kumada, sẽ
được ncu rõ trong tập 2 của bộ sách)."’* Ngoài ra, một số giải pháp khác cho vấn dề
này được giới thiệu năm 2004. N h ó m N a kam ur a đã phát hiện ản h hư ở ng rất quan
trọng cùa các phụ gia bazơ Levvis trong phàn ứng của tác nhân Grignard 99 với
xiclohcptyl bro m ua 100 trong sự có mặt cùa xúc tác FeC1.3. Phụ gia T M E D A tỏ ra
hiệu quà hơn khi có thể mang lại sản phẩ m cặp mong dợi 101 với hiệu suất 71%.

PeCla (5 mol%) + A
PhMgBr
THF, -78-0°C, 30 ph
99 100 102

103
Sayles, D. c . ; Kharasch, M. s . . / O rg. C h e m . 1961, 42 10.
104
Prisch, A. c . ; Beller, M. C hem ., ỉnt. Ed. 2 0 0 5 , 44, 67 4

66
 A (chất phụ gia) 10 1 {%) 102 (%) 103 (% )

- 5 ! 0 79

NMP 15 - 3

Rt.,N 3 0 78

DABCO 20 0 2

TMEDA 71 3 19

Xuất phát từ những nghiên cứu khởi đầu cùa Nakamura, một loạt các nghiên cứu tiếp
theo sử dụng xúc tác Fe với các ligand khác nhau được công bố. Thành công điển
hình cùa phái kể dến nghiên cíai của nhóm Cahiez trong việc sừ dụng chi 1,5 moI%
chất xúc tác phức [ ( r e C l 3)2( T M E D A ) 3 | trong phản ứng cặp cùa 99 với các alkyl
b ro m ua bậc 2.'*’^

[(FeCl3 )2(TMEDA)3 ]
(1,5 mol%) Me
PhMgBr
A ^M e
20°c! THF, 90ph Ph
99 104 78%
105

Gần đây Pùrstner và Martin đã sừ dụng hệ xúc tác phức ferrat

[l'c(C 2 H 4 )4] [ L i ( T M n D A )]2 trong phản ứng cặp giữa các tác nhân Grignard 99 với đa
dạng các dẫn xuất halogenua 106 (alkyl, allyl, propargyl, thậm chí trong sự có mặt
cùa các nhóm chức rất hoạt động với các tác nhân Grignard n h ư este, xeton, nitril,
isocyanit)."’'’

[Fe(C2 H4 )4][Li(TMEDA)]2
(5 mol%)
PhMgBr RX P h -R
-20‘’C, THF
99 106 107

Ph o
OCN Ph
Eto
Ph
Me'
(94%, X = Br) (83%, x = l) (90%, X = I) (87%, X = Br) (91%, x = l)

105
Cahiez, G.; liabiak, V.; Duplais, c . ; M o y e u x , A. A n ^ e\v . C h em . Ịn t Ed. 2 0 0 7 , 4 6, 4 364.
106
Martin, R.; Pũrstncr. A. A n ^ e w . C h e m .. Int. Ed. 20 0 4 , 43, 3955.

67
J.2.2 Phan ứii^ CHU lác nhân Cỉriịỉncird vói cá i’ h ọp clìíil onilưhil và xelo n

Phán ímg quan trọng và dược thưònu dược sử dụng Iiliicu nhât cùa tác nhàn Grignard
là phán ứng với các hợp chắt carbonyl. Phán ứng cộna cua tác nhân Grignard với các
andehit và xcton 108 (mang lại các ancol 109) còn duoc gọi là phản ứng Grignard.'
l’hản ứn g của tác nhân Grignard vói Ibrmandehil mang lại các ancol bậc 1, phàn ứng
với các andchit khác ma ng lại các ancol bậc 2 và phản ứng với các xeton mang lại
ancol bậc 3. Phản ứng có thê được áp dụng vói da d ạ n g các tác nhân Grignard như
a l k y Ị aryl, vinyl. Phản ứng thùy phân ihường dược thực hiện trong môi trường axit
loãng. Tu y nhiên, việc x ử lý với axit không nên thực hiện với các ancol bậc 3 có ít
nhất 1 nh ó m alkyl vì các ancol này dỗ dàng bị dchydrat trong môi trư ờng axit. Trong
nh ữn g trư ờng hợp như vậy nguời ta thường sừ dụng dung dịch am oni uni clorua Ihay
thế.' T ư ơ n g lự nh ư các tác nhân cơ lithi, phàn ứnu cộnu của tác nhân Grignard vào
các a ndim in 110 (là sản phầm ngưng tụ cúa andchit và ainin) có thể m a n g lại sàn
phấ m 111 là các amin bậc 2.'
R' h
R’ MgX » V o R^-l-O M gX R ^-Ị-O H
R’ 108 109

R'MgX ♦ '^ )= n r 3 i ĩ i i í í ỉ r v R ^ - Ì n HR’

«■„0 " ^ 1 1 1

Đặc biệt, các muối iminium 112 cũng có thố tham gia phàn ứng với các tác nhân
Grignard m a n g lại các am in bậc 3 113.'
RV , R ’
R' ® R' N
RMgX + N
R
112 113

Dưới đây là c ơ chế cùa phản ứng Grignard dược dề xuấl lần dầu tiên bởi Ashby.'^^
Phản ứng c ủa xiclopcntanon với isopropylmauic hromua 114 tại trung tâm
clcctrophil ( C = 0 ) dầu tiôn qua irung gian 115. Trong trạng thái c huy ển tiếp này có
sự tham gia củ a 2 lác nhân Grignard 114. Sau dó phàn ứng tạo iiôn kết C -C tiêp tục
diễn ra qua trung gian 115, 116 và trung gian vòn[> 117. Cuối cùng phản ứng lách
loại mộ t tác nh ân Grignard tạo thành alkoxit 118. Khi ihêm dung dịch axit loãng vào
hỗn hợỊ") sau khi phán ứng kếl thúc, phản ứng thúy phân alkoxit 118 xảy ra mang lại
sản p h ẩ m ancol 119.

68
 o Mg- X
■ o ...Mg
Mg X
X
o ...Mg
114 X Mg

115

G ®
o Mg-X '0- Mg-<
H. O'
i
Mg--X
1

119
118 117 116

Mộl phan ứnu phụ kliòng m onu muốn có ihê xáy ra khi các lác nhân Griunard và các
xeton có kích thước cồng kèiih, khi dó san phum của phàn ứng là các ankcn ihế và
ancol bậc 2 . "
R'.
R’

R '^ O M g X
R R

Plián ứng Cirignard thục sự là phan ứng rái hữu ích trong tồng hợp hữu cơ trong việc
lạo liên kct ( ’-C. Phan ímg này dã dirọc sư dụng rộng rãi trong công nghiệp dược
pliâin vi dày là phirdng pháp íl tôn kém và râl ihích hợp với xu hirứng lióa học xanh
của ihé giới. MỘI số h(Tp chấl thuốc quan trọng dược tống hợp sử dụn g phán ứng
Cirignard như T a m o x i ỉ b n “ và I)roIoxifcnc“." ’^
o
Ar. OH
Ph
ArMgBr
Et -H2O
'O
N

Ar = Ph (Tamoxiíen)
Ar = 3-hydroxyphenyl (Droloxiíene)

1117
lìusch. 1'. R.; D c A n t o n i s , I). M. G r iiiin in l Rưaị^ưnts: N ư u ’ D cvclopiiiưniM , Wi l c y, N c \ v York, 2 0 00 ,
pp.175.

69
 Phàn ứng cộng của tác nhân (irignard vào các muối iminium cũng là một phàn ứng
hiệu quả trong tồng hợp các hợp chất thicn nhiên ankaloit có hoạt tính sinh học. Tồng
hợp toàn phần ankaloit (i:)-lcpadirormine đã dược thirc hiện trong phòng thí nhiệm
cùa W e in r e b .'‘’*^ Tác nhàn (ìriựnard là một cônu cụ hữu hiệu dô đưa mạch «-hexyl
vào muối iminiuin 121 mang lại 122 với tỷ lộ hai dồng phân lập thể là 3:1. Bước loại
bỏ nhóm bảo vệ benzyl là bước cuổi cùng của tống hợp toàn phầ n (±)-lepadiformine.

Phan ứmỊ cộ n ị' chọn lọc lập thê cua lác nhún (ìr i^ n a n l (N ucleophil) vói m ộl chirul
andehit (hoặc xelon)

Trong những trường hợp dơn gian nliấl, plian ứng cộng cua một nuclcophil (Nu) với
một hợp chất chiral andchit 123 (hoặc chiral xclon) có thê m a n g lại hai đông phân
diaslercomc 124 và 125. Trong dó s là nhóm Ihố cỏ kích ihước nho nhất, M là nhóm
thc có kích ihước Irung binh va 1. là nhỏm ihc có kicli ihước lứii nhai. Cho dốii nay.
dă cỏ nhiều dón g góp của niộl so nhóm nghiC'11 cửu trong việc dánh giá các thông sô
ành hưởng dến sự chọn lọc lập ihc cúa phán ứng này. Một số mô hình giải thích sự
chọn lọc lập thổ của plián ứng này như quy lắc Cram (1 95 2), '”'^ quy tác Cornlbrth
(1 9 5 9 ) ," " quy tẳc l'clkin-Anh ( 1 9 6 8 ) " ' dược vict irong rầl nhiều sách hữu cơ cơ
bàn và là nguyên lý nền tang cho những nghiên cứu sau này.

108
Sun, p.; Sun, c . ; Wci nrcb. s . M . . / OrỊĩ. C h em . 2 0 0 2 , 6 '', 4 3 3 7
109
(a) Cram, D. J ; \Vilson, D. R. ./ Am . C h em . Soc. 1963, 1245. (b) Cni iì, l). J.; nihaf cz, \'\ A. A. J.
A m . C hem . Soc. 1952, 74, 58 2 8 . (c) Cram, D. J.; Grccne. !•'. D. J. A m C hem . S)C. 1953, 75, 6004.
Cornforlh, J. w . ; Cornforth, M. R. II.; Mathcw, K. K . . / ('Ỉĩơỉìì Soc. 1959. ; 12.
111
Cheresl, M.; Pclkin, II.; Prudent, N. T e im h c d r o n L eíí 1968. ỉ>s. 2199.
112
(a) Anh, N. T. Top. C u rr. C h ư n i 1980, S(S, 145. (b) Anh. N. í .; riscnslcin, o . N o u v. J. C him . 1977, /,
61. (c) Anh, N, T.; Ei senstcin. o . Tcirahecỉron Leit. 1976, i , 155. (d) A' 7' A h h (N ^ ĩty ẽ n T r ọ n ^ A n h ) lù ỉên
c u ư n h à k h o a h ọ c ^ õ c Việí, <Jũ íư n i’ lá c lụ ị Ịrườns^ Đ U P o ỉy ỉc c h n u Ịu e . Piiris. M ô h ĩn h F e ỉk in -A n h còn
đ ư ự c h iè í d ư ớ i tê n g ọ i k h á c là r e ỉk in ~ \^ u y t'n .

70
 o Nu OH HO Nu s = Small
Nu (nucieophil)
L M = Medium
R R
■ ' X « L = Large
M s M s M -----------
Cram/ Felkin-Anh a/?f/-Felkin-Anh/ Cram chelate
123 124 125

Ọiiy tẳc Cra m dược phát Iriôn dô giai ihich sự tạo thành chọn lọc lập thề cùa sàn
phàm 124 trong phan ứng cộng cùa các tác nhân cư kim (tác nhân c ơ (irignard, cơ
lilhi,...) vào các a-chiral carbonyl (andchil và xclon). Sàn phấm của phan ứng cộng
luiclcopliil vào nhóm carbonyl dược d ụ doán và giái thích dựa vào yếu lố không gian
và trung gian 127 (mô hình C'rani) là sự lối ưu nhấl XÓI về yếu to không gian và có
lợi vc mặt năng lượne cho sự lân côim cua nhóm nuclcophil (Nu). Tác nhân
nuclcophil sõ lấn công từ mặl lì bị án ngữ khônu uian nhất cùa nhóm carbonvl 127
tạo thành sàn phàm chính 128 (hình 4). San phàm 128 dược gọi là sán phâin Cram
hav sán phàm l'clkin-Anh/*’

R
M
Nu
o
s
126

0 M

N u cz:
\
R
127

/ ỉ ì n l i 4: IV 1Ô liiiiii C r a i n ( r o i i Ị ’ p h i i n 1111» c ộ n ị ’ c i i a t á c n h â n C(I' k í i i i v ù o c á c

c h i r a l i i n d c l i i t ( h o ặ c c l i i n i l x c t o i i )

ỤiiỴ tắc Craiii dã clio phcp dự doán dirọc sự chọn lọc lập ihC' ciia phán írng cộng cùa
các tác nhân C(T kim vào nlióm carboiivl. tiiv nhiên qiiv tăc này không thC’ giái thích
sự chọn lọc lập ihè của mộl số trườim hạ p dặc biệt. \'í dụ nh ư phán ứng cộng ciia các
lác nhân C(y kim \ à() các rx-cloroNClon." ’ 1){) vậy Cornlorlh dã dồ nghị niò hinh trung
gian 129 (lììô lỉìnli ('o n i/o rĩli) Irong dó nhóm thế âm diện A sẽ chiếm giữ vị Irí ciia
nhóm thố kVn I. tronu m ô hình Cram \ à nhóm lliố này dược dặl song song với R-
C’ Sự sắp Ncp nh ư vậy dirực tin là ư vị tri thuận lợi về mặt nănu lượng. Tác nhân
niiclcophil sẽ làn cônu vào vị Irí có nhóm thê cỏ kícli thước nhỏ s m a ng lại sàn phàm
!30 (sán phâiii í//7//-I'clkin-Anh) có cầu hình ngược vứi sàn phàm cùa mô hình Cram
và 1-clkin-Anh.

in
Carrcira, 1-. M.; K.vacrno, L. ('ỉasM c.s ĩn S íc rư o seỉư c livơ Syníỉìơ.sị.s\ W i l c y - V C l l , 2 0 0 8 , pp.21.

71
 o L OH
s I"-L HQ _Nu
Nu c
NJuu^ỵ^ F
^R R
Ra
A
129 130

IHnh 5: M ô hình C ornforth trong phản ứng cộng cua tác n h ân c ơ kim vào các
chiral andchìt (hoặc chiral \c to n )

Sau đó. Pclkin^** dã dưa ra một mô hinh mới kết h ợ p đư ợ c cả hai mô hình trên,
có thể giải thích rõ hơn sự chọn lọc lập thể trong phàn ứn g c ộ n g của tác nhân cơ kim
vào các chiral andehit (hoặc chiral xeton), mô hình này đư ợ c gọi là mô hình Pelkin-
82
Anh.

Q OH . . M o o ,s
107“^ L ^
Nu R R
s R Nu
L Nu R M
Nu L
132 131 133 134
Pelkin anf;-Felkin

líìn li 6: Mô hình Fclkiii-Anh troiiỊ; phán ứnỊỊ cộnf> của tác nhân CO' kim vào các
chiral andchit (hoặc c h in il xcton)

Trong mô hình l'clkin-Anh, nhóm thố 1. dược sắp xêp vuông góc với nhó m carbonyl
Irontỉ kh ôn g gian cho phép sự tấn công cùa tác nhân nuclcophil theo hướ ng anli với
nhóm L dc Iránh lực dây không gian. I lơn nữa, yốu lố diộn tứ cùa nh óm L đóng vai
Irò chính tiong sự ổn dịnh trạng lliái dê tiốp nhận sự lấn công c ùa nhó m nuclcophil.
Trong trường hợp này, orbital a*C'-I. năm thâp Ihăng hàng và son g song với 71- và
71*- orbital cùa nhóm carbonyl cho phép sự giái lỏa inật dộ elcclron của hiệu ứng liôn
hợp lừ trung tâm phán ímg tới nhóm L. I lơn ihế nữa xu hướ ng phản ứng dược tối ưu
hơn so với cấu dạng Ihco mô hình Cram.

V ~
Nu
"-G-O

Hình 7: Đ ịnh hưónịỊ orbital trong trạng Ihái IrunịỊ gian cúa niô hình F clkiii'A n h
Nhóm ihế L được đề nghị nằm vuông góc với nhóm carbonyl trong không gian do
vậy có thồ tồn tại 2 đồng phân quay (rotame) 131 và 133. Sán p hấ m 132 (sán p h ủ m
Felkin) (đi từ trung gian 131) là sàn phầm chính phù hợp với d ự đoán cùa quy tac

72
 Cram hay l'clkin-Anh. Khi lính loán lý ihiiyốt. IH irgi/D unit/" ' và Anh/líiscnstcin"^
đã chi ra góc tấn công cua nhóm nuclcophil vào nhóm carbonyl khôn g phái lủ 90° mà
là khoảng 107°. Và sau một loạt nghiên cứu xác nhận răng 131 là trung gian chính dê
xác định sự chọn lọc lập thế cùa phàn ứng. Trong trường hợp nàv. tác nhân
nucleophil tấn công từ phía nhóm thế nhó nhất s vì thuận lợi hơn về mặt không gian.
Ncu tác nhân nucleophil tấn công ihco mô hình 133 (kh ông thuận lợi về mặt không
gian) sẽ m a n g lại sản p hẩ m ƠA7//-Fclkin 134.
0 Nu OH
Nu (nucleophil)
HO Nu s = Small
R M = Medium
R
s" M L = Large
s M s M
Cram/ Felkin-Anh anf/-Felkin-Anh/ Cram chelate
123 124 125

T ừ bàng số liệu bôn d ư ớ i " ' ’ la có the nhận xcl ràng: i) Khi lãng kích thước cùa tác
nhân nuclcophil, dộ chọ n lọc lập ihc (dư lưọnu dồng phân diastcrcomc) của sán
phâm cũng sc lăng, ii) ỉ)ộ chọn lọc lập Ihê Irong phàn ứng cộng của tác nhân
Cìrignard vào các chiral xclon cao hơn so với dộ chọn lọc lộp thổ Ironu phán ứng
cộng ciia lác nliàn (ìrignard vào các chiral andchit.

K s M 1, Nu í/t^(%) = %124-%125
n 11 Mc Ph McMgl 33

_ II____ II Mc !>li lúMuBr 50

1! II Mc l>h iMiMglỉr 60
Mc II Mc l>h McMgl 66
1
Me II Mc I’|| l-tMgl 75

Mc 11 Mc IMi IMiMgl 83

MỘI diốm dáng chú ý dối với mô hình l'clkin-Anh là mô hìnli này chi cỏ llic sử dụng
trong Irưừng hợp kh ôn g cố sự tạo licn két phôi Irí của ion kim loại (Mg, Li,...) cùa
niiclcophil vứi bất kì n hó m Ihế nào ớ vị Irí a- ironu nhóm carbonyl.’*^ Khi nhỏm thc ớ
vị irí a- Irong nhóm carbonyl chứa một nguyên tứ (O hoặc N) có tlió lạo liên kết phối
trí với ion kim loại (M ) cua nuclcophil. Ihi dộ chọii lọc lập thế của sán phấm có thổ
dự doán dựa vào m ỏ hình kiêm soái p h ổ i Irí cua Crcim (hình 8, mô hìnli 135)/’"

" ‘ (a) rỉũrgi, II. IV; D u n i l / , J. 13.; Slicllcr, n . . / .1/;; Chciiì. Soc. 1973, 95, 50 65 . ( b) Biirgi. II. iỉ.; Dunitz, J.
D.; Lchn, J M.; NViplT, G. T clrcih ư d rn n 1974, 30, 1561. (c) Biirgi, II. lỉ.; D un ì l / , J, D. A cc. C h e m Rưs.
1983, lổ. 153.
"■ (a) niscnstcin, 0 . ; l l o n ì n a n n , R. J. A m . C h em . Soc. 1980. K)2. 6 1 4 8 . (b) Anh. N. T.; líiscnstcin, o , ;
Lclour, D a ‘ u. M.-í'.. 'I'. II. J. A m . C h e m . So c. 1973, 95. 614 6.
' Procter, G. A s v m n ĩc tr ic S v n ỉỉìe s is . A ca d cn i i c Press, 199 4. chaptcT 3, pp. 15-17.

73
 M

Ó OR
tK
Nu Nu' R
R
L

135 136

líình H: M ô liiiili kiêm soát phôi (rí tiia Crain

R s I. ỔR Nu (dunịỉ môi) <M%)

Ph Mc I>h Oll Mcl,i{i:i:0) 84
Ph Mc l’h 011 McMglịr(i;t:0) 50
l’h Mc l’h Oll McMgBi(rill-) 80
Ph Mc Ph OMc M c lj ( i: t, 0 ) 34
I>h Mc Ph OMc McMgBr(i:t.O) 30
IMi Mc l>l) OMc McMglỉiCI 1II-) 84

Mo II CM1|5 () m i ;m c ,ll„Mglìr{ rill ) Too

Kishi dã sư dụng lliành côim mô hìnli kic'm soát phôi trí cúa C r a m 136 trong tông
hợp loàn phần hợp chấl ihic-n nhÌL-n có hoại lính kliáng sinh lasalocid A . " ’ Phán ứng
cộng chọn lọc lập thc C IU I lác nliàn (ìrignard vào xclon 138 qua hợp chât trung gian
139 m an g lại sán phàm ancol 140 - dây là một Iruim gian quan Irọng trong tông hợp
lasalocid

OBz
ElMyBt OBz
Et-,0

138 139

COOH

H ° Ế , H °

117
Nakala, T.; Kishi. Y. T c tr a h c d m n Lcít. 1978, / 9 , 21A5.
Kishi, Y. cí u i J. A m . C h e m . Soc\ 1978, ỈOO. 29 33 .

74
 P han ứníỊ CÓIHỈ hắt dố i s ư dụníỉ, xúc tác cua lác nhân (}riị’n a rd vào m ội xclo n khóiiíỊ
dôi xứn<^

Dây là phán ứng lạo một irunu lâm bầl clối sự có mặl cúa một vếu lố chiral
(chai xúc tác chiral). Có Ic \'ì phan ứnu này xa> ra rất nhanh nên chi có một số lì
phan ứng có thc mang lại sự chọn lọc lập thô cao cùa sán phâm. Kcl qua khả quan
nhút đến nay là nghiên cứ u cua Sccbach và W cbcr c ông bô năm 1994 sứ dụng xúc
tác muối m ag ic cùa chiral liuand TADDOI, trong phán ứng cộnu bất dối vào
ax clophenon."'* Đặc biệt, phan ứng này phai diiọc llụrc hiện dưới diều kiện dị thố và
ở nhiệt dộ rất thấp -1()0°C. Cư chế của phan ứnu \ ới sự ihani gia của chất xúc tác nàv
dến nav c hư a dư ợc bicl rõ. nhirnu chắc chản chirLil liuand r.ADDOL phái tạo ra mội
môi trường chiral dê có thê kiêm soát sự c h ọ n lụ c inăt khi tác nhân Cìrignard tân công
vào ax clo phcnon.

Ọ Mg(TADDOL) Me 0
RMgX X Ph TADDOL = X
Ph Me ”iõo'C Me

R ! Miêu suât C’/o) ec (%)

- - ■
1,1 98
i11 - «1- ....
S-Ị >■«
75 >
iL. —
;/-C'xl 1|7 ” > 9 8"

3 ^ .3 r ìuin ihìí^ CỈUĨ lác n hún (ỉriịỊnaríl vói các (lan xiicỉl a xỉí (csỉc. aỉìiil, niỉril)
^ _____ ^ _ OMgBr ^ o R '-M g B r oMgBr OH
R^-MgBr p 1___ p 2 ---------► ỊJ
X' -MgBrX R‘
R -R 2
X
141 142 143 145
144

X = OR, 0 C 0 R 2 , N R ị , Cl
= alkyl, aryl
= alkyl. aryl, H

Dầu tiÔMi khi tác nhân (ỉrignard phan ứng \ ớ i !41 lụo ra alkoxil Iriing gian 142. sau
dó nh óm X bị tách loại lạo san phàm \c to n 143. Xclon này có hoạt tính clcctrophil
thậm chi m ạ n h hơn dần xual axit 141 ban dầu nên lícp lục phân ứng với tác nhàn
Clrignard ihứ 2 m a n g lại alkoxil 144. Ancol 145 nhận dược khi xử lý 144 với dung

WcbtT . !ỉ.; Scchíich, D. T ctrahL -dron l')‘)4, :D. 6117.

75
 dịch axit. S ự cạnh tranh phàn ứng giữa sán phẩm trung gian xcton 143 vói d ần xuất
axit ban đầu 141 tạo ra hồn h(yp san phẩm. Dần xuất axit cỏ hoạt tính clcctrophil cao
nhất là axyl clorua do có nhóm clo dc dàng bị tách ra. Phản ứng Grignard với dẫn
xuất axyl clorua hữu cơ cho ancol bậc 3 với hiệu suất cao khi sứ dụ ng dir tác nhân
Grignard.

Khi cho hợp chất 1,4-dimagic phàn ứnu với các cstc và lacton v ò n g ' “” sẽ m a ng lại
sàn phẩm là các x ic lo p c n ta n o l. ' ' ' Các htyp chất 1.5-dimagie phản ứn g với các csle
cũng sẽ m a n g lại sàn phẩ m là các xiclohcxanol nhưng với hiệu suất thấp h ơ n . ' ‘“

MgBr
MgBr
H ,0

MgBr
MgBr
H ,0

Me o

MgBr
\^M gB r
H ,0

Khi thực hiện phan ứng ở nhiệl dộ Ihâp hoặc khi có mặt xúc lác kim loại, việc ihu
dược chọn lọc ưu liên hinh ihành sán phấm xcton 143 là hoàn loàn có ihc. Khi lliực
hiện phán ứng ở nhiệt dộ -78 c và iránli dùng dư tác nhân Grignard cỏ thố lạo ra
liKmg xelon 143 nhiều nhấl và giám ihicii phán ứng xcton với (Irignard ư bưức ticp
ihco.

Một phưưng pháp hữu ích khác dồ chuyốn axyl clorua vồ xcton là sừ dụ ng xúc tác
kim loại như clorua sắt (111) ở diồu kiện nliiệl dộ thắp. 'I rong phàn ứng của oclanoyl
clorua 146 với butylmagic bro mu a ở -6(/^C thu dược hồn hợp sán p hấ m xclon 147,
ancol bậc 3 148 và axit 139 (sản phấm thủy phàn cùa 146). Có thố thấy rầng cùng ở
nhiệl dộ -60”c, khi có mặl xúc tác clorua sắt, sán phẩm xclon 147 có hiệu suầl cao
hơn hẳn.^^ lliộu suất cùa phán ứng có ihố sẽ cao hưn nốu sừ dụng lưỊTim dư cùa axyl
clorua 146 và khi thực hiện phán ứng nên thêm lừ từ hỗn hợp tác nhân Cirignard vào
dung dịch loãng chứa axyl clorua.

120
Langcr, p.; Frcibcrg, w. C h em . R ev . 2 0 0 4 , ĩ 0 4 , 4 ) 2 5 .
Cannone, p.; B c rn al c h c / , M. J. O r^ . C h e m 1986, i / , 2147.
Cannone, p.; Bc r n al c h c / . M. . / ()r ^ . C h e m 1987, 5 2 , 4 02 5 .

76
 1. n-C4HgMgBr
o 0 OH 0
Xúc tác
X
n-Cehi3 Cl 2, H 3 O* n -C 3-^n-C 4H 9 + n- CgH 1 3^ ^ ^ A)-C4 Hg
n-C4Hg
146 147 149
148

Khỏng có xúc tác, -6 ũ°c 13% 4% 60%

Xú: tác 2% FeCl 3 , -60°c 76% 3% 15%

Khi ciio tác nhân Grignard phản ứng với các nitril và tiếp theo là bước thủy phân
cũng sõ nhận dược các xcton.' Rấl nhiồu xcton dược tồng hợp bằng phươ ng pháp này,
mcậc d ù khi R = alkyl Ihì hiệu suất của các sản phấm xcton th ườ ng không cao.'^^
NMgX o
RMgX * R -C .N ---------- ► rA , ^

Các an dch it cũng có Ihc dược lổng hợp khi cho lác nhân Grignard phàn ứng với các
Ibrmamit như N-ibrmylpipcridinc hay dimcthyirormamit (DMF).'^''

0
/■
H ,0
76%

Phàn ừ n g cộng của lác nhân Grignard với các isocyanat, sau khi thùy phân ma ng lại
:ác am il thề.'
o
RMgX + R ' - N = - C - 0 ----------------- ► R ' - N = C - O M g X ---------- ►
1 Ị_1 1'
R ^3^^ H

l'ác n hâ n Grignard cỏ ihc iham gia phán ứng với khí carbon dioxit ( C O 2) mang lại
1. 11. 125,126
:ác axil carboxylic.

CO.

CO*
MgBr
H 3 O" C OO H
83%

12.'
S[)wcll. J. c . C'hcnĩ. Rưv. 1984, rSV, 40 9.
124
Oah, G. A. ; Arvana^hi, M. O n Ị, S v n th . 1985, 64^ ! 14,
125
Í3.wcn. D M. O rịi. S y n ĩh . 1955, íỉL 553.
12í’ Gil man. ỉ Ị.: K ì n y , R. ỉ!. O rịĩ. S y n í /i 1932. /, 35 3 .

77
3.2.4. Phan ửnịỉ ciìa tác nhân CirisỊiìơrd với các cpdxv

' ĩư ơn g tự nh ư các hựp cliất C(T lithi, các tác nhân CìrÌỊ^nard có thổ tham gia phàn ứng
alkyl hóa m ờ vòng ep oxy manií lại các ancol iho. Các e p o x y có 2 trung tâm
clectrophil. và các tác nhân Grimiard thườ ng ưu tiên lấn công vào trung tâm
clectrophil nào ít bị án ngữ không gian hơn.^'’ Khi tác nhân me thy l ma gie clorua phàn
ứng với cpoxy 150 hiển nhiên sẽ ma ng lại ancol 151. N h ư n g khi cho phản ứng với
cpoxy 152 (có c hứa 2 trung tâm c có độ án ngữ không gia n tươ ng đồng nhau) sẽ
mang lại sản phẩm là 2 ancol đồng phân 153 và 154.’'
o
o Me
Me Me Me Me OH Me
icn 10/
Me ^ -----MeMgBr--------------- ------------ 1
OH
OH Me
151 153 154

3.2.5. P han ứ ng cộ n g Hên hợp cua lác nhãn G rig n u n ỉ (phun ứ n g M ich a el)

Tác nhân Grignard có thố tham gia phản ứng cộng 1.2- và c ộ n g 1,4- với các hợ p chất
carbonyl không bão hòa ở vị trí «,/y. Phản ứng cộng 1,4 phụ thuộc rất nhiều vào bản
chất của nhó m thế gẳn với các hựp chất carbonyl không bão hòa ở vị trí a,p. Phản
ứng cộng 1,2 xảy ra khi tác nhân Grignard phản ứng với các andehit (hoặc xeton)
không bão hòa ở vị trí a.Ịì không có các nh óm thế có kích thước cồ ng kềnh. Đối với
các xcton, cste và am it có nhóm thế cồng kềnh gắn với n h ó m car bo n carbonyl, phàn
ứng cộng 1.4 dỗ d à n g xảy ra.'" Phàn ứng của tác nhân Grig na rd 154 với xeton
(không bão hòa ờ vị trí o,P) 155. sau khi thủy phân dỗ dàng m a n g lại sản p h â m cộng
liên hợp (sản phấin cộ ng 1,4) 156 với hiệu suất 67%.'^ ’
0
PhMgCI + Ph

154 155 156 67%

Khi thêm các muối đồ ng (I) có thể giúp phàn ứng cộng 1,4 xà y ra dễ dàng ho n rất
nhiều, phản ứng cộ ng 1,4 vẫn có thể ưu tiên xảy ra kể cả đối với các hợp chất
carbonyl (không bão hòa ờ vị trí a,P) không chứa các nhó m thế có kích thước lớn.
Khi dó các tác nhân trung gian cơ đồng đượ c tạo Ihành ( R i M g C u và RCu), và các tác
nhân mới hình thành này tham gia vào phàn ứng cộng 1.4 rất c h ọ n M ộ t ví dụ
điển hình cho việc sử dụng kết hợp tác nhân Grignard và muối đ ồ n g (I) trong tổng
hợp stcroit 158.'^’ Diểm đặc biộl của phản ứng là hiệu ứng chắn củ a n h ó m methyl ở

Bergmann, E. D.; Ginsburg, D.; Pappo, R. O r ^ a n ic R e a c tio n s . 1959, ÌO, 179,

78
 C||] cua \ ò n g xic lohcxcnon \ ò n u A. do \ậ_\ lac nhân nuclcophil ưu tiên tân công
chon lọc vủo xic lopcntcnon ( \ ó n u 1)) niaim lại san phàm 158 vói hiệu suất 86%.
o
Me
Me
Me MeMgl, CuCI Me Me
^4^ ------- ^
^ — -— ►
10 86%
A H H H H

157 158

P han ứnỊỉ cộniỉ liên hợp (M icluiưl) hấl tlối cua lác nhân Griiinarcl

Một trong những p h ư ơ n g pháp hiệu qua có lliê sử dụng (rong phàn ứng Michacl bất
dôi là sứ dụng các chiral phụ trợ. Vai trò cua nh óm phụ trợ chiral sultam 159 là giúp
chc chắn mặt bên trên cùa nối d ô i / ’“ Do vậy tác nhân Grignard 160 sẽ dễ dàng tấn
cô ng vào mặt bên dưới cúa nổi dôi. sau khi xư lý với axil m a ng lại sản phấm 162 vứi
dư lượng diaslcreomc lên dến 99% d c / ’“
Me, Me pi
Y /

R‘ H
Mg"
- O
MgLn Cl 0 o
(de = 95-99%)
159 160 162

M u k a iy a m a dà phát trién thành công mộl tác nhân phụ trự oxa/.epin cho phan ứng
cộn g liôn liợp (cộng 1.4) cua tác nhâii (ìrignard mang lại inộl ph ươ ng pháp tống hợp
rắt hiệu quá các hợp chất qua ng hoạt propionat dược ihố ớ vị trí Các dồng phân
hìnti học k iố L i 163 và 166 có tlic dề dàng chuân bị từ cplicdrin và malonal. theo sau
bởi phán ứng n g ư n g tụ với một dài rộng các an dc hi l. '“'^ Phản ứng cộng liôn hợp cùa
các tác nhân Gri gna rd sẽ iru liên lấn công vào mặl diastcrcome của oxazcpin ít bị án
ngữ kh ôn g gian nhất (mặt dối diện với các nhóm Ph và Mc). Bởi vậy các họp chất
trung gian 164 và 167 nhậ n dược với độ chọn lọc diastcrcomc rất cao. Sau khi thùy
phân Irong môi t rư ờ n g axit dồ loại các chiral phụ trợ (oxazepin) và decarboxylic
m a ng lại các sản p h ẩ m axit 165 và 168 với hiệu suất và độ chọn lọc dối quang tuyệt
vời.

128
Mu k ai y ama. 'I'.; Takcda, '1'.; Osaki . M. Chị^m. Lctĩ. 1977. 1165.
129 Mu k ai y ama, '1'.; Takeda, T.; Fuj imol o, K. B uỉỉ. C hem . Soc. Jp. 1978, 3 3 6 8 .

79
 Me
Me
0 .^ .N Et
EtMgBr
Ph P h-^C O O H
o HsO'
165
H o H o
163 164 94%, 99% e e

Me Me
K, Me
EtMgBr Et
Ph
H A ^COO H
o H3 O* Ph
" X í ‘ Et' 168
Ph 0 166 Ph 0 167
94%, 99% e e

M uk ai ya m a và c ộ n g sự cũng phát hiện ra ràng có thế sừ dụng trực tiếp ephedrin như
một lác nhân phụ trợ chiral. Phản ứng cộng liên hợp của tác nhân Grignard với 169
mang lại sản ph ẩ m 171 với dư lượng íỉiaslereom e cao.'^'* Phàn ứng đượ c đề nghị qua
trung gian 170, trong đó có sự tạo liên kết phối trí cùa oxy của nhóm hydroxy (OH)
và oxy cùa nh óm carbonyl ( C = 0 ) với ion magic. Tác nhân Grignard sẽ dễ dàng tiếp
cận phức phối trí 170 theo hướ ng ít bị án ngữ không gian nhất trong cả hai trường
hợp của các cơ chất 169 và 172.
MgU

HO. „,Ph Ph
'Ph
R^MgCl R! H
^ V Ẳ
R N 'Me Me
Me
Me Me 171 Me
170
169

R^MgCI
N ’Et ’Et
Me
172 173

Co chất R' de (%)

169 Me /;-Bu 85

169 Ph Et 98

169 Et - ỉ’h 93

172 Ph Et 92

172 Ph /;-Bu 99

I.K)
Mukaiyama, r.; i w a s a w a , N. C h e m . Leií. 1981, 913

80
 Các chiral o x a /o li d in o n 174 cũng có thổ d(Sng vai Irò tác nhân phụ Irợ chiral trong
phàn ứng cộ n g liên hợp bất đối. I Iruby dã thông báo phàn ứng cộng liên hợp cùa tác
nhân Grign ard 175 trong sự có mặt cúa xúc tác dồng ma ng lại sàn phẩm chọn lọc mặl
176 với hiệu suất 91% và dư lượng diastcrcomc (de) là 96%.'^'

Ọ o MeO MgBr 0 Ọ Me
175
Me CuBr.SMea
^ P h Ph 'OMe
174 ■•76 91%. 96% de

vỏri Sự xuấl hiện của các chiral ligand chứa ferocen nh ư T A N IA P H O S và

J 0 S I 1 M I 0 S , ^ H tM gBr tham gia phàn úmg cộng liên h ợp bất đối với 180 trong sự có
mặt cùa 0,5 m o l % chất xúc tác phức đồng 181 mang lại sàn phẩ m 182 với hiệu suất
99% và d ư lư ợ n g dối qu an g là 93 % Tư ơn g tự n h ư vậy 179 c6 thế nhận được
với hiệu suất 9 9 % và dộ chọn lọc đối quang là 96% ee. Đặc biệt, khi sứ dụng kết họrp
Cul (1 m o l% ) v à ligand (S )-T OL B IN A P như chất xúc tác trong phản ứng cộng liên
hợp bất dối c ủ a E t M g B r với (E )-\% ^ và (ZJ-183 m a n g lại các sản phẩ m 184 và dối
quang cùa nó 185 với d ư lượng đối quang tương ứng là 9 3 % và 9 4 % ẹe.
Me ^ XOOMe

Me Et 177
EtMgBr
COOMe
F ,c
PPhí
’p —Cụ-Br ^ 9 % . 96% ee)

181 (0,5 mol%) 178 (1.5mol%)

í-BuOMe, 75*c DCM. -75*c

Ph /=
'— ^ \^OOMe Ph Et

EtMgBr O ^CO O M e
Cul (1 mol%) Cul (1 mo!%)
184 (S)-TOL-BINAP (S)-TOL-n'^ÍAP 185
( 8 8 %. 93% ee ) (1,5 mol%) (1.5 mol%) ( 8 6 %. 94% ee)
NBuOMe, -40“C /-BuOMe, - 40 “C

Nicolas, ỉ-:.; Russcll. K. c . ; Mmby, V . J . . / O rir C hem . 1993. iA', 766.

I 'p
l , ó pc / , 1'.; Ilarutiunyan, s . K.. Mcctsma. A.; Minnaard. A. J.; Ị'cringa, \ì. 1.. /l/ 7 tíơu’. C h em . h u. Ed.
2005. vv. 2 7 5 2 .
Thalcr. I'.; Kn och cl , IV A nỊitíw . C hem , h u E d 2009, 4H. 645.
VVang, S. - Y; Ji, S.-J; l . o h , y .- \ \ J Am . C h em . Soc. 2 007. 129, 276.
 Phương pháp này dirợc Loh và cộng sự sử dụim Irong phan ửnu cộng Irực liép cùa
M c M g B r vào 186 mang lại 187 với hiộu suất 68 % và dộ chọn lọc dối quang 96% ec.
ll ợ p chấl cstc không bão hòa 188 có Uic nhận dược sau hai hước tống hợp lừ 187.
Sau khi tiếp lục thirc hiện trinh lự lồng hợp như vậy cỏ thỏ nhận dược hựp chất ihièn
nhiên si phonaricnal.'’^"
MeMgBr
Cul + Me Me Me Me
COOMe (S)-TOL-BINAP
•COOMe
í-BuOMe, -20°c
186 187 (68 %, 96%ee)

Me Me Me Me

CHO
siphonarienal

Trong quá Irinh m ờ rộng phạm vi ứng dụng cua phán ứng cộng 1.4 cùa tác nhân
Grignard đối với mộl dải rộng các xclon không bão hòa một hộ ligand inới 190
là dẫn xuất dược chuấn bị từ 2-/-butylphenol và TADDOL.'^*^ Kicu ligand này có thc
thích h(Tp cho phán ứng cộng liên hợp của mộl dái rộng các tác nhân Grignard với 2-
xiclohexcnon.''^'’ Dc có ihc nhận dược sán phấm 189 có dộ chọn lọc dối q u a n g cao,
việc sứ dụng một dun g môi không phân cực phối irí ycu như 2-
nielhyltctrahydroruran là cần thict cho phàn ứng này.'^’

o
PhMgBr

CuBr.SMe 2 (5 mol%)
Ligand 6 mol% ^ ""Ph
2-Me-THF, -78°c 189
(50%, 92% ee)

l.'5
'■ Lum, 'ĩ. K.; Wang, S.-Y; Lolu T.-P. O r^. L ctỉ 2 0 0 8 , ỈO, 761.
Robcrt, T.; Vcldcr. J.; S c h m a l / , II.-G. . í/ 7^tỉc'u'. C h em . h u . ỉ ũ i 2 0 0 8. 7", 77 IS.
A y c o c k , 1). V .O rịị. P n ĩc e s s R es. ỉ)cv. 20 07 . / / , 156.

82
 CHƯƠNG III
CÁC PHẢN ỦNG TẠO LIÊN KÉT C-C s ử DỤNG HÓA
HỌC ENOLAT

1 G ió i thiệu về hóa học cnolat

C'ác họp chấl cacboiiyl như andchil, xclon. axil carhoxylic, cste carboxylic. amit.
imin có ihố tham gia các phán ứng lương lự như các clcctrophil ở vị Irí nguyên tư c
.s/ỳ. Nh ữn g h(.yp chất này có ihc trờ thành các nuclcophil nốu chúng cỏ nguyên từ 11 ở
vị trí (' (a) tương ứng dôi với các liên kct c=^() và C=N. Ngu yê n tử II linh động ở vị
tri C' ((x) có tính axit, chúng có thè bị loại bo hời các ba/.ư. Sau khi loại bỏ nguyên lứ
II linh dộ n g này sc lạo ra các ba/.ư licn hựp vói cư chất ban dầu. các bazơ liên hợp
này dược gọi là cnolat. Phụ ihuộc vào bán châl của các cnolat, có thê phân ra các loại
cnolat sau; andchil cnolal, xclon cnolat. cslc onolat \ à amit cnolat. Ngoài ra một số
các ba/,cr liên hợp ciặc biệt cua imin và hydra/.on uọi là các a/a-cnolat. C hươ ng nàv sẽ
dồ cập dcn lính chui, các phán ứng hóa học và ứng dụim cua các cnolal.
Ọ 0
© 0
o OM
M Ba :
X -BaH

M = Li, Na, K X

H
Andehit enolat
Alkyl, aryl Xeton enolat
OAIkyl, Oaryl Este enolat
NR^R^ Amit enolat

R
NR Li N'
©0
Li Ba :
-BaH

x= H, alkyl Aza-enolat
R= Alkyl, N(alkyl )2

/lình J: Sự hiiih tliìinh các cnoliU

83
2 Cấu trú c , điều chế và tính chất cua các cno liit
Theo thuyct liên két hóa Irị, cnolat có ihố dược mô lá bời hai dạ ng cộng hường. Diện
lích âm dược dịnh vị ờ ntiuyên từ o (hoặc N) của một dạnu cộng hường và ờ nguyên
tư c cùa dạng cộng hưởng còn lại. Chúng dược gọi là cộng hươn g enolat và cộng
hưcmg carbanion tưcTiiỀ, ứng. Dạng cộng hường cnolal với diện tích âm ở dị tố âm
điện h(Tn o (hoặc N). N hữ ng dị lố dó bền hóa diện tích âm tốl hơn so với các nguyên
từ c ít âm diện trong dạng cộng hường carbanion.'

Chúng ta có thể thấy trong hình 1, các cấu trúc cnolat với các dị lố mang diện tích và
chúng dược liên kết với một cation kim loại để bù trừ điện tích. Cation kim loại này
có nguồn gốc từ các tác nhân dã được s ử dụng trong quá trình tạo cnolat. Các b a / ơ
được sừ dụ n g Ihưòmg ch ứa các calion kim loại kiềm như Na^, Li^, hoặc K ‘ . Ilóa học
cnolat dựa vào bản chất cùa các kim loại bù trừ diện tích bời vì các kim loại này là
mộl phần trong cấu Irúc của các cnolat và chúng quyết định hoạt lính m ạ n h hay yếu
cùa cnolat. U t h i enolal thường được sừ dụng nhiều nhất trong tổng họp hĩru cơ. ()
trạng thái rắn, nguyên tử lithi liên kết với các dị lố vững chắc hơn so với nguyên tử c
carbanion. Trong d u n g dịch cũng vậy, liên kết giữa dị tố và ion lithi có ứic dược xcm
xét như liên kết ion hoặc liôn kết cộng hóa trị phân cực.

1 loạt tính cùa các enolat kim loại kiềm (Na"^, L i K " * ) phụ thuộc nhiều i à o trạng thái
kết tụ. 1loạt tinh cùa cnolat cao nhất khi calion kim loại được solvat hóa mạnh và khi
cnolal dược solvat hóa y ế u . N h ữ n g dung môi phân cực phi prolon là những tác
nhân solvat hóa các cation rất hiệu quả. Mỗi phân lử dung môi có m ột n^u yc n tứ oxi
(O) dược phân cực âm, nguyên tử oxi (O) này có một cặp diện lừ có thẺ lạo phối Irí
với các cation kim loại. Thực chất các cnolat không phải là các monome. Dối với các
lithi cnolat. thông Ihưòmg chúng kếl lụ dưới dạng các tctramc. Ví d ụ ^ h ư các lithi
cnolat của mcthyl /-butyl xeton được kết tinh trong dung môi tctrahydniruran ( r i l F )
(xcm Mình 2a). Các tctram e có cấu trúc lập phương trong dó cation lithi y à anion oxy
cùa cnolat n à m xcn kẽ ờ các gốc. Mồi nguyên lừ lithi dược bao quanh llíri ba nguyên
lứ oxv cúa ba cnolat và 1 nguyên tử oxy cùa phàn tử TI1F. Ilình 2b clỊi ra cấu trúc
cùa các dimc enolat, nhưng về băn chất ch úng không phải là các dim c Ạ ự c ihụ. Mỗi
nguyên lứ lilhi gắn kết bởi hai nguyên tử o cùa hai cnolal và du ợc liên kct phổi tri
bơi hai nguyên tứ N cùa phối tử tctramclhylctylcn diamin ( TMIÍDA). Cả hai dạng
cấu trúc Ictramc và dimc này dược xác dịnh bàng phương pháp nhiễu xạ lia X dơn

I
lĩrũckncr, R. R ư u k ỉịa n s m c c h a n ịs n ic n • O ỉx a n is c h c R ca ktio n ư n . S íc rco íỉìư n ìiư , m n Ịe rn c
S y n th e se iììe lh o iỉe n . 3. Aul!.. l:lscvicr. 2004.
I vi _
Smilh, H. M. ( )r \ia n ic S v m h c s is , McGra\v-l lill. 20 0 1.

84
 linh thê. I ư a n g tự như vậy, các cstc và amil cnolat cũng có thế tạo kốl tụ với các
phối l ứ n l u r I'M1:DA và T I l l ' , ' " ' ’

Các oli go mc cnolal gần kốl với các phối lử cũng có thố gọi là sự kết lụ. Các phối tir
(liuand) lhưừni> dược dùng dè kết tụ với các cnolal là 'I MIỈDA, D M P U , HMPA, ( - )
N (/- Pr )2 và 1111-. Các lithi cnolat có thố tồn lại dưới dạng đồng kct tụ hoặc kết lụ hỗn
hợp. I loạt lính cua các cnolal có Ihc bị ánh hưởng bởi các phân lừ lạo ra sự kết lụ.

\ /
N. . / N
.......w
X V
O '

/L iX
N / ^
/ \

a) tetrame b) dime

Hình 2: cấu trúc nhiễu xạ tia X don tinh thể của lithi cnolat kct (ụ với TM K D A vù T IIK

2. / Diốu chư và tinh cỉiẩt của các enolaí

Sir có mặt của nh óm hút diện lứ gắn với nguyên lử C-II ( a ) làm lăng tính axil cùa
ngiivôn lử I I này. Mối quan hộ giữa nhóm chức hút diện tử và dộ axit cua nguyên tứ
C'-i 1 (d) d ư ợ c dánh giá bầng giá irỊ /?Ka-'" So sánh giá trị /jKa cùa axcioii (y;Ka = 20)
vói axelandchil (/;Ka=16) chúng ta có ihổ kốt luận rang nguyôn lử II (u) cùa nhóm
andohit có d ộ axit l(Vn lum cùa nhóm xclon (bàng 1). Khi so sánh d ộ axit cùa axclon
(/;K., 2 0 ) với axclylaxclon {pK,r-9), hicn nhiên chúng ta thấy ràng axctyla.xcton với
nhóm carbonyl th ứ hai sẽ lãng dộ axil cùa 11 (a). Từ các d ữ kiện /?K;, cùa bàng I
chửng la có ihổ rúi ra quy luậl sau về dộ axil cùa nguyên lử C - ỉ l (a) gán với các
I ilió m th ế h ú l d iệ n lứ :

N O . > CI I 0 > C O R > S O .R > C O O R > CN

Các dữ kiện pK a có thố cung cấp cư sờ dể dánh giá d ộ bền và hoại tính cùa các
carhanion.' C ũ n g căn cứ vào các dữ kiện chúng ta có thổ chọn các ba/(y thích
liạp cho \ iộc lạo ihành các cnolat. Nói chung, các phán ứng dược ihực hiện dưới Cík
dicii kiện khi cnolal irong trạng lliái cân bàng với a \ i l liôn hcTp cúa nó hoặc dưứi diều
kiện mà chấl phan ứiig dược chuyến hóa hoàn loàn ihành các b a / ơ liên hợp. Dc dam

' Carcy 1' ., Siinbci ii. R., A d v a n c c íl O iỊỉcinic Chưnii.sirv. (2 voi.). Springcr, 5 "' I'd., 20 07 .
Morducll, l-. Ci. . l lv . C h e m . Rư.\ 198«. 2 1 , 436.

85
 bao việc chuyên dôi hoàn toàn thành cnolat. b a / ơ phái di lừ a \ i t yêu hơii so với châl
phàn ứng. Nói một cách kliác, lác nhân phái là ba/cy mạnh hơn so với anion của chât
phàn ímg. liầ u hết các phán ứng alkyl hóa dổu sứ dụrm các cnolal và các carbanion
dược chuycn dồi hoàn toàn. Những qui trinh nh ư vậy dược kiêm soái lốt hơn vồ hiệu
suấl cùng như hỏa học lập thố cùa san phâm so \ ới các qui irình chi cỏ nòng dộ cân
băng nho của cnolat. Dunu môi hoặc các chai phụ gia lạo phôi trí có ánh hưởng ràt
lớn dến cấu trúc và hoạt tính cLia các carbanion dược tạo thành.

lỉánị’ Ì: Các Ị>iá trị./7K;,của các chut hũ’u CO'có chứa nhóm hút diện (ử

Các chất C ác chất pK

CII,NO: 10 N():Cli:NO: 3.6
Cll,CIIO 16 CII,(CĨl7jb 5

l>hC()CII-, 19.1 [> h C ()C II:C O C Il, 9,6

CII,C()CII, 20 ~ (ll:(CX)cTh):
C II,S (),C II-,
______ _
T-í
C II,C ()Õ C I|7 24,5 c ll.(C ( ) O C il- ,) ~ I3 J
■..........
C II- X 'N 25 ClhlcN h 11 . 2

Xót mộl phan ímg axit-ba/AT ơ thòi diêm cân bầim:

K-eọ
,
C5 Ic) Ba-H
R - Ò - H + Ba R -C

RC-H Ba K
_ -ỊQ pKa (Ì3a-H) - pKa (RC-H)

RC BaH K

Từ phuxmg trình trên la có ihc tliấy ràng: cân hàng chuycii clịcli sang lx’11 phai khi giá
irị /;K;i (Bíi-ll) > pKa ( lỉ C - lI ) hay tlộ axit cua RC-ll mạnh h a n dộ axil của lỉa-ll.
Chúng la có thê nhận thấy axil RC-11 có ihC' dược chuyên hoàn loàn ihành dạng
cnolal R C ‘ nếu /;K;, ( lì a - l l) > /;K;, (RC-ll). Trong irường hợp phán ứng chuycn hóa
lạo cnolal không hoàn toàn, mộl lượng dir cua b a / ư dưực ihcni vào và cân bàng sẽ
chuyên dịch sang bôn phái theo nguycn lý chuỴÔn dịch cân bàng I.e Chatclior.

'I'ừ các so liệu Irong bang 2 cluìim ta có ihc nhận thấy:

- Tal cá các andchit, xcton. axit carboxylic dcii có thố dược chuyốn hóa hoàn toàn
thành các cnolat với tác nhàn lilhi amit. Nốu sư dụng các alkoxit cho các cơ chấl này,
chi có mộl lượng nhỏ cúa cnolal trong phan ứng cân bầim. N h ư n g các lượng nhỏ cua
cnolat này dú lớn dê phan ứng với các clcclropliil ihích họp.

86
 - Việc loại proton ll((í) cua các nilroalkaii khõnu cần tliiếl phai dùnu các lilhi amit.
chi cần sư dụ ng các alkdxil hciặc các ba/ir kiồin nỉur NaOI 1 là dù.

Háiiị' 2

Tác nhân pK ,, cúa a x it liên h ọ p

l, i'N R : ' 35-40

K '( ) l- B u 19

N a^ O là 15.7

NaOi 15.5

Nl{h 10 2

Vì cndlal là các nuclcophil và các xcion (ln)ặc andchit) là các clcclrophil, nên riêu
c h ấ i d ầ u k h ỏ n u c h u y c n l i ỏa h ọ à n l o à n i h á n h c n o l a t Ihì l u ô n c ó p h á n ứ i m pliỊi là p h a n

ứng lự ngirnu lụ xay ra (dặc biệt là với Iriròng hợp cùa andchil). Klii thòm mộl
ck-ctrophil vào hồn hợp cnolal, cnolat sò phan ứng trực liếp với clcclrophil và có thC’
phan ứnu vói lượng xclon (lioặc andchil) kliôiii: dưực chuycMi lióa hoàn loàn làm
giam hiệu siial cua sán phàm nioiiỊỊ dại. MỘI \ í dụ cụ ihô với LDA (giá irị /;K;i cùa
axil liên hợp diiopr dpy lami n là 38). với sự khác biệt ràl lớn vê /;Kii. nên khi trộn một
dưcTiig lượng cua axctoii với một dưírng lượng cua 1,I)A. axcton (y^K;i= 20) sẽ chuyên
hóa lioàn loàn thành lilhi cnolal lưcrng irnu.

;?-Biitvllillii (n-Biil.i) là mộl ba/.cy rất mạnh, manli lurn các litlii amidiia. nhirim liầii
như không dượ c sứ tÌỊing dc chuycMi hóa xcloii, aiulchil lliànli cnolat vi /7-biityllilhi
còn là lác nhàn niiclcophil mạnh, sõ lấn công trực liốp vào nh óm carbonyl dô lạo
Ihành uncol.

2.2 Kiếm soát cẩu h ìn h E -Z troiiỊỉ \ ụ hình íliàiih eiioldt

Khi xử lý các \ c l o n I vói các ba/.ơ ihích hợp sC' mang lại các cnolal dồnu phân hình
học 2 (lì) và 2 '■ Việc hicii ban chắt cùa sự hinh ihành chọn lọc ưu thố một dồng
phàn hình học 2 (I'J) hoặc 2 (Z) khi sừ dựnu các ba/,ư khác nhau sẽ giúp chúng ta có
ihc kiêm soát s ự ch ọ n lọc lập ihố cũn g nlur hiệu suất của các phán ứng lạo liên kcl C-
1.2.3
c sứ dụng các tác nhân cnolat.

llcalhcock. C' II. Modcm Syuihưlic Mclhads. 1992. 6. I.

87
B ảng 3: Ả nh huỏTig củ a c ấ u trú c các xcton và ba/.o' đcn sự chọn lọ'C h ìn h thc của cnolat
oII ILiNRo,
MD Tuc:
THF 0I ^ ' ' ' OLi
I

-78-0“C
Me
1 2(Z) 2(E)

R' LiNRi* 2 (Z) : 2 (lí)

Ct LTMP 14:86
vx LTMP/HMPA 92:8
vx LDA ly .ii
i-:t UCA 35:65
lỉt LHMDS 66:34
[•t (Me 2 PhSi) 2NLi 10 0 :0

/l*r LDA 60:40

/l»r UCA 59:41
/l*r LHMDS 98:2
/Pr L'IMP 32:68
/-Ru LDA 98:2
Ph LDA 98:2
Mcsityl LDA 5:95
Mesityl LICA 4:96
Mcsilyl LIIMDS 87:13
OMc LDA 5:9$
0 /-Bu LOA 5:95
S/-Bu LDA I0:9Ò
Nlỉí, UM 97:3

(*) l.DA lithium diisopropylamit; M C A - liihium isopropylxiclolicxylamit; l,TMI*= lilhiuin

2,2,6.6-ictramcthylpipcrididc; LMMDS= lithiiim hcxamcthyldisila/.it

Ireland dã đưa ra m ộ t m ô hình trạng thái chuyén tiếp dạng ghế để giậii ihích cho sự
hinh Ihành chọn lọc dồng phân hình học 2 (E) hoặc/và 2 W ô hinh này có
thố giúp ch úng la d ự đo á n và kiểm soát sự hình ihành chọn lọc các, san phẩm (E)
hoặc (Z)-cno\ai b à n g các h sử dụn g các bazơ ihích hcTp. Việc kiém soát dượ c sự chọn
lọc (/:j-enolat hoặc (Z)-enolat đó ng vai irò rất quan trọng trong các p h i n ứng aldol và
alkyl hóa chọn lọc lập thế, vấn dề này sẽ dưực tháo luận sau cùng trong chươn g này.
Một số b a / ơ thường được sừ dụng là LDA, LTMP và LIIMDS. N h ư trong hình 3. có
hai kicu tương tác m a n g lại sir chọn lọc hóa học lập thô (ỉí) hoặc (Z) cùa sản phấm
cnolat.'

Ireland. R. i:.; VVillard. A. K. T c ir u h ư d m n Lưii. ! 9 7 5 , 3975.

Ireland. R. E.; Wipf, p.; Arinstrong, J. III.. / Oi-Ịi C h em 1991, 56, 650.

88
 o

MeaSi
LOA LTMP LHMDS

?
OLi OLi
R'
Me
£-enolat Z-enolat

lỉìn h 3: Mô hình trụng Ihái chuyển ticp dạng ghc của Irclaiul
Mộl ví dụ cụ ihể khi sừ dụ n g LDA đc chuyển hóa mclhylpropionat thành liihi cnolai
Urơng ừng. N h ư c h ú n g ta có quan sál trong hình 4. trạng ihái ch uv cn liốp A chiếm ưu
ihc so với irạng ihái c huyển ticp II vì lưtTng lác dấy giừa II và /-Pr cùa LDA \ cu híTii
so với tirtmg lác dá y giừa nhóm Mc và Kct quá là chúng la có ihố tlni dược 95%
san phà m là ^AV-cnolal và chi klioáng 5% sán phâm (Z)-cx\o\ữ\ dư ợ c hình thành.

S ịt
Ả Đ

T
OLi OLi

R’
Me

£-en olat(95% ) Z-enolat(S%)

llìiih 4

89
 '1'rường hợp ngưực lại xáy ra khi sử dụng I DA cliuyên hóa 2,2-dimetylpcnlan-3-on
ihành cnolat (hình 5). Trong trirừng hợp này. trạim ihái cliuycn tiếp I) chiếm ưu thê
so với trạng thái chuyển tiếp c vi tương lác dây uiừa nhóm Mc và /-Pr cua LD A véu
hơn so với tương lác dấy giữa nh óm /-Bu và /-l’r. Và sán phẩ m cuối cùng là {'/.)-
cnolal dược hình Ihành với li lộ 9 8 % so với 2% cua sán phấni í'/:>-cnolat.

o /
LiN
V

▼
OLi
ou

Me
£-enolat ( 2 %) Z-enolat (98%)

IVmh 5
Khi sử dụn g các du n g môi lạo phối irí mạnh nliư lllVIl’/ \ sõ phá vữ Irạng thái chuyên
liếp ghổ và hệ thống sẽ irở nôn phức tạp hơn. I rcing irường hợp cùa các cstc 3, sán
phấm f/:V-cnolal 4 dirợc iru tiên hình ihành khi sử dụim I.DA trong dung môi r il l' .
'1‘hcm ỉ IMI’A vào sc iru liên lạo thành sán phâni là í'Z;-ciiolal 4. 1 liện Urựng này cỏ
thế giái thích bởi sự solval hóa mạnh cùa ion lilhi bới II M PA dần dcn sự phá vỡ
Irạng thái chuycn liốp dạng ghc. N,N-dicthyl propionamil 5 dược chuyổn hóa thành
í'Z^i;nolal 6 với ti lộ 9 7 % khi sứ dụng 1,DA nliờ vào sụ án ng ữ khô ng gian cùa các
nhóm ihc trôn nilơ.

90
 o OLi OLi
LDA
OMe OMe OMe
THF.-78"C Me
4 ('£;-enolat (95%) 4 r^^-enolat (5%)

OLi
o LDA>^HMPA
—— ----- ►
THF,-78X
4 ('Z;-enolat

OLi OLi
LDA
N
THF,-78“C ;le
Me

6 ('E^enolat (3%) 6 (ZJ-enoìat (97%)

\/? ậ n xcl clìiini^:

Sư dụng l.l 1MĨ)S tliưòng lạo ihàiili san phàm chinli là í'Zy-cnolat
Sir dụng 1.1M P thường mang lại sán phàm chinli là
Sir dụim II M P A làm dao nmrạc chọn lọc lập ihc cua cnolat.

2.3 Kiếnt soát sự hình thành enolat nhiệt dộnỊỊ học và dộitiỊ học
ProlDii trên mỗi mặl cua nhóm carbonsl cua ci'ic \ c l o n không dối xửnu (ví clụ 2-
nK'thyl-3-pcnUinon 7, liinh 6) dòu có tính a\ it Niìp \ i nhau (chí khác biột dộ 1-2 clưn
\ Ị /íK;,). Khi dcprdUìii xclon này biri inộl ba/,(v sC' lạo (liànli 2 cnokil dông phiin \ ị Irí 8
và 9. Trong irưirnu hựp này, prolon 11' ơ \ ị Iri lì bị ihc luTii \'à có linh axit c;io hon
inộl chíil. \ i \'ậy việc l(Kii bó pmlon I r ‘ nlianli hcrii lạo ihànli cnolal dộnt: liọc 8.
l’roton 11*’ à \ ị Irí lliố nliiỏii h(yn do vậy khi loỊii bo proli)!! này sC' lạo ra san phàm bcn
hơn vô inặl nhiệl dộng học. Quá Irinh này xuv ra chậm hiyn \ à san phàm dược gọi là
ciKìliil nhiệt dộng học 9.

OM Base Me Base OM
M e. -► Me Me
Me
Me 8 Me 9
Enolate dong hoc Enolate nhiet dong
Proton co do
Proton co axit yeu hon
tinh axit cao nhung cung cap
hon va khong bi san pham ben vung hon
an ngu ve mat
lap the

líìiili 6: S ự hình thành cnoliU nliií ‘ 1 clộn<> học và dộii}> học

91
 Phán ứng lạo cnolat là plian ứng u\it-bazơ. do vậy một axil mạnh phán íriig vứi niộl
b a / ơ mạnh sc hinh thành một axit liên hợp yếu và một b a / ơ Môn hợp yếu dẫn dcn cân
bẳng cluiycn dịch vồ bên pliài (K;, là lớn). Ng ược lại khi mộl axit liên h(Tp và một
b a / ơ liC'11 hợp lạo ihành mạnh hưn axit và ba/.ư ban dầu tliì cân bàng bị chuyến dịch
về bôn trái (K;i là nhò). Kicm soái dộng học (cnolal dộiig học là sán ph ẩm chính) ihu
dưực khi Ka là lớn. Khi Ka nhò hoặc xấp xi bằng 1, quá trình kiêm soái nhiệl dộng
(cnolat nhiệt dộ n g là sàn phẩm chính) sẽ dược ưu liên xáv ra. Cân bang nàv có thố
dược kiềm soát bàng cách lựa chọn các dung môi, bazơ, calion và nhiệt dộ thích hợp.
Sir kiếm soát dộ n g học dược ưu ticn^ xảy ra bởi một vài yếu lố: i) Sử dụng các dung
môi phi proton (ví dụ: 'i'l ÍF, Dioxan, r.tiO). ii) S ử dụng các ba zơ mạnh nhưng có lính
nuclcophil yếu n h ư LDA , LTMP, LHM D S), những ba/.ơ này hình thành các axil liên
hợp yếu. iii) S ử d ụ n g các cation có thế tạo phức với nguyên tứ ox y (VD: M g ‘ \ 1j ’).
iv) Phán ứng dượ c thực hiện ở nhiệt độ ihấp. v) '1'hời gian phán ứng ngan, rấl nhic-n
diều kiện cho kiểm soát nhiệl dộng phái là ngược lại với các thông số cho việc kiêm
soái dộim học. Đièu kiộii cho việc kiểm soát nhiệt dộng bao gồm: i) Sử dụng các
dung môi có khá năng phân ly proton (ví dụ M cO l l, KlOM, /-lỉuOlI). ii) Sư dụng các
b a / ơ yếu hơn, có thổ hinh thành axil licn hợp mạnh, iii) l’hản ứng dựợc thực hiện ư
nhiộl (Jộ cao h(yn. iv) '1'hời gian thực hiện phán ứng lâu hơn. Việc kicni soái sự tạo
ihành cliọn lọc cú a cnolal nliiột dộng và dộng học dón g vai irò ral quan irọng trong
các phan ứng alkyl hóa và aldol phần liếp sau. Dưới dây là một số ví dụ vc phân loại
cnolat nhiột dộng học và dộng học. • '
o OM OM
Base

10 11 12
llình 7
lỉil/.(|T Nhiệt độ T ỉ l ệ (11/12) Sir kiĨMii NOiíC
LDA ()°c 99:1 Dộnịi học
' i.ĩTmds -78°c 95:5 Dộnu liục
-78°c 90:10 ■Dộiiii học
l>liJ>Li 25°c 10:90 Nhiộl clộiiịi
Ph,l>K -75°c 67:33 Dộng học
Ph-,I'K 25°c 38:62 Nhiệl dộiig
‘Naĩl 25° c 26:74 Nhiệl dộng

I-Iíi
l l o us c . 11. o . ct iil ./. (h-Ịi í'hcin. 1969, 3-1. 2324.
I u<
l ỉm\ vn , c . A. el íil. O iịỉ. C h e m 1974. j y , 3^13.
117
Stork. G „ I ludrlik, l>. V . . / A m Cliưni. Soc. 1968, w , 446 4.

92
3 P h iin ú n g a ỉk y l h ó a c ủ a c á c c n o l a t

3. / Các phản íniíỊ alk\'l hóa iirõiiỊỊ phCui tử

l-.nolat là các nucicophil. do vậy cluìng phàn ứng dc dàng với các alkyl halogcnua
(clcclrophil) ihco cơ ché S n2. N h ư dã dồ cập ớ Irôii. phàn ứnii alkyl li(Sa có ihc dược
llụrc hiện trong các diiiig môi C(S khả năim phân ly proton như ctanol. /-propanol hay
các dun g môi phi proton nlur '['IU', clc. Khi llnrc hiện phản ứng alkyl hóa cùa các
onolai với các alkyl halogcnua bậc mội. dặc biệi là các allyl và bcnzyl halogcnua là
các tác nhân elcctrophil rất hoại dộng, phản ứng rất dỗ dàng và với hiệu suấl cao. Dối
với cúc alkyl h a lo g cn u a bậc hai, phàn ứng alkyl hóa chậm hơn nhiều với hiệu suất
Irung bình bởi vì bị cạnh tranh bởi phân ứng tách loại hydrohalogcnua (-1IX). Còn
dối \ ’ới các alkyl halogcn bậc ba thì chi m ang lại các sản phẩm tách loại.

dung môi phi proton

R -X
r 2 -78-0”C
R2
R: alkyl halogcn bậc I, 2.

Khi xứ lý 2-m et hyl xiclohcxanon 13 với 1 dương lượng cùa LD A ở nliiột dộ -78°c
trong dun g môi TMF Ihu dược cnolal dộng học 14. Sau dó ch o phán ừng với
bc n/ ylb roi nua sẽ thu dược sàn plìám 15. Mặt khác, khi xử lý 13 với nuiri amiciua thì
nhận dược enolat nhiệt dộng 16. Phàn ứng alkyl hóa cùa 16 với mcthyl iodua sc
mang
m ang lại sản p h ẩ m 17. C hú
húng
ng la có tl
thc nhận thấy răng việc kiểm soái sự tạo thành
chọn lọc của cno
cn o lal nhiệt dộng và dộn
dộng học bàng cách sử dụng các ba/.ơ khác nhau
sC' mang lịii các sán phấm thé ở các vị trí
I khác nhau 15 và 17.'^*
0 ONa 9 OLi Ph Ọ
Me LDA, -78°c
Môl NaNH2 BnBr
----- ^----- ►
THF

17 16 13 14 15

Việc kiốm soát nhiệt dộ là rấl quan trọng trong phàn ứ ng alkyl h óa cua các cnolal.
Khi xử lý 2-m cthyIxiclopcnlanon 18 với LDA ừ nhiệt dộ - 7 8 ° c trong dung môi TI ir
m ang lại cnolul dộng học 19. Sau dó nânu nhiộl dộ phán ứng IC'n 2 5 ° c . cnolat dộng
liọc 19 chuycii hóa ihàiih cnolal nhiệl dộng 20 (là cnolat bồn hơn về mậl Iiliiộl dộng).
Sau khi ihcm lác nhàn clcclrophil vào. phan irng alkyl hóa xav ra nhanh chóng mang
lại saii phấm 21 \ ới liiộii suất 79%.

IIX
llunu, 1)1.; Ncrcnbcru. J. B.; Sclircibcr. s. 1,../ Am C'lìL'111 Snc l ‘)96. IIS, 11054.
" \Velch. s. c . ; ChayabLinịoni^lcrd, s . ,/ A m C h e m S a c 1979, l u i . 6 7 68 .

93
 o OLi
Me LDA, -78°c
ỏ -
18
THF Ò 19

15'),I51.152.153.154,155
Dưới dây lủ một số ví dụ vồ phán ứng alkvl hóa cùa các cnolal

LDA, -78°c
----- ^----- ► epi-juvabione
THF

Ọ
1) LDA, -78°c

61%

1) Lithi bis(trimetylsilyl)amit

2)
94%

1) LDA, HMPT, THF

2) Mel

79%

Các cnolat cùa cstc và amil là kém bền hơn các cnolal cùa xcton. Nalri và kali cnolal
cùa các csle và amit rầl kém bồn, nhưng các lilhi cnolal cỏ thc dư ợ c hình Ihành ở -
7 8 ° c dưới diều kiện kiốm soái dộng học. Sự hình thành các cstc và amit cnolat dòi
hỏi phai sừ dụng các b a / ơ aniidua mạnh Iilur 1,I)A hay U I M D S và phàn ứng phâi
dược thực hiện ở nhiệt dộ lliầp. I*hàn ứng alkyl hóa ciia các cnolat c ùa cstc và amit
thường chi xãy ra với các dần xuất alkvl bromua và alkyl iodua. Các chất phụ gia
I IMI’A hoặc II M P 1' có thc dược ihêm vào dê tăim tốc phan ứng.

I5(»
Larscn. s. [).; Monli, s. A .S y n lh . ( 1 9 7 9 . 9, !4I.
IM
Li. Y. L.; Iluang, c.; Li, w . ; Li, Y. S y n ili ('o n ìn ĩitn . l ‘)97. 4Ti4 I .
1^2 Ito. II.; Konishi. M.; liiuchi. K, T eira lìciỉro n Ị.eỉl. 2004. -15. 1941.
Dcvrccsc, A. A.; n c C Ĩ c r c q p. J ; Vandcwatlc. M. T círa lĩcíỉro n l e n 1980. 2 / , 4 7 6 7 .
IM
Konno. li. ưí iỉl. 'ỉư tra h ư d r o n Lưỉỉ. 20(»8. 782.
155
Ọui ro/ , r. cí Líỉ. ỉư tra h e c ỉr o n Lcỉỉ. 20 0 7, -/.V. 1571.

94
 o
1)NaHMDS, THF

OH
2)CH2CH(CH2h2l
OH
hr"'X
o

Squamostanaì A

Ọ Ọ 1) NaH, DMF Ọ Ọ
Eto Eto V o e

Br N -Y
o

o o
K2CO 3
Mel

Các hợp chấl có tính axit lương dối như các cslc malonal và /i-kctocste rấl dễ dàng
chuyên hóa thành các cnolal vi sự có mặl cùa hai nhóm hút diện I’hán ứng alkyl
hóa cua ch ung có ihc dirực llụrc hiện trong các các dung môi ancol và sư dụng các
ba/iT nhir các alki)\it kiin loại kiềm hoặc KịCOị.''^^ N h ỏ m mctvlcn có tliê dược alkyl
hóa hai lần Iiéu có dủ lượng hà/.a và alkyl halogcnua cần thiết. Phán ứng alkyl hỏa
trình lự licn liếp có thố xáy ra khi thêm làn lirạl lừng lác nhân alkyl halogcnua khác
nhau. N h ó m cslc cùa sán phâm có thế bị tlniy phàn chuyển hóa thành axil carboxylic.
Khi dun nóng, n h ó m C O O I I gan với nguyên lư carbon bậc 2 bị phân húy thành
I5X
CO;.

'''' S o l o m o n s , (i ; I rylcr, í'. O i x a n ì c C h e m islrv . Wi l c y, 10''' l'd. 2 0 1 0 .

l ahcr. I). 1-.; Mnlcoin. l'. c:..y (h ị^ Chenu 2001, 66. 944.

Mitrvcl. c . s ; I kigcr, I ' D. Ors:. S y n ili.. 1941. /, 248

95
 0 0 _NaOEt^ ^ 3 0 ciCH,COOEt o 0 ^ 0

OH

- ^ B r n 60%
. . Y ii V . y> V o

ọ Ọ
XJi 0 Q
OH
OH
72% ^
ĩ
Q ^ \ ^A^COOH ^ ^ A
H2 O 1 CO2

Khi sử dụng các tác nhân clcctrophil là dihalogcn alkan. sàn p h ẩ m c ủ a phàn ứng sc là
sán phấm vòng.

0 0 Ọ Ọ Ọ Ọ
jĩ 1 NaOEt _ A A _ OH- Ỉ U

55%

o o Ọ Ọ
K2 CO3
DMSO
Br

3.2 Phản intỊỊ aìkyỉ hóa nội phân từ

Năm 1976. Maldwin dã tóm tăt các quy luật chung (được gọi là các quy luật ƠÓIIỊỈ
vònịỉ IktlíhviiỶ*'^) dổ d ự doán khá chính xác sàn phẩm của các phản ứn|g dóng vòng
nội phân l ư . C á c qui luật này chia làm hai kicu đóng vòng: Exo và E m io, vù b a loại
nguycMi tử ớ các vị trí khởi dầu: Tel dối với .v/7^, 'ữiỊỉ dối với sp^, và Dặỉ dối với xp.
Các phán ứng d ỏ n g vòn g nội phân tử thường ưii tiên tạo các vòng từ 3 đ ế n 7 cạnh.

Mariella, \ \ R. ; Raubc. K. ( h x S y n ỉli.. 1943, //. 262.

U)(>
l.anucr. p. ei íỉỉ. lù tr J. ( h x (. 'hcm . 2 0 08 . ‘)71.
[ỉaldvvin. J. I - . ./, C h e m . Sitc. ('h e m . C o iììm u n 1976. 734.
Kìirti, l , . ; C / a k o . n . S l r u t L X Ì c A p Ịìr n . íìtio n s o / N a n i ư íỉ R c a c tịitn s in O t x a n i c S y n th c s is , l^lscvier,
A ca dc m i c i^rcss. 20 05 .

96
 i
Kích thiróc
ỉìiìílo-diụ, EndoArìịi
vòn<Ị
£.\Y)-tri” ■ 1 Endo-XcX

! 3 K 1 1 I' K Ị
Ị ______ _
K r i 1 i T I< -
1 1
! 5~ i ! ! T T K K

1 6 T T 1 1 'I' K
Ị 7 '1' T -

Cỉhi chú: T ( 1'luKÌn lọ'i); K (Khôỉiu ílìiiận !ọ'i)

Các q u á tr ìn h đón<Ị vòn« t h u ậ n lọi

c > -> X J
X xe X©
X

5-exodig 6-exo-dig 7-exo-đlg 3-exo-trig 4-e xo trlg 5'ejfO-trig 6-exO“trig

ồ ,c)
ro C y
'<0X
r
xe

7-exo-lrig 3-exo-tet 4-exo-tet 5-exotet 6-exo-tet 3-enđo-dig A-en(khổ'\g

Ớ J r '^ - ) D
.X©
5*enơo-dig 6-ondo-dig 7-ỡ/xyo-đig 6-enđo-trlg 7-enƠ0“trig

C'ác q u á tr ìn h iìónịị vònỊ» khônịí thuậ n lọi

■Y.
X ■3
o Xỡ

3-ero-dig 4 -e x o -d lg 3-endo-trig 4-enơo-trlg 5-e n đ o trig 5-e/iơo-let 6-enơo-tet

C á c q u i l u ậ l d ó n g v ò n g c u a B a l d \ v i n 'Jỏ i h ê d ư ự c á p d ụ n g t r o n g p h á n ứ n g a l k y l h ó a

n ộ i p hán tư c u a c á c c n o la l d c uiúp d ự d o á n c á c san p hâin tạo thành. V i ệ c phàn tích

h ó a h ọ c lậ p thô c ú a p h á n ứ n g a lk y l h ó a n ội p h â n từ c u a c n o l a í đ ò i h ò i p h ải x e m x é t

97
 các yêu lô VL' hướng lãn cỏim (uoc liẽp cận giữa miclcophil và cleclrophil) và càu
hình (E hoặc '/.) cua cnolal ' ' '

Exo-tet
o

o Exo-tet
^ ___ ^ o

Exo-let

X)
I lousc và cộng sự đã nghiên cứu phàn ứng đóng vòng nội phân tử cùa xclon 22 trong
các điều kiện kiếm soát chọn lọc nhiệt dộnu và dộng học.

Ọ OLi

í-BuOK, í-BuOH LDA

EtOEt, 0°c

Br 22 Br" c
B

Ph Ph o
// Ph

23 26 24 23 25

Các tác giả dã phát hiện ra rầnu khi xử lý xcton 22 với kali /ívV-butylat sẽ nhận được
cnolat nhiệt dộng A nh ư là một hợp chất trung gian. Phàn ứng dón g vòng cùa A sẽ có
thồ xàv ra theo hai hư ớ ng a và b. Nếu phản ứng xảy ra theo hư ớ n g a (alkyl hóa cùa
C-niiclcophil) sán phẩm thu dược sẽ là 26, Nc u phán ứng xáy ra theo hướn g b (alkyl
hóa của 0-n uc lc op hil) , sàn pham phan ứng thu dược sẽ là 23. Và ihưc tế dã chứng
minh phản ứng alkyl hóa nội phân tử xảy ra phù hợp với quy luật đóng vòng của
Baldvvin, cá hai chất 23 và 26 dcu dược phân lập sau phàn ứng. Sản phâm 23 là sản
phẩm chính của phàn ứng cỏ lè vi phản ứng tạo hợp chất vòng 6 cạr.h 23 thuận lợi
hơn tạo vòng 4 cạnh xiclobulan 26 (do sức căim cùa vòng 4 cạnh). Kh; s ử dụng LDA

98
 trong dicthylcte khan dế chuycn hóa xcloii 22 thành hợp chắt trung eian là cnolat
dộng học B, phàn ứng alkyl hóa nhanh chóng \ a \ ra ihci) ccm duoiiLỉ c nianiỉ lại sán
phâ m chính là xcton vòng 24. Sàn phẩm 0- a lk y l hỏa 23 \ à san pliàni Uicli l.vii 25
cũng đư ợc phân lập như các sán phẩm phụ cùa phán ứng. Dưới dâv la một số ví dụ
cùa phán ứng alkyl hóa nội phân

OMe OMe
/ f-BuOK, f-BuOH
Br
o

COOEt
LHMDS, THF COOEt
TsO
HMPA *

COOEt
NaH, DMF
COOEt

3.3 Phản ú v g alkyỉ hóa và dótiỊỊ vòng của các dianion

Trong sự c ó mặl của một lượng dư các ba/.ơ rắl mạnh ví dụ như N a N l l 2, NaM, LDA,
/-BuLi, c ác hcyp chấl 1,3-dicarbonyl có ihế dược chuyển hóa thành các dianion bàng
cách d c pro lo n ớ vị trí (I dổi vứi hai nhỏm carbonyl. Klii thêm 1 dư ơn g lượng LDA
vào mcth> I axctoaxctat 27 trong '1111' sẽ ihu dược monoa nion 28 vì nguyên từ 11 ớ vị
trí giữa 2 n h ó m carbonyl có tính axit cao hơn. Khi cho 28 phản ứng với mclhyliodiia
sẽ thu d ư ợ c 29 n h ư trình bày ở phần trên. Khi xừ lý 28 bằng một đương lưcmg thứ
hai cùa L D A sẽ thu dược hợp chất dianion 30. Diếm đặc biệt ở dây là khi thực hiện
phàn ứng alkyl hó a với hcptyl iodua sản phẩm thu được sẽ là 31 với hiệu suất 67%.
Dây là phưomg ph á p cho phép thực hiện phàn ứng alkyl hóa ờ vị trí c (a) thứ 2 của
mcthyl ax etoaxctat có tính axit yếu hơn.

U)3 ll c mama l i ni , p . c l a l . . / C h e m . Soc. P e rk in Trans. 1996, /, 1305.

IM
Boycr. F. D.; D u c ro l , p. II. Eĩír. J. Orịỉi. C hem . 1999, 1201.
Quiro/ , 'I'. ư( a l. T e tr a h e d r o n Leíí. 2 0 07 , 48, 1571.
Weilcr, L. J /Am. C h e m . S o c . 1970, 92. 6702.
Sccbach, D.; Ehri g, V. A n ^ e w . C hem . Int. E d E n g l. 1974, 13. 401.

99
 o o

27
'OMe
1 eq LDA

THF, -7 8 X
XX OMe
1 eq, LDA

THF, -78°c
OLi OLỈ

OMe
28 30

y Mel

0 o
^^O M e
Me
29 (83%)

Ilợp chất dicste 32 c ũng dỗ dàng được chuyền hóa thành dianion 33 khi xử lý với 2
dương lượng của LDA. Chúng ta có thể nhận thấy các dianion là các hợp chất có 2
trung tâm nuclcophil trên một phân Dianion 33 dễ dà n g iham gia phản ứng
dialkyl hóa dóng vòn g với hcyp chất dielcctrophil 34 ma ng lại hợp chất vòng 35 với
hiệu suất 61%.'^*^ T ư ơ n g tự như vậy, hợp chất vòim 37 nhận được khi Ihực hiện phản
ứng của 33 với dielectrophil 36.'^''^ ư u điổm cua ph ươ ng pháp dóng vòng cùa các
dianion là có ihê sừ d ụn g các chất dầu cỏ cấu trúc dơn giản nh ư n g có ihè mang lại
sán phâm là các hợp chất vòng phức tạp với chi mộl Ihao tác thực hiện phán ứng.

COOMe
2 LDA
---------!
THF
COOMe
32

37

Iùh> 1 axetoaxctat 38 có thổ được chuycn hóa trực tiốp thành dianion 39 bàng phương
pháp tưcmg tự. Dianion 39 có 2 trung tâm nuclcophil trôn một phân l ứ ' ^ ' ’ tham gia
phán ứng đó ng vòng với cpibromhydrin mang lại liợp chất vòn g 41. Phả '1 ứng xảy ra
theo cơ chế 2 bước, bước đầu tiên là alkvl hóa cua dianion 39 với cpibrcmhydrin tạo

1( i8
íỉi lyard, K. G.; ( la r ra t t , p. J.; l J n d c r \ v o o d , A. J.; Zahl er . R. ĩcỉniỉĩCLỈroỊì Leiỉ. 1979, 20, ! 8 i 5.
Noirc, p D.; ỉ-ranck, R. w . ĩc Ị r a h e d r o n Lcll. 1982, 2 3, 1 0 3 1 .
Laniicr. p.; Frcibcr” , w . C h em . Rev. 2 0 0 4, /ỚV, 4 12 5.

00
 i h à n h Iruii u Lỉian 40. bi.rỏ'c t h ư 2 la d ó i i i i \Ò I1 U nọi Ịilià ii ILI' (()-alk_N'l h ỏ a ) c u a 40 i n a i m
lại s á n Ịih â m 4 1 . ' ' ' I’ h a n ứ n u d ú i m \ ù n L í c u a y ) \ớ i 1, 2 - b R i m o c l o r o c t h a n t ạ o t h à n h

42 theo CO' chố lưo'im l ự . C á c biróc dóim \ỏnL; nội phân tu' lại) san phàm 41 \'à 42
c ũ n g x a v ra i h c o c á c q u \ ' l u ậ t d ó n e \ ỏ n i í c u a ! i a l d \ \ i n .

Ọ o ,CI
Br
OEt
75%
38 E /Z = 98:2

uo
0 o
0 /
'OEt OEt
74%
~0H 41

Tưonu lự như \ậ y . xuâl phái lìr ciiaiiioii 44. phaii ứnu dỏnu \'òim vói các diclcclri)phil
dc dànu lììaim lại các hựp clìầl da \ òiiư 45, 46, 47 \ ới hiộu siial lruni> bìnli. Sàn phủni
46 là sự’ kct hợp cùa phan ứnu alk\ l hóa \ à a \ \ l lióa (sc dirọv dò cập dcn ơ mục sau).
Quá Irinli cỉiLiyên hóa luan lỊi' nhicii biróc ùr 44 dcii san phâiìì 47 dirọc uụi là plìan
ứ n u d ỏ i n i n ô . I ) â> la SỊI' k c t l ì ọ p c u a 3 k i ê u p h a n ử n u a l k y l l i ó a hóa m ơ \ò n g

cpo\y -laclon hóa dò maníi lại san phàm Irixiclic 47. Diciiì dáiiu clìú V cua pliiron^
pháp dóiig \ ò n n dỏĩiiinỏ cua các dianioii là phaii ưniz nhicu huớe \ a \ ra licn lioàii
diiíVi sự kicni soai Iihirim clìi x a\ ra iroiii! niộl hinli plian ứim (t)nc-pt)t rc;icli()ii) maiìy
lại c á c h ợ p c l i â t \Ò I1 U c ó criLỉ I r ú c p h ứ c l ạ p c h i \ ó i m ộ l ĩ h a o l á c l l n r c l ì i ệ n d o n u i a i i .

Oxiin 4S cùnu có ihc dirợc chuyên hóa ihànli dạiiu dianion 49 sư dụnu 2 diixyiiu luụnu
cua /?-IỊiiI,i ưonn dung môi 'Mll' ơ lìhiệi dộ -7K°C'. Phán ứng alkyl hỏa cua clianion
49 v ớ i a l l y l b r o m u a m a n g lại o x i m 5 0 , diồLi n à \ ' chứng l ó l à m n u c l c o p l i i l d ị n h \ ứ a
nguvcn lư carbon mạnh hơn lâm nuclcophil ơ nuuvcn lư o x y . ’^^ Mặt khác, ncu cho
dianion 49 p h á n ứ n g v ó i c p i b r o m o h v d r i n p l ì a n ứ i i g đ ỏ i m v ò n u s c x á y ra m a n u lại

h ợ p chấl dị v ò n g 52, p h á n ứ n g d i r ợ c d c i m h ị là x á v ra q u a I r ạ n g t h á i I r u n u e i a n 5 1 . ' ' *

171
l.anncr, p.; Ị-icircid, I. ('h c m . E u r J. 2 0 0 1 . " 565.
17:
I.angcr. \\: i i o l t / , K.; Karimc, I.: Salch, N. N. R . , . / Orị^. C hem . 200 1, 6 6 , 6057.
I.anụcr. K. L'/ a ỉ T cỉrahư cỉron, 20 08 , i A 801 0.
I 7Ỉ
Daii” , T. T.: Albrccht. u. ; ( ì c r u i c n . K.; Siohcrg. M ; [,aimcr. \ \ ./, Orí^. Cíìcnì. 2 0 0 6 , ^/. 2293.

101
 Br COOMe
•COOMe 2 ir Br.
2 LDA

^-'-^COOM e COOMe
43 44 57% 45
COOEt
o
MeOOC j ĩ

MeOOC 60%

/x ^ C O O M e 1
■ Me0 7 U 0
Q
MeOỎC ^— ^'^0
J COOMe.
- ^ C
47
p
ỎOOMe 65%

^ ,0 H 2 eq n-BuLi , O Li -1 Br
N
X ., TH F, - 7 8 ° c Li H-,0"
Ar Me Ar

48 49 50

OH Ar = 4-MeC6H4(81%)
H3O* N '° "
Ar
Ằ / = 4-(Meỏ)C6H4 (73%)
= 3-(MeO)C6H4 (72%)
52 = 1-naphthyl (44%)

l l y d r a / o n 53 cũng có Ihê dược chuycn hóa thành dianion tương lự n h ư các oxini.
Các dianion cùa oxi m 49 và hNdra/.on 54 có thố dược xcm như là các a/.a-cnolat.
Phán ứng alkyl hóa của dianion 54 vứi cpibromohydrin sẽ mang lại trung gian 55.
sau dó lâm nuclcphil ở nguvèn lử nilơ tham gia phán ứng alkyl hóa nội phân tứ mớ
vòng cpoxy hình thành mộl tâm nuclcopliil (alkoxil) mới Irong Irung gian 56 và lâm
alkoxit mới hinh ihành này tiêp lục lân công vào nhỏm carbamal m a n g lại hợp châl
dị vòng 57 .” Phán ứng này cũng được gọi là phán ứng dỏmi nô (alkyl h ó a —••alkyl hóa
m ớ vòng e p o x y —+lacton hóa) Ironu tống hợp hữu cơ.

02
 O ^O Et O ^O Et O^O Et
,NH o
N 2 eq n-BuLi , NLi
-------- --------1 N '^'L i
THF. -78°c
N o
V,
Ar Me Ar Ar
53 54 55

o
0
OLi
Ar = 4 -MeC 6H4 (56%) H,0'
== 4 -(M eỏ)C 6H 4 (41%) N
N' ^
= 3-(MeO)C6H4 (62%)
= 2-naphthyl (52%) Ar Ar Ẳ J
57 56

3.4 Phán ửnỊỉ (líkyỉ hóa chọn lọc lập thê

1) LDA, -78“C
2) Mel *" o. Me
Me
Y
Me o 60 Me o 61
c/s (99%) trans (1%)

Plian ứng alkyl hóa chọn lọc lập ihê ở vị Irí (I dối với nh óm carbonvl dã dược ngliicn
cứu lìr dầu n h ữ n g năm 80 ciia tlic ký irirớc. Dây là mộl ph ươ ng pháp thực sự hữu ích
trong tông họp các ciược phấm cCing Iilur lốnu hợp các hựp chất lự nhiên cỏ hoạt tính
sinh liọc quý. IMián ứng ulkyl hóa chọn lọc lập tlic với sự kicm soát chính xác hỏa
học lập ihc cùa sán phấ m dòi hói mộl số diổu kiện cần dược thỏa mãn. Dicu kiện dầu
licn là: cnolat phái dư ợ c lạo ihànli chi tồn lại Irong một dạ ng duy nhấl cùa một tronu
liai dồng phân hinh học E hoặc z. Diều kiện ihír 2 là: phải có một môi trường gây ra
ánh hưứn g chọn lọc lập thê trong SLiốl quá trinh thực hiện phán ứng alkyl hóa. ví dụ:
chấl dầu cho phán ứng alkyl hóa pliái là liợp chất chiral hoặc dirợc gắn irực tiếp với
một nh óm chiral phụ irợ. Khi xử lý liựp chấl vòng cste 10 ihành viên 58 vứi LDA
chi có ihô m a n u lại dồim phân hình học cnolat /:. Vì ánh h ư ở n g án ngữ khônu gian
bcn dưới mặi p h ă n u cnolat cúa mạch alkyl nên phan ứng alkyl hóa cùa cnolat này với

103
 methyl iodua sẽ nianu lại chọn lọc san pliàni (/.v-60 \IÍ1 li lệ r/.v-60://Y/«5-61 là
99:1.''-

3.4.! Phan ứn<^ aỉkyl bỏíi hắt LỈdi xưn^ MI' íìuniỊ írưc licp cúc CO' chát chiraì

Một số lượng lớn các dan xuãt chiral axit carhoxylic dược l!ié dị lố (O hoặc N) ở các
vị tri a-, /3-, y- là các cơ chất tuyệl \ờ i cho phan Lrniz a lk \l hóa bất đối xứníi. Các
chiral axit carboxylic này co thè được tỏni: h(rp băim cac phirưnt’ pháp khư hóa bât
đối xứng các a-, /3-, y- kcto estc. Những phat hiện dầu tiên trong lĩnh vực này đã
được công bố độc lập bơi nhóm nyliièn cứu cua Socbach và Prater.

Khi xừ lÝ dẫn xuất /3-hydroxycarboxylic axit 62 với 2 dưcmu lượng của L D A sẽ hình
thành enolat 63. Phàn ứriíi alk> 1 hóa cua enolat 63 với một alkvi halogenua ví dụ Mel
sẽ xảy ra ưu tiên với sự tấn cône cua enolat tới Vlcl theo mật bẽn dưới cùa enolat vi
mặt bên trên bị án ngữ khônu tiian b(TÌ nhóm mclhvl. Kốt qua là sản phẩm 64 nhận
được với hiệu suất 67% và li lệ cac dồnu phản diaslereome là dr =95:5.

ỌH 0
ỌH 0
1) LDA, -78°c ĩ X
OEt 2) Mel
Me
62 64 6 7 %, dr= 9 5 : 5

Mel
Me,
Li
OEl
OEt
63
“ Mel

Khi xừ lý dẫn xuất chiral /3-hydroxy carboxylic axit 65 với một nh óm thế ờ vị trí a
với 2 đương lượng LDA, sau dó thục hiện phan ứng alkyl hóa với /Ỉ-Prl, sản phầm
cùa phản ứng alkyl hóa sẽ là h(Tp chất chiral 67 với dư lircTne đồng phân đối qua ng là
86% e e . ” ^’

Seebach đã chuyên hóa dần xaiất /3-hydroxy axit carboxylic 68 thành các axetal 69 và
sau đó chuyên hóa tiếp các axetal này thành cnolat 70, phan ứnu alkyl hóa cùa enolat

Slill. w. c.: Galynker. 1. T c ĩra h c d ro n 1981. 39cS Ị

ro
Prater. G, T cĩra h c d ro n L c íỉ 1981. 22. 425

104
 này với iiicUi\l iodua cũim mang lại san pliãin 71 \'ói li lệ dr ■ 95:5.'^^ Khi ihuy phàn
axctal the 71 có ihẽ m a ne lại axit 72 \ ới ca hai trunịi tàm lập thê dược kicm soát.

ỌH 0 OH 0
1) LDA, - 78 "C

2) C H 3 C H 2 C H 2 I

ỌH o /-RuCHO Ị
I ----------------^ 0 0 1) LDA, -78°c
0 0 - -
H’ OH o
Me"^ OH Y ' 2) Mel
68 Me' 0 Me' ^ "0
Me
69 55% \ < Me
71 72
dr= 95:5

Me^
ọlo I
^ 'OLi í

70

Sccbach dã SLÌ' d ụ n u rât khóo léi) các ơ-!ndro.\\ axil carb(),\\'lic 73 vói các diêu kiện
Uuĩng lự phan ửnu Irêii man g lại san phàm alk\ l hỏa 74 với ti lệ dr = 93:7. Khi thủy
phân 74 sẽ nhận dưọ'c ('/-livdro.xv axil carb(i\\ lic 75 thổ chọn lọc lập thố ở \'ị trí

Sccbíỉch. [).; / i n i m c r m a n n . J. ỉỉư ỉv . C ỉìim . A c ỉa 1986. 69. 1 147.

17X
Scohach. 1).; Niìci'. R. ỊỊ.'ỈV. C h im . A c ia 1981. 2704.

105
 o
Ọ
m’ I- B u C HO , H* 11 Me p,
LDA, - 7 8 “C
ọ V p h ° Ph
1 c '2)
■ Mel 0 HO
73 v' T xx 88 22 %
% ,94% MỈ""OV\
-7 \ dr=93:7
74 75
\
Mel

O ^^P h
o
-V X

3.4.2 P han ứnỊĩ cilkvl luki hát dôi xứnịỊ sif dụnị’ các ch ira l p h ụ li ợ

1’hán ímg alkvl lióa bấl dổi xứng ((T vị in' «) CIICI các enolat uắn \'ới các nhỏm chiral
phụ Irợ là mộl imim n h ữ n u lĩnh vực quan trọng Irong tông liọp bấl dôi xứnu hiện dại.
C,'ác p h a n ứng lliưòng dễ thục hiện \'à có tliC' kiêm soát dirợc hóa học lập ihc cua san
phâm. Sau khi loại bó các chiral phụ Irợ sẽ thu dưọc sán pliâm khá tinli khicl \ớ i dư
lượng cn anliomc c a o . C á c chiral phụ trợ có lliô tái sư LÌụim sau phan ứnu. Tuy
nhiên phan ứim càn mộl dirong lưựng cua chiml phụ irợ lirtmu ímii \ứ i I dưcrng
lượng chất dầu.

N ã m 1976. Mcvcrs và cộ n u sự dã phái triên phironu pháp iilkyl hóa bấl dối xứng sĩr
dụng các dần xuắl cúa oxu/.olin, Ví dụ phan ửim alkyl lióa cua ox a/ o li n 76 với ctliyl
iodiia mang lại sán phàm là 7 8 . ’" Ca hai nhóm IIK-Ihoxy và plicnyl dồLi cần thicl cho
phun ứng alkvl hóa chọii lọc lập ihê cua oxa/.olin. Mô hinh irạiig thái chiiycn liếp cua
cimlal 77 clirợc dô ngliị nlnr Ironu liinli vC' bôn dirới. Irong cló câii tlạnti cua cnolal
dược cô dịnh bứi liôii kct cho nhận cua nhóm mcthoxy với nmiNcii tư lilhi và mặt bên
dưới ciia cnolal bị chặn bới nhóm plicnyl có kicli ihưức kVn. ỉ)o vậv kcl quà là phán
ứng alkyl hóa chọn lọc lập ihê xay ra cliii VCII ơ mặl bôn Irôii m a ng lại san pliâni 78.
Sau khi lliiiy phàn sán p h à m ik'i\ nhận dược iixil carboxylic lliò ở vị Irí (I 79 với hiệu
SLiắl 84% v à dư l ư ọ n g d ố i q u a n g ( e c ) là 80%. I’l n r ơ n g p h á p ( ) \ a / . o l i n cùa Mcycrs d ã

dược sir dụn g Ihành côim Irong tòim họp tciàn phần plKTomonc CIKI bọ răng cưa phá
hoại câv thông.

I7‘>
IVoctcr. (Si. A sy iììiìie íric S y n tlìư sis, A c a d cm i c l’rcss. [.ondon, 1994.
'' Mc ycr s, A. I.; Knaus. (j.; Kainaui, K,; i'c)rd. M. 1'../ A m C hem . S o c . 1976. ^AS', 567.

106
 OH

Ph
Ph
Ph
o o
NH2 NBuOK, Meỉ LDA
+
Etl
NH.HCl
OMe
OMe 84%, 8 0 % e e
OEt 76 78 79

Ph Br
y o 1) LÌAIH4
Ì / 1) LDA

C8H15I 2) TsCI, Pyr

OMe 2)H" 3) LiBr
76

Vài năm sau d(S M cycrs liốp tục phái iricn mộl phương pháp alkyl h(Sa bất dối xứng
khác sư dụng các lactam lưỡng vòim so. Sau hai bước alkyl hóa chọn lọc lập ihc
mang lại sán phàm là laclam 82. Tluiy phân laclam 82 Irong /7-BiiOIl sC' man g lại
cstc 83 với hiệu suấl SSVo và dư lượng dối qiianu (cc) là ^ 4 % . ' ’^'

Ph

LDA
ri./-'M e
Mel

81 \
s-BuLi
PhCH2Br
-1 0 0 ° c

Ph
Ph Me n-BuOH

o COOBu
88 %. 9 4 % e e
83

Các dẫn xuấl của ca n ip h o r là những cấu trúc chiral quan trọng man g lại nhiều ứng
dụng hiệu quà. Il c lm c h c n dã phát tricn phán ứng alkyl hóa bất dối xứng sứ dụn g các

Me y cr s. A. I.; Ilarrc. M.; Garland. R . . / Ani. C hem . S o c. 1984, 106, 1 146.

07
 dần XLiấl cstc di lừ camphcir S4 nhu' các chiral phụ Irợ hiệu Mặc dù việc
kiôiii s(k'U lập thô \ó'i các cste là khá khó khăn, nhinm ('/•j-cnolat S5 dượ c ưu liên lạo
ihành Ironu dunu niòi TI 11'. K h i llicm lác Iihâii IIMI’A sẽ manu lại sán pliấm (7.)-
cnolat 88. C'húnu la có ihô lhâ> nhóm 2.4-mcsil\ 1 cỏ kích thước kVn đã cho mặt dưứi
của onolal, do \ ậ y phán ứng alk\ l hóa sẽ ưu tièn \ á y ra ớ mặl Ircn cua enolat. (E)-
cnolal 85 sẽ inanu lại san phàm 86 \'ó'i li lộ dr 97:3. Phan ứim khử cua 86 với tác
nhân LiAlll.i sõ niaim lại ancol 87. Tirơnu lự nhu vậy lừ ('/y-cnolal 88 qua liai bước
sõ nhận dược ancol 90 lủ dồim phàn dối quaim cua 87.

o
PhCH2Br L1AIH4
PhO,S\N ► Ph- 'OH
Ph' ox,

87

(E) -e nol at
85

PhCH2Br
Base= ^

ìĩ
(Z) -enolat
Me
dr=97:3
89
90

88
Phinm g pháp này dã dirợc nliỏm 1ỉclinchcn sư dụim rât thành công troiiii tống hợp

viUiiiiiiiL' 1! lừ í'/'j-ciH)lal

Ph02S
(8 8 %, dr= 9 8 : 2 )

Me'
(E)-enolat
85

l l c l m c h c n . (ì.; Wicr/cho\ s'ski, K. .■Ỉỉỉ{^ư\\\ ('h cỉỉi ỉn i / ù / 1984. 2 3 . 60.

llclnKl i c n, (].; Schinicrcr. R. ĩư ỉrnhcLlroH L cỉi 19S3, 3213.
ỉlclniclicn. (j.; Scliiii. A.; Dorsch. 1).; l aurcr. 1. T d r u h c d r o n Ị.cỉĩ. I9S3. 2 4 . 3213

lOX
 O p p o l / c r t i c p l ụ c p h á i t ri ê ii n i ộ t p h i K í n g p l i á p k l i á c s ư d ụ n t i n h ó m c h ir a l p h ụ trợ

c a i n p h o r s u l t a n i . 1 ’liiRynu pháp nà> cũni! nianiỉ lại san phàm alkyl hóa 93 với độ
c h ọ n l ọ c lậ p th ê r ấ l c a o . Sự lă n g e L iờ iiu d ộ c l i ọ i i lọ c lậ p t h ê dux.TC g i ả i thích bàng mô
hìnli ‘)2. 'ỉroim dó hai nhóm inclhyl sẽ chc L-hãii niặl trcn của cnolat, và hiến nhiên
phàn ứng sẽ ưu liên xav ra O' mặt duới cua cn olal. ”^^’ Ncu thực hiện phán ứng khư hóa
cua 93 sẽ manu lại chiral ancol 94. còn ncu lluiv phàn cua 93 rnang lại chiral axit
carboxylic 95.

R' R^X
R2x
.0
R'
92 H2O2/H2O Y
0
95

R' R-X dc (93)

Mc PhC'll.| 96.5%
Mc l l . c CI1C11:I 96,6%
Me /-rỉuOCOCI l.lỉr 98,5%

Mc //-CMln 97,7%

PhCllj Mcl 94,7%

ll:C -C IIC II, Mcl 95,4%

OCl i:l ’h Mel 98,2%

N ăm 1980. lívans và Takacs (V dại học llarvard dã phát tricn một p h ư ơ n g ph á p tồng
hợp bất dối xứnu rấl hiệu quá sứ dụng cliiral prolinol amit rc tiền 96. Sau khi xử lý
97 với 2 dươ ng lượng của I J ) A mang lại cnolat 9S và tiếp tục thực hiện phản ứng
alkyl hóa với các alkvl halogcnua, ví dụ benzyl broniua m a n g lại sản p hâ m alkyl hóa
99 với hiệu sLiắl 7 5 % và dư lu■ợn^ diaslerconic là 76%. Phản ứng thúv phân 99 sẽ
nhận dược a.xit 100 với hiệu suất 92%.'''^^ I lợp chất chiral 96 dược tống hợp dỗ dàng
bằng phàn ứnu k h ử hóa prolin hoặc có ihổ mua trực tiếp từ các cônu Iv hóa chất như
Aldrich. Acros. I'’luka. Sau dó lívans và các cộnu sự dã sừ dụng thành c ôn g phương
IXX
pháp này troim tông hợp toàn phân hợp chài ihiên nhiên iononiycin.

' O p p o l / er , vv. T elra h e cira n . 1987, 4 Ỉ , 1969.

O p po l / e r . W'.; Moretli. R.; r h omi , s, T c lra h c ílro n / . f / M 9 8 9 , Ỉ(K 5603.
lívans, D.A. : 'lakiics, J.M.; T etra h e clro n I.elì. 1980, 2 1 . 423 3.
l-vaiis, I). A.; l) o\v, R. I,.; Shih. r. L.; Tnkacs, J. M ; / a h l c r , R . . / Aiii. C h u m . S o c. 19 90. / / 2 , 5290.

109
 LI
OH .OH
o ? M ọ 0
HN^
• ^ - 0 Bn
96 97 98 75%. de=76% 92%
99 100

-OH

-Jt o

o
1) KH, LDA

HO
o
Ph

97

,S02Ph
TDSO'

N ă m 1981. íỉvans và các cộng sự tiếp tục phát tricn một hộ thống các chiral phụ trợr
oxa zolidinon 101, 102, 103 mang lại hiệu quà chọn lọc lập thể trong phản ứng alkyl 1
hóa cao hơn rất nhiều so với các phương pháp khác.'**'^ Dặc biệt, các chiral phụ trợr
này có ihc sứ d ụ n g trong rất nhiều kicu phản ứng chọn lọc lập thể khác nhau nh ưr
aldol, Michacl và Dicls-AIdcr. Sau khi /-propionyl clorua dược gắn với tác nhân p h ụ i
trợ chiral 101 sẽ thu đư ợ c amii 104. Khi xứ lý 104 với LDA sc ma ng lại (Z)-cĩ\o\dW.
105 với dộ ch ọn lọc lớn hơn 99%. linolat 105 được cố định bàng liên kết phối trí với i
ion lithi với n h ó m carbonyl cùa oxa/.olidinon. Trong cấu dạng này mặt dưới c ù a i
cnolat 105 bị án n g ữ bời nh óm thế cồng kềnh /-propyl, và bởi vậy hư ớ ng cùa p h à m
ứng alkyl h ó a sc xảy ra UXI tiên ở mặt trên dcm lại sàn phầm (S)-106 với hiệu su ấtt
92 % và tỉ lộ chọn lọc sản phầm diastcrcomc lên đến 98%.''^*’ Tương tự như vậy, từ r
chiral am it 108 sẽ m a n g lại sàn phấm alkyl hóa 109 với hiệu suấl 78%, dư lư ợ n g ;
dia stcrcomc 9 6 % n h ư n g với cấu hình ngược lại với sàn phâm 106. Phản ứng t h ủ y '
phân c ùa hai amit 106 và 109 sẽ mang lại hai chiral axit (S ) - I 0 7 và ( R ) - l l O t ư ơ n g ’
ứng.

I8‘)
lỉvans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L .J . A m C h em . Soc. 1981, 103, 212 7.
\<x>
í-vans D. A.; Ennis, M. D.; Mathrc, D. J. J. A m C h em . S o c. 1982. Ỉ0 4 , 1737,

10
 o Ọ Ọ
H2N^0H H^N OH H2 N pH(Et0)2C0
jí jí X
HN^^O HN^O HN -^O
U ..7
Ph~'"
P h — ''
101 102 103 Ph

o 9
Me LDA BnBr
Me
N '0
\__ /
Ph^
104 106 (S)-107
105
92%: dr= 99:1

0 0 0
Me BnBr Me
0 é w t h p / h ^o i
Ph ỵ \ Ph^
Ph Ph (R).110
108 109
78%; d r - 9 8 ; 2

l’hưưng pháp alkyl hóa bất dối xứng sư dụng các chiral phụ trợ oxa/.olidinon của
lívans dã dược sử dụ n g trong tổng hợp toàn phan rất nhiều các hợp chât ihicn nhiên
có hoạt tính sinh học và các hợp chất thuốc quan trọng. C r i m m i n s và cộ ng sự gần
dây dã công bố lổng híĩp toàn phàn các hợp chất thiên nhiên la iiren cin và (-)-
isolauranllene sừ dụn g các cliiral phụ Irợ oxazolidinon của n h ó m Evans. Xuất phát
lừ chấi đầu 111 dã gắn cliiral phụ Irợ. phàn ứng alkyl hỏa bất dối x ứ n g với allyl
iodiia sẽ m a ng lại 112. 1'rong sự có mặt của xúc tác phức [R u |. phà n ứng hoán vị
dóng vòn g (Ring Closi ng Mclalhcsis)''^' sõ ma ng lại sân p h ầ m ( Z ) - \ \ 'i . Sau một số
bước tồng hcTp nữa sc m a n g lại hợp chấl thiên nhiên ìcm rencin.^'’^ '['irtyng tự như vậy.
phán ứng alkyl hó a bất dối xứng cùa 114 sẽ ma ng lại sản p h ả m 115. Sau một vài
bước biến dối từ 1 15 sẽ nhận dược sản phấm cuối cùng là h(.yp chất thiên nhiên (-)-
isolauninlìcne}'^^ Dây là các ví dụ dicn hình trong việc s ử d ụ n g các các chiral phụ
trợ oxa/.olidinon trong tổng họfp hữu cơ hiện dại.

G h i ch ú : c á c n iỉh ié n c ih i VL' p h a n ứnỊỊ h o á n r ị iM cU H híỉsis) s ư dụnịy x iic tá c p h ứ c R u và M o d ã m a n g lạ i

ịỉia ị N o h e ỉ h ó a h ọ c c h o C h a u v in . S c h r o c k rừ G riih h s n ă m 2 0 0 5 , p h à n ứ n ^ n ù v s ẽ d ư ợ c c h ú n ^ íỏ i d ể cậ p
tronsị lụ p 2-cỉìii'(rniỊ /Í77 ÌÍ c i i í i c á c p h ứ c kim ỉo ạ i c h u y ê n íiú p tronsi /fỈA7ií cơ.
Crimmins, M. T.; C h o y , A m . C hem . S o c ., 1999, Ỉ 2 L 565 3.
Crimmins, Hmmi lt c K . A . . / A m . C h em . S o c. 2 0 0 1 , / 2 i . 1533.

11
 Et o o Et o o ẸỊ
B n o ^ -O -^ NaHM DS^BnO^O Vo ? 1

í ,1, ì í 112 / .
Bn-
113
dr=95 5 ^ /

Et ỌAc
Br. > ^ 0 ^ ^

Laurencin

Et 0 o Et o 0
B n O ,^ ỵ^ O -^ _^ I^ A ^ NaHMDS A
T \ —J T }--J
X Bn' BnO ^ íl Bn^
114 J l 115
dr=95:5
OBn '-)-lsolaurallene

Phương pháp alkyl hóa bất dối sứ dụng các chiral phụ trợ cuối cùng m à chúng lôi
muốn giới thiệu ở dây là phương pháp sứ dụng các chiral hydrazon ( S A M P và
R A M P ) đã dược phát mi nh lừ năm 1979 bởi nhóm cùa I’ndcrs ờ DH Aachen, CMLB
Dức. Dây cũng là một p hư ơ ng pháp dược sừ dụng nhiồu nhất trong tồng hợp bất đối
xứng các chiral andchit và x c l o n . N h ư dược thấy trong hình vẽ bcn dưới,
SA M I’ và R A M P là hai dồng phàn dối quang. S A M P dược lống hợp từ L-Prolin và
R A M l’ dược tồng hợ p ùr (/0-Cilutamic axit. Diêm lại thế cua phư ơn g ph á p sử dụng
các tác nhân chiral S A M P , KAMI’ ciìn ['ndrrs so V(VÌ c;ìr p h ư a n g pháp ciia các tác
già khác là sau khi thực hiện phàn ứng alkyl hóa bất dối xứng, phàn ứng thủy phân
các sàn phâm hydrazon sẽ ma ng lại các hợp chai chiral andchit, xeton (và cả các
xeton vòng) có độ tinh khiết rất cao vè mặt quang học. (Các phương pháp khác
thường m a n g lại sán p hẩ m là các hợp chất chiral axit hoặc cste).

NH2
^C^COOH
H HOOC' 'COOH
L-Proline (R)-Glutamic acid

ĩìnders, I).; r-ichcnaucr, 11. C h e m . B cr. 1979. Ị Ỉ2 , 29 33 .

195
1-nders, D. ct a i T e tr a h e d r o n 1984 , -/ơ, 1345.

12
 Các hydra/.on 117 dược tồng hợp bàng phân ứng nuưng tụ giữa các andchit (hoặc
xcton) 116 với SA M P. Khi xừ lý 117 với I.DA mang lại h y d r a / o n cnolat 118, mô
hinh 118 đã dược xác nhận bàng các phương pháp phô cộng hướ ng từ và X-ray dơn
tinh thề, Trong cấu trúc cùa enolat hvdrazon này, nguyên từ Li của hydrazit đã được
tạo phối trí nội phân từ với nguyên tứ oxv của nhóm mclhoxy. Mặt trên cùa enolat
118 bị chặn bời n h ó m án ng ữ không gian pyrolidin. do vậy phản ứng alkyl hóa bất
đổi xày ra ưu tiên ở mặt dưới mang lại chiral hvdrazon 119 với hiệu suất khoảng
70% và d ư lượng đ ồ n g phần diastereome lên đến 98%.*^^ P h ả n ứn g oxy hóa 119
bàng ozon sẽ m a n g lại chiral xeton (hoặc andehit) 120 và hợp chất chiral 121. Với
mục đích tái sử dụng, 121 có thể được khử hóa trở lại S A M P ba n đồu khi xừ lý với
Z n/A c OIl.
EX
C 7
o N
Li •N
LDA
R' 1^1
R'
H,N Meó R R2
MeO
116 SAMP 118
EX L= THF, EÍ20, etc.

Zn/AcOH

O3
OMe
MeO E
121 120 Ê -70%, 98%de
R^= H, Me, Et, Pr 119
r 2= Me. Et, Pr, Ph, etc.

Enders và Pr oco pe nco đã sử dụng thành công phương pháp của mìn h cho tồng hợp
các hợp chất thiên nhiên và các hợp chất thuốc quan trọng. X uấ t phát từ xeton vòng
122, phàn ứ n g n g ư n g tụ với R A M P ma ng lại hydrazon 123. Sau khi thực hiện liên
tiếp qua hai b ư ớ c alkyl hó a bất đối sẽ nhận được hydrazon thế 124 với hiệu suất tổng
Ihể là 5 2 % và độ đ ư lượng điastereome là 91%. Sau vài bước tổ ng hợp tiếp theo sẽ
nhận đượ c hợp chất thuốc {+)-aspicilin.^'^^ Q ũng xuất phát từ hydrazon 123, (+)-
fr o n ta lin -m ộ \ ph e ro m o n của loài ong mật dedroclonus đã được N o w a k lông hợp qua
7 bước với hiệu suất tổng thể là 4 0 % với dư lượng đối quang (ee) lên đến 95%.'^*^

1%
Endcrs, D. eí aỉ. T e tr a h e d r o n 2002, 58, 22 53.
l ‘)7
Hndcrs, D.; Pro k op c nk o, o. F. L ie h i^ s A n n . 1995, i i85.
l‘)8
Maj ewski, M.; Novvak, p. T e tra h e d ro n : A s v m m e ỉr y 1998, 9, 26

13
 p

92%. 95%ee (+)-fronta!in

52%. de=91% * Y0
■)-aspicilin
124

Dcslongchamp''*'^ và cộng sự dã sử dụng thành công hydra/.on 125 di từ andchit

lu ơn g ứn g cho tồng hợp toàn phần {+ )-m arilim ol-m ộ\ ditcrpcnoit phân lập từ
slem oíiia nuirilimci L. Dây là thành phần chính trong một loại thuốc cô Iruycn cùa
mộl số dân tộc vùng Caribbc.

TBSO TBSO

TBSO 125 TBSO

83%, 95%de +)-maritimol

Thành cô n g lớn nhất phải kể dến tổng hợp Epollúlone" A và B- một thuốc trị bệnh
ung thư dã dược Nicolaou và cộng sự công bố vào năm 1997.^'"’ MỘI trong những
bước q ua n trọng nhai trong lổng h(yp K polhilonc^ A là phàn ứ n g alkyl hóa bát doi
xứ ng cua hydra/.on 126 với 127 mang lại mộl mánh 128 cùa cấu Irúc 'ipoíhilone*
Ng oà i ra phư ơn g pháp alkvl hóa bắl dối sir dụng chiral phụ Irc' S A M P và

l‘)‘>
Toró, A.; N o w a k , p.; ĩ) csl oní»champs. p . . / A m . C h em . Soc. 2 0 00 . / 2 2 , 4 5 2 6 .
:o<j N i c o l a o u , K. c . eỉ aỉ. J. A m . C h e m . S o c 1997, / / 9 . 79 7 4.
_>()! N i c o l a o u , K. c . ưl Cìỉ. C h e m . E ur. J. 1997, 197!.

14
 R A M P cũng dã được ứng dụng trong rất nhiều lông hợp toàn phần các hợp chất thiên
nhiên có hoạt tính sinh học và các loại thaồc quan trọng khác n h ư axit za ra g o zic A.
ị+ )-peclinalone, reverom ycin B, CP-225,917

ô ỖH ô
Epothilone A

4. Phản ứng của Enolat vói các Andchit và Xcton: phản ứng Aldoi

4.1 Giới thiệu

Phản ứng cộng của enolat với các dẫn xuất carbonyl là một Irong nhữ ng phản ứng
quan trọng nhất trong tồng hợp hữu cơ. Một ví dụ điền hình là nếu thực hiện phàn
ứng giữa enolat 129 (hỗn hợp cùa (E)- và í'Z;*cnolat) với andehit 130 sẽ nhận được
sàn ph ẩm aldol 131 có 4 đồng phân lập thề (diastcreomers). Khi xử lý sản ph ẩ m aldol
131 với xúc tác bazơ sc mang lại sàn phẩm dchydrat 132. Sản phẩm ngưng tụ 132 có
thề là m ộ t hồn họp của hai dồng phân hình học (E) và (Z) hoặc tùy thuộc vào điều
kiện phản ứng dchydrat và bản chất cấu trúc cùa 131 mà sẽ nhận được ưu tiên hình
thành chọn lọc chi một đồng phân hình học (E) hoặc (Z). C h ú n g ta cần phân biệt
phản ứng cộng aldol (sản phẩm là 131) và phàn ứng ngưng tụ aldol (sản p hẩ m là hợp
chất carbonyl a,p- không bão hòa 132).

OM 0 o OH
Base
R H R3

129 130 r2
131 (E)&(Z)AZ2

115
4.2 M ố i q u a n h ệ ỊỊỈữa h ìn h thừ eiiolat và h ó a h ọ c lập th ê cù a p h á iì íniỊỊ A ld o i
Õ ^ li. .
LiOH ^-C H O

133 134 135

('£j-enolat anti (racemic)

o
LDA
PhCHO

13« 137
(Z)-eno\ai syn (racemi^)

Xuất phái từ cầc nghiên cứu của Dubois^**^ khi thực hiện phàn ứ n g ald(|l giữa enolat
134 với /-PrC'HO thu đượ c sản phẩm du y nhất là anti-1 3 5 với hiệu su ấtlỊơn 95%, dặc
biệt sản p h ẩ m j>'w-138 không thấy xuất hiện. Sau đó Heathcock^®^ đã p|iát hiện thây
phán ứng c ù a (Z)-Qno\ĩA 137 với benzandehit m a ng lại ưu tiên sản phỂD^ ■v>^i7-138 với
ti lệ s y tv a n ỉi » 98:2. Đ iể m cần chú ý là sản ph ẩ m a n ti-ỉ3 5 và iy/7-138 l i các hỗn hợp
racemic của hlÉ đồng phân đối quang. N h ư vậy có m ột mối quan hệ g i ữ ì hình thể (E
hoặc Z) cùa oéc enolat và hóa học lập thể của sản p hẩ m cộng aldol. Hỉổn nhiên khi
xừ lý xiclopc ntanon 133 với ba zơ chi có thể m a n g lại duy nhất (E )-C ĩm ai 134, còn
khi x ử lý x c t a n 136 với L D A sẽ ưu tiên m a n g lại sản ph ẩ m là (2)-enoIat 137 vì xcton
136 dính với n h óm r-Butyl có kích thước lớn (như đã được đề cập t » n g mô hình
Ire la n d ở p h ầ h đầ u của c hư ơn g này). S ự chọn lọc lập thể của s ả n p m i i aldol được
giải thích bởi inô hình Z im m e rm a n -T ra x le r? ^

Ỷ lường chíiilh của m ô hỉnh 2 im m erm a n -T ra xỉer lả các phản ứng a l d j l sè xảy ra
hướng tới m ô 'hình trạng thái chuyển tiếp d ạn g vòng 6 cạnh. T rong đó caiion kim loại
M (L j\ N a \ sẽ phối trí với nguyên tử O xy của enolat và n g u y à i tử Oxy cùa
nh óm carbonyl. Khi đó cation kim loại sẽ định hư ớ ng sự tiếp cận cùa carbon
clectrophil caÉbonyl với carbon nucleophil của enolat. Sự tiếp c ận của carbon

với một andchit nào đó, sẽ có thổ có hai trạng thái clìuyốn liếp A và B trong mô

Duboi s, J. F.; Pel lman, T e ĩr a h e d n m Lcỉĩ. 1975. 1225.

He ai hc oc k , c . n . ; Buse, c . T.; Klcschnick. w . A.; PiiTung, M. c . ; Sohn, J. B.; Lam: e, J. J. O rg. C h em .
1 9 8 0 , -/i, 1066.
Zi m m er ma n , II. E.; Traxler, M. o . . / Am . C hem . Soc. 1957, 1920.

116
 hình X im m crnian-Tra.xlcr (hình 7). Ilicn nhiên tronu m ô hình này hai n h ó m thế R' và
sõ cùng ở vị trí axial. Irong khi dó nhóm của andchit có thê tồn tại ờ vị Irí cỉxial
hoặc equalorial irong Irạng thái chuycn liếp dạng ghc. Trong m ô hình A. do tương
lác dầy giữa hai nhóm R' và dồu ớ vị trí axial (tương tác 1,3-diaxial) sẽ làm giám
sự bồn vữ n u của Irạng ihái chuvèn liếp này, lương tác 1.3-diaxial này sẽ dù lớn nếu
nhóm r ’ có kích thước cồng kồnh.' Trong khi dó ở trạng thái ch u y cn liếp lì, do
nhỏm ở v ị Irí cqualorial. n ê n s ẽ k h ô n g h ề bị a n h hưởng bời tương tác 1.3-diaxial .
[)o \ ậy p hán ứ n g aidol g iừ a (Z;/-cnolat 139 với an d eh it sẽ h ầ u i ả a r x à v ra qua trạnu
ihái c h u y ển tiếp lỉ m a n g lại sản phẩm .vy«-141. Với c ách giải thịch lư ơ ng tự cho
irường h(j|» c ủ a ^£^-enolat 142. T rong m ô hình này n h ó m th ế R* à vị In' axial còn
nhóm ihốịR^ sc ở vị trí cquatorial, trong khi đó nhóm củ a an d eh ịt có thê tôn tại ớ
vị trí axiul hoặc cquatorial trong trạng thái chuyển tiếp d ạn g ghế. ‘I^rạnu ihái cliuvcn
licp c c ũ ạ g sẽ không th uận lợi vì xảy ra tư ơ ng tác 1,3-diaxial. D o i ậ y phan ứng cua
f/:ỳ-cnolaí 142 với an d eh it sẽ ưu tiên xảy ra qua m ô0 nm
hình trạn g inai
n irạn thái pỉ
ịchuycn licp I) và
maim lại 9 in pham chọn iọc lập thổ là ««//-144.
t
0 Oệ\

* n Ụ Ĩ.
R".
a n ti I
OM
R^CHO 140

('Zj-enolat
139 H
H :0 M
l^ Ó R2 i

R2 ......___________
B 141

OM —
R2 1
syn ■
R^CHO 143
fE ;-enolat
R t
142 0 ỌH
H
M --------- ►
'O
0
H antì
144

ỉíìn li 7: M ô hìnli (rạní; Ihái chuyển ú t p Zinimernt(in-Tni\ler

17
 C húng ta có thể sử dụng mô hình K im m erm an-Traxler dồ giải thích cho qu á trinh
chọn lọc sán phẩm aldol .vv/7-146. Hướng tiếp cận cùa (Z)-cĩ\Q\a\ 145 tới PhC H O sẽ
ưu tiên qua trạng thái chuvén tiếp B vì không bị ánh hướng của cùa tương tác 1,3-
diaxial giữa nh óm l-liu và nhóm Ph. Do vậy sán phấm cúa phàn ứng aldol sẽ là

s y n -\ 46.

Ph
Li
H /

Ọ H
LDA
A

('Z;-enolat
145
H 0 OH
Li
PhCHO
Ph
sỵn-146
B

Xét một trường hợp khác; phàn ứng của cstc ('/ì^-cnolat 147 với M cC IlO . Với giài
thích tương lự ta sẽ dỗ dàng ihấy ràng sản phấm cúa phán ứng aldol sẽ là £/«//-149.

OAr
Ph 0 OH
Li
'O
0 A rO "^ ^ "Ỵ ^ P h
LDA H
H syn-148
147
('£j-enolat OAr
+ H
Li
PhCHO /
o— =-O Ar
Ph
H
D anr/-149

N hận x é t chuníỊ:

- Việc kicm soát hóa học lập thổ của các enolat là đặc biệt quan Tọng trong sự
hình ihành chọn lọc hóa học lập thể syn hay a n íi cùa sản phẩm phản ứng
aldol.

- Neu sử dụng (Z)-Qno\ữ.\ thì sản phẩm ihu dược sẽ là syn aldol vi nếu sừ d ụ n g
('£^eno lat ihi sán phầm sẽ là anti aldol.

18
4.3 Các sily! enol ete tronỊỊ phản íntỊỊ Aldol (plỉân //71" M ukaiyam a)
I’hán ứng cua các silyl cnol clc vói andchil dược xúc lác axit Lcwis (LA) dược gọi là
phản ứng M ukaiyam a." N ăm 1973 M ukaiyam a và cộng sự dã phát hiện ra rầng tilan
ictraclorua { riCl-t) và các hợp chất kim loại chuyến tiếp khác có thể xúc lác cho các
silyl cnol ctc 150 tham gia phán ứng với các hợp chai carbonyl 151 mang lại sản
phấm 152 như kicu phàn írng aldol. Ncu không sử dụn g xúc lác axit Levvis, phàn ứng
này sc k h ô n g xảy ra vi các silyl cnol cle 150 là các nuclcophil không đù m ạnh dế
iham gia ph ản ứng với các andchil hoặc xelon."'*^ Vai Irò của axit Levvis (LA) là tạo
phối trí với nguyên từ oxv của nhóm carbonyl và hoạt hóa nhóm carbonyl. làm tăng
dộ olcctrophil và diều này tạo diều kiện cho nuclcophil (silyl enol etc 150) dề dàng
phân ứng. Phán ứng dược tin là xày ra qua mò hinh trạng thái chuyến tiếp A, tiếp sau
dỏ phản ứ n g lách loại Irimethvlsilan clorua m ang lại trung gian B. Sau khi két Ihúc
phan ứng. nước được ihôm vào hồn hợp phán ứng dc thủy phàn trung gian iỉ đcm lại
sán phâm aldol 152. Vi 152 có hai Irung lâm bất dổi cho nôn về nguyên lác sẽ có bốn
dồng p hân lập thê, và cỏ ihố chia ihành hai cập dồn g phận dổi quang.
OSiMea o Ọ OH

R' H' 'R^

2)H2 ơ
150 151 152

H ,0
i
Me Me
,S i-M e -Me 3 SiCI o K
r’ R'
H C I''Ị'" C I
ỎI R-
B

M iik aiy am a dã chi ra ràng phán ứim CLia 153 với b c n /an d c h it sử dụim các xúc lác
a \it I.cvvis (L A ) và các nhiệt dộ khác nhau có ihỏ m ang lại các sán phầm 154, 155 và
156. Từ c á c kết quá Irong báng bên dưới ta có thế thấy 'riCLt là chất xúc tác tốt nhất
clio phán ứ n g này khi phán ứng dược ihực hiện ơ -7 8°c.^
Ọ OTMS 0 OH 0 OTMS 0

X LDA A • PhCHO
X X X ^ P h
TMSCI
153 154 155 156
TMS=SiMe-

W ya tt. p.; \Víurrcn, s. O ỉx a n ic Synỉhcsis: SỊratt%\' a n d Controỉ, W i lc y 2 0 0 7 .

119
BảnịỊ 4 : P h ả n ÚTiịỊ M u k a i y a m a tron" s ự có m ặt cua các xúc tác a x it Lcvvis k h á c n h a u .

L o v is axií 1 ” 154 ^ ' 155 156

TÌCI 4 (-78°C ) ỉ ”92%' i 0% 0%

TiCI,(25°C) 82% -0% 2%

SnCl,(-78°C) 83% ■0% -0%

SnCI,(25°C) 33% -0% 28%

Bl-,.EtỊO (-78°C) 80% 2% 0%

AICI 3 (25°C) 55% -0%

BCI3 (25°C) 26% 0%

206,207
Phan ứng tvịukaiyama đã được sử dụng thành công Irong tổ ng hợp giềịịỉerol, là
thành phần chính trong tinh dầu gừng. Khi xử lý xeton 157 với L D A và 'PMSCl sẽ
mang lại siiyi enol ctc 158. Phàn ứng M ukaiyama của 158 với /7 -h e x iia l sẽ m ang lại
gingcrol)1 vói
v ó i hiệu suât
suất 92%.
■0 OTMS o
MeO /-^ _ L D A n-C,H,,CHO
I TMScT BF3.Et20
157! HO ^ 158 CH2CI2 HO J g2%

II Gingerol
■3'''
l

Các cstc cĩirỊg có thể được chuyển hóa thành silyl cnol cte và có th ể Iham gia phan
•ứng \M^iikaiyậma.
•I- VX«’•ừ IICO «rrví 159
lý cslc I A vớit/òLDA và TM SC l M
sẽ onhận
*-» đ oãlx/1 />nc'v1cnol ctc 160.
uợc silyỊ 1 Aí)

'han ứi
l’han ứng cúfc 160 với xcton 161 dưới xúc tác 'HCU m ang lại sán phẩBi 162 với hiệu
SLi ấl 94' r
o OTMS o o
"' LDA " TiCU
EtO'
Ỷ
sat
TMSCI
160 161
Ph
162
' í 4%
ị
i

Dặc biộụ c á i an d ch it và xcton có thề được chuyên hóa thành silyl en o l cte dưới diều
kiện nhc nhàng hơn.^^ Chi cần xứ lý andehit 163 với EtaN và 'I M SCI to có thế nhận
dược silyl citQÌ.ẹtc 164. Phàn ứng M ukaiyama cùa 164 với IS S a n n g l l ạ i sản phẩm
166 với hiệu suất 8 6 % / ’^ Mặt khác, khi xư lý \e lo n 167 với Ht^N và rM S C l sẽ m ang
lại silvl cnol ctc nhiệl động 168." Ncu xừ lý 167 với LD A và 'I M SC l sc m an g lại
silvl enol ctc d ộ n g học 169.

2(M>
í 3 a n n o , K . ; M u k a i y a m a , T . B u ỉỉ . C h e m . S o c Jp- 1 9 7 6 . 1453.
2U7
D e n n i í ĩ . p . ; W h i l i n g . ỉ ) . A . . / C h e m . S oc. C h c n ĩin , C o m iìỉỉi n . 1 9 7 6 . 7 1 2 ,

120
 ọ OTMS 0
TMSCI I ]í
hV eT n ^
Ph
163 164 165

OTMS Ọ OTMS
TMSCI O v LDA
EUN TMSCI
168 167 169

4.4. Các Borơti enoíaí trong phản ứttgA ỉdoỉ

N hư dã được đề cập Irong các mục truớc, việc kiém soát cấu hình (lì)- hoặc (Z)-
cnolai là đặc biệt quan trọng trong các phản ứng c h ọ n lọc lập thổ. Các boron cnolai
dcm lại một sự lựa chọn rất đáng được quan tâm. Evans và cộ n g sự dã phát hiện ra
rằng nốu x ử lý dicthyl xcton 170 với lác nhân «-IỈU 2 B 0 T f v à b azơ i-l’r 2 Nl:‘t sẽ m ang
lại chọn lọc dến 97% (Z)-Cĩ\o\dX M ặt khác, nếu sử d ụ n g tác nhân CyiBCI
và ba/.ư EtsN sẽ nhận dượ c (E )-cno\’ài 173. N h ư trong m ô hình E im m erm an-T raxler
dã dược nêu ở trên, phản ứng của (Z)-QX\o\a\. 171 với bcnzandchit hicn nhiên sẽ đem
lại sán p h ấm s y n - M l với hiệu suất 77% và chọn lọc syn đến 99% . V à phán ứng aldol
cua /'/■'^-cnolat 173 với benzandchit sẽ Ihu dược sản phẩm a n ti-X U với sự chọn lọc
u m i là 97% .

Ọ Bu2B0Tf 0 BBu2 phCHO Ọ OBBU; © o OH

OH
ì-P tịNE ì H2O 2 Ph
170 97% 77%
('Z;-enolat syn-^72
OTf = O S O ^ C P a 171 (99%)

Cy2 BCI 0BCy2 Ọ ỌBCya G Ọ ỌH

PhCHO OH
EtaN Ph
170 99%
CE^-enolat aní/-172
Cy = xiclohexyl (97%)
173

20Xlívans. 1). A.: V o g c l , I-:.; Nci s on, J. V.; J. Am . C hem . S o c 1979, / í ; / . 6 120.
2W 1'vans, [). A.; '1'akacs. J. M.; M c G c c , ỉ.. K.; l-nnis, M. D.; Mulhrc, D. J. Barlroli, J. P u r e <Si A p p ỉ.C h e m .
1981, 5 i . 1 109.
Rrown, II. c.; Dhar, K. K liakshi. R. K. Pandiaraịan, p. K.; Singaram, B.,/. A m . C h em . .SV;C‘. I 9 8 9 , / / / ,
3441.

121
 Các silyl cnol ctc cũ ng có ihố dược chuyến hóa chọn lọc ihành hợp chấl boron (Z)~
cnolat khi xừ lý với 9-BBN -Br.

9.BBN-B, RCHO. ? T
R
Me / Me

9-BBN-Br =
Br

Boron cnolat dã dược sử dụng nhicLi trong lổng hợp hữu cơ hiện dại. N hư trong lồng
hợp toàn phần của hợp chất thiên nhiên Svvinholide A ,^ '' Pctcrson và cộng sự dã sừ
dụng phán ứng aldol cùa boron í'Z^cnolat 174 với 175 thu đirợc hai san phâm syn-
176 và s y n - \ l l với tí lộ 8 4 : 16.

OBBu-
Eto

(Z )-e r\o \a \
174
175

syn-176 sy^-177
4.5. Phản ihtỊỊ Aldol hất dối xứnỊỊ
Phán ứng aldol là niộl irong những pliãn ứng lạo liên kct C-C quan irọru irong tống
hợp hừii C(y hiện dại. Phán ứng aldol cỏ Ihô tạii ra dồiig thời hai Irung lâ n lập ihc mới
và việc kiêm soát hóa học lập thồ cùa hai trung lâm này ihực sir quai trọng Irong
lổng hợp loàn phan các hợp chất ihicn nhiên có hoạt lính sinh học quý cũng như là
irong tống hợp các dược phắm quan trọng. Q ua llụrc nghiệm người ta nlận thấy rằng
luôn có m ột mối quan hộ giữa hình ihc cùa cnolal và hỏa học lập thố troig sán phấm
a ld o l. N hư dã dược m ô tá ở phần ircn, (Z)-cnolaí lliì luôn maiiịỉ lạ i san Ịhủm aliỉol là
svn và (E )-enolut m an}' lạ i .sán p h â m íinli. C húng la có thê kiC'm soái dược cả hai
irung tâm lập ihc trong phán ứng aldol khi chúng ta ihay đổi các n h ó m ciiral phụ trạ
gán với cnolau các tác nhân chiral, kim loại bù irừ diện tích, diều kiện 5hản ứng và
sừ dụng các chát xúc lác chiral Ihích hợp.

211 Paicrson I. ưỉ aỉ. T e tn ih ư d r o n L cll., 1994, 3 5 . 44 !

122
4.5. l C úc chiral p h ụ írợ iroiiỊỉ p h a n im ^ aìào! ha! i/di .xihìỊ^

1 liộn nay có nhiều các nhóm chiral phụ trợ Cíi ihC' dược sử dụng Irong phán ứng aldol
bất đổi xứng. Trong khuôn khố giới hạn cua tập sách không cho phép liệt kc toàn bộ
các tác nhóm chiral phụ trợ ờ dâv cho nen chúnu lôi chi nêu hai phương pháp dược
sứ dụng thông dụní’ nhất.

Các chiral oxazolidinon dược Evans và cộng sự phát iricn (nh ư dã được trình bày
trong phần phản ứng alkyl hóa bất đối xứng) là mộl trong nh ững công cụ hữu ích
nhất Irong phản ứng aldol chọn lọc lập thố, Qua ihực nghiệm người ta thay ràng các
cnolat cùa lithi thường đcm lại hiệu quà và độ chọn lọc cao trong các phàn ứng alkyl
hóa, nh ưng không m ang lại dộ chọn lọc cao trong các phán ứ n g aldol. Trong khi dó
các boron enolat m ang lại hiệu quả và độ chọn lọc về mặt lập thổ vượt trộ i/’^

Sự ch uẩn bị các boron cnolat là dơn gian (như dã dược dồ cập phần trôn) vả dễ dàng
trong việc kicm soát hình ihc cùa (E)- hoặc í'Z^cnolal bàng cách thay dôi diồu kiện
phán ứng và các tác nhân boron. l’hán ứng của í'Z;-cnolat 179 với bcnzandchi( và các
a n d c h i t k h á c l u ô n m ạ n g l ại c h ọ n l ọ c s y n c ù a s a n p h à m v ớ i d ợ t i n h k h i ế l d ố i q u a n g C(S

Ihc Icn dốn hưn 99% cc. Khi tham gia phán ứng cộng aldol, licn kếl phối irí 0 - l ì phái
bị phá vỡ dc cho phép andchil lạo licn kốl phoi trí mới với boron 180. Do vậy tác
nhân phụ trợ o x a/o lid in o n có ihc quay tự do L|Lianh Hôn kết C-N 180“ dế làm giám
lương tác dây lưỡng cực giữa oxy của cnolal và o.xy cua tác nhân phụ trợ. Khi dó
nhóm /-propyl sẽ chận mạl trôn của cnolat và andchil sc dỗ dàng tiếp cận mặt bên
ciưới củ a cnolal ưu liên hình ihành irạng ihíìi chuyên tiêp dạng ghế lì và do vậy mang
lại li lệ san phấm .S>77-Ĩ83 clcn 99.8% so với san pliâm .V17Í-182 clií 0 ,2 % ." '“

N gưực lại nếu sừ dụng chiral amit 184, thực hiện phan ứng với các diồii kiộn tương
lự hicn nhiên chúng la sẽ nhận dược 186 vứi cắu hình dáo ngirạc so với sán phẩm
183 (hiệu suất 89% và d ư lượng dối quang là 99.6% Khi thirc hiện phán ứng
cúa 179 và 185 với các dần xuất andchit khác 1-vans và cộng sự cũng thu dược sán
phấm aldol với hiệu suất và dư lượng dối quanii rấl cao.“"

lívans, [). A.; '1'akacs, J. M.; McCicc, L. R.; l-.nnis, M. 1),; VliUhrc, D J.; lỉarlroli. J. r u r ư <t A ppl.

Chem m \ . 53. I 109.

livans, D. A.: lỉanroli, J.; Shih, r. [.. 7. A m . C hem . SoL- l ‘)SI, /0 3 .2 1 2 1 .

Evans. D. A,; Gag c , J. R. O rị’. Syn. 1990. 68. 83.

123
 Bu Bu
Bu Bu
0 o / :^v\
o 0
Me Bu2B0Tf PhCHO
”v-_y /-Pr2NEt Ph 0
v__/
178
1 7 9
1 8 0

Cvans và c ộ n g sự sau dó dã tìm ra một phương pháp liữu hiệu khác sừ dụng xúc tác
M g C b có thề m a n g lại sán phấm aldol chọn lọc anli. 'í’ác giá dã đề nghị mô hình

24
 trạng ihái chuycn licp 188A, trong đó chấl xúc lác d ó ng vai trò hoạt hóa các chất
phán Các nghiên cứu về cơ chế dã cho thấy rằng phản ứng aldol cúa 187 là
Ihuận nghịch và dô thúc dấy phàn ứng xảy ra hoàn toàn phải thêm các chất thúc tiến
là I{l3 N và TM SCl. Khi thay đồi các nhóm ihế R phàn ứng luôn m a n g lại sản p h ẩm là
Í//7//-189 với hiệu suất lừ 88-92% và độ chọn lọc hóa học lập thể rất cao. Đ ặc biệt,
ncu sừ dụng thia/.olidin thion 190 và thực hiện phàn ứng với các diều kiện và tác
nhân lương lự sẽ m ang lại sàn phẩm aldol a n li- \9 í, và n h ó m E vans cũng đề nghị
phàn ứng xảy ra qua m ô hình trạng thái chuyển tiếp 1 8 8 B để g iả i th ích sự hình thành
chọn lọc lập thể của sản phẩm 191.^**

1) 1.2 eq. PhCHO H

o o H H I„ ỌH |ọ 0
0.1 eq. MgCl2 'n '
2.0 eq. EtsN
N o Ph
J 1.5 eq. TMSCI
ầ
Bn'' 2) TFA. MeOH H Bn'''
187 88-92% (dr-97:3)
188A 189
1) 1,2 eq. PhCHO
0,1 eq. MgBr2 -Et2 0 Ìh^ ọ
ỌH 0 s
Ọ §
2,0 eq. EtsN
Ph

Bn
190
I.Sea.TMSCI >
2) TFA. MeOH
iBn
^ ' 1Brf
85-91% (dr= 89:11-95:5)
J

188B 191
R= Me. Et, Bn,

l u k u iy a m a v à c ộ n g sự đ ã sử dụng thành công ph ản ứ n g aldol bất đối x ứng và phàn

ứim D icls-A ld er trong lổng hợp loàn phần hợp chất thiên n h iên có h o ại lính sinh học
phom oicìriậỆ}^'' Hai ph ản ứng bất đối này được xem là hai bướ c q u a n trọng nhất
trong việc l i n h thành k h un g cấu trúc c ủ a p h o m o ìd rid e với các tru n g tâ m lập ihể hoàn
loàn đượ c kiểm soát. Phản ứng aldol bất đối xứng sử dụ n g chiral o x a zo lid in o n và các
dần xuất liên q u a n của Evans được xem là p hươ ng ph áp hiệu q u ả n h ấ t và đượ c sừ
dụng rộng rãi tro n g tổ n g hợp loàn phần rất nhiều các hợ p c h ấ t th iê n nhiên và các
thuốc q u a n t t ọ n g n h ư F R - 182877, spongistaíine, a/ỉastatin, ru ta m y c ìn e A, calyculitì
/í...

215
I-vans D. A. ; Tcdrovv J.s.; S ha w J.T.; Dovvney c.w . J. A m . C h em . . w . , 2 0 0 2 , 1 24, 392.
2I( )
Hvans D. A. ; I ) o w n c v c.w.; S h a w Tedrovv J.s. O rg. L e í t . , 2002, V,1 127.
21 7
Waizuỉni, N.; Itoh, 'ĩ\; l'ukuvama, T. J. A m . C h em . S o c ., 2000, / 2 2 , 78 2 5 .
:ix
Schclter. B.; Mahrvvald, R. A n ^ e \v . C h e m ỉnf. Ed. 2006, 45. 7 5 0 6 .

125
 0 o

H L 1) Aldol
'^ Ê to o c COOEt
2)[0]

Ọ
,0
H Diels-Alder
C 5 H9

MỘI phươ ng pháp hữu hiệu khác sử dụng sultam như các chiral phụ trợ trong phản
ứng aldol bất đối xứ ng cũng được nhiều người biết đến. P hư ơ n g pháp này được
O ppolzcr và cộng sự phát triển từ năm 1990.^'^ Khi xử lý chiral sultam 192 với tác
nhân boron m ang lại (Z)-enolat 193. Phản ứng aldol cùa 193 với benzandchit đem lại
sàn phẩm là ,V>'A7-195. Sự chọn lọc mặt cùa phản ứng ưu tiên cấu dạng nào có thể làm
giảm lực dấy lưỡng cực giữa nhóm S O 2 và nguyên từ oxy củ a cnolat. Đ ồng thời mặt
bôn trên cùa cnolat bị chặn bởi nh óm phụ trợ dẫn tới ưu tiên hình thành trạng thái
chuyến tiếp vòn g sáu cạnh 194. T rong quá trình loại bỏ nh ỏm chiral sultam p h ụ trợ,
các sản phẩm chọn lập thổ n hư este 196 và diol 197 có thổ n hận được khi oxy hóa
hoặc khử 195.

Sàn phẩm đối q uang của là syn-2ữ0 có thể nhận dư ợ c khi sử dụng thiếc
enolat thay thế cho boron cnolat. Q uy trình này thường m an g đến sự chọn lọc đối
quang thấp hơn nh ư ng có điổm thuận lợi là có Ihể m ang lại .sv«-20r cũn g từ sultam
J Ọ 2 220 l ậ p phẩm ,v>’/7-200 liẻn q u an đ ến khả
năng tạo phức phối trí với andchit và kết quả là phản ứng aldol xảy ‘a q u a trạng thái
trung gian có d ạng phối trí bát diện 199.

210
Oppol/.er, w. . / A m . C h e m . S o c. 1990, / / 2 . 2767.
220
O p po l / er , w . T e ír a h e d r o n L eit. 1 9 9 1, 3 2 , 6 ] .

126
 BuBOTf
PhCHO
'-PríNEt ,s r r Ph
o" "o 6 o 0 ÓBBu2
192 193
o 194

BuLi. BusSnCl

Me

'Sn-Bu
Bu' Bu
198

197
PhCHO o ỌH
?
Eto Ph
Me
201

OH OH

Ph
Me
199
202

Sự thay dôi hoàn loàn vồ m ặt hóa học lập thê dược quan sát khi khi silyl cnol etc của
203 dược sử dụng. lìnolat 204 phàn ứng với b c n /a n d c h it trong sự có mặt cùa một
axii I x w is n h ư riC l.tm an g lại sàn phẩm chọn lọc C//7//-205.'*' Sự thay dổi hoàn toàn
về mặt hóa học lập Ihc từ chọn lọc sản phẩm syn sang o n li được giải ihích do nhóm
bào vệ silyl cnol ctc ( TBS) gắn với nguyên từ oxy cùa cnolal đã phá v ỡ trạng thái
chuycn tiếp v ò n g sáu cạnh. l’hàn ứng xảy ra ihco kiổu phản ứng M u kaiy am a trong đó
TiCI I hoạt hóa trực tiếp nguyên tứ oxy cùa andchit.'^'

TBSOTÍ
PhCHO
TiCL **
o o ÓTBS

204

T B S = f- B u S iM e 2

127
 H iện nay có nhiều các tác nhân phụ trợ chiral có thể dư ợc sừ dụng trong phàn ứng
aldol bất đối xứ n g. Trong khuôn khổ g iớ i hạn cùa tập sách không ch o phép liệt kê
toàn bộ các tác nhân phụ trợ chiral ở đây.

4.5.2 P hán ứ ng a ld o l hẩt đ ố i x ứ n g s ừ d ụ n g tá c nhân ch ira l horon

M ột h ư ớ ng tiếp cận khác đối với phản ứ ng aldol bất đối xứng là p h ư o n g pháp sử
dụng tác n h ân p h ụ trợ chiral iso p in o cam p h ey l (Ipc) gan Irực tiếp vói nguyên tử Bo
cùa các cnolat. K hi x ử lý các xeto n 2 0 6 với (-)-Ip c 2 B 0 T f ( T f = S 0 2 C F 3) sẽ m ang lại
boron enolat 207. Đ iể m đặc biệt ờ đ ây Ipc là n h ó m chiral. K hi 2 07 ứng với một
andehit n h ư R^CH O sẽ nhận đ ư ợ c sản p h ẩ m là syn -2 0 S với độ ch ọ n đối ịquang rất cao
vì phản ứng IRI tiên x ả y ra q u a trạn g thái ch u y ển tiếp A.'” T rạng thái ểChuyển tiếp B
không được ư u tiên vì k ém bền v ữ n g d o có lực đẩy giữa n hó m thế liíe của Ipc và
nhóm R ' c ủ a e n o la t.
Me

o 0B(lpc)2 r2cho
(-)-lpc2B0Tf
/-Pr2NEt
Me
206 207

BOTf = (-)-lpc2B0Tf

R' Iliệu suất (% ) ecH

Et Me 91 82 *
Et CH2=CM cC H 0 78
Et n- C,ỉ l7 92 iO
Et 2-Furyl 84 ỈO
/-C 3H7 CH2=CMeCH0 99 58

;-B uCH2 CH2=CM cCHO 79 Ỉ6

128
 Palcrson và cộng sự dã sứ dụng ihành công p h uo n g pháp này trong lông hợp loàn
phần o ỉc u n íio ìid e p ^ một hợp chất thiên n h iê n có hoại tính sinh học. Khi xứ lý 210
vứi ( I )-lpc 2 ỈỈ() 1 f và liép lục cho phán ứng vứi andchil CI l 2=C M cC I 10 mang lại sán
phầm aldol s v n - l\ \ với cấu hình là đối quang với sàn phầm sử dụng lác nhân (-)-
Ipc-)BO rr. Sau một vài bước chuyốn hóa 211 sẽ nhận dược m ánh 212. Mánh 214
cũng được lổng hợp từ 213. 212 và 214 là hai mánh quan trọng tro n g câu Irúc cúa
hợp chất ihiên nhiên oleandolide.

*0H
'0 'OH

0" Ỵ '"OH

Oỉeandolide

PMBO

214
Một pliưưng pháp quan trọng khác được C orey và cộn g sự phát triển từ năm 1990.'“^

Tác nhân chiral b o ron (R ,R )-21S có thể gắn với este 216 m an g lại boron cnolat ( E ) - 2 \l.

Phan ừng cùa 217 với R C H O m ang lại ưu tiên sàn p hẩm a n li-2 1 9 Ví5fi hiẹu suất và dư

lượng dối qiiíUig k h á cao. Phản ứng được đề nghị xày ra qu a m ô hình trạng thái chuyến

tiốp vòng 6 cỊUih 218.

R Hiệu suất (% ) ee (% )

Ph 93 94

^£>PhCH=CH2 81 98

Xiclohexyl 75 82

221 Paterson. 1.; No rc ro ss, R. D.; Ward, R. A.; Komea, p.; l.istcr, M. A . J . A m . C h em . S n c. 1994,
/ / ổ , l 1287.
C orev. E J. n h ậ n íỊịà ị N o h e ỉ vẻ h ỏ a h ọ c hữ ĩí c ơ n ủ n i ỉ 9 9 0 ch o c á c cỉónị^ g ó p ír o n ^ viỏ c p h ủ ỉ triè n c ú c
p h ư ơ n g p h á p tònịỉ^ h ợ p h ữ u cơ.
223
Corcy. E. J.; Kim, s. s.y. A m . C hem . Soc. 1990, / / 2 , 4 976 .

29
 F,c
b ẻr Ó'
(R,R)-215

o (R,R)-215 OBR ỌH Ọ
M e ^ RCHO R ^ s"
Ot-Qu EUN 'Ot-Bu R Ỵ Of-Bu
216 Me Me
(E).2^7 ,.b ĩ» ĩ y " anti-2^s
Ạr--S^ i
o" o
ả Ph
218

Đặc biệt khi gắn tác nhân chiral boron (R ,R )-215 với thiophcnyl estc 220 sẽ m ang lại
enolat (Z )-2 2 ỉ. Phản ứng của 221 với R C H O qua trạng thái chuyền tiếp 222 m ang lại
chọn lọc sản phẩm aldol syn-223.

0 obr*2 L N "°
(R,R)-215
Me RCHO
-► R
X Yi X , SPh
(/-Pr)2NEt SPh
Me
220 fz ;-221 syn - 223
''''d 'b PI> -

222

R Iliệu suât (% ) í?e (% )

Ph 93 97

I’hCH2Cll2 86 91

xiclohcxyl 79 83

4.5.3 P hàn ứ ng a ld o ỉ bất đ ố i s ứ dụ n g xú c lác chiral

Giải pháp lý tưởng cho các hầu hết các phản ứng hữu c ơ bất đối xứ ng là sử dụng các
chất xúc tác chiral. ư u điểm của phưoTig pháp này là chỉ cần sử dụng m ột lưcimg nhỏ
chất xúc tác chiral vẫn có thể m ang lại hiệu suất và độ chọn lọc lập thổ rất cao của
sàn phẩm m ong đợi. Do vậy phương pháp này cung cấp m ột sir lựa chọn kinh té hơn
so với phươ ng pháp sừ dụng tác nhân phụ trợ chiral (phải sử dụ ng m ột lượng tỉ lộ tư ­
ơng đương với chất đầu, và mặt khác sau khi kết thúc phản ứng phải thêm một bước
tiếp theo để loại bò tác nhân phụ trợ c h ir a l) /'

Phàn ứng aldol bất đối xứng sừ dụn g xúc tác chiral đã được nhiều nhóm nghiên cứu
phát tricn từ những năm 90 của thế kỉ trước. T rong phần này chúng tôi sẽ giới thiệu
một số phương pháp phồ thông nhất có khá năng ứng dụng rộng rãi trong tống hợp

30
 toàn phần các hợp chất thicn nhiên cố hoại lính sinli liọc cũng nh ư là các loại dược
phẩm mới.

N ăm 1991 Y am am oto và cộng sự dã sừ dụng cliỉ với 20 m ol% xúc tác chiral 224
(m ột dẫn xuất của axil tartaric và boran) trong phan ứng aldol bất đối xứng giữa các
silyl cnol ete 225 và andchit 226.^“'^ Diềm dặc biệt dáng chú ý ở đây là sự chọn lọc
hoá học lập thc của sản phầm không phụ thuộc vào hinh ihổ cùa các silyl enol ete ban
đầu. Sự chọn lọc về hoá học lập thể cuà sàn phẩm dược giải thích dựa trên mô hình
trạng thái chuyển tiếp A dược dề nghị bên d ư ớ i / ' 'rroniz mô hình trạng thái chuyển
tiếp B, do có tương tác giữa hai nhóm và R‘^ làm giảm độ bền vững của trạng thái
chuyển tiếp này. Trong dó trong mô hình trạne ihái chuycn tiếp A không xảy ra t-
ương lác này và mô hình này được ưu tiên hình Ihành và m ang lại sản phẩm 227 với
hiệu suất và d ư lượng đối quang rất cao/’' Ncu xừ lý hồn họp sau phàn ứng với dung
dịch axit MCI loãng nhóm -O T M S sẽ dược chuyên hoá hoàn toàn thành nhóm - O H .
Chất xúc tác 224 đã được sừ dụng trong tổng hcTp toàn phần hợp chất thiên nhiên (+)-
ch eim onophyỉlal từ sản phâm aldol bấl dối xứng 228.
COOH

O"" / ọ OTMS
1-^ r3
0 ^ 0 ^ R
H
r2
T M S O .,^ 227
H

OTMS Ọ R 1 R'

R. ' V r' - COOH

225 226
o .. Ọ OTMS
Ọ''
C O OH o
u
o 'o : //
o TMSO.
0-B H B
224

R' Hiệu suất ( ”/ o ) ee ( ”/ o )

/7 -B u n Ph 81 85
« -B u II 70 80
Et Ph 96 96
l-t Mc" Ph 97 94
-(C ll2 )r Ph 57 95

V/:>silyl cnol ctc; ‘VZ;-siIyI cnol ctc

22-4
P u ru ta , K.; M a r u y a m a . T.; Y a m a m o l o , II. . / /í/;;. Chư/ỉì. S()C\ 1991. / / i , 1041.

131
 o OTMS 224
J \ ( 20 mol%)
Ìì ----------- 1
228 ^ O -
H C HO
dr = 10;1, 99 % e e
( +)-Chei monophyllal

N ăm 1991 li. J. C orcy và cộng sự dã phát iriến một chất xúc tác c h ira [h iộ u quà khác
229 di lừ chỊral am in o axit tyrosine tự nhiên m an g lại m ột sự lựa chọB hữu ích khác
cho phán pliỊan ứ n g aldol bất đối xứng của các silyl enol ete 231 v à ạn d ch it 230
C orey dự a t k n các đ á n h giá về phổ N M R từ đó đề nghị m ô hình tn a ịg gian 232 dc
giài thích sự chọ n lọc v ề hoá học lập thổ củ a sản p h ẩm 233. T rong m ô h i n h 232 ta có
thổ thấy vai trò c ủ a xúc tác chiral 229 là hoạt hóa nhóm c = 0 của « |d c h i t 230 bởi
tâm axit Leịw s do vậy làm tăng tính clectrophil của andehit và iỂỂỊng thời vòng
tryptophan cỊle ch ắn m ặ l bên trái cùa andchit, từ đó tác nhân nucleophil 231 có thô dễ
d àng tấn côiỊg từ m ặ t b ê n phải ít bị án n g ừ không gian hơn. Khi sử dụng 20 niol%
cùa xúc tác ^2 9 p h ả n ứ n g m ang lại hiệu suất và độ chọn lọc lập thể rảl cao v ớ i d ư 1-
ượng đối quíỊog lên đ ến 93% ce.

Ọ ỌTMS o
* R2 R'
230 231
{33

225
C o r c y, ỉi. J.; Cyvvin. c. L; Koper, T. I). T e ỉra h e d r o n Lcíí. 1992, 33, 690 7,

32
 R' ' R= " lliệu suất (% ) ceựv»)

Ph l>h 82 89

l>li 67 93

l>h 10 0 92

/ ; -Bu 56 86

- J

Năm 1 9 9 4 Carreira^^^ và c ộ ng sự phái hiện ra phức xúc tác T i(lV ) 234 cùa b a /ơ
SchilT \ à t e i t di-/e/7-butyl salicylic m ang lại hiệu quả vượt trội cho phan ứng aldol
Ikki bấi dệi với d ư lượng dổi quang cũa sán phẩm Icn dến trôn 98 s ị và dặc biệt clii
càn sư dụiịlg từ 0.5-5 m ol % của châl xúc tác. C hât xúc tác 234 là c r â l xúc lác dược
sư cÌỊing p l n th ô n g nhất h iệ n nay vì c ó thể sứ d ụ n g v ớ i m ộ t dải rộri|Ị cá c a n d ch il \ à
phan ứng ^ ihổ dược Ihực hiện trong diều kiện êm dịu, thời gian p h in Ún” chi cần từ
2 - X h . " '''“‘' x ú c tác 234 đã dược sừ dụn g thành c ô ng trong tổng h ợ f nhiồii hợp cliíit
Ihièn
ihièn nhicp
nhiC' 0 và các dược phàm
nhẩm quan trọng
trọn c n hư dcpsipcplid FR-9 001 228. kcrdarcidiii.
phoibo\ii/|Dlc A và dặc biệt là hợp chất thiên nhiên có hoạt inh kháng sinh
r o l ìa n i y c o ìn ? ''*

o ỌTMS

R
235
H ^ X. 0R‘
ỌH

237
Ọ

Carrcira. 1 ;. M . . Singcr. R. A.; l.cc, w . ./ A in C h a u Sov- 1994, 1 16. 88 37.

Sin>4 cr, R. A.; C,'aiTCira, li. M. T c lríilĩc d ro n I.CII 1997, i(V, 927.

Sitiiicr, K. A.; Slicpard, M. s.; Carrcira, 1'. M. 'ỉ\‘ir a lie J r o n 1998, 5-1, 7025 .
Carrcir.i, I-;. M . Sinticr, R. A. I ) n ij ỉ D i.scíìvcry T o d a y 19 %. /, 145.

33
 R‘ ...... íliệu suât (% ) ec (% )
Ph Me 93 96

PI1CII 2CII 2 Me 87 94
Mc 91 95

/;-Pr Mc 97 95

M c C ll 2= C H 2 Mc 81 98

Phàn ứng aldol của 239 với 238 trong sự có m ặt cua chất xúc lác 234 m ang lại 240,
dây là m ột m ản h trong cấu trúc của họp chất ihicn nhiên ro /ỉa m yco in .

BnO,

OTMS 234 TBSO,

'OEt OEt

OTBS OH o ỎH ốH Òh Ổh Ổh Ốh H
238 239 240 Roflamycoin

Phán ứng aldol bấl dối xứng Irực liốp cua xclon và andchil với sự tham gia cua chắl
xúc lác dã dược mộl số nhóm nghiên cứu ihực hiện ihành công, ư u diôm của phương
pháp này là không cần phái chuvcii h(Sa lác nhân nuclcophil thành silyl cnol clc. do
vậy giảm ihicu dược các sàn phấm phụ Iroim khi vần có thế m an g lại sàn phấm mong
dại vứi hiệu suất và dộ chọn lọc lập thổ rất

Shibasaki và cộng sự dà phát triên các phan ứng aldol bât dôi trực ticp Iiròng pliân lir
cúa các xclon dơn gián sứ dụng phức ciia chiral B IN O L với lithi và nguyên lố dấl
hiếm lanlan."^' Khi sử dụng 20 mol % của chất xúc tác 241, m ột dài rộng cùa các
xclon 242 bao gồm các aryl xcton. axclon và 2-butanon dã tham gia phan ứng với
các alkyl andchit 243. Chấl xúc lác này có nhược điểm là hoạt tính không cao, và do
vậy phải sử dụn g lượng dư từ 7,4-50 dương lượng của các xcton so vứi andchil. Do
hoạt tính cùa xúc tác thấp nôn thời gian cần thiết cho phàn ứ ng lừ 3-11 ngày. Sau dó
Shibasaki và cộng sự phát hiện ra ràng khi thêm m ột lượng K H M D S n hư chất trạ
xúc lác vào phức xúc tác (8 mol % ) có ihố rủl ngan dược thừi gian phán ứng. và chỉ
cần sứ dụng 3-15 d ư ơ n g lượng cùa xclon.''^“

2:?() Trosl, B. M.. Brindlc, c. s. C h e m . Soc. R cv. 201 0, 3 9 , 16(Ì0.

2 .- Ỉ 1
Yamada, Y. M. A.; Yoshikavva, N.; Sasai, ỉl.; Shibasaki, M. .ín ự tn y. C h e m . Int. E d 1997, 36 , 1871.
Yoshi ka wa, N.; Ya mad a, Y. M. A.; Das, J.; Sasai, I !.; Shibasaki, M . . / A m . C h e m . Soc. 1999, / 2 / , 416 8.

134
 L i-q O-Li

0 0 0 ỌH
20 mol%
X
THF, - 3 0 X F
242 243 1 eq H2O 244

u' r' ■ Ilìệu su ất (% ) (% )

Ph /-Bu 76 88

Ph ;-Pr 59 54

1-Naphthvl /-IỈU 55 76

Mc /-IÌU 53 73

l-t P h -X 71 94
—
Me

Sau dó Shibasaki phái hiện ra phức xúc tác B a-B IN O L 245 cho phàn írnu aldol bất
dối trực liếp ciia axetophcnon với các andchit m ạch Iháng."'^'^ í)icm diặc biệt là chi
cần sử d ụ ng 5 mol % cùa chất xúc tác 245 và 2 d ư a n u lượng cùa axctophcnon. rhời
gian chi cần 18-48 h dc phán ứng xáy ra hoàn loàn. M ặc dù hoạt lính xúc lác dược
lăng cư ờ n g nhưng dộ chọn lọc lập thế không cao như hộ xúc tác L a -l.i-lìlN O L 241.

Ọ (5 mol%)

Ph H ^R DME, -20°c Ph' ^ R

77-99 %
50-70% ee

Yainada, Y. M. A.; Shibasaki, M. T ư tra h e d ro n L eỉỉ 1 9 9 8 , 5 5 6 1

35
 Năm 2000. Trosl và llo dã ihòng báo phức sử dụnu phức xúc tác kẽm hai lâm 246
\ớ i ligand là I’roPhenol cho phán ứnu aldol bất dối cùa aryl mcthyl xeto n 247 với
một dai rộnu các andchil 24S.''^' Dicm dặc biộl là các andehit có nhỏm thế ơ vị trí a
thường m an a lại hiệii suấl và dộ chọn lọc lập ihc cao hon các andchil m ạch thẳng.
P h a n ứ ng càn sứ dụim m ột lượne d ư lừ 5 - 1 0 đ ư ơ n g lượng của xclon 247 v a 5 inol %
chai ník; lác. 'l'hời gian cần ihiốl cho phàn ứng lừ 2 - 4 ngày.

246
Me
Ọ ; Ọ 5 mol% Ọ ỌH
Ar THF, -3 0 X R
1 eq' H2O |4 9
247* 248
24-79 %
56-99 % ee

(iần dây Iror^g xu h ư ớ n g phát trién của hoá học xanh cùa thế giới, (hoặ học sư dụng
các phưcíiig pháp giảm thiểu ô nhiễm môi trư ờng) các p h ư ơ n g pháp H')ng liợp liiện
dại sư dụng (ỉác chất xúc tác hữu cơ (sừ dụng các phân từ các chất hữuỊcư chiral làm
xúc lác) dưòỊig n h ư là m ột sự lựa chọn lý tưởng nhất vì các chất xúc lỊíc này k hông
chửa các nguyên tố kim loại do dó không gây ô nhiễm các sản phẩm lỊirực p h ẩm vi
vậy giam thịểu chi phí trong việc xử lý ô nhiỗm kim loại nặng và tinh c h ế sán
p h à m ." ” M ộ t lợi ích khác khi sử dụng các xúc lác hữu c ơ là các xúc tậic Iiày k hông
dắt tièn và bện với k h ô n g khí nhưng vẫn m ang lại sản ph ẩm với hiệu suịiu và dộ chọn
lọc lioá học lập ihẻ rất cao lương tự như các p h ư ơ n g ph áp Xúc tác hữu
cơ dã IIKT ra ipột h ư ớ n g nghiên cứu mới có thể đứ n g đ ộc lập và là m ột l ự bố su n g cỏ
giá trị cho Cítc hư ớ ng nghiên cứu vê xúc tác d ồn g thô là xúc tác enz3flrc và x ú c lác
phức kim loại chuyển tiếp n hư đã được biết trước 1

Năm 2001 và c ộ n g sự dã sừ dụng trực tiếp (L )-prolin 250 như là niội c h ấ t xúc
lác hữu cơ hịệu q uả trong phản ứng aldol bất đối x ứ n g của axelon và; andehit 251.
Phan ứng d ư ^ ’^ 0 nuliị qua các bưức Irung uian như hinh bên dưới. M ô liìiih trạng

:'4 -T-
1'rost. B. M.; Ito, 11. ./ Am. Chưm. S o c 2()()0. /22. 12003.
Lisl. \ì. Chem. Conìnìỉtn., 2 0 0 6 . 819.
lÀ s l iỉ. Chơm. R ev 2 0 0 7 , /(>17. 5 4 1 3 .
Mukhcricc. s.; Y a n g , J. w. llo íT m a n n . s.: List. 1^ C' he / ì ì . R ơ \ \ 2 { ) i) l. ^ ỉ ( ) 7 . 5471
M a c M ii la n , I). w . c. X a íỉtrư . 20(18. /<v, 455.
Lisl. l^; Lerncr. R. A.: liarbas. c. Ị-. . / .-ím. Chem. Soc. 2 0 0 0 , Ị 22, 2 39 5 .

36
 thái ch uy cn liếp 252 (m ô hinh hoạt hoá cnamin) có sự lliam gia hoạt hoá cúa xúc lác
250 dã dược m ô ph ỏng và xác nhận bời các nghiên cứu vồ dộng h ọ c .“‘’" cơ chế và
lính toán năng lưọn g sử dụnu co m p u lcr b(yi Ilouk và cộng

'C O O H
250
H
o o (20 mol %: o ỌH
COOH
X X
H -!:?
251 253 250
250

COOH o

251

' 0
coo COOH

M acM illan và c ộ n g sự đ ã ím g d ụ ng Ihành công xúc tác (L)-prolin 250 Ironu qui trình
tông lìợp hai bướ c các loại d ư ờ n g khác n hau.^" Phản ứng aldol giữa liai phân lư 254
mang lại sản p hấm trun g gian quan trọng 256. Bước tiếp theo là phản ứng dóng vòng
lanclcm M u k aiy am a-A ld o l cùa 256 với 257 sử dụng các xúc tác axil I.cwis cỏ ihc
mang lại m ột loạt các loại d ư ờ n g n h ư Glucose, M annosc và A lIosc'với hiệu siiai và

_M (J
ioiini:. 1 Bahmanyar, s.; lloLik. K. N.; U s l . [ì. J. Aiìì C hem . So c. 2 0 0 3 , Ị 25. 16.
l.isi, lỉ.; t loang. 1..; Martin, il. J. 20(»4, / « / , 5839.
Hahmanvar, s.; l l uuk, K. N.; Martin, II. J.; List, B . ./ ,ím C h em . So c. 2003, 125. 2475.
2-n llouk. K N.; List. n . A c c . C h e m . Rưs. 2 ( H ) 4 J 7 ^ 4 3 1 ,
244
N o nh r u p ’. A. B. and I). w . Ma cMi l l a n , .VC7CV7CV, 20 0 4 , 3 05, 1752,

37
 dộ tinh khiết dối quang rất cao. Đây có llù' xcm là thành công rất quan trọng trong
tồng hợp bất dổi m ộl loạt các họfp chất carbohvdrat ít xuất hiện trong tự nhiên.

(L)-Prolin
250 o OH
H (20 mol %)
OTIPS d MF
ổTIPS
254 256 (92%, 95% ee)
OTMS

MgBr2.Et20 TÌCI4. DCM

DCM
MgBr2.Et20
Et2Ơ

. 0 . ,0H 0 . .OH
TIPSO' TIPSO

TIPSO*^^Ỵ^ ""OAc TIPSO OAc

ổH OH

Glucose Mannose Allose

79%, 95% ee 87%, 95% ee 97%, 95% ee

l’hản ứng aldol bất đối của hai andchit khác nhau cũng có thc ihực hiện sử dụn g xúc
tác prolin 250. Diổm đặc biệt là khi thực hiện phàn ứng cần phải sứ dụng ihiốt bị
bưin xy lanh dổ có thổ m a n g lại 260 vói dư lượng dổi quang lên đcn 9 9 % Pihko
dã sử dụng 260 n hư là một Irung gian quan Irọng trong tồng hợp hợp chất ihiôn nhicn
p rcla cio n e lỉ.
OTBS

1)TBS0Tf ^ O E t
0 0
(L)-Prolin
2) MgBr2.Et20 o.
250 (10 mol%)

3) HF, MeCN
258 259 XỎH
'" '
Prelactone B

Một ứng dụn g hiệu quả khác của xúc tác prolin 250 trong phàn ứng cùa andcliit 261
với các andchit 262 m ang các sàn phẩm art//-diol 263 với hiệu suấl và d ư lượng dối
quang khá cao.^*^ P hư ơng p háp này có thổ m ang lại m ột hướng tiếp cận khác dối với
qui trình dihydroxy hoá bất dối.

138
 (L)-Prolin
o Ọ 250 (30 mol%), o OH

H - H - V ' .
DMSO
OH
261 262 263 ổ H
40-95%, 70-97% ee

N ăm 2000. dã khám phá ra prolin 250 cũng có thể là xúc tác hiệu quả cho
phản ứng M annich ba cấu tử bất đối của các xclon với /7-anisidine 265 và các andehit
Irong dung môi DM SO . Trình tự cùa phàn ứng có the xảy ra như sau; phản ứng ng­
ưng tụ của 264 và 265 m ang lại imin 267. Axcion sau đó gắn với xúc tác Prolin 250
m ang lại enam in 266. Phản ứng cùa 266 với 267 di qua trạng thái chuycn liếp 268 và
m ang lại sàn phẩm chiral am in 269. Mặt khác nếu cho axeton phản ứng trực tiếp với
imin 267 trong sự có mặi cúa xúc tác prolin 250 cũng m ang lại sán phấm 269 với
hiệu suất và dộ chọn lọc tương tự.
OMe

Ọ Ọ /^ O M e (L)-Prolin
250 ( 30 mol%)
A 269
Hị N DMSO R
264 265 ( 4 0 - 9 5 %, e e = 70 -9 7%)
25C:
I
MeO
COOH

266 267 H
I

K lliộu s u ẫ t '(%) ee (% )

»-lỉu 74 73

(CIIOíCCII,. 90 93

2-Naplưliyl 35 95

/>-NO:l>h 50 94

N ăm 2005, Ilayashi cộng sự sử dụng thành còng phản ứng M annich bất dối 3
cấu lứ và xúc lác prolin 250 trong lổng hc.yp toàn phần hợp chất thiên nhiên có hoạt
tính sinh hoc nikkom ycin lì.

'15
J s t , iỉ. J. Ain. C hưm . Soc. 2 0 0 0 , 122, 9336.
2M, layashi. Y. ưt a l T eiru h eciro n 2 0 « 5 , Ổ I. 1 1393.

139
 T B S O .^ ^
OTBS
o
(L)-Prolin O
H 10m ol% ^ 1 li

NMP i
/ . 96% e e

CHO

HO OH ,
Nikkomycin B

4.6. Phdn íritỊỉ (lỊdol nội phân tử và phản ủitg ngtniỊỊ tụ aldol nội phân /rit
Phan ửim aldol nội phân lử có thổ xảy ra dối với các h ợ p ch ất có ciliứa hai nhỏm
carbonyl lrt)p[g phân tử. Phản ứng aldol nội phân tử ưu liôn hìn h ihịìinli san phàm
vòim 5 h o ặc|6 so với các sản phẩm vòng 3, 4 hoặc các vòng lớn hơ n ệ)- C 'a c qui liiậi
d ó n g \ ònu cù a B a ld w in c ó Ihc dirợc áp d ụ n g troniĩ phán ứ n g a ld o l n ộ i pliân lu clê dự
dt)án c á c s a a phẩm tạo thành.

Exo-trig
o
5 ^ -

Exo-trig

1 , , , Ị
Khi xư lÝ 2 7 ^ với K O II về nguyên lắc sc hình thành cả bổn loại c n o lat ở 4 vị trí C((X
Xéi dạng cnèlat ihứ nhât 271, khi phàn ứng aldol nội phân tử xảy ra mang lại sán
phâm v ò n g 4 cạnh 272 không bền d o sức căng v ò n g và cân b à n g nghịcli ch lyồn dịch
về phía ben Irái quay lại dixcton 270 ban dầu. Tiromg tự n h ư vậy với cnobt thứ hai

273 sẽ mangỊ lại 274 không bền do sức căng cùa vòng. M ặt khác, b u ử Ị dcl ydrat của
274 không thố xáy ra dê m ang lại sán phắm 275 bồn vững (phan ứng lách loại II 2C)
không xáy ra do 4 ngiiycMi tư carbon a, b, c. d không dồng phăng). Dối v(Vi cnolat thứ
ba 276, phán ứng aldol nội phân lử dỗ dàng xay ra qua Irạnu thái Irung giai vòng 6
và m an g lại 277."''^

Claydcn, J.; Gr cc vc s , N.; VVarren, s.; Wolhcrs, p. Or^anic (.'hcDìisỊry. O x l or d Uni vcrsity ỉ^ro.s. 2 0 0 7 .

40
Bước lách loại 11;() licp ihco cũnu xay ra ihuận lại \ à S íin phâm 278 nhận dưọc với hiệu

suầl 90%.
0 0
s o 0

273 272

KOH
Ọ
o
0,
o o o A
t

X c?
■-hVao - Ỵ p
d
276 278
274 275
90%

Phan ứng aldol nội p hân tứ có thể xảy ra với xúc tác axit. Khi x ử lý họp chất dixcton
279 Irongl m ôi trư ờ n g axit, hai dạng enol 279 và 282 đều có Ihể đirực hình ihành.
N hưng sản p h ẩ m cuối cù n g Ihu được là 284 với hiệu suấl 85% . Sản phám 283 có ihê
dụ doán d ự a v ào qui luật dóng vòng cùa iìaldvvin, sản phẩm vònịỉ 6 dc dàng lạo
ihành hưn v ò n g 8 do c ấu dạng của cnolat 282 chiếm un thế về m ặt nhiệl dộnu. Mật
kliác luróng tiếp cận của nuclcophil (trong trung gian 282) tới trung lâm clcciropliil
( C O ) cũng dễ d à n g hơn so với trung gian 279.

o
'í'
HO
280 279 281 282

0 0
> \
l í1 1 ■ H ,ò Ẵ
/
285 85% 284 283 ÓH

Dươi dâv là m ột số \'í dụ cụ thố vò phan ứnu aldcil nội phân lư và phan ímg ngưng tụ
aldol nội phân lử / ’
 KOH

OH

100%

OH

75%

NaOMe

OH

NaOH

M ột ví dụ thú vị về ímg dụng phàn ứng aldol nội phân từ bất đối xứng trong tồng hợp
toàn phần 2 hợp chất thiên nhiên Hypocrcllin A và Shiraiachrom e A d ư ợ c c ôn g bố
gần đây bời nh óm Koxlovvski.^'** Khi xử lý hợp chất chiral 286 với các b azơ thích
h ợ p sẽ nhận được m ột h ỗ n hợp diastercom e giữa I lypocrellin A và S hiraiachrom e A.
C ác tỳ lệ d iastcrcom c (bàng bên dưới) phản ánh sự tạo Ihành của các sản p hầm syn
và a n ti aldol, tỷ lệ này cũn g tương đồng với tỷ lệ cùa Z-cnolat và £ -e n o la t củ a 286.
Vai trò cùa M gỈ 2 là loại bỏ hai nhóm m cthyl cte ở C4 và C4 để m ang lại 2 hợp chất
thiên nhiôn Mypocrellin A và Shiraiachrom e A tương ứng. Khi sử dụng m ộl b azơ có
kích thước cồng kềnh n h ư L iN (S iP hM c 2)2 m ang lại sự chọn lọc diastercom e tốt hơn
n hiều (d r = 1 0 :l) so với b a z ơ L H M D S (d r= 4 :l). Khi thực hiện phản ứng ở nhiệt độ rất
thấp (-105°C ) m a n g lại d ộ chọn lọc đối quang (ee) cùa lly p o c rc llin A cao hơn hẳn.

0 ’ lìrien. 1:. M.; Mor gan, B, J.; Mu l r oo ne y, c. A.; Carroll, p. J.; K o z l o w s k i , M. c. J. O rg. C h e m . 2 0 1 0 ,
75, 57,

142
 0 OH 0 OH

OMe 1)Base
MeO

^
Ị
1 íS ,
MeO

ỵ— ^
T
H O ^ \s
2) Mg 12,57% 1

MeO
0 OH
°MeO
0
V ÒH
286 Hypocrellin A Shiraiachrome A

Ba/O' Nhiệt dộ (°C) d r (hypocrcllin:shiraiachrome) cc (% )

r.iiMĩís -15 55

l.HM DS -78 70

I.IIM PS -105 4:1 79

Ì T N (S ìPIi M c:)2 -78 10 : 70

TN(SÌPIi MC2)2 -105 10:1 92

Phán ứng aldol nội phân tử bất dối xứng cũng có thổ xảy ra nếu sử dụn g các chất xúc
tác chiral thích hợp. T ừ nh ữ ng năm 1970, Ilajos. Parrish, W iechcrt, Edcr và Sauer đã
phái hiện ra ràng /,-prolin 250 có thổ xúc tác cho phàn ứng aldol nội phân tử bất dối
cua 287 m ang lại sàn phẩm 289 vứi hiệu suấl và độ chọn lọc lập the luvộl vời (99%
G ần đây List và llo u k (2001) dã dề nghị m ô hình Irạng thái chuyển tiếp
2S8 giài thích sự hình thành chọn lọc lập thc cùa sản Khi x ừ !ý 289 trong
môi trường axil sẽ m ang lại sàn pham dchydral 290.

(L)-Prolin
(20 mol%)

100%
287 o
289
(99% ee )

288

llajos. z. G.; Parrish. D. R. . / C h e m . 1974, 39, 1615.

ỉùỉcr, U.; Saucr, (ỉ.; W i c c h c n . R. A n^ie\v C h em . Ỉnỉ. Ecỉ. 1 97Ĩ . ỊO. 496,

143
 IMián ứng aldol nội phân tứ bat dối cua 291 irong sự có mặt của xúc lác prol n 250 (3
m ol% ) m ang lại sản p h ẩm xiclohcxan thế 292 với hiệu suất 95% và dộ chọn lọc đối
quang 99%.

o Ọ (L)-Prolin 0 OH
II
(3 mor/o)

95% d r= 10:1
e e = 99%
291 292

Rất gần dây, List v à C h an d ler đà phát hiện ra ràng dẫn xuất thế flo của (L)-prolin
293 có thế xúc tác cho p h ả n ứ ng aldol bất đối nội phân tử ch u y ển hó a dixeton 294.
Phán ứng aldol b ất đối h o à n thành sau 15h m ang lại sản p h ẩ m c is/a n íi/á s /i-hydroxy
xcton 295 với h iệu suất 8 4% và d ư lượng đối quang 96 % ee.^^' K hi sử dụng xúc lác
prolin 250 chỉ m a n g lại sản p hẩm với độ chọn lọc lập Ihể thấp. S ự chcn lọ: lập thể
của sản ph ẩm đ ư ợ c giải thích qu a m ô hình trạng thái ch u y ển tiếp 29 6. Hợp chất thiên
nhiôn (+ )-hirsutenc đ ã đ ư ợ c tổng hợp thành công sau m ộ t vài buak c h ty ề n hóa
từ 295.

>51
Chandlcr, c. l..; List, B. J. A m . C h e m Soc. 20 08 . 130. 6737.

44
5. P h á n ún;» a x y l h ó a c iía c á c c n o l a t

Phítn ứr.íỉ lìíỊirníỉ tụ C laiscn là phan ứng a \ \ l ỈKKI cua cnolat csle vói cstc tương ứng
cua nó.' Khi loại pm ton cúa mộl cslc bầiiỊ; một lirọng li lệ cùa alkoxil nào dó RO M
(M Na. K), (hoặc sử dụnu cáe lác nhân nhir Na, N a ll) chi một lượng nhỏ của cslc
cnolat dược hình thành và cstc cnolal này tồn lại ironu m ộl cân bàng vcVi cstc cùa nó.

Khi xư lý clhyl axclat 297 \'ứi nalri cthoxil tronu dunii môi clanol ta sõ nhận được
cste cnolal, phán írnu axyl hóa thuận iiíihỊch cua cstc cnolal này với một phân từ
ethyl axclat khác sẽ m ang lại sản phâm clhyl axctoaxetat 300. Phản ứng này xày ra
qua một trung gian tứ diện 298. Sán phẩm cthyl axetoaxetat có nguycn tư 11 linh
dộng tại C -a và nguyên tử II này dễ dàng bị tấn công bởi tác nhân cthoxil dê hình
ihành cnolat bền vững hơn 299. Phản ứng này là bất thuận ng hịch và dây là lý do tại
sao hầu hết tất cả các chất dầu đều được chuyển hóa hoàn loàn thành dạnu ciiolat bồn
\ ừng này. Thực tế phàn ứng Claiscn xáy ra hoàn loàn khi m ộ t lượng li lộ của tác
nhân clhoxit được sử dụng. Ethyl axetoaxctat có thổ nhận đư ợ c m ộl cách dỗ dàng
bằng cách x ử lý hỗn hợp sản phẩm với dung dịch axit loãng.

° _NaOEt e O
___ -----^ J w
__________ Eto
H t(
'OEt
EtOH
297

o o

OEt
300

H Ọ p ọ
X X
299
?! 279

l’háii ứng ng ư n g tụ Claisen nội phân tử dược gọi là p h ả n ứ n g D ie c k m a n n ^ ^ Một ví

dụ dicn hình là phàn ứng dóng vòng nội phân từ cùa diethyl adipat 301 dưới tác nhân
K ll trong d u n g môi TH F. Sau khi kết thúc phản ứng, hồn h ọ p d ư ợ t xư lý \'ới dung
dịch axit m an g lại sản phẩm là 2-xiclopentanon carboxylic este 302. C ơ chồ cúa phản
ứng hoàn toàn tư ơ ng lự như phản ứng ngưng tụ Claisen.'*’^

OEt

Eto Eto
KH/ THP

45
 Các hợp chất xcton vòng chứa các dị tố cũng có thể dược tông h ọ p ihành công khi sử
dụng phản ứng Dieckmann.^^^
o o o
OEt OEt
EtONa
'OEt
b
EtOH
X
x = 0 , s, NR

Phán ứng n g ư ng tụ chéo C laìsen là phản ứng axyl hóa của m ộ t esle enolat với các
cstc khác. Phản ứng cũng phải sử dụng một lưọng tỉ lệ củ a alkoxit (N a, hoặc N aH ) đc
lạo thành các este cnolat. Phản ứng này hiển nhiên sẽ m a n g lại 4 sản phẩm có the.
T uy nhiên chúng ta có thể kiểm soát sự tạo thành chọn lọc cù a m ộ t sàn p hẩm m ong
m uốn bằng các kĩ thuật kiểm soát các điều kiện phản ứng.

Phương pháp sử d ụ n g m ột este nào đó m à không ch ứa n guyên tử H ở c (a). do vậy

este này chỉ có thể tham gia phản úng như là một electrophil trong phản ứng ngưng
tụ chéo Claisen. M ặt khác các este không chứa C -H (a) này phải có hoạt tính
electrophil lớn hon so với các este khác nếu không các este ban đầu sẽ tự tham gia
phản ứng ngưng tụ Claisen n h ư đã mô tả bên trôn. M ột số este tiêu biểu (không chứa
C -Il a ) có thể tham gia phản ứng ngưng tụ chéo C laisen được m ô tà n hư hình vẽ bên
dưới đây. Đây là m ột phươ ng pháp khá hữu hiệu trong tồng h ọ p các hợp chất có
nhiều nhóm carbonyl trong phân
o o

E to 'OR-
R

o
o o

H 0R2
NaOEt
EtOH R

Ar 0R2
Eto

Smith, B. M.; March, J. A d v a n c e d O r g a n ic C h e m istr y , Wilcy, 5''' Ed., 2001

46
 Rất gần dây. Dixon và cộng sự dã thôiiíi báo tônu hợp toàn phần aiikaloit tụ- nhiên
Pou elline. íkrớc dầu ticn cua chuồi lôni; hợp là phàn inm a.\> I hóa cua
bulyrolactam với 303, phản ứng dược ihực hiện ironii dung môi ■1I11-' nicing lại 304
với hiệu suấl 96% . Sau m ộl vài bước chuN cn hóa từ 304 m ang lại họp chàt 305. Phán
ứng d ó n g vòng D icck m ann nội phân lư xa\' ra khi \ ư lý 305 với 2.1 đưưnu lượng cua
kali /c'/7-buloxit, m ang lại duy nhất một diastcrcomc (ìrung gian A). l!iẹu suâl và dộ
chọn lọc diastcrcom c không phụ thuộc \ à o ty lộ diastcrcom e cùa hợp chất kcto-cstc
305 ban dầu. Khi xứ lý với 'l iCU trong methanol, trung gian A được chuyến hóa
(không cân tinh chê) thành mclhyl enol ctc 306 vứi liiệu suất 64% . llợ p chất thiên
nhiên Pcm elỉine được hoàn thành sau 4 bước chuyên hóa xuất phát từ 306.

MeO. .
1) L H M D S o o
THF, -78°c
BocN OMe
2) Ọ
V
MeO
X Cl
OMe
96% B o c N .^
303 304 305
KOf-Bu, THF

MeO, o 0 ^

H
TiCU, M e O H
'ẳ i '} BocN
64 %, d r > 9 9 : 1
Povvelllne
ổH OMe
306

Các xcton cũng có thê dỗ dàng được chuyên hóa thành các enolat đc tham gia phán
ứng với các cste m an g lại các hợp chất /i-dixcton 307. C ơ chế của phản ứng tuơng tự
như c ơ chê phản ứng ngưng tụ Claiscn. Một ba/.ơ mạnh như natri amit. natri hvdrit
(Nal [), hoặc L D A th ư ờ n g được sử dụng. Các xicloxcton cũng dễ dàng tham gia pliàn
ứng và m ang lại sản phầm với hiệu suat khá cao. Khi thực hiện phàn ứng này thườnu
các estc được thêm từ từ vào một hỗn hợp 1:1 cua enolat xcton và LDA. Một dưcrim
lượng d ư thứ 2 cùa LD A là cần ihiếl cho phàn ứng xảy ra hoàn toàn vi khi sán pliâm
là các /i-dixeton được tạo thành sc chứa C-Il ((X ) và prolon này sẽ bị loại bới [.D A .'
Phán ứng axvl hóa của các cnolat với các axvl clorua cũng m ang lại các hợp chàt ịi-
dixcton 307.

Boiile, K. M.; Ilirst. D. J.; [ )ixon. I). J T c tra h e d ro n , 2010 , ổổ, 6399.

147
 o
o
OLi
2 eq LDA R 0 '^ R 2
Ar Ar r2
R
R’
307

Ọ
o
OLi o o
2 eq. LDA
R'

Các dianion đi từ các /?-dixeton 308 cũng tham gia phản ứ n g với các cstc m ang lại
các sản p h ấm là các 1,3,5-trixeton 309."'* Đặc biệt, phản ứ ng đ ó n g v ò n g (diaxyl hóa)
cùa dianion 33 với dim ethylphthalat m ang lại hợp chất dixeton v ò n g 310.^^

o
OLi OLi Ọ Ọ Ọ
2 eq. LDA R ^ '^ O R
Ar THF _ rfV ^ A r Ar
,R2 ÓI
32 R r2 ri

308 o 309

MeO
COOMe .COOMe- 2 Li+ MeO MeOOC
2LDA
o
\ THF
COOMe COOMe MeOOC
32 33 o 310

Một VÍ dụ kh á thú vị khác về phản ứng dóng vồng của các xiclooxiiii diaiiioii với
dicthyl oxalat m a n g lại các hợp chất lường vòng o x azin -6 -o n đư ợ c nhóm Langcr
công bố năm 2006.^^“’

,0H ,OLi -
N N
2 n-BuLi Li
------------ ►
THF, -78°c

n = 6, 21%

254
D ang, 'ĩ. Albrcchl , u.; Lanocr, p. S yn ỉh ơ sis\ 2006, Ị 5, 2515

148
6. P h á n ú n g c ộ n g liên h ọ p củii c á c c n o l a t ( p h i í n ú n g M i c h a c l )

6. /. (ìiói thiệu

l’hiin ứng cộnu cua một cnolat với mộl clcctrophil liên kct đỗi dược gọi là phản ứng
Michacl. Michacl là một trona những phán ứng quan tI•ọn^ trong tồng hợp hữu cơ
hiộn dại. Trong mô hinh phán írng Michael tông quát bôn dưới, enolat 311 phàn ứng
với mội hợp chất «,/y-xcton 312 (hoặc cstc, andchit. hoặc các nhóm hút diện tử khác
như nitro, cyano, s u llb n y l,...) mang lại sàn phẩm cộng liên hợp 313. N h óm hút diện
lư (IÍW (j) đ ó n g vai trò hoạt hoá nối đôi c = c tạo diều kiện ch o nucleophil dỗ dàng
lắn c ô im .’
o OM
ọ
Base
R

312 31
313

EWG = COOR, COR, CHO, NO2 , CN. SO 2 R

Khi nlióm thế E W G là nhóm carbonyl, sõ luôn có sự cạnh tran h giữ a phan ứng cộng
liên hợp (cộng 1,4) v à phản ứng aldol (cộng 1,2). N ếu p h ản ứ ng c à a cnolat 314 vứi
31 5 \ a \ ra th eo con đư ờ ng b sẽ m ang lại sàn phẩm aldol 3 1 8 (n h ư dã dược nêu ở
phần trên). Phản ứ n g aldol dỗ xảy ra khi nhóm carbonyl cù a 315 là các andcliil (và có
ihc là xcton). Phản ứ n g cộng liên hợp xảy ra khi nhóm cacbonyi là ỉ?ác nhóm ít hoạt
dộng lion n h ư cste hoặc am it m ang lại sản phẩm 317. M ặt khác lỆcu sừ dụng các
nuL-lcophil hoạt tín h m ạnh sẽ ưu liên xảy ra phàn ứ ng cộ n g 1^ VỈI ngược lại các
nuclcphil hoạt lính y ếu sẽ tham gia phán ứng cộng P h ản ứ n g cộng liên hợp
dirọc xcm là kiểm so ái về m ặt nhiệt dộng và phàn ứng cộ n g trực tiểp aldol dirực xem
nliii là kiêm so át về m ặt độ n g học.^

a
R'

316

p Ọ
V - A
R
318

149
 ọ Ọ
ỉ.
H R NR-

( 'hiẻi! lunn iiỊ lãiiịi h o ạ i lin h đ o i với CỘIÌÍỊ liêu h ợ p và

ịliu m h o ạ t íiììh CULI nlióiìi Cíirhonyì vớ i c á c m ic le o p h il

Hình bên dưới là niộl số \ í lỈỊi \ c phán ứng Michacl. Phán ứng (1) có thế xày ra chi
cần sứ diing một lượnu xúc tác ba/.ơ /-BuO K (10 mo!% ) thực hiện trong dung mòi /-
B uO Il. Phán ứim xảy ra như sau: 319 dược chuycn hoá một phần thành cnolat bời
một lượng nhỏ b azơ /-B uO K (10 m ol% ) và cnolat này tham gia phản ứng với 320
m ang lại trung gian cnol 321. 321 nhanh chóng phàn ứng với dun g môi /-B uO Il
chuvến hoá ibành sản phám 322 \ à tái hình thành một lượng xúc tác /-BuO K . và lư­
ợng xúc tác /-B uO K này liếp lục iham gia vào việc chuyến hoá 319 thành enolat. cứ
nliir '.ậy phán ứng tiếp lục xay Phán ứng (2) cúa cnolat với các hợp chất
nilroalkcn xáy ra rấl dỗ dàng \'i nhóm nilro là nhóm húl diện lử m ạnh và phán ứng
nà\ không có sỊr cạnh tranh với phan ứng cộng 1,2 vì cnolal không iham gia phàn
ứng với nlióm Khi có hai nhỏm húl diện từ hoạt hoá liên kết dôi (phàn ứng
3), pliủn ứng xay ra nhanh hưn rất nhicLi và thườnu m ang lại hiệu suất rấl cao."'*

1) /-BuOK
(10 mol%) OK 9 o
//-BuOH J í-BuOH
OMe (1)
OMe
2) o
ì 53%
319 í-BuOK
OMe 322
320
0
1) LDA/THP
— ^------------------ k NO2 (2)
'2.) ^ ^
^ NO2

o
1) LDA/THP

(3)
MeO'

Một số nghiên cứu về hoá học lập thê cùa phàn ửii” Michacl chi ra ràng có n ộ t sự
phụ thuộc về sự chọn lọc lập thê cua san phâm \ó'i càu hình (!■')- yà ('Zy-cnolat Theo

50
dó í'Z>-onolat 323 tham uia phan ứnu Michacl inang lại sán phẩm a n ti- ìlA và (E)
enolal 325 m ang lại sàn phẩm ,v)7?-326.’

R'

R
R2
H a n t i -3 2 4

R'
Q ọ

" jẨ r' R2

R2 s ỵ n -3 2 6
(E)-eno\at
325

MỘI v í d ụ r ấ t r õ n é t d ổ m i n h c h ứ n u c h o n h ậ n XÓI n à y là p h ả n ứ n g c ủ a ('/:>328 với

327 m ang lại chọn lọc .vvn-329 với ti lệ sxn .a n li khá cao (dr = 95:5). Trong khi dó
phan ứng của í'ZJ-328 với 327 mang lại chọn lọc a n í i - ĩ ĩ 9 với ti lệ a n ti.syn dr =
í,7
87:13.

o Me o
t-BuO
í-BuO / - Bu
Me
o dr = 9 5 : 5

f ' Bu
sỵn-329
327 o Me o
O U ^

Me
(Z)-328 dr= 87:13
a n t i- Z 2 %

Phan ứng cộim licn hợp của các hợp chấl dixcton có thc xáy ra khi sir dụng xúc tác
axit. C ơ chê phán ứng dược dô nghị như sau; tninu sụ có mặt của xúc tác axit. 330 d-
ược chuvcn hoá thành dạng cnol 331, tronu khi dó nh óm c = 0 của 332 dược hoạt hoá
bởi axit chuvốn Ihành dạng 333. línol 331 dề dàng tham tiia phản ứng cộng 1,4 với
333 iT itin g lại enol 334. \ à 334 nhanh chóng Uiulomc hoá ihành dạng kcto 335 bcn
v ữ n u hcrn.

51
 o
Me A C O H / H 2O
------------- »
1h, 75°c
330 332
335
©
H
H

Me

331 313 334

Vlột phươrmị pháp hiệu quá khác dể thực hiện phàn ứng cộng liên hợp băng cách
chuN cn lioá oác xcton hoặc andchit thành dạng cnam in (có tính nuclcophil nhẹ). Các
cnam in này dồ dàng tham gia phan ímg cộng 1,4. Khi xứ lý xiclohexanon vói m ộl d-
uong lượng cùa pipcridin 336 mani> lại cnam in 337, cliổm dặc biệt là 337 có thò ihain
uia phan írni> cộng liên hợp với axil 338 m ang lại iminium 339. Khi kcl thúc plian
ứng. hỗn liợp phán ứng dược xử Iv \'ứi dung dịch axit m ang lại san phain cộng liôn
hợp 340 voi hiệu suấl 68%. 'I'ương lự như vậy nếu xừ lý xiclohcxanon với inorpholin
341 mang lại cnam in 342 và 342 pliíin ứng liốp tục vứi 343 m ang lại 345 \ó'i hiệu
suấl 75% . ('á c cnam in có hoại lính Iiiạnli hơn các cnol, nèn các cnam in cũng có thc
ihain gia các phán írng nhir aldol và alkyl ' Các amin như 336 và 341 eũng
có thê diKíc xcm n hư các chất xúc tác hữu cơ.

o
X
Ọ

338

/S -P h 9 9
r W -

342
75%
344
345

152
 l’ h a n í r n u c ộ n u l i ê n h ọ p c ú a c á c c n o l a l t r u n g t í n h n h ư s i l v l c n o l c l c 346 Irong sự có

mặt cua châl xúc lác axil l.cvvis (l.A ) gọi là phan ửim M ukaivaina-M ichacl. Các
nghiên cửu vổ hoá học lập ihô cua llcalhcock \ à cộnu sự dồ nghị rànu phan ứng
M ukaiyam a-M ichacl xáy ra qua Irạnu ihái chiivêii tiôp m ở m ang lại san phâm chọn
lọc cinli \'ủ khòriL; phụ tlniộc \ à o hinli ihc (IÌJ ha> ( / ) cùa cnolat."''^ Silyl cnol ctc 346
phan ứng vói 347 Ironu sự có mặl cua XLÌC lác axit Lcvvis (LA ) m ang lại sán phâm
a n lị-ĩ5 i). l’han ứng dược dê nuhị qua Irạim thủi chuyên ticp m ơ 348. Một sô axit
I.cv\is hay dược sư dụng Irong phan ứng này là 'IÌCI 4, Sn( 0 r i ) 4 . M g (C 1 0 i)2.
Y b ( O r í ) 3 . . . . " '’

OTMS o ^O TM S
o o
► H
R i

346 347 o^R i R2

349 a/7f/-350

Dưói ^!ây là một số phan únu M ukaiyam a-M ichacl Irong sự có mặt cua chấl X IÌC lác
111
a.xii l .o u i s (l-A).

o Ph o
OTMS o TiCL

78%

Ọ Ph Ọ
í Yb(0Tf)3 A X A
P h -"^^^P h
93%

6.2. I^Ikiii ửiiíỊ M icltaeì tandem

1’han ứim Michacl landcm là mộl trong những công cụ hiệu quá irong việc lônu hợp

các phân tử phức tạp b ần c cách ríit neắn các thao tác thực hiện phán ứnu. v ề bán
chấl pliaii ứim landcin !à pliaii ửnu hai (lic)ặc nhiêu) bước liêp noi nhau. Khi cnolal
351 plniii ínm \ ói 352 sC' manu lại cnolat mới là 353. Nôu sau khi phán ứne Michacl
kêt thuc. cliiing ta ihcm một lác nliân clcclrophil nủo dó vào bình phàn ứnu, phán ửim

llcathcoc k. c II. el a l ./ . (/;/ C h e m Soc. I ‘>S5. 107, 2797.

15,
 thứ cấp giữa cnolat mới hinh thành 353 vcíi c lc c t r o p h il nàv sẽ \ a v ra.’^ Chi V ràng
dung môi sừ d ụ n g trong phan ứnu Michacl taiKỈcm phai là duni: môi phi p o to n (ví
dụ r i l l ', lítO lit), vì nếu sứ dụim duim môi chửa proton như lừOl I. cnolat 3:3 sẽ lấy
proton cúa ỉ't ( ) I l và phản ứnu sẽ két thúc ờ hước này. N h ư trinh bàv iroiiỊ. hinh vẽ
bên dưới, nếu ihcm niộl tác nhàn clcclrophil như alkyl halogcnua, andchit ;õ xáy ra
các phán ứ n g th ứ cấp như alkvl hoá. aldol m anu lại sán phầm 354 và 3 5 5 tư m g ứnu.
Dặc biệt, nếu thêm một hợp chất carbonyl không bão hoà ở vị trí a, /ì- vào lỗn hợp
sau phản ứng, phán ứng thứ cấp sẽ là phản ứng Michacl, và sản phẩm sẽ là .'56. Ncu
ihcm một axil clorua (hoặc esle) vào thì phán ứng axvi hoá sẽ xảy ra. chuig ta sẽ
nhận dược sản ph ấm là 357.

0 r3 ồ

r2
353
0

0 F O

356

M ột ứng d ụ n g thành công cùa phàn ứng Michacl tandc-m trong việc tống liợi khung
cấu trúc 362 cùa hợp chất ih ic n nhicMi hcilichlorine.^'''' 1’han írnu M ichacl cia cnolal
358 với 3 5 9 m a n g lại cnolat trung gian 360. Dần xuất iod 361 đưực thcm ào hỗn
hợp sau phán ứng và phản ứng alkvl lióa thứ cấp xáy ra m ang lại 362 với h ệ u suắt
68%. T ừ 3 6 2 sau một số bước biốii dôi sẽ ihu dược 363 là khung cơ sở cùa
h alichlorine.

25 6
D c Sousa. A.L.; Pilli, R. A. I-Cti. 2 0 0 5 . \ 1617

54
 MeO
OLi " ' .0
N
i
358 359

Tương tự như vậy sán phâm cíia phàn ứnu tandcm M ichacl-Aldol ba cấu tử giữa 364.
365 và b c n /an d c h il là 366 \'(Vi hiệư suấl 7 2 % /’"
o
TBDMSO ,, o

Ph 3CC 104 Ph
DCM
MeOOC
72%
366

COOMe /
0.
^ LHMDS, THF
-78°c
'M . 1 93%

367 369
368

longiborneol

Pliàn ứng landcm nội phân lử Michol-Michacl là một công cụ dặc biệt hữu ích trong
việc tông hợp các h ạ p chài thiên nhiên có câu trủc phức tạp. Ihara và cộng sự dã sử

55
 dụnu 367 cho phan ửim landciii. phan ứng Michíicl ihír nhâl xáy ra qua irunu iian là
cnolat 368. và Irung tàm iiLiclcophil mói hìnli thành lại licp tục ihực liiộn phan ứng
Michacl lliứ cấp nội pliàn lừ maim lại khunu cầu trúc 369 cua h ọ p chất ihicn nhiên
lo n Ịỉih o r n e o l với hiệu suắt rắt cao

6.3. Phàn ửnỊỊ M ichae! hất dổì x ín tí’

6 . 3 . 1 P h a n ủ v í ; M i c h a c ỉ h í í l d ồ i SU' í i ụ n ị i c l ì i r a l p h ụ i r ợ

Tưorm lự n h ư phản ứng alkyl hoá và aldol bất dối, phàn ứng M ichacl bất dối có thế
sứ dụnti các nhóm chiral phụ trợ. Ví dụ diổn hình nhất là sử d ụ n g các h ọ p chat chiral
amin như (S)-371, (R)-371. D'Angelo^^* và cộng sự ihực hiện phản ứnu xctoii 370
với (S)-371 với xúc tác /?-TsOH m ang lại chiral enam in 372, c nam in này do dược
gan \(Vi mộl Irung tâm chiral, nhóm phcnyl cồng kềnh chặn h ư ớ ng tấn cônii phía
duới của cnam in ncn phản ứng cộng Michacl với 373 ưu liôn m an g lại sán phàm 374
vói hiệu suất 88% và dir lượng dối quang lên dcn 91% . T ư ơn g tự như \ 'ậ \ \ khi xứ lý
xoKin 375 \ ó i (R)-371 sẽ m ang lại chiral cnam in 376 và bước tiếp theo là phán ứng
Michacl \ ới 377 m ang lại 378. Dây là một trung gian quan trọng trong tônu hợp toàii
phàn h ạ p cliat thiên nhiên (-\-)-Yalencenoỉ vứi ca ba Irung tâm lập thé tro n u phân lư
dồu dược kicm soát.^^‘^
Ph ọ
HN 1)
X 373
r VỴ • 'l ĩ:
P h ^
Ph'
/>TsOH
2) AcOH
374
(S)-357 372
370 88%, 9i% ee

o
p-TsOH /■ " ^ O P h
377
^ P h
375 (R)-371

'Ph 379

257
['akasLi, K.: Mi/Iitani. s.; Nogiiclii. M.; Miikita, K.: Ihara, M ,/ O ỉ x . ('hc/ìĩ. 2000. 65, 4112,
í ) ' A n g e l o . J. CI aí. J .í/;/. Chem. Soc. ! ‘)85. ìi)~ĩ, 273.
Kcvial, G. t'/í//. T e tr a h e d r o n A svm m . 2 0 0 1 . / J , Ki83.

156
 I lệ chiral o x a /o lidin o n dược pliál triên boi nlióm l-'vans dư ợ c xcm như hộ chiral phụ
trợ tla năng nhắl (như dã nêu Irong phan ửiiu alk) 1 hoá và aldol bất dối xứng). Phán
ứng cộng licn họp cua litanium cnokil 3SI vói acrylonilril 3S2 maim lại san phàm
cộnu liên hợp 383 \'ới hiệu suất 70% \'à li lộ chọn lọc lập ihô của sán phàm 383 có
260
giá trị dr > 100 :
ri Cỉ
c u V ' CI
o o
M 9 TiCl 30 /-Pr ^CN
■\^COOMe
382 o
o ;-Pr2NEt
K ------ > /C N 383
COOMe 70% Bn
'— ÒOOMe dr > 100 :1
380 Bn 381

Mul/.cr và cộng sự dã sử dụn g thành công phư ơ n g pháp n ày trong tông hợp liợp
thuốc chống viêm (R)-(-)-Rolipram® xuất phát lừ hợp chất được gấn nhỏm phụ trợ
chiral 3S4.^*' Phản ứng M ichacl bất đối với 385 m ang lại trung gian quan irọnu 386
với dư
lượim dồ n g phân cie là 88%.

l)NaHMDS O B n ____ ^
% Ọ
2) OBn
384
'Bn OMe OMe
88% d e
386 {R)-{-)-Rolipram

Một troiig những hệ chiral phụ trợ quan Irọng Irong phản ứ n g M ichacl bắl dối pliai
kc dến S A M P và R A M P h y d ra /o n dưực phái minli bời E nd crs và cộng sự nhu clã nêu
trong phản ứng alky! hoá bất đối. Tuy các chiral phụ Irợ S A M P . KA M I’ h \ d r a /o n
không thực sự hiệu quả trong phản ứng aldol bất dối, n h ư n g các lác nhàn phụ irợ
chiral này dà dược s ù dụng khá phổ bién Irong phản ứng M ichael bấl dối. I’lián ứng
M ichacl củ a cnolat cùa hydrazon 388 phản ứng với 389 m a n g lại sàn phâni 390 với
hiệu suấl từ 52- 82% và d ư lượng dồng phân íiicislereome {de) từ 9 2-9 6 % .“^’" Mô hinli
giai ihícli cho sự chọn lọc lập thể của sản phẩm 390 tương tự n h ư tronu mô hình chọn
lọc lập thổ của phàn ứng a lk \i hỏa bắl dối 1 IS.

r.vans, [). cỉciỊ. J A m C h e m . Soc. 1992, / / V, 9434.

2(>l
Mu l/ c r. J. ct aỉ. A n ^ c \\\ C henì. Int. ỉíd. ỉù ỉ^ ỉ. 1992. 3 L 870.
:í.:
1-ndcrs, ỉ). : K ais cr. A. Ị Ịư ĩc r o c y lc s 1997, 46, 631.

157
 R 389 R1 390
388
52-82%, dr = 2;98
de = 92-96%

N h ó m E ndcrs đã sử dụng ihành công phàn ứng cộng liên họfp của S A M P -hydrazon
391 với 392 m ang lại sản phẩm trung gian quan trọng 393 trong qu y trình tổng hợp
toàn phần h ọ p chất thiên nhiên neonepentalacton.
o 0
1) LDA

H
Neonepentalacton
391
de, é e ~ 96%

Một ví dụ kh á ihú vị khác là phản ứng tandem M ichacl-alkyl hoá bất dối cùa cnolat
đi lừ hy drazo n 394 với 395 m ang lại sản phẩm trung gian 396. N h ó m chiral phụ trợ
được loại bỏ khi xử lý với ozon m ang lại 397, đây là m ột m ảnh quan trọng trong tổng
hợp toàn phần hợp chất Ihiên nhiên p in n a ic axit của Ucmura.^^’^

1) LDA COOMe
V__N 2) TMEDA
'N 3) 375
Hỉ • 'COOMe
397 CHO (ee > 98%)
394 395

263
Uemura, D. T c tr a h e d r o n L en . 1999, 40, 3 58 3

158
 6.J. 2. P hun iniịỊ M ic h a d hâí dổi s ứ ciụní' các xúc lác chiraỉ

N hững nghiC-n cứu khởi dầu của W ynberg“'"' và cộng sự lừ những n ăm 70 của thế kỉ
trước về phàn ứng Michacl bất doi sử dụnc xúc tác là các dẫn xuất cin ch o n a ankaloit
lự nhiên. I’hán ứng cua Indanon 398 với 399 có sự tham gia cùa m ột lượng rât nhỏ
xúc tác quinin 400 (1 m ol% ) dã m ang lại san phẩm 401 với hiệu suất rất cao 99% và
dư lượng dối quang là 76%?^’'’ Dây có thổ dược xcm như những nghiên cứu khởi dầu
cùa các phàn ứng xúc tác hữu cơ.

Me

(1 mol %)

99%

N ăm 1986 các nghiên cứu viên cùa công ty dirọc phẩm M erck làn đàu liên đã sử
d ụng thành công xúc tác chuvcn pha 404 trong phán ứnti M ichael bất đôi cũa 402 với
403 m ang lại trung eian quan trọng 405 (với hiệu suất 95% và d ư lượng dối quang
80% cc) trong quy trình tống hợp hợp chất thuốc 406.^^’^’ Phàn ứ ng được thực hiện
trong dung môi hai pha (tolucn và dung dịch 50% NaOH).

CF.

H O .y B r o
404

N MeO
(5-6mol%)
Toluen/NaOH(dd) Q|
402 403

Shibasaki sử dụng thành công chất xúc lác 408 (là phức phối trí c h ứ a 2 tâm kim loại
đ ư ợ c tống hợp dưn giàn từ I.iA llli \'à (R )-B IN O L 407) trong các phàn ứ ng Michael
bất dối.^^’^ Dây là xúc tác lưỡng chức, trong vòng xúc tác có tham gia cùa cà hai chức

VVynbcrg, 11.; lỉcldcr. R. T cỊrahecỉron Lưĩí. 1975, / ó, 405 7.

Ilcrmann. K.; Wy nbc rg , Ịl /. Orịy. C hem . 1979, 44, 2238.
266
Conn, R.S.I-:.. e( aỉ. J. Orị^. C h e m . 1986, 5 Ì , 4 7 1 0 .
26 7
Shibasaki, M. CI aỉ. Anị^e\v. Chem. ỉni. ỉù l 1997. 36, 1236.

159
 năng xúc tác axil Lc\vis và b a /ơ Ikonstcd. Diciiì dặc biệt là chi cầii sư dụng một
lượng rất nhỏ (0,3 mol %) cua xúc lác lường chức 408 trong phàn ứng Michacl bât
dôi cua 409 với 410 có ihc mang lại sán phâm 4 1 1 với hiộu sLiât 9 5 % \ ’à dộ chọn lọc
đối quang gần n h ư luyộl dối (99% cc). Phán ứng lông hợp indol cùa l ’ishcr xuất phái
từ 411 m ang lại 412. Day là inộl irunu gian quan trọim Irony tỏng hợp loàn phan hcrp
chấl ihicn nlìicn có hoại tính sinh học ỉubiỊolidine^^'^

OH

OH

OEt Ọ Ọ
A PhNHNH2
408 COOMe AcOH ’
N H
OMe (0,3mol%)
'"'C
ÒOOMe
H
410 412 MeOOC T u b itơ id in e
409
95%. 9 9%ee

MỘI hệ x ú c tác phức dáng chú ý khác là hệ xúc tác 4 1 5 là phức chất cu a d ồ n g với
ligand là chiral />ữ-oxazolin được phát triển bởi nhóm củ a E v a n s . 415 xúc tác hiệu
quá cho phan ứng M ukaiyam a-M ichael bất đối cúa 413 với hợp chất dicarbonyl 414.
!• vans dã

dưa ra các bàng c h ứ n g Ihực nghiệm ch ứng m inh vai trò của n guyên tư dồng trong
phức là 415 hoạt h o á d ồ n g thời cả hai nhóm carbonyl c ù a 414.^^*’ Hai n h ó m chiral I-
Biityl sẽ chc chắn hiệu quà mặt bcn trên và niiclcophil sc ưu tiên tấn công từ mặt phía
dưới m ang lại sản phẩm 417 với hiệu suất là 92% và d ư lượng đối q uang là 9'^%.

OMe

416
92 %, 9 9 % ee

2(>» Shibasaki, M. cl a l . . / O rỊi. C h e m . 1998. ổ i , 7547.

2íi‘>
Evans. D. rt al. J. A m . C h e m . S n c . 1999, 121, 1994
2 7 (J
[•vans, [). ưt iil. . / A m . C h e m S o c . 20(10, / ’ 2, 9134.

60
 ■Jần đây trong xu hướng phát triồn của hóa học xanh, việc nghiên cứu các quy Irình
^hán ứng dcm lại hiệu qua cao m à có Ihồ giám thicu các tác nhân kim loại có thế gây
nhiễm môi trưcmg."’ ' Do vậy các chất xúc lác hữu cơ d ư ờ ng như là lĩnh virc thu hút
;ự tập trung cùa nhiều nhóm nghiên cứu trên toàn thế giới. Các chất xúc tác chiral
420 và 424 là các dẫn xuất đi từ Prolin dã dưực sử dụng thành công trong phàn ứng
'4ichael bất đổi có thể mang lại hiệu suất tirơnu đối cao và dư lượng dối quang lên
Jến 99%.^’^ Sự chọn lọc lập thể cao sản phầm 421 và 423 được tin là do tính chất án
ngữ không gian lập thể cùa các chất xúc tác chiral. Phản ứng được đề nghị qua mô
lình trạng thái chuyển tiếp hoạt hoá cnamin A tương tự mô hinh trung gian 252 được
^ist đê nghị, nhưng không có sự tham gia cùa liên kết cầu hydro hoạt hoá nhóm
:arbonyl của hợp chất 6(, /i-xeton không bão hoà.
OMe
Ph
Ọ Ph 0 o
o
^ 420
R‘
R' (5 mol%)
R 421
418 419
R \ r 2 = Alkyl 60-87%, 95-99% ee

OTMS
Ph
o
N Ph 0 R2
H H 424 NO2
+ p2 (10 mol%)

4 18 422 MeCN 423

= Ar, /7- B u , C-Hex 52-85%, 68-99% e e
\

R2

"hất xúc tác 424 được sừ dụng hiệu quả trong phan ứng cùa 425 với nitroolcfin 426
n a n g lại 427 với hiệu suất 72% và dư lượng đối quang là 86%, 427 là m ột trung gian
;uan trọng trong quy trình tổng hợp thuốc chống trầm cảm Paroxetine^.^^^

!71
Ni m, p. T. s. ỉ ỉ í k i h ọ c x a n h tronọ, íó n g h ợ p h ữ ỉí cơ, Tập 1, N X B D I Ỉ Ọ G Tp HC M, 2 0 0 8 .
J ỡg c n s e n, K. A. e í aỉ. A n g e \v . C hem . Int. Ed. 20 06 , 4 5 , 4 3 0 5 .
Gaint, M. J. et a i D r u g D is. T odav. 20 07 , / 2 , 8.

161
 OTMS
OHC.
BnOOC
>
BnOOC
425 426

Paroxetlne

Enders^^'* và cộng sự đã côn g bố phản ứng M ichael cascade (tandem ) khá thú vị, sản
p hẩm sau phản ứng là các dẫn xuất thế của xiclohexen với 4 trung tâm lập thể cùa
các nhóm thế được kiểm soát. Đ ây là phàn ứng bất đối ba cấu tử xảy ra theo trình tự
M ichael ( l ) ^ M i c h a e l (2 )—♦aldol nội phân tử. C hất xúc tác (5)-424 là xúc tác hữu
hiệu cho phản ứng này, phản ứ ng là sự kết hợp của cả hai kiểu hoạt hóa im inium và
enam in trong vòng xúc tác. Đ ầu tiên là sự hoạt hóa kiểu enam in của andehit 428,
phản ứng bất đối của e n am in này với nitroalken 429 sẽ m an g lại trung gian 431. Vì
nitroalken 429 c ó hoạt tính c a o h ơ n so v ớ i andchit 430 nên phản ứ n g UTJ tiên x ả y ra
với andehit 408 trước. Phàn ứng thủy phân sau đó sẽ giải phóng xúc tác (5)-424, và
chất xúc này sỗ kết hợp với andehit không bão hòa hydro (ờ vị trí a,P) 430 tạo thành
ion iminium . Im inium ion này sẽ phản ứng cộng liên hợp bất đối với trung gian 431.
Sự hoạt hóa enam in (trung gian 432) và phản ứng aldol bất đối xảy ra tiếp sau đó qua
trung gian im inium 433. Phản ứng thủy phân của trung gian 433 này m ang lại sản
phẩm 434 và hoàn n gu y ên chất xúc tác (5)-424 để tiếp tục tham gia vào vòng xúc tác
mới. Phản ứng được thực hiện với khá đa dạng cơ chất m an g lại sản phẩm 434 với
hiệu suất trung bình n h ư n g d ư lưọmg đổi quang (ee) đều trên 99%.

429
Xuc tac Enamin
(S)^ 24

(S H 2 4
Xuc tac Enamin 430
Xuc tac Iminium
432

274
Enders, D.; Hiittl, M. R. M,; Grondal, c.; Raabe, G. N a tu r e . 2 0 0 6 , 861.

162
 Hiệu suất Ti lệ đồng phân
R' (% )
(%) diastereome

Me Ph Ph 40 7,8:2,1 >99

Me o-CIPh Ph 51 8,4:1,6 >99

Me Ph H 50 -8,6:1,4 >99

Bn Ph Ph 38 8,9:1,1 >99

Et Ph Ph 58 8,0:2,0 >99

Hiển nhiên khi sừ dụng xúc tác (/?)-424 sàn phẩm nhận được sẽ là 435, đây là đồng
phân đối q u an g của sản p hẩm 434.

o 0
R
H R H
428 43 0

ỌTMS OTMS
^ .. 429
Ph
N
H (R H 2 4 H (S )-4 2 4
(20 mol%) Toluen, 0°c Toluen, 0°c (20 mol%)
-H2 O -H2O

435 434

N ăm 2004, và cộng sự đã công bố phản ứng Michael bất đối nội phân từ của
437 sừ dụng xúc tác 436 của nhóm MacMillan. Đây là phản ứng có thể k iểm soát rất
tốt cả hai trung tâm lập thể của sản phẩm vòng 5 cạnh 438 với hiệu suất từ 85-99%
và dư lượng đổi quang (ee) từ 80-97%.

275
List, B. et al. Arĩgew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3958.

163
 Bn' H 436
(10mol%)

THF

85-99%, 80-97%

ọ Ọ o
Í-H
0

H
OCĨ
99%, dr = 24:1 8 5 % , dr = 49:1 9 0 % , dr = 8:1
e e = 97% e e = 80% e e = 93%

164
 C H Ư O ÍN G IV
PHẢN ỨNG D IE L S-A L D E R VÀ ỨNG DỤNG TRONG

TÓNG HỢP H Ữ U CO

1. P h ả n ú n g D ic ls - A ld c r

L I. Dại cirơng
Vồ phía cạnh c ơ chế, các phán ứng hữu cơ cỏ thế chia làm ba loại: ion, gốc và
pcricyclic.

'1'rong phán ứng ion, sự hình thành và dứt gãy liên kết là kết quá cù a sự di chuycn
các cặp diện từ theo m ột hướntỉ xác dịnh. Dối với phàn írng đơn phân từ như quá
trinh ion hóa cùa alkyl halogcnua bậc ba, liên két carbon-halogcn bị dứt gãy và cặp
clcctron di chuyến vè phía nguyòn ur clo, tạo ihành carbocation và ion clorua. Trong
phán ứnu lưỡnu phân lừ. ihành phần nuclcophil sẽ cung cấp cả cặp diện lừ dc hình
thành licMi kốl mói. '1'liành phần còn lại-clectrophil sẽ nhận cặp điện tử này n hư ví dụ
phan ứnu aldol giữa cnolal của axcloii vói axclon. Thường gặp nhất Irong hóa học
hCai cơ là phán ímg ihco cư chè ion.

Ph^Ph - o ơ
Cl
—
Ph o

liên két đứt gãy với hai điện tử lio.i kết mới hinh thành với hai
di chuyén vè mòt thanh phẩn điện tử đén lừ một thành phần

Phán ứng gốc là phàn ứng trong dó có sự di chuyển cúa các clcctron đưn lè. Trong
phàn ứng dơn phân lử như quá Irinh nhiệt phân bcnzoyl pcroxit, hai elcctron di
chuyên dộc lập về hai phân m ành tạo thành hai gốc bcnzoyl.

Ph 0 - 0 Ph
H-
T Y Cl
0 o
liẻn kết bị cẳt đừt với hai điện tử liên kết tạo thành do sự đóng góp
chuyén độc lặp vè hai phàn mãnh đồng đèu điện từ cùa hai phân
tạo thành hai gổc benzoyl mảnh ban đầu

165
 Trong phàn ứng lưỡng phán từ. liên kết mới được hình thành do sự kết h ợ p m ột điện
từ của thành phần này với một diện từ cùa thành phần kia, n h ư m in h h ọ a trong ví dụ
phản ứng clo hỏa gốc tự do trong đó nguyên tử clo lấy đi m ột nguyên tử hydrogen từ
toluen để tạo thanh HCI và gốc bcnzvl.

Phản ứng loại ba là phản irnu pcricyclic. có trạng thái c hu yển liếp d ạ n g vòng, trong
đó tât cả các liên kết bị phá vỡ và được hình thành cùng m ộ t lúc (cơ c h ế hòa đồng)
không qua tru n g gian. S ơ đồ 1 đưa ra hai ví dụ về phản ứng pericyclic: phản ứng
Diels-A lder và phản ứng ew -A lder. Khi viết cơ chế phản ứng, việc sử d ụ n g mũi tên
chỉ có ý nghĩa m inh họa cho các liên kết được hình thành và m ất chứ k h ô n g nói lên
chiều di chuyển của điện từ. Trong phản ứng Diels-Alder, mũi tên có thề được viết
theo chiều kim đồng hồ hoặc ngược chiều kim đồng hồ. T ron g phàn ứng ene (sẽ
được đề cập đến irong tập 3 cua bộ sách), chúng ta không phân biệt rõ nguyên từ
hydrogcn di chuyên từ propylcn sang anhydrit maleic là hydrua hay cation
0 0 0 0
A A
° o o 0

o 0 o 6

Sưdồl
Phản ứng pcricylic dược chia ra làm bốn loại phàn ứng nhò bao gồm phản ứ ng cộng
vòng, phản ứng vòng hóa điện lừ (cleclrocyclic), chuyền vị sigm atropic và phản ứng
chuyển nhóm.

■ Phán ứng cộ ng vòng

Trong phán ứng cộng vòng, hai phân mành phàn ứng liến lại gần nhau và tạo 2 liên
kết n T;ổi liền hai phân manli này với nhau. Dây là phán ứ ng quan trọng nhất trong
các phàn ứng pcricyclic. Phán ứng Diels-Aldcr là phàn ứng cộn g v ò n g trong đó có 6
clcclron tham gia. Phàn ứng dimc hóa xiclopcntadien là m ột ví dụ về phán ứ ng Diels-
A lder có Ihổ xảy ra thuận nghịch, ở nhiệt dộ phòng, xiclopentadicn dime hó a dần
dần thành sàn phẩm cộng 1. Trái lại, dưới tác dụng cùa nhiệt độ cao, sản p h ẩ m cộng
sẽ tự phân tách tạo ra hai phân tử xiclopcntadien ban dầu.
công vòng

phân tách vòng 0 »

1

Phản ứng cộng vòn g U -lư õ m g cực (1,3-dipolar) là phản ứng quan trọng th ứ hai
trong họ phản ứng c ộ n c vòng sau phán ứng Dicls-Aldcr. S ơ đ ồ 2 trình biy m ộ t ví dụ
về phàn ứng này giữa ozon với alkcn. ớ - 7 8 ozon cộng vào alkcr, c h o ra sản

166
 p h ẩm cộng m olo/.onidc 2. Khi nâng dần lỏi', nhiôt dô phòng, m olozonidc 2 phân hủy
ihành andchit 3 và carbonvl oxit 4 theo phàn ửne phán tách vòng. Q uá trình tái tô
hợp hai irung gian này theo phan ứriLỉ cộng vong Ị3 ‘-2j cho ra sản phẩm 5 là sản
p h ẩm cộng duy nhất có thế phàn lập dược.

0 r1 ’ 0
o A o -78 ° c -78 - 2 5 ° C [3+2] p i /0 ^
Ọ
[3+2] 'p 2 retro [3+2]
// s V
//7 ?
O -K
R2
2 3 4

Sư dồ 2

Phàn ứng chclctropic là m ột trường hcrp dặc biệt cua phản ứng cộng vòng hoặc hồi
chuvển vòng trong dó hai liên kết ơ được lạo thành hoặc ph á v ỡ trên cùng một
nguyên từ n h ư trong ví dụ lưu huỳnh dioxit cộng vào butadien đê cho ra sản phâm
cộng 6 trong dó cặp diện từ không liên kết irên iưu huỳnh được dùng để tạo ihành
một liên kết a , licn kết ơ còn lại dồn từ butadicn. Khi đun nóng sản phẩm cộng, phản
ứng nghịch xáy ra và lưu huỳnh dioxide có thê dược sử dụng đô bào vộ nôi đôi. Sản
phấm cộng 6 có thổ dược sử dụng với tư cách là nguồn butadicnc lóng, và thuận tiện
trong việc d ự trữ.

0
[í s:
'ò 0

■ iMian ứng vònu hóa diện lư (clcctrocyclic )

Trái với phán ứng cộng vòng trong dó vòng dirợe tạo ihành từ hai thcình phần, phản
ứng vòng hóa diện từ luôn luôn là phản ứng dơn phân tử trong dó vòng được tạo
ihành từ hộ liôn h ợ p 71 m ạch hớ với một liên két a dược hình thành nối hai đầu mạch,
ỉ lệ liên hợp vì thế ngán di do mất đi ở mỗi dàu mạch mội .liên kết 71. í lai ví dụ điổn
hình là phàn ứng m ờ vò n g xiclỏbutcn dố tạo ihành buladicn và phản ứng đóng vòng
hcxatricn cho ra xiclohcxadicn. Do bàn chất ihuận nghịch, chiều của phản ứng sẽ là
chiều tạo thành sản phẩm bền nhiệt dộng học. Phần lớn phản ứng vòng hóa diện tử là
phàn ứng đón g vòn g do trên tổng thể cỏ m ột liên kết ơ bền hon được tạo thành thay
ihế cho m ộ t liên kết 71 kém bền hơn mấl di. Phán ứng inở vòn g chỉ được ưu đãi đổi
với trường hợp vòng nhỏ, khi dó sức căng vòng lớn.

150 ° c 132 ° c

167
 ■ C huyền vị sigm alropic

Trong chuyến vị sigm alropic, \ ồ hìnli thức liên kel a thav đôi vị trí đông thời với sự
dịch chuyển của hệ liên htTp dc tạo ihành liên kết mới và lấp đầy chỗ trông. Ví dụ
dược biết đen nhiều nhát là giai đoạn đầu cùa chuyền vị Claisen khi đun nóng phenyl
allyl clc trong đó licn kết o (in đậm) irong 7 di chuyển đến vị irí mới trong 8. Chuyển
vị này dược gọi là chuvcn dịch [3.3] trong đó hai chi số trong dấu ngoặc vuông đê
chi số lượng các nguy ên tử tham gia vào phản ứng và phân cách bời 2 liên kết ơ mất
đi và tạo ihành (3 ngu y ên tử cacbon C-1, C-2 và C-3 cùa mạch allyl và 3 nguyên từ
0 - 1 ', C -2' và C -3 ' của nhóm phcnolat). Giai đoạn hai cùa phàn ứng là sự hình thành
phenol từ xeton bàng phàn ứng theo cơ chế ion enol hóa.

'0 < í > ì 2 0 ^ 0H %

200 °c 85%
-------- ►
3'

Phàn ứng sau đây dược ứng dụng trong hóa học vitamin D là m ột V. dụ về chuyên
dịch [1.7] {Sff dồ i ) .

60 °c, 24 h

Stf dồ s

Trong ví Jụ sau dây về chuyổn vị Mislovv của allyl sullbxit 9 thành 10, do chất dầu
sullbxit bồn hơn sàn phẩm , càn bàng dịch chuycn vồ phía trái, phán jn g theo chiều
thuận hàu như khô ng quan sát đưực (,SVr c/ồ 4). Tuy nhiên do là m ộ t :ân bằng động
nên chuyển vị này sẽ làm raccmic hóa dần dần lâm lập ihc lưu huỳnh c ủ a chất đầu.
điều này giái ihích tại sao allyl sulíbxit rấl dỗ bị racemic hóa so với các sulfoxit khác.
51 °c
Tol Tol
ti/2 = 2 , 5 h
s -o
sigmatropic [2 3]

10

So -dồ 4

■ Phản ứng ch uy ển nhóm

Phàn ứng này tư ơ n g đối hiếm, phồ biến nhất là phàn ứng en e như ví cụ đ ư a ra trong
S ơ đồ 1 .w ề hình thức phán ứng có dạnu lồni’ quát như trong Sơ đồ 5 'à th ư ờ n g diễn

168
 ra iheo chiều từ Irái sang phái do xét tông thê phản ứng thuận có m ộ t lien kết Tt kém
bền đượ c thay bằng một liên kết ơ bền hơn. Phản ímg này rất giống chuyển vị
sigm atropic [1.5] vi có một liên kết ơ chuyển dịch, và cũng giống phản ứng cộng
vòng D iels-A lder, với một liên kết Tt được thay bàng một liên kết ơ. Tuy nhiên vì là
phản ứng lưỡng phân tử và không có sự tạo vòng nên phàn ứng này là m ột trường
hợp riêng, khác biệt với chuyển vị sigmatropic hoặc phản ứng cộng vòng.

p"

Sơ đồ 5

Trong ph ản ứng này, nguyên từ hydrogcn di chuyển từ sang "‘‘en o p h ile". Các
nguyên từ khác cũng có ihể di chuyển như các kim loại lithi, magiê hoặc palladi
trong phản ứng m etalla-ene.

0 X. __ . ^
^
Sưưồ 6
Một (sổ) nguyên lử carbon trong mạch carbon có thổ được thay thế bàng dị nguyên
từ. N ếu hai nguyên từ cacbon gẳn với nguyên tử hydrogcn trước và sau phản ứng
được thay thế bằng oxygcn. chúng ta có phản ứng aldol về hình thức. Vì phản ứng
aldol Ihư ờng được xúc tác bằng axit hoặc bazơ nôn trên thực tế rất ít khả năng xảy ra
theo c ơ chế pcricyclic. Phản ứng dccacboxy hóa Ị3-xetoaxit có nhiều khả nãng xảy ra
theo c ơ chế pericyclic, là một phản ứng efie xáy ra theo chiều nghịch do sự hình
thành cùa phân lư C O 2 bền.

Ọ w 'Ọ -CO; O '” Ọ

— X ^ X

1. 2. Phản ứ n g Dieis-Alder
Phản ứng D icls-A lder là phản ứng cộng vòng giữa m ột dicn liên hợp và một
dienophil có m ột liên kel Tĩ (nối dôi hoăc nối ba).

Khi cà sáu nguyên tử tham gia tạo vòng là cacbon, phản ứng được gọi là homo-
D iels-A Ider hoặc carbo-D iels-A lder. Khi có ít nhất m ột trong số sáu nguyên tử này
không phai là cacbon. phản ứng được gọi là hctcro-Dicls-Alder.

169
 Phản ứng cộng vòng Dicls-Alder là một trong những phản ứng quan trọ n g bậc nhất
cùa hóa học hữu cư. dược ứng dụng rộng rãi đế lạo vòng sáu có đến bốn trung tâm
lập thể. Khi diễn ra với độ chọn lọc vị trí và lập thể cao. với k h ả năng tạo thành các
liên kết c a c b o n -c a c b o n , cacbo n -dị nguyên từ, dị nguyên từ - d ị nguyên tử, phàn ứng
là công cụ vô cùng hữu ích đế tồng họrp nhiều phân từ từ đơn giản đến p hứ c tạp.

T rong thuật n gữ phản ứng pcricylic, phản ứ ng D iels-A lder được xếp loại là phản ứng
cộng vòng [A s+ 7Ĩ s \ trong đó 4 và 2 để chỉ số electron TI th am gia trong quá trình
dịch chuyên electron và cũng chính là số nguyên tử tạo nên vò n g sáu khô ng bão hòa.
Ký hiệu i để chi phản ứng diễn ra theo kiểu suprafacial đối với cà hai thành phần.
Tuy nhiên, theo nghĩa rộng, một số phản ứng diễn ra theo cơ chế ion từng giai đoạn
cũng được xếp vào loại phàn ứng D iels-A lder hoặc kiểu D icls-A lder do tác chất v à
sản p hẩm về hình thức đáp ứng yêu cầu của phản ứng D iels-Alder.

1.3. D ien

Bàng 2.1. trình bày một số dien tiêu biếu. N hũrm dicn có cấu d ạn g s-trans (transoicỉ)
phải đồn g phân hóa thành dạng s-cis trước khi tham gia phản ứng.

Các nh ó m cho điện từ thế trên dien sẽ ưu dãi phản ứng với d ien thiếu diện tứ (phản
ứng D ieỉs-A lder với nhu cầu điện tử bình thường) (phư ơng trình 2.1), còn các n h ó m
hút điện từ thế trôn dien sẽ ưu tiên phán ứng với cỉienophil giàu điện lừ (ph ản ứ n g
D iels-A ldcr với nhu cầu electron ngược) (phư ơng trình 2.2). T ro ng trường h ọ p phản
ứng kh ôn g bị chi phối bởi sir hiện diện của nh óm cho hay hút diện từ trên d ỉen hoặc
dienophil. phàn ứng dược xếp vào loại Irung tính (phương trinh 2.3).

B ả n g 2.1. M ộ t số c a c b o d ic n tiêu biểu

m ạch hỏ' ngoại vònỊỊ nội-ngoại vòng licn vòng nội vòng

\ w /
> o

OTMS ^0

0
Ọ
o
n —/ \ —n
o

170
 0 R'
Aicụ
(2.1)
PhMe
^ r3

R \ R2, r 3 = H, M e

C02Et OEt 90 ° c , 24 h (2 .2 )
95%
’"OEt
H

Ph
Ph
Ar'
60 °c _ Ar,
(2.3)
PhMe
Ar>h^ Ảr^
Ph

Đổ đcm giản hóa, p h ần đại cương sẽ dược giói hạn ở phản ứng ho m o -D iels-A ld er với
nhu cầu điện tử bình thường, đề cập đến khía cạnh hoạt tính hóa học và giới thiệu các
khái niệm cơ bàn về h óa học lập thề.

K3-D ien m ạch hờ p hản ứng tốt với các dicnophil thiếu điện tử v à th ư ờ n g cho ra sàn
phẩm cộn g với hiệu suất cao: 1,3-buladien phản ứng hoàn toàn với anhydrit malcic
irong benzen ờ 100 ‘' c trong vòng 5 h đề cho ra anhydrit cz’.v-1,2,5,6-
276,277,278
ictrahydrophthalic ] I
0 0
Ạ o( 0
k-
S:
o 11 Ò

B ảng 2.2. trình bày điều kiện cùa phàn ứng giữa 1,3-butadien với các dienophil
nghèo điện tử diển hình. Các andchii (acrolcin, crotonandchit, cinnam andehit), xeton
(m ethylvinylxeton, bcnzalaxetophenon), axit (axit acrylic, axit crotonic, axit
cinnam ic) và

276
Diels, o.; Alder, K. A n n . 192 8, 4 6 0 , 98.
277
Diels, 0 . ; Al der, K, B er. 1929, 6 2 , 2067 .
278
Parmer, E H.; VVarren, F. L. J C h em . Soc. 1929, 897.

171
Báng 2.2.

D icnophil D ung môi T ("C) t (h) Iliệu suất (% ) Tài liệu

Anhydrit m aleic bcnzen 100 100 276,277.278

C H 2= C H -C H 0 100 100 276

2 79
C H 2= C H -A c 140 8-10 75-80
280
C H 2 = C E t- N 0 2 120-130 4 37
281
l,4-benzoquinon benzcn 25 vài ngày
282
C H ,= C H -O C O M c 180 12

28.1
A c-C H = C H -A c [•tOll 100 12
284
H02CC=CC02M dioxan 170-180 34
285
(E t0 2 C ),C H = C ỈI(C 0 2 E t)2 170 8 75
2SO
M e-C H = C H -C O :H 150-200 6

e s t c t ư ơ n g ứ n g a , p k h ô n g n o th a m g i a p h à n ứ n g k h á d ỗ d ànu .

/?-Benzoquinon có thố phàn ứrm với 1 hoặc 2 phân tứ 1,3-butadicn dổ tạo thành
tetrah yd ron ap th oq uin on 13 hoặc octahydroanlhrquinon 14.

12 o o 13 o

C ũng với U - b u ía d ie ii, aciyloiiitiil lạo lliáiili sàii [)hâni cộng trong vỏng vài ngày ừ
nhiệt độ p h ò n g , íum aronitril phàn ứnu chậm hơn ở nhiệt độ cao hơn, còn
telracyanocthylcn - m ột Irong những dicnophil hoạt động nhất - phản ứng hoàn toàn
2X8
ngay ở nhiộl d ộ Ihâp V í! lừng dược ứng dụng Irong phân lích 1,3-dien.

279
Pctrov, A. A. Z/7. O h s h c h . K h im . 1941. / / , 309.
:!80
Ni ghtingalc, D. V.; Mai enthal, N'.; Gallagher, J. A. . / A m . C h e m . S o c. 1953, 75, 4 8 52 .
2KI
Dieis, o.; Aldcr, K. B er. 1929 ố \ 2337.
382 Dicls, o . ; Rickert, H. F. A n n . 1 9 4 0 ,5 4 3 , 1.
28.1
S chenck, G. o. B e r. 1 9 4 4 , 77, 74 .
28-1
(a) Aldcr, K.; W i n d c mu t h , c . B ei 1938, 7/, 1939. (b) Brigl, p.; ỉ l cn n an n, R. B er. 1938, " / , 2 2 8 0 .
285
Alder. K.; Rickcrl, H. F .A n n . 192*), 5 4 3 , 1.
2X6
Grummitt, o . ; Chr i sl oph, F. J. J A m C h em . So c. 1951, 7J, 3479.
287
Mi ddleton, w . J.; Ilcckert, R. L-.; í.ittle Jr. \í. 1 Krcspan, G. G .J . A m . C h em . S o c. 1985, 2783,
288
Oz ol i ns, M.; S ch en k, G. V ị . A m ỉ. C h em . 1960, i i , 1035.

172
 CN
NC /C N CN

k- NC CN .CN
CN

Các ankcn khác như ancol,^^''‘' estc và halogenua allyl; vinyl halo g en u a và este tưoTig
đối kém hoạt động, phản ứng cộng vòng với butadicn thường đ ư ợ c thực hiện ở nhiệt
độ cao. Các dien vòng ihường hoạt động hơn dien m ạch h ờ do lợi thế về lập thể.

180°c 175-185°c ^
12 h 'OAc ' CH 2 OH 11 h C H 2 OH
'OAc
6% 44%

T ro n e các dienophil alkyn, axit axetilendicacboxylic và este axetylendicacboxylat

thường dược sừ dụng nhất.
CO2H
/\^ C 0 2 H
dioxan

170-180 °c CO2H
CO2H
34%

N hó m thế c/.v-alkyl hoặc cữ-aryl ờ vị trí 1 của 1,3-butadien làm giảm do chướng ngại
lập thể khi dien có cấu dạng cisoid: f/.v -l-ph cn yl-l,3 -bu tad ien 14 phàn ứng với
anhydrit m aleic cho ra sản phẩm cộng vòng với hiệu suất thấp (4,3-5,2% ) trong khi
tại cùng điều kiện dấy, đồng phân Ira m 15 cho ra hiệu suất toàn lượng.
H H Ph

Ph
H
H H
H H H
14 cisoid cis 14 transoid cis 15 cisoid trans

Các nhó m thế cồng kềnh ờ vị trí 2,3 cũng gây ra hiệu ứng tư ơ n g tự trên cấu dạng
ciso id và giảm hoạt tính của dicn: 2,3 -dim eth ylb uta-l,3-dien p h ả n ứng binh thường;
1,3-diphenyl b u ta -l,3 -d ie n kém hoạt động hơn và 1,3 -d i-/er/-bu tylb u ta-l,3 -d ien hoàn
toàn k h ô ng phản ứng.

Đối với dien có hai nh óm thế ở vị trí 1, độ cồng kềnh của hai n h ó m thế này làm giảm
đáng kể dienophil, khiến phản ứng diễn ra theo hướng khác; l,l- d im e th y lb u ta - l,3 -
dien phản ứng với anhydrit maleic không cho ra sàn phẩm 4+2. Với

173
 tetracyanoethylen, sàn phẩm thu được là hỗn hợp sản phẩm cộng v ò n g [4+2] 15
(69% ) và [2+2] 16 {Sơ đồ

NC CN

Ẩ
NC CN
NC CN
16 11%

S fíđ ồ 7

Các b u ta -l,3 -d ie n có hai nhóm thế cis cùng lúc ở vị trí 1 và 4 n h ư trong trư ờ n g hợp
của cứ,c/.y-l,4-diphenylbuta-l,3-dien hoàn toàn trơ.

Bảng 2.3 tóm tắt điều kiện phàn ứng giữa các b u ta -l,3 -d ien thế với anhydrit maleic.
Bảng 2.3

Dicn Dung môi T ( “C) t(h ) ỉliệu suất (% ) T ài li

100 5 100
290
C H 2 = C H -C H = ch . benzen
20 12 100

291
CH2= C M e-C H = CH2 benzen 100 vài 100

292
C H 2 = C ( /7 - O c ty l) - C H = C H 2 benzen Hồi lưu 24 47
293
c/.y-MeCH=CH-CH= CH, - 100 25 -
293
/ram-M eCH=CH-CH= CH 2 - 100 25 99
286
Hồi liru 4 99
cứ-PhCH=CH C H - C l h t o lu e n
286
20 18 71
286
Hồi lưu 4 5
íram-PhCH=CH-CH= CH 2 toluen
286
20 168 0
. 294
CH2=CCI-CH= c h . - 50 16 77
295
CH2=CPh-CPh= CH: benzen Hồi lưu 16 94

289
Steward, c. A. J. A m . C h e m . Soc. 1962, 8 4 , 117.
290
(a) Diels, o.; Alder, K. A n n . 1928, 4 6 0 , 98. (b) Diels, o.; Alder, K. B er. 1929 , Ố2, 2 0 8 7
291
Parmer, E. H.; Warren» F. L . J . C h e m S o c. 1931, 3221.
Bai ley, w. J.; Klein, w. A. J. A m . C h em . S o c. 1957, 79, 3124.
Craig, w. A . J. A m . C h em . Soc. 1943, 65, 1006,
2')4
Carothers, w. H.; Wi l l ia ms , 1.; Collins, A. M.; Kirby, J. E. J. A m . C h e m . S o c. 1931, 5 3 .4 2 0 3
295
Allen, c. F. H.; Eliot, c. G.; Bell, A. C an. J. R es. 1939, /7/J, 75.

174
 ■ V inylxicloalken và vinylaren

1,3-Dien có m ột nối đôi của nằm trong vòng bão hòa (1-vinylxiclohexen) hoặc cả hai
nối đôi nàm trong hai vòng khác nhau (1 ,r-b ix ic lo h e x c n y l) có thể phản ứng dễ dàng
với dienophil.

dien hoạt động

s-cis
s -tr a m s-cis

17
dien không hoạt động
18 19

s-trans thường trực

N h ữ n g dien có h ình học s-trans thường trực do cấu trúc vòng, trên nguyên tắc sẽ cho
ra sản phẩm vò n g sáu có nối đôi trong vòng cấu hình E rất bất lọfi về m ặt năng lượng,
vì thế không tham gia phản ứng Diels-Alder.

3 -M ethy lenx iclo hexen 17 hoặc dien có cấu dạng tra n so id cổ định 18 và 19 không
tham gia phàn ứ n g Diels-Alder; cholcsta-7,14-dien 20 phản ứng được với anhydrit
maleic nhưng các đồng phân 6,8(14)-, 7,9(11)- và 8,14-dicn 21, 22 và 23 trơ.
8 ” 17

Dù sàn phẩm c ộ n g có hệ Ihơm bị phá vỡ, vinylarcn có thể phản ứng với dienophil
dưới điều kiện phản ứng nhiệt thông thường (đun hồi lưu trong xylen). Styren và
stilben tạo co p o ly m e với anhydrit maleic. Phàn ứng theo h ư ớ ng D iels-A lder được ưu
tiên khi có nh óm /7-alkyl trên vòng thơm như trong trư ờng h ọ p của isosaữ ole 24 và
etem eth y lcu gcny l 25. Inden 26 cho ra sản phẩm cộn g dưới điều kiện khắc
nghiệt.^'’’
Me ,M e

00 26

2% H u ds on , B. J. F.; R o b i n so n , R. J. C h em . So c. 1941, 715

297
Alder, K.; Pascher, F. V a g t ’ n . Ber. 1942, 75, 1501.

175
 298
1,1-D iphenylethylen 27 phàn ứng với 2 phân từ an h y d rit m aleic theo Sơ c ỉồ 8.
o
A (

27

C ác nối đôi của dien có thể nằm trong hai vòn g th ơ m khác nhau. B ip h eny l và
phenanlhren với vai trò dien không phản ứng với d ien o p h il. B en zan th ren v à perylen
phản ứng ở vị trí dấu sao * như trong ví dụ dưới đây.

^ //

biphenyl phenanthren benzanthren

0
PhN02
Ổ A
0 1-1,5 h

perylen

0
Ạ PhNO-

Q o
A

-4H

Sơđồ 9

■ D ien đơn vòng

X iclopentadien tương đối hoạt động đối với các d ien o p h il, ngay cả với các d ien o p h il
0 nhiệt độ cao như ancol allyl, vinyl clorua và axetat, propylen^*'*® v à ethylen.^^^

298
Wagner-Jauregg, T . / í / 7 ^. 1 9 3 1 , - / 9 / , 1.
Joshel, L. M.; Butz, L. w . . / A m . C hem . S o c. 1941, 6 3 , 33 5 0. ( b) N u d en b e r g , w.; Butz, L. w. J. A m.
C h em . S o c. 1944, 66, 307.

176
 20 0 °c

23 h

74%

T rong phản ứng dim c hóa. xiclopcntadicn cùng lúc dóng vai trù dien và dienophil.

m
ờ nhiệt độ tư ơ ng đối cao, d im e đóng vai trò dienophil và p h ản ứ ng tiếp với m ột phân
tư xiclopiBntadien nữa để tao thành trim e. Q uá trình này có Ihể tiếp lục đến khi
300
n-6

o • ơ » C W D >
Sàn phẩn* cộng giữa hexacloroxiclopentadien với an h y d rit m aleic^*’ đưực ứng dụng
làm sơn èhống cháy. V ới norbom adien, sản phẩm cộng ià aldrin, bị oxy hóa thành
dierin, c ả hai ch ất này được dùng làm thuốc trừ sâu.

H C ^
Cl

H202
ì

Cl

aldhn

1 ỉệ th ố n g dien nội vòng củ a íìilven có thể phàn ứng với d ien o p h il n h ư n g đo tính chất
thuận ngllịch, phản ứng th ư ờ n g được đươc tiến hành ờ nhiêt độ th ấ p nhất có thể.

0 =°
fulven

Các dẫn ịxuất của xiclopetadienon có thể tạo ra sản phẩm cộng th ệo cách lương tự,
nhưng c 4 c sản phẩm cộ n g n ày có khuynh hướng m ất m ột p h ân tủ cacbon m onoxit
khi dun nống. Tctraphenylxiclopentadienon (còn gọi là tetracylone) !à dẫn xuất
th ư ờ ng được dùng do có thể điều chế dề dàng (từ benzil và dibenzylxeton) và tương
đôi bôn so với các xiclopetadienon khác. Phàn ứng tạo sản phẩm cộng với anhvdrit
m aleic dược trinh bày trong S ơ đồ

3CK)
Prill, [•:. A , . / A m . C h em . Soc. 1947, 6 9 , 62
(a) Dilt hcy, w . ; S ch ommcr . w . ; Trosken, 0 . Ber. 1933, 66, 1627. (b) Dilthey, w , ; Thewalt, I.; Trosken,
o . tìer. 1934, 6 7 , 2 0 0 4 . ■

177
 Ph o
Ph
'q berizen^
=o
Ph
Ph 0 7h

-CO

Sơ đồ 10

Sản phẩm cộng với dienophil axetilen thường không bền, dỗ dàng mất carbon
m onoxit để cho ra dẫn xuất của benzen {Sơ đồ I I ) .

Ph Ph
PhNO
-CO

Ph Ph

Sơ đồ II

Furan phản ứng với m aleic anhydrit khi đun với ethylcn ở 150-155 "C trong
vòng 16 h để cho ra 3,4-epoxyxiclohexen với hiệu suất thấp (5-8% ) {Sơ đồ ì
o o

o 0
I i j j
o
Sư đồ 12

Các pyrrolc th ư ờ n g bị thế ờ vị trí a khi cho tác dụn g với dienophil. jV-Benzylpyrrole
cho sàn phẩm cộng bình thưòng với axit axetylendicacboxylic (S ơ đồ 13).^'^^
ỌO2 H
.CO 2H
NBn NBn

CO 2H
C O 2H

Sư đồ 13

302
Diels, o.;
Alder, K.;
Nauj oks , E. B er. 192 9. 62. 554.
,?03
Mandell, L,; Blanchard, w . A . . / / ) w C h e m . Soc. 1957, 79, 2 3 4 3 và 6198 .

178
 Với malcic anhydrit. thiophcn không nhóm thế không cho phàn ứng nhưng các dần
xuât thô sau dây có thê phán ứng cho ra san phàm cộng được bền hóa bằng cộnc
hương.

Sản phâm cộng giữa các thiophcn dioxit với anhydrit maleic dễ dàng niât S 0 2 đ ê tạo
thành dien trung gian 28, 28 có thể cộng thêm m ột phân tử dienophil {Sơ đồ Ị 4).
Me c 0 0 Me 0
Me
X JỊ
-SO 2 \ ■-A
^'S02 SO2 • 0 —
/ cp
ỉĩ ĩ
Me Me 0 0 Me 0
28

S ơ (ĩồ 14

Các xiclohexadien (a-phellandrcn, a-terpincn) tương đối kém hoạt động hơn so với
x iclopcntadien nhưng có thổ cộng vào một số dicnophil trong dung dịch loãng ở
304
nhiệt độ phòng.

X iclohcxadicn phản ứng hoàn toàn với anhydril malcic khi đun trong benzen. Phản
ứng này từng được dùng đổ nhận dạng cấu trúc dicn \ ,3-cisoid trong các steroit như
crgostcrol {Sơ đồ

C02Me
c o 2M6
CH
II
2
CH,
C02Me C02Me
C02Me

S ơ dồ ỉ 5

•>05
Diels, o.; vv.;
K och, H.
F*rost, ■"/, 1
Ịỉer. 1 938, 163.
W i n d a u s , A .; í.uUriỉiííhaus, A. Ber. 1 931. 64, 850.

179
 Với các dienophil axelvlcn, các xiclohexadicn cho ra sàn phâm cộng
b ixiclo|2.2.2]octadien tương đối không bền nhiệt, mất m ột phân tứ etylen khi đun
nónc. Phàn ứ ng này từng dược dùng đê xác dịnh cấu trúc của m ột sô xiclohcxadien
nhu a-tcrpincn.'^”^’

Các a-pyron, giống n h ư xiclopentadienon và thiophen dioxit tạo thành sản phâm
cộng có thể giải phóng ra phân tử cacbon dioxit để cho ra dẫn xuất xiclohexadien (S ơ
đồ 16).
0

4
p ’ //0 1
toluen -CO, 0
? T r ^ o

o
A
10h
Y 1
1
í
0

ị
Sơđằló

Benzcn kh ô n g th am gian phản ứng D iels-A lder nhiệt nh ư n g tetrah ỷ d ro q u in o n và

m onocte p h É i ứ n g vód aiihydrit m aleic ở 200 ”c tạo th àn h sản p h ỈB cộng 2.5 với
hiệu suất thẩp { S ơ đ ồ 17).^^^
OH o

HO'

Phản ứng tươiig tự của naphthalen diễn ra ở 100 ° c và 9500 atm (78%ệ. ớ cùng điều
kiện, l-nitroỊiiaphứialen cộng ở nhân thơ m khô n g ch ứ a n h ó m nitro (sán phẩm cộ n g
5,8);^”*^ 2,3-(jlim ethylnaphthalen cộng ờ nhân thơm ch ử a hai nhóm meiệiyl (sản phẩm
cộng 1,4).^'^’ 1,2,3,4-T eiram ethyliiâp h th alen p hản ứng với lượng d ư i^ h y d r it m aleic
(30 lần) troiíg b e n z e n đ u n hồi lưu để cho ra sản p hẩm cộng 1,4. T uy BÌiên, phản ứ ng
này thực tiii^ trong x y lcn đun h c i lưu với m ộ t đ ư ơ ng lượng dienophil chi tạo thành
sàn phấm v M hiệt! -iuất Ihấp (4,6- 6,4%).^’®T ro n g các ừ ư ờ n g h ợ p TiSữllên, phản ứng
c ộ n g v ò n g d i ễ n r a c h ọ n 1 ,)C ở n h â i i t h ơ m g i à u đ i ệ n t ử h ơ n .

Alder, K.; Rickert, H. F. A n n . 1937 , 70 . i: 64.

307
C o o k s o n , R . c . ; W a r i y a r , N . s . J. C h e m . S ic. 1 9 5 7 , 3 2 7 .
308
Jones, w . H.; M a n g o l d , D.; Plicni ngcr H. T e t r a h e d r o í, 1 9 6 2 , / 5 , 267.
:>09
Y a t e s , p.; E a t o n , p . . / A m . C h e m . S oc. 1 9 6 0 , 82, 4 4 3 Í
K l o c t z e l , M . c . ; D a y t o n , R . p . ; H e r z o i ; , H . L. J . A m . C h e m . S o c . 1 9 5 0 , 7 2, 2 7 3

180
 Phcnanthrcn không tham gia phàn ứng cộng vònu. A nthracen. naplhacen, pcntaccn
có thô phan ứng và hoạt lính tăng ihco số lượng nhân th ơ m .^ " Tý lộ sản phẩm Ironu
hồn hcTp cân bằng phụ thuộc vào nhóm thế trên nhân thcym, nhiệt độ và dung môi.
Bang 2.4 trình bày thành phần phần trăm sàn phàm cộng ớ trạng thái cân bằnu khi
phan ứng được tiến hành trong xylen hồi liru với 1 và với 30 đ ư ơ ng lượng anhydrit
312
maleic.
B á n g 2.4

' *' \
- ■ m - ----------------------- % sản phẩm cộng tro n g xylen d u n hồi lưu
M í. A ren
1 eq dicnophil 30 eq ểien o p h il

anthracen 99 -
i----
9 -methylanthracen 99

9. lO-dimethylanthracen 98

9-phenylanthracen 75 07 1
'hiv .it-k.nMM 1

9. lO-diphenylanthracen 16 78

1,2-benzanthracen 84 <)9
1 1
1.ỉ-5,6-dibenzanthracen 30 p,
1

y, 2- DimetyleitỊđcỉoalkan

Nhiều 1,2|dim eth ylen x icloalkan phản ứng dễ dàng với dienophil. Phán ứng này dôi
khi dược íỊữ dụng để xác định cấu trúc các trung gian phàn ứ n g k h ô n ^ bền.

Các dẫn xịuất octahydronaphthalen có thể thu được khi hỗn h ợ p alleậi 29 và anhydrit
malcic trong bcn7cn được điin ở 175 T m n g gian của p M n ứng này 1,2-
dim ethylenxicloalkan 30 đã dược phân lập và lạo ihành sàn p h ấm cộ n g 31 và 32 với
anhydrit m alcic ở 78 "c.

1Clar, [•. ỉỉe r. 1932, ổ i , 503.

ĩ\2 Bachmann. w. 1-.; Kl oct zel , M. c. J. A m . C h em . Soc. 1938, 60, 4 8 1.
3n
Alder. K.; Ackerinann, o. C h e m . B er. 1954, 87 , 1567.

81
 o o
p
0
o
CHo
II
Q -------- -
CH 2
78 °c
o
1 o

Ồ
29 30 31
Sưcỉồ lỉi

Các napthalcn có n h ó m chức có tliổ dược điều chế Ihông qu a phản ứ ng dchydro hóa
với brom. H cxacen có ihổ dược diều chế thông qua sản p hẩm cộng g iữ a allcn và 1,4-
n apthoquinon {Sơ đồ 19).''^^
o 0 0 0 0
2ch 2=ch =o ^

,2 -r)im c lh y lc n -3 .4 -d ip h c n \ix ic lo b u ta n 35 phàn ứng với 1 mol anhydril malcic tạo

315
ihành 33.
o
Ph
0
Ph'
0
33

Iloạl lính dicnophil giảm khi Iroim vòng xiclobutan cỏ m ột nối dôi; 1,2-dim clhylcn-
.■ì,4-diphcMiylxiclobut-3-cn 35 chd ra sán phấm |2 i 2 | với tc tra cy a n o e ty k ' 11. còn chât
b c n /o 31 kh ôn g phàn ứng với lelracvanoclhylcn trong tolucn dun hồi lưu (,SV/ LÌâ
.11(1
2 0 ).
Ph
Ph NC CN ^ c: n
1 CN
Ph'
Ph' CN
NC CN
35 CN

Sơ dồ 20

1,2 -D im cthv lcn xiclo pcn lan phàn ứny với anlivdril malcic cho ra san p h ấ m cộng bình
ihư ờ n g với hiộu suất toàn l ư ợ n g . 1,2-D inicthylcnxiclohcxan hoạt d ộ n g hơn, phán

314 \Vcbslcr. o . B.; Sharkcy, w . I I . . / O ru C h e m . 1962, 27, 3354.

Bl omqui st, A. T.; Meiinvatd, Y. c ../ A m . C h em . So c. 1960. <V2. 3619.
Bl omqui st, A. Mciiuvald' Y. c../, Aiu. C h em . So c. 1959, <v/, 667.
Bl omqui st, A. 'I'.; Wolii isky, J.; Mciinvald. Y. c . ; Lo n go nc . D. Am^ C h e m . S o c. 1 9 6 0 , <V2, 3619.

182
 ứng với anhydrit malcic xảv ra trong etc ngay ờ nhiệt độ phòng/'** Phản ứng cùa chất
này với quinon là m ộ t bước then chốt trong tổng hợp pcntacen {Sơ đồ
Ọ o
X
o

Ni/thioxetal

Pd/C

Sư dồ 2 ì

1 ,2 .4 ,5 -rc tra m cthy lenx icloh cx an phán ứng bình thường với 2 mol dicnophii, nhưnti
hcxaclh ylid cnx iclo hcxan (hexam cthylradialcn) không phản ứng với ciicthyl axelvlcn
dicacboxylat. anhydrit malcic hay quinon.^^"
CHMe
M e H C ^ /^ ^ C H M e

MeHC' CHMe
CHMe

1.2-l)im ctylcnxiclohcxa-3.5-dicii 37 là một chất kém bồn. có thổ thu dược bầng cách
Iihiệi p hân sullbn 36. Sự tồn lại cúa Iriing gian này dược chứng m inh bàng phàn ứiig
v(Vi dicnophi! /V-phcnylinaleimit 38 {So dồ 22).^"'
p.h
o N o

38

36 37

Sư ưồ 22

■ Polycn

Phản ứ ng cua dipolarophil với các polycn liC'11 hợp xủy ra m ột cách bình ihường ớ vị
trí 1.4. Vị trí cúa phán ứng dược xác dịnh dựa irên các nguyên lắc th ô n g thường ánh

11« lỉai lcy, w . J.; Gol d cn , II. R . . / A m . C h e iii So c. 1953, 4780.

1I‘| l ìai lcy, w . J.; M a d o l ĩ , M . . / A ni. C h e m . Soc. 1953,. 7J, 5603.
lloplT, 1>. Wi c k, A. K. Ilel. C h im . A cla . 1961, -14. 19 và 380.
Cava, M. p.; Dcana, A. A . , / Â m . C h e m Soc. 1959. <S7, 426 6.

183
 hưởng dcn hoạt tính cua dien. Nliư vậy, lrans-trans-cis-oc{'ã-2A,6-ưicn sẽ cộng vào
anhydril maleic ở vị Irí IrcDìs-írans {Sơ íìồ 2J).

0- 0

Sơ đò 23

Dối với 1,1,8,8-tetraphenyloctatetraen, sự hiện diện của các n h ó m pheỊiyl ờ vị trí 1

và 8 khiến pliàn ứng không ihổ xảy ra ờ nối đôi đầu m ạch. P h ả n ứ ng o ^ n g vòng chi
diễn ra được ở hai nối đôi trong m ạch {Sơ đồ 24)?^^

Ph Ph
Ph Ph f= \
Ph
0 "

Sư dồ 24

Nốu cấu trạng c iso id không gặp chướng ngại lập thể, m ộ t tetracn có Ịthố cộng hai
phân lư anliV(|rit maleic: cấu irủc ciia axit /?-parinaric Irước đây được xáị: dịnh gôm 4
nổi dòi Irans liên hợ p thông qua phản ứng với anhydrit m alcic {Sơ đ ồ 25ị). ’‘ '

S ơ đồ 25
i

Phàn ứng cCinậsẽ dicn ra theo hướng tương tự nếu hai dien đ ư ợ c p h â n c â c h bàng một
vòng bcn/.cn như m inh h ọ a trong tổng hợp />-quinqucphcnyI ( S ơ đọ 2ỆỊi,^^^

Aldcr, K.; Brachcl, II. V. .-1 / 7/7 1957. 195.

Aldcr. K.; Schumachcr, M. A n n . 1950, 5 7 0 , 178.
Kàumann, 11. I’.; Sud. R. R. C h em . Ber. 1959, 92, 2797.
Campcl l, T. w .; Mc D o n a l d , R. N . ,/. Orị^. Chem. 1959, 2-4. 730,

184
 PPh3^
VVittig
2 Ph Ph Ph

2Et02C C02Et

EtOaC COíE t

Ph

902C CO?Et
Sơ đồ 26

N hững i c t j » n liên hợp chéo cho ra sản phẩm c ộ n g bình thường: [2,3-divinyl-l,3-
buiadicn pilàn ứ n g với hai phân tử bcnzoquinon {Sơ đ ồ 27)?^^

Sơ dồ 27

l’hàn ứng p ie ls -A ld c r cũng có thế xảy ra với 1,3-dien trong đó m ột ^ối dôi là ihành
phân của pnột dom vị cum ulcn. Sản phấm tạo ihành dỗ dà n g chậiyôn hóa Ihànli
mcthylarci^ {Sơ đ ồ 28)?^^ ị
o CHa o i o
c'

Co — -o ộ o
0 0
—
! o
Sơ dồ 2 H ■
ỉ
1 ro p o n ’‘ ^ BỘng bình th ư ờ ng vào anhydrid maleic ở vị Irí 2,5 n h ưng xỊclohcptairicn
và xicloocỊatricn^^” cho ra sản phẩm cộng chuyển vị {Sơ đ ồ 29). \

Bailcv, vv. j.; Nics cl, N. A.. J. O rg. C h e m . 1962, 27, 3088.
Joncs’ lì. K. II.; Lee. II. II. ; Whiling, M. c . ./ C h e m Soc. 1960. 341.
No/. oc. T. ; M u k a i , '!'; Takasc, K. ; N a g as c , T. P roc. Jp n . /l a/ í/ . 1952. 5 8 , 447 .
k' ; Jacobs, \:
(a) Alder, K. r. n
G.;■Che m. lìor
licr. IO<l SỈA Ì<^ìst
1953, cSó, \ \Anf‘ k'
1528. (b) Aldcr, K. ;• Kaiscr,
k^oỉc-rvr K. ; Schumacher, M.
/ í /7 /7 . 1957. 6 0 2 , 80.
Avram. M, ; Ma k l c cs k u, G. ; Ncn i t zc scu . c. í).. . ín/?. 1960. 6 3 6 , 174.

85
 o

1.4. Dieitopliil
Dicnophil là n hữ n g phân lừ m ang nôi dôi hoặc nôi ba, p h o ng phú hưn vò mặt sô
lượng và dược nghiên cứu nhiều hơn so với dien. Bảng 2.5 trình bày một số dicn liôu
biêu.

lỉả n g 2.5. M ộ t số d ic n o p h il

86
 ■ Xicloalkcn và xicloalkyn

Sức căng vònu của nhữnu alkcn \ à alkyn vòim nho làm giám dộ bền cùa vòng nhirnti
cũng làm lãnu lính dicnophil. Xiclopropcn khônu nhóm ihế là chất ran bồn ờ nhiệl dộ
nitơ lỏng (-198°C) nhưnu polvmo hóa chậm ơ -80"C. I’hán ứng của chấl này với V(ýi
xiclopcntadicn dược liốn hành bầng cách dùnu dòng khí nitơ lôi cuốn xiclopropcn
\'ào xiclopcntadicn ở 0 ° c (97%). Với biitadicn kém hoại tính hơn, phán ứng tạo
thành Iiorcarcii với hiệu suấl ihắp hơn (37% ).'

— o o — <3 o
rriphcnylxiclopropcn 39 dược an dịnh bàng sự hiộn diện của ba nhóm phenyl nôn bền

hơn và cũng kém hoạt dộng hơn xiclopropcn, nhưim vần hoạt động hơn /ra/7.v-stilben và

diphcnylaxclylcn. 'lYiphcnylxiclopropcn 39 phán ứng với tctraxiclon 40 trong bcn/.cn cho

ra sán phấm cộ ng 41 (88 % sau 6 ngày). 41 ở nhiệt dộ phònu Irong axclonitril phân húv

chậm thành chất dầu. ở nhiệl dộ cao hơn mất cacbon nionoxit biốn Ihành xiclohcptatrien

42

Ph
Ph Ph Ph
/ \
-CO
Ph N o P h-<^ 0

Ph /
Ph Ph
Ph

39 40 41
S ư ưồ 30

X iclooclyn dược clicLi cliô vá cô lậ|) (.ÌlkVÍ dạiiu liiim 1)(:I1. plỉàii ứng vứi 2,5-tliphcilvi-
.1,4-bcn/oluran (91% ), Xiclolicplyn. xiclohcxyii. xiclopcntyn. Irái lại kém bòn và
không lliê cô lập dược nhưng sự lạo lliành dược chửng minh bang phán ứng cộng với
2.5-diphcnyl-3,4-bcn/,oruran.’'^

(CH2)n - ( CH 2 )

( CH 2 ),

>'1
\ Wibcru, K. fí. ; lỉartlcv, w.
J . ,/ A in C hem Soc. I%(), ,S2. 63 7 5 .
Bíiuistc. M. A. C hưin ) i u / 1961. 550.
(a) WiitiiỊ, (i. ,ìn)^ư\y. Chem . /nl. lui. 1962, / , 4 1 5 . (b) WiUÌỊ;. ( i ; Krcbs, A. Bcr. 1961, 9-1. 3260. (c)
VViitiu. : 1’o hl kc iiơ r 1961. yv. 3 27 6

87
 lliệu suất (% )
rác chất
n = 3 n = 4 n = 5

dibrom o 2,1 50,5 64

diliydrazon 0,5 7.0 26

■ B cnzvn____ _________ ___________________

Sự tồn tại c ủ ẩ ư u n g gian benzyn không bền đ ư ợ c c h ứ n g m in h b ằn g nhiều cách, trong

đó có phản úỊnig D iels-A lder. Đ ược sinh ra b ằ n g p h ả n ứ n g g iữ a o -flo roprom obenzen
với hồn hốnị[ lithi, benzyn phản ứng với fu ran tạo th à n h sản p h ẩm c(Ịng 43 (76% )
{Sơ đồ ỉ I)}

Li/Hg

Br
43

S ơ đồ 31

Benzyn có t h i được bẫy bàng các dien khác {Sơ đồ 32).^^^

a:
Mg
Ph

h Ph *

c3 1 í r ^ '

u
Ph

cx ó'°
o

Ph Ph

I -t o
Ph
0 Ph

Wiltig, G.; P o h m e r ( 7 7 cw. Bưr. 1956, S 9 , 1334.

(a) Wittig, G.; Stiltz, w . ; Knaus, [í. A nịỉew . C h e m 1958, 71), 166, ( b) Wittig, G.; l l o fm a n n , E. A n g e w .
C hem . 1961, 73, 4 3 5 . (c) Wittig, G.; lìbel, E. A n ^ e w C h e m 1 9 6 0 , 72, 5 64 . (d) Wittig, G.; libel E. A n n .
\ 9 6 ĩ , 6 5 0 , 20.

88
 Hg

Sư (íồ 32

S ự tồn tại cùa các dẫn xuất xicloankyn của các dị vòng thơm đơn giản n hư pyridin.^^^
thiophen'^* cũng <B đ ư ợ c ch ứ n g m in h bằng phàn ứng tM eẩs-A k k r ệ S r/t/ố i i ) .

• CO

S ơ đồ 33

Dicn liên, hợp chi c ó th ể th am g ia phản ứng D iels-A ld er khi hai n ố í đôi có cấu dạng
s-cis ịcisữid) (p h ư ơ n g trình 2.2). N h ữ n g dien có c ấu d ạ n g s-tra lỆ ịtransoid) phải
đồng phâta hóa th àn h d ạ n g s-c is trư ớc khi tham gia p h ản ứ n g . i

■ Xịíten

Móa học pủa x eten n ổ i b ậ t với ph ản ứ n g cộng vòng [2+2] v à các v í đ ụ về [4+2] tương
dối hicm t T rong m ộ t số tnròm g hợp, sản phẩm sau cù n g c ù a p h ản ử n g là sàn phấm
cộng Ị2 + Ỉ] nhixng đ ư ợ c sin h ra th ô n g qua trung gian sản p h ẩm cộng: [4 + 2 1 đồng phân
hóa. '

I^hàn ứnịậ giữa d ip h e n y lx e ten 44 v à dien 45 m ang n h iều nh ó m itieỊyl gần tâm phàn
ứng đổ hịpi chế sự tạ o th à n h sản ph ẩm cộng [2+2], sản p h ẩm c ộ n ậ [4+2 J thu dược
dưới d ạ n ậ hỗn h ợ p c ủ a p h ả n ứ n g vào nối đôi c = 0 v à c = c.^ ^* Q u á Irinh tạo thành hai
sản phâm cộng này dicn ra thông q ua trưng gian /vvitterion {Sơ đồ 34).

Kaurmann, T.; Bocltcher, r. p. A n ^ e w . C h e m . 1961, 7 i , 65.

Wittig, G.; Wahl, V. A n g e w . C h e m . 19 6 1, 7 i , 4 92 .
118 Mayr. n. ; Heigl, u . w . I C h e m . S o c .. C h e m . C o m m u n . 1987. 1804.

189
 Ph

45

35%

SfíđỒ 34

D ip h e n y lx eten cũng p h ản ứng với xicloheptatrien tạo thành sản p hâm duy nhât theo
h ư ớ ng [4+2] với hiệu suất thấp 11% {Sơ đồ 35).^^'^

Ph2C =C =0 +

Ph
11%

Sfí đồ 35

C ác a ry lm ctylx cten phản ứng với pcntam etylxiclopentadicn trước hết cho ra sàn
p h ẩm cộ n g [2+2] xiclobutanon, bị đồng phân hóa thành sản phẩm cộng [4+2] khi có
m ặt củ a p -T o b N ^ S b P ó ' theo cơ chế cation gốc. Sản phẩm thứ hai thu được từ sự
p roton hóa dien, cộng vòn g [2+2] và chuyển vị {Sơ đồ

Me p-TolgN ^S bP e'
0
Ar

S ơ đế) 36

1.5. Hóa h ọ c v ị trí

Trên n g u y ê n tắc, khi m ộ t dien không đối xứ ng phản ứng với m ột dicnophil không
đối x ứng, c h ún g ta có thể thu được hai sản p h ẩm cộng đồng phân vị trí của nhau tùy
thuộc vào sự định h ư ớ n g của các nhóm thế trong sản phẩm cộng.

Các đ ồ n g phân vị trí này được gọi tên theo danh pháp cùa benzen hai nhóm thế:
o rtho, m eto và p a r a . T uy nhiên, cách gọi tên này không thể được áp dụ n g trong

Palshavv, c . p.; La koue s, A.; Taylor, G. A . J . C h e m . R es. s 198 5, 106,

340
V o n S e g g e m , H.; Schinittel, M. C h e m . Ber. 1994, 127, 1269. (b) Schmittel, M.; V o n S e g a e m , H. J A m .
C h e m . S o c \9 9 3 . 115, 2 \ 6 5 .

190
 trưcmg họ p dien hoặc dienophil có hai nhóm thố. Vì vậy. m ột kicu danh pháp mới đã
được dè nghị như sau: trong sàn phẩm cộng, bổn nguvcn tử trong v ò n g xuất x ứ từ
dien được đánh số từ 1 đcn 4. nuuycn tử có số nhỏ nhất sẽ gần nhóm thế hút điện từ
nhất của dienophil. tên của sản phẩm cộng sẽ là số dịnh vị của các n h ó m thế xuất xứ
từ dicnophil trong dấu ngoặc vuông

•C02Me .CO ,M e

sản phâm cộng ortìio, 11 m eta, [4]

20 °c 90% 10%

2 0 ° c , AICI 3 98% 2%

.COsMe \ 3A \ 2 > ''^ C 0 2 M e

---------- ^
^ C02Me 4

sản p hâm cộng p a ru . 3 1 meta, [ 2 J

20 °c 70% 30%
20 °c, AlCb 95% 5%

l)é m ô tá h óa học vị trí cúa các sản phấm cộng xuất phát từ dien có trên hai nhóm thế
khác nhau, tên của các nhóm thc dirợc thêm vào {So ĩíồ 37).
o

P h M e , AICỊ

40 X , 15 min, 85%

P h S ^ PhS-. 3.
70 °c, 24 h
Me Me
M eO ^^ 75% MeO" 2
r 4
0 Ổ
80% 20 %
[2(0Me), 3(SPh)] [2(SP h), 3 (0 M e )]

S ơ d ồ ỉ?

91
 Dộ chọn lọc vị trí cùa phản ứng Dicls-Aldcr phụ thuộc vào số lượng và bàn chất các
nhóm thế găn trên dien và dienophil; vào điều kiện phàn ứng (xúc lác, nhiệt độ, áp
suất, dung m ô i...). Nói chung, butadien m ột lần thế ở vị trí số 1 hoặc 2 phàn ứng với
dienophil một lần thế sẽ cho ra sàn phẩm chính tương ứ n g là ortho hoặc p a ra . Khi
dien có hai nhóm thế, một rihóm thế sẽ giữ vai trò định h ư ớ ng và kiểm soát h óa học
vị trí của phản ứng. Bàng 2.6 giới thiệu các đồng phân vị trí có the thu được từ phán
ứng cộng vòng g iữ a 1,3-buladicn hai lần thế và etylen m ột lần th ế ,tro n g đó R ' là
nhóm định hướ ng. X ét phản ứng giữa 2-metoxy-3-thiophaiHylbutadien và
m etylvinylxeton, đồng phân được dự đoán là sản p h ẩ m chính là l-thiophenyl-2-
m etoxy-4-aX etyIxiclohex-l-en (80% ) tro n g đó nhóm S P h g iữ vai ttô là n hó m định
hướng.

Bảng 2.6. Tính chọn lọc vị trí của phản ứng Dicls-Alder giữa ỉ3-b uta4 icn hai lần
thé vói ctylcn một lần thc

Phản ứ ng D iels-A ldcr pericvclic là phản ứng supratầcial nên quá trìih tạo liên kết
trong sản phẩm c ộ n g sẽ bào toàn hóa học lập thề tương đổi giữa C-1 và C-4 c ủ a dien
và C-1 và C-2 củ a dienophil (Sơ đồ 38).

92
 a
b

X
í ló a học lập thế tươ ng dối cùa các nhỏm thế ờ các tâm lập thể mới được tạo thành
trong sàn phâm cộng bời hai hướng tấn công endo và exo. Xét phân từ dien trong
trạng thái chuyên tiếp với hai nối đôi liên hợp ơ cấu d ạ n g s-cis và nằm trong cùng
m ột mặt phăng, m ặt phăng đi qua liên kết dơn trung tâm và vuông góc mặt phẳng
c h ứ a hai nối dôi licn họrp sẽ chia phân lử làm hai phần lón và nhỏ. Tương tự, đối với
dicnophil, m ặt phẳng chứa nối đôi và vuông góc với m ặt phẳng phân từ sẽ chia chia
phân tử làm hai phần lớn và nhò. Trong hướng lấn công encio, dien và dienophil tiến
đèn nhau sao cho hai phần có kích thước kVn năm gần nhau. Trái lại, trong hướng tấn
côn g exo. phần có kích thước kVn của phân tử này sẽ gần với phần có kích thước nhò
cua phân tứ kia (Sơ đồ 39).

.C02Me

'C02Me CO,Me ,C02Me

s 'COíMe

MôOoC —-- ■CO2M6

Sư ưồ 3K

T ro n g Irưcrng hợp dicn hoặc dicnophil là phân lừ phi đối xứng, tương ứng với mỗi
trạng thái chuyên tiếp en d o hoặc exo sẽ có hai nicặt tấn cô ng khác nhau. S ơ đồ 40 đưa
ra ví dụ m in h họa Irong dó dicnophil quang hoạt (C-4 phi đối xứng). lỉư ớ n g tấn công
syn là hưcVrm m à tronu đó nhóm R' cùa dienophil nằm cùn g phía với dien. N ếu nhóm
R ' cu a dicnophil nằm khác phía với dien, ta có hướng tấn côn g anti.

193
 /COgPr

L.

80 c

I .

'CO^Pr
6.3%

'C02Pr
exo-ortho exo-m e ta
44.5°o 6.5^^'c

So' đồ 39

1 +
r ' 'a
R.

o o 9R
':'4-? '
,

R,
R, R,

o „ R

r ì- K
ír ^

Sơ dồ 40

194
Mặc dù phán ứng cộng vòng theo hướng tấn cóng (^X(> Ir án h được các tư ơ n g tác lập
thê bât lợi, tron g đa sô các trường hợp, sàn phâm chinh của phản ứng là sản phâm
endo do trong trạng thái chuyổn tiếp endo. sự x c n p h ù o b it a l thứ câp giúp giảm đáng
kể năng lượng hoạt hóa. ư u thế encỉo còn dược uọi la quy tác Alder.

LUMO
exo
c= c-c = 0
Một ví dụ kin h diến cho quy tắc này là phản ứng aiữa xiclopentadien và anhydrit
maleic ở nhiệt độ phòng cho ra sản phấm encỉo [Sơ đồ 41). Sản phẩm endo này bị
d ồng phân h ó a ở 200 °c dc cho ra sàn phẩm exo bền hơn theo cơ chế rctro-Diels-
A lder v à cộng lại.
0

o,

endo o exo

o
//
//
M 0
ì0' °
S ư díU ỉ

95
1.6. Phản ứììg retro-Diels-Aldcr
Dicls-Alder là phàn ứnu ihuận nuhịch và phan ứim ihco chiều thuận được ưu tiên do
có hai liên kct n được- ihav ihc bảng hai liên kốt ơ. I’hàn ứng theo chiều ngược lại
diễn ra thuận lợi khi dicn hoặc dienophil tạo ihành là những phân tử đặc biệt bền (tạo
thành vòng thơm , n ita phàn tử, cacbon monoxit, etylcn, axetylcn. nitril...), hoặc có
thê tách khòi môi trườnu phản ứim. hoặc được tiêu thụ trong các phàn ứng Iheo sau
{Sơ đồ 42).
Bz Et02C C02Ẽt
N
C02Et 190 °c
// 54%
C 02Ẽt - axetylen

COOMe

+
C02Me
COOMe

Sơ dồ 42

Phàn ứng retro-D iels-A ldcr thường đòi hòi nhiệt độ cao đổ vưcTt qua rào nării lượng
hoạt hóa của q uá trình hồi chuyổn vòng. 1'rong tốnu hợp hữu cơ. phán ứng nav dược
sử dụng đ ế "che" m ộ t d icn h o ặ c d c bảo vệ m ộ t nối dôi. S ơ đồ 43 m inh h ọ a iT.ột s ố v í

dụ.

Tổng hợp (±)-occidentalol 46

150 °c
/T co’
0 0
CO .M e Me02C 1 H
C02Me
o

Tổng hợp (± )-turm eronc 47

OH
Ọ o
X 1-P-TolCHO
2 MeMgl/Cu(l) ^O H
78 mbar

Tổng họp 2-gỉycosylam inoryridin 48

196
 o
E

-M eNCO NHGIy
Me N' ' nh DMA, 8 0 ° C
o NHGIy
64-89%
Ọ^OAc . . . e -.NH- ^ N
M
R
MeX
ỌAc
OAc X =0 ,s R = H, CH 2OAC E = C 0 2 Me
S ơ dồ 43

2. ủ n g dụng của phản ứng D icls-A ld cr tro n g tổng họp toàn phần
Do tính chât cực kỳ quan trọnu cũng như khá nănu áp dụn g rộng rãi trong tông hợp
hừu cơ các hợp chất vòng carbon hoặc dị vòng có nguồn gốc thiên nhiên hoặc không,
phan ứng D iels-A ldcr dà thu hút sỊr quan lâm trong các lĩnh vực học thuật, cônu
nghiệp, y dược học. Phản ứnu Dicls-A ldcr có thổ dược chia ihành hai nhóm lỏn là
carbo- hay hom o-D icls-A ldcr và hctcro-D icls-Aldcr (Sơ đồ 4-Ị). T rong nhóm hctcro-
Dicls-Aldcr, nếu chi có một dị nguyên ILI' tham gia tạo vòng (thường là nilơ hoặc
oxy). chúng ta cỏ thô có các loại phan ứ n ” a/.a-Dicls-Alder hoặc phàn ứng Dicls-
A ldcr cua imin và oxa-D icls-A ldcr hoặc phan ứng Dicls-AIdcr của hợp chất carbonyl.
Diels-AldeJ

íhomo^^DỊeỊs^AỊdeJ heteroDỊe!s^AỊdeỊj

,----------------------------
Ị m o n o h e te ro Diels-AlderỊ d i- & polyhetero Diels-AỈderị

aza Diels-Alder ^ Ị oxa Diels-Alderị "^^^1 cac nguyẽn tốkhácị

loai I

ị loai I

k- PG PG o 'O

loai II
loai

N N +
1
PG PG O'
loai III

So' dò 44

197
 Trong phần này, các phàn ửnu Dicls-Aldcr sc được Irình bày theo phân loại như
tronu S ơ do 44 với các irim dụnL; gắn liền với tông họp toàn phần các hợp chất thiên
nhiên hoặc dược phẩm cỏ ỷ imhĩa lớn về thực ticn cũng như về mặt học ihuật. Trong
mỗi phần nhỏ, phan ứnu sẽ dirạc xcm xét trong điều kiện nhiệt với sự hiện diện hoặc
không của chất xúc tác.

2.7. P h á n ứ n g h o m o D iels-A lder

2 .1. ỉ. Phàn ử n ^ k h ô n g s ư dụnị’ chắt xúc tác

Vào năm 1952, Woodvvard và cộng sự đã công bố quy trình tông hợp stcroit
cortisonc và cholcstcrol (,sv Jầ 44) trong dó bưóc đầu tiên là mội phản ứng Dicls-
Alder giữa quino n c 49 \ à butadicn trong bcnzcn tại 100 “c trong vòng 9h h để cho ra
sán phấm c ộ ng v ò n g 50 ihônu qua trạng thái chuyển liếp endo.^'" Phản úng diễn ra
chọn lọc vị trí. nổi dôi m ang nhóm McO cho điện tử kém hoạt tính hơn S) với nối dôi
manu nhóm m cthyl. Dê có dưọc cấu hình iruns giữa nhóm n và Me ở V trí giữa hai
vòng, phán ứng d ồ n g phân hóa dược tiến hành trên sán phẩm cộng troiiị. môi irường
ba/,ơ. Dồng phân trcms này licp lục dược chuyổn hóa thành conisone hoặc
cholcsterol.

1 r
Me
ị MeO NaOH

PhH
MeO MeO MeO
100 ° c . 96 h
o 86%
49 50

Me

Me

coíiisone

Sư dỗ 44

Vài năm sau, trong báo cáo tông hợp loàn phần rcscrpinc, nhóm W oodvard cũng áp
dụng phân ửr.g tư ơ n g lự giừa quinon và buladicn mang nhóm the eslc hú điộn từ {Sơ
y ^4
đỏ 4 5 ^ ' -

Woodvvard, R. IB.; S o nd he ii n c r . 1'.; Taub. D.; Ilcuslcr, K.; Mcl. aniore. w . M. , / A m . C h m . S o c. 195 2,
;-;,4223.
"*■ a) Wood\vard, R. B.; Badcr. 1'. Ỉ-; ; Bickcl, H.; 1'rcy, A. J.: Kicrstead, R. w. TưìrahưiẨron 958, 2, 57. b)
Woodwar d. R. B.; Badcr, I-. E.; Bickcl. II.: i'rey, A, J.; Kierstcad, R. w . , / A m . C h em . S o c . !»56, 7S, 2 0 2 3 .

98
 o
COoMe

PhH
0 27% ỏ C02Me
MeOoC
^-ị^O M e
reserpine OMe

Sơ dồ 45

Khi tồng hợp axit gibbcrcllic. nhóm Corey đã áp dụng hai lần phản ứng Diels-Alder
(S(r íỉồ IMiản ứng D icls-A lder dầu tiên diễn ra với độ chọn lọc vị trí kép so với
dicn và dicnophil, cho ra sàn phâm cộnu endo. Tronu phản ứng D iels-A ldcr thứ hai.
so lượnu trạng thái chuyên tiếp bị hạn chế bời tính chất nội phân tử của phàn ứim. do
dó quyết dịnh hình học cùa sản phâm.
.OH

MeO
OBn
PhH
MeO
80 °c,30 h
91%

"OH *■ OMEM PhH

OMEM
160 °c o
30 h
55%

Sơ đồ 46

Dồ có đ ư ợ c dộ chọn lọc vị In' cao, D anishcfsky d ã sử dụng hệ dicn 51 (dien

D anishcísky). Ban đầu, dicn này được sử dụng dế cộng vào andchit đô tạo thành
dihydropyran. Sự có mặt cúa hai nhóm Ihế oxy ở vị trí 1 và 3 không những quyết

c) Wood\sard. R. B.; lìadcr, r. i:.; Bickcl, n . ; l-rey, A. J.; Kicrstead. R. w . J. A m . C h e m . S o c. 1956, 78,
265'.
a Corcv, !;. J. ; Danhci scr, R. l..; Chíindrasekaran, s. ; Siret, p.; Keck, G. E.; Gras, J. L. J. A m . C hem .
Soc. 1978. lo tì. 803 I . b) Corcy, [■;. J.; Danhciser, R. L.; Chandrasckaran, s.; Keck, G. E.; Gopalan, B.;
Larsen, s, [).; 5 irct, l>.; Gras, J. L . . / A m . C liưm S o c. 1978, 100, 8034.

199
 định độ chọn lọc vị trí tuyệt dối mà còn làm bền trạng thái chuyền liếp endo \ớ i đ a
số các dicnophil. Sản phàm cộng 52, dưới lác dụng của axit. biên đôi thành
xiclohenxcnon a , p k hô n e no 53 (Sơ dồ 47),
OMe ỌMe
EWG
R

TM SO^ T M S O ^S c °
r2 'r3 r 3
51 52 53
dien Danishefsky E W G = n hóm hút electron

Sơ úồ 47

Quy trình này dược áp dụng ironti tổng hợp muối dinatri cùa axil prephcnic {Sơ đ ỏ
Axit này là m ột trunu gian sinh lônu hợp am inoaxit thơm n hư phenylalanin
hay tyrosin.

MeOoC
o '- V o M e M e O ^ ° V '° .C02Me
OMe
khòng dung mòi JM S 0 SOPh
T M S O '^
I I
AcOH, EtOAc

C02Na
C02Me
‘■ .> C O ,N a ,
OM e
2) NaOH
dinatri prephenat

Sơ dồ 4H

N hóm cùa D anishclsky đã khai thác triệt đế các dặc lính ưu việt cùa các dici ih u ộ c
loại này n hư trong ví dụ sau dây về tồng liợp myrocin Phản ứng giữa diín v ò n g
54 với quinon diễn ra với hiệu suất và độ chọn lọc endo cao. Sau m ộl số biớc, s ả n
phẩm cộng 55 được biến dồi thành cstc không no 56. Khi dun hồi lưu cste tro n g
benzen, phản ÚTig Diels-A Idcr nội phân tử diễn ra đề tạo thành sản p hẩm cộnị 5 7 vớ i
độ chọn lọc endo hoàn toàn, c ấ u hình của hai nguyên tứ cacbon a và b x u â tp h át t ừ
nối đôi của mảnh dienophil dược quvết dịnh bởi cấu hình của nguyên từ cacb(n c.

344
D ani she ís k y, s. J.; lli rama, M.; Prilsch. N.; Clardy, J. ./ Am . C hem . S o c. 1979, Ỉ ( ) I , 1 0 \ 3 .
Chu - Mo y e r , M. Y.; Da n i s h c fs k y, s. J. . / A m C hem . Soc. 1992. y/-/, 83 33 . b) C h u - M o y e . M . Y..;
Dani shefsky, s. J.; Schulte, G. K . . / A m . C lie n t Soc. 1994, 116. 11213.

200
 THF, 25 °c
5 ngày

T 3S 0' 94%
1 00% enơo TBSO'
Me o
54 56
90%
8 0 °c, 13 h 100% endo

myrocin c

Sư ílồ 49

'i rong tồng hợp chất khánu siiih X-14547A, cấu hình cùa sán phẩm có thế dược
quyèl dịnh bưi tính bất dối xứnu cua sán phẩm dầu như trong các ví dụ tống hợp
niyrocin c và axit gibbcrcllic ớ (rên, chi khác mộl điều là sán phấm dầu ở dạng
không raccm ic {Sư í!ồ 5«).' "’ Mặc dù có thố liC'n doán dược cấu hình tiiyệl dối của sán
phẩm, ví dụ này cho ihấy phán ứng Dicls-Aldcr là côim cụ hữu ích dc ihict lập cấu
trúc írans cua \ òng năm liên li(Tp với vòng sáu von không dễ có dược \ ớ i các phán
ứnu khác.
CO^Me
MeO;,C H
PhMe
TBDPSO' 1 3 0 ° c , 4 8 h TBDPSO - Me,
70%
Me
Me
ỉvie n :
kháng sinh X-14547A
Sư (ừ) 50

Roush và ScioUi dã lìm ra quv trình lổnu hợp toàn phần ngẩn gọn và đẹp mắt kháng
sinh ( -)-chlorothricolidc {Scr dồ 5 /). ’'^ Diêm nỗi bật của chuồi lổng hợp nàv nam ở

a) i:dwards, M. I>.; l.cy, s. V.; Listcr,s. G.; Palmcr, lỉ. D.; Williams, [). J . ,/. ( h ị ’. Chưm . 1984. -19,
3503. b) l ỉ o c c k m a n . R. K.; lùiholm, I-;. J.; D c m ko , ĩ). M.; CharcUc. A. B. J. O rịi. à i e m . 1986, 5 1, 4 743, c)
Biirkc. s . D.; 1‘ iscopio, A. D.; Kort, M. li.; Mnlulcnko, M. A.M.; Parker, H.; Armist ead, D. M.; Sliankaran,
K . , / O iị;. C h e m 19‘)4. 59, 332. d) Roush, w R.; Pcscckis, s.
M.; Walts, A. r:. J. O rịi. C h e m 1984. -/9,
3429.
a) Koush, w . R .: Scioili, R, J . ./ C hem . Soc. 1994, 116. 6457. b) Roush, w . R.; Sciolti, J . ,/ Am.
C h e m S im -- 1998. 120. 74 I I .

201
 phản ứng song song D iels-A ldcr liên phân tứ, nội phân tứ dổ tạo nôn dồng thời câu
Irúc vòng xiclohexcn có năni nhóm ihế và hệ thống vòrm ngưng tụ dccalin cấu hình
trans với tồng cộ n a bàv tàm bất đối xírnu được tạo thành chi tronu một thao tác với
độ chọn lọc mặt và sự kiếm soát biệt tính vị trí rất cao.

OTBS C Oo H

PhMe

120 °c 0 ^ 0

TMSO ^
-)-chlorothricolide

Sfí lừ) 51

N ăm 1988. nhóm O k am u ra dã công bố tổng hợp scsquitcrpcn (-t-)-stcrpurcne sứ dụng

phán ứng D icls-A ldcr nội phân tử trong dỏ mộl nổi dôi cùa m ánh dien là một nối dôi
allcn.'^'** Allcn này dược lạo thành ihông qua phán ứng chuvến vị nối dưn sigmatropic
|2.3J của csle propargyl sullìnat 58 với biệl tính lập ihC' hoàn toàn. '1'rong c iu y e n vị
này. tính bấl dối xứng tâm cluiycn thành tính bất dối xứng trục. M ột khi dược sinh ra,
allcn 59 nhanh chóng tham gia phàn ứng Diels-A ldcr nội phân từ dê cho ra sin phâm
cộng |4<-2| 60 dưới dạng dối phân duv nhất với hiệu suất 70%.

PhSCI, NEt 3 ^ . 0 5 Ph PhOS

Me [2,3] sigmatropic
Me CH 2 CI2 , -78 °c, 2 h
'Me
25 °c, 38 h

1) MeMgBr PhOS
[Ni(dppp)Cl 2 l
THF, A

2) Na, NH 3
Me H 43%
(+)-sterpurene
So ưồ 52

a) Gibbs, R. A.; Okamura, w . 11../ A m . C h em . S o c. 1988, n o , 4 0 6 2 , b) Gibbs, R. A.; B a r t c l s X . , Lee,

R. w . K.: Oknmura. w. I I . , / A m C h em . So c. 1989, / / / , 3717.

202
 Nhóm ()ppol/,cr di dầu trong việc sư dụnu o-quinodim clhan với vai trò dicn cho phản
ứng [)icls-Aldcr thônu qua lông hợp chclidoninc (Sơ dồ 53).'^ ''^

o-xylen. A

Sư ưồ 53

Khi dun Irong ơ-.\ylcn. câu irúc' \'òng hon cua 61 bị phá vỡ lạo thành Irung gian o-
quinodinicihan 62 ral hoại lính và vi ihè nhanli cliỏng phàn ứng với noi ba dê tạo
ihành san phàm cộnu Dicls-Aldcr 63 với hiệu suầt 73%.

M ộl ứng dụng tươnu lự cua trung gian í)-quinomclhan sinh ra từ bcn/.oxiclobutcn

dưọc minh họa ironu tốim hợp cslronc (.Vr/ LỈỒ B cnzo.\iclobulcn 65 dược sinh
ra thông cỊua phan inm Dicls-Aldcr. ba nhóm alkyn xúc tác bởi phức chất coball
C p C o (C O ):|. Tirơnu (ự như irưừng hợp tròn, ơ nhiệt dộ cao, cấu trúc vònu bốn bị
phá vỡ lạo thành dicn 66. Trung uian nà\ iham uia phan ứng [Dicls-Aldcr nội phàn lử
với phân alkcn. San phàm cọng 67 ihong qua \a i bư(íc mra dược chuvôn hóa thành
ostronc.

Phân lir SOt có ihố cộnti vào dicn dc tạo ihành sán phầm cộng suHon, sán phấm này
Irèn nguyên lấc có thê bị nhiệt phân ihành dicn ban dàu thông q ua phán ứng rctro-
Dicls-Aldcr. Nhữrm công trình nghiên cứu licn phong của C av a và các cộng sự cho
thấy rànu f;-quinomclhan có thố sinh ra bầim phan ứng nhiệt phàn sL.!íbn gắn với một
hộ thơm.^^' lJ’ng dụng dầu tiên cua biốn dồi này trong tồnu h ọ p loàn phần dã dược

a) ( í pp o l / c r . W’.; Kcllcr, K . ./. , fw C hưm S o c. 1971, 3836. b) Oppol zcr, w . ; Robbiani, c. //ứ/v.
C him . À c n i 1983. 66. I I i9.
a) A a l b c r s b c m, w. G. L.; Barkovi ch, A. J.; Funk, R. 1..; Hillard, R. L.; Vollhardt, K. p. c . , / Am . C h e m
S o c. Ì 9 7 5 , 97. 5 600. b) Funk, R. 1..; Vollhardl. K. I’. c . . / A m . C h a u . S o c. 1979, 100, 2 15. (b) f-unk, R. 1,.;
Vollhardt. K. p. c . . / A m . C h ư iii Soc. 1980, IU2, 5253.
a) Cava, M. p.; Doana. A. A . ./ C hem . Soc- 1959. S L 4 2 6 6. b) Cava, M. p.; Mitchell. M. J.; Dcana,
A. A. 7. O r^. ( 'hưm. ị 9 6 0, 25, 1481.

203
 Nicolaou và các cộng sự iriên khai trong tống hc7 p cstra-1.3,5(10)-trien-l7-onc.'^'’^
Phản ứng tách loại S O 2 từ 68 sinh ra nhóm dicn rất hoạt tính và phàn ứng nội phân từ
với nhóm vinvl đề cho ra san phầm m ong m uốn với hiệu suất 85%.

^/la 0 Me 0
- TMS^ TMS. decane
[CpCo(CO)2l 174°c, 20 h
136 °c, 41 h IMS'
64 65

S ơ d ồ 54

1)KH, DME
Me
T sO ^ 0-25 °c
2 +
2 ) A c0 H : T H F : H 2 0
45 ° c
15 h
77%

[4+2]

85%

e s tr a -1 ,3,5(10)-trien-17-one

S ơ d ồ 55

o-Q uinom cthan còn có thổ dược sinh ra qua con đường quang hó a nhu trìn.h bày
trong S ơ đ ồ 5 6 ? '^ T ron g biến dổi này. hức xạ cục tíin gây ra sự chu ycn vị :iydnưa-l ,5
tạo thành lưỡng gốc 69 là một dạng cộng hưcVng của ơ-quinidim ethan. Trung gian

a) N ic o l a o u , K. c.; Barncttc, w . IZ. ,/. C h em . Soc. Cheiiì. Coiìiniiin. 1979, 1119. b) Nicclaou, K. c.;
Barnettc, w . E.; Ma, p, J. O rg. C h em . 1980, 45, 1463.
a) N ic o l a o u , K. c.; Cray, D.; Tac, J. A in ỉe w . C h e m 20 01 , / 1 3 , 3 787 ; /I n íỉe u ’. C h e m . Inl. í d . 20t01, 4 0 ,
3 6 7 5 . b) Ni c o la ou. K. c.; Cray, D.; Tac. J. Chcm^ 2 0 n i . / / J , 379 1; C h e m . Ii-t. Ed:. 2 0 0 1 ,
-to, 36 79 .

204
 này cộng vào nối dôi c = c cua cslc không bào hòa ihco Irạng thái chuyến liốp endo.
Sán plìâm cộrm 70 là mộl Irung gian quan trọnu trong lỏng h ạ p ham igcran A và dan
xuâl dcbromo.
OMeO OMe OH OMe OH
M eO ^O M eO ^O J ^ M e O ^ O
PhH, h v 1
ị 1 ị
----------- -—►
Me
■25 ° c . 2 0 min

MOMO' MOMO'"’ MOMO^

69 o-quinondimethane

[4+2] 92%

OMe 0 OMe OH
J\JL ^ C 0 2 M e
^Me
Me

MOMƠ"
70
R = H. debromohamigeran A
R = Br. hamigeran A

So-ưồ 56

K há nhiêu tcrpcnoit nguồn gốc ihicn nhiên có cấu trúc diandchit không bão hòa dã
được phàn lập và rấl nhiều troni: số này có hoạt tính sinh học tiềm năng. Bằng việc
sư d ụ n u 4.4-dicthoxybut-2-ynal 71 với \a i trò s>nthon của axelylcn dicarbandehil,
nhóm Slcrncr đã phát triến một phương pháp tống hcrp xiclo h cx -l-cn -1 .6 -
dicarbandehil 73 qua bổn bước (.SVr i í ỏ 57)/^' ’ (iiai đoạn then chốt trong biến dối này
là một phan ứnu DicLs-Aldcr giữa 71 với ÍL ir a n thố 72. Phan ứng này diễn ra nhẹ
nhànu với dộ chọn lọc vị trí hoàn loàn \ à hiệu suấl loàn lượng.
H
CHO 0 R
o
CHO Hs/ Pd/ C

72 CHO
C H (0 E t)2 C H (0 E t)2 C H (0 E t)2
71 100%
í- BuOK

CHO C H (0 E t)2
H0„„ SiO. » 0 „ ,,X ^ C H O

R R
73

Sư dồ 57

GustaíssO'!! J.; Slcrncr, o . . / ()r ^ . C h em . 1994, 5 9, 3994.

205
 N hóm Y am am ura dã nghiên cứu lông họrp (±)-citreoviral, m ột chất Irung eian trao
dôi chât cùa penicilliiim citreoviride B. từ 2.4-dim cthyiruran và vinvlcn carbonat (Sơ
đồ 58)^^^ Phản ứng cộng vòng Dicls-A lder sinli ra hỗn h(Tp hai đồn g phàn emiolexo
với tý lệ 7/5 với hiệu suất tổng cộng là 65%. Sản p hẩm cộng này được chuyên hóa
thành (±)-citrcoviral qua 19 bước,
o q Me
Me Me OH
Me r
o> = 0 HO"
^M e
o Me
130-140 °c Mé Et"' Me"' o
0 ^ 0 0 ' "- OH
Me 22 h CHO
65% (±)-citreovirale

Sư (tồ 5S

N hóm nghiên cứu Urban công bố m ột tồng hcĩp ngắn

dihydro xy perh yd ro iso bcnzolurano n 76, một chất dược chiết xuất lừ tòi.'"'’ Bước đầu
tiên của tổng hợp là phàn ứng D icls-A lder giữa 2-(b cn zoy lox y)furan 74 với maleic
anhydrit (Sơ đồ 59) cho ra exo 75.
o

A c
OBz
o 1) N aBH 4
Ồ
o 2) DOVVEX-H"

74 exo 75 OH 76

S ư M 59

Phàn ứng niels-A lder của 2-aryiriiran 77 với dimcthyl axctylcncdicanoxylíitc

D M A !) cho ra sản phấm cộng exo 78 dược sử dụng trong tổng hợp toàn phan azole
79 là thành phần hoạt động cùa m ột loại thuốc uống chống nấm (S ơ íỉồ ỔO).^

1 ) D M AD 0 o
p 2) H2 , Pd/C CO2H o.
// b 'o
Ar 3) NaOH Ar
/ N
CO2H
Ar •N
Ar = 2 ,4 -Cl 2 C 6 H 3 N
HO2C
77 e x o 78 7 9 SCH 4 2 5 2 9

S ơ dồ 60

Shizuri, Y.; N i sh i y am a .
^56 Nour.
s.;
S hi gc mor i , II.; Yamamiira, s.
J. C h em . S o c.. C h e m . C o m n m n . 1985 2 9 2 .
R. A.; Schncidcr, K.; Urban, u.. L ie h i^ s A n n . C h em . 1992, 383.
357
Saksena, A. K.; Giriịavallabhan, V. M.; Chen, Y.-T.; Jao. f:.; Pikc, R. n.; Dcsai , J. A-; <anc, D.
Gangul y, A. K. Ị Ị e tc r o c y c ỉc s 1993, 3 5 , 129.

206
 N hóm Suzuki dã công bồ tôim hợp toàn phẩn dầu tiên chất kháng sinh 83 thuộc họ
angiicvlinc Ironu đó có phản ứnu Dicls-.Mdcr với vai trò m ột bước quan trọng
nhất.^'** cx-Siloxyluran 80 (dược sinh ra troim inôi trường phan ứng bàng phàn ứnu
ííiữa bưtcnolidc 79 với Nal Ỉ/'1'ỈÌDMSC'1) phán ứim cộng vòníi với a-alk o x v b cn zy n c
81 (cũng dược tạo thành iroim môi trườnu phan ứng uiữa a-io d o trifla tc với lỉuLi) ớ -
50 "c tạo thành sàn phẩm cộny 82. Các birớc liếp ihco, trong đó có m ột phàn ứng
glycosit hóa dẫn tới chấl kháng sinh m o n í> muốn.
[ OMOM

MeO MeO
M eO OH

81
-50 °c
OTBDMS MOMO OTBDM S
80 82

Sư (lồ ỏ /

N hóm Sm ith dã tông hợp jalropholonc A \ à B nuan gọn sừ dụng phan ứng Dicls-
A ldcr trong diều kiện siêu áp giữa 1'uran 84 \ á cnon 85. * Sàn phấm cộng vòng 86
dirơc thcnn hóa thành 87. găn thèm nhóm m cth\ Icn n^cxii vònt:, oxy hóa chọn lọc vị
trí và m cthyl hóa dô m ang lại các hựp châl ihicn nhiên có hoạt tính sinh học
ịatropholonc A và B với hiệu suất toàn phàn 6% sau 12 bước (S ơ đồ 62).

M cD ougal và các cộng sự đã trình hày một phương pháp tông hợp khung
iuranohcliangolidc. hộ thống khung này xuất hiện trong nhiồu sesquilcrpcnoit/^^’*’
[•'uran 88 cộng vòng D icls-A lder với anhydril malcic dổ cho ra sán phấm cộng 89,
sàn phầm nàv tiép theo bị khứ thành diol 90. Sau khi tách loại hai phân tứ nước từ
diol 90. dicn 91 ihu dược tham gia cộng vòng Dicls-A ldcr với A-phcnyl malcimit dẫn
tới sàn phẩm cộng 92. Nối dôi chung giữa hai vòng sáu bị phá v ỡ bang phán ứng
ozon giài, theo sau bởi phán ứng khử chọn lọc sẽ cho ra sàn phâm 93.

■558
Mat sumot o, T.; S o h m a , Y a m a g u c h i , II.; Kurala, s.; S u/ u k i , Y ^ .^ y n ỉiìit 199 5, 263.
a) Mi dland, M. M.; l.cc, p. ìl. J. C h em . 1985, 50, 3239 . b)l 10. Smith, A. B., III; Livcrton, N. J.;
llrib, N. J.; Sivaramakrishnan. 11.: Winzcnbcrg. K . 7 . A m . C h em . S o c . 1986, 30 40 .
V)0
M c D o u g a i , p. G.; ()!i, Y.-l.; VanDc rvec r. D . . / ()r*^. C h e m . 1989, 91,

207
 OMe

OMe
5 kbar
80%

84

OMe

jatropholone A, = H, = Me
B, = Me, R2 = H

Sơdồ 62

SPh
SPh
■"'O'"’) —rve
Me
O'
HO ■^OH
88 90

Cl SPh
Cl.„
Me
HO. ' ■ ' ' / Q V ' ' ' 1) O-Ị y

'K ' O' 2)NaBH4

O ^ N ^ O

Ph 93 Ph 92

SơJỒ 63

2.1.2. Phan im g D iels-A ldcr s ư d ụ n g xú c tác

Cách đây bốn ihập kỷ, nhóm C orey dã công bố lổng h ợ p toàn phần tồng quát các
phân lừ prostaglandin có hoạt tính sinh học hấp dẫn.^^’‘ S ơ đồ 64 trình bày nột phản

3(1 a) Corey, E. J.; NVeinschcnkcr. N. M.; Schaaf, T. K.; Hubcr, w. J. A m . C h e m . S o c . 1969, 9 , 567 5. b)
Corcy, E, J.; Schaaỉ', T, K.; lluber, w . ; Koelliker. u.; Wc i ns c he nk c r , N . M . . / A n i C h e m . S a c 1970, 92,
397, c) Corey, E. J. A n n . N. Y. A ca d . Sci. 1971. ì HO. 24.

208
 ứng Diels-AIder được sử dụng trong tông hợp P G l' 2. mộl phân tử thuộc nhóm này.
Phàn ứng cộng vòng giữa dicn 94 và 2-chloroacrylonitril được xúc tác bởi muối đồng
(II) lctraíluoroborat lạo ihành hỗn hợp hai dồng phân 95. Hai đồng phân này đều
được chuyền hóa thành xeton 96 khi cho tác dụníỉ với bazơ. Đây là ví dụ dầu tiên về
phản ứng Diels-A lder sử dụng muối đồng làm xúc tác đc tăng tốc phán ứng, trong đó
2-chloroacrylonitril đóng vai trò như một phân từ xcten và cũng là ví dụ đàu tiên vê
phản ứng Dicls-A lder áp dụng trong tổng hợp toàn phần các phân tử có nguồn gốc
thiên nhiên với cấu trúc phức tạp. Phản ứng oxy hóa B aeyer-V illigcr trên xeton 96
theo sau là thủy phân lacton và phân giải axit racemic thu đ u ợ c với ephcdrin cho ra
este 97. 97 được chuyển hóa dễ dàng thành lacton 98, chất này có thể dùng đê tổng
hợp các prostaglandin thuộc loại 1,2, 3 và các dẫn xuất.

OMe
C u (BF4)2

Cl
94

^(CH2)3C02H

n-Pent

Dê tránh phân giải racemic, C orey sừ dụng este acrylat quay phải của 8-
phenylm enthol với vai trò dienophil chiral (S ơ đồ 65).^^^ Phản ứng xúc tác bởi AICI 3
diễn ra êm dịu ờ - 5 5 ° c trong C H 2CI 2 saul h cho ra sản phẩm cộng endo-99 với hiệu
suất 89% và độ chọn lọc diastereom e 97:3. N hóm chiral phụ trợ 8-phenylm enthol
dược thu hồi thô ng qua phản ứng oxy h óa cát đứt liên kết C-C, đồng thời giài phóng
ra 100. Xeton 100 liếp tục được chuyển hóa thành iodolacton 101 theo quy trinh đã
biết (1 0 0 % ee sau khi kết tinh lại) và tiếp theo thành laclon andehit 98.

56:
a ) C o r e y , E. J.; Ensley, 11. E . . / A m . C hem . S o c. 1975, 97, 6908, b) Corcy, E, J.; Ensley, n . E.; Suggs, J.
w . J O rg C h e m . 1976, 4 K 380.

209
 Me

Me Ph
CH ị O B h
. -Q- a
b- 'V
AICI. o
I 0 2 AICI3

o
o
BnO

CHO CHgOBn
Rổ
98 100

C ơ chế của phản ứ ng được giải thích như sau {Sơ đồ 65):

- A IC I 3 s ẽ tạo p h ứ c v ớ i c ặ p đ iệ n tử a c ù a n g u y ê n tử o x y c a r b o n y l ( c ặ p đ iệ n từ b củ a
nguyên từ oxy này ở vị trí khó tiếp cận hơn).

- Nối đôi vinyl và nối đôi cacbonyl ờ vị trí đối song (cấu d ạ n g s-írans).

- Trong phức chất 1 0 2 -A 1C 13. nhóm phcnyl sẽ có vị trí sao cho sự xen phù giữa hệ
điện tử 7Ĩ cùa vòn g phcnyl với nhóm acrylyl là hiệu quả nhất. Khi đạt được \'ị irí như
vậy, nhóm cacbonyl sỗ nằm ngay trên nguyên tứ cacbon ortho của n hó m phcnyl với
khoảng cách 71-7Ĩ vào khoáng 3,5 Ả. Tương tác giữa n h óm phenyl này \ à nhóm
cacbonyl dược tăng cường do mật dộ diện tứ ircMi nhóm cacbonyl suy g iảm khi tạo
phức với AICI 3.

N hư vậy, nhóm phcnyl sẽ án imừ mặt sau của nối dôi dienophil (m ặt Si của c „ ) và vi
thế ưu dãi hư ớ ng tấn công \ à o mặt trước (mặt Rc của c „ ) . Đối với dicn, hướng tấn
công sẽ là hư ớ ng không m ang nhóm thế C H iO B n. Sàn p hẩm cộng thu đ ưực sẽ có
câu hình n hư 99. D ự a trôn lý kiận này, phàn ứng cộng với cste m enthyl acrylal sẽ có
độ chọn lọc kém.

Y tưởng sử dụng m ột nhân thơm giàu điện tử TI dể an định m ột cấu dạng đặc biệt nào
dấy trong trạng thái chuyển tiếp, giúp tạo ra tính chọn lọc lập thể bàng cách chấn một
trong hai h ư ớ ng tấn công dã dược Corcy sử dụng đố phát triển xúc tác ch ọ n lọc đối
phân trong ph ản ứng Dicls-Aldcr. B istrinam it của (S,.V)-1,2-diphcm 1-1,2-
diam inocthan phản ứng với trimclhyl nhôm troníỉ dichlorocthan tạo thành hệ xúc tác
diazaalum inolidin 103. Phan ứng giữa dien 105 và 3 -a c ry loy l-l,3-o x azolidin -2 -o ne
104 khi có 10% xúc tác 103 cho ra san phẩm cộim 106 như trình bày ở S ơ đ ồ 66 với

210
 cư ^ 96%. ’ Liuand bistrillamit LÓ thc (lirợc thu hôi \'à tái sir dụng. Các nghiên cứu
\ầ c a chế phán ửim cho ihầy ironu Irạne ihái chuvcii tiốp A dược ưu dãi hơn do có sir
\CI1 p hú giữa noi dôi cua acr\iain it \ơ i lìlióni phcnyl của xúc tác. Mướng lán công
cùa dicn từ phía sau sẽ lạo thành san p h jin 106, N aược lại. lrạn<z ihái chuyên ticp B
kém bcn hon do không có sự xcn pliu bó sunu giữa nhóm vinvl của dicnophil và
nhỏm phcnyl cua xúc tác. Sự xcn phu na>' mani; tính quyết định đối vỏ-i độ chọn lọc
enantiom e; khi ihav hai nhóm plicn\ 1 cua xúc tác 103 bàng hai nhóm xiclohexyl.
phan ứng khôim còn chọn lọc nữa; trái lại. khi thay thố hai nhóm phenvi ircn xúc tác
bàiig 2 nh(Sm 3.5-dim ethylphen\ 1 cỏ kích ihưóc lón hơn, phan ứnu xáv ra với độ
chọn lọc enantiom c cao hơn.
Ph Ph

0
T f N , „NTf
AI
M ■'03 Bn O
Me
ỏ 104 10 mol% _
s 0
-78 °c, 10h
CH20Bn
105 106

I 1 ) H 2 0 2 . OH'
2)12

'CH20Bn
Hổ
101
B

s<r (tồ 66

Các oxazaborolidinc không những dược sừ dụng thành công cho phàn ứng khứ chọn
lọc dối phâir^*^’'’ mà còn có Ihc dược áp dụng hiệu quá cho phản ứng Dicls-Aldcr. Vai
Irò cúa nhân ihơm trong việc quyết dịnh mặt lan còng m ột lân nữa được khai Ihác.
Xúc tác oxa/.oborolidin 108 dược dicu chế bầng phản ứnu giữa (S)-N-p-
lolyhr\'ptophan 107 với axit boronic (khi R = alkyl) hoặc \'ói boran khi (R = 11) {Sơ
cỉồ 67).^'’-

Corcv, J.; Sarshar. s,; Ịiordncr, J . ./, Am. CỈỈCÌÌÌ. Soc. 1992. ỉ Ỉ4 , 79 38 .
'* Corcị.! I-;. J.; Ilclal. c. J. C hem . 19‘)8. n o . 2092; AnỊỉ,c\v. C h em . Inl. Ed. 1998, i ”, 1986.
Corcy. (•;. J.; I.oh. ./ , lw. C I k -iu . Snc. I I ỉ , 8966.

21
 RB(0H)2
PhM e/THF
A, 6 h
R = Me, n-Bu, Ph

108-H H 107 108-R

S ơ đồ 67. Tổng hợp oxazaborolidin

Chi với 5 % xúc tác 108-B u, phản ứng D iels-A lder g iữ a b ro m o acrolcin với
x iclo pentad ien trong C H 2CI 2 ở - 7 8 ”c có thể diễn ra với hiệu suất c ao và được kiểm
soát lập thể (ee = 99,5) ( S ơ đồ 68)?^^ Hóa học lập thể củ a p h ả n ứ n g c ó thổ được giái
thích n h ư sau; a ,p - e n a l 109 sẽ tạo liên kết phối trí với xúc tác 1 0 8 -B u ở cùng phía có
n hóm thế 3-m ethylindolyl vì ở trạng thái này, nhóm thế 3 -m e th y lin d o ly l có tính ba/.ơ
n à y c ó th ể t ạ o liên k ế t 71 cho-nhận v ớ i dienophil ( d ịn h h ư ớ n g s o n g s o n g v ớ i k h o ả n g

cách lý tư ờ n g 3,5 Ả cho tư ơ ng tác 7ĩ). Đối với phần dienophil, c ấu d ạ n g s-cis sẽ bền
hơn s-iran s vì cấu trạn g s - tr a m gặp phải tưong tác lập thể g iữ a n g u y ê n tử brom và
nhóm indolyl. S ự tấn c ôn g của xiclopentadien vào phía k h ô n g bị n h ó m indolyl che
cùa dien op h il sẽ cho ra sản p hẩm cộng với cấu hình R.

\\ // 108-Bu
5 m ol%
CHO
CH 2CI2 , -78 ° c
Br 30 min
RI S = 200/1
94%
=< enứolexo = 96/4
CHO
109

hBu
s-trans
Sư ưồ 6S

212
 Lợi ích của xúc tác oxa/.aborolidin cho phản ứng Diels-AIder của acrolcin được m inh
chứng trong tống hợp toàn phần chọn lọc Icập thố một số phân từ p hứ c tạp sau đây.
Tồng hợp axit gibberellic, một hornion ihực vật, dược bẳt đầu hàng p hản ứng Dicls-
Aldcr uiừa bro m oacro lein 109 với xiclopcntadicn 110 xúc tác bởi 108-Iỉu {Sơ ciồ
69).^^'^ l’hàn ứng này dicn ra ở - 7 8 ‘’c và cho ra sàn phấm cộng 111 với hiệu suất cao
và ee lên dến 99% . San phầin cộng 111 sau mộl vài bước biến đổi sẽ m ang lại este
112 là chấl dầu cho chuyển vị Copc với biệt tính lập thể tuyệt đối để tạo thành hợp
chất lưỡng v ò n g 113. Đ ây là chất đầu cho tổng hợp toàn phần axit gibbercllic.^^^
Br

'/ \ J ^ r .u n .CH O K ^ C 02M e H

V^OTMS 1)A, C o p e
Br • f í 2)NaCI
Ả DMSO
^ B r 71%
110 112 Br 113

..OH ...OMEM ■"'OMEM

axit gibberellic

SơdỒ69

Cassiol. m ột c h ất c h ổ n g ung buớu hiếm và công hiệu, cũng được tổ ng h ợ p thông qua
phan ứng D icls-A ld cr trong m ột quy trinh ngán {Sơ lỉồ 70)}^^ Phản ứng Dicls-A lder
giữa 2-m cthylacroIcin với dicn 114 xúc tác bởi 108-II-TH F trong C I I 2 CI 2 ở - 7 8 " c
cho ra sàn p hẩm c ộ n g 115 hiệu suất cao và ee = 97%. C assiol thu được sau bốn bước
biến dồi ihực hiện trên sản phẩm cộng này.

HOH2 C Me

cassiol

.sv dồ 70

V)Í1
Corey, i'. J.; ( j u / m a n - l ’crez, A.; Loh, T.-P../ A m . C hem . Soc. 1994, 1 16, 361 1.

213
 T am itlu ", một chầt ức CÌIC mạnh ncuraniindase. là thuốc Irị cúm dưực sư clỊinu rộng
rãi nhat hiện nay. (lần tla>. l-icccc clio thấ>' một số loại virus cúm có ihê kháng lại
chất ức chế ncuraminida^c \ 'ị thc \'iộc ihay dối cấu trúc của ta m itlu là giải pháp
đổ trị cúm hiệu qua hon Mióm O kam ura trình bày m ột quv trinh tỏnu ln.rp rman và
hiệu quà trung gian ( Vin. \ 119.''’^ liền chấl quan trọniỉ troim lồ n e họp tamiílu.'^''^
Phàn ứng Diels-Aldcv mùa 116 \ à clh\ I acrylat 117 dược xúc tác bới N a O lI diễn ra
trong môi trường nirớc \ iVi hiệu suấl cao (83%) và có thổ liến hành với lưựnu lớn mà
không làm giàm dánu kê hiệu suất (Sơ íỉồ 7Ị). Bằng quy trình này. từ những ehắt dầu
rè tiên, trung gian C orc\ co ihê dược diều che sau bốn bước.

,x Ov
NaOH/H^O - O
X H N "^-^C 02E t
83%
‘COsEt
OH
Hố '
CO oEt X = Ns, 61%
116 117 118 X = Boc 33
trung gian Corey119

X = Ns, Boc

O'
AcHN
H2PO.
C02Ẽt
ĩ arriíílu

Sư dồ 71

Phan ứng giữa 'ì-hydrii\y-2-pryronc 120 với acrylam it 121 d ư ợ c xúc tác b(^i
cinchonin diỗn ra vói hiộu suất gần như toàn lượng và dc > 9 5 % .’^" Sán phấin cộim
12 2 là nguyên liệu t|L ia n trọim s ừ dụnu Irong tông hợp loàn phân các xiclohcxcn oxit
như (+)-epicpolbrm in \ à ( )-lheobroxin.’^'

,v,7
R e e c e . ỉ \ A . J. M e d . V i r o l 2 0 0 7 . ■'V. 15 7 7.

Yeu ng, Y. Y.; Il ong, s. Corcv. l-;. J.,/. Aiìì. C hem . S(K\ 20 0 6 . Ì 2S , 6 3 1 0 .
Kipassa. N. T.; Okamura. ỉl.; Kinii. K.; Mamada. r.; i u a u a u a , l‘. Ị.eu. 2 0 0 8 , / 0 . S I 5.
Okamura. í ỉ.; Morishiiic. K.; Kva^aua. \\: Nakaiani. M. 'ỉ ư í r a h ơ u r o n l.cỊỊ. 1998 . j y . 121 ỉ.
a) S h im i/U , II,; O k a in iira . N.; N anKLshita. N.: l\\'íma\va. r.; N a k a ta n i, M. 7'ctrahccỉron Lcỉt. 2001.
8649 . b) Kaniikubo, 'I'. ()'jasa\\aia. 1 L'if\ilìciIron Ỉ.cíỉ. 1995. 3 6 , 1685.

214
 OH

or
0w 9
0
ịì cinchonin
N ^o -igỌmoỊ%l^ HO
Ọ
I
(+)-epiepoformin

\— / /-P r0 H :H 2 0 ỌH
o O ^N -^Ọ
OH X
120 Ph''" o
>99%, ớe > 95%
122 OH
(-)-theobroxine

Sơ dồ 12

2.ĩ . P h ả n ứ n g h e te ro D iels-A lder

2.2.1. M onohetero-D iels-A ldar

2.2.1. ỉ. A za -D iels-A ld er

2.2.1.1.1. A /a -D ie ls-A ld c r loai 1

2.2.1.1.1.1. Phản ứng không sử dụng chất xúc tác

Do phàn l(Vn iminc khôrm bền. dồ bị thủy phân dù chi có m ộ t vết nước, việc dùng
d ie n o p h il im in dời hỏi n h ữ n g lưu V đặc biệt. Tronii t ổ n g h ợ p p s c u d o t a b c r s o n i n c c ủ a

('aro ll và G ricco. im in được sinh ra trong môi trường phản ứ ng bàng biến đồi rctro-
hctcro-D icIs-A ldcr xúc tác bởi B l'vOF,t 2 trôn 123 với sự tách loại xiclopcntadicn.^^‘
Khi sinh ra, n h óm imin phản ứng với nhóm dicn nội trong p h â n lử 124 cho ra sản
phẩm 125 dưới dạng hỗn hợp diastercomc (1,5:1). Độ chọn lọc thấp khô n g là vấn đề
cho bước liếp theo cùa chuỗi phàn ứng, khi dưới tác dụng lần lượt củ a anion 126 và
P rSA , m ộ t trung gian 127 achiral dược hình thành với đày đủ thành phần dien và
dicnophil trong cùng m ột phân tứ. Phản ứng D iels-A lder nội phân tử vì thế diễn ra
với dộ c h ọn lọc hoàn toàn đổ cho ra 128 là tiền chất cho tổng h ợ p m ô ph ỏn g sinh học
cúa p seudolebersoninc v à các ankaloit thuộc họ Aspidosperrna.

Gricco, p. A.; Balisas, A . 7 . ()r<^. C h ề m . 1987, 52, 57 46.

215
 BF30Et2
PhMe
Et 1 0 0 ° c ,2 h
retro-Diels-Alder

Bn 123

p-TsOH, axeton/H 20
25 °c, 2 h
MeCN, NEỈ3 , 80 °c

128 pseudotabersonine
S ơ đ ồ 73

2.2.1.1.2. A /a -D ie ls-A ld e r loai II

Boger và các cộng sự sử dụng oxim ete 129 với vai Irò dien để có được pyridinc bôn
nhóm thế 131 {Sơ đồ 74)?''^ Việc gắn nhóm oxim ete làm tăng m ật độ diện tứ trên
phân m ánh dien và khiến cho dien này có thổ phản ứng bình th ư ờ n g với các
dicnophil diển hình trong điều kiện nhiệt hoặc xúc tác. Phản ứ n g h etero-D icls-A ldcr
nội phân tử kiểu này được tiến hành bằng cách đun 129 trong Iriso p ro p y lb cn /c n cho
ra sán p!ìấm cộng 130. Sản phẩm này dễ dàng m ất m ộl phân từ ancol và chuyến hóa
thành pyridin 131. Sau m ột vài bước biến dổi dổ thu được hệ thống dien pyridin 132,
phản ứng D iels-A lder thứ hai với xiclopropenon ketal 133 được tiến h àn h ở nhiệt dộ
phòng tạo ihành sản p h ẩm cộng exo-134 duy nhất với hiệu suất gần n h ư toàn lircTng
(97%). Phàn ứng này diễn ra dễ dàng do có hai nguyên nhân: a) dien mang hai
nguyên từ oxy giàu điện từ; b) quá trình tạo thành sản phẩm c ộ ng D iels-A ldcr thay
thế hệ thống xiclopropren rất căng bằng xiclopropan kém căng hơn. T ro n g phán ứng
này, do .sự xen phủ orbital thứ cấp giữa dicn và dienophil không khả thi nên trạng
thái chuyển tiếp exo ít trở ngại lập thế hơn sẽ chiếm ưu thế.

Boger, D. L.; Ichikavva, s.; Jiang, II. , / A m . C h em . S o c . 2 0 0 0 , 1 2 2 , 12169.

216
 2 5 °c, 4 5 min
97%, 100% e x o

Me' ^ N Me
rubrolone a glycone

S ơ đồ 74

N hó m Fow ler trình bày tổng hợp (-)-deoxynupharidin thô ng q ua phàn ứng Dicls-
A lder cùa azadien được sinh ra trực tiếp trong môi trường phản ứng bàng cách nhiệt
phân nhanh trong chân không (ílash vacuum pyrolysis) dẫn xuất jV-axyl 135 {Sơ đồ
75).^^'^ Phản ứng Diels-A lder nội phân từ xảy ra được với azadien 136 không hoạt
đ ộ ng này m ột phần là do azadien không thể hồ biến, phần khác là do ưu thế về
cntropv của phản ứng nội phân từ cũng như độ bền cao của sản phẩm cộng lạo thành.
CH,

FVP
650 °c N
69% V
0

135 136 (-)-deoxynupharidine

Sư đồ 75

MỘI sô nhóm nghicn cứu khác cũng sử dụng cùng nguycn lý trên áp dụng vào tổng
h ợ p các ankaloit khác. Ankaloit pipcridin (±)-scdridinc dược nhóm Uychara tổng
h ọ p bang phản ứng D icls-A ldcr với dộ chọn lọc d iastercom c cao. sán phầm chính
hình thành là kết quà cùa hướng tấn công exo {S(X đồ

3"'•í
ílvvang. Y. c.; !'owlcr, F. w ./ C h e m . 1985, 5(K 2 719.
.^■'5
Uychara. 'í'.; Chiba. N.: SLizuki, I.; Y a ma mot o, Y. T e íra h e d ro n L eil. I 9 9 I , 4371

217
 Ọ o

TM S N' o r^ N ^ O NH OH

H
(±)-sedridine

S ơ (íồ 76

A nkaloil (±)-coniceine dược nhóm .ỉung tông hợp bàng phản ứ n g nhiệt phân nhanh
trong chân không a/.ctinc 137.^^^’
PhH
N // 80 °c
28 h
46% ó í> ồ
(±)-conlceine

Sơ dồ 77

2.2.1.1.3. A/.a-Dicls-Aldcr loai III

Trong mộl số trường hợp. dê liốn hành phản ứim hctero-D icls-A Idcr trên một số a/.a-
dicn nguyên lứ nitơ phai dược proton hóa như trong ví dụ sau dây về lông h(7p
mcthyl hom osccodaphniph) llalc cùa nhóm llcalhcock {Sơ ổồ Khi bị prolon
hóa trong dun g dịch N llịO A c. 138 sẽ tham gia phán ứng hctero-D icls-A lder nội
phân tứ lạo thành san pliâm cộng 139 trung gian khá bền ớ nhiệt dộ phòng nhưng
n hanh chóng chuyền lioa lliìuili 140 với liiệu sLiât 77% khi dun nón g clcn 70 " c thông
qua phán ứng đóng \òim a/.a-lVins nội phàn tứ. rrái lại, troim diều kiện trung tính,
phán ứng helcro-Dicls-Aldcr ban dầu cần thời gian vài giờ tro n g tolucn hồi lưu dế
đạt dược dộ chuyến lióa 50% \'à phàn ứng aza-Prins tiếp theo k h ô n g diễn ra.

'ĩro n g tông hí.ĩp norsccuriniiic cùa nlióm Jacobi, chất nền cho ph ản ứng Dicls-A ldcr
thu được bàng phản ứng cộng Michacl vào hộ thống a , p - k h ô n g no {Sơ íiồ 79).'^’* khi
dun hồi lưu trong mcsitylcn, một phán ứng Dicls-A lder diễn ra nội phân từ này giữa
phân m ánh oxazol với phân mảnh alkyn. Phàn ứng này diễn ra với độ chọn lọc lập
thố hoàn toàn dồ lạo ihànli hộ ihống vònu cầu với một nhóm m e th o x y dầu cầu. Sự có
m ặt của nhóm ihế này giúp cho việc tách loại một phân tứ axctonitril bảnu phan ứng

'-■'6 Jung. M. H.; Choi, Y. M ,/ ( k ị^ . C h c n i Ĩ991. 3 f\ 6729.

’ a) Rugí-eri, R. B.; l l a n s c n, M. M.. Ilcathcock, c I I , , / /l/;r C h em . S o c . 1988, 1 1 0 , 8 7 3 4 , b) Hcathcock,
c . II.; Ilanscii, M, M.I Rugu cn , R lỉ,; Kath. J, c . . / O iỊỉ. C h e m1992, 57 , 2 5 4 4 .
Jacobi, í’ . A.; lỉlum, c . A.; DcSinione, R. w . ; Udodon<>, u . 1-;. s. T c lm h ư d r o n Lcu. 1989, 30, 7 173

218
 rclro-D iels-A ldcr Ircr nôti dồ dàng, dần tới sự hinh thành sàn phẩm 141 m ang nhóm
2-niclhoxvruan. lỉộ tlionu vòniỊ này dược bicn dôi dề dàng thành butcnolid trong sàn
p h à m sa u c ù n g q u a hai chuỴÔn h ó a uiai b a o \ ộ \ à ih u y p hân .

AcOH
NH 4OAC

138

Ml ee O,
0 C2 C " ^ ^ 1)H2, P d / C
Me
,2)Cr03
3 )H 2S Ơ 4 M e 0 p ‘
85%

methyl h o mo s e co da p h ni p h yl l a t e

Sơ dồ 7H

Me
Me OMe
o
n.n, . 0
mesitylene
163 °c
NH

-MeCN 50%

OMe

-)-norsecurinine 141

Sư dồ 79

219
2.2. ỉ . 2. O xa-D iels-A lder

2.2.1.2.1, O x a -D iels-A ld e rlo a i 1

2.2.1.2.1.1. Phản ứng không sử dụng chất xúc tác

Trong ví dụ sau dây về tống hợp mô phỏng sinh học carpanone, nhóm c h a p m a n dã
sứ dụng thành công phán ứng liên hoàn (dôm inô) trong dó có m ột giai đ o ạ n là phàn
ứng D icls-A lder {Sơ đồ Dưới tác dụng cúa P d C l 2 trong m ôi trường bazơ.
phenol 142 d im e hóa thành dixeton 143 thông qua p h ả n ứ ng ghép cặp oxy hóa.
Dixeton 143 tạo thành rất kém bền, nhanh chóng ch u y ển hóa thành carp ano ne thông
qua phản ứng D iels-A lder nội phân tử với hiệu suất 46% .

NaOAc
M e0H/H20
PdCl2
38 °c, 2 h

carpanone

Sơ dồ 80

1 2 . 1.2.1.2. Phàn ứ n g có sự tham gia cùa xúc tác

v ề mặt cơ chế, theo Danishcĩsky, phản ứng hetero-D iels-A Ider có thé diễn ra theo
hai hướng đ ó n g vòng tùy thuộc chù yếu vào axit Lew is sử dụng.^*“ Theo cách thứ
nhất, quá trình diễn ra n h ư phản ứng D iels-A ldcr truyền thố n g theo c ơ chè hòa d ồ n g
với trạng ihái chuyển tiếp không đối xứng hoặc theo c ơ chế từng giai doạn. T h eo
cách thứ hai, phàn ứng ban đầu diễn ra theo hư ớ ng n h ư phàn ứ ng aldol h óa
M u kayam a theo sau là quá Irình dóng vòng M ichael nội phân tứ đổ tạo thành sản
phẩm cộng sau cùng {Sơ đỏ (V/). 'ĩro n g một số trường h(Tp. trung gian M ukaiyaina

■<79
Chapman, o. L. ; Engcl , M. R.; Sprini*cr, J. p.; Clardy, J. c. J. A m . C h e m . S o c. 1971, 93, 6 (9 6 .
^80 a) Bcrnarski, M.; Dani s h e í s k y, s . / A m . C h em . S o c . 1986. Ị()S. 7 0 6 0 . b) DanisheTsky, s Larson, E.;
Aski n, D.; Kato, N. J. A m . C hem . S o c . 1985, 107, 1246. c) Larson, [•. R.; Da ni she fsky, s. J. A n . C hem . Soc.
1982, 104, 6 4 5 8 .

220
 d ư ợ c phân lập. xác dịnh cấu trúc và cỏ thố dược dóng vòng ú c p tục. I’hản ứng không
XÚC tác thường diễn ra theo hướng Diels-Aldcr
OTMS

A
1
^ R^O 0
1\
or3
Diels-Alder ^ X
^ 0 r2

TM S O ^^
0 OTMS

Mukaiyama-aldol

Sư đồ 81

A ndehit chiral gần đây được sử dụng với vai trò dienophil để tạo ra cấu trúc 2.3-
dihydro -4-p yran o n chiral rất hữu ích trong tổng hợp m ột số carbohydrat và hợp chất
thiên nhièn. B urke và các cộng sự đã sử dụng phương pháp này để tổng hợp mảnh
c 1- C 16 cùa bryostatin 1, m ột chất chống ung th ư tác dụng mạnh.^*' V òn g B cùa sản
phấm m o ng m u ố n có thể được xây dựng bằng phản ứng hetero-D iels-A lder dẫn xuất
g lyxcrandehit 145 v à với siloxydien 144 (Sơ đồ 82). Phản ứng đư ợ c hoạt hóa bời
IỈF 3 0 E t2 cho ra hỗn hợp sản phẩm gồm 3 diastereome với tỷ lệ 75:20:5 và hiệu suất
91% . D ồ ng phân chính 146 dễ dàng được tách ra và sử dụng liếp trong chuỗi tổng
hợp hợp chất thiên nhiên b ry o s ta tin l.

SơdồHI

im
Voight. E. A.; Scradj, II.; Roethle. p. A.; lỉurke, s. D. Orịi l.ctt. 20 04 , 6, 4 0 4 5 .

221
 Nhóm cua Burkc cũnu nio' rộnỊ: áp dụng này tronu tông họp toàn phân chât chông
ung bướu tác dụng mạnh phorboxa/.ole B. chất này có dcn 15 lâm bất dối xứng. Phàn
ứng hctero-Dicls-Aldcr e iĩra andchit 147 dần xuắl lừ m a n n ito l \ ới dien íỉrassard 148
được xúc tác bởi F.u(l'od)', dicn ra \ ới hiệu suất cao và dộ chọn lọc de hoàn toàn.
OMe OBn
E u(fod )3
CH 2CI2, 0 °c OBn
BnO'
ỗBn E to"^ OTMS 0 ^ 0
147 148 ổBn

M e O .. (

phoboxazole B

S ư d ồ H3

Trong những năm gân dây, rất nhiều phức chất dã dược nghiên cứii dê xúc tá c cho
phản ứng hclero-D icls-Aldcr giữa andchit không dược hoạt hóa vứi dicn: c ro m , titan,
rhodi, nhôm, /.irconi. cobalt. mangan, kẽm, dồng, magiê và yticrbi. Trong tỉhập ky
vừa qua. phức chắt crom dã dược phát tricn. cái tiến và dùng dc xúc ',ác p h ả n ứng
hctcro-D icls-Aldcr irong nliiồu tống hợp toàn phần các hợp chất có hoạt tính si nh học
hấp dẫn. T rong số các phức chất crom, phải kế dốn phức chất tridentalc 149 được
trình bày trong S ơ dồ H4.
Me

X = SbPg, 149 SbPg

X = Cỉ, 149 Cl

S ơ d ồ H4

222
 N hóm Jacobscn đà nuhiẽn cứu C|U\ liinh lông hợp loàn phần chất FR901464, một
kháng sinh có nguồn nốc vi khuân có lác dụny kháng ung ihư m ạ n h . M ộ t bước
chính Irong chuồi lồng hợp này là phàn írng hclcro-D icls-A ldcr chọ n lọc đối phân rất
cao {ec ~= ^9 % ) giữa ynal 150 và hcxadien 151 irong sự có m ặt củ a xúc tác phức chất
(l/^2.S > 1 49 -S bF , CỈỒH5).

TM S

TMS
A cO ^/ ,.0H
o 1 4 9 S b Fe
150 (5 mol%)
1ỉ ^
92%, 99% ee
FR 901464
Ó TES
151

S ơ d ồ H5

l ính chất xúc tác luyột vời cùa họ phức chất 149 cũnu được Jacob scn khai thác hiệu
quá trong tông hợp hai hợp chất thiên nhiên khác là (+ )-am b ru ticin có tác dụng
chống nấm và fostriccin (CI-920) có khá năng chống ung thư. T ro n g tống hợp (+)-
am bruticin, hai phàn ứng hetcro-D icls-A ldcr chọn lọc e n an tio m c và chọn lọc
diaslcrcom c dược sử dụng m ang lại hiệu suát và độ chọn lọc cao (S ơ đồ (Vố).’**’
o tbs otbs
O TB S
(1 R ,2 S ;-1 4 9 C I
-O T B S
1ũmol%
o I J
.0 64%, ee = 97%
," " ^ 0 ""CHO
OBn OBn
^'OTBD PS
O T B D PS
O T B D PS OH

I
CO2H
{+)-ambruticine
O TES O TES
(1/?,2S;-149C Ỉ
_ 5m ol% C-
.0 87%, ee = 99% ' ^ 0 'Et
Eư ’Et
ÒTBS
TBSO '

S ơ d ồ 86

''82
“ a) ' riiompson. c . F.: Jamison, ĩ . r.; Jacobsen, H N J A m . C h em . S o c . 2 0 0 0 . / 2 2 , 10482. b) T h o m ps on ,
c . [•.; Jamison, I', F,; Jacohscn, R. N . . / A m . C h e m So c. 2 0 0 1 , ì 2 5 , 997.
I.iu, p.; Jacobscii, F. N , . / A m . C h e m . Soc. 2 0 0 1 , 123, 10772,

223
 Phản ứng h etero -D icls-A ld er dùng trong tồ n g hợp fostriecin sừ d ụ n g m ột andehit a .p
không no diễn ra vớí độ chọn lọc đối phân thấp hơn m ột chút {ee = 89%).'^’*'’
^^O B n
.OBn
(1R,2S)-149 Cl
0 3 mol% , .0
90%, de > 90%
ee = 89%
IPS IPS
íostriecin (CI-920)
Sffđồ87
Phức chất crom của ia c o b s e n cũng có thể được dùng cho p h ản ứ ng hetero-Diels-
A lder giữa dien D anishefsky 156 với an d eh it 155 tạo thành 157 với hiệu suất và độ
tinh khiết đối phân cao (S ơ đồ 91)?^^ 157 lần lượt đư ợ c chuyển hó a thành mành chứa
hệ vòng A B C D củ a gam bierol và cuối c ù ng là gam bierol, m ột chất độc tế bào có
nguồn gốc biển có cấu trúc liên vòng giáp cạnh.
o
ọ OMe
1)(1R ,2S)-149SbF

(3 mol%)
^O TB S 2) TFA
OBn
155 156 Ò Bni57
gambierol
90%. e e = 94%

Sơaồ88

A piculen A, m ột salicylat m acrocyclic với nh ữ n g tín h chất sinh học độc đáo đã được
B hattacharjee và De B rab an d er tổ n g hợp bằng phản ứ ng h etero -D iels-A ld er sử dụng
dien D an ish eísk y 153.^** Sản phẩm cộng sau khi cho tác dụn g với ax it tritlucroaxetic
sẽ cho ra dihyd ro p y ran o n e 154 với hiệu suất và ee cao.
o

OH °

... o 'OH
apicularen A
Sư đồ S9

.184
Chave z, D. E.; Jacobsen, E. N . A n g e w . C h e m .. Int. E d. 2 0 0 1 , 4 0 , 3667,
a) C o x , J. M.; Rainier, J. D. O r^ . L ett. 2 0 0 1 , 3, 2 9 1 9 . b) Majumder, u . ; C ox , J. M.; J o h n s o n ,H . w . B.;
Rainier, J. D. C h e m . E ur. J . 2 0 0 6 , / 2 , 1736.
Bhattacharjee, A.; D e Brabander, j. K. T e tr a h e d r o n L eit. 2 0 0 0 , 4 ! , 8069 .

224
 1'rong chuỗi tống hơp loàn phần ( )-laulimalidc, đê xây dựng phân mãnh
dihydropvran trên mạch nhánh, nhóm ỉ^utcrson dã sử d ụ n g phản ứng hetero-Diels-
Aldcr sử dụng xúc lác crom ( 1 5 ' , 2 / í ) - 1 4 ‘) - í , ’l và thu dược sản phâm cộng với độ linh
khict dồi phân lên dốn 95% Tòim họp nà>' bao gồm 27 bước với hiệu suất tồng
là 2.9%.

OTBS
l n _ ỌTBS
O M e ( 1 S , 2 f f ) - 1 4 9 CI [ 0. OMe

(5 mn|0/n\
mo l %)

71 %, e e = 95 %

So ' d ồ 90

Phức chất salen-C r(lIl) 158 cũng cho thấy hiệu quả kh ông kém với vai trò xúc tác
cho phán ứng hctcro-D icls-A lder uiữa dicn D anishelskv và cinnam andchit như trong
nghiên cứu cúa Katsuki \'à các cộim sir, cho ra sản phẩm cộng với hiệu suất và ee cao
{So' đồ 91). Điếm đánu chú ý cùa loại liuand n à \’ là cấu hình của sản phẩm cộng được
quyết định chú vếu bời cấu hình cua phần diamin.^^^ Xúc tác này đã được nhóm
Katsuki sư dụng cho tống hợp crytcipholione.

OTMS
o
XÚC tác 158
• ỉl O^OMe ' >=< Ph Ph >=<
•0
Ph' 100%, ee = 95% "CH

Ph'
cryptopholione
xúc tác 158

.SV/ ư ồ 9 ỉ

I’hức chấl cua titan. mặc dù ít dược sư dựng hơn phức chất cùa crom trong phàn ứng
hctcro-D icls-A ldcr, cũng chứng to duực những tính chất xúc tác quý giá rất đáng chú
ý. A ndchit phán ứng với dicn [ỉrassard cho ra san phẩm cộng với hiệu suàt khá cao
và ơe l ê n đ ế n 9 4 % k h i C(S m ặ t CLÌa p h ứ c t i t a n \'ứi

1’aterson, I.: D e Savi. c . ; Tudge , M. o . ự , I.CII. 2 0 01 . J, 3 149.

■ íi) A i k a wa , K.; Irie, K.; Katsuki, T. T e tra h c d ro n 2 001 , ĩ~ . 845. b) Mihara, J.;Aika\va, K.; Uchida, T.;
Ịric, R.; Kalsuki, T. H e tc r n c y c ỉe s 2 0 0 1, 54. 395.
a) lIiKin” . Y.; Kenu. X.; Wang, [í.; Zhaniz, (i.; .liaii” . Y. S v n lc tt 2 0 0 2 , 2 1 2 2 . b) Ya n g , \v.; Shang. D.; Liu.
Y.; Du. Y . r i cng. X. ,7 Orị^. C h ở m 2 0 0 5 , ĩ ) . 8533.

225
 OMe 0
T i( 0 /-P r )4
2QmQl.%,
(S)-BINO L
TM SO "^

dien Brassard (+)-hepialone

88 %, ee = 94%

S f f đ ồ 92

Qui trình này được áp dụng trong tổng họp một bước hai họp chất thiên nhiên {+)-
hcpialonc^*'^ {Sơ đồ 92) (+)-kavain và (+)-dihvdrokavain (S ơ đồ 93).
OEt Ọ
T i( 0 /-P r )4
Ọ 1 5 mol°/o _ O'A
(R)-BINO L
R 'O M e
OM e

R = (E)-PhC H =C H -, (+)-kavain, 56%, ee = 70%

R = PhCH 2 CH 2 -, (+)-didhydrokavain, 57% ee = 84%

Sưưồ9J

Các phức chất chiral dirhodi(II) carboxylat hoặc carboxam idate được ứ ng dụng trong
nhiểu phản ứng hữu cơ, kể cả phản ứng hctcro-D icls-A Ider chọn lọc đối phân
(enantiome). Phản ứng Ihuộc loại này giữa andehit thơm và dien D anishetsky đã
được nhóm D oyle tiến liành và cho thấy phức chất loại này vô cùng hoạt dộng (số
vòng quay cùa xúc lác iên dến 10000 và xúc tác có thổ được sử dụn g với lượng rất
nhỏ 0,01 m o l% ).‘^‘^' Xúc tác thuộc loại này dã được ứng dụng trong phàn ứng hctcro-
Dicls-A ldcr giữa ynal 160 với dien 159, một phán ứng chính cùa chuỗi tổng hợp toàn
phần 3 hợp chất thiên nhiôn cỏ 'loạt tính sinh học đáng chú ý: calyxin (-)-
centrolobinc và (-)-dc-6)-m ethylci ntrolobino.^'^^

I.in, L.; Chen, z . ; Yang , X.; Liu, X. Fcng X. O/ LcH. 2 0 0 8 , / ơ . 1 3 1 1.

a) Doyl c, M. p.; Phillips, I. M.; Hu. w . . / A .n. C h u n . S o c. 2 0 0 1 , Ì 2 3 , 536 6. b) D o y l e , M. p.; C d y c r ,
M ol. C a ta ỉ. A 2 0 0 3 , /9(5, 93. c) D oy lc . M. p.; M( rga 1, J, p.; Pettingcr, J. c . ; Zavalij, p. Y.; C o l y er J. T.;
Ti mmo ns , D. J.; Carducci, M. D. o {Ị. C h e m . :005, 70, 529 1. d) D oy l e , M. p.; V a l c n 2 ucla, M.; -ỉuang, p.
P N A S 2 0 0 4 . Ĩ OỈ , 5391.
Washio, T.; N a mb u, í L; Anada, M. Hashiin / o, s . T e tra h e d ro n : A s y m m e tr y 2 0 0 7 , /cS\ 26 06 .
Washio, T.; Yamagucl ìi , R.; A b c , T.; Nan bii. H.; Anada, M.; Hashimoto, s . T e tr a h e d r o n 2 ) 0 7 , 63 ,
12037.

226
 R’0.
R'0.
,OTES
R h2[(S j-B P T P I]4
159
o. o.
R’ = Me, R2 = Mes, 87%, e e = 93%
Ri = Bn, R2 = Mes. 84%, ee ^ 90%
R1 = Bn, R2 = SOsPh, 91%. ee = 91%
R = Me, (-)-cenlrolobine
I R = H, (-)-de-O-methylcentrolobine
Ị

160 y Òr2 OR'

calyxin L

S ơ đồ 94

N hững andchit được hoạt hóa bời nhóm hút điện tử có thể tham gia vào phản ứng
hetero-D iels-A ldcr với các dien giàu điện từ như dien Danishefsky. Phàn ứng thường
cho ra hiệu suất cao nhưng đôi khi đi kèm sàn phẩm phụ xuất phát từ phàn ứng ene.
Do có n h ó m thế hút điện từ kề bôn, andehit loại này có thể đóng vai trò ligand
bidentate. Đặc điểm này được khai thác cho quá trinh xúc tác bất đối xứng. Kalesse
và các cộn g sự công bố tồng hợp toàn phần (+)-ratjadone sử dụng phản ứng hetero-
D iels-A lder giữa ethyl glyoxylat và l-m eth o x y -l,3 -b u tad ien xúc tác bởi phức titan
B IN O L với hiệu suất trung bình và ee. de cao {Sơ đồ
ỌH
Me O _ _ _ Me O
Ti(0/-Pr)^
15 mol% >
// (R)-BINOL*
2 0 mol%
Et02C
EtOíC
65 %, d e = 82%, e e = 98% (+)-ra^adone

S ơ đ ồ 95

2.2.I.2.2. O x a-D icls-A ld er loai II

2.2.1.2.2.1. Phản ứng không sử dụng chất xúc tác

T akeya và các cộng sự đã thông báo tổng hợp (+)-grandione, m ột dime diterpene
exetesane, dự a trên phản ứng dime hóa kiổu hetero-D iels-A lder ở thể rắn (+)-

Christrnann, M.; Bhatt, u . ; Quitschalle, M.; Claus, E.; Kalesse, M. A n g e w . C h e m ., ỉní. E d. 2000, i 9 ,
4 36 4.

227
 dem ethylsalvicanol {Sơ đồ 96).^'^^ Phản ứng này cho ra m ột đ ồ n g p h ân d ’j v nhất trên
tổng số bốn đồng phân {de = 100% ). Sau đó, M ajetich và Z o u cũng đă công bố
nghiên cứu phản ứng tiến hành tro n g dung m ôi nước.^^^ ờ 50 “c , phản ứ ng cho ra
đồng phân duy nhất (+ )-grandion e với hiệu suất 52% .

S ơ đồ 96

2.2.1.2.2.2. Phản ứng có sự tham g ia của chất xúc tác

N hóm R izzacasa đã phát triển chuỗi tổng hợp toàn phần tuyến tính m ột chất ức chế
tăng trư ở n g biểu bì (-)-rc v e ro m ic in B gồm 25 bước trong đó m ột bướ c sư dụng phản
ứng h etero -D iels-A ld er giữ a b uty lacro lein 161 với m eth y len etetrah y d ro p ỵ ran 162.^^^
H óa học lập thể của carbon spiro củ a sản phẩm cộng 6 ,6 -sp iro k etal là kết quả củ a sự
tân công theo hư ớ ng trục của nguyên từ o x y an d eh it do hiệu ứng an o m e với độ chọn
hoàn to àn (de - 1 0 0 % ).
n-Bu

n-Bu
1 '0 K2C0^ ồ. J
1 1 0 °c o 'CO 2H

TBSO'
(-)-reveromicin B
161 162 TBSO
68 '/r, de = 100%
S ơ đ , 97

R izzicasa đã tiếp tục nghiên cứu trên tổn;: họp (-)-re v e ro m y c in A , m ộ t chất c h ố n g
ung th ư hoạt tí ih cao.^^* T rong tru ờ n g hợp này, do xcton 163 kh ô n g bền vái K2 C O 3 ,

A o y a g i, Y.; Takahasiú, Y.; Satake, Y.; Pukaya, H , Ta keya , K,; A i ya m a, R.; Mat suzaki , T.: HasHmot o,
s.; Shiina, T.; Kurihara, T. Tetì a h e d r o n L e n . 2 0 0 5 , 4 ị 788 5.
Majetich, G.; Zoi i, G. O rg. L ett. 2 0 0 8 , / ớ , 81.
Ếl S ous, M.; l<.izzacasa, M. A. T e tr a h e d r o n L ei . 2 0 0 0 , -//, 8 5 ‘)1. b) C u z z up e , A. N . ; Huttor, c. A.
Lilly, M. J.; Mann, R. K.; M c k a e , K. J.; Zammi t , s. c Rizzacasa, VI. A. J. O rg. C h e m . 2 0 0 1 . 6 6 , 1382.
É1 Sous, M.; Ga n ame , D.; rregl-.an, p. A.; Ri zzaca . . M. A. OrỊ. . L elt. 2 0 0 4 , ố, 30 01 .

228
 xúc lác Iiu(fod )3 được sư dụnu. san phâm cộng thu được với hiệu suất trung bình
nhirno dộ chọn lọc diastcrcom e tuyẹl đối {de = 100%).
OBn n-Bu

OBn n-Bu Ị 0
^ 0 Eu(fod ) 3 0 ^ CO2H

0 1 15mol% [ J CO2 H
163 * /
TESO'^
(-)-reveromycin A
TBSO
40%, d e = 100%
S ơ đ ồ 98

M ột số lụyp chất coum arin có tính chất chổng đông tụ m áu đã được tổng hợp để
nghiên cứu dược tính chống nhoi máu cơ tim. Dc có được sản phẩm tinh khiết đối
phân, n hỏ m C ravotto đã phát irièn phán ứng hclcro-D iels-A lder giữa 3-arylidcn-2,4-
chrom anedion 164 và isopropenylcte 165 dẫn xuất từ (-)-m e n th y l. Phản ứng xảy ra
với hiệu suấi trung bình nhưng độ chọn lọc cao {íle = 93-95% ). T hủy phân sản phẩm
cộng 166 với axit sẽ tạo thành các sàn phâm (.S')-warfarin, (.Sl-coumachlor, (S)-
acenocoum arol tùy thuộc vào nhóm thế ờ vị trí pu ra với độ tinh khiết đối phân cao.
X

Â
AcO AcO
Ọ ọ Ọ
TPA/H^O.
o
"0R‘
•0
R* = (-)-menthyỉ
X = H, (S)-wafarin, 61%, e e = 95%
164 165 166
X = Cl. (S)-coumachlor, 56%, e e = 93%
X = NO2 , (S)-acenocoumarol 59%, e e = 95%

S ư đ ồ 99

rro n g cùng m ột lĩnh vực. nhóm 'rictze đã thông báo tổng hợp chọn lọc lập thể
ankaloit Ipecuciianha, em ctine và ankaloit A la n ^iu m , tubulosine sừ dụng phản ửng
dôm inô K noevcnagcl/hctero-D iels-A lder bất dối xứng giữa andehit chiral 167, axit
M cldrum 168 và cno! ether 169 {Sơ đồ 100)^'’'^ Sàn phẩm cộng 170 nhanh chóng mất
một phân từ C O 2 và axeton để cho ra lacton 171 tương ứng. Lacton 171 tiếp tục được
xừ lý với K :C 0 3 trong M eO H và H 2/(Pd-C) để cho ra benzoquinolizidin 172 cùng
với hai diastereom e khác (35:23:42) với hiệu suất tổng cộng toàn phần là 66%.

I:etze. L. í-'.; Rackelmann, N.; MQ ller. 1. C h em . E ur. J. 200 4, 10, 27 22 ,

229
 Sư đồ 100

Rvans và Starr báo cáo phương pháp tiến hành phàn ứng cộng vòng liên noàn nội
phân tử trong chuồi tổng hợp toàn phàn (-)-F R 182877, mộl chất ch ốn g ung bướu
hoạt lính mạnh {Sơ đồ 101)^^^^ lùslc chấl dầu của phàn ứng 173 (dưới dạng hỗn hợp
hai đồng phân diastereom c de = 50) bị oxy hóa ihành trung gian 174. lla i rh à n ứng
D icls-A ldcr nội phân từ dicn ra liên tiếp trên irung gian này với độ chọn lọc uvệi đối
đê cho ra sàn phẩm cộng pcntaxiclic 175 dưới dạng đồng phàn qu an g học lu y nhất
với hiệu suất 63%. Sau bốn bước nữa. tác già thu dược sản phẩm m o n g n u ổ n ( - ) -
F R 182877.

N ăm 2004, nhóm A very dã trinh bày tổng hợp dầu tiên hai hợp chất thiên ih iê n có
khả năng chống sốt rét machacriol A và B bất đầu bàng (S')-citronellal {Sơ đ i 1 02).'’'*'
Phản ứng D iels-A lder nội phân từ cho phép thu được sàn phẩn cộng
hexahydrodibenzopyran với de gần như tuyệt đối.

400
Evans, D. A.; Starr, J. T. A ngư w . C hem ., ỉnt^ Ed. 2 0 02, 41, ! 787.
401
Chittiboyina, A, G.; Re d dy . c. R.; VValkins, E. B.; Avery, M. A. T e tra h e d ro n L en. 2 0 0 4 , 45^ I)8‘9

230
 Ph2Se20'
SOs/Py/TEA

HO

■■H hetero-Diels-Alder
C02Et ^

63%, d e = 100%
175

S ơ J Ồ 101

OMOM OMOM
OHC
n-BuLi

85%
MOMO' 'OMOM M O M O ^ OMOM
__
(S)-citronellal

HCI/MeOH

R OH

R = 2-benzofuryl, machaeriol B

S ư d ồ 102

N hóm Jacobscn đã im hicn cứu và phát tricn phán ứng h etero-D iels-A lder nhu cầu
clcctron ngược giữa oxobutadicn không m ang nhóm thế hút điện từ 176 với vinyl ctc

231
 xúc tác bời phức crom ( l ố ’,2/f)-158-Cl [So LỈỎ Sự hiện diện cùa 5-10 inol ” 0
xúc tác này có khá niÁim tạo ra san phâm cộng vứi cư rắt cao (89-98%).

R' (1S,2R)-158 Cl
' ^O E t 5-10 mol%
o
= H, Br, M e 40-95%

r 2 = Alk, Ar, O B z , C H 2 0 Bn, C H 2 O T B S e e = 89-98%

176

S ư d ồ 103

Phàn ứng này sau đó được áp dụnu vào lônu hợp m ột số iridoid thiên nhiên: phản
ứntì h etero-D iels-A ld cr giữa cthyl vinvl cto \ ói andchit 177 dược liến hành với xúc
tác (15,2/?)-158-C I hoặc (1/Í,25')-158-CI dc cho ra sàn phẩm cộnu \'ới dộ linh khiốt
đôi phân trên 99%. Sán phàm cộne này sau dó được chuvcn hóa ihành
b oschnialactone. teucrium laclonc. iridom yrm ccin \à isoiridom yrm ccin {Str đồ
4(l3
104).

(1R ,2S)-158 Cl , l''' '

H
' OEt 5 mol%
O' '"'OEt 0 ^ 0
85%. de -- re%, e e > 9 9 % boschnialactone
(1S,2/?)-158C I
ị 5 mol%

....o .
H

o ^OEt
85%, d e = 94%, e e > 99% iridomyrmecin teucriumlactone isoiridomyrmecin

S ư d ồ 104

N h óm Mali và C arrcaux đã tìm hicu phàn ứng cộng vòriíi hctcro-Diels-

A lder/allylboron hóa ba cấu từ. irong một binh phán ứng (onc-pot), xúc tác chọn lọc
đổi phân g iữ a 3-boronoacrolcin pinacolal 178. elhvi vinyl ele và andchit dổ tạo thành
a -h y d ro x v a lk v l d i h y d r o p \ r a n .’'” Chấl nền 178 Irong phản ứng này là mộl hetcrodicn
cực kỳ hoạt dộn g trong phàn ứng hctcro-D icls-AIdcr với andchit khi có mặt xúc tác

402
Gad em a nn , K.; C h a v e z , D. E.; Jacobscn, ìi. N. .Cỉiưm .. ỉm. iíd. 2 0 0 2 , -//, 3 0 5 9 .
403
Ch a v e z , D. í:..; J ac o b s c n, E. N. Ori^. L cii. 20 0 3 . 2563.
404
a) Gao, X.; Hall. D. G . . / A m . C h e m . Soc 20 03 . Ỉ2 5 . 930S. b) D cl i gny. M.; Carreaux, F.; Toiipct,
Carboni, B. A(Jv. S y n ih . C ư tal. 2 0 0 3 . 5 4 5 , 1215.

232
 cua .lacobscn. a-1 lydroxyalkyl d iln d ro p v ran Urong ứnu dược tạo thành lừ nhiêu loại
andchit khác nhau, bao gồm phcnylacctandchit và andehit a -ch iral n h ư 179, với dộ
chọn lọc lập ihc ec và dc rất cao [Sír lỉồ 105). 1’hu'onu pháp này dược nh ó m Carrcaux
áp dụng Ironu lônu hợp một sô chat có kliá nănu chonụ ung bướu hoại tính cao có
neuôn gỏc thiên n h iê n như (+)-m )niodiol, ( ( )-m cthõxygoniodiol và (+)-
dcoxygoniodiol. bàng cách sử dụng {2R)-{tert-
butyldiphenylsilyloxy)phenylaxclandchit. (2 /0 -m cth o x y (p h cn y l)ax e ta n d c h it và
phcnylaxctandchit với tư cách là chàt nên andehit vứi độ chọn lọc lập ihc rât cao.

OR
o. .0 (1R,2S)-158 Cl ph_ Ỵ R = TBDMS

'OEt 5 mol% X 179

Ohl
*OEt " -------
ỒyV
'o ^ o a i R = TBDMS. 62%. d e > 95%
;+)-goniodiol
178 R = Me, 60%. d e > 95%
BnCHO

j R = Me
I
Bn
O ^O Et
v\
82%, ơ e - - 1 0 0 % , e e = 96% Bn.
0
OH
)-8-deoxygoniodiol ■)-8-methoxygoniodioỉ

S o ílồ ỉ 05

2.2.2. Di- và polyhelcro-Dicl.s-Aliler

2.2.2. 1. Phan / h ? e hcicro nieì.s Aldcr khôn;^ sư (Ììinv \úc lác

Nlióin CLia \Vcinrcb công bô lùnu họp agclastatiii A dìing phàn ứng hctcro-D icls-
A ldcr g iũa A '-sultìnvl-ơ-m clhvlcarbam at 180 với xiclopcntadicn ở Phán ứng
cua loại hctcro-dicnophil này tlnrờnu lliuậii nuhịch \'à thường rất khó tiôn đoán hoặc
kiêm soát hình học cua sullbxit. IX' tránh sự phân hủy của sán phàm cộnu 181 thành
chàt đâu, phan ứng ihường dược tiên hành ở nhiệt clộ ihâp và sàn phâm cộ n g thường
dược sứ dụnu ngay Ironu bước licp theo, l ác dụng của carbanion trèn nguyên từ lưu
h u ỳ n h sẽ tạo thành 182. C h ấ t này klii d u n nỏnu sẽ chuyến hóa thành carbam at 184
thòng qua chuỗi phản ứng chuyên vị simnalropic |2 .3 |tạ o thành /tấn công nucleophil
cua oxy carbam at trên cslc sullbnat, Xét một cách tống thê, biến đôi này tương
đương plian ứng cộnii .svn chọn lọc vị trí của oxv và nitơ vào nối đôi dể tạo thành

405
D c l i g n y , M . ; C a r r c a u x , r . ; C a r b o n i , lì. S vn ỉư íl 2 0 05 , 1 4 6 2 .
40(:
C a r r c a i i x , F’ .; ! ' a v r e . A . ; C a r b o n i . B . ; R o i i a u d . 1.; B o u s t i e , J. ĩ ư Ị r u h c d r o n L ett. 2 0 0 6 . 4 7 . 4 5 4 5 .
40'
S t c i n . í).; A n d c r s o n . G . r.: C h a s e , c. K o h . ' i' .; W e i n r e b . s. M . ./. C h em . S o c. 1999. / 2 / . 9 5 7 4

233
 1,2-aminoancol, m ột cấu trúc thường gập trong các hcTp chất thiên nhiên khác ngoài
agclastatin A.

PhH

"N 0 °c, 24h

\
C02Me CO ị Mq
180 181

H
— NH 80 % PhSO ^A
f r ° > o NH
M eO -^
H H
0
agelastatin A 184 183

Xư ưồ K)6

Sàn phẩm cộng từ phản ứng nitroso-D icls-A ldcr với các dien-1,3 vòng là những
nguyên liệu quan trọng đố tông hợp các hợp chất polyhydroxy vòng. N h ỏm Gancm
dã áp dụng p h ư ơ n g pháp này để tổng hợp (+)-6-cpitrehai^olin {Sơ đồ 107).'"'^ Phán
ứng cùa f(bcn zy lox y )m eth yl| xiclopcnladicn 185 với axylnitroso 186 chiral dẫn xuất
cùa axit (5')-mandclic tạo thành sàn phấm cộng bixiclic 187 với dộ chọn lọc
diastercom c irung bình. Liên kết N - 0 dược phá vỡ dưới tác dụng cù a hồn hống natri
và tạo thành xiclopcntcn 188 sau khi tinh chế bàng sắc ký trôn silica gel. Sàn phẩm
này cuối cùng dược chuyển hóa thành ( f^)-6-cpilrchazolin có 5 tâm bất dối xứng trên
phần aglyconc.

/ ■OBn ■”0R
CHíOBn o OH
Ph ^ ,0
r o OH Na(Hg)
N ì
ĨJ OH Ph 'CHịOBn
185 186 187 O'
188 OH
(+)-6 -epitrehazolin

S ơ dồ ĩ 07

Sừ dụng dien m ang nhóm thế đối xứng trong phán ứng n itroso-D iels-A ldcr có ihể tạo
ra nhiều tâm bất đối xứn g chi trong vònti m ột bước. N h ó m Soulic dã áp dụiig tính
chất này trong tổ n g h ợ p (+)-calystcgine B 2 . niột chất ức chế hoạt tính mạnh P-

40«
l.i. J.: l,ang. I-',: (ianciì). 13../ Orịr ( 'hem. 1998. 3403.

234
 glucosidasc a-galactosidasc (Sơ cìồ 1’hán ứng của xicloheptadicn 189 với u-
cloronitroso dẫn xuất từ đường Krcs7,c 190 cho ra sàn p h ấm cộng 191 với độ chọn
lọc d iastcreom c hoàn toàn với tấl cá các tâm bất dối xứng. C á c biến đổi tiếp theo dẫn
đến (+)-calystcginc B 2 (12 bước, hiệu suất toàn phần = 13%).

O TBS
TBSO OBn HO Ọ H
\
♦ BnO ♦ HO
"O
n 'h NH
190 191 (+)-calystegine 62

Sơ dồ lOS

Sàn p h ẩm cộng cúa phán ứng nilroso-D icls-A ldcr của 1,3-xiclohcxadicn cũng là chất
đầu d á n g chú ý của các dẫn xuất 7-azabixiclo -hcptan. N hó m Kibayashi công
bố lông hợp toàn phân (-)-cpibatidine sir dụne phan ứnt’ nitroso-D icls-A lder với
d ienophil A'-axylnitroso chiral 192 dẫn xuất cua mcnlhol (Scr đồ yơ<S).'"" Phản ínig
với 2-chloro-5-( 1.5-xiclohexadicnyl)pyridin 193 dicn ra với m ậl diastercom e ít bị án
ngữ k h ô n g gian, phù hợp vói mô hình Irạnu thái chuycn tiếp d ề nghị. G iống như các
phan ứ ng cùa hợp chất axyl nitroso với 1,3-\iclo h cx ad icn m a n g nhóm thế ở vị trí số
hai. dộ chọn lọc vị iri Ihtrừng t h ấ p . '" San phẩm cộng dược linh chế bàng sấc ký trên
silica gcl và hydrogcn hóa ircn P 1O 2 cho ra san phầm exo 194 (81%). Biến dồi tiếp
ihco cho ra (-)-c p ib atid in c (10 bước, hiệu SLiầt toàn phần 5.9% ).

í 0
.A .0 1
IR N J
cr N
192 193

■"'0^

(‘^)-epibatidine

Sưưồ ỉ 09

Tatig, T.; S o u lic, J.; Lallcm and, Ricard, L. T etrư h c d ro n : A sy m m e try ' 1 9 9 9 , ỈO, 2 1 6 5 .
A o y a g i, s.; Tanaka, R.; N aruse, M.; K ibayashi, c. J. O rị’. C77CTO. 1998, 6 3 , 8397,
a) B o g c r . D. L.; Palel. M.; Takusagavva, F. J. O r^. C h e m 19 8 5 , 5 0 , 1911. b) Lcach, G,; llo u k , K. N . ./
O r^ . C h e m . 2 0 0 1 , 66. 5192.

235
 Sau báo cáo m ớ dầu của Kcck vào năm 1 9 7 8 / ' “ phàn ứng nitroso-D iels-A ldcr nội
phàn tư đã được nhìn nhận như một công cụ hiệu quà dc tạo ra vònu pipcridin hoặc
pyrrolidin với nhiêu tâm lập ihê (Sơ dồ 1 10).

NPrJO,
N' 0
II I
.0
.OMOM

Sơ dồ ÌÌO

Da phần các báo cáo sử dụnu các chất ncn chiral trong tông họp các hợp chất thiên
nhiên thường có độ chọn lọc diastercomc thấp.'*'^ Dù vậy, nhóm K ibayshi đã nhận
thấv rang phàn ứnu nitroso-D iels-A ldcr nội phân từ của axit 5.7-dicnohydroxaniic
mang nhóm thè ờ vị Irí sô 4 diỗn ra Irong môi trường nước với dộ ehọn lọc
diaslereom c c a o / ” Dộ chọn lọc diastcrcom c cao nhấl (6,6:1) trong lổng hợp toàn
phần (-)-lc p ad in s A, B và {S(>- đồ Bắt dàu bàng chất nền 195 chiral. sán
phẩm cộng bix iclo |4 .4 .0 |1 .2 -ox a/.in 196 sinh ra trong môi trường nước \'ới hiệu suất
và độ chọn lọc d iastereo m e cao. Trái lại. dộ chọn lọc giảm xuống rất tháp khi liến
hành phản ứng trong C H C I 3 .

BnO B n O ^ \
H
^H N ^O nPr4NI0 4 '0 N ^O
I
ỎH Hị O/DMP (50:1)’ .0

^OM OM ,ŨM0M ^ .OMOM

195

■Hepadin A, X = H2, R = COCH2OH

B, X = H2 R = H
c, X = 0 7 r = C 0 CH20 H

Sư (tồ III

412
Kcck. (i. 1:. l c m M r o n l.e ll 1978. 19. 4767.
■
1 1 .^
a) T. p. íiurkholder, p. L. Fuchs. . / A m . C h em . Soc. 19 9 0 . l ì 2 . 9 6 0 1 . b) G. E. K eck. D, R. R o n i e r . ./
Orị!,. C h em . 1993. 5H. 6 0 8 3 .
a) c. Kibayashi. s. Aoya^i. S y n le ii 1995. 873. b) T. 0/.a\va, s. Aoyaíìi. c, K i b a v a s h i , C hem .
2 0 0 1 . ổổ, 3338. c) T. Sato, S r A o y a g i , c. Kibayashi, r H ' /.cV/, 2 0 0 3 , i , 3 8 3 9 .

236
 Khi nghiên cm i chất nổn trong dó phân mảnh dicn và dienophil chi cách nhau 3
ngu yên tứ thay vì 4 nguyên tử nhir lrư(yng hợp Ircn. nhóm W hitc nhận thấv độ chọn
lọc d iastereo m c giảm và sán phâm cộn» chính có cấu hình đảo ngượ c {S(r đồ / / 2 ) . "'^
Sản p h ẩm c ộn g được dùn g để tổnu h(.rp (+)-loỉinc,

nBu4NI04 pTBS
TBSO r
2 2 ‘=C
H 2 0 /D M F 1:1
97%

Sơdồ 112

2.2.2.2. P han ứ n s h ctero -D iels-A ld er sif LÌIDÌỊỈ xú c tác

l-'uoxctinc, m ột dược phẩm dược lhiro’níi mại hóa với tên là Pro/.ac", là một chất ức
chê c h ọn lọc và hoạt tính m ạnh quá trình tái hâp thụ serotonin trung lính và là một
trong n h ữ n g dược phấm quan trọng nhất dùng trong diều trị rối loạn tâm thần và rối
loạn trao đồi chắt. C hất này dã dược nhóm Panun/.io tồng h ạ p bàng phán ứnti hetero-
D iels-A ldcr bcnzandehit và 2-azadicn 197 xúc tác bời B F 3 ()ị',t 2 ( . S ' í / P h ả n
ứiig dicii ra với dộ cliọii lọc tỉiầp. clio la liỗii hợỊ) gồm ca bốii sàn pliầiii cộng nhưng
tách ra dưọc thành 2 phàn doạn, mội phân doạn có hai diastcrcoinc có chung càu
hình ờ carb o n bcnzylic. Các phàn đoạn này lần luxrt được biến đối thành { S y hoặc
(/?)-nuoxctinc tinh khict doi phân Ihông qua chuỗi biến dôi gồm bốn phàn ứng.

Trong cù n g p h ạm vi nghiên cứu, nhóm này dã tiến hành tông hợp 5 -p heny lthio -l,3 -
oxa/.inan-4-one chiral bàng phản ứng hctcro-D icls-A ldcr của a/.adicn 198 với các
andehit khác nhau {Sơ đồ / / 7 ) . ’'^ r ấ l cả các phản ứng đều diễn ra chọn lọc vị trí
hoàn toàn. Theo c ơ chè phàn ứntỉ đề nghị, giai đoạn dầu tiên là tấn công kiêu

B la k e m o r e, p. R.; Kim , s. K.; S cỉu ilz e, V. K; W hitc, .1. I).; Y o k o c h i, A. F. T„/. C h e m . S o c .. P e r k in

Tnm s / 2001 , 1831.

Panunzio, M.; R o ssi, K,: T am anini, E.; C ainpana, lỉ.; Martelli, G. T e tr a h e d r o n : A s v m m e ir y 2 0 0 4 , /5 ,

3489.
Panunzio, M.; T am an ini, B andini, í£.; C am pana, E.; D ’A urizio. A.; V iccnn ati, p. T e tr a h e d r o n 2 0 0 6 ,
Ổ2, 12270.

237
 M annich của e n am in vào andchit được hoạt hóa bằng liên kết ch o-n h ặn o xy -b o ‘on.
Độ chọn lọc de thấp do vậy có thể được giải thích do tâm lập thể m a n g nhóm ơ-:ilyl
gây cảm ứng bất dối xứng ở khá xa liên kết cacbon được hình thành dầu tiên (C5 C6).
Giai đoạn Ihứ hai đóng vòng trái lại xảy ra với độ chọn lọc lập thể h oàn toàn. Sản
phẩm cộng đư ợ c chuyển hóa thành (/?)- và (5)-fluoxetine, và {R)- và (S )-duloxaine
sau khi loại lun huỳnh.
.-CF3
Ph
r
Ph
s ?

■ Ủ M '' NHMe
1) LỈHMDS. Mel
^ ỐTIPS ^ ỔTIPS^ (R)-fluoxetire
H 2) Ph2SiH2
32% (59:41)
B F 3 Ơ E t2
RhHCO(PPh 3 ) 3
-78 ° c . CH 2 CI2 Ph Ph 3) HCI

X
CFr

X
4) p-ClCeHaCPa
TMSO' A NaH
ỒTIPS 0'
197
NHMe
OTIPS
50% (54;46) (S)-fluoxetiní

Sơ đồ 113

r r
R = 2-thiophenyl g
BF 3 0 E , -
o
H -7 8 ° c , CH 2CI2 0 '^ N ^ ^ Y '
NHMe
™ s 0 ^ n" V c l duloxetne
198 R = Ph:8 1% , tíe = 0%
R = 2-thiophenyl: 90%, d e = 20%
R = 2-napthyl:41%. đ e = 41%

“p ^ “I đóng vòng

O ^R 0 íluorexine
Mannich PhS BF3
OTIPS

Ố*TMS ổTIPS

Sưdồ U4

N hóm B oger đã tiến hành tổng hợp isochrysohcrm idin, m ột chất có kh ả năng liêr. kết
hai chuỗi ADN.'*'* C huỗi tổng hợp bắt đầu bằng một phản ứ ng aza-D ieIs-A lder song

a) Boger, D. L.; B ald in o, c . M. J. A m . C h em . S o c. 1993, 115. 11418. b) \V a s s e m ia n , H. II.; D e S in o n e ,

R. w .; lỉogcr, D. L.; B a ld in o, c . M. J. A m . C h em . S o c. 1993, 115, 8457.

238
 song giữa dicnophil giàu diện tử 199 và dicn nghèo diện tử 200 dể tạo ra sản phầm
cộng 201.

Sàn phẩm cộng 201 nhanh chóng mất hai phân tử N 2 đổ tạo thành trung gian 202.
Q uá trinh thơm hóa 202 xáy ra bàng sự tách loại 2 phân tử M cO H . Dưới tác dụng
k hừ cùa kẽm trong A c O ll. 203 chuyển hóa ihành dipvrrole 204 thông qua quá trình
mất N IỈ 3 và co vòng. Phản ứng yV-methyl hóa và giải bào vệ chọn lọc hai trong số
bon nhóm mcthyl được tiến hành sau ba bước tạo ra 205 có thể phản ứng Diels-Alder
với oxy singlcl (được sinh ra từ oxy phân từ khi có mặt bengal hồng và ánh sáng).
Phàn ứng pcricyclic này tạo ihành trung sian 206 rất kém bền, sẽ chuyển hóa nhanh
chóng thành isochrysohcrm idin ihông qua phán ứng liên hoàn decarboxy hóa/phân
m ánh với hiệu suất 70% (40% dl. 30 % m eso). Trong quy trình này, hai loại phản
ứng D icls-A ldcr kép đã được sử dụ n e đc xây dựng cấu trúc pyrrol và biaryl.

M eO. /O M e COíMe ,N COoMe C 02M e

60 °c N 'l C 0 , M e 1 OMe
I -2N j
N ^ O M e -2MeOH
5 ngày 65%

MeO OMe v + a
C O ịM e _ Ò 02M e C 02M e
199 200 202 203

Zn -NH 3
AcOH 68%
q
O 2 , hu HO 2 C 1)NaH, Mel
Me02C
MeN I 2 •CO: rose bengal 2)LiQH
“-------------- -- MeN ' 1 " ’ hnV ’
HO " V ^ O M e 70%
C02Me
MeƠ2C MeOsC
isochrysohermidin
205 204

S ơ dồ 1 Ỉ5

239
 CHƯƠNG V
PHẢN ỦTn g C ộ n g vòng LƯỎ>(G cục |3+2| c ủ a n it r o n

1. G ió i th iê u

D ip o l tham gia p h ả n ứ n g c ộ n g vò n g 1,3- lư ỡ n g cự c (1,3-dipolar cy cloaddition, 1.3-

DC) có cấu trúc a-b-c có thể được chia thành hai loại: loại anion allvl và loại anion
propargyl/allenyl.

Loại anion allyl có cấu trúc góc có 4 điện tử cho 3 orbital /7.- nằm vuôn g góc với mặt
phẳng-cùa dipol với 4 cấu trúc cộng hưởng. N guyên từ trung tâm b ih ư ờ n g gặp là
nitơ và oxy.
© ©
___ ►©/b,
5 c c a

I.oại anion propargyl/allenyl cỏ thôm một orbital TC. thăng hàng, ngu yên từ b ờ trung
tâm là nitơ.
_© © © ©
a= b -c — a=b=c

Các nguyên lử a và c th ư ờ n g gặp là carbon. nilơ và oxy. Kết hcyp với điều kiện
nguyên tử trung tàm và b ăn^ cách hoán vị, chúnp ta có dược 12 dipol loại anion allyl
và 6 dipol loại anion propargyl/allcnyl.

B ả n g 1 P h â n loại 1,3-tlipol

nguyên (ử nilo' (Vgiữa nguycii tử oxy ỏ* giữa

nitron c a r b o n y l y l id
c^® c®

a / o n i c t l i i n imin c a r b o n y l im in

a z o m e t h i n ylid c a r b o n y l o xi t
1
[

240
 azimin nitrosimin
N ® N®
1

azoxy nitrosoxit

1
nitro ozon
o ,e .o ®
1

A nion propargyl/allenyl

betaín nỉtrilium bctain diazonium

___® © nitril oxit © ©/ diazoalkan

C = N -0 N E N -C ^

© © nitril imin © azit

•CSNN NEN-N
\ \

nitril ylid oxit niừơ

C = N -C ^ N E N -Ơ

Phàn ứng cộ ng vòng 1,3-lưống cực giữa dipol và alken/alkyn (còn gọi là
d ip o la ro p h ỉl trong vai trò đối ngẫu với dipol) được m ô tả theo quy tắc W oodw ard-
H o tĩm a n n [ t ĩ4 s + 7 ĩ2 s ] trong đó 3 orbital Pz của dipol kết hợp với 2 orbital Pi_ cùa
dipolaropAảl theo hướ ng suprafacial. Phản ứng được cho phép ừ o n g điều kiện nhiệt,
diễn ra theo c ơ chế h ò a đồng (concerted).

Nội d u ng của chương sau đây hướng đến p h ả n ứ n g c ộ n g vò n g [3+2Ị củ a niíron.

Các phản ứng cộng v ò n g [3+2] khác sẽ được đề cập ở tập 2 của bộ sách.

Nitron (hoặc azom etin oxit) được B eckm ann điều chế lần đầu vào Dăm 1890.“’'^ Tên
nitron do Pfeifer đặt vào năm 1916 bắt nguồn từ sự két hợp hai c h ữ nitơ-xeton nhằm
nhấn m ạnh tính chất tương tự của nó với xeton.‘’“'* Để phân biệt nitron có và không
có nguyên tử hydro trên carbon a , người ta có thể dùng thuật ngữ aldo- và keto-
nitron. Phàn ứng cộng vòng của nitron với alken là phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng

419
(a) B e ck m an n , E. Ber. D tsch . C h em . G es. 1890, 3 3 3 1 . (b) B eck m an n , E. Ber. D tsch . C hem . G es
1894, 2 7, 1957.
120
Pfeiffer, ? . A n n a l e n 1916, 72.

241
 cực dược nghiên cứ u nhiều nhất do Scản phẩm cộng tạo thành - với trạng thái chuyên
tiếp có trật tự, cho phép kiểm soát hóa học vị trí và lập thê - có thể m ang đên ba tâm
bất đối xOmg. Ngoài ra. không như da số các dipol khác, phần lớn nitron bền \ à có
cấu trúc rất p hong phú, đa dạng.

M ột sổ nitron tồn tại ở điều kiện thường dưới dạng hỗn hợp cân bàng Z-E . D iều này
gây khó khăn cho việc kiểm soát lập thế cùa phản ứng cộng vòng. Giải pháp sử dụng
nilron v òn g thườ ng được áp dụng nhất để giảm bớt tham số có thể ảnh hưởng đến
hóa học lập thể.

R
N
Ổ' Rl
nitron £ 1,3-DC
r2

I-
0
nitron z

2. Đ ạ i c ư ơ n g v ề p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g Ị3+ 2Ị c ủ a n i t r o n

2. /. Tương tác orhitalphân tử biên

T rạng thái chuyển tiếp của một phán ứng cộng vòng hòa đồng hoạt hóa bằng nhiệt
chịu sự chi phối cùa orbital phân từ biên (FM O - ữ o n t i e r m o lecular orbital) cùa dipol
và dipolarophil. Orbital trống thấp nhất của dipol (L U M O ) tươ ng tác với orbital bị
chiếm cao nhất củ a dipolarophil (H O M O ) và HOMOdipoi tươ ng tác với
LUMOdipoiarophii- S ustm an chia phàn ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực thành ba loại dựa
trên năng lượ ng tươ ng đối giữa FMOd,poi và FMOd,p„iaropi,ii.‘’^'

Đối với ph ản ứng thuộc loại I hoặc phàn ứng với nhu cầu electron bình thường,
tư ơ n g tác F M O trội là tương tác giữa FM O HOMOdipoi và LUMOdipoiarophii- Đối với
phản ứng thuộc loại II, sự tương tự về độ chênh lệch năng lượng giữa HOMOdipoi-
LUMOdipoiarophii và HOMOdipoiarophii-LUMOdipoi k hiến c h o cả hai tư ơ n g tác H O M O -
LAJMO đều trở nên q u a n trọng. Phản ứng thuộc loại III được xác định bởi tương tác
giữa LUMOdipoivà HOMOdipoiarophii- Phản ứng cộng vòng thuộc loại này được gợi là
phản ứng với nhu cầu electron bình thưòng. Sự hiện diện cua các nh ó m thế hút hay
cho điện tứ trên dipol hoặc dipolarophil có thể Ihay đổi mức năn g lượng tươ ng đối
của các FM O . Ví dụ n h ư phản ứng cộng vòng giữa yV-mclhyl-C-phenylnilron với

(a) Sustm an n , R. P u r c A p p l. C h e m . 1974, -10, 569. (b) Sustmann, R. T c tn ih u d r o n L ett. 1 9 7 1 , 12, 2717.

242
 methy! acrylat bị chi phối bởi tưcmg tác 110M0(i,p„i- LUMOdipoiarophii và được xếp
theo nhu câu electron bình ihườnu (loại I), trong khi đó phản ứng của cũ ng nitron này
với ethyl vinyl ete, được kiổm soát bơi lương tác I lOMOdipoiarophii - LƯMOdipoi, được
xếp theo nhu cầu elcctron ngược (loại III).
d ip ol d ip o la ro p h il dipol dipolarophil dipol d ip o la ro p h il

"1“
loai I loại loại III

2.2. Vai trò của axỉt Lewis (AL)

Khi phản ứng cộ ng vòng chịu sự kiêm soát của orbital, sự khác biệt năng lượng giữa
các F M O càng nhò. phản ứng xảy ra càng dễ dàng. M ứ c năng lượng của F M O phụ
thuộc không n hững vào bản chất điện từ của nhóm thế như nêu trên m à còn có thể
thay đồi khi có m ặt của axit Lewis (AL). Axit Lcwis (A L ) có thể dóng vai trò xúc tác
(< 1 đư ơ n g lượng) hoặc hoạt hóa (> 1 đương lượng) và làm cho phàn ứng có thể
được liến hành ở nhiệt độ thấp hơn bình thường. Vai trò cùa axit Levvis (A L) được
trinh bày trong sơ dô sau.

alken phửc phííc

nitron nitron aỉken
a!ken-AL nĩtron-AL
AL
o
Me^ .0®
©N .OEt Me ó©
'OMe OMe ©N
^Ph
l^ P h
Ph

\_ jl

r
- h

nhu càu electron binh thưđng nhu cảu eỉectron ngứỢc

243
 Dối với phản ứng với nhu cầu clectron binh thường, bằng cách tạo phức vứi nhóm
carbonyl cùa mcthyl acrylat, axit Lewis giảm mức năng lượng của LƯM O, thay đổi
giá trị hệ số orbital và do đó làm tăng tốc độ phản ứng. Đối với phản ím g với nhu cầu
elcctron ngược, axit Lewis tạo phức với oxy của nitron và gây ra cùng hiệu ứng.
Ngoài ra, axit Lewis cũng ành hưỏng đến hóa học lập thể cùa phản ứ ng bàng cách
tạo phức đơn hoặc tạo liên kết phối trí chelat.

2.3. Chọn lọc vị trí

ỉ)ối với phàn ứ ng cộ n g vòng củ a alken m ang m ột nhóm th ế cho điện từ (ete/este
vinyl) hoặc trung tính (alken đom giản), sự tạo thành sản p h ẩ m cộng ứíế ờ vị trí số 5
được ưu tiên cùng lúc bời hiệu ứ ng điện tử v à lập thể. Đ ối với phản ứ ng cộng vòng
cùa alken m an g m ộ t n h ó m thế hút điện từ, vấn đề trở nên p h ứ c tạp h ơ n do hiệu ứng
điện tử và lập thể trái chiều nhau trong đó hiệu ứng lập thể trội hcm. Trong trường
hợp phán ứng cộng vòng g iữ a m ethyl acrylat với nitron este 1, sản phẩm cộng 5-thế
(thế vị trí số 5 của vòng) 2 đư ợ c tạo thành duy nhất d ù kh ô n g thuận lợi về mặt điện
N gay trong p hản ứ ng cộng vòng của nitron kh ô n g có n h iều ư ở ngại lập thế như
3 ,4 -d ih y d ro -2 ^ -p y rro l A^-oxit 3 với cùng dipolarophil,'*^^ sản p h ẩ m cộng 4 -th ế (thế vị
trí số 4 cùa vòng) d ù được ưu đãi bời hiệu ứng điện tử vẫn là sản p h ẩm phụ.

■ C h ọ n lọc vị tìí

n R
1 TỐ: R' 3

4 -th ế 5 -th c

liệu ứng điện tử

í ■ . " '0
R2
LUMO HOMO r\
N '°
A : nhóm cho

C :::F điện tư
LUMO HOMO Z: nhóm hút
R
N^0
điện tư
C 'X R

422
Inouye, Y,; Hara, J,; Kakisavva, H. C h e m . L ett. 1980, 1407.
42.1
A li, s . K. A; Khan, J. H.; W azeer, M. 1. M. T e tr a h e d ro n 1988, 4 4 , 5911

244
 C02Et
Bn
C02Me Ả0 N Et02C
N L
o C H 2CI 2 PhH Bn-
N
C O 2M
C02Me 'COoM e 0
25X , 2 h 83% e
5 89%
80% tr a n s : c / s = 4 : 1
5-thê’ không có 4-th ê'
tra n s : cis = 4 3 : 3 7 tra n s : c / s = 11 : 9

2. 4, Chọn lọc Ịộp thể

Một cách tổng quát, p h ản ứng cộng vòng giữa m ột nitron v à m ộ t alken không có
nhóm thế ở vị trí p có thể tạo thành b ốn đ ồng p hân lập thể với hai tl^ n g tâm lập thế.
Các hưcVng tấn côn g dẫn đến bốn đồng phân này tươ ng ứ n g với hai loại chọn lọc lập
thể cộng vòng: c họ n lọc endolexo v à chọn lọc m ặt M ột số nitron có cấu hình
không bền, tồ n tại d ư ói dạng hồn hợp E z , các trư ờng h ợ p tấn công kliá ihi sẽ
nhân đôi. N h ư chỉ ra trong sơ đồ, sản phẩm cộng tr a n s -^ có thể bắt riRuồn từ hướim
tấn công en d o lên m ặt a của nitronZ h o ặ c hướng tấn công exo lên m ệt p của nitron E.
R’ r’

R -N R -N ^
b " 'R2 Ò' >r 2
cis-B trans-B
R’

entío exo

h
nitron E
R»'
R

R -N R -N ^
' 0 ' ^ r2
c/s-A tra n s-A

2.4.1. c 'h ạ n lọc lập thể cis/trans

f)ối với p h ả n ứ n g cộng vòng D iels-A lder, hướng lấn công endo nól chung được ưu
dãi do tư a n g tác orbital thứ cấp. T u y nhiên, trong phản ứ ng cộng vòn g [3+2] của
nitron, tư ơ n g tác loại này tương đối kém quan trọng và do đó sự an định của hướng
tấn công en d o là thấp. Vì vậy, độ chọn lọc endolexo được kiểm soát chù yếu bời chất
nôn hoặc bời xúc tác ncu sừ dụng. Đối với phàn ứng cộng vòng của nitron có thê
hoán ch uy ển Z!E, độ chọn lọc endolexo chi là một trong hai tham số quyết định hóa
học lập thể xác định độ chọn lọc cis/trans. Việc sử dụng nitron vòng trong đó nối đôi

m ặ t a là m ặ t d ư ớ i c ù a n itro n vớ i n h ó m thế trên n itơ n ằm bôn irái và n g u y ê n từ c ủ a n h ó m n itro n n ằ m ờ

d ư ớ i.

245
 có cấu hình E duy nhất là mộl trung n h ừ n c cách phổ biến đế loại bỏ anh hưởng của
hiện tượng đồng phân hóa.

2.4.2. C họn lọc m ặt

Kiểm soát hưÓTig tấn công cua dipolarophil phía trên (hư ớng tấn công P) hoặc dưới
(hướng tấn công a ) của mặt phăim nitron là một trong n h ữ ng m ục tiêu của tồng hợp
bất đối x ứng sừ dụng nitron. Hai khả năng được nghiên cứu ;

- Sừ dụng nitron hoặc/và alkcn mang nh óm chiral, nh óm này gây trờ ngại lập thê một
mặt, mặt còn lại không bị hoặc ít bị trờ ngại sõ tạo ra hư ớ n g tấn công ưu đãi: phản
ứng chọn lọc diastereom c.

- Sừ dụng xúc tác axit Lewis chiral có thổ tạo phức đơn hoặc chelat với nitron và che
chắn chọn lọc một Irong hai mặt; phàn ứng chọn lọc enantiom e.

3. T ô n g h ọ p n i t r o n

3.1. PhươnỊỊ pháp oxy hóa

3. ỉ. I. O xy hỏa am in

A m in bậc hai có thê dược oxy hóa ihành nilron. Phản ứng o xy hóa sừ dụng II 2O 2 xúc
tác bơi N a 2 \V 0 4 dã được Muharashi và cộng sự phát triển là phương pháp rất hiệu
quà do có hiệu suất cao và sử d ụ n g lác c h ấ t và xúc tác rè Trong một số trường
hợp, imin được khứ thành amin bậc hai sau đó o.xy hóa thành nitron/^^

^ 1 R 'C H .N H ;^ h , H . 0 . ( 4 e q, , J

25°c

Gần dây, p hư ơ n g pháp oxy hóa này được áp dụng để tổng hcrp N-
benzylhydroxylam in - m ột trung gian quan trọng trong hóa học nitron.'’^’
0 “
P h ^ N ^ P h ---------^ P h ^ N ^ P h — B n N HOH* HC I
5 mol% Na2 W 0 4
M eOH
25 °c

(a) Murahashi, s . I„ Mitsui, H.. Shiota, T„ Tsiida, r„ NVatanabc, s . J. O rg . C h e m . 2 0 0 5 , 1736. (b)

Murahashi s . I., S hiota, T., Imada. Y. Or<^. S yn ỉh . 1992, 70^ 2 6 5 . (c) M urahashi, s . I., Ohtake, H., Imada Y
T e tra h e d ro n L eĩt. 1 99 8, 2765.
(a) Katritzky, A. R., Cui, X ., L o n ” , ọ . . Yang, B., W i l c o \ , A. L., Zliang, Y . K. O rg. P r e p P roceci. ỉn t
2 0 0 0 , i 5 , 175. (b) (a) C osẹu n, N ., l\irlar, A. S vníỉì. ('o m m u n . 2 0 0 5 , 3 5, 2 4 4 5 . ( c ) C osẹu n, N ., Tunẹm an, s .
T e ira h e d ro n 2 0 0 6 . 6 2 , 1345.
N g u y e n , T. B.; Marteỉ, A.; D hal, R.; Duịardin, G. S y n íh e s is 2 0 0 9 , 3 174.

246
 ỉỉàn a cách chọn điều kiện phù hợp. quá trinh oxy hỏa A^-alkyl-a-aminoaxit có thể
dược tiến hành với q u á trình decarboxylat hóa cho ra nitron chọn lọc vị trí, nitron này
dược sứ dụng trong tổng hợp toàn phần ankaloit l-a/.abicyclic. '“^
r >2 ^ 2 RO
RO,
Na2W0 4 xt

CO2 H NEUCI 0
CH2 CI2
H2 0

A m in bậc hai cũ n g có tthể được oxy hóa thành nitron bằng c ác h sử dụng
inethyllrioxothenium (M T O )/ỉ

l’hàn ứng oxy hóa am in bậc nhất bằng dim ethyldioxiran và các chất oxy hóa khác
thường tạo thành hồn h ợ p san phẩm phức tạp bao gồm nitroso, ox im . nitro. Tuy
nhicn nếu phản ứng d ù n g dim ethyldioxiran dược liên hành trong dun g môi axcton,
san p hẩm thu dược sỗ là dim cthylnitron 6 như trong m inh họa dưới đây. Biến dổi có
ihc theo hai h ư ớ ng khác nhau, hướng thứ nhất là phản ứng oxy hóa trực tiếp amin
thành hydroxylam in, tru n g gian này nhanh chỏng phản ứng với axeton trong môi
trưèmg tạo thành nitron bền với sự oxy hóa. H ướng thứ hai là phản ứ ng oxy hóa imin
lao thành từ am in và a x c t o n / ’^'*
r
o
CbzHN-^ NHOH
[0] CO2 M6

CbzHN
CbzHN NH' r C02Me
0
COoMe [0]
CbzHN'"
C 0 2 Me

IMián ứng cúa m uối oxari/.idinium 7 dẫn xuất cùa dihydroisoquinolin với am in bậc
hai tạo thành nitron n h ư sơ dồ dưới d â y /^ '

o
RI .2
c é R
H2

(a) Murahashi, s . I., Imada, Y., O h lak c, II. J. ơ/-ẹ. C h em . 1994, 5 9 , 6 1 7 0 . (b) O htakc, H., Imada, Y.,
Murahashi, s . I. B u/L C h e m . S o c . J p n . 1999, 2 7 37.
Y am azaki. s. B uỉỉ. C h em . S o c . J p n . 1997, 70, 877. (b) Goti, A; N an n elli, L. T etra h e cỉro n L e tt. 1996, i7 ,
6 0 2 5 . (c) Murray, R. w .; lyanar. K . ./ Orịỉ^. C hem . 1996, ổ / , 8099.
Triiialo, F.: Martin, M. 1'.; R asolon d ratovo, B.; B lond, A.; Y oule, J. J.; R asoanaivo. P; Prappier, F.
T e trư h e d ro n 2002. 58, 4555.
4^1 Haqucí, G.; Lusinchi, X. T e Ị r a h e d r o n 1994, 50, 12185.

247
 Tác chất Davis C-phcnyl-yV-phenylsulfonyloxaziridin 8 cũng có thể dóng vai trò
tương

/N -S 0 2 P h
2 P h -< i ^
0 8 X- ^ ^N -S O íP h
2 Ph — ^

Phức của H 2O 2 với urca 1Ỉ202 C 0 (N I 12)2 (U IIP) là m ột dạng bền khan nước của
H 2O 2 và được sừ dụng trong môi trường hữu cơ. Phản ứng oxy hó a amin bậc hai
thành nitron bằng tác chất này được tiến hành trong m etanol đ ư ợ c xúc tác bời muối
M o(VI), W (V I) h oặc selen dioxit."^^

Tác chất oxy h ó a th ư ờ n g được dùng nhiều nhất trong phản ứng o x y hóa thành nitron
là axit m -chloroperbenzoic (m -C PB A ). Phản ứng diễn ra dễ d à n g v à nhanh chóng
trong dung rnôi h ữ u c ơ n h ư M eO H , C H 2CI 2, M eC N . T rong ví d ụ sau đây, W-CPBA
oxy hóa chọn lọc vị trí cyanom ethylam in 9 thành nitron 10. T ín h ch ọ n lọc vị trí này
có nguyên nhân là d o n h ó m C N có thể tạo liên hợp 71 và do kích th ư ớ c D hón CN nhò,
ưu tiên hướng tấn công gần nhóm N hóm nghiên cứu củ a T okuyam a đã đề
nghị quy trinh b a b ư ớ c biến đổi am in bậc nhất ihành h y drox y lam in dirtVi dạng muối
oxalat. A m in sau khi đư ợ c cyanom ethyl hóa sẽ được oxy hóa b ằn g W -C P B \. Nitron
thu dược diíới d ạn g đồng phân vị trí duy nhất sẽ được ch u y ển hốa thinh m uối
hydroxylam in-HCl bằng hydroxylam m onium clorua. Do m uối o x alat ít tan lơn và dỗ
tinh chế hơn, tác giả đ ã biến sản phẩm sau cùng thành m uối oxalat.

RNH, . RNHO» (COOH),

iPr2 NEƯK2 COs CH2 CI2 R * (C0 0 H)2 MeOH
MeCN/DMF 9 25 °G, 30 min 10

3.1.2. Oxy hỏa h vd ro xyla m in

T rong các phươ ng p h áp điều chế nitron bằng con đường oxy hỏ a, p h u ử n g ih áp xuất
phát từ h ydroxylam in có lẽ là phương pháp êm dịu nhất. H y d ro x y la iiin )hải có ít
nhất m ột nguyên tử hydro ở vị trí a . C ác chất oxy h ó a từ ng đượ c sử dụn g bao gồm
oxy không khí, H 2O 2 , ffí-CPBA, oxit kim loại có số oxy h óa cao n h ư M n ') 2, Pb02,
H gO, NÌ2O3... P h ản ứ ng theo cơ chế gốc tự do ban đầu tạo th à n h gốc ntroxyl.'*^^

Stappcrs, F.; Broeckx. R.; Leurs, s .; Van D en Bergh, L.; A g tc n . J.; Lam brechts, A . O rg. P r o e s s R es.
D ev. 2 0 0 2 , ố, 9 1 1.
Marcantoni, E.; Petrini. M .; Polim anti, o . T e ira h e d ro n L elt. 1995, 3 6 , 3 561.
Tokuyam a, n .; K u b o y a m a , T.; A m a n o , A.; Y amashita, T.; 1'ukuyama. T. S yn lh e.sis 2 0 0 0 , 12*9.
(a) N o n h e b e l, D. c . ; VValton, J. c . F re e R a d ic a l C h ư m islry, U niversity Press, C am b rid ge , ch 5, 197 4. (b)
Bovvman, D. F.; Gillan, T.;, Ingold, K. V . . . / A m . C h e m S o c. 1971, 93, 6555,

248
 Trung gian này sau đó sẽ tự oxy hóa, tự khử để tạo thành nitron v à hydroxylam in ban
đầu.
/vwvv\ oxy hóa

OH 0 - 0 OH

Hạn chế của phương pháp này nằm ở chỗ A^,A^-dialkylhydroxylamin không phải là
một trung gian dễ tổng hợp. Chất này thường được tổng hợp b ằn g phản ứng tách loại
C ope trên oxit am in bậc ba tưcmg ứng hoặc bằng phản ứng dialkyl hóa hydroxylamin
không nhóm

______ ^ HgO
o N Q
OH 0

RQ OR RO, OR
NH2 OHHCI ỵ— r Hg0 /Mn0 2 ỵ— (
OTs
NEta, EtOH "
ỎH -ỏ

N hóm Tufariello m ô tà m ột phương pháp tổng hợp nitron từ isoxazolidin 12 - sàn

phẩm cộ n g vòng củ a nitron 11 với alken.'*^^ Sự đứt liên kết N - 0 được thực hiện dưới
tác dụng của m -C P B A theohuớngít bị cảntrờlập thểnhất. N itro n 13 sau đó tham
gia vào ptóta ứ ng cộng vòng cho ra isoxazolidin 14 - ch ất n à y có thể chuyển hóa
thành dien-1,5 15 với cấu hình (E,E).
I Ị— 1 YX
.."H -•H H«... Jỉ H'"-l— 1-*^^ r»u
H MCPBA
[3+2Ị X [3+21

X “ y 15 r = h , o h
£ ,£ -1 ,5 -d ien

N hóm Ali đã tiến hành tìm hiểu về cơ chế phản ứng này/^* th e o đó phản ứng diễn ra
thông qua trung gian A^-oxit 17. Trung gian này chuyển hỏa th à n h nitroxonium.

4.16
(a) C ic c h i, s . ; Hold, I.; Brandi, A. J. O rg. C hem . 1993, 5 8, 5 2 7 4 . (b) C icchi, s . ; Goti, A.; Brandi, A. J.
Org. C h e m . 1 9 9 7 , 60, 4 7 4 3 . (c), Cordero, F. M., Pisaneschi, F.; G ensini, M.; G o ti, A.; Brandi, A. E ur. J.
Org. C h e m 2 0 0 2 , 1941.
4.17
Tuíariello, J. J.; M ilo w sk y , A. s. T e tra h e d ro n Lett. 1987, 2 8 , 2 63.
438
(a) A li, s. A.; W azeer, M. I. M. T e tra h e d ro n L en. 1992, 33, 3 2 1 9 . (b) AIi, s. A.; W azeer, M. I. M.
T e trc h e d ro n L ett. 1993, 34 , 137.

249
 H'
©X.
MCPBA

00 '
o®
hf R
17 18 ^ R
amine oxit nitroxonium 19
dung môi
proton
ỌH Ha ỌH

N\\.
H' ò®
20

18 sau đó tautome hóa thành nitron 19 hoặc 20 tùy theo bản chất cùa dung môi. Trong
dung môi phi p roton n h ư C H 2CI 2 , proton sẽ bị nhóm ancolat ở gần lấy đi tạo
thành chủ yếu nitron 19. Trong dung môi proton như metanol, m ột phần ancolat cùa
nitroxonium bị proton hóa thành nitroxonium 18. Chất này hỗ biến thành nitron 20
hỗn hợp với nitron 19.

N itron có cấu trúc n h ư 21 tồn tại cân bàng với l,3-oxazin 22. Vị trí và tốc dộ cân
bàng phụ thuộc vào d un g môi, sự .có mặt của axit và bản chất của nhóm thố R' và

R3 Rl
R‘

0- HÓ R' R2
21 22

3.1.3. O xy hỏa im in

O xy hóa imin bàng m ộ t peraxit n h ư /W-CPBA hay oxon (kali pcroxym onosullầt) ban
đầu tạo thành oxaziridin, chất này có thể chuyển vị thành nitron dưới tác dụng xúc
440
tác của axit.

m-CPBA ^ ...
C b zH N ^ N CbzHN:7 C bzH N ^ 0 ' ^ ^
MeOH ' CH 2 CI2 HO 2 C
HO2C HO2C
Ph

4.V)
Hashmi, s. M. A.; A li, s. A .; W azeer, M. I. M. T e tr a h e d r o n 1998, 5 4, 12959.
440
(a) Lin, Y. M; M ille r, M. J. O rg. C h em . 1999; 64: 7 451. (b) T h om a s, c. E; Bernardclli, P; B o w e n , s,
M; C haney, s. F: Priedrich, D; Jan ow ick , D. A; Jones, B. K; K e cle y, r-. J; K ehne, J. H; Keltcler, B;
Ohlvveiler, D. F; Paquettc, L. A; R obke, D. J; Fevig, T. L J. M e d C h em . 1996, i 9 , 4 9 9 7 .

250
 p-TsOH
R oxone ------------ ►
K2CO: MeOH

Các chất oxy hóa khác cũng được sừ dụng như d i m e l h y l d i o x i r a n , “ ion
441b 44lc-d
p e rm a n g a n a t...... mcthyl(triluoromethyl)dioxiran...

Gần đây, nh óm Goti đã phát triên quy trình đầu tiên giúp oxy h ó a im in thành nitron
sử dụng U H P trên cơ sờ xúc tác MeReO}.'’'^^ Phương pháp này có thể áp dụng trên
nhiều chất nền khác nhau với độ chuyển hóa hoàn toàn trong tất cả các trường hợp,
hiệu suất cao và quan trọng nhất chính là giải quyết được vấn đề chọn lọc vị trí khi
oxy hóa các dẫn xuất khác của nitơ thành nitron.
^ C0(NH2)2H202
N '« ’
^ xúc tâc MeReOs

3.2. P h u v /íg p h á p k h ô n g o xy hóa

3 .2 .1. \ ’g irníỊ lụ hydroxylam in N -m ột lần thế với hợp chât ca rh o n yl

N gưng tụ hydroxylam in A^-một lần thế với h(Tp chất carbonyl là ph ư ơ n g pháp trực
tiếp nhàm tổng hợp các nitron mạch thẳng. Trong một sổ trư ờn g hợp, hydroxylam in
có thế dược sinh ra ngay trong hồn họrp phản ứng bằng cách k h ử nh ó m nitro với kẽm
bộl trong môi trường axit ycu.'*'’^ Vì nhóm hydroxyam in có tính nucleophil cao (hiệu
ứng a ) . phản ứng ngưng lụ thường diễn ra trong điều kiện êm dịu và do đó tương
thích với nhiều nhóm chức khác. Các chất hút nước như M g S Ơ 4 , rây phân tử. C aC b
đôi khi dượ c cho vào môi trường phản ứng nhàm chuyển dịch c ân bằng về phía tạo
nitron và tăng lốc phản ứng.

Nitron cstc được điều chế bằng phản ứng giữa ethyl glyoxylat với N-
b cn/y lh yd rox y lam in'''’'’ (95%). Do cthyl glyoxylat tồn tại dưới dạng polym e, phàn
ứng ban đầu diễn ra với quá trình dcpolym c hóa xúc tác bời axit tạo thành hemiaxetal.

(a) B o y d , D. R.; Coulter, p. B.; M cG u ck in, M. R; Sharma, N. D; Jennings, w . B; W ils o n , V. E. J. C hem .

S o c: P ư rkin T rans. I 1990, 301. (b) Christcnsen, D; j 0 rgensen, K. A . J. O rg. C h e m . 1 9 8 9 , i 9 , 126. (c)
March, p.; l'igueredo, M.; Pont, J.; Gallaghcr, T.; Milan, s . J. C hơm . S o c: C h e m . C o m m iin . 1995, 2 0 9 7 . (d)
Busque, I-'.; March, p.; Pigueredo, M.; Pont, J.; Gallagher, T.; Milan, s . T e tr a h e d r o n : A s y m m e t r y l ữ ữ l , 13,
4 37.
442
Soldaini. G.; Cardona, F,; Goti, A. O rg. Letl. 2 0 0 7 , 9, 473.
(a) Hinton. R. D.; Janzen, E. G . ,/. O rg. C hem . 1992, 5 7 , 2 6 46. (b)
444
Inouvc, Y.; VVatanabe, s .; Kakisavva, Fl. B iill C hem . S o c J p n 1979, 5 2, 3 7 6 3 .

251
 A c0N a 3H20 Bn ^ _____
BnNHOHHCI

95% °
£/Z = 2/1

UUotl
C02Et nMeOH

fí --------- ^
H O ^O '
Me

Nếu phàn ứ ng c ủ a andehit tư ơ n g đối nhanh ngay ở nhiệt đ ộ phòng*^"”^’ B<K)kiiiark noi
Ucniied. OQ ggy ịj^ị ỳa xeton cần

phải gia n hiệt với thời gian phản ứng lâu hơn.

BnNHOH-HCI
o
DIBAL-H
. VQ C3CI2 EỈ20
Et20 -78 X Me 2 h. 0 “C 1^
Me
G02Me 90% CHO

Tuy nhiên, nếu nh ó m carbonyl của xeton được hoạt hóa bởi nhóm húit diện tử cạnh
bên. phản ứ ng có thể diễn tiến nhẹ nhàng hom, ngay cả khi k hông có d ỉế t hút nước/^^

r n Kẳa NaOAc COaMe

>.U2ivie + 9^*1
■

BnNHOH-HCI
MeOH y E R
1 .1 eq 2 5 “C, 1 6 h o

K hiệu suất (% )

Me 93

Et 95

Đn 83

CHĩCHĩCOsMe 94

3.2.2. Nịiưng tụ hợp chất carbonyi với oxim carbohydrat

Các hợp chất carbohydrat ở dạng m ạch hở có thể phản ứng d ề dàng với
hydroxylam in tạo thành oxim , chất này có thể phản ứng tiếp với m ột andehit cho ra
446
nitron.

N g u y e n , T. B.; B c a u s e ig n e u r , , A.; Martel, A.; Dhal, R.; Laurent, M.; Dujardin, G. J. O rg. C h em . 2010,
75, 6 1 1 .
446
V asella, A . H elv. C h im . A c ta 1 977, 60, 1273.

252
 ỌH
I Ọ'
.OH OH N o. >k',
R^o :0 ^R 2
NHoOH R^O
R^CHO

0H 0"
° x ° ° x °

3 .2 .3 .A lkyl h ó a oxim

P h ản ứ n g alkyl hóa có thể thự c hiện thông qua phàn ứ n g cộ n g M ichael sử d ụ n g tác
nhân alkyl hóa loại a ,P - không bão hòa hoặc phản ứ n g thế Sn2 sử dụng tác nhân
alky! h óa RX.

C ó thể x e m alkyl h ó a o x im về h ình thức là phương p h áp tiệ n lợi n h ất để điều chế

nitron do oxim có đượ c dễ dàng b ằng phản ứng g iữ a h ợ p ch ất carbonyl với
hydroxylam in. Phản ứ n g g iữ a oxim với alken th iếu đ iện tử th eo cơ ch ế cộng M ichael
cho ra nitron. v ấ n đề ch ín h của phản ứng này là n itro n th u đ ư ợ c th ư ờ n g phản ứng
luôn với alỉcen có m ặt trong m ôi trưòmg tạo thành sản p h ẩm cộ n g isoxazolidin-.'‘‘’’

Y = nhóm hút e'

T uy n h iê n trong m ộ t số trư ò n g hợp, nitron trung gian có th ể đ ư ợ c cô lập như trong ví

dụ sau đ â y nitron tách khỏi m ôi trưòmg phản ứng dướ i d ạn g k ết hoặc trong
449
trư ờ ng h ợ p phàn ứ n g nội phân tử.

NOH
PhH, A
12-14 h
80-85%
Y = COíMe, COMe, CN, CONH2

Ọ‘
.0 Me02C ^NOH M6 O 2C
Me02C
NH,OH HCI
NaHCOa

•147
O ch iai, M.; O b a y a sh i, M.; Morita, K. T e ir a h e d n m 1967, 2 3 , 2641 .
■148
M a la m id o u -X e n ik a k i, E.; S tam p elos, X. N.; Charaỉambis, T . A.; Karapostolou, c. c. T e tra h e d ro n , 1997,
5 i , 747.
A r g y r o p o u lo s, N . G.; Panagiotidis, T. D.; G ailos, J. K. T e tra h e d r o n : Asvm m etry> 2 0 0 6 , / 7 , 829.

253
 Phản ứ n g alkyl hóa b àng tác chất RX trái lại tránh được p hản ứng cộng vòng. Tuy
nhiên, do o x im có hai tâm nucleophil, phàn ứng thường cho ra hồn hợp sản phâm O-
và A^-alkyl hóa.'*^'’ V í dụ sau đây trong hai trường hợp liên phân tử và nội phân từ
m in h h ọ a ú n g dụng của phản ứng này.''^'
Me
TrO noh T rO ^O 1.NH2O H H C 1 9
\ / NB3 X 7^ C 5 H5 N N*

X X =''° " li" B „oH B n

Phản ứ n g b ro m o h óa đóng vòng hóa oxim y,ô- không bão h òa cho ra nitron piperidin
với hiệu suất dao độn g từ 23-87% tùy theo cấu trúc.

ỹH y OH 9
^ % Br;. NaHCOạ rí Br^. NaHCO,
y j 23% Br y j ^ v 7 ' 87% • Br V _ L
Ph p \f p

i. 2.4. C ộ n g M ic h a e l vào n ổ i ba hoạt hóa

Nhóm W interfeldt sử dụng phản ứng cộng M ichael A^-methyl- và N-

eth y lh y d ro x y la m in vào dim ethyl axetylendicarboxylat thu đư ợ c nitron C C - h a i lần

COOR
ROOC = COOR + R'NHOH R 'v .+ A ^ C O O R
1_
0
R = Me, R' = Me
R = Me, R' = Et

Phản ứ ng tư ơ n g tự để điều chế dẫn xuất A^-aryl từ A^-arylhydroxylamin thất bại do

nitron tạo th àn h kh ôn g bền.'*^^

Do từ sản p h ẩ m cộ ng vòng cùa nitron thuộc loại này có thể c h u y ển h óa thành các
h ợ p chất c h ứ a carb o n bậc bốn m ang nhóm thế, A^-benzylhydroxylamin đư ợ c sử dụng
nhằm tạo th uận lợi cho việc biến đổi cấu trúc về sau. Ph ản ứ ng với N-
b e n zy lh y d ro x y lam in diễn ra rất nhanh (< 5 min) ngay ở nhiệt độ p h ò n g tạo thành 2-

450
B u e c h le r , E. J. O rg . C h e m 19 6 7 , 3 2 , 2 6 1 .
Y o k o y a m a , M.; S u jin o , K.; Irie, M.; Y am azaki, N.; H iyam a, T.; Y a m a d a N .; T o g o , H. J. C h e m . S o c.,
P e r k in T rans. / 1 9 9 1 , 2 8 0 1 .
W interfeldt, E.; K rohn , w . ; Stracke, H. C h em . Ber. 1969, 102, 2 3 4 6 .
w. c.
“• " ( a ) A g o s t a J. O rg. Chem. 1961, 2 6 , 1724. (b) H u n tre ss/E . H.; Leslie, T. E.; Hearon, w. M. J Am.
C h e m . S o c . Ì 9 5 6 , 78, 4 \ 9 .
N g u y e n , T. B.; M artel, A.; D hal, R.; Dujardin, G. O rg. L etl. 2 0 0 8 , 10, 4 4 9 3 .

254
 (A/-bcn/.yl-A'-hydroxyainino)butcndioal. Trưng gian nay nhanh c h ó n g hỗ biến thành
nilron.
COOR
COOR
B n v + J '^ C O O R
ROOC - - ^ ^ C O O R Bn. ĩ XOOR
5 min, 25 °c N
0-
>95% ỎH
R = Me (95%)
R = f-Bu (97%)

Dicrn đặc biệt ở dây là không như các aldonitron m ang m ột nh ó m este trên c “ vôn
tồn tại trong dun g dịch dưới dạng hỗn h(,yp H E . nitron Ihuộc loại này chi có m ột cấu
hình E duy nhất ở nhiệt dộ phòng trong C D C I 3. N itro n z m an g hai tư ơ n g tác không
thuận lợi bao g ồ m tương tác lập thổ A'-benzyl » « C H 2C O O R và tươ ng tác tĩnh
điện giữa hai nguyên tử oxy cùa nhóm nitron và n hó m 1-carboxylat. Trái lại, nitron E
tránh được tất cả các tương tác này.
ROOC
COOR
OR B n .|^ < k ^ C O O R
®"'N
o ụ ổ-

z
Ngoài ra, việc thêm m ột nhóm methyl vào vị trí a cùa benzyl m ờ ra khả năng sừ
dụn g nitron trong tống hợp bất đối xứng.

R ’0 2 C - ^ C 0 2 R ^ . P h -^ N H O H ----------------------- ^

HO2CCO2H Ó

R = Me (96%)
R = /-Bu (96% )

3.2.5. Di lừ hợp chắt nilro

N hó m Pctrini thu được nitron với hiệu suất cao bằng phản ứng giữa tác chất allyl
hoặc bcnzyl G rignard với alkyl hoặc aryl n i t r o / ” Phàn ứng cho ra hỗn h(,yp nitron có
cấu hình duy nhất z với bcnzvlm agiê, trong khi đó 2 -bu teny lm ag ie clo ru a cho ra
nitron licn họp có cấu hình z duy nhất và nilron không liên hợp có cấu hình E chiêm
đa số. Phán ứng diễn ra thuận lợi hơn khi có mặt C eC l 3

(a) Bartoli. G.; Marcantoni, E.; Pctrini, M . , / O rg. C h e m . 1990. 55, 4 4 5 6 . (b) Bartoli, G.; M arcantoni, E.;
Petrini, M. J C hum . S n c., C h em . C o m m u n 1991, 793. (c ) Bartoli. G.; M arcantoni, E.; Petrini, M. J. O rg.
C h e m . 1 9 9 2 , 57. 5 8 34, (d) Hartoli, G,; Marcantoni, E.; Pctrini. M . , / C h e m . Soc., C h e m . C o m m u n . 1993,

255
 NŨ2 MgX R \ r2 = H, Alkyl, Ar
R -X y R3
R 3 = v in y l, R“ = M e
2. NH CI
4
R2 = Ph, R'* = H

3.2.6. Đ i từ hợp chất nitroso

D im ethyl brom om alonat có thể phản ứng với nitrosoaryl tạo th àn h nitron A^-aryl-
456
C ,C -dim ethoxycarbonyl.

CO 2M6 NaOH Ar, ^ C 0 2 Me

ArNO B r-< N=(
COaMe THF ■đ COaMe

A nion tạo thànhtừ hợp chất nitro có tác dụngtưomg tự trênh ợ p chất nitroso nhưng
phản ứng m an g tính tổ n g quát K hông như trư ờ n g h ợ p c ủ a m alo n at phải cần
đến hai nhóm este để an định trung gian carbanion, trong trư ờ ng h ợ p của họp chất
nitro, sự có m ặt thêm của nhóm hút điện tử không b ắt buộc.

Ar, R'-N O / Ar, R’

RN=0 02N ^ N—(-N O 2 N=<
R = Ph, Í-Bu R2 -ó V -ó V
R’ = H. Me
R2 = Me, CONMea, CONHMe, COaMe

3.2. 7. Đ ồng p h â n hóa nitron homoallyllic

N hóm Loh tổng h ợ p nitron chọn lọc a n iừ o n hom oallylic n itro n từ an d eh it dựa trên

chuyển vị sigm atropic [3,3]/** Sản p hẩm nitron thu đượ c vổri độ ch ọ n lọc dồi phản
lên đến 99% ee v à hiệu suất lên đến 80% trong điều kiện nhẹ nhàng.

Ọ ỵHOH CSA
J * f-PrOH
80%
ee99%

456
Tom iok a , Y.; N agah iro , c.; N om u ra, Y.; Maruoka, H. J. Heterocy>cỉ. C h e m . 2 0 0 3 , 4 0 , 121.
457
(a) Lyapkalo, I. M.; !offe, s. L.; Strelenko, Y . A.; Tartakovskii, V. A . M e n d e ỉe e v C o m m u n . 19M, 51. (b )
Lyapkalo, I. M.; Ioffe, s. L.; Strelenko, Y. A.; Tartakovskii, V. A. R uss. C h e m . B ĩd ỉ., Int. E d. 1 9 9 t 4 5 , 8 5 6 .
C heng, H. s.; Seovv, A. H.; Loh T. p. O rg. L ett. 2008, / 0 , 28 0 5 .

256
 4. P h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g l u ô n g c ự c c ủ a n i tr o n v ó i a l k c n th iế u đ iệ n t ử h o ặ c
tr u n g tín h

4.1. Phản ứng liên phân tử

Phàn ứng cộng vòng liôn phân từ có lẽ dược nghiên cứu nhiêu nhất trong họ phản
ứng này.

4.1.1. N i tron chỉral

N itron quang hoạt được ch ia thành ba loại. Loại th ứ n h ất có nhóm chiral gấn trên
nitơ. Loại thứ hai có nhóm chiral gắn trên carbon a . Loại th ứ b a là nitro n vòng chiral.

N h ó m chùral gắn ư ê n nitơ được sử dụng nhiều nhất là n h ó m a-m©ỔJylbenzyl. Nitron

thuộc loại này đượ c điều chế bằng cách ngung tụ an d eh it với a-
m etylbenzylhydroxylam in. C hất này thu được từ a - m e th y lb e n z y ls ^ in vốn có sằn cả
hai đoi phân, ư u điểm của nh óm a-m eth y lb en zy l là khi ứiu được sản phẩm cộng
isoxazoliđin, nh óm này có thể được loại bỏ bàng p h ả n ứng hyd ro gen giải. Sự loại
nh óm a-m e th y lb e n zy l có thể được thực hiện cùng lúc với q u á trình cắt đứt liên kết
N - 0 cù a isoxazolidin và cho ra am in bậc nhất có nh óm 3-hydroxy.

R-CHO NH 2 OH
P h ' ^ N * ° ----- B U P h ^ N
PK NH2 PY\ NHOH
R R

Phản ứng cùa nitron loại này với styren cho ra hỗn hợp sản p hẩm cộ ng exo và endo
với tỷ lệ từ 68/32 đến 8 7/1 3/^^ Đ ộ chọn lọc m ặt từ trung bình kỉỉẮ đến rất cao. Sản
phẩm cộng exOa và endOi, được tạo thăiih do cộng styren vào mặt S i cùa nitron, Trái
lại, sản pliẩm cộng exo^ và endo\, do styren tấn côn g m ặt Re củ a nitron.

Ph j^ P h ..Ph

.0 - 80-100 °c ^ exOa exOb

Ph^ N
IIR Ph
Ph'^ N

R'"
endo.

»59
(b) B e lz e c k i, c.; Paníll, I . . / C h em . S o c.. C h em . C o m m iin . 1 977, 3 0 3 . (b) B e lz e c k i, c.; Paníll, I. J. Org.
C h e m . 1 9 7 9 , 4 4 , 1212.

257
 Tide và G an cm sừ dụng nilron dẫn xuất từ tbrm andehit cho phan ứng cộng vòng với
ancol allvlic. '^'*^ Phản ứne cho ra hồn hợp đ ồng số mol của hai sàn phấm cộng
diastereomc. 'ĩu y nhiên, hai sản phẩm cộng này có thổ dễ dàng phân tách dể cho ra
sàn phẩm tinh khiết dối phân. Sàn phẩm cộng có cấu hình RR được chuyên hóa tiếp
Ihành (+)-hypusin.

86% OH
Ẳ . . . O' Ẳ o
Ph^ N •OH
23

N hóm Brandi sử dụng nitron estc m ang nhóm /?-a-m elhylbenzyl cho phàn ứng cộng
vòng với b u l-3 -en -l-o l cho ra hỗn họp đồng số mol của cả 4 đ ồng phân với hiệu suât
98% .“^^' Hỗn hợp sản phẩm cộng được chuyển hóa thành este cùa axit 4-oxopipecolic
mang nhóm A^-y?-a-methylbenzyl. s ẳ c ký cột giúp tách hồn hợp này thành 2 sán
phẩm tinh khiết đối phân, nhờ vào đó có thể có được cả hai đối phân của axit 4-
oxopipecolic.

0
ỌH C H C I3, A
Ph^N *°
C02Et
ỈL C02Et
^C02Et EtOsC M
axit 4-oxopipecolic

N hóm K am etani nghiên cứu lổng họp tiền chất của các kháng sinh pcncm và
carbapenem có khung /?-lactam/^^ Hai phưoTig án dưa nhóm thế chiral vào nitron
được áp dụng: (i) trên nhóm A^-alkyl với a -m e th y lb c n zy la m in và C-este với nhó m L-
menthyl. T ro ng cả hai trường họp, hiệu suất của sản phẩm có cấu hình m ong muôn
đều thấp do hỗn họp sản phẩm còn chứa các đồng phân lập ihc và đồ n g phân vị trí.
Sản phẩm c ộ n g m ang nhóm A^-a-methylbcnzyl đượ c chuycn hóa thành (+)-
thienam ycin q u a sáu bước.

OH
o
E IO Me
P h H ..2 3 % - , . r l
Q - M e' ^ 0 " ■NH X O 2PNB
Ó
; + ) - t h ie n a m y c in

460
Tice, c . M.; G a n em , B. J. O r^. C h em . Ỉ 9 8 3 , 4 8, 5 048.
Machetti, F.; C ordero, F. M.; D e Sarlo, F.; Brandi. A . T eỉra h ecỉro n , 2 0 0 1 , 5 7, 4 9 9 5 .
(a) Kametani, T.; N agahara, T.; Honda, T. J. O rg. C h em . 1985, 5 0 , 2 3 2 7 . (b) Kam etani, T.; Chu, s . D.;
Honda, T. ỉỉe te r o c v c ỉe s 1 987, 25, 24 1 . (c) Kametani, T.; Chu, s.
D.; Honda, T. J. C h em . S o c., P e r k in
T ra m . ỉ 1988, 1593. (d) Ihara, M.; Takahashi, M.; Pukum oto, K.: Kam ctani, T. ỉỉe ỉe r o c y c le s 1988, 2 7 , 327,
(e) Ihara, M. Takahashi, M.; Pukum oto, K.; Kametani, T. J. C h em . S o c., P e r k in T rans. ỉ 1 989. 2 2 1 5

258
 Bn02C COsMen
Men02C' N* 'P h — rrrr^ )— \
PhH, A, 30%
o- Me' NBn

Một loại nilron m ang nhóm chiral được nhóm V asella phát triên. D-Ribose
hydroxylam in ngưng tụ với /C'r/-butyl-glyoxylat. nilron tạo thành phản ứng với etylen
tạo thành isoxazolidin với de = 72% và có thồ lách được bàng sắc ký sản phẩm 3/?.
Sản phấin này được chuyên thành dẫn xuất của [)-prolin.''^^

OCPha OCPhs 0-^

y>.NHOH ^_bu0 2 CCH0 , C2H4 HCI, MeOH, 20 °c

(3 5 CHCI3 7 5 -c. 65 bar Q- j, H

X 78% X

Dần xuất nitron D-manosyl phản ứng với furan một cách tương tự cho ra sản phẩm
cộng duv nhất (38% ) có thc chuyển hóa thành (+)-nojirim ycin và dẫn xuất deoxy.'’^'*
í-BuOịC
,0 .0
Q..-LY°y,-.NHOH
xOx ..NHOH /Ox „N V—^ UQ-^
HO HO-A
----- HQ_ P’ > hO -V ^N H
H ,-b „ o % h o „H HO- EtOH, H122V
O
OH -J. .1 OH
20 X
(+)-nojirimycin

N hóm Brandi sử dụng nilron tương tự cho phàn ứng cộng vòng với
m ethylcnxiclopropan trong ống kín cho ra isoxa/.olidin 24 và epim e C-5 (tý lệ 3/1)
cùng vứi lưcTng vết 4-xiclopropanoisoxazolidin. Sàn phẩm cộng 24 khi dược đun
trong xylcn chuyổn vị thành N -m annosyl oxopipccolic cste, chất này tạo thành amino
axit tự do sau hai bước xừ lý với axit.

0 ttUỊỤ. OQ o
.0 , n ^ 2. TFA,j t O H Ẳ
.'NHOH
^ __ Ị 1. EtO?CCHO b"
2, PhMe, 60 °c w ^ 3 . HC I6 M
Ả \ 2 0 “C N 'C0 2 H
= 120 h 0. b H
38% 24

Phần cliiral có thế nằm trên carbon a cùa nitron. N hó m Baggiolini đã sử dụng loại
nilron này trong tổng hợp toàn phần la ,2 5 -dih yd rox verg ocalciferol, một sản phẩm

'' Vasella, A.; V o effr ay, R. J. C h e m S o c., C hem . C o m n iu n . 1981. 97.

4M
Vasella, A.; V o e íĩ r a y , ỉỉeiv. C him . A c ỉa 1982, 65, 1 134.

259
 phân hùv cùa vitam in D3 ở gan và thận n g ư ờ i . N i t r o n 25, thu dược bàng cách
ngưtiíì tụ andchit với M cN H O M , phản ímg cộng vòng với mcthyl dim ethylacrylal
cho ra sản phấm cộ n u endo với độ chọn lọc em lo hoàn toàn nh ư ng độ chọn lọc niặl
bàng không. T uy nhiên hai đồng phân endo có thế được phân tách bàng sắc ký cột và
sau vài biến đồi, có thể thu đ ư ợ c sản phầm la ,2 5 -d ih y d ro x y e rg o c a lc ite ro l m o ng
muốn.

ị Me
COaMe

dO endo = 0

Phàn ứng cộn g v ò n g củ a nitron chiral a ,p -d ia lk o x y với v in ylph osph in oxit cho ra
hỗn hợp 65:14 đ ồ n g p h ân e n d o /ex o , cùn g với 21% đồ n g phân vị Đ ồng phân
endo được thành với đe = 94 % . K hi sử dụng vin y lph osp hin oxit chiral (R = Me),
phàn ứng c ệ n g v ò n g với nitron 26 x ả y ra với độ chọn lọc en d o cao, độ chọn lọc vị trí
hoàn toàn v è de = 9 6 % cho sản p h ẩ m chính endo.

^ 9 . .
l o ---------- H
h m/ Y~
0
■■ ^4 '-Ph
t
R = Ph, Me

R = Ph, en d o lex o lă h n g p h ân vị trí = 65/14/21

R = M e, en d o /exo = 95/5, dẽendo - 96%

Phản ứng giữa nitron 27 d ẫn x u ấ t từ axit tarlric và m ethyl crotonat cho ra sàn phẩm
cộng với tỷ lệ e n d o lex o 10/1 v à độ c ả m ứ n g bất đối xứng cao đối với aản p hẩm endo.

B ag g io lin i. E. G.; la c o b e lli, J. A.; I lc n n c s y , B. M.; B atcho, A. D,; Screno, J, F.; U sk o k o v ic , M. R . ,/.
O rg. C h em . 19 8 6 , 5 1 , 3 0 9 8 .

(a) Brandi, A.; C icchi, s.; G oti, A.; Pietrusicvvicz, K. M. T eira h ed ro n '. A s y m m e tr y 1 9 9 1 , 2, 1063. (b)
Goti, A.; C icchi, s .; [ỉrandi, A .; Pilrusicvvicz, K. M. T e tra h e d ro ti: A s y n in ie tn ’ 1 9 9 1, 2, 1371.

260
 OPMB
OPMB T B D M S O ,^
TBDM SO^ 80 °c TH
Ọ'
I TBDMSO'
n:
TBDMSO' Bn
Me02C
27 Me
e n d o le x o = 10/1
dBendo > 95%

I lai niiron sau đây phán ứ ng c ộn g vòng với benzyl cro to n a t ch o ra cà bôn dông phân
với dộ c h ọ n lọc thấp.'*^’

OTBDMS CO,Men

Nitron 28 d ẫ n xuất của ribose thu được in situ b ằ n g phản ứ n g cộn g M ichacl của oxim
với m cth>l acrylat. N itro n này phàn ứng với m ộ t đưomg lượng m ethyl acrylat nữa
cho ra hỗn h ợ p sản phẩm cộ n g với tỷ lệ 44 :21 :0 :0.
CO 2

7 ^ 'OH ỌOgMe _________ ^ TrO' \ r o

i i + '
í i
28
°x ° ° x °

N hóm M u k ai sử d ụ n g nitron chinil m a n g n h ó m tricarbonyKự^^-ucnlcromíO) cho

phán ứ ng c ộ n g vò n g với các alkcn khác nhau. T ro n g m in h h ọ a diiởi dây, phàn ứng
cộng vò n g ban đầu đưọc nghiôn cứu trôn dẫn x u ất khÔBg m ang nh(Sm
tricarbonylcrom , cho ra iso <azolidiii với tỷ lộ en d o lexo = 82/18. Khi có mặt của
nhóin này, tỷ lệ en d o lexo l ‘i ay đổi đ án g kể c h o ra d u y nhất sản phẩm cộng exo.
N hóm Iricarbonylcrom che c h ắ n hiệu qu ả m ộ t m ặ t cùa nitron, kết quá là dộ chọn lọc
d iastercom e Irên sản p h ẩm e> 0 rất ca.) {de -- 96-98^i)-

N *M e I /= \ N -,
/ \ Ý 90 °c
Ph-
tXOTMS ' X TMS
X = r.hông có, ìndo/oxo = 82/18
X = > ( C 0 ) 3 , e ndolexo = <2/>98
deexo ^ 96-98%

■J(»7
(a) Y o k o y a m a , V Sujino, K.; It ic, M.; Y imazaki, N . i liy a m a , r.; Y a m a d a , N.; 'i'ogo, li. J C h em . Soc.
P e r k in T rans. Ị I 9 9 i , ?.801. (b) K r m c l ini. T . Chu, s . D. F ío n d a, /. ỉ i ĩte r o c y c ỉc s 1 9 8 7 , 2 5 , 241.

261
 Phàn ứng cộng v ò n g của nitron dẫn xuất của D-erythrose được nghiên cứu dối với
styren trong diều kiện nhiệt. Phản ứng diễn ra với hiệu suất cao (84-94% ) cho ra bốn
đồng phân d iastereo m e trong đó đồng phân 3S5R chiếm tỷ lệ đa số trong cả ba
trường họp và cao h o n khi nhóm jV-alkyl lớn (Bn và Ph so với Me). Sàn phấm cộng
chính đến từ sự tấn c ô ng của styren lên mặt nitron ít bị càn trờ, với hướng tấn công
endo trong đó n h ó m phenyl của styren và nhóm A^-alkyl của nitron ở trạng thái đôi
song

OH OH RN'0*
R
P h -^
0 ^ 0 PhMe, 110°c
R = Bn, Me, Ph z

R hiệu suất (% ) 3 S ,5 R : Ĩ R ,5 S : 3 R 5 R : 3555 5 R : 55 c is : tra n s

Ph 94 82 :9 : 5 : 4 87 ; 13 91 : 9

Bn 82 81:12:7;- 88 : 12 93 ; 7

Me 85 69 : 17 : 10 :4 79 : 21 86 : 14

^Bn
o
OH

OH RN'Ọi.

N ghiên cứu tương tự được tiến hành trên nitron dẫn xuất của D-threose. T rong trường
hợp này, phản ứng c ũ n g cho ra sản phẩm cis chiếm đa số, nhưng với cấu hình ngnịch
đảo.
OH ỌHBnN'Q
Bn
P h '^
0 ^ 0 Ó' PhMe, 110 °c
84%
3R5S : 3S5R: 3S5S : 3 R 5R = 90 : 5 : 3 : 2
5S : 5R = 93 : 7 cis : trans = 95 : 5

262
 N hóm chiral có thổ gẳn cùng lúc trên n ita và carbon cùa n hó m nitron trong trưòng
htTp nilron vòng, c ấ u trúc vòng có lợi thế cím g h(yn cấu trúc m ạch hờ, nhờ vào dó
nhóm thô chiral gây cám ứng bất doi xứng hiệu quả hcm đối với nitron vòng. N hóm
Vasclla dã khỏi xướiig ứng dụng nitron vòng trong phản ứ ng cộng vòng với alken
ngay từ năm

N itron dẫn xuất của axit 1,-tartrat phản ứng với m ethylenxiclopropan trong benzen
cho ra hỗn hợp diastcrcom c isoxa/.olidin tách được bàng sắc ký cột (hiệu suất 75%,
tỷ lệ 10:1).'*^’'^ Đ ồng phân chiém đa số dược chuyến hóa th àn h lentiginosin thông qua
phán ứne chuvcn vị nhiệt giống như trên.
1. xylene, 140 X
l_l ỌTBDMS 1.5 h. 45%
H ?H
TBDMSO, OT BD M S 2. TSNHNH 2 , MeOH
[X fi;3 > -0 T B D M S OH
3. N aB H 4 6 5 X d >
P h H , 20 X 2 0 h, 45%
10 4. HP/H sO/M eCN lentiginosine
75% 2 5 “C, 4 8 h. 70%
^ pTBDMS

OTBDMS
0

N hóm O p po lzcr áp dụng nilron vòng m ang nhóm phụ trợ c am ph orsu ltam chiral trona
lông hợp (-)-a llo scd a m in . Tác nhàn 1-chloro-1-nitrosoxiclohcxan dược sư dụng
tronu tông hợp nitron vứi vai trò dưa trực tiếp nhóm hv d ro x y am in vào vị trí a cúa
nhóm carbonyl khi cỏ nicặt của ba/.ơ mạnh. N hỏm andchit đ ư ợ c giái phóng trong môi
trường axil ngưnti tụ với nhcSm hydroxvlam ino lạo thành nitron vòng chiral. Phan
ứng cộ n g vòn g của nitron vòng Iià> với styrcn chi cho ra sán phâin c ộ n g exo với íle =
93%. Sán phâm cộng sau hai hước biốii dối nữa tạo thành ankaloil piperidin ( - )-
alloscdam in với hiệu suất toàn phần 21%.

Aux’ 1. NaNTMS H
o o NO v.\'' N"
o 2. Ổ ố- °
Cl d e = 93% Ph
3 H3O"

Sp2
'n ^ = Aux*

;-)-allosedamine

Ik rn ct, B.; K raw czy k . í-:.; V asclla. A. ỉỉư ỉv . C h im . A ơ a 1985, 2299.

Cordcro, F-. M.; C icchi, s.; Goti, A.; Branòi, A. T e íra h e d ro n L en . 1 9 9 4 , i i , 949.

263
 T ừ L-melhon và nitrosoxeten sinh ra in silu, nhóm K atagiri thu được nitron 2 9 và 30
với tỷ lệ gần n hư nhau nhưng có thể tách dược bằng sấc ký Phản ứ n g cộng
vòng của hai nitron này với triinethylallylsilan được tiến hành trong điều kiện áp suât
rất cao (8 kbar) cho ra sản phẩm cộng duv nhấl trong m ỗi trư ò n g h ọ p với hiệu suất
lên đến 90%.^’^'’

Ẩ ỉ.
i-PỈ o:
-IMS
/-Pr 28% 29
8 kbar
PhMe, 40 °c

ủ / fí p4
o 30 ,.a po
\
Ò TM S

N ăm 1998, lỂióm Baldvvin công bố nghiên c ứ u đầu tiên về nitron 32 dẫn xuất từ
m o r p h o l in o n /’ ' T h u đượ c bàng cách oxy h ó a (^)-5 -p heny Im o rp ho liii-2 -on 31 với
dim cthyldioĩđran, n itro n tham gia cộng vòn g với các alk en n h ư etylen, 1 -o cten ,

xiclopentcn yà m ethyl crotonat cho ra sản p hẩm cộ n g d u y n h ất cỗ cấu h in h như hinh

vẽ dưới dây với h ợ p chất > 90% . H ình học của sản p h ẩ m c ộ n g cùa alk«fi không m ang
nhóm chức cho thấy p hản ứng cộng vòng diễn ra với h ư ớ n g tấn cồn g exo và nhóm
phenyl \ ’ới kích thư ớ c lớn đã che chắn hiệu q u ả m ặl d ư ớ i củ a nitron.
o Ọ

'CeHi

Qxon ỉ
Ph
àNeton ( 1 -O rten)
H
(ĨHCIa
Ph l_l C02Me
31
■■"Me

(xiclopenten) (ethyl írans-crctom at)

470
Katagiri, N .; O kada, M.; K a n ek o, c.; F-uruya, T. TetrahecẦron L e tí. 1996, J7, 1801
B aldw in . s. w.; Y o u n g , B. G,; M cP h ail, Á, T, T e tra h d ư ro n Leir. 1998, 3 9 , 6 8 1 9 .

264
 Từ kết quả sơ khởi này, nh óm Baldvvin đã m ờ rộng ứng dụng cho styren/^^ Phản ứng
trong c n c i í hồi lưu sau ba giờ cho ra sàn phẩm cộng với hiệu suất 73% và độ chọn
lọc mặt hoàn toàn; hai sàn ph ẩm cộn g đến từ hưcVng tấn cô ng exo (chủ yếu) và endo
đều bal nguồn từ tấn cô ng m ặt dưới cùa nitron vốn không bị càn trở bởi nhóm phenyl.
Quy trình đ iều chế nitron c ũ n g đượ c cải thiện bàng việc sử d ụ n g hệ oxy hóa xúc tác
U lỉP /M c R e 0 3 n hằm khắc phục vấn đề biến thiôn hiệu suất.
o o
o H202-urea ^ A r
'A r
H
M6 R6 O 3 C H C I3 ' y -0 >
70-80%
Ph Ph Ph ■ Ph
31 S-32 exo endo
H2 P d (0 H )2 /C

dioxane, TFA

Ọ
27-74%
? Ẳ - I NH OH
NH2 NH OH \ /
V ' Ar
homophenyalanine Ph Ph'

Ar exo : endo hiệu suất (% )

Ph 10: 1 73

4-Me-C6H4 10: 1 71

4 -/B 11- Q H 4 7: 1 85

2,4-Me2-C6H, >20 : 1 49

2,5-Me2-QH3 5:1 55

4 -OAC-C6H 4 5:1 84

Với styren mangnhómthế, p h ả n ứ n g vẫn cho ra sản phẩm ch ính exo với tỷ lệ exo :
enclo thay đổi tù y th u ộ c vỊ trí nhỏmthế và bản chất điệntử. H ỗ n h ợ p đồng phân en Jo
& exo dược c h u y ể n hóa dễ d à n g thành (+)-hom oarylalanin trong điều kiện hydrogen
giải trong môi trư ờ n g axit.

4 72
Long, A.; Baldvvin, s. w . T e tr a h d e r o n Luil. 2001. -/2, 6819.

:65
 Một cách độc lập, n h ó m ra m u ra công bố phàn ứng cộng vòng'*’'^ cũng như phương
pháp điều chế khác'^^^'^ nitron này đi từ phcnylglycinol A^-OM bằng cách ngưng tụ với
axit glyoxylic. Phàn ứ n g cộng vòng được tiến hành trên m ột số alkcn khác trong điêu
kiện nhiệt cho kết q u à khả quan về hiệu suất (86-95% ) cũng như chọn lọc lập thổ.
Ọ

OH ỌH OHC-CO 2 H R2
ĨCH 9 '^
TsOH Nt CHCI-
CH2CI2 'O'
Ph Ph Ph
R-32 exo

R R tỷ lệ đồnịỊ phân hiệu suất (% )

0 TB DMS H 7 5 : 5 : 11 : 9 89%

Me Mc dồng pliân duy nhất 95%

dồng phân duy nhất 87%

N hóm Baldvvin cũng nghiên cứu nitron khác trên nền glyxin dẫn xuất cúa imida/.olon.
D ược diều chế dỗ d à n g từ / m - b u ty l imidazolidinon cùa S cebach bàng phàn ứng oxy
hóa. nitron 33 tham gia phản ứng cộng vòng với một số alken dicn hình trong
dicloroethan với hiệu suất cao mặc dù hoạt lính có phần kém hơn nitron vòng sáu 32.
'1'rong tất cả các tru ờ n g hợp kháo sái, sán phẩm cộng vòng chính dến từ hướng tấn
công exo tới mặt k h ôn g bị cản trở b('i nhóm /-Bu của nitron. Sàn phấm cộng có thê
được chuyển hóa dỗ d à n g ihành a - a i r ino-y-lacton hoặc y -h y d ro x y -a -a m in o axit.

o
M eN -A H202-uea M el.
M eRt O 3
Í-Bu H 8 0 /0 Í-Bu
exo
e x o le n d o = 1 0 / 1 - >2 0 / 1
86-99%

(a) Tamura, o . ; Gotanda, K.; T( ashim a, R.; Kik uchi, M.; MiyavK iki, T.; S n k am oto, M. C h e m . C o m m u n .

1996, 1861; (b) Tamura, o . ; K i r c k i , T.; Sakai Y.; Taki/avva, J ; Y o s h in o , J.; Morita, Y.; Mita, N.;

Gotanda, K.; Sakam oto, M. T e tr ih e íỉro n Lưít. 19 >9, 40, 895; (c) T imura. o . ; Gotanda, K,; Y o sh in o , J.;

Mirita, Y.; Terashim a, R.; M a y m li, K.; M iya\veak , T.; Mil i, N.; Ya nashita, M.; Ishibashi, n .; Sakanioto,

M. J. O rg . C h e m . 2 0 0 0 , 65. 8 5 4 4 8 5 5 1.

266
 R' exo : endo hiệu suất (% )

Ph n 11 10 : 1 89

n II >20 : 1 95

Cy n n iO : 1 86

Mc H CO:Mc >20 : 1 98

Mc CO:Me lỉ >20 : 1 98

Sự tạo thành nitron 35 từ andchit mesylat 34 và phàn ứng cộng vòng cùa nó với
ancol allylic được tiến hành one-pol (trong cùng một hồn hợp phản ứng không cần cô
lập nitron) cho ra hồn hợp sàn phẩm cộng với ty lệ 64 ; 10 : 26.'’’ ’ I lỗn hợp sản phẩm
cộnu này sau dó dược chuyồn hóa ihành (-t-)-fcbrifugin và dồn g phân (+)-
isofebrifugin là hai chât có tính khánu sôt rét.
OTBDPS

OH
ỌTBDPS ,0
ỌTBDPS
' /O NH2OHHCI .OTBDPS
N EỈ 3
0
(+)-febrifugine
Nt
o O -
OMs OH
64
34 35 PTBDPS

/ ■"
?6 ;+)-isofebrifugine

Sau dó không lâu, A sh o o r/a d ch và Caprio công bố quy trình tồng hợp (+)-fcbril'ugin
n hờ sừ dụng A^-allylquinazolon với vai trò dipolarophil Ircn nitron 36.'^^ Phàn ứng
cộng vòng diỗn ra với độ chọn lọc hoàn toàn dù hiệu suất thấp hcm.
OBn
OBn

s PhMe
(+)-febrifugine
1 110°c
"■ 0 48% , 100% d e
36

N hóm Langlois nghiên cứu phàn ứng cộng vòng cùa nitron dẫn xuất của camphor.'^^*’
Với dipolarophil chi m an g mộl nhóm thế như acrvial và acrylonitril, sản phấm cộng

474
O oi, II.; Urushibara. A.; Ivsumi, r.; lw ab uchi, Y.; Ilalakevam a. s. ()r^. Leli. 2 0 0 1 , i , 953.
A sh o o r za d eh , A.; Caprio, V. S y n ìe lt 2 0 0 5 . 346.

267
 thu được với độ chọn lọc vị trí và lập thể kém. Tuy nhiên, phản ứng với dipolarophil
m ang hai nhóm thế 1,2 như m ethyl hex-2-enoat diễn ra với độ chọn lọc hoàn toàn,
cho ra sán p hẩm cộ n g duy nhấl đến từ hướng tấn công endo.^^^

M e0 2 C ^^íí^
u
PhMe X r
80 °c, 16 h
8 0%
M e02C H
enơo

^^N H O H HC(OMe)^
ù ĐNG
CHạCla
/ CaCOã

í)ối với dipolarophilmangnhómthế 1,1 nhưeste m ethacrylat, độ ch ọ n lọc vị trí bị

đáo ngược hoàn to àn , đồngp hân d uy nhất đến từ trạn g thái ch u y ển tiếp endo.

OỵMe PhMe PhMe

80 °c 80 °c

R2 = CH20Bfl, 56%
R2 = CH2 OTBDPS, 50%

Phàn ứng cộ n g v ò n g đ ư ợ c m ờ rộ n g cho các dipolarophil m a n g lA ó m nitro^’* do

nhóm nitro ià nhómhút diện tử mạnh hom, có thể d u y Irì hoạt tính c a o ngay cà khi
thêm nhóm alkyl vào. N g o ài ra nhóm nitro có thể đ ư ợ c b iến đổi th à n h các nhóm
chức hữu ích khác b ằn g p hản ứ ng khử, phản ứ ng N cf, p h àn ứ n g d e n h ra i hóa gốc tự
0. rrái với este o;/ơ-không b ã o hòa, nitro alkcn có h o ạt tín h v à đ ộ ch ọ n lọc vị trí lốt,

CÌHÌ ra đồng ph ân 3 -n itro iso x az o lid in tro n g tất c ả các tru ờ n g hợ p . Đ ộ chọn lọc encỉo
tuyệi dối, trừ trư ò m g h ợ p củ a 2 -n itro p ro p en .

0 ,N

CH2CI2
40 °c

(a) Bcrranger, T.; L a n g lo is , Y. J. O rg. ( h e m . 1 995, 6 0 , 1726. (b) K o u k lo v s k y , c.; Dirat, o.; H e rra n g e r,
T.; l.a n g lo is, Y.; T r an -H u u -D au , M . E.; R .c h e , C . J . O rg. C h e m . 19 9 8 , 6 3 , 5123.
477
C o llo n , s.; K o u k lo v s k y , c.; L a n g lo is, Y . E ur. J. O rg. C h em . 2 0 0 2 , 3566.
478
V oituriez, A.; M o u lin as, J.; K o u k l o v s k v , c,; L an glois, Y. S y m h e s is 2 0 0 3 , 1419.

268
 r ' endo/exo 1 (ír hiệu suất %

H 11 >95 : 5 >95 : 5 70

n «-B li >95 : 5 >95 : 5 70

M Ph >95 : 5 >95 : 5 60

Mc li 84 ; 16 >95 : 5 80

Me n-Bu >95 : 5 >95 : 5 75

Me Ph >95 : 5 >95 : 5 73

Me 2-Py >95 : 5 >95 : 5 61

(CH2)4 >95 : 5 >95 ; 5 67

4.1.2. A lke n cìtiral

N g u y ê n tắc chung của tổng hợp bất đối xứng là trung tâmchiral ^ n g gần tâm phàn
ứng thì đ ộ cảm ứ ng bất đối xứng càng cao. Vì vậy, alken m ang nh ó m chiral ngay kề
bên noi đôi đư ợ c sử d ụn g nhiều nhất cho phản ứng cộng vòng với nitron. Alken được
sừ d ụng ữố thể c h ia ra thành ba loại (i) ancol allylic chiral, (ii) amÌB allyl chiral, chủ
yếu là d ẫ n x u ất am ino axit /?,;><-không bão hòa (iii) vinyl su lfo x it v à vinylphosphin
oxit. N g o ài ra, tron g m ột số trường hợp, nhóm chiral trên alken n ằ m xa nối dôi.

N hóm K ila y a s h i sử dụng ete allyl chiral thu được từ nguồn th iên n h iên (tartrat) cho
phàn ứ n g cộng v ò n g với nitron este thu được 2 sản phẩm (ữ ê n tổng số 4) với de =
5 0 % / ^ “^ S É I p h ẩ m cộ ng chính được biến đổi thành ankaloit (+)-morK)morin 1.
Bn
N ^ ^ C O |lli
Bn Bn
Ó-
toluene 'n - 0 N -0

113 °c MeOsC
M eC C ^ H X
3 :1
ổBn
H ỵ

Me

(+)-m onom orin I

179
(a) Ito, M.; K ib ayash i, c . T e tr a h e d r o n 1991, 4 7 , 9 3 2 9 . (b) Ito, M.; Kibayashi, c . T e tr a h e d r o n L etl. 1990.
ĩ l . 5065.

269
 T ron g ví dụ khác, dipolarophil thuộc loại này được cho phản ứng với nitron vòng
achiral cho ra sàn phẩm cộng chính erythro. Sản phẩm này có thể biến đồi th à n h ( - )-
coniin'^**^ hoặc (-)-o n c o n itin .‘’*' Độ chọn lọc đối với nitron vòng cao hơn đối với
nitron m ạch h ở (do tránh được hiện tượng đồng phân hóa Z -E cùa nitron este mạch
hở), m an g lại duy nhất sản phẩm cộng exo. Độ chọn lọc m ặt cao nhất đối với alken
m an g n h ó m R ' = benzyl hoặc T B D P S , = /-Pr hoặc /-Bu.

0- 0 H
threo
chinh H

(-)-coniine

Với nitron v ò n g piperidin achiral, nhóm Saito thực hiện phản ứ ng cộng vòng với
alken chiral đối xứ ng o . Phản ứng mang lại sản phẩm cộng với độ chọn lọc endo rất
cao (e n d o /e xo = 94/6) và dCendo >98%.'^**^
TBDMSỌ co .E t
T B D M S 0 « ,^ < ^ C 0 2 E t
PhH
N^' 80 °c EtO,C
T B D M S O '' ^ ^ ^ C 0 2 E t 0- BDMSỜ
TBDMSO
endo
en d o lex o = 94/6
^^endo ~ 98%

N h ó m Kcringa sứ dụng cùng nguyên lý với lacton vòng năm 1'uranon chiral
(butcnolid).'^**^ T ro n g trường hợp này, yếu tố bất dối xứng đến từ m entol, dipolarophil
5R tinh khiết dối phân thu được bằng kết tinh lại và do dó nồng dộ 5R tro ng dung
dịch sẽ g iả m khiến cho dồng phân 5 S epim e hóa thành 5R. Trong phản ứ ng cộng
vòn g c ủ a dipolarophil 5R với diphcnyl nitron 37, m ột m ặt cùa alken bị nhóm
m enlhyl che nên sự tấn công chi xảy ra trên mặt còn lại, cho ra hỗn hợp sàn phẩm
cộng với tỳ lệ exo len d o = 65/35

480
Ito, M.; M a e d a , M.; K ib ayash i, c. T e íra h e d ro n L etỉ. 1992, i i . 3 7 6 5 .
481
(a) ỉna, I I.; ito, M.; K ib ayash i, C . J . O rg. C h em . 1996, ổ / . 1023. (b) !na, H.; llo, M.; Kibayashi, C . J .
C h e m . S o c ., C h e m . C o m m u n . 1 9 9 5 , 1015.
(a) Saito, s .; Ish ik aw a, T.; K ish im o to , N.; Kohara, T.; M oriw akc, T. S v n le íí 1994, 2 8 2 . (b) Sa ilo. s,;
Ishikavva, T.; Morivvake, T. S y n le ỉt 1994, 279.
(a) R isp en s, M. T.; K eller, n.; D c Lange, B.; Zijlstra, R. w. J.; Peringa, B. L. Teirahịddrorr. A s y n v n e tr y
1994, 6 0 7 . (b) D e L angc, B.; Peringa, B. L. T e tr a h c d r o n L eít. 1988, 29 , 53 17.

270
 Ph
I
;-Pr O'
/- P r ,/-Pr
i-Pĩ 0 '
N k ,P h
Ph'

HO 110 °c 37 0
5R 0 o
ex o
exo/endo = 65/35

Recd và I Icgedus sừ dụng chiral butcnolid tinh khict q u ang học c ộn g v ò n g với nitron
vòng năm và vòng sáu cho ra sản phẩm cộng exo với hiộu suất cao và de > 91%.^^^

R R'0,. ^ H
■ 0
o.
D N-^
\ A
V h O i „
ỏ O' 0 H n
R = n-Bu, R' = Et n = 1,89%
n = 2, 78% . de > 97%
R = Me, R' = Bn n = 1, 80%

N hóm Langlois áp dụng y-lactam ơ,/5-khônu bão hòa dẫn xuất của (S)-
pyroulutam inol Irong phản ứng cộng vòng với nitron tbrm andehit. Sản p hâm cộng
chính dược phân lập với hiệu suất 75%, trong khi đó của hai đồng phân khác chi là
485
5% và 3%.

Ph Bn
'O
V^O Nt
o Ph
Ph 0

N hóm i^alon sử dụn g lacton lưỡng vòng icvoglucoscnon 38 irong phàn ứng với các
dipol khác nhau. Với (',A'-diphcnylnitron 37, san phấm cộng duy nhất thu được cỏ
cấu hình như sơ đồ dưới d â y .’^^’

PhMe
A
Ph'
37

Alkcn exoxiclic 39 khi pháii ứng với nitron 37 cho ra sản phấm cộng encioa và exOa
với tý lệ 7 /3 .’*^’ C ả hai dồng phân này đều dến từ sự tấn công của ni tron lên mặt
alken trái bcn với nhóm phcnyl ;V/>>-axctal.

Ỉ84
Rced. A. D.; Ịleged iis, ỉ,. S . J . O r í ỉ . C hem . 1995, 6 0 ^ 3787.
-iS5
I.anglois, N.; Bac. N. V.; Dahuron. N.; D clcroix, D c y in c . A.; Grirfart-Briinet, D.; C hiaron i, A.;
Richc, c. T etra h e cỉro n 1995.5/, 3571.
lỉlake, A . J.; [■orsyth, A. c.; Palon, R. M . . / Chem. Soc.. Chem. Comnnm.ì988, 440.

271
 Ph Ph Ph Ph
N 'n — í '

Ph’
Bz
K Bz o Bz
N
v_ o
0

Ph o
Ph Ph'
37 39 endO: exo=

Nitron form andehit achiral phản ứng với dipolarophil dần xuất từ allyl am in chiral
cho ra sàn phẩm cộ n g với độ ch ọn lọc thấp. Đ ộ chọ n lọc đ ư ợ c cài Uũện đáng kể khi
thay bằng nhó m chiral. N h ó m W hiưiey sử dụng nitron 40 d ẫ n x u ầ của ribose và
thu được sản p h ẩm cộng 41/42 với tỷ lệ 1/19. Sản phẩm c ộ n g ch iếm đa số được sử
dụng trong tổng hợ p toàn ph ần acivicin, vốn là m ộ t kháng sinh thiên nhiên chống
ung bướu.'****

.CO2 R2
Rl
I
C b z ''^ 'R ^ . ỏ-

40

o-

M ột loại dipolarophil chiral khác nừa là loại có n hóm vinyl g ắn vảo dị nguyên tử
chiral như p hosphin oxit và sulíoxit. N hóm B randi sử dụng dẫn xuất
m elh y l(p h en y l)(v in y l)p h o sp h in oxit tro n g phản ứ ng cộ n g v ò n g với các nitron
achiral.'***^® M ặc d ù ph ản ứng có hiệu suất cao (84-97% ), trong tất cả các trư ờng hợp
nghiên cứu, đồngphân lập thể của iso x azo lid in 5 -th c chiếm tỷ lệ cao nhất là 72%.
Đối với nitron m ạch h ở n h ư 37, độ chọn lọc vị trí thấp, tỷ lệ 5-th ế /4 -tỉiế dao động từ
60/40 đến 87/13. N itron v òn g 43 có tính chọ n lọc vị trí cao hơn, c ồ n g phân 5 -th c

(a) D iaz-Ortiz, A.; Dicz-Barra, E.; D c la H oz, A.; Prieto, p.; M oren o. A.; Langa, F.; Prange, T.; Neuiĩian,
A. J. O rg. C h e m . 1995. ốơ, 4 1 6 0 . (b ) Pyne, s . G.; S a fa e i-G „ J.; S kclton , B. w . ; White, A. H. A u si. J. C hem .
1995,-/Ì, 1511.
■'** M z e n g e z a , s .; Y ang, c . M.; \V hitney. R. A. J. A m . C h e m . S o c. 1987, 109, 9, 27 6 . (b) M z en gez a , s . ;
VVhitney, R. A . J . O r g C h em . 1 98 8, J i , 4 0 7 4 .
(a) Brandi, A.; C icchi, s .; Goti, A .; P iclrusiew icz, K. M.; Z ab locka, M,; \V isn ie w sk i, w . . / Oi-ịỊ. C hem .
1 991, 5 6 , 4 3 8 3 . (b) Brandi, A.; C ann avo, p.; P ictrusiew icz, K. M.; Z ab lock a, M.; W ie cz o re k , M. J. O r^.
1 9 8 9 .5 ^ .3 0 7 3 .

272
 luôn chiếm íỳ lộ hon 95%. Việc ihay đôi nhóm thế ỉrôn ph ospho, bao gồm cà thay
oxy bằng lưu huỳnh cũng được nghicn cíai

Ph Ph Me
92% Ph
íT Me > . ĩ o
R Me ! \ Ph
P h " ^ '0 - Pri' Ồ P h " ^ ' 0 ‘^ p
Ph' b Ph-
37
42:29;17:12 70:30
60 40

91%
.p .M e Me
) O' A
0- Ph" b Ph Ò
43 41:29:15:15

N h ó m Koizum i sử dụng (/?)-/7-tolyl vinyl sullbxit 45 trong phản ứng cộng vòng với
nitron m ạch hờ 44 và thu được sàn phẩm cộng với độ chọn lọc de cao.'*^'’

N-R
° 'N * "
T o IO S -N
Ph 20 h R
R = Ph, 57%, 90% de
44 R = Ph, 40%, 80% de

Louis và H ootelé nghiên cứu phàn ứng cộng vòng của alkenyl sulfoxit 46 với nitron
vòng 43/*^' Q uá trình diễn ra với độ chọn lọc exo hoàn toàn. Khi nhóm R = Ph, de có
thể đạt đên 96%. Khi R - Me, sản phẩm cộng được d ù n g để tổ n g hợp (+)-sedridine.
o EiĩO
x „ : 25 °c_ R = Me
+
{ P-Tol -10 ngày N
85-95%
p-1 ol
0- R
(+)-sedridine
46 H
43 exo
deendo = 82-96%

N hỏm rejero nghiên cứu phản ứng cộng vòng của C'-(2-thiazolyl)nitron 47 với các
acrylat chiral Phàn ứng xảy ra với độ chọn lọc vị trí và endo hoàn toàn, de =
56%.

(a) Takahashi, T.; Fujii, A.; Sugita, J,; Hagi, T.; Kitano, K.; Arai, Y.; K o iz u m i, T.; Shiro, M.
T e tra h e d ro n : A s y m in e in ' 1 9 91, 2, 1379. (b) K oizum i, T.; Hirai, 11.; Y oshii, E. J. O rg. C h em . 1982, 47,
4 004 .

(a) Louis, c . ; H ootelé, c . T etrcihedron: A s y m m e tr y 1997, (V, 109. (b) Louis, H.; H ootelé, c . T etra h e d ro n .
A s y m m e tr y 1 99 5. 6. 2149.

Tejero, T.; D on d on i, A.; Rojo, I.; Merchan, F'. L,; Vlerino, p. T e tr a h e d ro n 1 9 9 7 , 5 3 , 3 3 0 1 .

273
 o
■o. CH 2CI:
N
N
D
Bn ^ 40 °c
120 h O ' u
0- N ... s

47 Bn
dSendo = 56%
endolexo = 100/0

4.2. Phản ứng nội phân tử

Phản ứng nội phân tử có m ột số lợi thế so với phản ứng liên phân từ. Do yêu tô
entropy, phản ứng nội phân tử thường có năng lượng hoạt hó a thấp hon, do đó phán
ứng có thể được tiến hành ở nhiệt độ thấp hơn, sử dụng nitron và dipolarophil có
hoạt tính thấp hơn. N goài ra, độ tự do không gian của các thành p hần phản ứng trong
tiến trình nội phân tử cũng thấp hơn, do đó độ chọn lọc vị trí, c h ọ n lọc endo/exo,
c họ n lọc m ặt vì thế cũng cao hơn phiên bản liên phân tử.

H óa học lập thể của phản ứng cộng vòng nitron nội phân từ được quvct định bời
nhiều tham số như bản chất phân cực cùa alken, sức căng vòng, tưofng tác không nôi.
Phản ứng trên nguyên tắc sẽ cho ra hai sản phẩm cộng vòng bixiclo[X.2.1 ] và vòng
n gư n g tụ bixiclo[X.3.0].
R

cầu ngưng tụ
0
4 ) H
N
R
bicyclo[X.2.1 bicyclo[X.3.0]

Khi đun oxim 49 với alkcn thiéu điện tử n hư phenyl vinyl sulíbn hoặc m ethyl ac'ylat
trong xylen hồi lưu, n hó m Grigg quan sát sự tạo thành isoxazolidin trixiclic 50 qua
hai giai đoạn: cộng M ichael oxim vào alken nghèo điện tử cho ra nitron; phản ứng
cộng vòng nội phân tử g iữ a nhóm nitron vừa sinh ra với alken đầu
H
NOH
CH 2=CHX
140 °c, xylen
n= 1,2
49

Sản phẩm cộng 52 thu được có cấu hình duy nhất dù cho o x im ban đầu 51 tồ i tại
dưới dạng hỗn hợp đồ n g phân hình học 2 : 1 .

493
A m istr o n g , p.; Grigg, R.; W a m o c k , j y . C h em . So c\, C h e m . C o m m im . 1987, 1325

274
 HON
N"Ọ
CH2=CHX
140 °c xylen
\
N x =S Ph, C Me
H 0 0 2 0 2

51

Phản ứng ở nhiệt độ phòng cúa 2.3-diphcnyLsuli'onvlbutadien 53 với oxim 54 cũng

diễn ra theo cách lươnu tự thôna qua nitron 55 cho ra san phẩm cộng 56 có cấu hình
duy
SOíPh
, NOnH
R^^N H
- H
S02Ph R2 SOíPh
S02Ph
54
53 R’ = Ph, p-BrC6 H4 Me r2 = H 56
R1 = r2 = Me

N ghiên cứu m ô hình phàn ứng cho thấv trạng thái chuyên tiếp tạo thành sản phẩm
cộng isoxa/.olidin 5 6 ’ gặp phái tương tác dánu kê eiữa nhóm phenyl của phần nitron
\ à nhóm phcnvlsuHbnyl cua phàn alkcn. Trái lại san phàm cộng isoxazolidin (5 -th ế)
56 không gặp phải lương tác nàv.
S02Ph

0 r" S 0 2 P h

S02Ph
F = 49 3 kcai
56

H Ph
SÒ2Ph
PhƠ2S
ò
E = 51.8 kcal
56'

Phán ứng của andoxini với di\'inylsullbn cho ra sàn phầm cộng duy nhất với hiệu
suất 90-95% . 'l uy nhicn. \'ới axcton oxim. phan ửn<: cho ra hỗn hợp sản phẩm cộng
với tý lộ 3 : 2.

494
Padvva, A. N o n n a n , p. H. T etrư heclron Letỉ. 19S8. ?0A\

275
 R’
R? R^_
02 NOH
&
R \ r2 = Me
R^ = Ph, 1-Np, Me
Me Me r2 =H
o
\
N + Me N
Me' xs
o
3

Khi đun oxim 57 với phcnylsulfon trong toluen trong 12 h, sàn p h âm cộng 58 thu
được với hiệu suất 90%.'’'’'^
Ph02S,
NOH
í ^ S O ,P h

0'
57

N h óm Grigg dưa ra một ví dụ trong dó phàn ứng Michael tạo thành nitron cũng diễn
495
ra nội phân từ.
NOH
ỌHịCOaMe

N -0

'C02Me H

Trong trưòng họp sau dày. nguồn nhận M ichael và dipolarophil cùng n ằm trên một
phân tử. Sàn phẩm cộng thu được với tỷ lệ 2 ; 1.

C0 2 Me mesitylen COíMe

r-o ì ^
^ ^ ^ C O ,M e

(a) Armstrong, p,; Grigg. R.: VVarnock, J . / C h em . S o c., Clieiìh C o m n u in . 1987, 1327, (b) G rigg, R.:
K em p, J.; T h o m p so n , N. T c tra h e d ro n Lelí. 1978. 2 8 27 . (c) Griíỉg, R . . / C h em . S o c. P e r k in T ra n s ì 1984.
47.

276
 Oxini có dạng hỗ biên là nilron yV-hvdrot:cn. Troim một số trường hợp, oxim có thô
đóng vai trò dipol thông qua dạng hồ biến nitron. ‘'' ('ác nuhiên cứu của nhóm Griíic
chi ra ràng hầu hết các phàn ứng cộnu vònụ cua oxim dẫn đốn sán phấm cộna 2 ; 1
xảy ra theo h ư ớ ng B vì hưcVrm A cỏ năng lượim cao hơn thông qua nitron N-
hydrogen 60 và sản phẩm cộng 61 giữa 60 và 65 . Theo n h ư cơ chế hướng B, oxim
59 cộng M ichael vào alkcn 65 cho ra /Avitterion 63, chất này chuyổn thành nilron 64
thông qua chuyên vị proton. Phàn ứng cộng vònu liếp sau sẽ dẫn đến sản phẩm cộriíỉ
2 : 1 62.

OH ^ 'X X
N 65
13421
o
59 60 7
61

B 65 65
Michael Michae!

X
65 o
> = " Q . 13421 N
63 64 62 V.

O ppolzcr và K cllcr khi đun oxim 66 trong tolucii thu được isoxazolidin 67a với hiệu
suấl thấp. N hóm Grigg cho nilron này phán ứng với acrylonitril hoặc
m ethylacrylat trong pyridin thu dược hỗn hợp hai sán phẩm 67 b , 6 8 b và 67f, 68c với
tý lệ lần lượt là 2/1 và 57/43.'*” Kổt quà này chi ra ràng hai con dư ờ ng A và B dồu
khá thi nhưng hướng A có nănu lượng cao hơn nhiều.

pyridin
N -0
67 R
a R = H,
b R = CH2CH2CN b R = CN
c R = CH2CH2C 0 2 Me c R = C02Me

A ndoxim a -bro m o -O -triincty lsily l 69 phàn ứng với ancol allylic khi có mặt của ion
F' theo cách sau, ban đầu ion F' tấn công vào nhóm silyl gây ra sự tách loại Br' dể tạo
thành trung gian nitroso 70. Sau đó ancol allylic cộng Michacl vào 70 tạo thành allvl
oxim 71, khi bị đun nóng sẽ tạo thành sàn phâm cộng 73 thông qua trunu gian nitron

4V6
O p p olzcr, w . ; Kcller, K. T e tr a h e d r o n L en. 1970, / J , 1117.
4‘;7
CĩTÌgg, R.; Jordan, M.; T an gthongkuỉĩi, A . J. C h em . So c. P e rk in T ra n s ĩ 1984, 47

277
 72/*^^ Phàn ứng tương tự cũng xảy ra với dẫn xuất allylic của lưu huỳnh và nitơ.
Trong trường hợp này. phàn ứnu cộng vòng cùa nitron xảy ra dễ dàng hơn so với cùa
O ppolzer do có dị nguyên từ thúc đẩy quá trinh cân bang hỗ biến.
Ph Ph H
Ph .0 ,0H
N. A

OTMS
o O H ----- Ó b-
69 70 71 72

Khi đun hồi lun 2 -alk en o xy -l-n ap hth an deh it 74 với h ydroxylam in hydrocloril trong
ctanol, sản phẩm cộng 77 dược hình thành với nhiều khả năng qua trung gian niíron
76^*^^ Phản ứng không xảy ra trong dung môi phi prolon.

NHoOH.HCI HCI

74
R = H. Me, Ph. CN COOEt

Nlìóm Padw a báo cáo phàn ứng cộng vòng nội phân lử trong đó trung gian nitron 79
đuợc sinh ra bàng phàn ứng cộng m clhylhydroxylam in vào nổi ba của 78 trước khi
cộng vào nhóm allyl cte đế cho ra sàn phẩm cộng 80 với hiộu suất
Me
. N^'0-
M eNHO H R
PhH
A
0'
78 79

N itron cũng có ihc được sinh ra bàng phàn ứng phân m ành dị ly y-A'-
hydroxyam inosulfonat khi có mặt của /-BuOK.^‘” B azơ m ạnh dcproton hóa, gây ra
sự phân m ảnh kiều G rob. Nitron tạo thành cộng nội phân tử vào alken cho ra
perhydro?zazulen.
ox
?
ox NBuOK

498
Padvva, A.; C h ia cch io , u.; D ea n , D. c.; Schoffstall, A.; Hasner, A .; Murthy, K. s. K. T e tr a h e d r o n Lett.
1988, i / 7 / , 4 1 6 9 .
499
S him isu , T.; Hayashi, Y. Teramura, K. B ull. C h em . S o c. Jp n . 1985. 58 , 379.
500
Padwa, A.; W o n g , G. s. K. J. O rg. C h em . 1986, 5 1 , 31 2 5 .
501
L e B e l, N, A.; Caprathe, B. w . J. O rg. C h em . 1985, 5 0 , 3 9 38 .

278
 O xim thơm khi bị silylalkyl hóa chuyển thành muối im inium 82. Chất này tùy vào
diều kiện có thố đóng vai trò dipol nitron 81 (băng cách m ât proton) hoặc azomethin
ylid 83 (bàng cách mất nhóm trimcthylsilyl).^*'^ Khi dipolarophil được đưa vào vị trí
ortho của nhâm thơm, iminium 84 có thể chuyền thành sản phẩm cộng 85 khi có mặt
cua xesi tluorua (CeF). Phàn ứng diễn ra do Csí* lấy proton tạo thành nhóm nitron.
nhóm này cộng vòng vào nối đôi kề bên.

TMS TMS
OH
R' .c
R Nt
Y ' 'O OH
R- r2
81 82 83

N h ó m Tsuge đưa ra ví dụ phán ứng cộng vòng đàu tiên của 86 trong đó nhóm nitron
c ộ ng vào vòng turan cho ra tctraxiclic 87/*’^ Mặc dù ví dụ furan tham gia phàn ứng
cộng vòng với vai trò 4ti khá phổ biến, ví dụ với vai trò 2n tương đối hiếm.

M ột ví dụ khác về phàn ứng với dipolarophil íuran là phản ứng tạo thành
furoisoxaz;olopvrimidin 90 từ 88.^"'^ N ilron trung gian 89 chuyển hóa ưu liên theo
h ướ ng cộng vòng thav vi theo hưứng 1,5 vòng hóa điện từ (1 ,5-electrocyclization).

í?
CHO R'NHOM 9 <
MeN'

0 X N
Me \
0,
//
MeN
Y - h
0 N
88 Me
1,5-electro vòng hoá 89

MeN ■ V Ọ R’N " 0

. NR’
. .

Me ^
MeN
Yh
Me
'N
R
90

^02 P adw a, A.; D enl, w.; Y csk c, p. E. J. O rg. C h em . 1987, 52, 3 9 4 4 . (b) Padwa, A .; D ent, w .; Y esk e, p. E.
,/. O rg. C h e m . 1989, 5-/. 4 4 3 0 .
T s u g e , o.; V cn o , K.; Kanem asa, s. C h em . Leíí. 1 9 84, 285.
S04 Prajapati, D.; Bhuvan, p.; Sandhu, J. s. J. C h em . S o c. P e r k ỉn T ra n s ĩ 1998, 6 0 7 .

279
 Andehit 91 chuyên thành sàn phàm cộng 92 theo cách tư ơ n g lự.
o o R'N-'Ọ
A . C H O R :'NHOH

91 92
R = Ph, 4 -M eO C eH 4 4 -CIC6 H4
R' = P h , 4 -C IC 6 H 4

D ibenzoxicloheptan 93 có thể thu được bàng phản ứ ng cộng vòn g nitror..^^^ Sản
phẩm cộng được sừ dụng đc tồng hợp dibenzazocin và d ibenzo diazo cin vốn là những
hợp chất có hoạt lính sinh học đáng chủ

Y = ( C H 2 )n. n = 0 , 1 , 2

N hóm W einreb thu dược sản phẩm cộng trixiclic 95 từ nitron 94. Độ chọn lọc vị trí
được giải thích d ự a trôn lương tác không nổi giữa o xy của n hó m carbonyl v à hydro
allyl có cấu dạng gần n hư trục irên C-5 khiến cho sán p h ấm cộn g lạo ihành ưu tiên di
qua trạng thái chuyển tiếp tránh được lưưng lác

H
0. o
N
Ph'
o
Ph ỏ o
94

N hóm cùa Schultz đưa ra ví dụ về kiểm soát dộn g học và nhiệt đ ộ n g học trong
trường hợp phản ứng cộng vòng của nitron 97 dẫn xuất cùa q u in o n 96.''"* Quinon 96
phản ứng với A^-methylhydroxylamin cho ra sản phẩm cộ ng v ò n g ngưng tụ 98. Khi
đun sản phẩm cộng vòng ngưng tụ 98 trong m elhanol hồi lưu, chất này đồng phân
hóa thành sản phẩm cộng 99 bền hơn về m ặt nhiệt đ ộ n g học.

505
C o n falo n e, p. N.; H uie, E. M. J. O rg. C h em . 1983, 4 8 . 2 9 94 .
506
C onfalon e, p. N .; H uie, E. M. J. O rg. C h em . 1987, 52, 79.
507
Tschaen, D. M.; VVhittle, R. R,; VVeinreb, s . M. J. O rg. C h em . 1 9 8 6 , 5 1 , 2 6 0 4 .
508
Schultz, A. G.; M c M a h o n , w. G.; Kullnig, R. K. J. ò r g . C h em . 1 9 8 7 , 5 2 , 3 9 05,

280
 CHO

Dể hiốu rõ hơn các yếu tố quyết định hóa học lập thể cùa quá Irình cộng vòng nội
phân tử, nhóm Baldvvin liến hành phân tích phàn ứng của một loạt các andehit 5 và 6
- alkenyl mang nhóm thế aryl và este trên nối đôi với A^-alkylhydroxylamin.^"^ 6-
A lkenylnitron 100 cho ra sàn phấm cộng vòng ngưng tụ 101 trong mọi trường hợp
ngoại trừ với andchit m ang nhỏm aryl ờ vị trí C-6 cho ra sàn phấm cộng 102.

p + X o
X X ^ N
H r 4
100
X 2 = H 2 ,( 0 C H 2 ) 2 2= H 99> : 1
101
r
102
r 2 = Ph 1 : <99

'l'rái lại, 5-alkcnylnitron 103 cho ra sàn phầm cộng ngưniỉ tụ c/.y-[3.3.0]bixiclic
isoxa/.olidin 104. Trong Irườiig h ạ p này. sàii |)liấiii cộng 105 và cũng như Irạng thái
chuycn tiếp cùa nó gặp sức căng lớn hơn so với irường hợp cùa 100.
r 3R^

^xcS
X
■ •
H
V .
R‘
104
R

r 2 103
X 2 = H 2 , (0 C H 2 )2 X % %
R^ = P h xV K p
105 r
' “

509
Baidvvin. s . w . ; W i!son, J. D.; A u b e, J. J OrỊT, C h em . 1985, 5 0 , 4 4 3 2

281
 Toy và T h om pson nghiên cứu phàn ứnu cộng vòng cùa nitron estc 1 0 7 / Do dược
nhóm este kề sát bên hoạt hóa, nhóm xcton của 106 phản ứng dễ dàng với N-
m ethylhydroxylam in tạo thành Iruim gian nitron alkcn sẫn sàng cho phan ứng cộng
v òng nội phân lử m ang lại sản phẩm 108.

Me02C Me Me02C Me
n .C02Me MeNHOH N

106
o
R = H, Me
p
^ R
107
R' R H
'^108
o

Schw artz và W illbrand tiến hành so sánh hóa học lập thể của sản phẩm cộng xuất
phát từ nitron {S R ,R S )-Ì0 9 và (S S ,R R )-Ỉ\2 m o n o x ic lo tầ m e sa l.^ '' N itron {SR,RỈỈ)-'Ỉ09
cho ra sản phẩm cộng chính là trixiclic ircm s-anti-trans 110 đi kèm với sản phẩm phụ
tra m -a n ti-c is 111.
Me
PhMe Y ĩ , 1

uW-
90 ° c . y /

109 o' 'Me

Y^ 110 Me
N^Ó
^ 111
''' Mé

Trong khi đó nitron (S S ,R R )-\1 2 cho ra sản phẩm cộng c h ín h là Irixiclic cis-anti-
tr a m 113 (74% ) cùng với sản phâm phụ irans-anti-cis 114. Phàn ứng cộng vòng nội
phân từ trong điều kiện nhiệt chọn lọc lập thể hơn trong điều kiện xúc tác bàng axit
Levvis.
Me
PhMe
90 “C
vài ngày
112
o Me

Phản ứng cộng vòng nội phân tử của C-phenyl-jV-(e/7í/o-bixiclo[3.2.1]oct-6-en-3-

ylm ethyl)nitron 115 m ang lại hợp chất dị vòng 116 với hiệu suất cao.^'^

115 116

510
T oy,A.; w. J.
T h o m p so n , 3533.
T e lr a h e d r o n L ctt. 1984,
Schwartz, M, Á,; W illbrand, A. M. J. O rg. C hem . 1985. 50, 1359.
Eguchi, S.; Furukawa, Y.; S uzuk i. T.; K on do, K. Sasaki, T.,y Orịi. C h em . 1985, 5 0 , 1895

282
 l)ộ chọn lọc vị trí cua phàn ứng của 117 dược giai ihích trôn cơ sở tương lác đấy giữa
lỉ ( a ) cùa nitron với proton cndo lỉ-3 trong Irạng thái chuyển tiếp tạo thành đồng
phân vị trí 119 trong khi tương tác này hoàn loàn tránh được nếu phàn ứng tạo thành
sản phẩm cộng 118.
Ph

N* --X-
O'

118 117 119

H 3 enóo 3 endo
0-T

iliộn tượníi tương tự cũng được nhận ihây đôi \'ới phàn ứng cộng vòng cùa nitron
120 cho ra sản phẩm c ộ ne chính 121 và được giai thích tưong tự dựa trôn tương tác
hydro (cx) của nitron với hydro H-8 em /o trong trạnu thái chuyển tiếp tạo thành đồng
phân 122. 'l'ỷ lệ đồnt; phân vị trí phụ thuộc vào nhóm thế R.
CHR
//

121 120 122

R = H, Ph,
2-furyl
R
'^ 8 endo 8 endo
H

KIii nhiệt phân C-aryl oxari/.idin 123 m ang một nối đôi gần vòng ba, nhóm Padvva
thu dược iso x a/o lid in 125 dồn từ phản ứng cộng vòng nội phân tử của nitron 124
hình thành do sự m ở vòng oxarizidin.^' ’

5L1
’ Pad\va. A.; Koehler, K. ¥. ỉ/e te r o c y c lư s 1986, T-/. 611.

283
 Theo nghiên cứu của nhóm Huigcns, pliản ứng cộng vòng liên phân tứ uiừa ;V-
phenylbenzalnitron với styrcn cho ra sản phẩm 5-phcnylisoxazolidin do tương tác
H O M O -L U M O quyết đ ị n h . T u y nhiên, phản ứng nội phân từ của 126 xảy ra với
hóa học vị trí đào ngược, tạo thành 4-arviisoxazolidin 127, rất có thể do yếu 10 lập
thổ quyết định.

t-Bu

N hóm Padw a tiến hành nghiên cứu phản ứng cộng vòng của nitron được tạo thành
bằng phản ứng giữa axetylcn nghòo diện từ và A^-hydroxylamin.^*^” IMián ứng g iữ a
PhNHOM và cstc propargylic 128 tạo thành isoxazolidin 130 qu a trung gian nitron
129 dưới dạng diaslcreoisom c duy nhất.

- Ph
CO,Me N^O
Me02CH2C./ Me02CH2C
PhNHOH 86%

0' 0'
129 130

Tùy điều kiện phàn ứng. phàn ứng giữa M c N IiO H và xcton propargylic 132 cho ra
san phâm khác nh au.’"" Khi có mặt N a 2SƠ 4 dc hút nước, nitron 131 dược sinh ra
dưới dạng hỗn h(Tp z và E. Sự hiện diện cùa nối ba có cấu trúc thảng khicn cho phần
nitron và phần dipolarophil không thể liến sát gần nhau để cộng vòng ngay khi dun
nóng. Trái lại. khi không có chất hút nước, yv-mcthylhydroxylamin cộng Michael vào
nổi ba tạo thành hồn hợp trung gian cis-lran.s của A^-hydroxylenamin 133. Trung gian
này hỗ biến thành nitron 135 và phàn ứng cộng vòng với n hó m allyl lạo thành sàn
phẩm cộng 134 khi đun hồi lưu trong bcnzcn.

Khi đun diyn 136 với PhN H O ỈI, sản phẩm cộnu 137 được lạo thành sau inột chuồi
phản úmg : cộng nuclcophil—>cộng vòng —>dị ly liên kết N - 0 —>đóng vòng irở lại/

514
Grashey, R.; iỉu is g c n , R.; Lcilerm ann, n . T e tr a h e d r o n Letí. 1960, 1, 9.

284
 N
CH3 COCH3
MeNHOH
Na^SO,
'O
131

Me
'N " 0 r.-
N^O
MeOCH2C MeOCH2C^//

O’
134 135

R -^C (C H 2)4C ^C 02C H 3

R = C O 2C H 3
R= H
136 137

i)un hỗn h ạ p alkyn 138 với M e N liO H tạo thành 139. chât này cũng được sinh ra
bànu phan ứng giữa xelon 140 với M c N llO H .'”''
Me
, , 'N " 0 M N -O
MeNHOH Me [3+2] Me, // MeNHOH

o I I 1
'O'
138 139

Isoxazolidin 142 thu được khi xừ lý oxim 141 với axit /7-toluensulfonic.^'^ H iệu suất
cao nhất khi dun hồi lưii trong axctonitril Irong 30 h.

N o m ia n , M. li.: lỉc a th c o c k , c. ỉi. J. O rg. C h em . 1987, .-^7. 226.

285
 o-CIC6H4^ 0-CIC6b4

HO. o A

p-TsOH
Me

141 142

Phản ứng c ộ n g v ò n g nội phân tử 143 giữa nhóm allylsilan với nitron có thê xảy ra
khi có m ặt c ù a T M S O T f cho ra hỗn hợp sản phẩm cộ n g oxazabicyclic.'’‘^ Sự tạo
thành sản p h ẩ m c ộ n g 144 được ưu tiên hơn 145 (144/145 = 4/1) dù có nhóm TM S
lớn nằm ở vị trí endo bất lợi. N guy ên nhân là do nguyên tử carbo n cùa liên kết C - 0
vừ a hình th à n h có m ộ t phần dươ ng điện, được an định tốt hơn khi có nhóm
trim ethylsilyl ờ vị trí đối song. Sự an định này đủ lớn để v ư ợ t qua rào càn năng
lưọng của tư ơ n g tác lập thể.
ỊM S o o

Me Ph +
TMS TMS,
Me
144 145 146
143
o- H Ph 0

Ph Me M e~^N H
O'
TMS TMS
H TMS Ph -

N h ó m Fun k s ử d ụ ng phản ứng cộng vòng nội phân từ nitron-olefin đi từ 147 dê có

được m ột tru n g gian chủ đạo m ang khung trixiclopentanoid 148 n g ư ng tụ thăng hàng
trong tồng h ợ p toàn phần hirsutcn.^'^

148 hirsuten

N h ó m Fu n k c ũ n g c ô n g bố phản ứng của nhóm nitron exoxiclic trên vòng sáu với
alken cho ra sản p h ẩ m cộng vòng nội phân tử với hiệu suất 84%.

516
Wuts, p. G. M.; H u n g , Y. w . J. O rg. C h em . 1988, 5 3, 1957.
(a) Funk, R. L.; B o lto n , G. L. J. O rg. C h e m . 1984, 4 9, 5 0 2 1 . (b) Funk, R. L.; Horcher, L. II. M. II;
D aggett, J. u .; H a n scn , M, M. J. O rg. C h em . 1 983 , 4 8, 2 6 3 2 . (c) Funk. R. L.; B o lto n , G. L. Dagaett, J. u
H ansen, M, M. Horcher, L. H. M . II T e tr a h e d r o n 1985, 4 ! , 3 4 7 9 ,

286
 Me
MeNHOH
'ã õ x l ĩ ĩ o
PhH
149

Khi nhóm nilron và n hó m allyl ờ vị trí 1.4 cua xiclohcxan, phản ứ ng c ộ n g vòng diễn
ra ơ nhiệt dộ cao hơn với thời gian phản ứng lâu hơn do trong trạng thái chu yen tiếp,
vònti xiclohexan phải chuyển ihành cấu dạng thuyền có cấu trúc phù h ợ p cho quá
trình cộng vòng, rr ạ n g thái chuyền tiếp exí) được ưu tiên hơn en d o do với trạng thái
chuyển tiếp encỉo. sự xen phù orbital nitron-olefin hầu n h ư k h ô n g thề.
o .-. ^ MeNHOH Me
] I i r c , 36 h
PhMe

Phản ứnu cộng vòn g này được áp dụng trong tổnu hợp toàn phần sccoishw aran-12-ol.
ỌH
BnNHOH

Me EtÒH Me Mé
secoishwaran-12-ol

HoiTmann và E n d e sleld er nghiên cứu tônu hợp ankaloit pipcridin (± )-lasubin lí sử

dụng phán ứng cộnti vòn g nội phân lư cùa nitron a - th ế A^-alkenyl tư ơ n g tự như
150.
ỌH
X Ph
o
H

H Ph Ph
Ph
Ph
150
OMe
( t)-lasubine II

Phàn ứng tạo thành c họ n lọc 7-oxa-l-norbonan. I’hản ứng tư ơ n g tự với nitron a -/-P r
151 cho ra sàn phẩm cộ n g chính 152.

o o o

Ph

151 152 8 0 %

>18
Horrmann, R. w.; H ndcrsĩeldcr, A. Ị.ĩe h ig s A n n , C h em . 1986, 1832.

287
 Bước chù đạo cùa tổng hợp (±)-lasubin II là phàn ứng biến đổi nitron 153 thành sản
phẩm cộng exo,exo 154. Liên kết N - 0 của sản phẩm cộng 154 được cắt bàng phương
pháp khừ cho ra piperidinol 155 có cấu hình cùa sản phẩm sau cùn g (±)-lasubin II.
OH
C02Me Zn. HOAc
Ar (c H2)3 c 0 2M6
’(CH2)3C02Me
153 154 155

Trong m ột nghiên cứu hướng đến tổng họp khung của ankaloit có trong nhựa lúa
m ạch đen, K ozikow ski và Stein xem xét phản ứng cộng vòng nội phân tử của nitron
tạo thành từ andehit 156 với M eN H O H tạo thành sản phẩm cộng isoxazolidin 157
duy nhất với cấu trúc c ữ -n g ư n g Sản phẩm cộng này có thể được ngưng tụ với
nucleophil thuộc loại xeten silyl axetal 158 khi có mặt của TÌCI 4 , sau đó cắt đứt liên
kết N - 0 bằng hydrogen cho ra họp chất tetraxiclic 159.

M e.
OMe Me
1. 158
MeO"' MeO OTMS
TÌCI4 MeO
H''
2. H2 , Ni Raney
I ^ r \

156 157 C02Et

Trong tổng hợp toàn phần (±)-nitramin của nhóm Snider. phản ứng cộng vòng nitron
nội phân tử dược sử dụng để có được trung gian am ino ancol spiran 161.^^*’ Nitron
160 cho ra hồn hợp 2.5 : 1 sản phẩm cộng 161 và 162.
N Ọ'
N

nhóm Snider /
161 162
160

p : d : ỗ ĩr

Dộ chọn lọc thấp này phù hợp với kết quả nghiên cứu trước đó của nhóm Oppolzer
trên phán ứng đóng vòng của nitron 163 (164 : 165 = 2 : 1 )/^ ' Hai kết quả này cho
thấy liên kết C - C được tạo thành trước liên kết C - 0 . Sự hình thành sản phẩm A
được ưu đãi về mặt entropy do liên kết C - C tạo nên vòng 6 (thay vì vòng 7 nếu :ạo

5W
K o z ik o w sk i, A . p.; Stein, p. D. J. A m . C hem . So c. 1985, /0 7 , 2 5 6 9 .
520
Snider, B. B.; Cartaya-M arin, c. p. J. O rg. C h e m 1984, 49, 1688.
521
O ppolzcr, w.; Siles, s.; Snovvden, R. L.; Baker, B. H.; Petrzilka, M. T e tr ơ h e d r o n Lett. 1979, 4391

288
 thành sản phấm B) nhưng về mặt điện từ lại kém thuận lợi hon do liên kết C - C tạo
với carbon cùa alken m ang nhiều nhóm thế, cắt đứt liên kết N - 0 bằng hydrogen cho
ra (±)-nitramin.
N o N
nhóm O ppolzer
/T ó
163 164 165

A ndehit 166 p h ản ứng với B n N H O H tạo thành isoxazolidin 168 thông qua phản ứng
cộng vòng nội ph ân tử củ a nitron 167.^^^ Trong biến đổi này, cả b a tâm bất đối xứng
đ ư ợ c tạo thành trong sản p h ẩm cộng, vốn là trung gian ch ủ đạo trong tổng hợp toàn

phần kháng sinh p-m ethylcarbapenm .

Ọ
BnNHO H

0 ^ 0
166 167

C handcr và P arso n s tổ n g hợp các chất gây m ê khung morphin bằng phản ứng cộng
vòng nội phân từ của nitron.^^^ Phản ứng của andehit 169 với M e N H O H trong
benzen hồi lưu cho ra h ồ n h ợ p sản phẩm cộng 170 với tỷ lệ 1 ; 1, hỗn h ọp này được
dùng để tổng hợp m orphin m à không cần phân tách.

CHO MeNHOH

CH2CONM62

169

R oush và W alts tổng h ợ p (-)-p tilo caulin - m ột kháng sin h có h o ạ t tính chống ung
bướu cô lập từ bọt biển C aribe P tilo ca u lis aff. p. sp icu l/er - q u a 14 bước và đồng
thời xác định cấu hình tu yệt Đ iểm m ấu chốt của p h ư ơ n g p h áp là xác đinh cấu
hình tương đối của C -3a v à C -8b so với C-5a. Sản phẩm cộng 172 có cấu hình duy
nhất thu được khi đun hồi lưu andehit 171 với BnNI IOH trong benzen.

Ihara, M.; Takahashi, M.; ^'ukumoto, K.; Kametani, T. J. C h em . S oc., C h e m . C o m m u n . 1988, 9.

Chandler, M.; Parsons, p. J. J. C h e m . S o a , C h em . C o m m u n . 1984, 322.
(a) R oush, w. R.; Walts, A. E . J . A m . C h em . Soc. 1984, ỉ 06, 7 2 1 . (b) R oush , w. R.; Walts, A. E.
T e tr a h e d r o n 1985, -//, 3 4 6 3 .

289
 NH
Bn
BnNHOH
N^O
PhH
80 ° c , 8 h
80%

172
(-) - p t ilo c a u li n

Axit carpam ic - m ột thành phần của ankaloit carpain đ ư ợ c cô lập từ cây C arcica
p a p a y a - đ ư ợ c nhóm H olm es tổng hợp Ih ông qua p hàn ứ ng cộ n g vòn g nội ph ân tử
của nitron.^^”'
n c (h, c ) , " t ^ n c (h , c ) , - ^ _____ ,
■Ó Me ^ ' 7 ------ " H2N " ^
\ ° \ „ ÒH
Me Me axit ca r p a m ic

Trong tống h ợ p ankaloit anatoxin-A của nhóm T ufariello, nitron dẫn xuất của
pyrolidin tham gia p h ản ứng cộng vòng nội phân từ tạo thành sản phấm cộng vòng
duy nhất m a n g m ộ t v ò n g 7 (không quan sát thay đồng p hân vị trí trong hồn hợp Ihô)
trong đó oxv củ a n h ó m nitron tấn công vào vị trí p cùa vinyl xeton.^"^’

h o ""N

COMe

N -O

COMe

Các chất ức chế a -g ly c o s id a s c được nhiều nhóm nghiên cứu tổ ng h ợ p do có những

hoạt tính sinh học độ c đáo n hư thay dổi miễn dịch. Ví dụ sau đây mô tà tổng họp
am in carboxiclic 174 là m ột chất ức chế chọn lọc a -m a n n o s id a s c bằng phàn ứng
cộng vòng củ a nitron 173 dẫn xuất từ đường.
BnQ BnO

M eO H , A
BnO p - --------- B n O * HO
p
N+ 80%
BnO Me Me
173

525
H o lm e s, B. B.; S u ilhcnbank; W illiam s, s. F. 7. C ỉìcm . S o c., C h em . C o m m u n . 1986, 265.
rufarielỉo, J. J.; M eck lcr, M.; Senaralnc, K. p. A. T e ír a h e d ro n 1985 , 4 Ị , 3 4 4 7 .
527 r-
F-arr, R. A.; í^ect, N. p.; K an g, M. s. T e tr a h e d r o n Leíỉ. 1990, 3 ! , 7 1 0 9 .

290
 Hợp chãi \'òng câu kich ihuóe Iiunư hiiìh P í ) dirợc lỏim hợp băne phan úng cộim
\ ò n u nội phân lư trên alkcii) 1 niiron dầĩì xuât ciia aiiìiiKì axil.^“^ Saiì phâm cộim vòng
176 dược dùng dc lỏim hợp ^ -a n iin ítõ -ỉụ d ro x x a /c p in 177 hăng cách lân lượt loại
nhóm 2 - n i t r o b c n / c n s u l ỉ b n y l \'à c ă t liò n k c l N - ( ') .

R ^ N H O H HCI 1. P h S H , K 2 C O 3 NHR'
-N B S V
0 ỵ
'N D M F, 2 5 '’C hN
; I
2 5 X , 1-4 h . '0 2 Z n ,A c O H
n 6 0 ° c , 1 ,5 h
15-76% n
175 176
R I = Alkyl R2 = Mo, Bn n = 1 2

lúc vòng là càu Irúc rất phô biên Irong các phân lử hợp chát thiên nhiên có nguôn
gôc từ biên. S hing và / h o n u liên hành phan íniL; cộnụ vòim nội phân lư đê lạo thành
oxcpan \'à te trahy dro py ran từ allvl nilron dần xual lừ dườny. Nilron 179 dẫn xuất cua
3-O -allỵl-D -glucosc 178 (và 3-('->-allyl-[)-akrosc) cộim \ ò n u nội phân tư cho ra
oxcpan được cô lập dưới dạnu tctraaxclat 180. I rái lại. 3-O-allyl-D-allose 181 (và 3-
ơ-allyl-[)-m an no sc) tạo thành tclrahydrop\Tan 183 và 184 trong cùnu cliều kiện phán
írnu. Sự hình th ành o xcpan từ nitron glucosc \ à allrose dược giái Ihích dựa trên
lưtnm tác 1.3-diaxial bất lợi hiộn diện tronu Irạng thái chuyên tiếp tạo thành san
phấm lctrahydropyran.^“'*
Me
CHoOH i

HO,, \
M e N H O H HCI -----A.C O. -—----------
—ủ2---- DMAP Ó A r A cO . 'O
NaHCOs Py, C H 2 CI 2 2 5 X Ỵ
OH
55%
r" 'o
ÕH OAc ÓAc
178 180

M e, O' "n
C H 2OH o
N"
AcO, AcO >
“ y S M eN H O H HCí
"~ N aH C ỏ 3 "
HO.
OH ^
__Ac2Ọ, DMAP
Py' CH 2CI 2 25 X
OAc + ỌAc 1 Ỵ
''O ' 'O'
''O
ÓH Ò Ac ỔAc OAc ỔAc
ÒH ÕH
8% 33%
181 182 183 184

Nilron 186 dần xuất cua hcpl-6-cnosc 185 m ang nhóm i n n i s axclonit cho ra san
phẩm cộng vòn g b ix ic lo |4 .2 .2 | isoxa/olidin 187 dcn từ irạng ihái chuyên tièp lạo
ihàiih san phâm 5 -íh ế. Sàn phàin cộng dưục c h ii> ' c n hóa thành dan clìât cua
cal\'stcgin 188 \'à 189. Iropan 190. pcntahycìroxx aiiìinoxicloheplan

‘^:x l.iu, Y.; M adcn, A.; Murray. w . V. T ưỉrnhưcỉron 2002. -VS'. I 5^).
52‘>Shinii, T. K. M.; / h o n i ; , Y .-L . T etra h cd ro n 20 0 1 . 5 " , 1573.
s.ìi)
SliiĩiLỊ. I . K. M .;W 'o n ” , w . ị-'.; ỉk c n o . 1'.; Y ariiada. T. Ors^ Ị.cíỉ. 2ÌI07. ụ, 207.

291
 OR^
OHC
R^NHOH-HCI
NaHCOa R '0 R1'0
V
= Bn, Ac r2 = Me, Bn 187
185 186

HO,
r-V -N M e HO ..''v V N H
H O -X Í^
H O ^^y \^ 0 H I ).c
HO
HO
HO Hồ
188 189 190 191
p
A m ino carbocycle chiral m ạng nh iều n h ó m h y d ro x y vòn g năm , sáu, b ảy được tông
họp sử dụng p h ản ứ n g cộng v ò n g nội ph ân tử của nitron. A n dehit 193 - dẫn xuất cùa
l,2 ,5 ,6 -d i-ơ -iso p ro p y lid in e-a-D -rib o -h e x a fu ra n o -3 -u lo se 192 đượ c đ iề u chế dễ dàng
từ D-glucose - ph ản ứ ng với B n N H O H tro n g E tO H ờ nhiệt độ p h ò n g cho ra sàn
phẩm cộng 194 và 195, là tiền chất của m ộ t số h ợ p chất h oạt tính sin h học nhữ ch ất
531
ức chê enzym e, k h án g sinh và nucleoside.

o:x OH
BnNHOH
EtOH ,
25 "C. 20 h
82% H
\ũ ù °
193 ^ 194 195

Sau đây là m ột ví d ụ khác trong đó sản p h ẩm cộ n g am in o este a za b ix ic lo [x .3 .0 |a lk a n

thu được bằng p hản ứ n g cộng vòng nội p h â n tử giữ a n itro n hoạt h ó a với alken đầu
m ạch .” ^ Sản p h ẩm cộng với sự có m ặt củ a b ộ kh u n g p ro lin khi đ ư a v à o trong m ạch
peptit có thể cố định cấu dạng củ a cấu trúc bậc hai của peptit.

NaHCOa
EtOH, HoO
o 71% 9/1

Patra, R.; Bar, N . c . ; R oy, A.; A chari, B.; G h oshal, N .; M andal, s. B. T e tr a h e d r o n 1996, 5 2 , 11265.
M an zon i, L.; A r o sio , D.; B e lv isi, L.; Bracci, A.; C o lo m b o , M.; In v em izz i, D,; S c o la st ic o , c. J. O rg.
C h e m . 2 0 0 5 , 70,
4124.

292
 M ột tồng h ợ p am inopolyol với cấu hình xác định được thực hiện bằng phản ứng
cộng vòng nội phân tìr cù a nitron chứa silic dẫn xuất của hợ p chất a - hoặc P-hydroxy
este 196. Phản ứng thông qua trạng thái chuyển liếp 197 tạo thành 198 diễn ra với độ
chọn lọc lập thể cao. Phản ứng oxy hóa Tam ao trên dị vòn g silic và sau đó hydrogen
giải sàn p h ẩm cộng 198 giải phóng nhóm hydroxy và am ino, sản p hẩm thu được dưới
dạng diaxetat 199.^^^
Ph
Ph P h ,P h I NHBoc
Si 0 'S i
Me
Ph' 2. BnNHOH ■ V
' ° " ìMe
: -78 °C-25 °c Bn- * OAc
79%
196 197 198 199

H aouam in A là m ộ t ankaloit đa vòng có độc tính tế bào có nguồngốc biển, với cấu
trúc m ang kh u n g 3-aza-[7]-paraxiclophan độc đáo. C h ất này cỏ hoạt tính chọn lọc
trên dòng tế bào ung th ư ruột ngưòd HT-29 (IC 50 = 0,1 ^g /m L ). H ao uam in A tìmg
đ ư ợ c tổ n g h ợ p trước đ â y q u a trung gian pentaxiclic 205 sừ dụn g p h ản ứng Diels-
A lder tron g điều kiện sóng vi ba. N hó m W einreb sử dụ n g p h ả n ứng cộng vòng nội
phân tử c ủ a nitron 202 để tổng hợp vòng inden củ a dẫn xuất pentaxiclic
indenotetrahydropyridin 205. A ndehit 201 (được chuẩn bị từ lacton 200) khi được xừ
lý với A^-benzylhydroxylamin sinh ra nitron 202. Phản ứ ng c ộn g vòng nội phân từ
được tiến hành khô ng q u a bước phân lập sàn p hẩm nitron, cho ra sản ph ẩm cộng 204.
Sán phẩm cộn g b ề n động học 203 cùng được tạo thành, nhưngcó thể đồn g phân hóa
thành sản p h ẩm cộng 2 0 4 theo cơ chế hồi chuyển vòng v à tái cộng vòng bàng cách
534
đun trong toluen.

200

Ishikavva, T,; K u do, T.; S h ig e m o r i, K.; Saito, s. J. A m . C h em . S o c. 2 0 0 0 , 1 2 2 , 7 6 3 3 .

Jeon g, J, H.; W einreb , s. M . O rg. L eit. 2 0 0 6 , 8 , 2309.

293
 lừ y th r o id c n v à sp iro ịa la rn o l là h ai s c s q u ilc rp c n v ớ i k h u n g s p iro b ix ic lo [ 5 .4 |d c ;a n d ộ c
dáo. N h ó m ĩ'u k u m o lo trình b àv m ộ t tồ n u h ợ p raccniic n g ắ n hai scsq u iterp cn này n h ư
sau: cn-nitron 2 0 7 đ ư ợ c diều ch ồ lừ 4 -iso p ro p v lx iclo h c x cn o n 2 0 6 d ư ợ c đ u n m n g c h o
r a h a i s á n p h à in C Ô IU ! 2 0 8 và 209. Ir o n g đ ó s à n p h â m c h ín h 2 0 8 c ó h ó a h ọ c lậ p t h ô

m o n g m u ố n . S án p h ấ m 2 0 S tiếp lục đ ư ợ c c h u v ồ n h ó a th àn h erylhro d en \ à

sp iro ịa tam o l.'^ '
Ọ
X o
n:
Bn

206 207

/-Pr /-Pr /-Pr

erythroidene
spirojatamol

1l a l i c l ì l o r i n \ à a x i l p i n n a i c l à h a i h ợ p c h ấ l t h i ê n n h i ê n c ó n g u ồ n g ố c b i ê n c ó l o ạ t l í n h
s in h h ọ c d ;'in u c h ú ý . C á h a i d ề u m a n g c ấ u tr ú c a / . a s p i r o [ 4 .5 ] d c c a n .
Me

HO2 C

HO" 'O H OH
axit pinnaic halichlorine

M Ộ I lỏ n ị- h ợ p m a n g b iệ l lín h lậ p th ế p h ầ n lối c h u n g c ủ a c à h a i c h ấ t n à y d ư ợ c t h ự c
h iệ n b à n g p h a n ứ n g c ộ n g v ò n g n ộ i p h â n lừ c ủ a n itro n . O x iin 2 1 1 c ó d ư ợ c từ dithia.n
2 1 0 d ư ợ c đ u n vứi b en z y l acrylat ờ 1 4 0 *’c t ạ o t h à n h s à n p h ẩ m c ộ n u 2 1 3 cu v n h ât
th ô n g q u a tr u n g g ia n n itro n 2 1 2 v ớ i h iệ u s u ấ t 9 2 % . S a u n h iề u b ư ớ c b iê n d ô i irô n sá.n
p h à m c('n g n à y , c h ấ t a /.a sp iro |4 .5 ]d c c a n 2 1 5 th u d ư ợ c d ư ớ i d ạ n g d ồ n g p h â n c ơ n n h ât.
1’ h á n ứ n g t ừ 2 1 4 san g 2 1 5 diễn ra ihco chuỗi c ộ n g h etcro -M ich acl - hồi c h u ỵ c n
M ic h a c l v ớ i s ự ra di c u a b cn /.y l ac ry lat.'’ '

'ỉokunaga, Y.; Yaíiihashi, M.; ihara, M.; l-'ukiinioto, K ../ Chc n. Soc.. Chem. Commiin- 1995, *-55
Lee. s.; Zhao, s. p. (hịi. Lct(. 1999, /, 681.

2 9 4
 COvBn
THPO' B n02C B n02C
[^ ""O T H P 'OTHP

r ^ Xỵlene
s ^ s N
HO 140 “ C N
210 92% Ó Ố
Me 211
Me 212 Me 213

BnOoC
M eƠ 2 1,2-C6H4Cl2

c A
C02Bn
HN.
HO.

215
Me 214

N h ó m l l o l m c s b á o c á o p h ư ơ n g p lìá p t ô n u h ợ p k h u n g a z a s p i r o x i c l o u n d c c a n 2 2 0 , là
liền c h ấ l c h o c á c a n k a lo it d à biốl th u ộ c h ọ h istrio n ic o lo x in . P h à n ứ n g c ộ n g liên h ợ p
o x iin (ih u d ư ợ c lừ x c lo n 2 1 6 ) v à o nitril r/./i-k h ỏ n u b à o h ò a s in h ra n ilro n 2 1 7 v à s ả n
p h â m c ộ n u v ò n g d ộ n g h ọ c 2 1 8 . T ic p lục d u n h o n hcTp n à y sẽ th u d ư ợ c h ồ n h ợ p
is o x a /o lid in 2 1 8 , 2 1 9 . 2 2 0 . V ớ i d ic u k iệ n lối LIU. hai sản plìấm c ộ n g k h ô n g m o n g
m u o n 2 1 8 v à 2 1 9 c ỏ th c d ồ n g p h à n h ó a th à n h sáiì p h â m c ộ n g m o n g
o

NH 2 OH HCI^
NaOAc
MeOH, 25 X CN o0 - ^
NC ^ C N
'CN
216 218

CN ù '
CN
88% 83%
1,2-C6H4Cl2

I . c p a d i r o r m i n l à m ộ t a n k a l o i t i n d o l i / . i d i i i d ư ợ c c ô l ậ p t ừ Clavelina lepacỉi/ormis c ó
clộc tính lế b ào in v ilr o dối với nhiồ u d ò n g u n g b ư ớ u . N h ó m W c in rc b trình b ày tổ n g
h ự p c h ọ n lọ c lậ p th ề c h ấ t n à y tr ò n g đ ó p h ầ n lõi ih u d ư ự c b à n g p h ư ơ n g p h á p c ộ n g
v ò n g n ộ i p h à n l ử / N i t r o n 2 2 2 ih u d ư ợ c lừ x ctal o x i m 2 2 1 m ạ c h h ờ m a n g tất c ả c á c

s-:?
Ilorslcy. ỉl. I ỉio lin e s , A. B.; Davics, J. 1-.; Goodman. J. M.; Silva. M. A.; Pascu, s . I . ; Coỉlins, 1. Org.
Biomoi Chcnỉ. 2004. 2. 1258.
Wcrncr. K. Ví.; dc ios Sanlos, J. M.;Wcinreb. s. M.; Shan” , M. ./ Oỉx. Chem. Ĩ999, 64, 6 8 6 .

295
 n g u y ê n tử c a r b o n c ầ n th iế t c ủ a p h ầ n lồi trix iclic. S ả n p h ẩ m c ộ n g is o x a z o lid in 2 2 3 th u
đ ư ợ c v ớ i đ ộ c h ọ n lọc c a o b à n g c á c h đ u n nilron n à y tro n g D M S O là k ết q u ả c ủ a
h ư ớ n g t ấ n c ô n g c ủ a n ố i đ ô i v à o n i t r o n k h ô n g c ù n g b ê n v ớ i n h ó m t o C 1 Ỉ 20P h . A m i n o
a n c o l 2 2 4 th u đ ư ợ c b à n g p h ả n ứ n g k h ử iso x az o lid in 2 2 3 đ ư ợ c b iế n c h u y ể n h ó a tiếp
th à n h lepad iíb rm in e.

^ DMSO. 19Ũ“C
4 h. 25 X . 92%
CHaOPh

222

n-CgHia

CH2 OH
lepadiformine 224

C ylindrosperm opsin là chất độc gan m ạnh, có k hả n ăn g ức chế q u á frình tổng h(7 p
protein và ức chế khô ng cạnh tranh phức tổng hợp uridin m o n o p h o ^ h a t . Synthon
vòng A của cylindrosperm opsin được n h óm W illiam s tổn g h ợ p b à n g phản ứng cộng
vòng nội phân N itron 226 thu đuợc từ oxazinon 225 khi đ ư ợ c đun nóng trong
toluen ở 200 ° c chuyển h óa thành sản phẩm cộng 228 có c ấu hìn h m o n g m uốn thông
qua trạng thái ch uy ển tiếp 227 cùng với lượng vết đồ ng p h â n vị trí. Isoxazolidin này
được c h u y ển thành am ino este 229 bàng các phản ứ ng th ô n g thưòrng. Sau đó, bàng
cùng p h ư ơ n g pháp, n h ó m này đã tổng hợp đồn g phần 7-epicylindrosperm opsin.^"’

Ph

f-BocN

0'
228

.U*NH2 HN NvJ.NH2
> JÍ
N 0n
cyiindrotpermoptin 7-«picylindrotpermop»in

H ệ th ố n g v ò n g p y iT o liz id in k h á p h ổ b iế n t r o n g h ọ a n k a lo it có h o ạ t t ín h s in h h ạ c .

T ro n g m ộ t tổ n g h ợ p c h ọ n lọc đ ố i p h â n a n k a lo it (-)-ro s m a rin e c in , n h ó m G o ti và

539
(a) Looper, R. E.; VVilliams, R. M. Tetrahedron Lelt. 2001, 42, 769. (b) Looper, R. E.; Williams, R. M.
Angew. Chem., Int. Ed 2004, 43, 2930.
540
Looper, R. E.; Runnegar, M. T. c.; Wilỉiams, R. M. Tetrcỉhedron 2006, 62, 4549.

296
 [ìran d i sừ d ụ n g n ilr o n p y rro lin A - o x i l d ẫn xu ất c ủ a a x it L-malic.^^' Nitron 231 v ớ i

n h ó m O H lự d o c ó đ ư ợ c b à n g c á c h loại n h ó m lc tra h y d ro p y ra n y l từ n ilro n 2 3 0 linh

khiết đ ố i p h ân . P h à n ứ n g M its u n o b u g iừ a nilron n à y v ớ i m o n o e s te m e lh y l m a le a t tạo
th àn h tru n g gian 2 3 2 với đ ủ thành p h ần dipol v à d ipolarophil ch o m ộ t p h ản ứ n g c ộ n g
vòng nội phân lử liồn liếp theo với độ chọn lọc cao. T ừ sản phẩm cộng 233 này, ( - ) -
r o s m a r i n e c i n t h u d ư ợ c s a u h a i b iế n đ ồ i, t u y n h i ê n b ị r a c e m i c h ó a m ộ t p h ầ n I r o n g h a i

phản ứng đầu của chuỗi phàn ứng.

pTHP pH

a m b a r ly s t 15^ UO2C ^D02Me^

N* MeOH PPh3, DEAD COĩMe
'NV C02Me
racemic hóa racemic hóa
ò-
một phâ'n 0 -
một phâ n
99% ee 50-70% ee
230 231 233
H2 ( 1 atm)
20% Pd{0H)2/C
MeOH, 25 °c, 24h
59%

Red-AI,THF
A, 3 h, 90%

234 0

Dc khác phục vấn đề này, các tác giả đã tiến hàn h phản ứ n g cộn g vòng của nitron
230 vốn không bị racem ic hóa với styren. Sản p hẩm c ộ n g thu đượ c là hỗn hợp cùa
235 và 236. Sản ph ẩm cộng chính 235 được loại nh óm T H P cho ra 237, sau đó phần
maleat đượ c đưa vào bằng phản ứng M itsunobu. Khi este thu đ ư ợ c 238 dược đun hồi
lưu tron g o-dichlorobenzen, quá trình hồi chuyển vòng với sự tách loại styren xảy ra,
th e o s a u là p h à n ứ n g c ộ n g v ò n g g iữ a p h ầ n n itro n v ừ a đ ư ợ c sin h ra v ớ i nối đ ô i m a lc a t
đ c c h o ra sả n p h ẩ m c ộ n g 2 3 4 . B ằ n g b iế n đ ổ i tư ơ n g tự n h ư trên, (-)-ro sm a rin e c in thu
được với độ tinh khiết đối quang không thay đổi chứ n g tỏ cà quá trình không có điều
kiện g ây racem ic hóa.

'í r ư ớ c đ ó , n h ó m n à y đ ã s ừ d ụ n g p h ư o n g p h á p n à y đ ể t ổ n g h ọ p c h ọ n l ọ c lậ p t h ể ( - ) -

indoli/.idin 2 4 3 , biết rằ n g p o ly h y d ro x y in d o Iizid in đ ó n g vai trò tư ơ n g đ ư ơ n g v ề c ấ u

t r ú c s o v ớ i đ ư ờ n g v à t ư ơ n g t á c c ạ n h t r a n h v ớ i c á c g l y c o s i d a s e . * ’' ^ ^

541
Goli, A.; Cacciarini, M.; Cardona, F.; Cordero, F. M.; Brandi, A. Lett. 2001, i , 1367;
542
Cordcro, F. M.; Gensini, M.; Goti, A.; Brandi, A. Org. Lett. 2000, 2, 2475.

297
 OTHP THPQ H

2 eq 1 PPTS, EtOH, A, 3 h
'Ph
■N*
\
PhMe, 80 “ C, 11 h C I } 2 am bersep 900-OH
ò’ 23 5 72°/ MsOH, 3 h, 89%
230
DEAD, PPha
THF, 0 °C -2 5 -c
Ph 48 h, 69%

■Cl

cùng quy trình p

'Cl

'OH C 02M e A, 1 4 h f7 0 %

( )-rosm arinecine 234

^ P h 238

OPMB

OTHP
H PT H P

\\
R = P h ,C 0 2 E t R Mitsunobu
0
en í-2 3 0 239
1.2-CI2C6H4 74%
150 ° c , 3 h
o.

HO, PMBO

PMBO
.N
o
243 242 241

4.3. Phản íntỊỊ s ử (ỉụnỊỊ chắt xú c tác

D ổ i v ớ i p h ả n ứníỉ D icls-A ld cr, \ ’iộc sử d ụ n g axit L cvvis d ế tă n g h o ạ t v à k iể m soát d ộ

c h ọ n lọ c đ ã đ ư ợ c b iết d c n từ lâu. i u y n h iê n , d ố i v ớ i p h ả n ứ n u c ộ n g v ò n g [3 + 2 ]. ứ n g
d ụ n g c ù a axil L c w is c ò n k h á m ớ i m c . bát d ầ u b a n u c ô n g Irình c ủ a n h ó m K a n c m a s a
c ô n g b ố v ào n ă m 1 9 9 2 trê n p h iê n b ủ n r a c c m ic . 'l'ro n g b á o c á o n à y , c á c a x it L c \v is
n h ư Z n l 2. y.nCh. T i C l ( 0 / ' - I ’ r ) 3. r i C l 2( 0 / - P r )2 d ư ợ c d ù n g c h o p h à n í m u c ộ n u \ ò n g
g i ữ a n i l r o n 244 v à c n o n 2 4 5 . ' ^ ' ^ ^ K h i k h ô n g c ó a x i t L c v v i s , p h a n ứ n g c ộ n g v ò n g n h i ệ t
x ả y r a ờ 8 0 "c c h o r a h ỗ n h ợ p s á n p h ấ m cmlolcxo = 4 0 / 6 0 . K h i t h C ' m Z n C l 2. p h á n

’ Kanemasa, s . ; Ucmura. r.; Wada. [:. Teircilìedron l.rii 1992, 33. 7889.

298
 ứ im c ó thê ticn h à n h Cĩ n h i ệ t (.lộ p h ò n u n h i r n e c ầ n 5 2 h d ê d ạ t đ ư ợ c h i ệ u s u ấ t n h ư
trư ờ im h ợ p Iru ó e , N e d à i ra. /n C 1.^ c ũ n iỉ tán g t\ lệ d ồ n g p h â n c m lo th àn h đ ồ n g phân

c h í n h . K h i c ó m ặ t T i C ' l : ( ( ) / - I ’ i ) : ( 1 d ư ơ t m l ư ọ n e ) p h a n ứ n g c ó t h ê x ả y r a n g a y ở 0 "c
\ớ i hiệu suât 5()"o s a u 3 2 h. tạ o th à n h d u y nliât s a n p h à m cndo. K ô l q u a s ư b ộ n à y
c h d ih ấ y p h a n ứ n g c ó thố d ư ợ c tă n u lố c khi c ó inặl c ù a ax it L evvis (d ù v ớ i 1 đ ư ơ n g
lư ợ n g ) v à ax il l.c\\is c ó ả n h h ư ơ n g lớ n d c n d ộ c h ọ n lọc c n d o le x o .

xúc tác Me Me
Ph^ OBn Ph' OBn
244 o o
endo
exo

T ic p lỊic p h á i trie n h ư ớ rm n iih iê n cứ u n ày. n h ó m K an e m a sa n u h ic n cứ u irư ờ n g h ợ p

p h á n ứ n u c ộ n g v ò n g g i ừ a a n c o l a ll\iic \'à n ilr o n c s lc 2 4 6 k h i c ó m ặ l c u a m u ố i M g ( l l ) ,

/n ỉ in . r i C l 2( ( ) / - P r ) 2, hoặc B l ’ ì I^han (nvd cua n ilr o n 2 4 6 v ớ i a n c o l a lly lic ở

n h i ộ t d ộ p h ò n u k h i k h ỏ n u co a x i l i . c \ \ i s c h t > r a h ồ n h ợ p cislíra n s v ớ i t ỷ l ộ 4 4 / 5 6 .
NuuvCm i n liâ n c h í n h c u a d ộ c h ọ n lọ c ih à p là d o h iệ n t ư ợ n g d ô n g p h â n h ó a c ủ a n ilro n
cstc. K hi c o iTìặt cù a 1 d ư o n g lir ợ n ii Ì M ị l A^O, phàn ử rm d ic n ra \ ’ớ i lố c đ ộ hầu như

k h ô n g d ô i n h ư n g s a n p h â i i i c ộ n g c h í i i h i h ư d i r ợ c d u y n h ắ t c ó c ắ u h ì n h cis h ì i ì h t h à n h
b ă n u p h à n ứ iìg nội p h â n lu c u a p h ứ c ch clal n itro n -M g -a n c o l allylic n h ư tro n g sơ d ô
sau dây.
MeO
Me ,0
MgBr^ EĨ20
,0H Me
25 '"C
'"C02Me Me02C
CH2 CI2
246
as

S a u d ó k h ô n g lâu. k ct q u á n g liiên c ử u h ất d ố i x ứ n g c ủ a M u r a h a s h i x u ấ t h iệ n v ớ i p h á n
ứ n g c ộ n u v ò n g củ a nitron v ò n u 43 \à clipolarophil chiral 2 4 7 d ẫn x u ất củ a
p hcnvlalanin. 0 35 p h á n ứ n u d i c n r a k h ò i i u x ú c l á c v ớ i d ộ c h ọ n l ọ c eníỉo/exo =
82/18. = 1 8 % . K hi th ê m 1 , 5 d u x m g l ư ợ n g / n h . t ý l ệ cncỉo/exo d ư ợ c c á i t h i ệ n
t h à n h 8 9 ' 1 1 n h ư n g q u a n t r ọ n g h o n . ík'c„jo l ô n d ố n 9 2 % . T u y n h i ê n , v i ệ c t h ê m ZnÌ2
là m e i á m tố c d ộ p h á n ứ n g ( 8 2 % , 4 8 h).

Vị.4
(a) Kancmasa. s.; 'l'suriu)ka. T.; Yaniamoto. II. Teíruhcíỉron Len 1995. ió , 5019. (b) Kanemasa, s.;
!. ('Ịìcni. Ị.ưli 1995. 49.
Ỉ S I I I ';(''ka.

299
 CH 2CI:

I 35 °c
Ó'
Bn'
43 247
endo

N h ó m T a m u r a th ô n g b á o m ộ t c h u y ể n h ó a liên h o à n tra n se ste h ó a /c ộ n g v ò n g n ộ i

phân từ xúc tác bằng axit Lewis Ti(0/-Pr)4 và Phản ứ ng củ a nitron estc 248
với (Z)-alken 249 xảy ra ở nhiệt độ phòng khi có m ặ t 10% xú c tá c TiCU qua tru n g
gian 250 cho ra sản p h ẩ m c ộ ng 251 với de cao. Khi k h ô n g có m u ố i titan và ở nhiệt
độ cao, phàn ứ ng cộn g v ò n g liên phân tử diễn ra v à do đó vai trò chửih của TÌCI 4 ờ
đây là xúc tác cho p h ả n ứ n g transeste hóa.

Bn OH Bn, Bn o
N"0 TÌCI4. 10 mol%
Ỳ Me ■0
o 0
C02Me \^ C 0 2 Í-B u í-Bu02C
í-BuOoC Me
248 249 250 Mẻ 251

N h ó m Katagiri sử dụn g B PaEtaO cho phản ứng cộ n g v ò n g c ủ a nitron 30 với

allylsilan 252 racemic.'*’”’ Phản ứng này khô ng xảy ra khi đ u n n ó n g kh ô n g xúc tác.
Khi hồn hợp 1 đ ư o n g lượng nitron 30 v à 2 đư ơ ng lư ợ n g d ip olaro ph il 252 cho phản
ứng với 1 đư ơ ng lượng B p 3 Et 2 Ơ ở nhiệt độ phòng, sản p h ẩ m cộ n g 254 thu được với
hiệu suất 6 9% dưới dạng đ ồ n g phân lập thể duy nhất. Đ iể m đ á n g chú ý là chỉ có
alken 252 có cấu h ình s m ới th am gia phản ứ ng c ộn g vòng. Q u á trìn h phân giải dộng
học này được giải thích trong sơ đồ sau, trong đó alken chỉ có th ể tấ n công lên mặt
trên của nitron ệmặt dưới bị nhóm isopropyl che chắn), alken c ấ u Wnh s với nhóm
trim ethylsilyl c ồ ng kềnh h ư ớ ng lên trên sẽ cộng vòng dễ d à n g h ơ n đối q u an g R.

SiMes
'r

/-Pr
S-252

30 253 254

Tamura, o.; Yamaguchi, T.; Okabe, T.; Sakamoto, M. Synỉeít 1994, 620. (b) Tamura, o.;
545
(a)
Yamaguchi, T.; Noe, K.; Sakarnoto, M. Teírahedron Letĩ. 1993, 34, 4009.
Katagiri, N.; Okada, M.; Morishita, Y.; Kaneko, C.J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1996, 2137.

300
 N h ó m T ro m b in i m ô tả p h ản ứ n g c ộ n g v ò n g h ìn h th ứ c g iữ a 2-
[ ( t r i m e t h y l s i l y l ) o x y ì f u r a n 255 và nitron chiral 256 được xúc tác bời axit Lewis. Phản

ứng xảy ra với 1 đưcTng lượng tác nhân hoạt hóa như (+)- hoặc (-)-(Ip c)2 B 0 T f.
Trong cả hai trường hợp, đồng phân 257 thu dược chủ yếu với de lên đến 96%. Phản
ứ n g đ ư ợ c g ọ i là " c ộ n g v ò n g h in h th ứ c " d o d iễ n ra th e o c ơ c h ế g ia i đ o ạ n , th e o đ ó s ự
hình thành liên kết diễn ra từng bước m ột như sơ đồ dưới đây. C ation allyl 258 được
tạ o th à n h d o tá c d ụ n g c ủ a 1 đ ư ơ n g lư ợ n g ax it L evvis b o , n h ô m , k ẽ m , titan lên n itro n
256 và furan 255. T run g gian này đóng vòn g theo h ư ớ n g A cho ra sản phẩm cộng
259 dưới d ạ n g phức. Sản p h ẩm cộng d ạn g tự do 260 thu được khi thùy phân phức.
Khi sử dụn g chất hoạt h ó a T M S O T f, phản ứng cho ra cù ng trung gian 258 nhưng sau
đó đi Iheo h ư ớ n g B cho ra butenolid 260. Sản p hẩm c ộn g 257 thu được sau khi x ử lý
với ion Auorua.^'*^ T u y nhiên, T M S O T f cho ra hỗn hợ p cả bốn đồ n g phân.
Bn o- Bn
xúc tác
T M S O
V '
2 5 5 2 5 6 ẳ R
xúc tác 2 5 7

MLn
N-Bn II
TMSO o
TMSO o R2 2 5 9 R ^ Ổ
2 5 8 R^Ò

©
1. F
2. H©
2 6 0 R ’0 2 5 7 R ^ o

P h ả n ứ n g c ủ a a l k e n 2 6 1 d ẫ n x u ấ t c ủ a v a l i n v ớ i n i t r o n 2 6 2 đ ư ợ c x ú c t á c b ở i M g l 2-
p h c n a n t h r o l i n (10 m o l % ) c h o r a s à n p h ẩ m endo-26ĩ d u y n h ấ t v ớ i h i ệ u s u ấ t t o à n

547
(a) Castellari, c.; Lombardo. M.; Pietropaolo, G.; Trombini, c. Tetrahedron: Asymmeíry 1996, 7, 1059.
(b) Camiletti, c.; Poletti, L.; Trombini, c. J. Org. Chem. 1994, 59, 6843. (c) Degiorgis, F.; I.ombardo, M.;
Trombini, c. Teirahedron 1997, i i , 11721.
548
Gotheir, K. V.; Hazell, R. G.; Jorgensen, K. A.7. Org. Chem. 1996, ố/, 1, 346.

301
 o Ọ

\__ / l
Ph
261 262

N h ó m T a m u r a n g h i ê n c ứ u p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g c ủ a n i t r o n e s t e R-36 v ò n g s á u v ớ i
a n c o l allylic k h ô n g thế, p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g tro n g d iề u k iệ n n h iệ t k h ô n g x ú c tá c d iễn
ra tại n h iệ t đ ộ p h ò n g tr o n g 3 n g à y v ớ i đ ộ c h ọ n lọ c tr u n g b ìn h (7 5 ; 1 9 : 5 ) (k ế t q u ả
j ỵ 473b d ụ n g axit L evvis h o ạt h ó a (1,5 đ ư ơ n g lư ợ n g ) n h ư B F v O E t 2,
T i ( 0 / P r ) 4. E u ( f o d ) 3, M g B r 2‘ O E t 2 ( k ế t q u ả 2 - 5 ) c h o r a s à n p h ẩ m c ộ n g 265 v ớ i đ ộ
c h ọ n l ọ c t u y ệ t d ố i . cấu h ì n h s ả n p h ẩ m c h í n h c ủ a đ i ề u k i ệ n n h i ệ l v à x ú c l á c n h ư n h a u .
M g B r 2- O E t 2 c h o r a k ế t q u ả t ố t n h ấ t v ề h i ệ u s u ấ t s o v ớ i c á c a x i t L c v v i s k h á c v a d ư ợ c
c h ọ n đ ể n g h iê n c ứ u tiếp trên c á c a n c o l allylic th ế (k ết q u a 6-7). V ớ i a n c o l m e th a c ry l,
p h ả n ứ n g d iễn ra tư ơ n g tự c h o ra đ ồ n g p h â n d u y n h ất v ớ i h iệu suất ca o d ù phải đ u n
n ó n g m ộ t c h ú t ( k ế t q u ả 6) . K h i a n c o l a l l y l i c b ậ c b a đ ư ợ c s ử d ụ n g , s ự c ó m ặ t c ủ a h a i
n h ó m m e t h y l l à m g i ả m k h ả n ă n g l ạ o p h ứ c g i ữ a n h ó m 01 ỉ v à i o n d ẫ n tới g iả m
h iệ u su ất (k êl q u ả 7). D ộ c h ọ n lọc d ia slc re o m e h o à n to à n n à y c ó th ê đ ư ợ c giái th ích
d ự a trê n m ô h ìn h trạ n g th ái c h u y ế n tiếp d ư ớ i đ â y th e o đ ó n g u y ê n tử k i m loại liên k ết
v ớ i h a i n g u y ê n lir o x y c ù a n i t r o n v à a n c o l a lly lic v à p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g d i ê n ra I h c o
k iế u n ộ i p h â n lử.
R'
o.
O' R'
Ph
I
p H
Nt acid Lewis
H Ph'
r 2 CI
0 -^0 HO \ 'Cl N" / ^ ,--0
Ph' O '...... m''
R-36 264 265

kết quả R' điều kiện tỷ lệ đ ồn g phân hiệu suất (%)

1 II n 25 °c. 72 h 75 : 19 : 5 99
1 n 11 °c, 96 h, B F v O E t 2
25 dồng phân d u y nhất 49
3 n n 25 °c. 120 h .T i( ( ) /P r )4 đồnt> phân d uy nhất 60
4 II n 25 °c. 72 h. Eii(fod)., đồng phân d uy nhất 71
5 II II 25 °c. 3 h, M g B r 2-O Et 2 đồng pliân d iiv Iiliất 89

6 Me H 50 °c, 16 li, M g B rv O l-t, dồng phân d uy nhất 84

7 il Me 50 °c, 24 h, M gB rvO P .t; dồim phân d uy nhai 30

302
 K h i s ư c iụ n u a n c o l a lly lic c h ira l (!<"" - a lk y l. 11) d ư ớ i d ạ n g h ồ n h ợ p ra c c m ic .
M g H r T - O l Ù T h o ạ i h ó a c h ọ n l ọ c d ố i p h â n .V k h i ế n n ó t h a m gia p h à n ứ n g c ộ n g v ò n g
n h a n h h(Tn d ố i p h â n R vìì n h ư v ậ y m ộ t d ồ n u p l i â n l ậ p t h ê ( t r ê n t ô n g s ố 8 d ồ n u p h â n
C(S t h ô ) d ư ợ c t ạ o t l i à n h \ 'ớ i l ỷ lệ ! c n d ố n 80% .
H R
.0 .
< Ì \ h
M
Ph"
I /
P h . .N Ph. .N* -
.-VrOH
d '' R
R ^
0 -^ 0

A x il 4 - h y d r o x y - 4 - th c - g lu la m ic là k h u n g c ơ b a n c u a m ộ t s ố h ợ p c h ấ t th iê n n h iê n c ó
h o ạ t t í n h s i n h h ọ c n h ư m o n a t i n ( c ấ u h ì n h 2 X .4 .S ') c ó d ộ n g ọ t r ấ t c a o , a x i t l y c o p c r d i c ,
v à d y s ih c r b a in c . H a i c h ấ t đ ầ u d ư ợ c n h ó m '1 'a m u ra tồ n g h ợ p s ứ d ụ n g p h ả n ứ n g c ộ n g
v ò n g c ù a n i t r o n 3 6 b à n g p h u 'ơ n g p h á p n àv .'^
HO 2C OH NH 2
NHM e h ,N
cn H n
^ ^C 02H C O 2H

CO 2 H 'O ' - ~ C O 2H
N H
H monatin acid lycoperdic dysiherbaine

N h ó m C o m c s-P ra n c h in i sư d ụ n u all> l n iio ru a c h o p h á n ứ n g c ộ n g v ò n g với

p h c n y l-A -m c lh y ln itro n k h i c ó m ặ l c u a x ú c tác In(() rO ì tro n g đ iề u k iộ n k h ô n g d u n g
m ỏ i cÌL in k c t h ợ p s ó n g v i b a c h o r a h ỗ n h ợ p i s o x a / o l i d i n v ớ i l ỷ lộ 9 0 : 1 0 .^ ^ ''
Ph
0 Bn Ph
nM 60 w / Y_.C02 M e
í .C02Me
MeŨỊC N
ln(OT03 Me' 'O
Ph
'OBn

N h ó m R o m e o s ứ d ụ n g / n ( 0 11)2 N Ú C t á c c h o p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g n ộ i p h â n t ử đ ề
d ư ợ c d a n x u a t c ủ a c h ro m a n . C á c n ilron m a n g n h ó m bcn/,yl chiral k h á c n h a u đ ã đ ư ợ c
t h ư n g h iệ m . I^ h ủ n ứ n g tlui d ư ợ c d ộ c h ọ n lọ c c a o n h ấ t k h i c ó n h ó m 0 1 1 . v ớ i de l ê n
d ế n 9 2 % . '"

Tamura, ().; Sliiro. '1'.; Oiiasavvara, M.: Toyao, A.; Ishibashi. I I . ,/. Org. Chem. 2005, 70, 4569.
Bcrnardi, 1,.; íionini, B. ỉ'.; Comes-1'ranchiiii. M.; l ’ochi. M.. M.; G rilli. s.; Maz/anti, A.;
ílicci, A. Tetrahcdrion; /í,s;\v;í/;/ơ//'r 2004, / i . 245 250.
' Zha. Ọ,; llan, Roinero, i:>. 1..7, Orịi. Chem. 2002, 6-. 3317.

303
 R

Zn(0Tf)2 ,
Ph''" H
N Et 3

nhiêù

R hiệu suất (% ) de (% )

OH 93 92

OBn 93 74

OMe 90 82

H 92 20

N h óm C hiacchio cũ ng sử dụng Zn(O T f) 2 cho phản ứ n g củ a C -(2-thiazolyl) nitron vóri

ancol allylic chiral. P h ả n ứ ng diễn ra với độ c họ n lọc vị trí v à exo hoàn toàn, de
80%.^^^
EtOaC EtOgC
ỌH
à . pH

N-0
V o- Bn'
TBDMSÓ
Bn
70% (80:20)

Dối với nhữ n g ví dụ n ê n trên, yếu tố bất đối xứng được đ ư a vào tro n g sản phẩm cộng
thông qua tác chất. T ro n g các ví d ụ sau đây, yếu tố bất đối x ứ n g có dư ợ c do sừ dụng
phức kim loại với ligand chiral. X ét phản ứ ng cộn g vò n g giữa 3-A^*alk-2-
enoyloxazolidinon 26 6 v à nitron 267, khi không có xúc tác, p hản ứ n g xảy ra khi đun
nóng. Khi có xúc tác T A D D O L a t-T iC h (10 m ol% ), ph ản ứ ng có thể xảy ra ngay tại
0 °c trong toluen h oặc Q u á trình tăng tốc p h ả n ứ ng được thực hiện thông qua
việc tạo phối trí bidentat giữa dipolarophil với xúc tác titan, n h ờ vậy năng lượng
LUMOdipoiaropiiii giảm đáng kể so với dạng không tạo phức. Phản ứng xảy ra với hiệu
suất cao và tỷ lệ endolexo lên đến 10/90 (với R ' = M e, = Ph) n hư n g độ chọn lọc
đ ố i p h â n t r u n g b ì n h c h o c ả h a i đ ồ n g p h â n endo v à exo (eeendo 6 0 % , eCexo - 6 2 % ) .

Chiacchio, u . ; Rescifina, A.; Saita, M. G.;. Iannazzo, D.; Romeo, G.; Mates, J. A.; Tejero, T.; Merino, p.
J. Org. Chem. 2005,70,899 ì.
(a) Gotheir, K. V.; j 0 rgensen, K. A. J. Org. Chem. 1994, 59, 5687. (b) Gothelf, K. V.; iorgensen, K. A.
Acia Chem. Scand. 1996, 652.

304
 Ph o o

Ọ 0 o 0’ < , 3 . „ ' i ”
R N o
\__ / i Ph
en do
, 266 267
R^ = Ấlkyl
r2= Ar, Bn, A lkyl
Ph pu n d1 ^ ^

>"x5lcPbí:Ẳ
'^ 0
Ph Ph
c>0=(
\
^

\ exo

X ú c tá c p h ứ c T A D D O L a t - T i c ũ n g c ó th ể đ ư ợ c s ử d ụ n g c h o d ip o la ro p h il acrylat.^^"
K h i k h ô n g c ó x ú c tác, n itro n h o ặ c v à a c r y lo y lo x a z o lid in o n c h o ra h ỗ n h ọ p sảii p h ẩ m
b ao g ồ m tất c ả c á c đ ồ n g p h â n v ị trí v à d i a s t e r e o m e . N h ờ c ó x ú c lá c T A D D O L a t -
T i ( 0 r s )2 ( 1 0 m o l % ) , p h ả n ứ n g c h ỉ c h o r a m ộ t l o ạ i đ ồ n g p h â n v ị t r í v ớ i đ ộ c h ọ n l ọ c
endo c a o v à eeendo g i a o đ ộ n g t ừ 4 8 - 7 0 % .

N h ó m M a r u o k a s ử d ụ n g p h ứ c hai n h â n }i-oxo titan b in a p h th o la t x ú c tác c h o p h à n

ứ n g c ủ a ac ro lein 2 6 9 v ớ i n itro n 2 6 8 c h o ra iso x a z o lid in 2 7 0 v ớ i đ ộ c h ọ n lọc đ ố i p h â n
c a o đ ế n rất c a o ( 9 7 % ee).^^^

1 . xúc tác Bn
Bn
10 mol%
.N*
OHC C H 2C I 2
R 2. NaBH 4
HO H 2C'
268 269 270

' 1' r o n g m ộ t n g h i ê n c ứ u t ư ơ n g t ự n h ư n g t r ê n a c r o l e i n m a n g n h ó m th ê trên n ô i đôi,

n h ó m Y a m a d a đ ã s ử d ụ n g p h ứ c cobalt(III) catio n c h o p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g c ù a nitron
271 c h ọ n l ọ c đ ổ i p h â n . P h ả n ứ n g x ả y r a v ớ i đ ộ c h ọ n l ọ c v ị t r í v à encỉo h o à n t o à n
n g a y c á k h i a c r o le in 2 7 2 m a n g n h ó m th ế ờ v ị trí a v à đ ộ c h ọ n lọ c đ ổ i p h â n k h á

S54 Jensen, K. Ỉ3.; CiOtheir, K. V.; Jorgensen, K. A. ỉỉelv Chim. Acta 1997, 80, 2039.
Kano, T.; Hashimoto, T.; Maruoka, K.7. Am. Chem. Soc. 2005, /27. 1 1926.
(a) Miia, T.; OhtSLiki, N.: Ikeno, T.; Yamada, T. O rg. Lett. 2002, V, 2457-2460; (b) Kezuka, s.; Ohtsuki,
N.;M ita, T.;
Kogami, Y.; Ashizavva, T.; Ikeno- T.; Yamada, T. Buỉỉ. Chem. Soc. Jpn. 2003, 7Ố, 2197-2207; (c) Ohtsuki,
N.; Kezuka, s.; Koíiami, Y.; Mita, T.; Ashizawa, T.; !keno, 'ĩ'.; Yamada, T. Synthesis 2003, 9, 1462-1466.

305
 /
Bn
pi 1. XÚC t ác
Bn
1 0 mol% Ar
^ o- OHC r2 2. NaBH4
Ar HOH2 C
r2 r ’ / SbPg- \
271 272 273 xúc tác

N h ó m S u g a khi n g h iê n c ứ u p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g c ủ a 3-(2-alkenoyl)-2-
th iazo lid in e th io n v ớ i n itron v ớ i x ú c tác p h ứ c chiral b in a p h th y ld iim in -N i(II) th u đ iợ c
đ ộ c h ọ n l ọ c exo {exo\endo t ừ 8 6 : 1 4 đ ế n > 9 9 : 1 ) v à đ ộ c h ọ n l ọ c đ ố i p h â n ( 9 5 - 8 2 “/ ( ee)
rất k h ả qu an . P h ứ c n ày đ ư ợ c đ iều ch ế dỗ d à n g từ A ' ' , 7 ^ ’- b i s ( 3 , 5 - d i c h r o l ) - 2 -
h y d r o x y b e n z y lid e n ) - l,r - b in a p h t h y l- 2 ,2 ’- d ia m in v à N i ( C 104 ) 2 6 H 2O trong C H C I3
với sự có m ặ t c ủ a rây p h â n tử 4 Â .
CI

R\ . 0 9 s o
(R)-BINIM-DCOH-Ni(ll) R1_N

v_ / ọ*"
R ’ = Ar, Bn, Me R = Me. Et. n-Pr, Ph
" exo
_ ĩ ^ " ĩ^
R2 = Ar, Et
exolenơo = >99/1 - 86/14
eeexo = «2-95%

N h ó m E v a n s d ù n g x ú c tác p h ứ c C e (IV ) tritlat-iííữ íoxa/.olinyO pyridin c h o p h à n rng

c ộ n g v ò n g n i t r o n b ấ t đ ố i x ứ n g c h ọ n l ọ c endo c ủ a 2 - a x y l i m i d a z o l a / ? - k h ô n g 5ã o
h ò a / ' ”' ^ S ả n p h ẩ m c ộ n g t h u d ư ợ c v ớ i h i ệ u s u ấ t , de, ee c a o , c ó t h ế c h u y ề n h ó a t h ả n h
các d ẫ n xu ất -h y d ro x y -/?-am in o axit m a n g n h iều n h ó m chứ c.
N
o R Ọ R ’
xúc tác ^
- X^O l .A
N
R Me ox
l (5 mol%)
R2 MeN //
R' NHX^
R2
® ® trung b in h “ 91 %
o o
Ph'
N Ph
h S tru n g binh ~ 8 9 %
N C e- N *^®trung binh “ 6 8 :1

Ph' (0Tf)4 Ph

H ộ x ú c tác h ữ u c ơ im id a z ilid in o n c ủ a n h ó m M a c M illa n p h á t m in h là m ộ t h ư ớ n g n ớ i

th ay thế c h o các x ú c tác p h ứ c k im loại c h u y ể n tiếp. T r o n g p h ả n ứ n g c ộ n g v in g

557
Suga, H.; Nakạịima, T.; Itoh, K. Kakehi, K. Org. Lett. 2005, 7, 1431.
558
Evans, D, A.; Song, n. J.: í-andrick, K. R. Org. Lett. 2006, Ẵ, 3351.

306
 n i t r o n b ấ l đ ố i x ứ n g , x ú c t á c c ù a M a c M i l l a n c h o r a i s o x a z o l i d i n c h ọ n l ọ c endo v ớ i
h i ệ u s u ấ t , de. ee r ấ t c a o m ặ c d ù p h ả i s ử d ụ n i z đ ế n 20

D
K 1, XÚC tác M-n KK 0 M
Bn
2 0 mol% .....V V m s
Nt ^
r O' O H C -' H c io ; A r - Y 'R .
Ar CHO CHO Ph ^
endo exo xúc tác
endo:exo 99:1
e e (endo) 99%

5. P h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g l ư õ n g c ự c c ủ a n i t r o n v ó i a i k e n g i à u đ i ệ n t ử

P h ầ n sau đ â y trình b à y v ề p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g g iữ a n itron v ớ i d ip o laro p h il giàu đ iện

từ có nhóm thế oxy hoặc nilơ ở vị trí số 1.

5.1. Phản ún g 1,3-lưỡng cực của alken ỉ-oxa

5.1.1. Nitrons hoạt hóa bởi một nhóm thế hút điện tứ ở vị trí a

5.1.1.1. Tône quan -Đ iểu kiên nhiêt

N itro n m a n g n h ó m t h ế C O 2R ' ' ' " l à m ộ t d ạ n g ẩ n c ủ a g l y c i n t r o n g đ ó v ị t r í a c ó t h ể
đ ư ợ c a lk y l h ó a b ằ n g p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g . T ạ i n h iệ t đ ộ p h ò n g , lo ạ i n itr o n n à y tồ n tại
d ư ớ i d ạ n g z ờ th ể rắn n h ư n g d ư ớ i d ạ n g h ỗ n h ợ p c â n b à n g z v à £ tr o n g d u n g d ịc h ,
n g a y tại n h iệ t đ ộ p h ò n g . Đ ồ n g p h â n E, m ặ c d ù c h ị u t ư ơ n g tá c lập th ể g i ữ a n h ó m R'

v à trá n h đ ư ợ c tư ơ n g tác tĩnh đ iệ n g iữ a hai n g u y ê n tử o x y m a n g đ iệ n â m , v ổ n

h iệ n d iệ n tr o n g n itr o n z . Tỷ lộ đ ồ n g p h â n Z!E p h ụ t h u ộ c v à o d u n g m ô i ( h ằ n g s ố đ iệ n
m ô i) , n h iệ t đ ộ , đ ộ lớ n c ủ a c á c n h ó m a lk y l ( R v à 1^' ì v à s ự c ó m ặ t c ủ a io n k i m lo ạ i c ó
thể tạo p h ứ c c à n g . C â n b ầ n g s ẽ c h u v ô n d ịc h v ề h ir o n g tạ o ra đ ồ n g p h â n z khi c ó c á c
ion này.

rỊ 4- r2 ^
N' . 0- 0
° R2 = OAIkỵl, A.^yl 0 " ( 00^

nitron £ nitron z nitron z - chelat

P h àn ứ n g c ộ n g v ò n g 1 ,3 -lư ỡ n g c ự c c ủ a c á c n itn ^n loại n à y tro n g đ iê u k iệ n n h iệ t

k h ô n g x ú c t á c x ả y r a v ớ i đ ộ c h ọ n ] ( > c trans, c h ủ ' ế u l à d o h ư ớ n g t ấ n c ô n g exo l ê n

Jen, w. s.; Wiener, J. .1. M.; MacMillan, D. w c. J. Am. Che n. Soc.. 2000, /22, 9874.

307
 đồng phân nitron hoạt tính hơn. Tính chọn lọc này dù vậy chi ờ m ức trung bình
(thường là dưới 4/1).
C02R^
C02R^ R
N

ỏ- ÒR2
A trans

‘0R2 CO 2 R’

1
'^ 'N _ ^ C 0 2 R ' 0
ÒR2
cis

R R' R* điều kiện íra n s : cis tài liệu

561
Bn Et Et CH 2CI 2, 50 ° c (tube kín), 66 h 7 8 :2 2

Bn Et Et CH 3 CN, 50 °c, 23 h 65 :35 561

Bn Et Et PhMe, 50 ° c , 23 h 88 : 12 561
562
Bn Et Ac AcOCH=CH 2 (10 eq.), 70 °c, (24 h) 75:25
565
PhiCH Me Et EtOCH=CH 2 (20 eq.), 25 °c , 36 h 7 2 :2 8
565
PhsCH Me «-Bu w-BuOCH=CH 2 (20 eq.), 25 ° c , 36 h 15:25

N ếu nitron cỏ gắn n h ó m phụ trợ chiral (ví dụ n h ư bàng c ách đ ư a nh óm menthyl),

phản ứng cộng vòn g với vinyl axetat trong cùn g điều kiện tạo thành sàn p h àm trans
với tỷ lệ cao hơn (9/1) v à độ chọn lọc diastereom e đối với đ ồ n g p h â n trans tươ ng đối
tốt (5/1).^^^
C O 2R CO2R'
M e O iC R*OzC 1 Me. N/le.

j O Ac R*OH :
N (-)-m0Htbol N 5
I- ì- 70 'C. 48 h
0 0 OAc OAc

12% 8%

Tỷ lệ £/Z của íV-benzyl-a-carbonyloxyethylnitron tại 21 °c giảm trong dung môi phân cực hơn
(3,4 trong CéDé; 1,6 trong CDCI3 ; 0,23 trong CD 3 CN và CDíSốCDs)-'-^-^"'
Jensen, K. B.; Hazell, R. G.; iorgensen, K. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 2353.
Chiacchio, u.; Gumina, G.; Rescifma, A.; Romeo, R.; Uccella, N.; Casuscelli, F.; Piperno, A.; Romeo.
G.Tetrahedronì996,52,Uíẳ9.
Chiacchio, u.; Corsaro, A.; Gumina, G.; Resciíìna, A.; lannazzo, D.; Piperno, A.; Romeo, G.; Romeo,
R. J. Org. Chem. 1999, 64, 9321.

308
 c ố dịnh cấu hình hình học (E hoặc Z) của nitron có thể cải thiện độ chọn lọc
cisltrans. M ộ t t r o n g n h ữ n g t h ử n g h i ệ m đ ầ u t i ê n đ ư ợ c n h ó m P u k u m o to tiến h à n h sử
d ụ n g n i t r o n a - c a r b o x y l i c Z - 2 7 4 . ^ ^ ’ ‘’ K h i k h ô n g c ó b a z ơ , n i t r o n Z - 2 7 4 t ồ n t ạ i c h ủ y ế u
d ư ớ i d ạ n g z d ư ợ c a n đ ịn h b ở i liên k ết h y d r o g c n n ộ i p h â n từ. P h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g
c u a n i t r o n n à y v ớ i c t h y l v i n y l e t e h o ặ c v i n y l a x e t a t l ạ o t h à n h c h ù y ế u đ ồ n g p h â n cis.
K h i có trielhvlam in, sự tạo m u ố i x ảy ra kh iến ch o n itron z trở n ê n k h ô n g b ền d o sự
t ư ơ n g t á c t ĩ n h đ i ệ n g i ữ a h a i n g u y ê n t ử o x y â m đ i ệ n . N i t r o n E-21S c h i ế m ư u t h ế ( £ ■ :
z = 1 , 6 : 1) v à p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g d i ễ n r a v ớ i đ ộ c h ọ n l ọ c írans. T u y n h i ê n p h ư ơ n g
pháp này có m ột hạn ch ế là nitron axit Z -274 v à m uố i carboxylat kém bền nhiệt,
k h iế n c h o hiệu suất thu đ ư ợ c thấp.

COsMe COsMe
1) Bn.® Bn.® Oỵ O 1)
'OR NEtr ‘O R " " 'N
|T f ° - Bn
exo c f ò 0® IỈ® N exo Ó-
\ /
ÒR 2)CH2N2 H 0® 2) CH2 N2 ÒR
cis Z-274 Z-275 e-275 trans

kết quả R phụ gia hiệu suất (% ) tr a m : cis

1 Et không 20 1 6 -.lA

2 OAc không 54 7 :9 3

3 Et NEt, 68 8 6: 14

4 OAc NEt3 16 6 8 :3 2

Ngoài ra, việc k iểm soát tỷ lệ cishram của phản ứ ng c ộn g v ò n g còn được tiến hành
b àn g hai cách khác:

■ Dể cố định d ạn g z , axit Lewis có thể được sử dụ n g đ ể tạo phức càng với

ni tron z , hoạt h ó a dạng này cho phản ứng cộn g vòng. N itron E không tạo
phức càng sẽ dần chuyển hóa thành dạng z .

■ Đe cố định dạng E, Katagiri và T am ura sử đụn g n iừ o n vòng.

■ Khi m an g m ột n h óm thế alkyl nữa ở vị trí a , nitron este có thổ tồn tại trong
dung môi dưới dạng đồng phân E duy

S64
Tokunaga, Y.; Ihara, M. Pukumoto. K. Telrahedron Lett. 1996, 34, 6157.

309
 r1+ ,o r 2 axit 0 0-
Lewis
,0R' nitron Katagiri
q „ố
ổ‘ ỗ ' nI -! .0 . / 0
AL 0
(E)-nitron _ +
(Z)-nitron
P h ' 'N
0'
nitron Tamura

■ M uối lanthanidc(lll) : Eu(fod )3

X ú c t á c n à y đ ư ợ c d ù n g đ è l ă n s đ ộ c h ọ n l ọ c trans/cis c ủ a p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g g i ữ a
565
A - a lk y l- a - c a rb o n y lo x y a lk y ln itr o n v à v in y l ete.
OMe H OMe
nitron-E 002^6
,n ! NR nr\ ^ P
I Eu(fod^3 o RO' \
H
V
0-\-E'u(fod)3 '^ q \- E 'u ( fo c l )3 -
(fo d )3 E u --o 'OMe
nitron-Z
ỎR
L H-^^OR R O -^H
nitron-Z - Eu{fod ) 3 trans
exo endo
Rdt > 87%
R ’ = Bn, Ph 2 CH R = Et. n-Bu. /-Bu, Cy trans.às
85:18 -98-2

E u ( f o d ) 3 h o ạ t h ó a c h ọ n lọ c n ilron c s t c z b ằ n g c á c h tạ o p h ứ c c h e l a t . K hi k h ô n g c ỏ
chất này, phản ứng diễn ra với dộ chọn lọc trans trung bình (~7/3. R' = Bn) với
h ư ớ n g ĩ ấ n c ô n g c h í n h exo E. K h i s ử d ụ n g m ộ t đ ư o n g l ư ợ n g l Z u ( f o d ) : Ị . d ộ c h ọ n l ọ c
trans được cài thiện (-6 /1 , R' = Bn), là kết quả của hướng tấn cô n g i‘mlo thuận lợi
h ơ n trên nitron z tạ o p h ứ c c à n g . DỘ c h ọ n l ọ c Irans trở n ê n h o à n t o à n khi tăn g k íc h

th ư ớ c c ù a n h ó m th ế trên n itơ (R ' = Ph 2 C H ). K hi E u ( f o d ) 3 d ư ợ c d ù n g ít h ơn in ộ t

đ ư ơ n g lư ợ n g , đ ộ c h ọ n lọ c trans k h ô n g đ ổ i n h ư n g p h ả n ứ n g c ầ n th ờ i g i a n làu h ơr.

■ M uối đồng(II)

N h ó m j 0r g e n s c n d ù n g c á c x ú c t á c đ ồ n g ( l l ) k h á c n h a u c h o p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g g i ữ a
nitron 1 và ethyl vinyl Khi không có xúc tác, phản ứ ng có thể diễn ra tại nhiệt
đ ộ p h ò n g t r o n g C H 2C I 2 v ớ i đ ộ c h u y ể n h ó a t h ấ p ( 4 0 % s a u 66 h ) v ớ i t ỷ l ệ írans : : / . v =
76 : 24. khi có xúc tác Cu(O T02 (25 mol %), phản ứng đạt độ c h u y ển hóa cac hơn
(69% sau 8 h) n h ư n g không có sự khác biệt đáng kể về độ ch ọ n lọc trans (70 30),
d ù h ư ớ n g tấn c ô n g c h í n h k h ô n g c ò n là exo E m à rất c ó th ể là en do z . ĩ^hức

C u ( 0 T f ) 2- B 0 X d ẫ n x u ấ t c ù a r - l e u c i n x e m r a c ó h i ệ u q u à c h o p h i ê n b ả n b ấ t đ ố i c ứ n g

Tamura, o.; Mita, IM.; Imai, Y.; Nishimura, T.; Kiyolani,

565
Yamasaki, M.; Shiro, M.; Moriti, N,
Okamoto, I.; Takeya, T.; Ishibashi, ỈI.; Sakamoto, M. Tetrahedron 2006, 62, 12227.
566
Jensen, K. B.; Hazell, R. G.; ioruenscn, K. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 2353.

310
 c u a p h á n ứ n g n ày . K h i c ỏ 2 5 % x ú c lác n à y iR > nu ('Ih C I:- d ộ c h u y ề n h ó a d ạ t 9 8 % chi
s a u 8 , 5 l i \ ' ớ i d ộ c h ọ n l ọ c cis I r u n g b ì n h S 4 : 1 6 n h ư n g cc l ẽ n d c n 8 9 % c h o d ô n g p h â n
cis. K h i t h a y d u n g m ỏ i b à n e t o l u c n . d ộ c h ọ n l ọ c t / . v u i a m n h ư n g ce cis l ê n đ ế n 9 3 % .

EtOsỌ Et02(^

Bn nO . OEt OEt
^ ^ 'N ^ " C 0 2 Đ o
1 ^
0' 'OEt cis
1
CH 2CI2 84 (ee = 89%) 16 (ee = 35%)
Toluen 70 (ee = 93%) 30 ịee = 0%)

7'rạnỊỉ ihái chuyên liớp clchì cỉén sự hình thành san p h ú m cộnịỊ cis

ỉ ) c g i á i t h í c h s ự n g h ị c h c h u y ế n d ộ c h ọ n l ọ c iraiis/cis v à h ư ớ n g c h ọ n l ọ c d ổ i p h â n , t á c
g ia d ã d ề n g h ị t r ạ n g t h á i c h u > ê n t i c p t r o n g d ó d ồ n g ( H ) l i ê n k ế t c ù n g l ú c v ớ i l i g a n d
í i o x . n ilro n \'à ctc v in y l theo c á c li n hà m t r á n h tircTiig tác g iũ a n h ó m / - B 11 v ớ i n ilrơ n
h o ặ c o l o v i n y l ( h ư ớ n g t ấ n c ô i m exo z a ) , S a n p h ấ m c ộ n g Ircins có t h ố b ắ l n g u ồ n t ừ
liư ớ n g lắ ĩi c ỏ iig ex o của c lc V'invl I r ũ i I iilr o ii A\lưới dạiig phức h oặ c lự do.

“ S ứ cÌỊing n itro n v ò n g
' 1' r o n g t r ư ờ n g h ọ p n à y , h ì n h h ọ c c ủ a n i t r o n d ư ợ c c ố d ị n h t h ư ờ n g trực ở d ạ n g /ì b àn g
H è n k e l c ộ n g h ó a trị. S ự t ư ơ n g q u a n g i ữ a h ì n h h ọ c c ủ a s à n p h ấ m c ộ n g v à h ư ó m g tấn
c ô n g l à t r ự c t i ê p v à d u y n h â t : s ả n p h à m c ộ n g irans b ẳ t n g u ồ n từ h ư ớ n g tấn cô n g exo
s a n p h a m c ộ n g cis l à k ế t q u à c ủ a h ư ( V n g t ấ n c ô n g endo. C ó h a i loại n itro n c h ín h đ ư ợ c
p h á t tricn: n itro n v ò n g n ă m c ủ a K ata g iri v à v ò n g s á u c ù a T a m u ra .
■ N itr o n v ò n g n ă m K atagiri
N i t r o n n à y d ư ợ c n h ó m K a t a g i r i c ô n u b ố v à o n ă i n 1 9 9 4 .'^ ^ '^ K .h i đ u n d ẫ n x u ấ t n i t r o s o
c ù a axit M c ld r u m v ớ i m ộ t x c to n tro n g to lu cn hồi lưu, nitron đ ư ợ c tạo th à n h v ớ i h iệ u
su ất tru n g bình.

Katagiri, N.; Kurimoto, A.; Yamacia. A.; Sato, M.; Katsuhara, T.; 'ĩakagi, K.; Kaneko, c. J. Chem. Soc:
Chem. Commun 1994.281.

311
 V o Ọ
.^ ,0
I ^N—^ ", .Ằ
1 ^ 'niA Jíọ l
9 Ọ p O' 0 / ) 8 kbar - /i Cn' Ử/
OEt
- 'V Ỉ Í endo
1) N aH C Ơ 3
'-M e 2 C 0 2) Amberlite
cĂ r - ~ o à n 1R C -50S
,.cr° 92%

[4^21 .CO2H
---o
í r\' n h
Eto

P h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g c ủ a nitron d ẫ n x u ất c ủ a x ic lo h ex a n o n v à ethyl vinyl diễn

r a t r o n g đ i ề u k i ệ n k h ô n g d u n g m ô i v à s i ê u c a o á p (8 k b a r ) , t ạ o t h à n h s ả n p h à m c ộ n g
cis t h ô n g q u a h ư ớ n g t ấ n c ô n g endo. S ả n p h ẩ m c ộ n g n à y đ ư ợ c c h u y ể n h ó a d ễ d àn g
th àn h axit (hiệu suất 9 2 % q u a 3 bư ớc).
■ N itroO s v ò n g sáu chiral T a m u ra
N ă m 1996, lứ ìó m T a m u ra c ô n g b ổ p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g c ủ a nitron este v ò n g 6 với
a l k e n . ^ * ’ '^ S à n p h ẩ m c ộ n g trans đ i t ừ v i n y l e t e b ắ t n g u ồ n t ừ h ư ớ n g t ấ n c ô n g exo p t h u
d ư ợ c vớ i d ộ c h ọ n lọc lập th ể v à h iệ u su ất cao.

d ỉp o la ro p h ỉl
h/s (%

-0 ^ ^ 0 X' 1 8 3 :8 : 9 87
Ể h ^O E t
Ph'
Ph' N
87 : 13 83
Ọ

T rá i v ớ i ,:h à n ứ n g c ộ n g v ò n g c ủ a n itro n K a la g iri đ ò i h ỏ i đ iề u k iệ n s iê u c a o áp , niĩroii

T a m u r a r ộ n g v à o a l k e n ở á p s u ấ t t h ư ờ n g . S ự k h á c b i ệ t n à y v ề h o ạ t t í n h h ó a h ọ c la d o
k h o a n g cách c ủ a hai tâ m p h ả n ứ n g c v à o c ủ a n i t r o n . ^ ’ *^ K h o ả n g c á c h n à y t r o n g
nitron v ò n g b n h ỏ 'h ơ n tro n g n itro n v ò n g n ă m a, tạ o đ iề u k iệ n th u ậ n lợi h e m c h o
sự x en p h ủ c ủ a nitron T a m u ra vớ i H O M O c ủ a v in y l ete.
,0 ^ 0

P h "' 'HI ^
Ĩ :Ậ 0

445,454
N i t r o n e s te m ạ c h h ở m a n g i h ê m m ộ t n h ó m th ế a lk y i ở v ị trí a

KatagirũN.; Sato, H.; Kurimoto, A.; Okada, M.; Yamada, A.; Kancko,C../ Org. 1994, 59, 8101.
^^^Tamura, o.; Gotanda, K.; Terashima, R.; Kikuchi, M.; Miyawaki, T.; Sakamoto, M. Chem. Comnun.
1996, 1861.
Tamura, o.; Gotanda, K.; Yoshino, J.; Morita, Y.; Tcrashima, R.; Kikuchi, M ; Miya\vaki, T.; Mita N.;
Yamashila, M.; Ishibashi, H.; Sakamoto, M. J. Org. Chem. 2000, 65, 8544.

312
 R ất g ầ n d ày , v iệ c k iê m so át lập thố c ủ a p h á n ứ n g c ộ n g v ò n g n itro n tro n g d iề u k iện
n h iệ t đ ã dạt d ư ợ c th àn h tự u q u a n trọng đổi với p h à n ứ n g g iữ a nitron aspartic với
v in y l cle. í)ic m d á n g c h ú V là n itro n n à y c ó th ề d ư ợ c đ iề u c h é v ớ i h iệ u s u ấ t to à n
lư ẹm g tro n u m ộ t b ư ớ c p h à n ứ rm b à n g p h ản ứ n u g iữ a /V -a lk y lh y d ro x y la m in với alkyl
a x c ty le n dicarbo.xylat. N itro n n à y c ỏ c ấ u h ìn h E d u v n h ấ t tro n g d u n g d ịc h v à c ó h o ạt
t í n h t ô i v ớ i c á c a l k c n k h á c n h a u ( 1- o c t c n , a c r y l a t í u m a r a t , a n c o l a l l y l i c . v i n y l e t e v à
cste...).
Ph'^ NHOH RO 2C
COOR CO2R
Bn. COOR Bn OR
N
quay I_
R O 2C - = - C 0 2 R ỎH o
R = Me, t-Bu /V-hydroxy-enam in E

Phán ứng cộ n g vòng của nitron này với ete ở 80 " c sau b a ng ày cho ra sản phấm
Cvộnu với hiệu suất cao và độ chọn lọc /rans đáng chú ý, lên đến 9 8 :2 trong trư ờ n g

h ợ p c u a / í T / - b u t y l vinyl ete.
RO2C CO2R
C O 2R Bn
48-72h, 80°c 'N
Bn ^
tube kín Ổ
OR'
0-
ÓR'

R r ' hiệu suất (%) /rans: cis

Me Ac 89 80 : 20

Me Bt 95 92 : 8

/-Bu Et 99 95 : 5

Me /-Bu 92 >98:2

/-Bu Í-Bu 99 >98 :2

í ) ộ k i ổ m s o á t l ậ p t h ể íram' đ ạ t đ ư ợ c t ư ơ n g đ ư ơ n g t r o n g t r ư ờ n g h ợ p n i t r o n m a n g h a i
n h ỏ m thế k h ác.

Etooc
C 02E t S- Bn, ,
48-72h, 80°c N
I_ ^ 'OR' tube kin
0
ồR

313
 R h iệ u suất (% ) tra n s : cis

Ac 90 80 : 20

Et 91 92 : 8

t-B u 89 >98 : 2

T ro n g p h iê n b à n b ấ t đ ố i x ứ n g , p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g đ ư ợ c tiốn h à n h vớ i cte v in y l
chiral h o ặ c n itro n asp artic chiral. T ro n g trư ờ n g h ợ p sau. sả n p h ẩ m c ộ n g vớ i đ ộ tinh
khiết đ ố i p h â n v à d ia stc re o m c ih u đ ư ợ c v ớ i h iệu su ất tư ơ n g dối. S ả n p h ẩ m c ộ n u n à y
có thế đ ư ợ c b iến d ổ i th à n h a m in o axit có tru n g tâ m c a rb o n bất dối b ậ c 3.
M _ e C O 2R ^ ° 2C . ^ C 0 2 R ^ C 02M e
M e O ,C
Ph'
NH CHO
A c'

R R hiệu su ắt ( % ) tru ns I: íra n s II: cis I : cis II

Mc 99 69 : 3 1 : 0 : 0

Mc /-B u 95 72 : 28 : 0 : 0
(tách dồng phân chính 50% hiệu suất )

/-ÍĨII ĩĩt 99 67 : 33 : 0 : 0

/-B u /-B u 97 72 : 28 : 0 : 0

5. ì . 2. N i tr o n k h ô n Ị Ị h o ạ t h ỏ a

5.1.2.1. Diều kiên nhiêl

5.1.2.1.1. N itron m ạch hở

T rái vớ i nitron h o ạt h ó a m ạ c h h ở , nitron k h ô n g h o ạt h ó a m ạ c h h ở m a n g n h ó m thế a

c ó c ấ u h ì n h z b ề n d o d ạ n g n à y t r á n h d ư ợ c t ư ơ n g t á c đ ẩ y c ó m ặ t t r o n g d ạ n g /:.

R2
I
I
0' 0*
nitron z nitron E

Pigure 2-1

B ả n g sau đ â y trình b à y m ộ t số kết q u ả v ề p h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g nhiệt g iữ a nitron

k h ô n g h o ạt h ó a v ớ i ete/este vinyl. N itro n z p h ả n ứ n g vớ i m ộ t d ip o laro p h il với h ư ớ n g

314
 t â n c ô n g CX(} ư u d ã i d ẫ n d ê n s á n p h â m c ộ r m ci.s. d i ề u n à v l ý g i á i đ ộ c h ọ n l ọ c cis t r o n g
d ại d a s o trư ờ n g hcrp.

S à n p h ấ m c ộ n g íran.s c ó t h ò đ ế n t ừ h a i c o n d ư ờ n g k h á c n h a u :

■ 1 ỉ ư ớ n g t ấ n c ô i m exo c ù a d i p o l a r o p h i l t r ê n n i t r o n E. H ư ó n g n à y k h ả t h i n ế u
h à n g rà o n ă n g lư ợ n g q u a y c ủ a licn kốt C = N th ấ p . G i á trị n à y p h ụ t h u ộ c k íc h
t h ư ớ c n h ó m a lk y l R ' v à R ‘ (k ế t q u à 1. 3 \ à 5 ; 2 v à 4 ).

■ I l ư ớ n u t ấ n c ô n g endo c ủ a d i p o l a r o p h i l I r c n n i t r o n z. h ư ớ n g n à y g i ả i t h í c h s ự
hình th àn h cú a sản p h ẩ m c ộ n g irans n a a y c à k h i h à n g r à o n ă n g l ư ợ n g q u a y
c ù a liên kết C = N c a o (trư ờ n g hcTp A '-p h c n y ln itro n )

Rl

o 'OR
ÒR Òr
CIS trans

kct quả R' alkcn (cq.) diều kiộ ii/h iệ u suất cis : trans t ltk

571
1 l>ii í’ li R - ril (duim inỏi) ^ 0 ’ C. 50 h/72% 8 6 ; 14
1

Ph Ph R - /-Bu (2) 1 5 ()°c , i4 ngày/70% 97 : 3 571

3 Bn Ph R l-j (dung niỏi) * 50 ° c . 53 h/78% 67 : 33 571

4 13n Ph R = /-IỈU (diiM” mỏi) 50 °c. 5 ngày/74% 80 : 2 0 571

5 572
Mc Ph R - l-;t ( 10) 80 °c. 72 li/61% 50 : 50

6 Mc Pli R-()Ac(10) 80 ° c . 72 h/61% 70 : 30 572

B à n g sau d â y tó m tảt m ộ l số v í d ụ đ iế n h in h vồ p h á n ứ n g c ộ n g v ò n g bất đối x ứ n g

giữ a n ilr o n m ạ c h h ờ k h ô n g h o ạ t h ỏ a v ớ i a l k e n . 'ỉ'ỳ lộ d ồ n g p h â n d i a s t c r e o m e p h ụ
Ih u ộ c m ạ n h v à o c ấ u trú c c ủ a n ilro n v à c ủ a d ip o la ro p h il. T h ự c tế là c ấ u trú c p h â n tử
à n h h ư ờ n g k h ô n g n h ữ n g đ ộ c h ọ n l ọ c m ặ l m ù c ò n d ộ c h ọ n l ọ c endoỉrro.

57 I
Bayon, p.; dc March. p.; Pigucredo. VI.; Pont. J. Tetrahedron 1998, 54, 15691.
57'2
Chiacchio, lj.; 1jguori, A.; Rornco. (}.; Sirnlona. G ; Uccelỉa, N. Tetrahedron 1992, 48^ 9473.

315
 5 .

p o
ỉ I
• r Qtí
o -r
o _r
p 1=
Ọ
Qi -?
o
<5
't Ể
ủ s Ể
^ ^ rz
_*■
ai ^
0 - 0
o Ị_: a;

t m
íln ^ — ó
w^. S: >
lí ^c
É ỉ^ Ì
^ B '-'c^
s Õ
I ì.
•* si

11
í < i'
i É '5
11^
ai• ^. : í<
<
ai é
. LiJ
?I I s u®
‘ h X
Õ3 Q
s
^ 3
5 o c o
c c Ề u
t:
*Õ/J c
u. CT3
ũ. lE
u
6
s
ui a
ú , CJ o ' õ
o r3 m p>^
c E lE r -
J2 P3 u f^í <N
ũ < <^1
i5 "Ũ d
-o
#<.1
s« D- fS
c Ó”
o C“ ’« -ậ •».
sz c/5
^ )r. 5
C3 5
f^.
r~ •T
- hv r~
<r>

316
 (N
Vỏ
N
C
õ^^

oỉ <
q
E
V
Q.
£
O^ •r
oo o ỏ
s ó
^ N
-5 N
c I
ỈC J

c/
E
-5

c 2

c/i

■I X

317
 "i>> r—

-c:

<

>
•<0
I_c õ
p oo

■?
‘Õl
< )r s
ễ o E
r 0
iũ< §
E ^
u
V
Cl, ề l
•rí .2
—X IS
é 0
U-. c
^ V
* ní

t 2
•o 5í

u■
j!“-5 9
^3
cc J
0
'ỉ
1 -
lE
ỡ
>
o
o
II
^-u
«5
3
2 V _ Q
k-

318
2 . 1.2. ^^iilron v ò i m

F3ỏi v c i các n ilron \ò im tiăm h a y sáu. n h ư íro n u trư ò n u h ọ p niiron T a m u ra , h ư ó n g tân c ỏ n g exo
t r ộ i l ì ơ ’ n ưncỉo. v ì t h ê s á n p h a m c ộ n g írans c h i c n i ư u t h c .

A
'O R
0®
OR
n == 1, 2 exo endo
trans cis

kc t (ịuả n R điều kiện hiệu su ấ t(% ) trans : cis tltk

1 1 OEt bcnzen, 50 °c, 7 nuày 57 91 : 9 571

1 1 OEt C11,C1:, 60 °c,8h 70 92 : 8 423

-> 1 Ị OPh C1:C11-CHC1,, 50°c, 16 h 45 90 : 10
1
4 1 1 Olí, I-tOll. 40°c, 12 h 67 93 : 7 423

B ang 2 trình b à y niộl số ví d ụ đ iô n h ìn h v ề p h à n ứ n g c ộ n í’ \ ò n g bất d ố i x ứ n g g iữ a n itro n v ò n g

k h ô n g hoạt h ó a vói alkcn. T ro n u m ọ i irư ờ n u h ợ p , sán p h ấ m cộníỉ ch ín h bắt n g u ồ n từ hướng tấn
c ô n u e.xo. l ) ộ c l i ọ n l ọ c l ậ p t h ề p h ụ t h u ộ c n h i ề u v à ơ n h ó m t l i c c h i r a l đ i k ò m .

levricr. c.. D c f o i n , A . Synthesis 2 0 0 3 , ,S’ . 1 2 2 1 .

319
 K c
z 'âl r^
<rlì ộco>
• r «-j
< ỉ o

G
ĩ _<r
^
\J

cc Õ >
• D
õb lJ ca.
"Ị tu ^ J
oẸ d,.»
ỉì
00
o d cá
.^ c c
N
o —
!^ D C3
ó o >
ỏ <ú . r
c
-5 -J ul
CQ • '■ CQ
Ù c
oi uT “Õ
o O
có C3
> o
ó> /«-v .
< u co “ *
»rv o r-
30 90 00
ứS </»

320
 a: L1J
a :. g

‘<<0
ơ> 'A z
c
Ò ro / lu:
3
,(1). ÍO
'ĩ h*.
k ừ> ' ^
<ù _ o
o
^
II
co 0} ^ I \ gg
c <y> V
‘P-
9 c í> ẵ o ^ II
o q: ẫầ Ố iQ>
00 J ạ>
q:
óo Ễ
0)
E G o
•<fO rsi
(/; N
Q. c ọ
c ro ỉ
•m o
(Ã ư) oc
ạ
(N
ò)

<N p o
c
,Q>.
Ọ
®
_
JC.
o rg '

.. o (J ưS
g
X í
u
o
<
:ũ
ù

1 < c
o
\ ro T cc X z ::£ c o 0J)
Q(/^ o3? T CD á 7
Cũ \ 1 (N '
q:
o >

± ó:

b
'O
D
c o ơ
o <u
oo
= .J o ĩ
cr 'o r .-J

cc cc o

o Q.
Ễ 1
E
Ễ
1
! CL
o.o Q:: aj' / í: _c ^
>. \\ C2
ồ
® z^
CN' < '• z
/
A
sz-o
. Z -0
£ II d
£
ữ: <N
ã:
li o I
^ ' •*<
o
(0-1 1 r- ““
a:
E - 2
<-n c
c o ó,
- 0) ■ 2-? o Kj u- ryj
> "p
c
<
^ ơ
Câ
õ' 2 s
321
 (N

KTí

VO

o
o

9 ^

^■7 ► «->
to ' ^ i
>
0
r t iõ “
áo <N
T
u G |
N: ị^
^ _c c
£ G 'S
JỂ - ^ •r
X < J
■ • ^ _ựT
-ỉ , -ọ
cdr- 0c (5
c
ÌI A
tz p
•- g):B
•r Q ^

1E 5c <ctí
í^. r\ ^
1l(/ỉ>ễJ 0D °
V o >
> cS c303
Cũ
Cũ

s >
0
c
o
^-
5/) iíĩ ^

Q ^ m
5^' ? ?»Ti
>/•.

322
5.1.2.2. Sừ duniỉ axil Lewis

Bàng 3 g i ớ i t h i ệ u m ộ t s ố v í d ụ đ i ể n h ì n h v ề p h à n ứng c ộ n g v ò n g x ú c t á c b ấ t đ ố i x ứ n g
giữa nitron vòng không hoạt hóa v ớ i alken. Ngoài phức A l-B IN A P (kết quà 4 và 6),
đ ộ c h ọ n lọ c m ặ t thấp c ó th ề d o p h ứ c n itron v à x ú c tá c t ư ơ n g đ ố i m ề m d è o (p h ứ c

monodentat).

5.1.2.2. Sử dụng xúc tác hữu cơ

N hóm Y am am oto sử dụng jV-trinylphosphoramit với vai trò xúc tác bât đối xứng cho
p h à n ứ n g c ộ n g v ò n g 1 , 3 - l ư ỡ n g c ự c c ù a d i a r y l n i t r o n v ớ i e t h y l v i n y l e t e , c h o ra s ả n
phẩm endo-vớì 93 % ee. Phản ứng không xảy ra khi sừ dụn g xúc tác axit phosphoric

ch iral c h o th ấ y đ e p r o to n h ó a n itro n , x ú c tác ax it B r o n s te d p h ả i c ó tín h ax it vư ọrt trội

so với các axit m ạnh thông dụng. -'’'^-

A rV ^O ' r r ỊT" n

^Ar2 ^O Et
5 eq endo
A r = 4 -( 1 -adam antyl)- 2 ,6 -(iP r) 2-CeH 2 93% ee

5.2. Phản ứng cộng vòng 1,3-luững cực của alken I-nitff

Mặc dù sàn phẩm 281 có thế thu được bằng phàn ứng V ố rbrug gen giữa sàn phẩm
cộng 279 (tử nilron 276 và cthyl axetat) và ihymin silyl hóa, phản ứng cộng vòng cùa
nitron 276 với A^-vinylthymin m ớ ra hưởng (ồng hợp trực tiếp nucleoside
isoxazolidinyl. Phàn ứng giữa 276 và 277 trong tolucn hồi lưu cho ra hồn hợp 8 : 2 ;
1 ba sàn phẩm cộng 278A , 2781Ì và 278C.

Phản ứ ng cộng vòng 1,3-lưỡng cực cùa nitron hoạt hóa với yV-9-vinyladenin cho
phép thu được các dẫn xuất 4 ’-aza của 2 \3 '-d id c o x y a d e n o s in có hoạt tính kháng
virus.-‘'‘^'’ Phản ứng tạo thành duy nhất đồng phân ci.s. Sàn phẩm cộng được phân giải
động học bàng phàn ứ ng thủy phân bằng en/.vm n hó m este với esterase gan lợn
(PLE).

Jiao, p.; Nakashima, D.; Ynmamoto, H. An^ew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 241 I.
Leggio, A.; Liguori, A.; Maiuolo, L.; Napoli, A.; Procopio. A.; Siciliani), c.; Sindona, G. J. Chem Soc:
Perkm Trans / 1997, 3097,

323
 / o o
•4-0
,,N NH ^ m N^.NH

"o^% n ,N-0 ị ;n-o ị N--Ó

Bn Bn Bn

276 277 278A 278B 278C

A cO '

.O TM S

N ^N 280

O TM S o
TMSOTÍ
• > rN - Óv " 0ĩ ”
CH2 CI2 Bn'
281

0^;^^0rĩ'Bu NH- NH-

benzene
PLE Bn~N
Bn. *í />
reflux ^
- 96 h
Bn-fv|" < -°r
w
y-^ nJ" " N
n-BuOsC HO 2 C
NH.
45% 43%

Việc đưa nhóm thế chiral vào nhóm chức este của nitron cstc iV-metyl 282 (bàng
phán ứng transeste hóa xúc tác bàng TÌCI4) tạo ra cam ứng bất dối xứng khá tốt trong
phản ứng cộng vòng với vinylnuclcobasc.^^^ N itron 282 dưới dạng hỗn hợp /Ì-Z ịEỈZ
= 3/1) phán ứng với jV-vinylnuclcobasc purin và pyrim idin 283-285 tạo thành sản
phấm cộng với dộ chọn lọc írans (> 86%) và mặt {> 91% ). ỉ)iếm đặc biệt ở dây là
đối với acrylat 285, m ột đồng phân duy nhất dược tạo thành với hiệu suất cao (84%).
Me, Me

EtOoC,. .H Me Me
r TiCL
Me"
o
282 OH
N
Me^ ^0"
B13

B BorOoC BorOoC B hiệu

sưất
ỉorOsỏ N — 0 ri B Bor02Ó N — 0 B N— 0
^ Me Me ^ Me Me (%)

5‘>7
Chiacchio, u.; Corsaro, A.; Iannazzo, D.; Piperno, A.; Procopio. A.; Rcscifina, A.: Romeo. G.; Romeo,
R. Eur. J. Orịỉ. Chem. 2001, 1893.

324
 “,N
A^ N.-- /^ i 78 14 0 90
Ỵ
c 283 ị ỉ

N^'N'
91 9 88
\i
284
CO,Ft Ì
\\
X
u'<rs \ 100 0 84
h.N ^ 'n
N^ 285

N ă m 2 0 0 6 , c h ú n g lôi c ô i m b ố là n d ầ u tiên \ iệc s ư d ụ n u ;V -v in v lo x a /.o lid in -2 -o n v ớ i

\a i irò d ip o laro p h il tro n g p h a n ử im c ộ n u \ ò n u \ ói n ilro n .-”^ L o ạ i d ip o la ro p h il n à y
( d ư ợ c d i c u c h ế d ồ d à n t ’ l ừ o \ a z o l i d i n - 2- o n b ằ n t i p h a n ứ n í > g h é p c ặ p s ử d ụ n g x ú c t á c
d ô n g lioặc b ă n u p h á n ứ n u n e ư i m t ụ v ớ i a n d c l ' . i l ' \ c l o n ) cố h o ạ t t í n h k é m h ơ n so vứi
a lk > I \'in \ 1 c tc t r o n u p h à n í m u \ ớ i c á c n itro n i h ô n u t h ư ờ n e . K h ô n u t h à n h c ô i m tr o n g
d i c u k i ệ n x ú c lá c b ầ n e a x i t I.c \v is . A '-\ in \ l o x a / . o l i d i n - 2 - o n v à d ẫ n x u á l p h a n ứ n L ỉ \'ỏ i
n ilron c s t c I c h o ra s a n p h à m c ộ n e \ ớ i h iệ u s u ắ l lốt nlurnu đ ộ c h ọ n l ọ c truim bìnli -
k h á troH i: to lu c n h ồ i lư u .
R R
J Bn
N ^C 02Et _____
toluene
Et02C
N

R
o 110 "C, 24 h
91-99%
Bn'^ o
Y
Y
X = 0, NMe, CH2 trans.cis 1.4:1 10:1
Y = o! s, R = H, Me
X = Y=0, R = H

T r o n g tlicu k iệ n I iliiệ t . A '-\ in \ l o ,\ a /o l id in ( i n p h á n ử i m lỗ t \'ó i A '. a - d i p h c n y l n i l r o n c h o

ra san pliãiii cộng Í.7.V chu \CL1. luy nliiòn. \(Vi cac A -bcn/.yl-a-arylnilron, phán ứnu
x a y ra k é m h o n . V a n d ồ h o ạ i tí n h t h ấ p d ir ự c tiiai q u \ c l b ẳ n e c á c h tiế n h à n h p h á n í m g
t r o n e d iê u k iệ n k h ô n u d u n g m ô i, g i ú p r ú l Iit ia n l l i ờ i t iia n p h á n ứ n g . c h o r a s á n p h â m

\ 'ớ i h i ệ u sL iấ l c a o h ư n v ó i lộ c is : tr a n s u ầ n n h ư k h ô im

R, 1! /) không dung môi ^2

ỵ°
N R 2 ^ q --------- A

0
6 8 a o
r 1 = r 2 _ PI^ 3 Q =Q ggo/j^ cis trans = 8 : 1

R1 = Bn, R2 = Ar, 2 h - 72 h, 1 10-160 °c, cis.trans = 1:1 - 4-1

Ngiiycn. T. lỉ ; Gauion. c.; Chapin. 'I Tard>, s.; T:i:ibouct. A.; Rollin. p.; Dhal, R.; Martcl, A.;
Duiardiii, (i. Syrlưil 2()()6, 19. 3255.
Ngiiycn. T. 1]; Miirtcl. A.; Dhal, R.; ,)ujardin. G.,/, ( hỵ. Chem. 2008, 7Ì. 2621.

325
 Với dipolarophil m ang nhóm thế ở vị tr í p trên nối đôi, phàn ứng trong điều kiện
nhiệt với nitron este xày ra rấl chậm ngay cả với n h ó m nhò nh ư n h ó m methyl và
hoàn toàn không xảy ra khi là nhóm phenvl hoặc hai nhó m methyl.

1 TM S O Tf R R' \

o N p CHCI 3 B n -N .
v_y 25 °c, 16 h yó yổ
0 0
R = C 02E t = Me, Ar, M e 2
R = 3,5-trans 3 5-c/s

T M S O T f được sừ dụng đổ hoạt hóa nitron bàng cách tạo phức với n g u y ên tứ oxy của
n hó m nitron, biến phản ứng cộng vòng từ quá trinh h òa đồng thành ph ản ứng giai
đoạn với cơ chế giống phàn ứng M annich trong đó A^-vinyloxazolidin-2-on P-thế
đóng vai trò nucleophil tấn công vào phức n itr o n T M S O T f/'‘’‘’ Mặc dù phản ứng có
thc tiến hành với lư ợ n g T M S O r í ' < 1 dương lượng, để đ ảm bào độ ch u y ển hóa hoàn
toàn, 1 đư ơ n g lượng T M S O IT dược sử dụng và cho ra sản phẩm cộng với hiệu suất
cao. T ron g số 4 khả năng tạo thành đồng phân lập ihồ, chi có 2 đồng p h â n dược tạo
thành có chung cấu hình Irans cho hai nhóm thế ở vị trí số 4 và sổ 5 cùa vòng
isoxazolidin. Xúc tác này cũng có thể được dùng cho nitron C -benzoyl vốn kém bền
nhiệt.

Các h ọp chất hữu cơ chứa llo có tầm quan trọng rất lón trong côn g nghệ dượ c phẩm
và có đen 20% các loại thuốc thương mại hóa hiện nay ch ứ a flo. C hính vi thế mà
việc đư a hai nguyên tử Ho vàC' nối đôi cùa dipolarophil m ở ra tricn v ọ n g tổng hợp
n hững dẫn xuất chứa nhóm C1 Ị bàng phàn ứng cộng vòng cùa n itro n /’"' Piiy nhiên,
iV-vinv'oxazolidÌnon p ,P -d in o ro không hề có hoạt tính cộng vòng trong diều kiện
nhiệt. M ột lần nữa, việc sừ đụn-; T M SO T l với vai trò chất hoạt hóa đ ã phát huy tác
d ụ n g , p h ả n ứ n g x ả y ra ờ n h iệ t đ ộ p h ò n g c h o ra h ồ n h ợ p đ ồ n g m o l cisltram v ớ i h iệ u

suấl cao dù thời gian phàn ứng lâu hơn.

C02Et
Et02C F F Bn
© /) [I /? m S 0 T f (1 e q )
) N - A _ CC HH CCU l 3, , 22 55° °C C' * "
lJ ° "n g â y
1 :1
o
9 1 %

6(X)
Nguycn, T. B.; Marlel, A.; Dhal, R.; Dujardin, G. Svnỉeĩĩ 2008, 20'U.
601 Ngưycn, T. B.; Martel, A.; Dhal, R.; Dujardin, G. Svnỉetí 2009, 2492.

326
 i)ối với phiên bản bất đối xứng, A’-vinvloxazolidinon m an u n hó m thế ờ vị trí số 4
được sử d ụ n g v à c h o r a h ồ n hcTp s à n p h ầ m c ộ n g e ồ iT i c à 4 đồn g phân vớ i độ chọn lọc
tra n sxis (- 7 :3 ) và mặt (<7:3) thấp, rất có thể do hiện tượng đồn g phân hóa của
nitron. Mồn hợp sản p hẩm cộng được biến đổi thành aspartal có hai nhóm carbonyl
khác nhau với dộ tinh khiết dối phân

COsEt
Et02Q Ọ Ph' N'
____Ó' Ó' Ph'
110 °c 110 °c
= Et, R 2 = H R2 r1 = r2 = h, M e
R1 = H , = Ph 94-97%
trans:cis - 7 : 3 93% 90% de

V ớ i n i t r o n v ò n g c ủ a T a m u r a v ố n c ó h ì n h h ọ c c ố đ ị n h n h ờ v à o c ấ u t r ú c v ò i m , N-
v in y la m it ac h iral c h o ra s ả n p h ầ m c ộ n g v ớ i h iệ u su ấ t v à d ộ c h ọ n lọ c c a o , tối d a tro n g
t r ư ờ n g h ợ p / V - v i n y l s u c c i n i m i t (1 đ ồ n g p h â n d u y n h ấ t ) .
p o
N
P h" N o
o \
0 i'"N '
110 °c Ph"' 110°c
88% H V
87% o
100 % de 76% de

oo: Nguycn, 'I B.; Vuong, T. M. n.; Martcl, A.;Dhal, R.; Duj;irlin, G. Tttrahedron: Asymmetry 2008, /p.
2084.

327
TÀI LIỆU THAM KHẢO

A . C á c s á c h v ề h ó a h ọ c h ữ u CO' có th c t h a m k h á o ;

Tiếng Việt:
1) P h a n T h a n h S ơ n N a m . ỉỉóa học xanh troni^ tóniỉ họp hữu C(ì\ r ậ p 1 , N X B D IIỌ G
Tp Hồ Chí M inh, 2008.

2) N g u v ỗ n H ữ u Đ ĩn h, H ó a học llữ u cơ. N X B G iáo D ụ c. M à N ội. 2 0 0 9 .

3) V ă n Đ ìn h Đ ộ, T rịn h T h a n h D o an . D ư ơ n u V ă n T u ệ. N au _\cn T hị N g u )ệ l. N m iv c n
D ă n g Q u a n g , N g u v ề n T h ị T h a n h . M ồ C ô n g X i n h , l ỉ o à i m ' [ ' r ọ n g Y c m . Hỏa hục hữu
cơ. Tập 1,2.3.4. N X B K hoa học và Kỹ thuật. I là nội. 2002,
4) P h a n T ố n g S ơ n . T r ầ n Q u ố c S o n . D ặ n g N h ư ' I ' ạ i . ( V / sơ lìoá học hữu cơ. ' l ' ậ p 1 . N X I Ì .
Đ ại h ọ c v à T ru n c h ọ c c h u y ê n nuhiệp. H à N ội. 1976.
5) P h a n 1 'ô n g S ơ n .T ra n Q u ô c S o n . D ặ im N h ư T ạ i . Co' SO' hoú hoc hữu C(r. ' Ị ' ậ p ! I .
N X B . D ạ i h ọ c \'à T r u n g h ọ c c h u y ê n n u h iệ p . ỉ là n ộ i. 1 9 8 0 .
6) Thái Doãn 'ITnh, C ơ sơ hóa học hữu cư. Tập 1.2,3. N X B K hoa học \ à Kv thuật. Ilà
Nội. 2007.

6) Đ ặ i m N h ư ' ĩ ạ i . C V / sơ liocì học lập ihé. N X B . G i c U i d ạ c , I ỉ à N ộ i . 1 9 9 8 ,

7) T r ầ n Q u ố c S ơ n . ( V r . s Y / lí ihuycl Ììoá hini 7 /. T ậ p I. N X B . G i á o d ụ c . 1 l à N ội. 1974.
8) T r ầ n Q u ố c S ơ n . C(r . v ơ lí llìiiyếl hoú hữu co. T ậ p I I . N x b . C ì i á o d ụ c . [ ỉ à N ội. 1979.
9) P h a n T h a n h S ơ n N a m , /ỉ(ki dị vỏníỊ. N X B 1)1 I Q C i T p 1 l ồ C h í M i n h , 2 0 1 0 .

Tiểitịỉ A nh:
1) Smilh, M, OrịiLinic Synthesis. 2'"^ líd. McCjraw-I lill. Ncvv York. 2001 .
2) W a r r c n , s . ; W y a l l , p . Orí^anic Synthesis, W i l c > . 2 0 0 7 .
3) S m i t h , M . ; M a r c h , J . Atỉvímceci Organic Chemisĩry, ỏ " ' l { d . W i l c \ V 2 0 0 7 .
4) C a r r e y . F . ; S u n b c r g , R . Advanced Organic Chcmislrv. ( 2 v o l . ) 5 ’ ' l - , d . S p r i i m c r ,
2007.
5) B r ũ c k n c r , R . Advanced Or^anic Chemislrv. l ^ l s c v i c r . 2 0 0 2 .
6) C l a y d c n , J ; G r e c v c s , N . ; W a r r c n . s . ; \ V o t h c r s , p . Organic Chemi.strv, O x í b r d l J n i -
Press. 2001.

7) S o l o m o n , G . ; P r y h l e , C . Ơ / X Í / / 7/ C ’ C 77e A » / . v / r > ’, l O " ' l í d . W i l e v . 2 0 1 0 .

8) C o r e y , E . J . ; C h c l g . X . - M . The Logic o f Chemical Synthcsis. W i l c y . 1 9 9 4 .

328
 M c M u r r v . Oríỉdnic Chưmi.slrv. 7 ' ' ' H d . , B r o o k s ^ C o l c . 2 0 0 8 .
10) C a r r c i r a . I ' . M . ; K v a c r n o . 1 , . ('las.sics in Sícrcoscỉective Syníhcsis, W i l c y - V C I I ,
2008 .
11) P r o c t c r , G . Asymmclric Svnlhe.sis. A c a d c m i c P r e s s . 1 9 9 4 .
12) C a r r u t h e r s , w . ; C o l d h a m , I . Modern Xíưlhoiis o /O rg a n ic Synthesis, C a m b r i d g c
U n i v c r s i l y P r e s s . 4 " ’ ìlả. 2 0 n 4 .

13) K n i p c . A . c . ; W a t t s . w . l í . OrsỊunic Reaclion Mechanisms. W i l e y . 1 9 9 7 .

14) L a u c , 1 ' . ; P l a u c n s , A . Nanieci OriỊcmic Reaclions. 2 ' " ' l í d . W i l c y . 2 0 0 5 .
15) 1 ' u h r h o p . . 1 . ; P c n / . l i n . ( 1 . OriỊcinic Svnlhe.sis.2'^'^ l ' X Ì . W i l c y . 1 9 9 4 .
16) N i c o l a o u , K . c . ; S o r c n s c n . 1 - ’ . . 1 . Cìas.sics' in 7'()t(il Svnlhcsis. W i l c y - V C l [ , 1996.

B. C á c lạ p c h í q u ố c tế c ó uy tín d ă n g tải c á c b à i b á o k h o a h ọ c h o ặ c / v à c á c b à i t ổ n g

q u a n (rcv icn s) v ề h ó a h ọ c h ữ u co
Tạp chí Natnre và ỉ\'(iíure Cliemistry (Nature Chem.)
W c b s ilc : h u p ://\\\\N v .n a lu rc .c o n i/c h c in is tr v /in d c.x.h lm l

Tạp chí Science

\ \ cbsilc: lutp:^,'\v\\\v.scicncomaỊz.()ru/

Các tạp ch í cùa Hội íỉó a học M ỹ (ACS)

v \'c b s itc : h t lp ://p u h s.acs.o ru /

1) C h c m i c a ! R c \ ' i c \ v s ( C 7 ; t ' / ; ? . Rưv.)

2) A c c o u i i l s o f C h e m i c a l R c s c a r c l i ( / l c c . Chem. Rcs.)
3) i o u r n a ! o T T h c A i n i i i c r i c a n C h e m i c a l S o c i c l v ( , / . Atìì. (.'hem. Soc.)
4) O rg a n ic L c ltc rs ỉ.eíí.)

5) The j()umal o ĩO r g a n ic C hcm istry ( . / Ori^. ('heiìì.)

6) O r e a n i c l’ r o c e s s R e s e a r c h & D c v c l o p m c n t {Orịỉ. Proccss Res. Dev.)

7) . i o u n i a l o ĩ N a t u r a l P r o d u c t s ( . / . Nal. Proíỉ.)
8) . í o u r n a l o f M c d i c i n a l C h c m i s t r y ( . / \íed. Chem.)
9) O r g a n o m c t a l l i c s (Orí^cinomelallics)

329
Các tạp ch í của hội Ilỏa lỉọ c tlo à n g gia A n h (RSC)
W e b site: http://puhs.rsc.org/
1) C hem ical Society Revievvs {Chem. Soc. Rev.)
2) C hem ical Science {Chem. Sci.)

3) Chem ical C om m u n icatio n s Commun.)

4) O rganic and B io m o lecular C hem istry {Org. Biomol. Chem.)

5) G rcen C hem istry {Green Chem.)

6) N ew Journal o f C hcm istry {New J. Chem.)

1) Natural Product Reports {Nat. Prod. Rep.)

Các tạp ch í của Ilộ i lĩó a học N hật Bản

\V ebsitc; h ttp ://w w w .c si.ip /io u m a ls/
1) Bulletin o f the C hem ical Society o f Japan ịBull. Chem. Soc. Jpn.)

2) C hem istry Letters {Chem. Leíl.)

Các tạp c h í của N X B WUey

W c b s ile : h t t D : / / o n lin c lih r a r v . w ilc v . c o m /s u b ic c t/c o d e /0 0 0 0 3 3

1) A ngcw andte C hem ic (Angew. Chem.) (tiếng Dức)

Phiên bản tiếng Anh: A n g cw andtc C hcm ie Inlernational ndition (Angew. Chem.

Inl. ìíd.)
2) Chcm istry: A European Journal {Chem. Eur. J.)

3) Advanced Synthesis & Catalysis {Adv. Synth. Catal.)

4) European io u rn al o f O rganic C hcm istry {Eur. J. Org. Chem.)

5) Chem istry; An A sian Journal (Chem. Asian . ./.)

6) Helvctica C him ica A cta ụielv. Chim. Acta)

I) C hcm C atC h cm {ChemCatChem)

8) C h em S u sC h em (ChemSusChem)

9) C h cm M e d C h em (ChemMedChem)

10) Journal o f Physical O rganic C hem istry ụ . Phys. Org. Chem.)

II) iournal o f H eterocyclic C hem istry (./. ỉleterocycl. Chem.)

330
Các tạp chí của N X B Elsevier
W 'eb site: h ttp ://\\'w w .s c ic n c c d ir c c t.c o m /
1) Tctrahedron {Tetrahedron)

2) Tetrahedron Letters (Tetrahedron Lelt.)

3) Tetrahcdron: A sym m ctry {Tetrahedron: Asymm.)

4) Carbohydrate R esearch {Carhohydr. Res.)

5) Phytochemistry (Phytochemislry)

6) Biorganic & M edicinal C hem istry {Bioorg. Med. Chem.)

7) Biorganic & M edicinal C hem istry Letters {Bioor^.Med. Chem. Lett.)

8) Journal oí'Ị-luorine C hem istry ụ . Fluorme Chem.)

9) Journal o f Catalysis (./ Catal.)

10) Applied Catalysis (A & B) {Appl. Caíal. Á & B)

11) Journal o l'M o le c u la r Calalysis A & B (J. Mol. Calal. A & B)

12) .lournal o rO rg a n o m c ta llic Chcm istry (./ Organomei. Chem.)

13) Progrcss in Mcterocyclic C hem istry (Pro^. ỉỉelerocvcl. Chem.)

Các tạp ch í của N X B Tliieme

W cbsitc: h u p ://w w \v .th icin c-ch cm istrv .co m /cn /p ro d u cts/io u m als.h tm l

1) Syiilhesis (Synlhesis)

2) Syiilcu (Synleít)

3) Hoiibcn-Wcyl - Scicncc o f Synthesis

Các tạp ch í của N X B Tayíor & Francis

Websile: http://ww\v.inforinaworld.com/siTipp/titlc~db =all~content=t713597304

1) Synlhelic C o m m u n icatio n s {Synth. Commun.)

2) iournal o fC a rb o h y d ra te C hem istry (./ Carbohydr. Chem.)

Các tạp ch í về hóa h ữ u cơ có thể truy cập miễn phí:

1) Beilstein Jou m al o f O rganic C hem istry (Beilsíein J. Org. Chem.)

331
 W cb sitc; http://\v\v\v.bcil.stein-iournals.oru/hioc/hoinc/hom e.htm
2) A r k i v o c (Arkivoc)
W c b s i t c : h t t p : / / v v '\ \ A v . a r k a t - u s a . o r t ’/
3) Organic Synthcscs {OrịỊ. Synth.)

W c b s i tc : http ://\\'\v \\'.o r u s v n . o r g /

Các tạp ch í có ảnh huởnỊỊ khác:

1) Canadian .ỉournaỉ o f C h c m is tr v {Can. ./, Chem.)

2) C u r r c n t O r g a n i c C h c m i s t r v (C'i/rr. O/ỵ. Chem)

3) C h em ica l & P h a r m a c c u t i c a l B u l l c t i n (Chem. Pharm. Biiìl.)
4) H e t c r o c y c l c s (íỉeterocycles)
5) Pure and Applied C h cm istry {Piire ct Appl. Chem.)

6) O rg an ic P rcp aratio n s a n d P ro ccd u rc s International (Ovịỉ.. Prep. Procec/. Im.)

7) '1'opics in Currcnt C hem (7'o/;. Ciirr. Chem.)

8) T o p i c s i n S l c r c o c h c m i s l r v {Top. Slưrcochcm.)
9) A l d r i c h i m i c a A c t a (Alclrichim. Avta.)

c . C á c w c b site về hóa học h ữ u CO' q u a n trọn<>:

1) Các tác nhân trong lổng h(yp hữu cơ
h ttp ://w w w .c h c m .v v isc.c d u /arc as/rcich /h an d o u ts/N a m c R c c m c n is /n a m c d rc c m -
co n t.h tm
h ttp ://w w w .o ru an ic-ch cm istry .o ru /ch cm icals/
2) Các quy luật và hiệu ứng trong hóa hữu cơ
http://w vv\v.c h c m .w is c .e d u /a rc a s /rc ic h /h a n d o u ts /N a m c e lT o c t/n a m c d -c lT c c ts .h tm
3) Các trung líian hoạt lính tronu hóa hữu cơ
h U p ://w w w . c h e m . w i s c . c d u / a r c c i s / re i c h / h a n d o u t s / r c a c t i v c - i n t c r m c d i a t c s .u i l '
4) T ô n g h ợ p to àn p h ả n các h ợ p chât ihicn n h iên q u a n tro ng
h t t p : / / w w w . c h e m . w i s c . e d u / a r e a s / r c i c h / s v n t h c s c s / s v n t h c s e s .h t m
5) Các giá trị pK a của các hợp chất hữu cơ
h t t p : / / w w ’w 2 . 1 s d i v . h a r v a r d . c d u / ỉ a b s / c \ a n s / p d t 7 c v a n s p K a tab lc.p d f
6) C á c thôníi số ả n h h ư ờ n g c ủ a cá c lạp chí h ó a h ọ c (Im p a c t P acto rs)
h ttp ://w w w .q u alitasl9 9 8 .n et/ism n /iin p act lactors.htm
7) Danh pháp lU P A C
h U p : / /v v w w .a c d l a b s .c o i n / i u p a c / n o m c n c ỉ a t u r e /

332
K) T ra c ử u tôn các p h a n ứ tm
h l Ị]Ị: \\\v \\ .chcn 1pc n s o ft \\a rc.c o m / o I' l; Í1n icrcacli 0 !1s m
b 'lR lZ /\v\v \v .o r u a n i c - c h c m i s tr v .o r u ^ n a m c d rc a c tịo n s/
9) í) ịn h n u h ĩ a m ộ t s ô ih u ậ t n u ữ \'à liợ p c h â l h ữ u c o i h ô n u d ụ n g
h l(p ://rc r c r e n c c .a llr c r c r . c o m / c n c v c l o p c d i a / c a l c u o r i c s / o r g c h c m . h t m l
10) rinh t o á n k h ố i l ư ợ n u p h â n t ư
h u p : / / r e l c r e n c e . a l l r e r e r . c o m / c n c v c l o p c d i c i / c a t c m i r ic s / o r a c h c m . h t m l
11 ) M Ộ I sồ p h ần m ề m (s o llu a rc ) v è h ó a h ữ u c ơ có ihê d o u n lo a d m iỗ n p h í
hU pi/A vvN A v.a c d la b s .c o m /d o v v n lo a d /
12) Các basc hữu cơ
h tlp ://\v \\'\v .c c m . m s u . e d u / ~ r c u s c h / O r u P a a e / h a s i c i t v . h t m
13) B ao vệ n h ó m c h ứ c tro n g tô n u h ợ p h ữ u cơ
l^ĩtp://\v\v\v.or^anic-cl^cmistrv.ol^^/protcclivc^roup■s/
14) T ó m lát các th à nh lỊiu n u h i ê n cửu gần đâv trong lônu h ợ p h ữ u cơ
h n p ://\\\v \v .o ru an ic-ch cm istrv .o re/l liahliuhls/
15) M ộ t sổ topic q u a n trọ n g iro n u lồ n g h ợ p h ữ u cư h iện đại
h l l p :/ / \ v \ v \ v . o r a a n i c - c h e m i s t r v . o r u / t o p i c s /
16) ('ác p h ư o n g p h á p p h ố tro n g x á c d in h c ấ u trú c cá c h ợ p c h ấ t h ữ u c ơ
h l t p : / / w v \ \ v 2 . c I i e m i s 1 1'V . m s u . e d L i / r a c u U v / r e u s c h / V i r t ' 1 x t J m l / S p c c t r p v / s p c c t r o . h t m / / i
ntro
17) Các tóm lược vè hóa học dị vònu
hltp://\v\v\v 2 .chcmistr\ .msu.cdu/l~acultv/rcusch/Virl'ĩ xt.lml/hetcrocv.htm//topl
1 8) Co’ S(V c ủa tô n u liợp hữ u c ơ hiện dại
h u p :/ 7 \ v \ v \ v 2 . c h c m i s t i \ . m s u . c d ư / ỉ a c Liỉ Ị w i c A i s d i / V ' n [ T \ t . [ m l / s y n l h 2 . h t m
19) c\r sờ cùa tống hợp chọn lọi; lập thố
h tt|i.7 /v \v \'v v 2 .c h c m is tr v .m s ii.c d u /l~ a c iiỉtv /rc u s c h / V i r t r x t J m l/s tc r s lc t.h tm //to p l
20) ('ác hội n g h ị k h (ia h ọ c qiK H tố v è hóa h ọ c h ữ u cơ
h t t p : / / \ v \ v w . c h c m i s t r v - c o n l c r c n c c s . c ( 'm / t o p i c s / o i m i n i c - c h c m i s l r v . h t m
h l t p : / / v v \ v w . c h c m i s t r v - c o n I 'c r c n c c s . c i i m / c o u r s c s / o r u a n i c - c h c m i s t r y . h t m

333
Mục LỤC

Lòi nói đ ầ u ...................................................................................................................................3

Giói th iệ u .....................................................................................................................................5

C h u ơ ìtệ I: Hóa học lập thể và hiệu ứng cấu trúc

1. Cấu trúc k h ô n g gian v à c ôn g thức m ô tả cấu trúc không g ia n ..........................................9
1.1 C ông thức phố i c ả n h ................................................................................................................9
1.2 C ông thức N e w m a n ............................................................................................................... 10
1.3 C ông thức P i s c h e r ...................................................................................................................10
2. Đ ồng phân hình h ọ c ....................................................................................................................... 11
2.1 Đ ồng p hân h ìn h học của h ợ p chất có liên kết c = c ...................................................... 11
2.2 Đ ồng p hân hình học cùa h ợ p chất m ạch v ò n g ............................................................... 13
3 Đ ồng phân q u a n g h ọ c ..................................................................................................................15
3.1 Ánh sáng p h â n cực và tính q uang h o ạ t .........................................................................15
3.2 Cấu hình tư ơ n g đối: D anh pháp D /L ............................................................................. 17
3.3 Cấu hình tuyệt đối; D anh pháp R / S ...............................................................................19
3.4 Đ ồ ng ph ân q u a n g học ờ n h ữ n g hợp chất có nhiều nguyên từ * c .........................20
3.5 Tính bất đối xứ n g và tính không trùng vật ả n h .......................................................... 22
3.6 Đ ộ tinh khiết quang học (độ trội của m ột chất hay d ư lượng đổi quang) và
khái niệm về p hản ứng chọn lọc lập th ể ..................................................................................25
4 Cấu d ạ n g ............................................................................................................................................ 27
4.1 Cấu d ạn g cù a hợp chất m ạch h ờ .................................................................................... 27
4.2 Cấu d ạn g cù a hợp chất m ạch v ò n g ................................................................................30
5 Hiệu ứng cấu t r ú c .............................................................................................................................33
5.1 Hiệu ứ n g cảm ứng (kí hiệu 1 - Indutive E f f e c t ) .........................................................33
5.2 Hiệu ứ ng liên hợp (kí hiệu c - Conjugate E ffect)..................................................... 34
5.3 Hiệu ứ n g siêu liên hợp (kí hiệu là H - hyperconjugative e f f e c t ) ............................. 35
5.4 Hiệu ứ ng k h ô n g g i a n ..............................................................................................................36

C ltương II: Tác nhân cơ iithi và magie trong tổng hợp hữu cơ
1 Giới t h i ệ u ........................................................................................................................................... 38
2 Tác nhân c ơ lithi trong tồng hợp hữu c ơ .................................................................................. 39
2.1. Điều chế v à các tính chất của các hợp chất cơ l i t h i ..................................................... 39
2.2 Các phan ím g và ím g dụng tống hợp của các hợp chất cơ l i t h i ............................... 47
3 Tác nhân cơ m auie (tác nliàn Grimiard) trong tông hợỊ-) hữu c ơ .......................................62

1
 3 .1 Đ i ề u c h é v à t í n h c h ắ t c ù a t á c n h â n G r i m i a r d ..........................................................6 2
3 . 2 C á c p h à n ú n g v à ứ n g d ụ n g t ô n g h ợ p c u a t á c n h â n G r i g n a r d ............................... 6 4

C hương III: C á c p h ả n ứ n g tạo liên k ết c - c S ử d ụ n g h ó a học e n o la t

1 Giới thiệu về hóa học e n o l a t ..................................................................................................... 83
2 Cau trúc, điều chế và tính chất cùa các e n o la t.....................................................................84
2.1 Điều chế và tính chất của các e n o la t.............................................................................. 85
2.2 Kiểm soát cấu hình E-Z trong sự hình thành e n o l a t ....................................................87
2.3 Kiêm soát sự hình thành enolat nhiệt động học và độ n g h ọ c ................................... 91
3 Phàn ứng alkyl hóa của các e n o la t.......................................................................................... 93
3.1 Các phản ứng alkyl hóa lưỡng phân t ử ............................................................................93
3.2 Phản ứng alkyl h ó a nội phàn từ ..........................................................................................96
3.3 Phàn ứng alkyl h ó a và đóng vòng cùa các d ia n io n ......................................................99
3.4 Phản ú n g alkyl h ó a chọn lọc lập t h ể ............................................................................ 103
4. Phàn ứng của Enolat với các Andehit và Xeton: phản ún g A l d o l .............................. 115
4.1 Giới t h i ệ u ............................................................................................................................. 115
4.2 Mối quan hệ giữa hình thể enolat và hóa học lập thế cùa phản ứng A ld o l...... 116
4.3 Các silyl enol ete trong phản úmg Aldol (phản ímg M u k a iy a m a )....................... 119
4.4. c á c Boron enolat trong phản ứng A ld o l................................................................... 121
4.5. Phản ứng Aldol bất đối x ứ n g ........................................................................................122
4.6. Phan ímg aldol nội phân tứ và phản ímg ngưng tụ aldol nội phân t ứ .............. 140
5. Phán ứng axyl hóa cú a các e n o la t....................................................................................... 145
6. Phán ứng cộng liên họ p cùa các enolat (phàn ứng M ic h a e l) ....................................... 149
6 . ! . G i ớ i t h i ệ u ................................................................................................................. 1 4 9
6.2. Phan ứng M ichael ta n d e m .............................................................................................. 153
6 . 3 . P h a i i ứ i i g M i c h a c l b ắ t clu i x ứ n g ............................................................................ 1 5 6

iChương IV: P h ả n ứ n g D ie ls-A ld er và ứ n g d ụ n g tro n g tồ n g h ọ p h ữ u cơ

1. P h ả n í m g D i e l s - A l d e r ..................................................................................................... 1 6 5
1 . 1 . Đ ạ i c i r ơ n i ỉ ................................................................................................................. 1 6 5
1 2 . P h ả n i m g D i e l s - A l d e r ............................................................................................. 1 6 9
1 . 3 . D i e n ........................................................................................................................... 1 7 0
1 . 4 . D i e n o p h i l ................................................................................................................... 1 8 6
15. Hóa học vị trí...................................................................................................................... 190
1 6 . Các khái niệm về hó a học lập thê trong phan img D i e ỉ s - A l d e r .......................... 192
1.6. Phan ím g retro-D icls-A ldcr.......................................................................................... 196
2 . l n g d ụ n g c u a p h a n í r r m D i c l s - A l d c r t r o n y t ô n g h ọ p t o à n p h ầ n .............................. 1 9 7
2 . 1 . P h a n í m g h o m o D i c l s - A l d e r ................................................................................. 1 9 8
2 2. P h a n ử n y h e l c r o D i c l s - A k l c r ................................................................. 2 1 5
Chương V: P h ả n ứ n g c ộ n g v ò n g lư ỡ n g cực Ị3+2Ị c ủ a n itr o n
1. Giới t h i ệ u ......................................................................................................................................... 240
1. Đại c ư ơ n g về ph à n ứ n g c ộ n g v ò n g [3+2] cua n i t r o n ........................................................... 242
2.1. T ư ơ n g tác orbital p h ân từ b i ê n .........................................................................................242
2.2. Vai trò của axit Lew is ( A L ) ..............................................................................................243
2.3. C h ọ n lọc vị t r í ....................................................................................................................... 244
2.4. C họ n lọc lập t h ể ....................................................................................................................245
3. T ổng hợp nitron............................................................................................................................. 246
3.1. Phương pháp oxy h ó a ..........................................................................................................246
3.2. Phương pháp không oxy h ó a ............................................................................................. 251
4. Phản ứ ng cộng vòng lư ỡ n g cực của nitron với alken thiếu điện tử hoặc trung
t í n h ................. '................................ ^........................................................... ’.............. '......................257
4.1. Phản ứng liên p hân t ử .........................................................................................................257
4.2. Phản ứng nội phân t ử ..........................................................................................................274
4.3. Phản ứng sử dụn g chất xúc tá c .........................................................................................298
5. Phản ứng cộng vòng lư ỡ n g cực củ a nitron với alken giàu điện từ ................................307
5.1. Phản ứng 1,3-lưõrng cực của alken 1-oxa..................................................................... 307
5.2. Phản ứng cộng vò n g 1,3-lưỡng cực của alken 1- n i t ơ .............................................323

Tài liệu tham k h ả o ........................................................................... .............................................. 328

J 3()
212063B00