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    Donunent oubaded fom pn evapcardel rao 16781543 oy 404223, Thi op afr poaoalur. ry taneinn ath docant by ay edie fomaie ely rnb Rev Esp Cardiol. 2019,72(00) 853-862 Enfoque: Bloqueadores beta y enfermedad cardiovascular (I!) Bloqueadores beta: perspectiva histérica y mecanismos de accién i Eduardo Oliver***, Federico Mayor Jr“ y Pilar D‘Ocon™ ‘centro Nacional de Investigaciones Cardivascalares (CMC), Madi Expat canta de vestgcin Biotic en Keen EnfermedesCardovasalares(TRERCV Init de Saud Carls I, Mad xpre “beparamens de olga Molecular and Cento de Biolog Molec Severe Ochoa (UAM-CSIC), Universidad Autom de Mosh. Med, Espa Sinica de vestgan Santa Le Price Mad, Espa Departament de Farmacsara, Universitat de Valens, Valea Fxpa "mice de Recerca Interepinar en strnaliga ioedcne (ERI BIOTECMED), Universitat de Vin Valencia, Epa ‘Onset 9 de agosto €e 2018, {os Bioqueadores beta son moléculas ampliamente wilizadas y capaces de antagonizas los receptores arenérgicos (RA) beta, pertenecen ala familia de receptores acoplades « proteinas G y reciben el ‘estimulo de as catecolaminasendégenas. Tas su estimulacién, se activan cascadasintracellares que en Sitima intancia origina la conttacién cardiaca oa dilatacin vascular, seqtnel subtipo y su ubicacéa, Sehhan descrto 3 subtipos, que se expresan de manera iferenciada ene organistno (RAB, B2¥6.).¥el subtipo yes el mis abundante en el corazén. Desde su descubrimiento, los RA-B se han converido en diana para combat as enfermedades eariovasculares, Desde eu invencidn por James Black a finales ce ios aos cincuenta, Jos blogueadores beta han supuesto una revolucién en la terapia cardiovascular Hasta ahora se dspone de 3 genetaciones os bloqueadores beta no selecivos. los bloqueadores beta cardioselectvos (antagonist seletivo de Byles blogueadores beta vasodilatadores. Estos consttuyen a tercera generacién y son capaces de bloqueat los 6; ademis de tener actividad vasodilatadora, bien blogueando los RA~x, activando los RA-B Los Blaqueadotes beta todavia se utlizan ampliamente ed Ja clinic tras mis de50 aos desde la introduccin del propranolol en e mercado por sucapacidad para uci la frecuencia caréiacay, pr lo tanto, la demanda miocérdica de oxjgeno en el caso de na angina, {© 2019 Sociedad Espaola de Cardiologia, Publicado por Elsevier Espa, SIU. Todos ls derechos reservados. Fabra clove Bloguesdores beta Beta-blockers: Historical Perspective and Mechanisms of Action Betrbockets Betaadenergeseceptss Betinadrenergic antagonists ‘etacblockers ae widely used molecules that are able to antagonize -adrenergi receptors (ARS), which belong to the protein,encargados de a telajacin vascular y de las, vias respirators”. Esta clasiicacion fe respaldada por el Posterior descubrimiento de los antagonistas selectivos de los RAB’, En seguida se identificé un tercer subtipo, con tantas semejanzas como diferencias insensibl los farmacos uiizados con mayor frecuencia, en las céulas del teido adiposo pardo de ratas al que se denomin6 RAB"! Ellogro mis reciente es el conseguido por Robert. Lefkowitz y Brian K:Kobilka, quienes contribuyeron aidentificar Ia interaccién de los RA-B con estructuras celuares, su regulacién dinamica y desensibilizacién y, por Gltimo,asolucionar la estructura cristalina tridimensional de las RA-Bp en 2007 (igus 1). sta investigacion SicHeny H. Dale Sr James Black (prom Novel de ‘prom Nobel Medina, 1895) de Medina, 1988) levi a Letkowitz y Kobilka a recibir el tercer premio Nobel a un trabajo sobre los RA en 2012" HISTORIA, DESARROLLO Y CLASIFICACION DE LOS BLOQUEADORES BETA En 1958, sr James Black tuvo la brillante idea de apuntar a una reduecin en la demand miocérdica de oxigeno, en lugar de a un aumento en su disponibilidad por vasodilatacion, en el caso de una angina de pecho. Inspirado por la teoria de Ahlquist, la obsesion de Black fue hallar un farmaco que fuera capaz de bloquear el efecto eexcitadors del miocardio atribuido al RA-B, que controlaria asi la frecuencia cardiaca, Mientras, los Laboratori Eli Lilly lanzaron el dicloroisoproterenol, que se cteia que era un broncodilatador, pero se vio que tenia cierto efecto antagonista en el corazén'”. Cuando Black tuvo conocimiento de ello, se le ocurrié la idea de sintetizat anilogos del dicloroisoproterenol que pudieran ser mas potentes y selectivos en sus propiedades de blogiieo betaadrenérgico, En esta biisqueda, invent el primer bloqueador beta aprobado para su uso clinico, el propranolo!'*. EI propranolol es el prototipo de los Dloqueadores beta de primera generacin, que son farmacos con afinidades parecidas por los RA-Bs y Bs (tabla 1)'°-" y por este ‘motivo se los considera ebloqueadores beta no selectivos», Dentro de este grupo, el propranolol es el firmaco con mayor experiencia clinica acurmulada y que se ha indicado mis veces” (tabla 2) Pocas aos mas tarde, en 1966, enla bisqueda de devivados capaces. de evitar el efecto broncocilatador del propranolol en pacientes con sma (debido a su actividad antagonista 8). el equipo de Imperial ‘Chemical Industries lanz6 el practlol, el primer compuesto repre sentativo de los bloqueadores beta de segunda generaci6n, que son ‘armacos que muestran una mayor ainidad por el A-B, que por el Ba 1yse consideran bloqueadores beta «By selectivaseoebloqueadores beta ‘ardioselectivos» por la presencia predominante del subtipo 8 en el corazén. En 1975, el practoll se reti6 del mercado y el posterior curso de desarrollo de farmacos dio origen a los nuevos bloqueadores beta cardioselectivos. Los farmacos ms representatives de este grupo son el atenolol y el metoprolol” (abla 1 y tabla 2) ‘Los bloqueadores beta de tercera generaci6n son férmacos con propiedades vasodilatadoras adicionales y, por esta caracterstica, se denominaron ebloqueadores beta vasodilatadorese. Esta activi- dad vasodilatadora es beneficiosa porque reduce la resistencia vascular periférica al tiempo que mantiene © mejora el gasto Profesores Bian Kobika Rober Lefkowitz (premio Nobel de ‘Quimica, 2012) Devennts —Taninae ‘nina anzmimtedel andsat ERA pina ates ‘os RA anigestde 2S sagurantagenita Sesermeren oe GEESFEGN!crsainatcersional lesRAays — ipselectie pt edocs APY Ps par ei Figura 1 Perspectiva histrica del MAB y los blogueadores beta RA: receptor adrenérzco Las Fotografias proceden del archivo ée Wikimedia Commen Domunent ounbaded tom penavepcardal ras 16761549 oy 40202, Th op afr prea. ry tannin of dosent ay med femal rbd Olver Rev Exp Carl 201;72110853-862 438 Tabla t Clsifcacin y mecanismos de acein de las bloquesdores beta Blac Ania (pK) in Be & & & BAe ee re ERE ane BB: Simacivided Alprenolol 7852-8890 6874 AM AP a APP leivos _visedlatscora ae Bupeanelel 83 70a Grivel! 97105 BAP ae ae Nacolt 7286 aA ‘Omprensioy 7 nn a ae Tino 66RD TTA AP A APA a Men Proprnelel 616875 6aea08 67ST AI APT a nw eu ass a Ganales Tinelat 427 968 80 Ana APe on acivdad Carvedilol 675-825 695-1005 661-830 AP APTS ape AP An Antagoname Rica vavedatagera| a a betaine NO east 799 600825618 API Ae AE AP Antagenie Ra B__ Swacvdad Aeetobutelol 646-087 605570 4a AP am AP Riese! SAL655 509589 A1I-T® ARN Ane a Me fo Be Beet 6a aaeTa8 57 Tuned Buopriel 745-798 542.570 504567 ALO AW AAA Metopoiol 726-735 549.589 500516 AITO Any AAA Nameteel 708-122 579507 44S AP™ Con aividad Celipiel 692 ——<508——ND a tea vasodatadors Nebel 679017 665795 555704 AN AP aa Ant Netay ibenasa™ [Nt aganisme inverie: AMPe: meneosato de adenosna cil: An: antagonisme: AP: agonis parcial: ERK: cinasarepada postales exracelulares, ND" no ‘eterna: pK: wig ee la concerain del mace que une SO da poblacion de receptresconstante que expresa ainda): RA: receptor arenes ‘"Transctvaion det teeptr del factor de creemienteepirmico metiada por arrestna By RAB > Captain ysetivacén de Gy ante la sefalaein medada por arena Bdesencadenads pore -ubipo RA abla 2 Iacicaciones mis habitales de los biogueadores bets ‘Sin atvgsdvaroclte ‘on acti Sin actividad varoiatadora Con actividad adiatacors varoiataors| Tnsuiendia cardiac Carved Buapoiel_Metopriol Rebiveal Hipertensign Fpraneiot_Nadalel CavvedlelTabealol “Arena ‘sopeolol Metoprolol _Celpaio!_Nebiole ipetensién econ Tinea Bevel Enleamedad cardiac Propanelo! Nadolel Cavedioh "xenaad Bapiiel Metoprolol Calpe sseutia coy Fpraneiol_Radolol_Setll oo Matepiie Hemowaga poral Fopranell Cavvedeh ipertensva (prefs) ‘Migata (potas) Propinolo!_Nadalel etepiie Ttonices Frpraneet ‘Metopeie Feocrmockema Prpranoll Temblor exencal Frpranolet ‘asda Fpranelel cardiaco, el volumen sistélico y la funcién del ventriculoizquierdo, _tiberacién de 6xido nitrico (NO) (nebivotol), que explica su actividad Los compuestos que pertenecen aeste grupo pueden ser selectivoso _vasodilatadora. Por otta parte. los bloqueadores beta vasodilata- no selectivos para el RA-B,,peromuestran mecanismos adicionales, ores tienen efectos neutros (labetalol y nebivolol) 0 beneficiosos como la actividad antagonista del RA-B; (carvedilolylabetalol) yla__(carvedilol) en el metabolismo de la glucosa y los lipides, mientras Donunent oubaded fom pn evepcardl rr 1671543 oy 40423, Thi op afr poral. ry taneinin athe docant yay media fomaie ely rb 1856 Olver eal Rev Esp Carl 2019:72(10)855-882 que la mayoria ce los estudio clinicos indican que los bloqueadores rho vasodiatadores tienden a un efecto negativa en los parametros de glucosa y lipidos” (tabla 1 y tabla 2) Este campo emergente se ha completado con formas farma- céutieas de accién prolongada y accién ultracorta, que han contribuido a la mejora del arsenal terapéutico™*». Hoy no hay ninguna duda de que la introduccién de los, bloqueadores beta hace mas de 50 atios revolucioné la farmaco- terapia humana y tuvo un impacto positivo en la salud de millones de personas con enfermedades cardiovasculares y no catdiovas- culares, RECEPTORES BETAADRENERGICOS CARDIACOS: VIAS DE SENALIZACION Y MODULACION Es fundamental conocer mejor el funcionamiento de las complejas redes de sefalizaign desencadenadas por Ia estimulaién del RA-B y sus alteraiones en situaciones patolo- flcas para comprender [os efectos de los bloqueadores beta y para €l seh de estrategiasterapeusicas. Hay tes subtipos de RAB (RAB), RAsBa y RAGS, )en el eid cardiacoStbien todos os RA-B pevtenecen a la superfamilia de los receptores de membrana acoplados a protenas G (GPCR) comparten varias caractersticas , © Kowts estructurales y Funcionales, los tres subtipos muestran afinidades distintas por determinados ligandos, una expresién celular especifica y patrones de localizacién subcelular también espect ficos, acoplamiento ciferencial en las cascadas de sefalizacion y distintos mecanismos reguladores® (Fgura 2) ‘Ante la unién agonista, los GPCR se acoplan a proteinas G heterotriméricas lo que facilita as el intercambio de GDP por GTP cn las subunidades Ga, que por consiguiente se disocian de los dlimeros By. Las subunidades libres Ga y By interactéian de forma ansitoria con efectores (tales como adenilil ciclasaso fosfolipasas, centre otros) para desencadenar cascadas de transduccién de seflales'. Ademis, los GPCR activados por agonistas son fosfori- lads de manera especifica en el tercer bucle citoplésmico 0 en el extrema C-terminal por cinasas de los GPCR (GRK), una familia de 7 proteincinasas de serinajtreonina’"”". A continuacién, las arrestinas B, proteinas citosélicas, son captadas por el receptor {osforilado, lo que leva a que no se produzca el acoplamiento con a proteina G, en un proceso llamado desensibilizacién de los GPCR ‘Ademis, las atrestinas @ pueden actuar como un armazén para las proteinas de la maguinaria endocitica y para muchos otros, componentes asociados en la transduccién de sefales, lo que desencadena asi la interiorizacién y el reciclaje del receptor ‘mediado por clatrina y una segunda ola de cascadas de ‘ransduccién independientes de la proteina G*. En consecuencia, @ arto 2) cnlacn eee eee ress ov 8 Carsoprtecién Figura 2 Via intracelular medida por receporesadrenérgieos§ (RAB). Vie principal: las atecolaminas se unen alos RAB e inducen el aoplamiento 212 proeinaG heterotiméria 2, Disoctaclon dela sbundad G,GTPy activacin dela adeililcilasa(AC) 3, intess de monolosfata de adenosina icica (AMP) 4 ‘Activacion dea prteincinasa (PKA) 5 Fosfonlacin coordinadaporTa PKA de varias ana, come canal ecaleio de ipo (CCTL de le memBranapasmaticao tH canal de calcio Ryka de retieulosarcaplisnico; el resultado es un aumento del concetracin casi de C3 disponible ata lacantracelgn del misc ‘atdaco 6, La extimlacion continoa (al como se desi ela inscenca cardhaca conics) del RA-By induce la apoptosis por meso dela protincinasa dependiente de Ca" Jalmodul aca 7 La estimulaciéa continua de By aumentada cuando se utlzan bloqueadores Bi selectives induce el acoplamiente ala proteinaG, 8, La ACs inhibda por la subunidaéC, GTP e G9. La subunidad By de Gi induce tanto inhibiciin de fa apoptosis (por medio de Ia estimelacign de proteincinasas actvadas por mitogen [MAPK] conta la va del fostinositel 2- favorece el acoplamiento del receptor a Gai» que contribuye a inhibir posteriormente la produccién de AMPc a través de la AC y ‘que también desencadena vias de sefializacién alternativas, tales como la cascada GBy/PI3K/proteincinasa B (Akt). Ademas de ‘controlar la homeostasis equilibrada del AMPc, la fosforilacin del RA-B, por parte de la PKA facilita su interacci6n con 14-3-3¢ y, por lo tanto, aleja esta proteina de los canales KVI1.1, reguladores fundamentales de la repolarizaci6n y la refractariedad cardiacas“ mientras que la PKA también puede estimular la cascada Akt) sintasa del NO endotelial (eNOS)/monofosfato de guanosina ciclico (GMPc)}proteincinasa G (PKG), lo cual conduce ala inactivacién del CTL y a una entrada reducida de Ca” extracelular™ Vias dependientes de la arrestina Las GRKyy la arrestna desempefian un papel muy importante en la regulacin y la sefalizacin del RAC cardiaco, La GRIZ y la ‘GRKS se expresan en la mayoria de las células cardiacas, mientras, que Ia GRK3 solo se encuentra en los cardiomiocitos. La «stimulacin agonista fomenta de modo secuencial la fosforilacion mediada por GRK de los RA-B y la captacin de arrestinas B (en el «oraz6n humano la arrestina B1 es mas abundante que la arrestina £82). lo que lleva ala finalizacin de la sefilizacion de proteina Ga Ta interiorizacin del receptor y a la regulacién por disminue ‘i6n®”“*, Adem, las arrestinas f iniian cascadas de seRalizacién independientemente de a activacin de ls proteinas G, tal comola activacién de la cascada de cinasas regulada por sefales ‘extracelulares (ERK) via interacci6n con c-Src 0 transactivacién del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en la fosfoilacign cet RA-B: por parte de la GRKS?“*, Se ha sefalado que «esta iltima via es cardioprotectora, tal como indicaban a apoptosis, aumentada y la dilatacién cardiaca en ratones transgénicos que Sobreexpresan un RA-B; mutante que carece de sitios de {osfoilacidn GRKy, en consecuencia,incapaces de captar artestina B y transactivar ef EGFR". Un médulo de sefiaizacién RA-By) arrestina B también estimula el procesamiento de micro-ARN ‘eardiacos protectores tales como los miR-150 otros, que protegen «el corazén del ratén de una lesinisquémica’®, Curiosamente, se ha visto que el bloqueador beta carvedilol, ademés de bloquear la hiperactivacién perjudicial de proteina G, actia como un ligando ‘del RA-B sesgado para la arrestina B, capaz de desencadenar tales, vias adaptativas mediadas por la arrestina "°°, cosa que abre vias interesantes de investigacin en relacién con mecanismos de accién diferencales de los bloqueadores beta Cascadas de transduccién dependientes de proteinas Epac desencadenadas por los RA- cardiacos |Ademas de la PKA, hay nuevas pruebas que indican que otro ‘efector del AMPc, la protefna de intercambio activada por AMPc ‘denominada Epa, también desempeia un papel importante en la funcién y la enfermedad cardiacas relacionadas con los RA-B. La Donunen ounbaded fom pn evapcarel rr 16771543 oy 404223, Thi op afr panel. ry taneinin athe docuant by ay eda efor sty rhb 8 Olver eal Rev Esp Cardiol 2019:7210855-882 formacién de AMPc mediada por el RA-By activa la Epacl, que ast vez activa las sintasas neuronales de NO y CaMKil através de PISKy Akt, Jo que favorece asi la fuga de calcio del RS por medio de la fasforiacién de RYR™". El esefalosomas Epacl se halla muy compartimentalizado, lo que puede contribuir a las diferencias funcionales entre los subtipos cardiacos de RA-B. Caracteristicas alteradas de la sefializacién del RA-B en situaciones patologicas La hiperactividad del sistema nervioso simpitico y la concen- tracién aumentada de catecolaminas citculantes son mecanismos compensatorios tempranos desencadenados en respuesta a la afeccién miocirdica y la disfuncién para mantener el gasto cardiaco a través de efectos de mediacién betaadrenérgica en la conttactlidad, No obstante, tal activacién crénica de los RA-B fomenta una serie de alteraciones en las sedes de sefalizacién cardiaca (como la desregulacién y la desensibilizacin excesiva del RAB y la funcionalidadjexpresion alterada de las GRK, las artestinas By las protefnas Epac). que contribuyen en dltima instancia aque se produzea una remodelacién cardiaca patol6gica, bipertrofia ventricular, fibrosis, aritmia e 1c?” 1a estimulacién crénica del RA-B esta asociada a apoptosis, celular ya pérdida de funcionalidad de la bomnba. La regulacion por disminucién selectiva de la expresion de RA. altera la ratio fisioldgica entre el RA-B; y el RA-B>, que se convierte en el principal subtipo de RA-B durante la evolucin de la IC”. Ademis, fen este contexto, la localizacin del RA-B, normal se redistribuye desde los tibulos transversos hasta una resta celular global y gana tuna amplia distribucién, que leva a una sefial més difusa del AMPc°*, En los cardiomiocitos deteriorados, la activaci6n persis- tente del RA-B, también fomenta cascadas dependientes de CAMKIL causantes de la aparicién de hipertrofia, apoptosis, disfuncién cardiaca y arritmias por medio de la sobrecarga de (CaP del RS™ (figura 2). La inactivacién tedox del RA-B,”. la dosis aumentada de Epact prohipertr6fica"® 0 de G.., las concentracio- nes alteradas o el estado de S-nitrasilacién de las arrestinas B°* también pueden contribuir a la alteracion en la sefalizacion del RAB, y el RA-B> en contextos patol6gicos, asf como los autoanticuerpos anti-RA-B, presentes en algunos pacientes con ‘miocardiopatfa dilatada idiopatica””. Por otro lado, pareceria que el RA-Bs (que es menos susceptible a la desensibilizacion, puede acoplarse a ambas proceinas Gs y Gi y también fomenta la estimulacién del eje eNOS/NO/GMPcIPKG) no se ha modificado 0 incluso que se halla regulado por aumento en contextos patol6gicos. Se ha sefialado que el bloqueo del RA-B; por parte el metoprolol regula por aumento los RA-Bs, lo cual provoca la activaci6n de la sefalizacin cardioprotectora de la esfingosina-1- fosfato", aunque existen datos contradictorios sobre el papel beneficioso de los agonistas del RA-B em la IC. También cabe sefialar que se ha observado que la expresi6n aumentada de GRK2 en pacientes y modelos de experimentacién de IC debida a hipertensi6n o isquemia crénicas y se ha visto que su ablacin genética o inhibicién son cardioprotectoras en modelos animales”, El aumento de GRK2 puede ayudar en um inicio al iocardio a contrarrestar el sobreimpulso del RA-B y reducir el riesgo de taquiarritmia, pero a la larga no se produce un buen ajuste, lo que resulta en la desensibilizacién y regulacién por disminucién del RA-® y la contractilidad defectuosa. La dosis aumentada de GRK2 cardiaco también altera la funcién mitocon- drial. compromete 1a biodisponibilidad del NO y fomenta la resistencia dea insulina cardiaca, que favorece en éltima instancia la remodelacién del miocardio deteriorado y la evolucién a tose La GRK2 también emerge como un elemento clave para conectat la insulina cardiaca con las cascadas de RAB en condiciones patolégicas, puesto que esta cinasa puede regularse por aumento ya sea mediante catecolaminas ocon una dietaricaen srasas,y puede modular tanto la sefalizacion del RA-B como de la insulina®**""*, Curiosamente, se ha visto que algunos bloquea- dores beta, asf como el ejercicio, educen la concentracién de GRK2 cen el miocardio®”, lo cual puede contribuir a los efectos Deneficiosos de estos farmacas, Seiializaci6n del RA-B en otros tipos de células cardiacas ‘Aunque la mayorfa de los estudios se han centrado en el papel de a sealizacin adrenérgicaen los cardiomioctos esta también puede desempenat un papel fisopatolégico muy importante en tos tipos de célulascardiacas. En fibroblastos la actvacion de Jos RA-B>, peto no de los RAB, fomenta la degradacién de coligeno, a autofagia, Ja activacion de ERK y la proliferacién celular a través de la tansactivacion del EGER™ "En las eélulas endoteliales, [a estimulacién del RA-B2 activa la eNOS y la vasodilatacin. Por Gitimo. el RAB; y otros RA-B también se presentan como moduladoresrelevantes del trnsito de eucocitos hasta el corazén esionado, un proceso clave para aremodelaciény Ja reparacin cardiacas posterires a una lesion cardiaca”. El impacto funcional integrado de los RA-B y los bloqueadores beta en Jos distintos tipos de células es fundamental para investigacin Futura MECANISMO DE ACCION DE LOS BLOQUEADORES BETA La afinidad es 12 capacidad de un farmaco para unirse al receptor, y la eficacia es la eapacidad de inducir una respuesta, Los farmacos se casifican como agonistas o antagonistas dependiendo de si son eficaces o no ‘Todos los bloqueadores beta comparten un mismo mecanismo, {que es su afinidad para unirse a los RA-B aunque, al contratio que ls agonistas de los RA-B, no son eficaces a la hora de producir resputestas fisiologicas. Los bloqueadores beta compiten con agonistas por el sitio de unién al RA-B y la consecuencia es la inhibicién de la actividad agonista. Por este motivo, clasicamente se han considerado antagonistas competitivos y sus efectos pueden contrarrestarse aumentando la concentracién del agonista". ‘A pesar de este mecanismo comiin, en estuclios clinicos, los Dbloqueadotes beta no se comportan como una clase Gnica de Farmacos. Por ejemplo, se ha probado que el bisoprolol, el catvedilol el metoprolol y el nebivolol son itiles en el tratamiento de Ia IC el bucindolol ne tuvo ningsin efecto positive y el xamoterol aument6 la mortalidad'. Asf pues, se requiere un anilists mis riguroso del mecanismo de accién para comprender la utilidad clinica de este grupo, Hay algunos aspectos que marcan la diferencia + Afinidad selectiva por los subtipos de RA-B, Los subtipos de RA-B no son entidades intercambiables y los bloqueadores beta muestran ‘una gfiidad distinta por cada uno de los subtipos de RA-B, lo que resulta en un perfil farmacolégico concreto. Las consecuencias funcionales del bloqueo del RA-B; en el coraz6n son bradicardia y mejora del tiempo de llenado coronario durante la didstole, disminucién de la demanda de oxigeno y reduccin de a renina; todos estos efectos son beneficiosos en Ia IC y la Isquemia miocérdica". No obstante, las consecuencias del bloqueo de los RA-Bz 0 Bs no son positivas, y2 que se impide la broncodilatacién mediada por el subtipo Bz. asi como los Domunen ounbaded fom pn evepcardl rao 167781549 oy 40223, Th op afr poe. ry tannin a he docuant by ay eda foratie oly rb oliver elev Esp Carl 2019:72(10)853-862 9 recanismas cardioprotectr y vasoliatador desencadenados por mbes subtipos. De hecho en los vasos, estos se hallan presents tla cdllasvascuares del msculo ise asicomo en el endl, dance se acoplan a la via eNOSINO-GMPC/PKG, que facia la vasodilatacion™ I primer grupo de bloqueadores beta cnicamente disponibles ‘mostraba mayor afinidad por los subtipos 8, y Bz que por el Subtipo Bs (abla 1), por fo que, a doss clinica, su actividad terapéutica se relacionara prncipalmente con el bloqueo del RA- Br y el RAB (able 2) dos bloqueadores beta ecardioelectives tienen mayor afinidad por el subtipo que por los subtipos By y B. Cuando se Eministran a doss baja, nbiben Tos RAB cariacos, pera no la vasodilatacién 0 broncodilatacién mediada por el RA-B2. Sin tenbargo,laselectividad del RA-By o5elativa abla T)yse pede a dosis mais altasy, on conseconncla, el use de bloqucadores By Selectivos debera consideratse con precacién en pacientes con enfermedades de ls vias respiratoras También cabe destacar que, entre los bloquendores beta aprobados para el ratamiento de la IG el bisoprololy el nebivelal fon los mis By selectvos, el metoprolol muestra selectvided By rmoderaday el carvediol, selectvidad fi escasa ‘abla 1) Asi pues, hoes posible determina sila selectividad Bes esenciai para unos resultados positives maxims en a IC + Agonismo inverso. La teoria tradicional sobre la interacci6n entre receptor y farmaco se bast en una pablacién quiescente de receptores que solo actian cuando se unen a un ligando con eficacia (agonista). No obstante. se sabe que fos RA-B, en ausencia de agonistas, pueden adopter de forma espontinea conformaciones activas capaces de regular sistemas de sefalizacién’”® y acopla- Imiento a distintos mecanismas transductores*, En consecuencia, nay que revisa a intezpretacién simplisa de que lo bloqueadores beta son férmacos sin eficacia para activar el receptor, La evidencia de esta eactividad constitutivas de los RA-B en ausencia de agonistas lev al descubrimiento de férmacos que podian reducila. Puesto que los efectos de estos farmacos eran opuestos a los de los agonisas, se los consideré sagonistas inversos»”, es deci, en lugar de ocupatfnicamente e sito de unin y bloquear asilas acciones de los agonistas, estabilizan las conformaciones del receptor que no estan acopladas aproteinas G y evitan las vias de seRalizacion activadas de forma constitutiva ‘Aunque inicialmente esta idea se vio con escepticisma, hoy dia se acepta que todos los receptares pueden sefalizar en ausencia de agonistas y la mayor parte de bloqueadores beta caracterizados anteriormente como antagonistas se consideran ahora agonistas inversos'"="" cuales Ia importancia de esta observacién? En un sistema con actividad constitutiva cuantficable, un agonista inverso reducird la respuesta del receptor, mientras que un antagonista no lo hard, aunque ambos impiden la actividad agonista ‘demas, 1a actividad constitutva del receptor resulta en la activacin de los mecanismos de desensbilizaeion que provocan la regulacién por disminacin de los receptores”. El tratamiento con un agonista inverso detiene esta regulacin por disminucion, Jo cual aumenta la expresin de los receptores y mejora la sensbildad ala estimlacién agonista™, La exposicionsostenida del RA-B» humano a agonistasinversos hizo que se duplicara {aproximadamente)enla memabranala concentration del receptor mientras que el tratamiento equivalente con un antagonista no sirvié para producir este efecto” Los estudios con modelos humanos y animales muestran regulaci6n por aumento de los RA-B, yB enelcorazéno de los RA- 82 en los linfocitos con el atamiento erdnico con propranolal, lo «qe explica la hipersensbilida observada del RA-B tras la retirada sibita de propranolat', Por otro ado, bloqueadores 8 selectivos tales como el atenolol, el metoprolol y el bisoprololaumentan la densidad. del RA-By, pero no la del By” Puesto. que una ‘aracterstica general de los pacientes con IC es una distinucién dela densidad del RA‘B,cardiaco™ > la regulacin por aumen deberia servr para restablecer ls respuesta contrictles mixi- mas, No obstante el carvediol no sirvd para regular por aumento los RA-B cardiacas en pacientes con I, pero fe an efectivo como eh metoprolol y el bisoprotol en Ta meiora del funcionamiento cardiaco'”, Asi pues, es an objeto de debate si la regulacién por smento el RA-B por parte de los blogueadores beta podria ser una propiedad benefciosa Ela tabla 1 se snttizan ls datos sobre la actividad agonista inversa de los bloqueadores bet «+ Agonismo parcial. Tradicionalmente, se ha considerado que algunos bloqueadores beta tienen actividad simpaticomimé luca intrinseca, Esta actividad aparece si el farmaco tiene actividad antagonista en el subtipo de RA-By, pero se comporta como un agonista en otro u otros subtipos, o siel Farmaco puede fomentar una respuesta parcial de 1, 2 0 los 3 subtipos (agonista parcial) La consecuencia de la activacion parcial de los RA- es el bloqueo de la actividad estimuladora de agonistas de alta eficacia, tales como las catecolaminas, pero laestimulaci6n de un bajo nivel de respuesta del RA-B en ausencia de un agonista. Esta accién combinada podria ser beneficiosa, ya que se manifiesta Gnicamente cuando el sistema simpatico se activa *. No obstante, los bloqueadores betacon actividad agonista parcial en los RA-B, son al parecer ‘menos beneficiosos en el tratamiento de a IC”. Por otro lado, tuna actividad antagonista en el RA-B, junto con una actividad agonista en los RA-B 0 By produce vasodilatacién y un efecto cardioprotector que podria representar un beneficio adicional”™ Estudios anteriores con bloqueadores beta que detectan actividad simpaticomimética intrinseca no diferencian entre estos mecanismos 0 el subtipo involucrado, Mas recientemente, Ia {actividad agonista parcial en cada subtipo de RA- se ha estudiado ‘de manera exhaustiva a nivel celulary tistlar’””* Los estudios con subtipos humanos de RA- muestran diferencias que dependen de los bloqueadores beta y del subtipo estudiado: el oxprenoll, carazolol el pindolol el nadotol tienen efectos agonistas parciales muy clatos sobre los RAB: y Bs. pero carecen de actividad intrinseca significativa sobre los RA-Ba"” El celiprolol se ha ‘descrito como un antagonista del subtipo B, pero como agonista patcial sobre los RA-Bs y B®. Enla tabia | se sntetizan algunos de los datos disponibles yen algunos casos se muestran resultados contradictoris. El nebivolol no facilita la acumulacién de AMPe en células que expresan los subtipos humanos de RA-B'”"" y no relaja la veligatrinaria en ratas, una respuesta tipica mediada por el A-B"", de modo que en ‘estas condiciones no se comporta como tn agonista parcial o total [No obstante, el nebivolo, a través de la activacion del RA-Bs, induce la vasodilatacién mediada por NO”™’" con un efecto inotrépico negativo"® y protege contra ta lesi6n por infarto de miocardio"'. Ademés, reduce la resistencia vascular pulmonar y mejora el fancionamiento del ventriculo derecho en un modelo pporcino de hipertensién pulmonar crénica"’. Estos resultados ‘ontradictorios podrian resolverse si se supone que, dependiendo del tipo de cela donde se exprese et RA-Bs, se activaron distintas vias de seflalizacibn. Esta hipétesis enlaza con el siguiente apartado, donde se trata el concepto de sagonismo sesgado. + Agonismo sesgado. Un RA-B puede acoplarseno Gnicamente aun sino a distintas proteinas G, lo que lleva a complejos perfiles de Donunen ounbaded fom pn evapcarel rr 16771543 oy 404223, Thi op afr panel. ry taneinin athe docuant by ay eda efor sty rhb 60 Olver eal Rev Esp Cardiol 2019:7210855-882 sefalizacin, tales como Ia acumulacién de AMPc y Ia activacion de proteincinasas activadas por mitégeno’. Por otro lado, en el caso de los subtipos B, y Bs, también se ha observado sefllizacién independiente de proteina G principalmente a través de arrestinas B, que se encargan de la maquinatia de desensibilizacionjendocitosis de la sefalizacion no canénica a través de vias intracelulares como la via mediada por ERK1/2°~*. Se han identificado ligandos que se unen a los RA-B y activan subgrupos diferenciados y especificos de estas vias de senalizacisn. Se ha hecho referencia a este fenémeno como «propagacién de estimulo dirigido por ligandoss,eselectividad funcionals y #ago- nismo sesgado»”**”. Particularmente sorprendentes son los estudios que observan que algunos blogueadores beta tienen eficacias opuestas hacia 2 vias de sefalizacién distintas, lo que indica que la eficacia es un pardmetro mas complejo de lo que en tun inicio se creia, De hecho, en teoria son posibles miltiples combinaciones de eficacia. Los compuestos podrian ser agonistas para las 2 vias, agonistas inversos para las 2 vias o tener eficacias ‘optiestas en cada una. Por ejemplo, el propranolol, que actéia como agonista inverso sobre el RA-B.; com la via G [ACJAMPc|PKA, se vio {que era un agonista parcial cuanda se probaba sobre la actividad de et Ylo que es mas curioso, entre un amplio grupo de bloqueadores. beta, solo el carvedilol” y el nebivolol” indujeron Ia interioriza- cidn del RA-. y la activacién de ERK1/2 independiente de proteina G. pero dependiente de arrestina B. Se han descrito resultados similares para el carvedilol, el alprenotot y el nebivolol”® en la transactivation del EGFR mediada por arrestina B y RA-B,. Puesto aque esta transactivacién del EGFR mediada por RA-®) y arrestina B puede conferir cardioproteccién’”, los bloqueadores beta que activan esta via podrfan tener una eficacia superior en el tratamiento de los trastomos cardiovasculares”. Asimismo, el carvedilol fomenta de manera selectiva a captaci6n y activacién de Guu en el subtipo de RA-P; desencadenando la sefalizacion mmediada por arrestina 8. [No obstante, se recomienda precaucién porque la célula o el estado fisioldgico pueden llevar a resultados e interpretaciones distintos de los sistemas de seliaizacién. Asi pues, otros investigadores"* no fueron capaces de hallar pruebas de la captacion de arrestina B por parte de estos bloqueadores beta aque actiian sobre los RA-Bs (tabla 1), + Mecanismos adicionates. Las propiedades de algunos bloqueado- rex beta son independientes de sus prapiedades de bloqueo beta, pero contribuyen a su eficacia terapéutica, Se resumen en la {abla 1 e incluyen: = Bloqueo del canal de K’, ejercido por el sotalol. Esta caracteristica confiere al sotalol una actividad antiartitmica adicional que se caracteriza por la ralentizacin de a repolarizacién y el potencial de accién prolongado en los tejidas cardiacos”” ~ Actividad antagonista del RA-f; ejercida por el carvedilol” y el labetalol?", Esta accién adicional de bloqueo adrenérgico Bx conduce a vasodilatacién con una reduccién de la resistencia vascular periférica que acta para mantener un mayor rendi- ‘miento del gasto cardiaco. Por contra, los bloqueadores beta no vasodilatadores tienden a aumentar la resistencia vascular periférica y reducir el gasto cardiaco y el funcionamiento del ventriculo izquierdo. ~ Actividad de liberacin de NO, en la que se halla implicado un efecto vasodilatador adicional. Esta propiedad se observé en el caso del nebivolol y podria estar mediada por una actividad agonista parcial, principalmente sobre el RA-Bs, aunque no pueden descartarse otros mecanismos bien determinadas">. La liberacion aumentada de NO, acompaflada de menor estrés oxidativo, leva a un aumento de la biodisponibilidad de NO™ {que participa en la actividad antihipertensora ¢el nebivotol. De ‘igual modo, el carvedilol aumenta considerablemente las concentraciones plasmiticas de NO por estimulacién de la NOS* y mejora la disponibilidad de NO derivada de sus propiedades antioxidantes, Sin embargo, no parece que estas acciones estén mediadas por una actividad agonista parcial sobre eLRAB ‘CONCLUSIONES. Desde su invencién hace mis de 50 afos, los bloqueadores beta, siguen siendo uno de los grupos de fétmacos més dtiles en la practica clinica. Siguen utilizandose para su propésite original enel ‘atamiento de Ia enfermedad cardiaca isquémica, pero paradé- jicamente también son efectivos en la IC congestiva, Ademis, os bloqueadares beta también se utilizan como farmacos anti- hipertensores y en el tratamiento de las arritmlas cardiacas, la hhemorragia por varices esofagicas y la hipertensién pulmonar. Por ‘otro lado, las bloqueadores beta tienen otras aplicaciones, como el ‘tratamiento del glaucoma, los temblores, la migrafa, la ansiedad y el hipertiroidismo, Cuanto mis se conace sobre sus mecanismos de acciGn intracelular especificos, mayor es el nimero de aplicaciones terapéuticas, Las nuevas vias de investigacién deberian centrarse ene estudio detallado del mecanismo no explorado, especifico del tipo de célula, de los bloqueadores beta a los que hay que cconsiderar como moléculas individuales més que como un grupo hhomogéneo de férmacos. Medio siglo mis tarde, ls bloqueadores beta siguen sorprendiendo 2 la comunidad cientifica con nuevas aplicaciones terapéuticas que James Black nunca habtia imagi- nado. FINANCIACION F, Mayor cuenta con financiacién del Ministerio de Economia, Industria y Competitividad (MINECO) de Espana (subvencién SAF2017-84125-R), del CIBERCV-Instituto de Salud Carlos Il, Espafia (subvencién CB16/11/00278, cofinanciada con la contri Ducién del Fondo Europeo de Desarrollo Regional) y del Programa de Actividades en Biomedicina de la Comunidad de Madtid-82017/ BMD-3671-INFLAMUNE, E, Oliver es receptor de una Ayuda del Programa de Atraccién de Talento (2017-T1/BMD-5185) de la Comunidad de Madrid. EI Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) esti financiado por el Ministerio de Ciencia, Innavacién y Universidades y la Fundacin Pro CNIC, y es tun Centro de Excelencia Severo Ochoa (SEV-2015-0505). También se agradece el apoyo institucional del Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa dle la Fundacién Ramén Areces ‘CONFLICTO DE INTERESES No se declara ninguno, BIBLIOGRAFIA 1. Guimaraes 5, Moura D. Vascular adrenocepcrs: an update, Phomaco! Rev 2, Deas gh ach Nee igh Cac Ate Sag Wang, aren Rockman HA {Fete coupled Receptors m ear Dee. Cie Rockman HA Koch). Letiwite Seven

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