单抗药物的研发与大规模生产

一、单抗药物发展历程
单抗药物发展经历了从鼠源单抗（HAMA），再到嵌合单抗（HACA），再到人源单
抗（HAHA），其发展趋势是免疫原性和副作用逐步下降，功效逐步变好。目前，市面上
主要为人源化单抗、全人源单抗。
从 1980 年第一个鼠源单抗出现，到 1998 年第一个人源化单抗上市，2002 年第一个全
人源单抗阿达木单抗（治疗自身免疫疾病），再到 2011 年第一个双特异性抗体上市，生物
药研发加速，至 2017 年，生物药市场占比超 1/3。
2014 年后，全球单抗药物上市数量加速，单抗药物市场规模逐年上涨， 2017 年销售额
达到 1060 亿美元。至 2019 年，阿达木单抗已经连续 8 年作为全球药品销售额第一。2019
年，全球药品销售额排名前十中，生物药占 7 个。2022 年，全球药品销售第一是新冠疫苗，
第二是阿达木单抗。阿达木单抗价格多年居高不下，目前国内仿制药的出现迫使阿达木降
价。
目前市面上单抗药物治疗的适应症大多数为肿瘤，其次为自身免疫疾病。另外单抗类
药物在治疗 HIV，罕见病，免疫排斥反应，高血脂症，糖尿病，老年性疾病（帕金森、老
年痴呆）都有很广阔的前景。单抗药物治疗优势有：高度特异性，亲和力，副作用小，疗
效良好，应用范围广，投资回报率高，市场潜力大。
单抗药物的研发流程跟大多数药物很类似：药物分子、靶点发现——临床前研究（平
均 6.5 年）——临床研究（平均 7 年）I 期 II 期 III 期——上市。
二、单抗开发工艺放大
单抗药物开发过程一般如下：抗体片段获得——抗体分子组装——细胞构建克隆筛选
——工艺优化——中试规模——生产规模
其中，筛选抗体过程中用到的技术主要有：酵母展示技术，核糖体展示技术。然后选
择宿主，抗体生产载体可以是大肠杆菌、酵母、动物。另外，还需要对密码子进行优化，
测试其亲和力，然后构建基因对其进行生产。生产前，需要选择培养基，则需要根据细胞
的生长指标以及所表达蛋白的质量指标。其次，还要筛选稳定细胞株和对细胞建库（三级
库管理）。最后对细胞工艺进行优化，控制如下指标：PH，搅拌转速，温度，溶氧，通气
策略。生物反应器放大的原则是相似性，需要确定：几何尺寸，氧体积传递系数，最大剪
切力，功率输入，通气表观线速度，混合时间，动量因子，搅拌雷诺数等。
三、单抗类药物生产及上市
单抗类药物的生产及上市流程主要如下：规模化基地——厂房设计与建造——厂房的净化
和装修——设备选型设计——设备安装调试——厂房验收与试运行——工艺验证和现场检
查——药品生产许可——药品的生产上市