LYCEUM 

OF THE PHILIPPINES
Access Provided by:

Current Medical Diagnosis & Treatment 2022

22­06: Acute Tubular Necrosis

Tonja C. Dirkx; Tyler B. Woodell

ESSENTIALS OF DIAGNOSIS

AKI.

Ischemic or toxic insult or underlying sepsis.

Urine sediment with granular (muddy brown) casts and renal tubular epithelial cells is pathognomonic but not essential.

GENERAL CONSIDERATIONS
AKI due to tubular damage is termed acute tubular necrosis (ATN) and accounts for approximately 85% of intrinsic AKI. The two major causes of
ATN are ischemia and nephrotoxin exposure. Ischemic ATN is characterized not only by inadequate GFR but also by renal blood flow that is inadequate
to maintain parenchymal cellular perfusion. Renal tubular damage can be caused by low effective arterial blood flow to the kidneys in the setting of
prolonged hypotension or hypoxemia, such as volume depletion or shock. Underlying sepsis is an independent risk factor for ATN, even in the absence
of hemodynamic compromise. Prolonged periods of renal hypoperfusion can occur with major surgical procedures, which are exacerbated by
vasodilating anesthetic agents.

A. Exogenous Nephrotoxins

Exogenous nephrotoxins more commonly cause damage than endogenous nephrotoxins.

Aminoglycosides cause some degree of ATN in up to 25% of hospitalized patients receiving therapeutic levels of the drugs. Nonoliguric kidney injury
typically occurs after 5–10 days of exposure. Predisposing factors include underlying kidney damage, volume depletion, and advanced age.
Aminoglycosides can remain in renal tissue for up to a month, so renal recovery may be delayed after stopping the medication. Monitoring drug levels
is important, and troughs are particularly helpful in predicting renal toxicity. Gentamicin and tobramycin are equally nephrotoxic; streptomycin is the
least nephrotoxic of the aminoglycosides, likely due to the number of cationic amino side chains present on each molecule.

Amphotericin B is typically nephrotoxic after a dose of 2–3 g. This causes a type 1 (distal) renal tubular acidosis with severe vasoconstriction and
tubular damage, which can lead to hypokalemia and nephrogenic diabetes insipidus. Vancomycin, intravenous acyclovir, and several
cephalosporins have also been known to cause or be associated with ATN.

Radiographic contrast media may be directly nephrotoxic. Contrast nephropathy is the third leading cause of incident AKI in hospitalized patients
and is thought to result from the synergistic combination of direct renal tubular epithelial cell toxicity and renal medullary ischemia. The combination
of preexisting diabetes mellitus and CKD is associated with the greatest risk (15–50%) of contrast nephropathy. Other risk factors include advanced
age; volume depletion; heart failure; plasma cell myeloma; repeated doses of contrast; and recent exposure to other nephrotoxic agents, including
NSAIDs and ACE inhibitors. Lower volumes of contrast with low osmolality are recommended in high­risk patients. Toxicity usually occurs within 24–48
hours after the radiocontrast study. Nonionic contrast media may be less toxic, but this has not been well proven. Prevention of contrast nephropathy
is the goal when using these agents. The mainstay of prophylaxis is 1–3 mL/kg or 500–1000 mL of intravenous 0.9% (normal) saline over 6 hours both
before and after the contrast administration—cautiously in patients with preexisting cardiac dysfunction; oral intake of fluids is an acceptable
alternative for outpatient studies. Isotonic intravenous volume repletion is superior to hypotonic intravenous solutions, and both are superior to oral
solutions in small studies. Other nephrotoxic agents should be avoided during the day before and after dye administration. Alternative prophylactic
strategies involving N­acetylcysteine, sodium bicarbonate, mannitol, and furosemide do not show benefit over 0.9% (normal) saline administration. In
Downloaded 2022­3­12 3:11 A  Your IP is 103.100.136.238
fact, furosemide may lead to increased rates of kidney dysfunction in this setting. The largest randomized controlled trial (5177 patients) comparing
22­06: Acute Tubular Necrosis, Tonja C. Dirkx; Tyler B. Woodell Page 1 / 4
normal saline versus sodium bicarbonate and  N­acetylcysteine versus placebo in preventing AKI was completed in 2017. The primary outcome was a
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
composite of death, need for dialysis, or persistent increase in serum creatinine of at least 50% from baseline at 90 days. The trial, a 2­by­2 factorial
design, was stopped early during prespecified interim analysis when no benefit was demonstrated with either sodium bicarbonate or N­acetylcysteine
hours after the radiocontrast study. Nonionic contrast media may be less toxic, but this has not been well proven. Prevention of contrast nephropathy
LYCEUM OF THE PHILIPPINES
is the goal when using these agents. The mainstay of prophylaxis is 1–3 mL/kg or 500–1000 mL of intravenous 0.9% (normal) saline over 6 hours both
before and after the contrast administration—cautiously in patients with preexisting cardiac dysfunction; oral intake of fluids is an acceptable
Access Provided by:

alternative for outpatient studies. Isotonic intravenous volume repletion is superior to hypotonic intravenous solutions, and both are superior to oral
solutions in small studies. Other nephrotoxic agents should be avoided during the day before and after dye administration. Alternative prophylactic
strategies involving N­acetylcysteine, sodium bicarbonate, mannitol, and furosemide do not show benefit over 0.9% (normal) saline administration. In
fact, furosemide may lead to increased rates of kidney dysfunction in this setting. The largest randomized controlled trial (5177 patients) comparing
normal saline versus sodium bicarbonate and N­acetylcysteine versus placebo in preventing AKI was completed in 2017. The primary outcome was a
composite of death, need for dialysis, or persistent increase in serum creatinine of at least 50% from baseline at 90 days. The trial, a 2­by­2 factorial
design, was stopped early during prespecified interim analysis when no benefit was demonstrated with either sodium bicarbonate or N­acetylcysteine
compared to normal saline or placebo, respectively.

Calcineurin inhibitor toxicity (from tacrolimus or cyclosporine) is usually dose dependent. It causes distal tubular dysfunction (a type 4 renal tubular
acidosis) and severe vasoconstriction. Regular blood level monitoring is important to prevent both acute and chronic nephrotoxicity. In patients who
are taking calcineurin inhibitors to prevent kidney allograft rejection, kidney biopsy is often necessary to distinguish transplant rejection from drug
toxicity. Kidney function usually improves after reducing the dose or stopping the drug.

Other exogenous nephrotoxins include antineoplastics, such as cisplatin and organic solvents, and heavy metals such as mercury, cadmium, and
arsenic. Herbal medicines are also increasingly recognized as potentially nephrotoxic.

B. Endogenous Nephrotoxins

Endogenous nephrotoxins include pigment­containing products (myoglobin and hemoglobin), uric acid, and paraproteins.

Pigment­containing products can cause direct tubular toxicity, resulting in ATN. The most common type of pigment nephropathy is rhabdomyolysis,
caused by release of myoglobin from muscle. Massive intravascular hemolysis is seen in transfusion reactions and in certain hemolytic anemias, and
causes release of hemoglobin. Reversal of the underlying disorder and hydration are the mainstays of treatment.

Hyperuricemia can occur in the setting of rapid cell turnover and lysis. Chemotherapy for germ cell and hematologic malignancies (leukemia and
lymphoma) is the primary cause; spontaneous tumor lysis syndrome can also occur, though is less common. AKI occurs with intratubular precipitation
of uric acid crystals; serum uric acid levels often exceed 15–20 mg/dL and urine uric acid levels are typically greater than 600 mg/24 h. A urine uric acid
to urine creatinine ratio greater than 1.0 identifies individuals at risk for AKI. Allopurinol or rasburicase can be used prophylactically, and rasburicase
with or without dialysis is often used for treatment in established cases.

Paraproteins seen in conjunction with plasma cell myeloma can cause direct tubular toxicity and tubular obstruction. Other renal complications from
plasma cell myeloma include hypercalcemia and renal tubular dysfunction, including proximal renal tubular acidosis (see Plasma Cell Myeloma below).

CLINICAL FINDINGS
A. Symptoms and Signs

See Acute Kidney Injury.

B. Laboratory Findings

Hyperkalemia and hyperphosphatemia are commonly present. The BUN:creatinine ratio is usually less than 20:1 because tubular function is not intact,
as described in the general section on AKI (Table 22–3). Urinary output can be oliguric or nonoliguric, with oliguria portending a worse prognosis.
Urine sodium concentration and FENa are typically elevated, indicative of tubular dysfunction. Urine microscopy may show evidence of acute tubular
damage; the presence of two or more granular casts or renal tubular epithelial cells is strongly predictive of ATN but has a low negative predictive value
(see Table 22–1). Although not usually performed in cases of ATN, kidney biopsy is sometimes helpful in cases of diagnostic uncertainty.

TREATMENT
Treatment of ATN is aimed at hastening recovery and avoiding complications. Preventive measures should be taken to avoid volume overload and
hyperkalemia. A prospective randomized controlled trial did not show a benefit of loop diuretics on either recovery from AKI or death. Widespread use
of diuretics in critically ill patients with AKI should be used only when otherwise clinically indicated (eg, in states of volume overload), although
unresponsiveness to high­dose diuretics has been shown to predict future need for acute dialysis in this population (termed “furosemide stress test”).
Disabling side effects of supranormal diuretic dosing include hearing loss and cerebellar dysfunction. This is mainly due to peak furosemide levels and
Downloaded 2022­3­12 3:11 A  Your IP is 103.100.136.238
can be minimized by the use of a continuous furosemide infusion. A starting dose of 0.1–0.3 mg/kg/h is appropriate, increasing to a maximum of 0.5–1
22­06: Acute Tubular Necrosis, Tonja C. Dirkx; Tyler B. Woodell Page 2 / 4
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
mg/kg/h, as needed; a bolus of 1–1.5 mg/kg should be administered with each dose escalation. Thiazide diuretics can be used to augment urinary
output; metolazone (2.5–5 mg orally every 12–24 hours) or chlorothiazide (250–500 mg intravenously every 8–12 hours) are reasonable choices.
Metolazone is less expensive than chlorothiazide and has reasonable bioavailability. Short­term effects of loop diuretics include activation of the
 LYCEUM OF THE PHILIPPINES
Treatment of ATN is aimed at hastening recovery and avoiding complications. Preventive measures should be taken to avoid volume overload and
hyperkalemia. A prospective randomized controlled trial did not show a benefit of loop diuretics on either recovery from AKI or death. Widespread use
Access Provided by:

of diuretics in critically ill patients with AKI should be used only when otherwise clinically indicated (eg, in states of volume overload), although
unresponsiveness to high­dose diuretics has been shown to predict future need for acute dialysis in this population (termed “furosemide stress test”).
Disabling side effects of supranormal diuretic dosing include hearing loss and cerebellar dysfunction. This is mainly due to peak furosemide levels and
can be minimized by the use of a continuous furosemide infusion. A starting dose of 0.1–0.3 mg/kg/h is appropriate, increasing to a maximum of 0.5–1
mg/kg/h, as needed; a bolus of 1–1.5 mg/kg should be administered with each dose escalation. Thiazide diuretics can be used to augment urinary
output; metolazone (2.5–5 mg orally every 12–24 hours) or chlorothiazide (250–500 mg intravenously every 8–12 hours) are reasonable choices.
Metolazone is less expensive than chlorothiazide and has reasonable bioavailability. Short­term effects of loop diuretics include activation of the
renin­angiotensin system. A 2012 randomized controlled trial did not show a benefit on mortality from plasma ultrafiltration compared to intravenous
diuretics in patients with decompensated heart failure. Thus, ultrafiltration should generally be reserved for ICU patients with AKI in need of volume
removal who are nonresponsive to diuretics, with the recognition that this has not ultimately improved survival in this patient population. Nutritional
support should meet daily needs while preventing excessive catabolism. Dietary protein restriction of 0.6 g/kg/day helps prevent metabolic acidosis.
Hypocalcemia and hyperphosphatemia can be improved with dietary modification and phosphate­binding agents taken with meals; examples include
aluminum hydroxide (500 mg orally) over the short term, and calcium carbonate (500–1500 mg orally), calcium acetate (667 mg, two or three tablets),
sevelamer carbonate (800–1600 mg orally), and lanthanum carbonate (1000 mg orally) over longer periods. Hypocalcemia should not be treated in
patients with rhabdomyolysis unless they are symptomatic. Hypermagnesemia can occur because of reduced magnesium excretion by the renal
tubules, so magnesium­containing antacids and laxatives should be avoided in these patients. Dosages of all medications must be adjusted for drugs
eliminated by the kidney.

Indications for dialysis in AKI from ATN or other intrinsic disorders include life­threatening electrolyte disturbances (such as hyperkalemia), volume
overload unresponsive to diuresis, refractory acidosis, and uremic complications (eg, encephalopathy, pericarditis, and seizures). In gravely ill
patients, less severe but worsening abnormalities may also be indications for dialytic support. Unfortunately, there is no evidence that more intensive
or earlier initiation of renal replacement therapy for patients with AKI confers any survival benefit.

COURSE & PROGNOSIS
The clinical course of ATN is often divided into three phases: initial injury, maintenance, and recovery. The maintenance phase is expressed as either
oliguric (urinary output less than 500 mL/day) or nonoliguric. Nonoliguric ATN is associated with better outcomes than oliguric ATN; conversion from
oliguric to nonoliguric states with the use of diuretics does not alter prognosis. While dopamine has sometimes been used for this purpose, numerous
studies have shown that its use in this setting is not beneficial. Average duration of the maintenance phase is 1–3 weeks, but some cases may last
several months. Cellular repair and removal of tubular debris occur during this period. The recovery phase can be heralded by diuresis, due to inability
of recovering renal tubules to reabsorb salt and water appropriately, and a solute diuresis from elevated BUN levels. As GFR begins to rise, BUN and
serum creatinine fall.

The mortality rate associated with AKI is 20–50% in hospitalized settings, and up to 70% for those in the ICU requiring dialysis with additional comorbid
illnesses. Both are slightly improved according to retrospective cohort studies conducted within the past decade. Increased mortality is associated with
advanced age, severe underlying disease, and multisystem organ failure. Leading causes of death are infections, fluid and electrolyte disturbances,
and worsening of underlying disease.

WHEN TO REFER
When uncertainty exists as to the cause of or treatment for AKI.

For fluid, electrolyte, and acid­base abnormalities that are recalcitrant to interventions.

Nephrology referral improves outcomes in AKI.

WHEN TO ADMIT
A patient with symptoms or signs of AKI that require immediate intervention, such as administration of intravenous fluids or dialytic therapy, or that
require a team approach that cannot be coordinated as an outpatient.

Barbar  SD  et al; IDEAL­ICU Trial Investigators and the CRICS TRIGGERSEP Network. Timing of renal­replacement therapy in patients with acute kidney
injury and sepsis. N Engl J Med. 2018;379:1431. 
[PubMed: 30304656] 
Downloaded 2022­3­12 3:11 A  Your IP is 103.100.136.238
22­06: Acute Tubular Necrosis, Tonja C. Dirkx; Tyler B. Woodell Page 3 / 4
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
Griffin  BR  et al. Critical care nephrology: Core Curriculum 2020. Am J Kidney Dis. 2020;75:435. 
[PubMed: 31982214] 
 LYCEUM OF THE PHILIPPINES
A patient with symptoms or signs of AKI that require immediate intervention, such as administration of intravenous fluids or dialytic therapy, or that
require a team approach that cannot be coordinated as an outpatient. Access Provided by:

Barbar  SD  et al; IDEAL­ICU Trial Investigators and the CRICS TRIGGERSEP Network. Timing of renal­replacement therapy in patients with acute kidney
injury and sepsis. N Engl J Med. 2018;379:1431. 
[PubMed: 30304656] 

Griffin  BR  et al. Critical care nephrology: Core Curriculum 2020. Am J Kidney Dis. 2020;75:435. 
[PubMed: 31982214] 

Peerapornratana  S  et al. Acute kidney injury from sepsis: current concepts, epidemiology, pathophysiology, prevention and treatment. Kidney Int.
2019;96:1083. 
[PubMed: 31443997] 

STARRT­AKI Investigators; Canadian Critical Care Trials Group; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group; United
Kingdom Critical Care Research Group; Canadian Nephrology Trials Network; Irish Critical Care Trials Group, Bagshaw  SM  et al. Timing of initiation of
renal­replacement therapy in acute kidney injury. N Engl J Med. 2020;383:240. 
[PubMed: 32668114] 

Weisbord  SD  et al; PRESERVE Trial Group. Outcomes after angiography with sodium bicarbonate and acetylcysteine. N Engl J Med. 2018;378:603. 
[PubMed: 29130810] 

Downloaded 2022­3­12 3:11 A  Your IP is 103.100.136.238
22­06: Acute Tubular Necrosis, Tonja C. Dirkx; Tyler B. Woodell Page 4 / 4
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility