Ateş ve NBA

Dr Hayati DEMİRASLAN
Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji AD.
18.10.2016 1
From: Antimicrobial Resistance
JAMA. 2016;316(11):1193-1204. doi:10.1001/jama.2016.11764

Figure Legend:
Time From Antibiotic Approval or Introduction to Detection of Resistance in Clinical SamplesThe bars represent the years elapsed
between regulatory approval or introduction of an antibiotic to the pharmaceutical market and the first report of resistance in a
clinical sample. Displayed antibiotics represent either first member or representative member of the drug class. Adapted from
Schmieder and Edwards, additions from Ayliffe, Lee et al, and Drugs@FDA.
Copyright © 2016 American Medical
Date of download: 9/21/2016
Association. All rights reserved.
 Sunum planı
• Tanım
• Ateş ölçümü
• Ateş çeşitleri
• Yaklaşım
• Ateş nedenleri
• Nedeni bilinmeyen ateş tanımı
• Sıtma

18.10.2016 3
 Ateş (Tanım)

• Konak tarafından patojenik veya yabancı olarak

tanımlanan bir organizma veya maddenin
invazyonuna çok hücreli organizmanın savunma
yanıtının bir parçası olarak vücut ısısının
yükseltilmesi durumudur.

• Klinik olarak ateş, vücut ısısında normalin üzerinde

pirojen aracılı artış olarak tanımlanır.

˚C= F-32/1.8, C= 100 F-32/1.8, C= 68/1.8, C=37.7

F= ˚C x1.8+32

18.10.2016 4
 Ateş
• •
Isı merkezinin bozulmasıdır.
Hipertermi ve sıcak Hipertermi ve sıcak
sabah (06) en düşük
çarpması antipiretikten
çarpmasından ayırmak etkilenmez
• akşam (16-18)
ve diürnal en yüksek
ritmi yoktur.
gerekir. • ortalama ısı 37˚C
• Normal vücut ısısını
etkileyen faktörler • her 1˚F ısı artışında 4.4
– egzersiz atım/dk artış
– ölçüm zamanı • Metabolizma %7-13 artar
– kadınlarda ovulasyon • Her bir Fahrenayt için klasik
olarak 10-18 atım artış
beklenir

18.10.2016 5
 Normal vücut ısısının üst sınırını
• Wunderlich 38˚C
• oral ölçümde
– sabah erken saatlerde 37.2˚C
– herhangi bir zamanda ölçülen 37.8˚C
• Robinowitz
• rektal ölçüm sonucu, oral ölçümden 0.4 ˚C ve
timpan zarı ölçümünden 0.8 ˚C daha yüksek
bulunuştur.

18.10.2016 6
 Ateş ölçümü
• Koltuk altı
• Ciltten temporal arter Zayıf
• Kimyasal değişkenli tek • Civalı cam
kullanımlık termometreler
• Elektronik dijital
termometreler
• Oral yol
• Tek kullanımlık
• Timpan zar ORTA plastik kimyasal
termometreler
• İnfrared
• Rektal termometreleri
• Özefagiyal – timpan zarı
• Mesane kateterizasyonu – deri
En doğru
• Sağ atrium veya pulmoner
arter

18.10.2016
O’Grady. Crit Care Med 2008; 36:1330–1349 7
Eksojen pirojenler: Endojen pirojenler
Mikroorganizma,
Antijen -antikor kompleksi,
Yabancı protein, toksinler,
ilaçlar, pirojenik steroidler

IL-1, IL-6, TNF/Kaşektin,

Monosit, makrofaj, nötrofil, Interferon,
lenfosit, endotel dev hücreleri, Lösemi inhibitör faktör,
mezenkimal hücre Siliyer nörotropik faktör

PGE2 sentezi ve
CAMP, Ca++ seviyesinde artış

 Termoregülasyon eşiğinde yükselme

Isı üretiminde artış, ısı kaybında azalma

ATEŞ

18.10.2016 Harrison 2004, Cohen’s Infectious Diseases 2010 8

 LTOV: Lamina terminalisin organum vaskulozumu: Supraoptik ibik
Mikroorganizma,
Kan BEYİN
Antijen -antikor kompleksi,
beyin
Yabancı protein, toksinler,
bariye
ilaçlar, pirojenik steroidler
ri
Eksojen TLR4 (KBB)
pirojenler
MN hücre
LTOV Preoptik alan
KBB
yok

TLR4
ısı
Endojen TNF
pirojenler IL-1 PGE2
IL-6 Sitokin EP3
reseptörleri
Isı duyarlı GABAerjik
nöronlar
Isı düzenleyiciler inh
edilir ve yeni eşik
KBB
BEYİN
Sitokin
reseptörleri
Humoral yol
PGE2

Nöral yol Vagus

18.10.2016
9
 Ateş
• Bazı kaynaklar öz ısısının >38.0°C (100.4°F)
• Çoğu kaynak > 38.3°C (101.0°F)
• İmmünsüpresyon hariç
 Ateş Çeşitleri
Subfebril Ateş Tbc, Fokal enf, Kronik enf, Kanser

Continue (sürekli) Tifo, Brusella, Tularemi, Psittakoz, İlaç ateşi

Ateş Ateş 38°Cnin üstünde olup sabah akşam ateşleri
arasında 1°C den az ısı farkı
İntermittan Piyojenik abse, Akut piyelonefri,Miliyer tbc, Sıtma,
(aralıklı, kesik AİE, Sepsis,Akut piyelonefrit, Antipiretik kullanımı
kesik) Ateş Sabah ve akşam ateşleri arasında 1°C den fazla fark
olup, sabah ateşleri 37°C nin altına inmesi
Remittan (dalgalı) Viral SS enf, Atipik pnömoni,JRA, SBE, tifüs
Ateş Sabah-akşam ateşleri arasında 1°C den fazla fark olup
sabah ateşlerinin 37°C nin altına inmemesidir
Rekürren Ateş Borrelia enfeksiyonu, Sarı humma, Fare ısırığı hast,
Ailevi Akdeniz Ateşi, Sweet sendr

Ateş birdenbire yükselir 3-5 günlük ateşsiz dönemden

Ondülan Ateş Brusella, Hodgkin lenfoma
18.10.2016 11
 İntermittan Ateş

Piyojenik abse, Akut piyelonefri,Miliyer tbc, Sıtma, AİE, Sepsis,Akut

piyelonefrit, Antipiretik kullanımı
Sabah ve akşam ateşleri arasında 1°C den fazla fark olup, sabah ateşleri
18.10.2016 12
37°C nin altına inmesi
 Remittent ateş paterni

Sabah-akşam ateşleri arasında 1°C den fazla fark olup

sabah ateşlerinin 37°C nin altına inmemesidir
18.10.2016 13
Viral solunum sistemi enf, tifüs, Atipik pnömoni,JRA, SubaBE
A, Sıtma
Tifo, Brusella, Tularemi, Psittakoz, İlaç ateşi
B, Tifo (rölatif

bradikardi)

C, Hodgkin hastalığı

(Pel-Ebstein ateşi).

D, Borrelyoz

(relapsing ateş).
18.10.2016 14
 Ondülan Ateş

Brusella, Hodgkin lenfoma

18.10.2016 15
 Ateş çeşitleri
Aralıklı,
Sürekli normale
yüksek inen ateşler
ateşler
Dalgalı, Tekrarlayan
Sürekli, Kesintili,
bacaklı, ateş,
kontinü intermitten
remitten rekürren

Piyojenik abse,
Tifo,
Viral solunum
Akut piyelonefrit, Borrelia enfeksiyonu,
sistemi enf, Sarı humma,
Brusella, Miliyer tbc,
Atipik pnömoni,
Tularemi, Sıtma, AİE, Fare ısırığı hast,
Tifüs,
Psittakoz, Sepsis, Ailevi Akdeniz Ateşi
JRA,
SubaBE Akut piyelonefrit,
18.10.2016 16
 Neden önemli?
• Sepsisin bulgularından
SIRS kriterleri:
birisi
• Yeni tanım: “enfeksiyona dengesiz
•Ateş (≥38°C) veya hipotermi (<36°C) bir konak

cevabının neden olduğu

•Taşikardi hayatı tehdit eden
(nabız ≥90/dk)
•Takipne (solunum sayısı ≥20/dk)veya pCO2< 32mmHg
organ fonksiyon bozukluğu
•Lökositoz (≥12000/mm3)veya lökopeni (<4000/mm3)veya
%10 band formu görülmesidir.
Hızlı SOFA
• şuur değişikliği,
• hipotansiyon (kan basıncı ≤100mmHg)
• takipne (solunum sayısı ≥22/dk)

En az ikisi

Singer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10.
18.10.2016 18
 Ateşli hastaya yaklaşım
• Hastalar ayrıntılı bir şekilde sorgulanmalı,
– tam fizik muayene
– gerekli laboratuvar incelemeleri yapılmalıdır.
• Enfeksiyon düşünülüyorsa primer odak ?

18.10.2016 19
 ENFEKSİYON ODAKLARI
Merkezi sinir sistemi
enfeksiyonları Tonsillit,
Solunum Farenjit,
Üst
sistemi enfeksiyonları Sinüzit,
Otit,
Bronşit

Bronşiolit
Alt
Gastrointestinal Pnömoni
sistemi enfeksiyonları

Deri ve yumuşak doku

Genitoüriner enfeksiyonları
sistemi enfeksiyonları

18.10.2016 20
 BİR OLGU

36 yaşında sağlık personeli, 1 hafta önce burun akıntısı,

öksürük başlamış, antibiyotik içmemiş. Öksürüğüm
devam etmesi üzerine başvurmuş.
FM’de Ateş normal, sağda ral +, BK: 16bin/mm3
 Ateş
• Ateşin zamanı, süresi
• Titreme, terleme (Brusella, TB)
• Organomegali: HM, SM, LAP
• İkter (viral hepatitler, leptospiroz,
bartonelloz, bruselloz)
• Döküntü (döküntülü viral enf, sifiliz, HIV,...
• Seyahat öyküsü (sıtma, mers CoV, Dengue)
• Kilo kaybı (TB, HIV)

18.10.2016 22
 Ateş ve üşüme - terleme
Üşüme titreme Terleme
• Sıtma • Tbc
• Pnömoni • Brusella
• Sepsis • Sıtma
• Akut piyelonefrit • Pnömoni
• Akut İE
• Leptosipirozis

18.10.2016 23
 Rölatif bradikardi
Fizyolojik olarak ateşin her bir derece fahrenayt
• Tifo • Sıtma
artışında 10 kalp atımı artış beklenir.

• Lejyoner hastalığı • Babesyozis

• Klamidya pnömonisi • Viral enfeksiyonlar
• Çalılık tifüsü – Dengue fever,
• Q ateşi – Yellow fever,
– Viral hemorajik ateşler
• Leptospirosis
Genelde intraselüler gram negatifler yapar
Non enfeksiyöz

Merkezi sinir sistemi lezyonları, lenfomalar, beta bloker

*Ostergaard L, Relative bradycardia in infectious diseases. J Infect. 1996 Nov;33(3):185-91.
Aronoff DM, Prevalence of relative bradycardia in Orientia tsutsugamushi infection. Am J Trop Med Hyg. 2003 Apr;68(4):477-9.
Wittesjo B, Bjornham A, Eitrem R, 1999. Relative bradycardia in infectious diseases. J Infect 39: 246–247.
Cunha BA, 2000. The diagnostic significance of relative bradycardia in infectious disease. Clin Microbiol Infect 6: 633–634.
18.10.2016 24
 Rölatif taşikardi
• Difteri • Nabız/ateş oranı
• Klostridyal enfeksiyonlar • >2.71 atım/°C
– Gazlı gangren
• Hipertiroidi
• Pulmoner emboli
• Miyokardit

L. Leibovici, TREAT Study Group. Relative tachycardia in patients with sepsis: an independent risk factor
for mortality. QJM (2007) 100 (10): 629-634.

18.10.2016 25
 Afebril ama enfektif durumlar
• Yaşlı
• Açık batın yarası
• Geniş yanık,
• Extrakorporal membran oksijenizasyonu
• Sürekli diyaliz
• KKY
• KBY
• Antipiretik veya anti-inflamatuvar ilaçlar
O’Grady. Crit Care Med 2008; 36:1330–1349
 Nedeni bilinmeyen ateş

• NBA ilk defa 1961 yılında Petersdorf

ve Beeson tarafından tanımlanmıştır.
• 1991 yılında Durack ve Street NBA’i
dört alt grupta sınıflamışlardır.
– Klasik NBA
– HİV (+)lerde NBA
– Nozokomiyal NBA
– İmmün yetmeliklilerde NBA

18.10.2016 27
Sınıflama Tanımlamalar Sebepler

Klasik Ateş >38.3°C Malignansi, enfeksiyon, non-

>3 hf uzun enfeksiyöz inflamasyon
≥3 vizit plk veya 3 gün hastanede

Nozokomiyal Ateş >38.3°C Sağlık bakımı ilişkili enfeksiyonlar,

≥24 saatten uzun süredir yatış, post-op komplikasyonlar, ilaç ateşi
Yatışta olmayan veya kuluçka
döneminde olmayan
En az 3 gün araştırılan
Nötropenik Ateş >38.3°C Çoğu enfeksiyon (bakteriyel, fungal,
nötrofil sayısı ≤500 /mm3 viral
En az 3 gün araştırma
HIV ilişkili Ateş >38.3°C HIV (primer enfeksiyon), mikobakteri
Ayaktan >4 hafta (tipik, atipik),
Yatan >3 gün CMV, lenfoma, toxoplasma, Kriptokok,
HIV (+) immun rekonstitüsyon inflammatuar
sendromu (IRIS)
Wright WF, Mackowiak PA. Fever of Unknown Origin, In Mandell, 2015; 721-731,e1
18.10.2016 Hayakawa, Am J Med Sci 2012;344(4):307–316
28
 NBA vaka çalışmaları
Yazar Alt Petersdorf Vanderschueren Miller Knockaert Bleeker-Rovers

Yıllar 1913-30 1952-59 1990-99 1989-93 1980-89 2003-2005

Bölge Boston Seattle Belgium London Belgium Netherlands
Altgruplar Adults Adults Adults AIDS Elderly Adults◊

Vaka tanımlaması* 1 2 2 2 2 2

Olgu sayıları 101 100 290 79 47 73

Kategoriler %

Enfeksiyonlar 11 36 20 80 25 16
Neoplazm 6 19 10 8 12 7
Multisistem• 0 17 24 1 31 22
Çeşitli 6 21 13 2 20 4
Tanısız 78 7 34 9 12 51
•1: Taburcuda tanı konamayan;
•2: Ateş>101°F (38.3 °C), süre >3 hafta, tanısız >1 hafta;
• Kollajen doku hastalıkları (sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit ve vaskülit), ve granulomatöz
hastalıklar (sarkoidoz).
◊ İmmünkompromize hariç.

Alt, H, et al. JAMA 1930; 94:1457. Petersdorf, RG, et al. Medicine (Baltimore) 1961; 40:1. Vanderschueren, S, et al. Arch Intern Med 2003; 163:1033.
Miller, RF, et al. Int J STD AIDS 1996; 7:170. Knockaert, DC, et al. Clin Infect Dis 1994; 18:601. Bleeker-Rovers, CP, et al. Medicine (Baltimore) 2007;
18.10.2016 29
86:26.
 Hayakawa K, et al. Fever of unknown origin: an evidence-based review. Am J Med Sci. 2012;344:307-316

18.10.2016 30
5 dekat boyunca sebep olunan NBA’lı hastaların
oranları
 Ülkemizdeki NBA sebepleri %
Sipahi* N (%)
Toplam 857 Enfeksiyonlar 403 (47.0)
Kollajen doku hastalıları 137 (15.9)
Onkolojik Hastalıklar 126 (14.7)
Diğerleri 53 (6.1)
Tespit edilemeyen 138 (16.1)

*Sipahi OR, et al. Pooled analysis of 857 published adult fever of unknown origin cases in Turkey between 1990-2006.
Med Sci Monit. 2007;13(7): CR318-22.

18.10.2016 32
Tanı Olgu sayısı, 857

İnfeksiyonlar 403 (% 47.0)

TB 147 (% 36.4)
Bruselloz 51 (% 12.6)
İE 39 (% 9.6)
Kollagen vasküler hast 137 (%15.9)
Erişkin still hst 49 (%35.7)
SLE 23 (%16.7)
Neoplazmlar 126 (%14.7)
Hodgkin Hst 32 (%25.3)
Non-Hodgkin lenfoma 32 (%25.3)
Bilinmeyen 138 (%16.1)

Sipahi et al. Med Sci Monit. 2007 Jul;13(7):CR318-22.

 Tam hikaye ve fizik
muayene

Pozitif bulgu Var

Yok

CBC, sedim,
Kan biyokimyası, kan ve idrar Var
kültürü, PPD, TIT, AC grafisi

Yok
Batın BT

Enfeksiyon Malignite Otoimmün

hast Çeşitli
İdrar, balgam Hematolojik Nonhematolojik Hikayeye göre
kültürü, RF
PY Mamografi
ARB, VDRL, ANA
Serum AC BT
HIV, CMV,
elektroforezi Endoskopi
EBV, ASO
Sintigrafi

18.10.2016 34
 İlaç ateşi
• Başka nedenlerin araştırıldığı ve ateş için bir
neden bulunamayan olgularda hastanın kullandığı
ilaçlar ateş nedeni olarak incelenmelidir.
• İlaç kesilmesinden sonra 72 saat içinde (24-48
saatte) ateş düşer, tekrar ilaç verildiğinde ateş
yeniden ortaya çıkarsa ilaç ateşi tanısı konulur

18.10.2016 35
 İlaç ateşi nedeni olabilen ilaçlar
Enfeksiyon Kanser Kalp MSS
Ampisilin Bleomisin Kinidin Klorpromazin
Sefalotin Prokarbazin Nifedipin Karbamazepin
Sefamandol Daunorabisin Hidralazin Haloperidol
Tetrasiklin Sitarabin  Metildopa Amfetamin
Vankomisin Klorambusil Antiinflamatuar Tioridazin
İNH Hidroksiüre İbuprofen
Rifampisin Aspirin
İnterferon Tolmetin

18.10.2016 36
 ATEŞİ DÜŞÜRME
• Antipiretikler: Aspirin
• Çocuklar, (?), parasetamol,
• Yaşlılar, steroid, nonsteroid
• Hamileler, antiinflamatuar ilaçlar
• Kalp, • Primer nedene yönelik
• Böbrek, tedavi
• Akciğer • Soğuk uygulama
• Serebral hastalık • Sıcak çarpması; soğutma

18.10.2016 37
 Sıtma
• Plasmodyum cinsi parazitik bir protozoanın
neden olduğu anofel cinsi sivrisineklerde
hayatının bir evresini geçiren ve insanlara
bulaşan ve çoğalmak için eritrositleri hedef
alan enfeksiyon hastalığıdır.
• Komplikasyon gelişmezse ateş, baş ağrısı ve
kırgınlıkla seyreder

18.10.2016 38
18.10.2016 39
 Mikrobiyoloji

• Plasmodium falciparum
• Plasmodium vivax
• Plasmodium ovale
• Plasmodium malariae
• Plasmodium knowlesi

18.10.2016 40
 Hayat döngüsü

18.10.2016 41
 Epidemiyoloji
• Sıtma tropikal ve subtropikal bölgelerde
endemiktir.
• Her yıl 200 milyondan fazla kişi sıtmaya
yakalanır ve 600 bin ölüm
• Anofel cinsi sivrisineklerle taşınır

18.10.2016 42
 Dünyada sıtma sıklığı

18.10.2016 43
 Türkiye’de sıtma

Doğrulanmış sıtma olgusu 285

Ölüm 3

http://www.who.int/malaria/publications/world_malaria_report_2014/wmr-2014-profiles.pdf?ua=1
18.10.2016 44
18.10.2016 45
 Klinik
• Anofel ısırmasından 2-4 hafta
sonra klinik başlar Plasmodium knowlesi
Plasmodium falciparum,
24 Saat

• Klasik nöbet Plasmodium vivax,

Plasmodium ovale
48 saat

– Akut ateşli hastalıktır Plasmodium malariae 72 saat

– Üşüme titreme ile yükselen ateş

– Terleme ile düşer
• Tekrarlama (recrudescence)
Sıtma parazitinin eritrosit içinde canlı
kalmasına bağlı hastalığın tekrarlaması

18.10.2016 46
 Falciparum sıtması
• Tüm yaştaki eritrositleri etkiler
• Yüksek parazitemi oranı
• Olgun trofozoitleri ve şizontları damar
duvarlarına yapışabilir

PfEMP-1 patogenezde rol oynar

18.10.2016 47
 Ağır sıtma
• Parazitemi >%5 veya 200000/mikro litre
• Serebral sıtma
• Nöbet
• Akut böbrek yetmezliği Kr>2,5mg/dl, anüri
• Derin anemi <5g/dl
• Kanama PLT<20000
• Hipoglisemi<40mg/dl
• Akciğer ödemi, ARDS
• Metabolik/Laktik asidoz pH<7,25
• Sarılık bil>3mg/dl
18.10.2016 48
 Tanı
• Periferik yayma veya kalın damla preparatta
parazit formunun gösterilmesi
• Hızlı tanı testleri

18.10.2016 49
 Tedavi
Gebelik, ilaç direnci, hastalığın şiddeti, yaş

Non komplike
sıtma Klorokin fosfat 600, ve 300 mg (6, 24, 48. saatlerde) Primakin
- Klorokin duyarlı 30 mg 14
gün

Klorokin dirençli -Atovaquone-Proguanil 2x2 üç gün

-Artemether-Lumefantrine (Coartem) 2x4tb üç gün
-Kinin 3x650 üç gün
+ doksisiklin 2x100 yedi gün
veya klindamisin 3x 20mg/kg yedi gün
Meflokin 750+ 12 h sonra 500mg
Ağır sıtmada Kinidin glukonat
Artesunat
Kinin hidroklorid
Artemeter
18.10.2016 50
 Korunma
• Sıtma endemik ülkelere giderken dikkat
edilmesi
• Profilaksi
• Sağlık Bakanlığı Hudut ve Sahiller Sağlık
Genel Müdürlüğü
• http://www.seyahatsagligi.gov.tr/

18.10.2016 51
 Sonuç
○ Afrika’dan gelen ve ateşle başvuran hastalarda
aksi kanıtlanıncaya kadar sıtma düşünülmelidir

18.10.2016 52