Toxicología Industrial y Control Biológico

Toxicología industrial y control
biológico
Toxicología industrial y control biológico
Índice de Contenidos
Toxicología industrial y control biológico.................................................... 3

1 Introducción ......................................................................................... 3
2 Clasificación de los contaminantes químicos ......................................... 4
3 Comportamiento de los gases y vapores ............................................... 7
4 Comportamiento de los contaminantes en forma de partículas ............. 8
5 Toxicología. Exposición y efectos ........................................................ 10
5.1 Clasificación de las exposiciones ......................................................................................... 12
5.2 La toxicodinamia y la relación dosis-efecto ......................................................................... 14
6 Tipos de efectos .................................................................................. 18
6.1 Efectos específicos .............................................................................................................. 19
6.2 Efectos con rasgos comunes ................................................................................................ 20
7 Receptores. Efectos y centros críticos ................................................. 22
7.1 Los receptores ..................................................................................................................... 22
7.2 Efecto tóxico crítico y órgano crítico ................................................................................... 23
8 Toxicodinamia y control biológico ....................................................... 24
8.1 Valores límite biológicos (VLBs) .......................................................................................... 24
8.2 Control biológico ................................................................................................................. 24
9 La acción del organismo sobre los xenobióticos .................................. 26
9.1 La toxicocinética y la farmacocinética ................................................................................. 27
9.2 Absorción ............................................................................................................................ 28
9.2.1 Absorción intestinal .................................................................................................... 29
9.2.2 Absorción pulmonar .................................................................................................... 31
9.2.3 Absorción dérmica ...................................................................................................... 33
9.2.4 Flujo crítico y su significado ......................................................................................... 34
9.3 Distribución......................................................................................................................... 36
9.4 Metabolismo ....................................................................................................................... 38
9.4.1 El papel de los enzimas en la biotransformación ............................................................. 38
9.4.2 Sistemas enzimáticos detoxificadores: complejos P-450 y P-448 ...................................... 40
9.5 Excreción ............................................................................................................................. 44

9.5.1 Excreción urinaria ....................................................................................................... 46
9.5.2 Otras vías de excreción ............................................................................................... 48
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1 Introducción
Se revisan y amplían los temas tratados en el capítulo Evaluación de la

exposición a agentes químicos referentes a los aspectos de toxicología
industrial y el control biológico de la exposición, profundizando en algunos de
ellos.
La Toxicología Industrial tiene por objeto el estudio de las alteraciones generadas

en el organismo por el contacto con agentes tóxicos en el puesto de trabajo. De
manera general, los cambios producidos por tales agentes son perjudiciales, por lo
que se habla de efectos adversos.
Tales efectos pueden ser de muy diversa naturaleza, se originan a través de

mecanismos muy diversos y en su manifestación influyen, además de la naturaleza
del agente tóxico, la dosis y la exposición.
El patrón de exposición, a su vez, incluye un conjunto de variables que la definen,

como son la concentración, el tiempo de exposición, el tipo de contacto y puede
afirmarse que, en condiciones industriales, presenta una variedad infinita.
En general, y sobre todo de cara a los estudios de experimentación animal que

permiten obtener datos toxicológicos, las exposiciones se clasifican a partir del
tiempo y de su carácter único o repetido a lo largo de un periodo de tiempo más o
menos prolongado.

2 Clasificación de los contaminantes químicos
La base de la aplicación del Control Biológico requiere un profundo conocimiento de

una serie de aspectos toxicológicos y toxicodinámicos de los contaminantes. La
capacidad de los mecanismos de defensa del organismo para impedir o dificultar el
ingreso de las sustancias está relacionada con las propiedades fisicoquímicas de
estas.
Las sustancias solubles en las grasas (liposolubles) atraviesan con más facilidad las
barreras del organismo, cuyo contenido en grasas es alto; las sustancias con una
reactividad química elevada tendrán mayor capacidad de ocasionar daños en el
organismo que las sustancias más inertes; los contaminantes en fase gaseosa
llegan fácilmente a los alveolos pulmonares, así como las partículas de tamaño
submicrónico, mientras que las partículas de tamaño grueso quedan retenidas en
las vías respiratorias superiores. El comportamiento de las partículas más pequeñas
existentes (nanopartículas: d< 0,1 m; 100 nm) es objeto de amplios estudios de
los que únicamente se han constatado efectos irritativos en los pulmones de
ratones expuestos.

Generalmente, la contaminación del aire con sustancias químicas es el origen más

frecuente de las exposiciones laborales a agentes químicos. La forma que adopta el
contaminante es un parámetro importante para el estudio de su toxicología. Se
habla de gases o vapores cuando la sustancia está presente en el aire en fase
gaseosa, mientras que si el contaminante está suspendido en el aire en forma de
partículas sólidas o líquidas se habla de un aerosol. La distinción entre gas y vapor
obedece a un criterio termodinámico y su incidencia toxicológica es irrelevante. En
ambos casos, el contaminante se presenta en forma de moléculas aisladas,
mezcladas con las moléculas de aire, que se comportan siguiendo las leyes físicas
aplicables a cualquier gas.
Los aerosoles admiten una subclasificación. Se dice que un contaminante está en

forma de polvo cuando se trata de partículas sólidas originadas en un proceso de
disgregación mecánica a partir de partículas de mayor tamaño (polvo de aserrado,
de pulido, etc.), mientras que si las partículas sólidas se generan por condensación
de los vapores formados en un proceso térmico se habla de humo (humos de
combustión, de soldadura, del tabaco, etc.). En general, las partículas de polvo son
de mayor tamaño que las de humo.
Cuando las partículas del aerosol están formadas por pequeñas gotas de un líquido
se habla de nieblas, independientemente de su proceso de generación. Un caso

particular de aerosol sólido lo constituyen las fibras, que son un aerosol de

partículas sólidas en las que la relación entre su longitud y su diámetro es superior
a 3.
En algunas ocasiones sólo tiene interés toxicológico la fracción del aerosol de polvo
que debido a su pequeño tamaño puede llegar hasta los alveolos pulmonares, en
cuyo caso se habla de la “fracción de polvo respirable”.

3 Comportamiento de los gases y vapores
Cuando el contaminante es un gas o vapor (en una determinada concentración en

el aire) llega a los pulmones, tras circular por las vías respiratorias superiores e
inferiores, establece un pleno contacto con la pared alveolar y es absorbido a través
de los capilares con relativa facilidad. La facilidad de absorción es función de su
difusividad a través de la membrana que separa el aire de la sangre capilar, entre
otros factores.
No obstante, este proceso es muy complejo desde el punto de vista físico.

Dependiendo del propio gas o vapor, su coeficiente de difusión y solubilidad en el
agua, y de la concentración a que se encuentre en el aire inspirado, puede ser
absorbido en mayor o menor proporción en el tracto respiratorio (por choque
directo de las moléculas con el epitelio que recubre las vías respiratorias, boca,
nariz, faringe, tráquea, bronquios y bronquiolos) antes de llegar a los alvéolos.
Los gases y vapores se absorben según su solubilidad en agua y su

difusivilidad.
Algunos gases, como el dióxido de azufre o el óxido nitroso, no llegan a los

alvéolos, ocasionando el primero de ellos un daño más o menos considerable por su
carácter irritante, en el epitelio de todo el trayecto recorrido, que sólo llega hasta
las primeras divisiones de los bronquiolos; y siendo el segundo de ellos, que se
utiliza como anestésico, absorbido por la sangre en el espacio muerto pulmonar,
desde donde es distribuido a todo el organismo. No obstante, en muchos casos,
sobre todo cuando la solubilidad del compuesto en agua es muy baja, el
contaminante alcanza los alvéolos pulmonares, donde puede ser absorbido.

4 Comportamiento de los contaminantes en forma de

partículas
Los contaminantes en forma de partículas presentan un comportamiento muy

distinto. El comportamiento de las partículas al entrar en las vías respiratorias
depende de su tamaño aerodinámico, de su densidad, y el régimen de
circulación del aire por el interior de dichas vías (turbulento en la mayoría de los
espacios, y laminar al llegar a los alvéolos).
Las partículas de mayor tamaño tienden a impactar con las paredes de las vías
respiratorias por efecto de la inercia, debida a la velocidad con que se mueven, y
que en algún momento les impide cambiar de dirección en el largo camino que han
de seguir desde la boca o la nariz hasta los alvéolos.
Las partículas penetran en los distintos tramos de las vías respiratorias

según su diámetro aerodinámico.
Las partículas grandes, fagocitadas por los macrófagos, acaban por pasar a
los vasos linfáticos o al tubo digestivo. Las muy pequeñas pasan
directamente a los vasos linfáticos.
Deposición según el diámetro aerodinámico
La tendencia a la deposición es mayor cuanto mayor es el diámetro aerodinámico

de las partículas. Así, aquellas cuyo diámetro es superior a los 10 µm (con un límite
máximo de 100-200 µm) tienden a depositarse mayoritariamente en las vías
respiratorias superiores, boca y nariz, básicamente.
Las que tienen entre 5 y 10 µm se depositan en parte en dichas vías, pero la

mayoría llegan hasta las vías respiratorias inferiores y constituyen la fracción
torácica del polvo. Finalmente, las que tienen entre 0.1 y 2 µm constituyen la
fracción alveolar –también denominada fracción respirable-, porque
mayoritariamente llegan hasta esta estructura, que es la más profunda del pulmón,
mientras que las de tamaño superior se depositan preferentemente en el árbol
traqueobronquial.

Eliminación de las partículas
Tanto las partículas depositadas en la nasofaringe como en el tracto

traqueobronquial son eliminadas por la presencia de los cilios del epitelio y la
secreción mucosa que recubre estas zonas del aparato respiratorio. Además, en los
alvéolos, debajo de la capa mucosa del tracto respiratorio, y en diversos
compartimentos del tejido intersticial, se encuentran los macrófagos.
Los macrófagos tienen la capacidad de fagocitar partículas y restos de otras células,

degradándolas con las enzimas que contienen en unas vesículas. Así, actúan como
elementos protectores del aparato respiratorio. Se ha observado en estudios
experimentales que en un plazo no superior a las 24 horas, son capaces de eliminar
prácticamente todas las partículas que han penetrado en el pulmón, cuando éstas
no son de polvo reactivo.
Normalmente, acaban por desintegrarse, y sus restos son transportados por el

movimiento ciliar hasta la faringe, donde acaban por ser deglutidos, o bien pueden
pasar directamente al sistema de vasos linfáticos pulmonares.
El paso a los vasos linfáticos pulmonares puede tener lugar previa fagocitosis, tal y
como se indica en el párrafo anterior, o por penetración directa a través de la
pared, cuando se trata de partículas muy pequeñas. En cualquier caso, siguen un
camino hacia los nódulos linfáticos pulmonares, donde se acumulan, y tras un
periodo más o menos prolongado, alcanzan cualquiera de los órganos del sistema
retículoendotelial.
Conviene señalar que las partículas eliminadas del aparato respiratorio, bien por la
vía mucociliar, bien por fagocitosis, pueden ser reabsorbidas en el tracto digestivo
en función de la capacidad que tenga la sustancia de atravesar la barrera intestinal.

5 Toxicología. Exposición y efectos
La Toxicología tiene por objeto el estudio de los agentes físicos o químicos que
son capaces de producir efectos adversos en el organismo y a la vez el estudio de
estos mismos efectos, que representan un "perjuicio" para el individuo que los
presenta.
TIPO DE EFECTO EJEMPLO DE CONTAMINANTES

Neumoconióticos Sílice, amianto
Irritantes Ácido clorhídrico, formaldehído, ozono, fosgeno
Asfixiante simple Dióxido de carbono, nitrógeno
Asfixiante químico Monóxido de carbono, Ácido cianhídrico
Anestésico Tolueno, acetona, éter
Sensibilizantes Isocianatos, fibras vegetales, formaldehído
Cancerígenos Benceno, cloruro de vinilo, amianto
Tóxicos sistémicos Mercurio, cadmio, cloroformo
Corrosivos Ácidos, álcalis
Definición de efecto adverso
Como definición de efecto adverso tomamos la de Lauwerys y Bernard: un efecto

biológico generalmente se considera como tóxico ("adverso") si existe una
reducción de la capacidad funcional, una reducción de la posibilidad de adaptación a
tensiones complementarias, una reducción de la homeostasis, una susceptibilidad
aumentada a otros factores del ambiente o si las alteraciones funcionales son
susceptibles de manifestarse en un futuro inmediato.
Estos efectos pueden ser de naturaleza e intensidad muy diversas. Pueden afectar a
distintas partes de nuestro cuerpo y la intensidad del efecto depende, en gran
medida, de la cantidad (lo que llamamos dosis) de la sustancia tóxica que ha
penetrado en el organismo. Hay dos aspectos fundamentales en la práctica
toxicológica y que el especialista en esta materia ha de tener siempre en cuenta:
 La naturaleza de los efectos (adversos) producidos por la acción de los distintos

agentes.

 La valoración de la probabilidad de que tales efectos se produzcan.
Xenobióticos y toxicología industrial
Aunque cualquier sustancia puede ser potencialmente perjudicial al organismo si se

le administra en cantidad lo suficiente grande, lo cierto es que algunas de ellas
pueden producir notables efectos en pequeñas cantidades y es entonces cuando
hablamos de tóxicos o venenos. Las sustancias químicas que normalmente no son
requeridas por el organismo ni desde el punto de vista energético ni estructural, las
conocemos con el nombre de compuestos extraños o xenobióticos.
La incorporación de los xenobióticos al organismo puede tener lugar a través de

distintos procesos de absorción. Estos desencadenan la puesta en marcha de
mecanismos físicos y químicos tendentes a convertirlos en menos agresivos y,
finalmente, a eliminarlos. La Toxicología Industrial trata precisamente de los
efectos de tales agentes sobre los trabajadores cuando la exposición es
consecuencia de una actividad laboral.
Factores que determinan la respuesta tóxica de un organismo
El hecho de que se produzca una respuesta tóxica en un organismo al que se

incorpora un xenobiótico, depende de las propiedades químicas y físicas de la
propia sustancia pero también de la forma en que tenga lugar la exposición y de su
propia susceptibilidad. Los factores que modifican de manera genérica la respuesta
tóxica de un organismo frente una especie química determinada son la vía de
administración, la duración y la frecuencia de la exposición.
Debido al gran número de variables que pueden afectar la exposición de un

individuo a un agente tóxico, desde un punto de vista práctico y también de cara a
la realización de los estudios de experimentación animal para la valoración de la
toxicidad, las exposiciones pueden ser clasificadas básicamente en tres grupos:
agudas, subagudas y crónicas, aunque cabe añadir un cuarto tipo, el de las
subcrónicas.

5.1 Clasificación de las exposiciones
Las exposiciones, en general, se clasifican a tenor de unos patrones en los que se

tienen en cuenta: la periodicidad y número de veces que se produce la exposición
(o número de dosis), el tiempo de duración del ensayo, y la cantidad o dosis
administrada.
Clasificación de las exposiciones según su duración y la frecuencia de la

administración (experimentación animal):
 Administración única.
 Exposición aguda: exposición a un agente químico durante menos de 24
horas.
 Administración repetida (por cualquier vía, aunque la más frecuente es

la oral, por adición a la dieta).
 Exposición subaguda: exposición a un agente químico durante un mes o
menos.
 Exposición subcrónica: exposición a un agente químico durante 2-3 meses.
 Exposición crónica: exposición a un agente químico durante más de 3 meses
(generalmente dos años).
La exposición aguda
La exposición aguda es la que se produce durante un periodo inferior a las 24

horas, generalmente por administración del agente tóxico en una sola dosis, o bien
en dosis fraccionadas que no superen el mencionado periodo de tiempo. Los
ensayos con animales permiten la determinación de la llamada DL 50, o dosis letal
para el 50% de los animales de experimentación.
La DL50 se obtiene mediante ensayo con lotes de un cierto número de animales de

una especie, a partir de la administración de unas determinadas cantidades de una
misma sustancia, como dosis única, respectivamente, a cada uno de los lotes (los
animales de un mismo lote reciben la misma dosis), y contabilizando las muertes
producidas en cada lote a lo largo de un periodo de 14 días.

En este tipo de ensayo, el efecto punto final (end point effect) que se evalúa es la
muerte del animal en un periodo de tiempo específico, que se contabiliza a partir
del día de la administración de la dosis. En otros estudios se valora, además,
cualquier efecto que se pueda presentar, sea de tipo clínico, bioquímico, histológico
o de comportamiento en los animales de experimentación. Los valores DL 50
obtenidos, si buen no son extrapolables al hombre, son útiles para predecir su
toxicidad relativa a la hora de establecer criterios legales de toxicidad.
La exposición subaguda
Las exposiciones subagudas se refieren a exposiciones repetidas durante un mes o

menos. En este caso, el efecto que se toma en consideración no es la muerte del
animal porque las dosis son más bajas y los efectos menos extremos que en la
exposición aguda. En estos ensayos, se registran todas las alteraciones producidas
en todos los tejidos y fluidos corporales.
Se consideran como efectos las disfunciones de los órganos, cambios de

comportamiento, y las alteraciones cualitativas y cuantitativas de los mencionados
fluidos. Este tipo de experimentación permite establecer el NOAEL (No Observable
Adverse Effect Level), la dosis máxima a la no se presentan efectos tóxicos en el
lote correspondiente, y es una medida cuantitativa de la toxicidad de un
compuesto.
Una forma de estimar el NOAEL para la especie humana consiste en determinar

dicho valor en distintas especies y dividir por 100 el valor NOAEL de la que muestra
la mayor sensibilidad. Su significado real es difícil de establecer, aunque se
interpreta como un nivel de exposición alrededor del cual la posibilidad de que se
produzcan efectos adversos para el hombre es muy pequeña. No obstante, el
NOAEL no proporciona ninguna idea de la gravedad de la intoxicación que se puede
producir por exposición a niveles superiores.

La exposición crónica
La exposición crónica es la que se produce por períodos prolongados, los

experimentos con animales duran generalmente de tres meses a dos años, con
dosis regularmente repetidas durante todo este tiempo. Un ensayo de este tipo es
el que se emplea para la evaluación de la carcinogenicidad de los agentes químicos
frente a los roedores, ratas o ratones, a los que se les va administrando el agente a
dosis constantes a lo largo de toda su vida.
A diferencia de los ensayos con animales, en la exposición crónica humana

no existe un límite máximo de duración: puede ser de unos meses o de
toda la vida.
En general, como en la exposición subaguda, se realizan todo tipo de estudios

microscópicos en todos los órganos y tejidos de los animales que mueren en el
curso de la investigación y de los que llegan al final del periodo de experimentación,
con el objeto de descubrir los efectos producidos en estas condiciones.
Sobre lo anteriormente expuesto, cabe destacar que un mismo agente tóxico puede
presentar efectos distintos por exposición aguda, subaguda y crónica. De la misma
manera, la exposición crónica puede producir efectos agudos después de cada
administración, además de los efectos que se producen por la exposición
prolongada a dosis repetidas pero bajas.
5.2 La toxicodinamia y la relación dosis-efecto
La toxicodinamia tiene como objetivo de estudio los propios efectos producidos

según las diversas formas y condiciones de exposición. Por procedimientos
adecuados se pueden obtener conjuntos de curvas que expresen la relación dosis-
efecto.
Cuando el efecto es gradual, es decir, proporcional a la dosis recibida, dicha

relación puede representarse gráficamente, tal como se muestra en la figura. El
valor de la dosis por debajo de la cual no se manifiesta ningún efecto define el

denominado “umbral de efecto” (o de toxicidad). Debe indicarse que no todas las

sustancias con efecto gradual presentan este umbral.
La determinación del umbral de efecto es problemática. Una aproximación

experimental es la determinación del denominado NOAEL (Not Observed Adverse
Effect Level: Nivel sin efecto adverso observado) o del LOAEL (Lowest Observed
Adverse Effect Level: Nivel más bajo con efecto adverso observado). El primero es
la dosis o nivel de exposición máximo observado sin que se presente ningún signo
adverso relacionado con la exposición, mientras que el segundo es la dosis o nivel
de exposición más bajo para el que se ha observado algún efecto adverso.
La relación dosis-efecto describe la relación existente entre la magnitud de

la exposición y la intensidad del efecto
Como ya se ha comentado anteriormente, a igualdad de dosis, no todos los

organismos responden de igual manera e incluso un mismo individuo, en momentos
distintos, puede responder de forma diferente. La obtención de la curva dosis-
efecto pasa, pues, por el estudio de un grupo homogéneo de individuos en los que
se observa el efecto obtenido a las diferentes dosis, consignándose para cada una
de ellas el efecto medio. En todo caso, la relación dosis-efecto es una aproximación
a la relación que teóricamente debe existir entre la exposición a un agente químico
y el efecto que produce en un individuo.

Relación dosis-respuesta
Se observa que, a medida que se aumenta la dosis, crece la proporción de

individuos que alcanzan un nivel predeterminado del efecto hasta que finalmente
todos ellos lo presentan. La gráfica que se obtiene representando el número, o la
proporción, de individuos que manifiestan el efecto en función de las dosis
crecientes es una forma de expresión de la relación dosis-respuesta para el efecto
considerado y responde a una distribución, tal como se indica en la figura. La
diferencia con la relación dosis-efecto reside en que al hablar de respuesta se
define previamente cuál es el nivel del efecto que se considera significativo y ello
permite clasificar a los individuos de la población en dos grupos: los que han
experimentado un efecto de magnitud igual o superior a la predefinida y los que no
lo han alcanzado.
La forma de la curva cambia en función de la variabilidad de la respuesta: cambio

brusco para una pequeña variabilidad del efecto entre los individuos y más
aplanada para una gran variabilidad. La dosis efectiva media (dm) corresponde a la
dosis para la cual el 50% de los individuos manifiesta el efecto considerado.
Esta experiencia, realizada con un grupo de animales especialmente escogido a los

que se administran dosis únicas, y fijando como efecto a observar la muerte de los
individuos, permite obtener índices o criterios de toxicidad aguda. Los índices más
usados son:
 DL, dosis letal al 50% por ingestión oral; corresponde a la dosis por vía oral que
produce la muerte al 50% de los animales de experimentación.
 DL50, dosis letal al 50% por penetración cutánea; corresponde a la dosis por
vía dérmica que produce la muerte al 50% de los animales de experimentación.
 L50, concentración letal al 50% por inhalación; corresponde a la concentración
ambiental que por exposición durante un tiempo determinado (4 horas, por
ejemplo) produce la muerte al 50% de los animales de experimentación en un
plazo de tiempo definido.

La relación dosis-respuesta describe la relación existente entre la

50magnitud de la exposición y la proporción de individuos afectados por
un determinado efecto
Los valores de estos índices se utilizan para la clasificación de las sustancias en

función de su toxicidad aguda.
Otro tipo de ensayos, en los que se administran dosis diariamente durante un

tiempo determinado, proporcionan información sobre los efectos tóxicos derivados
de la exposición repetida. Existen asimismo otros datos de toxicidad que son
interesantes desde el punto de vista del riesgo químico, por ejemplo: la dosis más
baja a la que se ha descrito un efecto (o la muerte), la dosis a la que aparece un
determinado efecto, o el valor de concentración en aire con Inmediato Peligro para
la Vida o la Salud (IPVS).

6 Tipos de efectos
Los efectos producidos por la exposición a agentes tóxicos pueden clasificarse de

distinta manera a tenor del criterio que utilicemos.
Según el momento de su aparición
Así, por ejemplo, hemos visto que en relación al momento de su aparición tras la
administración de la dosis y del patrón de exposición, los efectos se clasifican en
inmediatos y retardados.
Reversibilidad
Otro criterio es la capacidad del órgano o tejido lesionado para regenerarse después
de la exposición, por lo que hablaremos de efectos reversibles e irreversibles,
según tenga lugar o no dicha regeneración.
Lugar de acción
En relación a los órganos afectados, se puede hablar de tóxicos locales en

contraposición a tóxicos sistémicos. Los primeros son aquellos que ejercen su
acción en el punto o zona de contacto con el organismo, son los irritantes y
cáusticos. El término tóxicos sistémicos alude a la condición contraria, es decir, a
aquellos agentes que para ejercer su acción requieren previamente un proceso de
absorción y distribución hasta un punto o zona distante del organismo donde ejerce
su acción.
Muchos agentes presentan ambos tipos de acción como por ejemplo el plomo
tetraetilo, que por contacto actúa como irritante de la piel y tras ser absorbido y
distribuido afecta el sistema nervioso; o el ácido fluorhídrico, que por contacto
produce intensísimas quemaduras, es rápidamente absorbido y afecta el
metabolismo del calcio, otros iones, la función cardíaca, que pueden determinar la
muerte del sujeto.
En general, los efectos ejercidos por los tóxicos sobre distintos órganos dependen
del patrón de exposición, es decir, vía de penetración (o administración en caso

de experimentación), intensidad, frecuencia y tiempo. Existe una relación entre

tóxico y órgano u órganos afectados ya que la mayoría de tóxicos sistémicos no
ejercen los mismos efectos sobre todos los órganos, sino que suelen manifestar
mayores efectos sobre uno o unos órganos determinados.
6.1 Efectos específicos
Cáncer
El cáncer se considera de manera general como un efecto de exposiciones crónicas

aunque puede ser también consecuencia de exposiciones subagudas. En la
carcinogénesis lo que se presentan son anomalías en los procesos de reproducción
y crecimiento de una determinada estirpe celular, que devienen anárquicos,
desorganizados e irregulares.
Teratogénesis
La teratogénesis, otro tipo de efecto generalmente considerado como crónico,

pero que también puede ser considerado como subagudo por su aparición en un
periodo relativamente corto en comparación con la vida del individuo. Consiste en
la presentación de malformaciones en los hijos de padres o madres que han estado
expuestos a un agente que produce alteraciones en las células en desarrollo.
Las sustancias que presentan este tipo de actividad ocasionan un funcionamiento

celular incorrecto o interfieren con el proceso de diferenciación provocando una
desorganización en el proceso de diferenciación de los tejidos y órganos afectados.
De manera similar a los carcinógenos, los teratógenos son a menudo específicos en
cuanto al tipo de defecto congénito que originan.
Toxicidad reproductiva
La toxicidad reproductiva hace referencia a distintos tipos de efectos sobre la

capacidad de reproducción de los seres vivos, como son el descenso de su fertilidad
o una disminución del tamaño y peso de los embriones. Algunos tóxicos pueden

ejercer este tipo de acción tras prolongados periodos de exposición, mientras que
otros la presentan tras exposiciones muy cortas.
Mutagénesis
La mutagénesis se caracteriza por la aparición de cambios en el material genético

del núcleo celular que pueden ser transmitidos a las células hijas y a la
descendencia del individuo. Puede ocurrir que la mutación esté presente en el
espermatozoide o en el óvulo del embrión que se forma a consecuencia de la
fecundación, y el individuo puede manifestar las consecuencias de tales cambios,
que serán heredables.
Por otra parte, si la mutación afecta las células somáticas (no reproductoras) del
individuo pueden ser causa de malformaciones o alteraciones no heredables. Es
muy importante señalar que en la base de algunos tipos de carcinogénesis se
considera que se encuentra la mutagénesis que sería la iniciación de un proceso
conducente al desarrollo de una capacidad de crecimiento anómalo por parte de la
célula iniciada, seguido de la promoción propiciado por un agente adicional.
Así pues, en este caso intervendrían dos agentes distintos, el mutágeno iniciador, y
un segundo agente denominado promotor que actuaría únicamente sobre células
previamente alteradas genéticamente. En algunos casos, la teratogénesis puede ser
también consecuencia de una mutación en una célula, hecho determinante de que
las células descendientes de esa primera mutante originen órganos o tejidos
alterados estructural o funcionalmente.
6.2 Efectos con rasgos comunes
La carcinogénesis, teratogénesis, toxicidad reproductiva y mutagénesis,

tienen en común la falta de relación entre la intensidad de la exposición y la
intensidad de los efectos producidos. Los efectos se deben a acontecimientos
biológicos únicos que se producen al azar en un momento concreto de la vida de la
célula, y son los determinantes de unas alteraciones de la capacidad de crecimiento

de sus células hijas o de la estructuración de los órganos o tejidos que se han de

formar a partir de ellas.
Rasgos comunes:
 La frecuencia del efecto tóxico (% de individuos afectados) está relacionada con

el grado de exposición.
 La gravedad del efecto tóxico no está relacionada con el grado de exposición,
sino con el tipo concreto de alteración (punto final).
 Posible ausencia de umbral de exposición para que se produzcan estos efectos.
No obstante, no quiere decir que no sea mayor la probabilidad de que se produzca

un efecto de este tipo cuanto mayor sea la exposición a agentes inductores de tales
efectos.
A diferencia de los efectos de tipo general sobre diversos órganos, para

esos últimos cuatro tipos de efectos específicos, en los que no es fácil
establecer una relación dosis-efecto, es muy difícil fijar un umbral de
exposición, por debajo del cual, teóricamente, no puedan producirse.

7 Receptores. Efectos y centros críticos
De manera general, se acepta que la secuencia que media entre la exposición y la

aparición de efectos se inicia por el reconocimiento del agente tóxico por parte de
un receptor al que contribuye probablemente la complementariedad espacial del
xenobiótico, facilitando un ajuste y unión entre ambas estructuras.
7.1 Los receptores
Los receptores son moléculas o estructuras del organismo cuya afinidad

con las moléculas del agente tóxico, y una cierta complementariedad
espacial, les permite fijarlas.
El potencial tóxico de un agente sería tanto mayor cuanto mayor fuese dicha
coincidencia espacial. Una hipótesis de este tipo permitiría explicar:
 Que el número y ubicación de los receptores específicos en lugares concretos

del organismo sería la causa del grado de toxicidad de los distintos agentes y la
especificidad de los órganos afectados.
 El establecimiento de una situación de equilibrio entre el número de receptores

ocupados y la cantidad de agente tóxico existente en el organismo cuando la
exposición se hubiese estabilizado.
Cabe mencionar que dicho equilibrio podría volver a alterarse siempre que hubiese
un aumento o disminución de la exposición. En el primer caso, nuevos receptores
pasarían a ser ocupados por moléculas del tóxico, mientras que en el segundo
sucedería lo contrario: una parte de los receptores podría quedar libre. Las
moléculas del agente tóxico separadas serían susceptibles de eliminación del
organismo por alguna vía de excreción, con lo cual tendería a mejorar la situación
clínica del organismo.

7.2 Efecto tóxico crítico y órgano crítico
El efecto tóxico crítico (critical toxic effect) se define como el cambio biológico
más sensible y específico más allá de la variación fisiológica aceptable. El término
crítico se emplea en el sentido de cambio producido hacia una situación adversa.
El centro crítico (critical site) de la acción tóxica es la zona o ubicación corporal

donde se produce el efecto tóxico crítico. El centro crítico puede ser un sistema
funcional, un órgano, un tipo de célula, un componente celular o una entidad
molecular. En la mayoría de casos, el mecanismo molecular, así como los
receptores son de difícil identificación, pero sí es posible la identificación del órgano
que aloja el centro crítico ya que es donde se manifiestan los síntomas. El órgano
identificado recibe el nombre de órgano crítico.
La identificación del centro crítico o del órgano crítico es fundamental para la

evaluación del potencial tóxico mediante el estudio de las relaciones dosis-
respuesta, aunque la concentración del agente tóxico en el órgano crítico no se
puede medir directamente salvo que proceda de una necropsia. En general, se
recurre a la medición de otros cambios o parámetros que presentan una relación
directa con el centro crítico.
El efecto crítico es el primero en aparecer y el órgano crítico es aquel

donde se manifiesta.

8 Toxicodinamia y control biológico
Los aspectos anteriormente descritos de la toxicodinamia están ampliamente

relacionados con los campos de Higiene Industrial, Control Biológico y Medicina del
Trabajo. No obstante, la relación existente entre la Toxicología y la Higiene
Industrial y Medicina del Trabajo no es idéntica a la existente entre ésta y el
Control Biológico.
De cara a la Higiene Industrial y la Medicina del Trabajo, interesa un conocimiento

lo más amplio posible de las relaciones existentes entre la exposición a los
contaminantes en las más diversas circunstancias y los efectos producidos en los
sujetos expuestos.
8.1 Valores límite biológicos (VLBs)
Los VLB son valores de referencia para indicadores biológicos asociados a la

exposición global a los agentes químicos. Son aplicables a exposiciones
profesionales de 8 horas diarias durante 5 días a la semana. La extensión de los
VLB a periodos distintos al de referencia ha de hacerse considerando los datos
farmacocinéticos y farmacodinámicos del agente en particular.
En general, los VLB representan los niveles más probables de los indicadores
biológicos en trabajadores sanos sometidos a una exposición global a agentes
químicos equivalente a una exposición exclusivamente por inhalación, del orden del
VLA-ED.
8.2 Control biológico
El control biológico es complementario al ambiental, y sólo tiene sentido su

implantación cuando aporta mejoras significativas al uso aislado del control
ambiental. El control biológico puede usarse, por ejemplo, para comprobar la
eficacia del equipo de protección personal, para determinar el grado de absorción

por vía dérmica o digestiva, o para detectar la posible exposición no laboral. La

existencia de un VLB para una sustancia no quiere decir que necesariamente haya
que hacer un control biológico en los trabajadores expuestos a la misma.

9 La acción del organismo sobre los xenobióticos
Hemos visto las acciones de los xenobióticos en el organismo, definidas por una
relaciones dosis-respuesta establecidas a partir de datos obtenidos en condiciones
experimentales o de datos obtenidos en exposiciones reales de las que se conocen
las condiciones en las que han tenido lugar.
Exposición a contaminantes y efectos
Exposición
Lo cierto es que exposición es siempre sinónimo de contacto entre un xenobiótico y

el organismo a través de la cual tiene lugar la entrada en este último. A partir de
este momento, es distribuido a distintos tejidos u órganos donde permanece, hasta
ser excretado. Hay casos en los que incluso puede alojarse en alguno de ellos de
forma permanente.
Consecuencias
El daño que puede ejercer el xenobiótico en el organismo será, en principio, una

consecuencia del nivel o concentración que alcance en el órgano u órganos diana.
Cuanto mayor sea esta concentración, mayor gravedad tendrán los síntomas que se
presentan en tal o tales órganos. Paralelamente, el organismo tiende a transformar
el xenobiótico a través de procesos bioquímicos que tienen lugar en el seno de la
célula, metabolizándolo a otros compuestos teóricamente menos agresivos, que
finalmente son excretados.

Evidentemente, la interacción entre el xenobiótico y el organismo tales como el

grado de absorción, los tejidos a los que llega, el ritmo o velocidad a la que tengan
lugar las transformaciones bioquímicas, además del tipo concreto de metabolitos
formados, y la rapidez de su eliminación, establecerán notables diferencias en cada
caso.
A su vez, la velocidad de eliminación dependerá de los tejidos diana. Los

compuestos que se acumulan en tejidos hidrófilos se eliminan con mayor facilidad
que aquellos que se acumulan en tejidos lipófilos. Estos últimos, deberán
transformar el xenobiótico en un metabolito con mayor hidrosolubilidad para
facilitar su excreción.
9.1 La toxicocinética y la farmacocinética
La toxicocinética tiene como objetivo la cuantificación de los procesos de absorción,

distribución, metabolismo y excreción mediante el uso de modelos matemáticos.
Permite establecer relaciones entre las concentraciones del xenobiótico o sus
metabolitos en determinadas áreas del organismo y la dosis a la que ha estado
expuesta y el tiempo transcurrido.
Así pues, para una determinada vía de penetración y un xenobiótico concreto, las
variables básicas que se interrelacionan en los estudios farmacocinéticos son la
dosis o la concentración (según el tipo de estudio), la zona orgánica considerada, y
el tiempo.
La forma en que actúa el organismo sobre cada agente, es característica para cada
uno de ellos aunque evidentemente hay ciertas similitudes cuando se trata de
compuestos que tienen propiedades físico-químicas parecidas. Por ejemplo, todos
los disolventes tienen una gran afinidad por los lípidos, por lo que tienden a
acumularse en los tejidos ricos en grasas, como es básicamente el tejido adiposo y
también el tejido nervioso. Por el contrario, a pesar de que el organismo actúa
frente a compuestos de estructura química análoga de forma similar en
determinados aspectos, la ruta metabólica –y por tanto la toxicodinámica– puede
ser completamente distinta.

El control biológico se basa en el conocimiento de las relaciones existentes entre

exposición al agente tóxico por parte del trabajador y la forma en que su propio
organismo actúa frente al xenobiótico. La realización de una determinada medida,
depende de que previamente haya sido demostrado que dicho xenobiótico o algún
metabolito se encuentra en dicho medio y que la medición se realice en el momento
correcto.
La toxicocinética es uno de los pilares fundamentales en que se basa la

práctica del control biológico: permite establecer el medio biológico, el
momento de muestreo para el determinante biológico de elección.
9.2 Absorción
Recibe el nombre de absorción el proceso por el que un agente tóxico o

xenobiótico atraviesa las membranas que recubren el cuerpo y pasa a la sangre.
Las vías de absorción más comunes son la digestiva, la respiratoria y la cutánea.
La absorción de un xenobiótico a través del tubo digestivo depende de su propia

estructura química y de la forma en que se encuentre.

Los compuestos que presentan una forma iónica (hidrosoluble) y otra molecular
(liposoluble) tienden a ser absorbidos en aquella zona del tubo digestivo donde, a
tenor del pH, la forma liposoluble resulta favorecida, ya que ésta atraviesa más
fácilmente la membrana de las células que recubren la pared intestinal.
En el estómago, cuyo pH es ácido, los ácidos débiles se encuentran en la forma no

iónica, por lo que es aquí donde tienden a ser absorbidos. Por otro lado, las bases
débiles se encuentran en la forma iónica en el estómago y en la forma molecular en
el intestino, donde el pH es altamente alcalino, por lo que es en esta zona del tubo
digestivo donde tiene lugar primordialmente su absorción.
9.2.1 Absorción intestinal
La absorción intestinal es, en general, la más importante y puede tener lugar a

través de dos pasos, siendo el primero de ellos la acumulación del compuesto en la
mucosa intestinal y el segundo el paso a la sangre. En la mayoría de los casos, las
substancias liposolubles son ampliamente absorbidas en el intestino por simple
difusión.

No obstante, algunos compuestos que no son liposolubles son absorbidos a través

del intestino por mecanismos poco conocidos, algunos de ellos por pinocitosis. En
la pinocitosis, la absorción se lleva a cabo a partir de una invaginación de la pared
de la célula intestinal que engloba una gotícula de líquido. Ésta atraviesa el
citoplasma hasta el espacio intercelular, desde donde pasa a los vasos linfáticos.
La absorción por vía intestinal varía enormemente de una sustancia a otra:

algunas no se absorben, y las que lo hacen pueden ofrecer grandes
variaciones en función de su estado físico en el intestino.
Alteraciones que puede sufrir el agente tóxico
A lo largo del tránsito por el tubo digestivo, los tóxicos pueden sufrir alteraciones a
consecuencia de las cuales sus propiedades toxicológicas pueden cambiar
drásticamente. Así, mientras los nitratos pueden ser reducidos a nitritos en el
intestino por los colibacilos presentes en él, y en consecuencia ejercer una acción
metahemoglobinizante (conversión de la hemoglobina en metahemoglobina), el
veneno de la víbora es inactivado por los enzimas intestinales.
Pueden producirse interacciones entre sustancias distintas que se encuentren a la

vez en el intestino, de modo que la presencia de una de ellas puede alterar la
absorción de otra. Por ejemplo, la presencia de lípidos lácteos puede favorecer la
absorción intestinal del benceno.
El intestino delgado se caracteriza por una mayor superficie absorbente y el

proceso resulta facilitado por el grado de dispersión del propio agente tóxico en el
contenido intestinal y, en este sentido, pequeñas diferencias pueden provocar
amplias variaciones en la absorción de los agentes tóxicos.
Otro aspecto a considerar es que el agente químico absorbido en el intestino puede

ser alterado por las células gastrointestinales o transformado por los pulmones o el
hígado antes de pasar a la circulación sistémica general del organismo. Así pues, no
toda la cantidad absorbida llega a la circulación sanguínea. La cantidad de sustancia
que llega a la circulación sistémica general recibe el nombre de biodisponibilidad,
y representa la fracción que realmente actúa sobre el organismo.

9.2.2 Absorción pulmonar
La mayor parte de los contaminantes industriales entran en el organismo a través

de la vía respiratoria, siendo absorbidos en una importantísima proporción a través
de los alvéolos pulmonares. Esta es la vía por la que tienen más fácil acceso al
organismo los gases y los vapores aunque ello no excluye la absorción de distintos
contaminantes en forma de partículas.
El alvéolo es la unidad estructural y funcional del pulmón en la que tiene lugar el

intercambio gaseoso entre el aire y la sangre. Los capilares circundan la pared
alveolar y son los elementos cuya pared debe atravesar cualquier gas o vapor para
tener acceso a la sangre que circula por su interior.
Este intercambio, que tiene lugar cuando el aire ha recorrido todo el camino que
media entre la boca o la nariz y las últimas ramificaciones de los bronquiolos. Este
proceso es prácticamente instantáneo pero no es total ya que se establece una
situación de equilibrio entre la concentración de la sustancia en la fase gaseosa y
en la fase líquida - constituida por la sangre capilar-.
Ley de Henry
Un equilibrio de este tipo teóricamente puede ser descrito mediante la ley de

Henry, según la cual, en un sistema bifásico, la concentración de sustancia disuelta
en la fase líquida es proporcional a la presión parcial de dicha sustancia en la fase
gaseosa:
c = kp
Donde c es la concentración de equilibrio del gas en el líquido, k es la constante de

proporcionalidad a una temperatura dada y p es la presión parcial del gas, que es
una medida de la concentración del gas en la fase gaseosa según la ley de los
gases ideales.
El coeficiente de proporcionalidad establece la relación entre ambas magnitudes, y

en consecuencia, cuanto más elevado es, mayor es la solubilidad del gas en la
sangre.

Por tanto, la ley de Henry se puede expresar como una ley de partición:
Cantidad de sustancia absorbida
La cantidad de sustancia absorbida por vía respiratoria puede expresarse mediante

la siguiente ecuación:
U = K x R x Ci x t x V
Donde U es la cantidad de sustancia aerodispersa absorbida por vía respiratoria

[mg], V es la ventilación pulmonar [l/min], Ci es la concentración del agente en el
aire inspirado [mg/m3], t es el tiempo de exposición [minutos] y R es el índice de
retención medio, entre 0 y 1.
La cantidad de substancia absorbida por vía pulmonar aumenta con la

concentración del contaminante en el aire inspirado, su retención, el ritmo
respiratorio y el tiempo de exposición.
Índice de retención
El índice de retención es una medida de la afinidad entre el xenobiótico y la sangre,

calculado como el porcentaje de substancia que pasa del aire a la sangre, siendo R
= 1- Ce/Ci, donde Ce representa la concentración del agente en el aire exhalado. Por
ello, la ecuación se puede expresar por:
U = K x (Ci - Ce) x t x V

Aclaramiento alveolar
El aclaramiento alveolar (alveolar clearance), Cla, representa la cantidad de

agente tóxico absorbido por unidad de tiempo, y se puede calcular como función de
la concentración del aire alveolar Ca:
Cla = V x (1 - Ca / Ci)
El agente inhalado tiende a ser distribuido, metabolizado y excretado desde el

momento inicial de la exposición. Al cesar la exposición, cuando el xenobiótico es
un gas o vapor, el agente tiende a ser eliminado por la vía pulmonar, puesto que en
la sangre y en los tejidos seguirá estando presente mientras no haya sido
totalmente eliminado del organismo por los mecanismos normales de excreción.
En consecuencia, la concentración alveolar, igual que la concentración espirada,

varía con el tiempo. En general, los valores de C a y Ce medidos durante la
exposición son una expresión de la exposición en el momento de la toma de
muestra mientras que la medida al cabo de muchas horas después de haber
terminado la exposición, representan el resultado de la integración de toda la
exposición del sujeto durante el tiempo en que ha permanecido en ella, y es un
reflejo de la concentración media.
9.2.3 Absorción dérmica
La piel, otra zona del organismo por la que pueden penetrar los agentes tóxicos. En
un individuo varón de alrededor de 1,6 m de altura y unos 70 kg de peso, la
superficie de la piel es equivalente a una superficie corporal de 1,8 m 2. En general,
es una estructura difícil de ser atravesada por parte de los agentes químicos, ya
que constituye una buena barrera de separación del cuerpo respecto del medio
externo.
No obstante, existen muchos agentes que son capaces de penetrar a través de ella,
pudiendo dar lugar a los efectos que les son propios. El tetracloruro de carbono, el
tricloroetileno, la dimetilformamida y muchos pesticidas son sólo algunos de los
agentes que pueden ser absorbidos por la piel en cantidades importantes, y por tal

motivo se vienen realizando continuados esfuerzos a fin de cuantificar la magnitud

de esta absorción.
El flujo
Recibe el nombre de flujo la velocidad de penetración de un agente a través del

estrato córneo, y se expresa por la cantidad de sustancia que lo atraviesa (mg o
µmol) por unidad de superficie de la piel en contacto (cm 2), por unidad de tiempo
(min. u hora). Este proceso se puede describir de forma sencilla aplicando la ley de
difusión de Fick al estado estacionario:
J = Q / t = D kC / e  KpC
Donde J es el flujo químico o velocidad de absorción química (mg/cm 2/h), D es la

difusividad en el estrato córneo de la piel (cm 2/h), k es el coeficiente de partición
estrato córneo/vehículo (sin dimensiones), C es el gradiente de concentración
(mg/cm3), e es el grosor del estrato córneo (cm), K p el coeficiente de permeabilidad
(cm/h) y C: la concentración de la sustancia química aplicada (mg/cm3).
La velocidad de absorción de una sustancia por vía dérmica depende de: su

coeficiente de absorción (que aumenta con la difusibilidad y disminuye con
el grosor del estrato córneo de la piel) y la concentración de la misma
aplicada en la superficie. Varía muchísimo de una sustancia a otra y, en la
práctica, también de una zona corporal a otra (según grosor del estrato
córneo).
9.2.4 Flujo crítico y su significado
Flujo crítico
Existen también criterios para el potencial de absorción dérmica significativa de un

agente en función del efecto de tal absorción que se tome en consideración. Se ha
definido un flujo crítico, FI*, que equivale a la absorción de un agente volátil por
vía dérmica tal que la concentración arterial del mismo no se incrementa por

encima del 30 % de la concentración alcanzada en una exposición por inhalación al

TLV-TWA.
El flujo crítico puede calcularse para la penetración por una área definida de la piel,
por ejemplo, el 2 % de la superficie corporal, por lo que resulta un valor teórico FI*
= 3/4 TLV. Para el caso de la absorción dérmica de los vapores, la superficie
corporal expuesta se considera que es todo el cuerpo y resulta un valor:
Fl*vap = 15 x Csat / 
donde Csat es la concentración de saturación del producto en medio acuoso (en

mg/l) y  es el coeficiente de partición agua-gas. Se considera que la absorción
dérmica puede influir en los niveles biológicos de un agente en un trabajador
cuando el flujo calculado es superior al flujo crítico, y en aquellos agentes en que el
flujo calculado es superior a un valor Fl** = 5 TLV se considera el potencial tóxico
por exposición dérmica es elevado.
El flujo crítico equivale a una absorción vía dérmica capaz de contribuir a

una concentración arterial de la misma, en el sujeto expuesto, no superior
al 30% de la que alcanzaría por exposición exclusivamente inhalatoria al
vla-ed.

9.3 Distribución
Cuando el agente tóxico ha sido absorbido, puede ser transportado a todo el

organismo. La facilidad con la que un agente llega a un órgano o tejido está
determinada por su riego sanguíneo, y la facilidad con que penetre en su interior
depende de su capacidad para atravesar las paredes de las células que lo
constituyen.
Vías seguidas por los agentes tóxicos sistémicos en el organismo
Acumulación
La cantidad de substancia que se aloja en un tejido depende de su afinidad por él,

pero la acumulación en determinados puntos del organismo se debe a la unión a
proteínas, procesos de transporte activo, o la afinidad por la grasa. Puede ocurrir
que un agente tóxico tienda a acumularse en los órganos donde ejerce su acción,

pero lo más frecuente es lo contrario, de modo que hay muchos agentes cuya
concentración más alta se halla en órganos distintos de los órganos diana u órgano
crítico.
En este caso, la acumulación constituye un “mecanismo de defensa”, ya que una

parte muy importante de la cantidad absorbida va a parar a órganos en los que no
ejerce acción alguna, aunque ello no impide que con posterioridad este depósito
pueda ser movilizado, quedando el agente libre y con capacidad de actuar sobre el
organismo.
Distribución de los agentes tóxicos en el organismo
Un modelo sencillo en el que se representan distintos compartimentos con sus

volúmenes teóricos medios, así como los porcentajes de riego sanguíneo sobre el
volumen de sangre bombeado por el corazón se presenta en la siguiente figura. En
este modelo concreto, se parte de la base de que la exposición es por inhalación,
pero efectuando los oportunos cambios es aplicable a cualquier vía de exposición.

9.4 Metabolismo
El término metabolismo hace referencia a la biotransformación de los tóxicos que

han ingresado en el organismo. En general, hay una serie de etapas que
constituyen las vías metabólicas que siguen todas las substancias exógenas.
Aunque algunas sustancias son eliminadas sin sufrir transformación alguna, lo
corriente es que sufran transformaciones a fin de aumentar su solubilidad en agua,
así pues, la lipofilia dificulta su eliminación mientras que la hidrofilia la hace más
fácil.
El tiempo de permanencia en el organismo de una substancia es proporcional a la

toxicidad, de modo que cuanto más tiempo permanece en el organismo, más tóxico
puede resultar. La biotransformación alude a los cambios bioquímicos,
generalmente de naturaleza enzimática, que afectando a los xenobióticos tienden a
disminuir su toxicidad y a facilitar su eliminación.
9.4.1 El papel de los enzimas en la biotransformación
En los mamíferos existen dos grandes categorías de enzimas, según actúen sobre
sustancias endógenas o sustancias químicas extrañas al organismo.
Las sustancias extrañas a nuestro organismo se transforman a partir de las

enzimas existentes en las células del organismo, fundamentalmente las
enzimas situadas en los llamados microsomas, siendo capaces de catalizar
un gran número de reacciones químicas de detoxificación.
Substancias endógenas normales
Algunas de las enzimas que transforman las substancias endógenas normales

ocasionalmente pueden transformar algunas substancias exógenas.

Substancias químicas extrañas al organismo
La mayoría de las substancias extrañas al organismo son transformadas por las

enzimas de este grupo, a las que genéricamente se ha llamado enzimas del
metabolismo de drogas. Estas últimas no actúan sólo sobre las drogas sino también
otras substancias extrañas al organismo, detoxificándolas. No obstante, no siempre
sucede así: algunas transformaciones convierten al xenobiótico en una substancia
más activa que la que ha sido absorbida.
Tales enzimas se encuentran agrupadas principalmente en la fracción lisa del

retículo endoplásmico de las células hepáticas, en los llamados microsomas. La
mayor parte del conocimiento que tenemos de ellos proviene de estudios in vitro
con microsomas obtenidos por ultracentrifugación de homogenados de tejido
hepático.
A estas enzimas se les ha reconocido como capaces de catalizar una gran

multiplicidad de transformaciones bioquímicas, tales como desaminación,
desalquilación, distintos tipos de oxidación según la estructura de la molécula
transformada, hidroxilación, etc.
De hecho, existen grandes diferencias en el metabolismo de una misma substancia

según la especie animal a la que se haya administrado y, así mismo, se presentan
también importantes diferencias de un individuo a otro dentro de una misma
especie. La exposición a tóxicos industriales puede hacer variar la actividad de los
sistemas microsomales hepáticos, por lo que se ha ideado toda una batería de
pruebas a fin de poder valorar tal variación.

9.4.2 Sistemas enzimáticos detoxificadores: complejos P-450 y P-448
R. T. Williams dividió los mecanismos de biotransformación de los xenobióticos en

dos grandes tipos (que actualmente reciben, respectivamente, el nombre de fase I
y fase II):
 Las reacciones de tipo no sintético, que implican reacciones de oxidación,

reducción, o hidrólisis.
 Las de tipo sintético que implican la formación de un producto a partir de la
substancia original, o uno de sus metabolitos, y un metabolito endógeno.
El caso más general es que la molécula original sufra una transformación del primer
tipo, según las disponibilidades enzimáticas de la especie y del individuo, y la
molécula resultante, en general más hidrosoluble, sea conjugada con un
componente endógeno, por ejemplo, el glutatión, el ácido glucurónico o el ion
sulfato.
Esta clasificación establece una distinción entre dos tipos de procesos

esencialmente distintos, por lo que a la fase I se la llama simplemente
biotransformación, y a la fase II, conjugación, pero que funcionan
perfectamente acoplados y cuyo resultado es la formación de moléculas más
hidrófilas que son más fácilmente excretadas de la célula y eliminadas del
organismo.
Fases de biotransformación de xenobióticos

Sistemas enzimáticos de la biotransformación
Dentro de las enzimas de la fase I hay dos sistemas enzimáticos principales:
 El sistema citocromo P-450, también llamado monooxigenasa polisustrato u

oxigenasa de función mixta.
 La aminooxidasa de función mixta.
Pero, además, hay sistemas enzimáticos redox que modifican el grado de oxidación
de átomos de carbono.
El proceso de transformación de los agentes exógenos es llevado a cabo

fundamentalmente por los sistemas enzimáticos p-450 y p-448. La
intervención de este último es decisiva en la acción carcinógena de algunas
substancias, actuando como activador.
Sistema citocromo P-450
En general, las oxigenasas de función mixta detoxifican el compuesto exógeno en la

fase I por procesos de oxigenación que afectan a átomos de C, N y S dando origen
a metabolitos que en la fase II de detoxificación son conjugados y fácilmente
excretados.
Reacciones catalizadas por el citocromo P-450 (R representa los grupos alquilo o

arilo):
Oxidación alifática
R – CH3  R – CH2OH
Hidroxilación aromática

N - Desalquilación
R – NH – CH3  [R – NH – CH2OH]  R – NH2 + HCHO
O - Desalquilación
R – O – CH3  [R – O – CH2OH]  R – OH + HCHO
S - Desalquilación
R – S – CH3  [R – S – CH2OH]  R – SH + HCHO
Desaminación oxidativa
Formación de sulfóxido
N - Oxidación
N - Hidroxilación

Deshalogenación oxidativa
Deshalogenación reductiva
Aminooxidasa de función mixta
Puede suceder que el metabolito resultante de la fase I no sea conjugado y el

producto intermedio resultante sea un intermediario reactivo que interaccione por
vía no enzimática con el glutation, proteínas, RNA, DNA y otros componentes
intracelulares dando origen a diversas formas de toxicidad, como pueden ser la
unión covalente, necrosis tisular, mutaciones y malignidad celular.
En este último caso, por lo tanto, la substancia exógena resultaría activada dando
intermediarios reactivos o carcinógenos, más tóxicos que la molécula original.
Inducción enzimática
Así mismo, el interés de la inducción de los enzimas microsomales, que denota la

capacidad de algunos de sus sustratos de aumentar la actividad de estos enzimas,
ha sido puesto de manifiesto algunos años atrás en términos de la relación dosis-
respuesta.
La inducción es una de las primeras modificaciones, siguiendo una relación dosis-

respuesta, observables tras la administración a animales de experimentación de
inductores químicos, algunos de ellos (como la 2,3,7,8
tetraclorodibenzoparadioxina) con un poder inductivo tan extraordinario que sus
efectos pueden ser medidos después de una administración prolongada a dosis tan
bajas que apenas si pueden medirse en los tejidos.

Entre los agentes inductores demostrados en el hombre se encuentran fármacos

anticonvulsivos (fenobarbital), antiinflamatorios (aminopirina, fenilbutazona),
antifúngicos (griseofulvina), agentes de adicción (alcohol, marihuana), productos
industriales (ciertos productos clorados), pesticidas (DDT), hidrocarburos poli
cíclicos (humo de tabaco, alquitrán de carbón, alimentos cocidos en barbacoa), etc.
9.5 Excreción
Hemos visto cómo la mayor parte de los procesos metabólicos que afectan a los
compuestos exógenos van encaminados a facilitar la excreción (proceso fisiológica
y metabólicamente activo) por vía urinaria. No obstante, esta vía no es la única,
pues además hay que contar con la excreción biliar, por la que algunos metales
como el plomo y ciertos compuestos orgánicos se eliminan parcialmente. Otros
compuestos, como se verá, son eliminados por procesos de simple equilibrio físico.
En general, la excreción de un agente extraño al organismo implica que la cantidad

total del mismo en el organismo, y su concentración en los medios biológicos,
desciendan en función del tiempo, según una función exponencial del tipo:
Ct = C 0 e-kt
Donde Ct representa la concentración de este agente en un determinado medio

biológico, al cabo de un tiempo t, C0 es la concentración inicial en el tiempo 0 y el
valor k es la llamada constante de eliminación de esta sustancia en concreto.

Eliminación de agentes tóxicos del organismo
En el eje vertical se presentan los porcentajes de sustancia que queda en el

organismo (inicialmente hay 100%) y en la horizontal el tiempo transcurrido desde
la exposición (t = 0).
Post exposición
Se representa la curva de eliminación del organismo de un xenobiótico que tiene

una vida media de 5 horas (línea continua negra; ordenadas en escala decimal),
por lo que, observándola, se aprecia que a las cinco horas de haber terminado la
exposición, la cantidad que queda en él se ha reducido a la mitad.
Post exposición

Se representa lo mismo que en el gráfico anterior, sólo que las ordenadas siguen
una escala logarítmica (1, 10, 100). Con este tipo de representación se obtiene una
recta.
9.5.1 Excreción urinaria
La excreción urinaria es el sistema de eliminación la más importante y tiene una

doble función:
 La eliminación de los productos normales de desecho del organismo.

 La regulación del agua y los electrolitos.
El proceso de excreción urinaria es, con mucho, el más importante para la

eliminación del organismo de las substancias extrañas y/o sus
metabolitos.
Eliminación y reabsorción de substancias de desecho del organismo
El riñón está provisto de alrededor de un millón y medio de glomérulos a los que

llegan unos 600 ml de plasma por minuto. Aproximadamente un 20% del agua
plasmática es filtrada y pasa al túbulo renal arrastrando sin limitaciones a través de
los poros de la pared tubular aquellas substancias cuyo peso molecular es inferior a
5000.
Las substancias que llegan a la luz tubular son eliminadas con la orina o
reabsorbidas. Las substancias polares y los iones son fácilmente reabsorbidos. El
aclaramiento renal (renal clearance) es una medida de la eficacia de excreción de
las substancias, de forma que teóricamente la cantidad de substancia eliminada del
plasma a su paso por el riñón es la misma que la excretada a la orina. Se puede
expresar por la ecuación:
Cl = Vu x Cu/Cp

Donde Cu y Cp corresponden a las concentraciones de la substancia en la orina y el

plasma, respectivamente, y Vu es el volumen de orina eliminada por minuto. Por lo
tanto, Cl corresponde al volumen de plasma por minuto del que teóricamente ha
sido totalmente eliminada la substancia excretada.
En realidad, la mayoría de las substancias son parcialmente reabsorbidas, de modo

que una cantidad apreciable de la misma vuelve a pasar al plasma. La inulina, no
obstante, no es reabsorbida una vez ha sido filtrada, por lo que su valor de
aclaramiento equivale a la velocidad de filtrado glomerular, es decir, el volumen de
sangre que atraviesa los glomérulos en un minuto.
Eliminación de substancias extrañas al organismo
Las sustancias químicas extrañas al organismo son eliminadas de forma similar a

los productos de desecho del organismo y de aquí el interés que tiene la excreción
urinaria en el control biológico de muchos contaminantes industriales. El
contaminante o sus metabolitos en la orina constituyen un elemento ideal para
valorar la exposición del trabajador a determinados contaminantes, especialmente
los disolventes.
No obstante, conviene recordar que este tipo de determinación en la orina no

siempre es aplicable, porque algunos compuestos se unen a las proteínas y sólo son
excretados cuando se rompe esta unión. Esta ruptura puede resultar incrementada
por la presencia de otras substancias en la orina capaces de facilitar el proceso, o
por cambios de pH.

9.5.2 Otras vías de excreción
La vía pulmonar es la más importante en la eliminación de los gases que no se

metabolizan, como es el caso de disolventes y otros compuestos volátiles.
La eliminación a través del sudor o por acumulación en los pelos o las uñas
constituyen vías complementarias de las principales, pero existe la posibilidad de
efectuar controles biológicos de la exposición a determinados metales, como el
plomo y el mercurio, a través de la determinación de su concentración en el pelo.
La eliminación de compuestos volátiles a través de la vía pulmonar puede

alcanzar magnitudes muy importantes y contribuir de manera decisiva a la
descarga del organismo, reduciendo muy significativamente la
intervención metabólica.

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Toxicología industrial y control biológico.................................................... 3

9.5 Excreción ............................................................................................................................. 44

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Toxicología industrial y control biológico

Se revisan y amplían los temas tratados en el capítulo Evaluación de la

La Toxicología Industrial tiene por objeto el estudio de las alteraciones generadas

Tales efectos pueden ser de muy diversa naturaleza, se originan a través de

El patrón de exposición, a su vez, incluye un conjunto de variables que la definen,

En general, y sobre todo de cara a los estudios de experimentación animal que

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2 Clasificación de los contaminantes químicos

La base de la aplicación del Control Biológico requiere un profundo conocimiento de

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Generalmente, la contaminación del aire con sustancias químicas es el origen más

Los aerosoles admiten una subclasificación. Se dice que un contaminante está en

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particular de aerosol sólido lo constituyen las fibras, que son un aerosol de

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3 Comportamiento de los gases y vapores

Cuando el contaminante es un gas o vapor (en una determinada concentración en

No obstante, este proceso es muy complejo desde el punto de vista físico.

Los gases y vapores se absorben según su solubilidad en agua y su

Algunos gases, como el dióxido de azufre o el óxido nitroso, no llegan a los

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4 Comportamiento de los contaminantes en forma de

Los contaminantes en forma de partículas presentan un comportamiento muy

Las partículas penetran en los distintos tramos de las vías respiratorias

Deposición según el diámetro aerodinámico

La tendencia a la deposición es mayor cuanto mayor es el diámetro aerodinámico

Las que tienen entre 5 y 10 µm se depositan en parte en dichas vías, pero la

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Eliminación de las partículas

Tanto las partículas depositadas en la nasofaringe como en el tracto

Los macrófagos tienen la capacidad de fagocitar partículas y restos de otras células,

Normalmente, acaban por desintegrarse, y sus restos son transportados por el

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5 Toxicología. Exposición y efectos

TIPO DE EFECTO EJEMPLO DE CONTAMINANTES

Definición de efecto adverso

Como definición de efecto adverso tomamos la de Lauwerys y Bernard: un efecto

 La naturaleza de los efectos (adversos) producidos por la acción de los distintos

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 La valoración de la probabilidad de que tales efectos se produzcan.

Xenobióticos y toxicología industrial

Aunque cualquier sustancia puede ser potencialmente perjudicial al organismo si se

La incorporación de los xenobióticos al organismo puede tener lugar a través de

Factores que determinan la respuesta tóxica de un organismo

El hecho de que se produzca una respuesta tóxica en un organismo al que se

Debido al gran número de variables que pueden afectar la exposición de un

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5.1 Clasificación de las exposiciones

Las exposiciones, en general, se clasifican a tenor de unos patrones en los que se

Clasificación de las exposiciones según su duración y la frecuencia de la

 Administración repetida (por cualquier vía, aunque la más frecuente es

La exposición aguda es la que se produce durante un periodo inferior a las 24

La DL50 se obtiene mediante ensayo con lotes de un cierto número de animales de

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Las exposiciones subagudas se refieren a exposiciones repetidas durante un mes o

Se consideran como efectos las disfunciones de los órganos, cambios de

Una forma de estimar el NOAEL para la especie humana consiste en determinar

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La exposición crónica es la que se produce por períodos prolongados, los