UE4 – BDR : PHYSIOLOGIE, RÉGULATION ET SIGNALISATION DE L’AXE GONODOTROPE MASCULIN.

UE BDR, Histologie, Embryologie – Biologie de la reproduction

Cours du 07/09/2023 de 9h à 11h
Professeure MARTEIL Gaëlle
Pris par M. BERANGER et J.DUFOUR

PHYSIOLOGIE, REGULATION ET SIGNALISATION DE L’AXE

GONADOTROPE MASCULIN Partie 2

C. LA RÉGULATION DE L’AXE GONOTROPE MASCULIN

I. Les fonctions endocrines du testicule

La fonction endocrine principale du testicule est assurée par les cellules de Leydig. L’activité de ces
cellules est régulée par l’hormone LH (Luteinizing Hormone). Elles sont responsables de la
stéroïdogène. Elle produit principalement de la testostérone qui est un stéroïde.

Un stéroïde est une molécule dérivant du cholestérol, stérol comprenant 27 atomes de carbone.

Les cellules stéroïdogènes sont capables d’effectuer la biosynthèse du cholestérol à partir de

l’acétylcoenzyme A (CoA), aussi appelée voie de synthèse de novo. Cependant cette capacité est
limitée.

Les besoins de la cellule en cholestérol sont assurés principalement par les esters de cholestérol
véhiculés par les lipoprotéines de basse densité́ (LDL), provenant de la circulation sanguine.

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1. La stéroïdogenèse dans les cellules de Leydig

Elle identique à̀ ce qui se produit chez la femme. La première étape de la stéroïdogenèse (production
testostérone chez l’homme) a lieu dans la mitochondrie.

Dans la mitochondrie : (une seule étape)

La Cytochrome P450 scc (SIDE Chain cleavage, CYP11A1) coupe (=clivage) la chaîne latérale du
cholestérol pour obtenir un stéroïde à 21 atomes de carbone :la prégnénolone.

Chez l’homme, la voie principale est la Δ5.

NB : pour l’exam savoir le nom de l’enzyme + ce qu’elle catalyse + ce que ça donne

Dans le réticulum endoplasmique :

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L’enzyme cytochrome P450 17 α-hydroxylase/17, 20 lyase (CYP17) est constituée de 2 sous-unités qui
ont une activité́ différente :

- 17 α-hydroxylase par le Cytochrome P450 17 α-hydroxylase (CYP17 hydroxylase)

- 17, 20 lyase par le Cytochrome P450 17, 20 lyase (CYP17, 20 lyase)

NB : ici on a deux sous-unités du même cytochrome mais ils ont des propriétés différentes.

Cette enzyme permet l’obtention de la déhydroépiandrostérone (D.H.E.A.) en passant par 17 alpha

hydroxypregnénolone.

Puis deux enzymes β hydroxystéroïde déshydrogénases :

• La 17 hydroxystéroïde déshydrogénase β (17β

HSD) permet l’obtention de l’androsténediol

• La Δ 4-5 isomérase 3β hydroxystéroïde déshydrogénase (3β HSD) qui permet le passage de la

voie Δ 5 vers la voie Δ4 et la transformation finale en testostérone.

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2. La testostérone et les régulations androgéno-dépendantes

Androgéno-dépendance pendant la vie fœtale :

Acquisition des caractères sexuels primaires :

- La testostérone est produite après l’AMH (anti-mullërian hormone) par le testicule fœtal.
- Toutes deux sont indispensables à la différenciation de l’appareil génital dans le sens masculin
pendant la vie fœtale.

- La testostérone permet le développement et la différenciation des canaux de Wolff (précurseur

du tractus génital masculin) et des organes génitaux externes masculins pendant la vie fœtale.

Androgéno-dépendance pendant la puberté (= ce qui est dépendant de la testostérone) :

Acquisition des caractères sexuels secondaires. La testostérone est indispensable aux fonctions des
organes androgéno-dépendants notamment :

- Dans le tractus génital masculin tels que l’épididyme, prostate, vésicules séminales et le
testicule lui-même (ex : Cellules Sertoli : spermatogenèse)
- Pour la masculinisation des caractères sexuels :
• Cordes vocales → voix
• Follicule pileux → barbe
• Masse musculaire → répartition et volume

=> La testostérone est produite dans le testicule et est transportée par la veine spermatique.

Dans le fluide testiculaire :

- La testostérone est transportée par la protéine Androgen binding protein (ABP), qui est produite par
es cellules de Sertoli, dans le tractus génital.

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Dans le sang :

• La testostérone est transportée en majorité par la protéine Sex Hormone Binding Protein
(SHBP), qui transporte aussi l’œstradiol.
• La testostérone peut être aussi fixée à l’albumine (protéine majeure du sang).

95% de la testostérone présente dans le sang provient du testicule. 5% résultent d’une production
surrénalienne et de la conversion périphérique de l’androstènedione (tissu adipeux, muscles et peau).

Dans les cellules cibles :

• La testostérone est transformée en DHT (dihydro testostérone) par l’enzyme 5 α-réductase

qui est la forme active de la testostérone.
• Le récepteur des androgènes est nucléaire : la DHT se fixe à l’ADN sur des régions spécifiques
(promoteurs) de l’ADN, modulant ainsi la transcription en ARNm des gènes cibles.

3. La fonction endocrine de la cellule de Sertoli

Les hormones produites par la cellule de Sertoli sont peptidiques

AMH (Anti Müllerian Hormone) (hormone anti-müllérienne) :

• C’est la première hormone glycoprotéique produite et sécrétée par les cellules de Sertoli dans
le testicule fœtal avant la différenciation des cordons séminifères pendant la vie fœtale.
• L’AMH provoque la régression rapide des canaux de Müller (précurseurs des voies génitales

féminines) pendant la vie fœtale.

Inhibines :

- L’inhibine B est majoritaire dans le sexe masculin.

L’Inhibine B est libérée dans la veine spermatique en même temps que la testostérone. Elle inhibe la
sécrétion de la FSH (Folliculo Stimulating Hormone).

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II. Les régulations de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique

1. Définitions des Régulations

On a deux types de régulations :

- Régulation à distance :

Régulation endocrine : une cellule produit une molécule qu’elle sécrète dans la circulation sanguine,
laquelle exerce alors son action spécifique sur le récepteur des organes ou des cellules-cibles distants.

- Régulations locales

Régulation paracrine : une cellule produit une molécule ou ligand qui va se fixer sur le récepteur d’une
autre cellule voisine dans un même tissu/organe ou un tissu/organe voisin.

Régulation autocrine : une cellule produit une molécule ou ligand qui va se fixer sur le récepteur de
cette même cellule.

2. Gonadolibérine et Gonadotropines/stimulines

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Les hormones de la régulation (féminines comme masculines) sont fabriquées :

- Par l’hypothalamus
- Et par l’hypophyse.

La Gonadolibérine GnRH (Gonadotropin releasing hormone) : Gonadotrophin Releasing Hormone est

produite et sécrétée par l’hypothalamus dans le système porte hypothalamo-hypophysaire (c’est donc
une neuro-hormone). C’est un petit peptide avec une demi-vie très courte et sa sécrétion est pulsatile.
Son activité rythmique est une propriété intrinsèque des neurones à GnRH.

La GnRH exerce une action stimulatrice sur les cellules gonadotropes de l’hypophyse antérieur
(antéhypophyse) pour la synthèse et la sécrétion de 2 hormones Gonadotropines (il y en a une infinité
pour les gonades) ou Gonadostimulines :

- FSH: Folliculo Stimulating Hormone

- LH: Luteinizing Hormone

(Hormones polypeptidiques)

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La sécrétion pulsatile du GnRH se retrouve au niveau des sécrétions de FSH et LH au niveau de

l’hypophyse antérieur.

À Pulsatilité de LH reflète celle du GnRH : bonne corrélation entre l’amplitude des décharges de
GnRH et de LH.

À Pulsatilité de FSH synchrone à celle du GnRH mais moins marquée que LH.

3. Principaux régulations et rétrocontrôles endocrines

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La cellule cible de la FSH est la cellule de Sertoli (cellules support germinal).

La cellule cible de la LH est la cellule de Leydig.

Les récepteurs aux GnRH, FSH et LH sont membranaires.

Avec le schéma on voit donc que l’hypothalamus génère la GnRH qui va « contrôler » l’hypophyse
antérieure, qui va à son tour sécrété les hormones FSH et LH qui régulent les cellules de Sertoli et de
Leydig respectivement.

Stéroïdogenèse :

La LH stimule la production et la sécrétion d’androgènes par la cellule de Leydig.

Spermatogenèse :

La FSH stimule la production de spermatozoïdes par l’intermédiaire de la cellule de Sertoli.

Production d’inhibine B :

La FSH stimule la production d’inhibine par la cellule de Sertoli.

On voit bien sur le schéma que les cellules de Sertoli permettent la production d’inhibine B (par la FSH)
et est à l’origine des spermatozoïdes par l’intermédiaire de la spermatogénèse. Quant aux cellules de
Leydig celles-ci produisent la testostérone (grâce à la LH).

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Puis on a une production d’ABP. En effet, la FSH stimule la production d’ABP par la cellule de Sertoli.

Enfin le combo ABP+Testostérone permet de produire des spermatozoïdes avec la spermatogénèse.

En effet, la concentration de testostérone dans les tubes séminifères est très importante ce qui permet
le bon déroulement de la spermatogénèse.

L’activité des cellules de Leydig est placée sous le contrôle de la LH.

Mais la FSH potentialise l’effet de la LH par action indirecte, les récepteurs à la FSH sont exclusivement
localisés sur les cellules de Sertoli.

a. Le rétro-contrôle négatif

La testostérone rétrocontrôle négativement (on le voit sur le schéma avec les flèches noires qui
se finissent en forme de barre (=ihnibe)) :

- La libération de GnRH au niveau hypothalamique

- La libération de LH (et de FSH) au niveau hypophysaire

L’inhibine, quant à elle, rétrocontrôle négativement la libération de LH (et de FSH) au niveau

hypophysaire.

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4. Régulations non endocrines

Généralement se sont des régulations locales de la spermatogenèse et /ou de la stéroïdogenèse :

- Via les récepteurs

- Ou de façon indirecte. En effet, les molécules sont produites par la cellule de Sertoli (indispensables
à la spermatogenèse), puis on a la transmission de ces molécules aux cellules germinales grâce aux
jonctions communicantes.

Le nombre de cellules de Sertoli présentes dans le testicule conditionne le nombre de cellules

germinales (car comme dit plus haut les cellules de Sertoli sont le support germinal).

Donc tous les facteurs capables de stimuler ou d’inhiber la prolifération des cellules de Sertoli affectera
la production des gamètes.

a. Transforming Growth Factor β :

C’est un peptide fabriqué par les cellules de Sertoli. De plus les cellules de Sertoli, Leydig et les
spermatogonies ont des récepteurs au TGF β. Ces récepteurs vont freiner :

- l’activité́ des cellules de Sertoli (autocrine)

- La stéroïdogenèse dans les cellules de Leydig (paracrine)
- Freine la prolifération et la différenciation des spermatogonies (paracrine).

b. Insulin Growth Factor 1

L’insuline growth Factor 1 est un Peptide synthétisé́ par les cellules de Leydig et les cellules de Sertoli
De plus les cellules de Sertoli, Leydig et les spermatogonies ont, eux aussi, des récepteurs à l’IGF1. Mais
cette fois-ci les récepteurs vont stimuler :

- L’activité des cellules de Sertoli (autocrine et/ou paracrine)

- La stéroïdogenèse dans les cellules de Leydig (autocrine et/ou paracrine)
- Stimule la prolifération et la différenciation des spermatogonies (paracrine).

NB : ici on a autocrine et/ou paracrine car l’insuline est synthétisée par les deux cellules (Leydig ET
Sertoli)

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5. Régulation hormonale de la fonction testiculaire : en Résumé́ (EXAMEN ++)

L’hypothalamus (en 1) sécrète le GnRH (en 2) qui stimule

l’adénohypophyse (en 3) libérant la FSH (en 4) et la LH (en 5).

LH stimule la sécrétion de testostérone (en 7 et 11) par les cellules de

Leydig (en 6).

La FSH stimule la sécrétion de l’inhibine B (en 12) et de l’ABP par les

cellules de Sertoli (en 9).

La liaison de l’ABP à la testostérone intensifie la spermatogenèse

permettant la différenciation des cellules germinales (en 8) en
spermatozoïdes (en 10) dans l’épithélium du tube séminifère.

La testostérone (en 11) et l’inhibine B (en 12) exercent un rétrocontrôle

négatif sur l’axe hypothalamo - hypophysaire :

• La testostérone sur hypothalamus et l’hypophyse

• L’inhibine B uniquement sur l’hypophyse

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