D7-4 MED

Eicosanoids
 What are EICOSANOIDS?
• The word eicosanoid : The Greek word for
number 20 (eicosa)
• 20-carbon essential fatty acids
• Biosynthesized in all mammalian cell
except RBC
• Short half lives (10 secs - 5mins) so that
function are usually limited to action on
nearby cells.
• Two major groups: omega3, omega6
 What are EICOSANOIDS?
Precursor of eicosanoids
• Omega 6 group: Inflammatory
• Omega 3 group: Anti-inflammatory
 Eicosanoids functions
• Response to injuries and infections and to
manage the repair and healing processes :
emergency situations

• Homeostasis : maintenance function

The Eicosanoid control system
• Good health: balance the good eicosanoid
and bad eicosanoid
• Diets rich in w3 fatty acids result in high
content of these fatty acids in membrane
phospholipids

Recommended ratio : 1-4 : 1 (w6 : w3)

Typical western diet : 14-25 : 1 (w6 : w3)

The Eicosanoid control system

A diet rich in omega-6 FAs shifts the

physiological state to one that is
proinflammatory, prothrombotic and
proaggregatory… leading to heart disease in
susceptible individuals
The Eicosanoid control system
• American diet nowadays has bad
eicosanoids more than good eicosanoids
• High carbohydrate and sugar diet leads to
high insulin or high dietary ratio of
omega6/omega3 which lead to increasing
bad eicosanoids -> small inflammation
process -> chronic inflammation -> chronic
diseases
The EFAs and their eicosanoids
• The two dietary essential fatty acids,
ALA(18:3n3) and LA(18:2n6) are the parent
compounds, or starting materials, for the
omega-3 and omega-6 eicosanoid families.

• The biochemical reactions involved take

place at the cellular level ,and ratio of the
two fatty acid families in the diet determine
their ratios at the cellular level.
 Linoleic acid is a cause of cancer
• Regularly consume vegetable fats and oils which
contain large amounts of omega-6 fatty acids,
have an increased risk of cancer.
• Excess LA, prior to entering the omega-6 cascade
will be metabolized by 15-LOX-1 enzyme to the
mitogen 13S-HODE.
• In animal and human studies, 13S-HODE has been
associated with increased rates of tumor
development (breast cancer, prostate cancer, liver
and colon cancer).
 Linoleic acid is a cause of cancer
• Dietary supplementation with the omega-3 EPA, is
associates with a significant decline in these tumor
rate.
• EPA keeps the 15-LOX-1 enzyme busy and prevent it
from converting LA to a carcinogenic mitogen.
Excess dietary LA is a major problem
• สุขภาพที่ดีตอ้ งมีอตั ราส่วน omega 6 ต่อ omega 3 คือ 1:1

• อัตราส่วนในปั จจุบนั พบว่ามีประมาณ 10:1 และอาจมากกว่านัน้

เนื่องมาจากการบริโภคนา้ มันและไขมันจากพืชมีการเพิ่มขึน้ อย่างมาก

• สมัยก่อนไขมันและนา้ มันที่นิยมกินกันเป็ นอันมากคือนา้ มันหมู ไขมัน

จากสัตว์ เนย นา้ มันมะกอก และนา้ มันมะพร้าว ซึง่ ทาให้มี LA เข้าสู่
ร่างกายทัง้ หมดในปริมาณที่นอ้ ยมาก เพียง 2 % ของพลังงานทัง้ หมด
Excess dietary LA is a major problem
• LA ที่มากเกินไปในอาหาร จะมีผลต่อ D6D ซึง่ จะไปชะลอหรือหยุดการ
เปลี่ยน ALA ไปเป็ น EPA
• หลายคนเชื่อว่าการบริโภค Omega 6: Arachidonic Acid (AA) อาจจะ
เป็ นปั ญหาต่อสุขภาพ และพยายามที่จะหลีกเลี่ยงอาหารที่มี AA เช่น ไข่
หรือ เนือ้ แดง
• จานวน AA ที่เพิ่มขึน้ และส่งผลต่อปั ญหาสุขภาพนัน้ ไม่ได้มาจากการ
บริโภคอาหารโดยตรง แต่มาจากกการเปลี่ยนรูปของ LA ที่บริโภคมาก
เกินไป และเปลี่ยนไปเป็ น AA โดย omega6 cascade มากกว่า
The Delta-6 desaturase enzyme
• D6D transforms LA to GLA by inserting a
double bond in omega-9 position of LA.
• GLA occurs naturally in organ meats and
some plant seeds.
• GLA is essential for good health because it is
the precursor of DGLA(dihomo gamma
linolenic acid 20:3n6) and the anti-
inflammatory metabolites derived from
DGLA .
The Delta-6 Desaturase enzyme
• D6D enzyme desaturases ALA and converts
it to SA (Stearidonic Acid 18:4n3) in omega-3
cascade.
• LA increases the risk of cancer.
• GLA, a direct metabolite of LA, when adds
to the diet in the form of a supplement
causes no such cancer risk.
• GLA inhibited tumor growth in a dose
dependent manner.
 EPA conversion to DHA by D6D
• Human biochemistry requires the same D6D
enzyme to desaturase two more
biochemical; 24:4n-6 in the omega-6 family
and 24:5n-3 in the omega-3 family.

• 24:4n-6 is formed from AA.

• 24:5n-3 is an intermediate in the pathway

that converts EPA to DHA.
 EPA conversion to DHA by D6D
• DHA is required for the construction and
maintenance of brain, eyes and nerves.
• DHA deficiency in pregnant:
o Post Partum Depression
o Smaller brain
o ADHD
• DHA deficiency in adult:
o neurodegenerative diseases
(Alzheimer’s, Parkinson’s, degeneration)
 DGLA and its metabolites
• GLA(18:3n6)-> DGLA(20:3n6)
• In the omega 6 cascade the DGLA flow
splits into two branches.
1. The COX-1 and COX-2 convert DGLA to
PGE-1
2. 15-LOX converts DGLA to 15HETrE
The Delta-5 Desaturase enzyme

• The D5D enzyme adds one double bond

and converts the DGLA(20:3n6) to AA
(20:4n6).

• AA is the substrate for the COX-1,COX-2 and

the 5-LOX enzyme that produce many
harmful eicosanoids.
The Delta-5 Desaturase enzyme

• เอนไซม์ D5D จะถูกกระตุน้ ให้ทางานโดยสองปั จจัย

* เมื่อระดับอินซูลินในเลือดสูงจากการบริโภคนา้ ตาลและแป้ง

* การที่สดั ส่วนของโอเมก้า6 ต่อ โอเมก้า3 ในเลือดสูง

ซึง่ เป็ นผลมาจากการรับประทานอาหารเช่นกัน

• การกระตุน้ D5D ต่อเนื่องเป็ นเวลานานเป็ นปี โดยนา้ ตาลและแป้ง

หรืออัตราส่วนของโอเมก้า6 ต่อโอเมก้า3 ที่สงู คือ สาเหตุหลักที่ทาให้เป็ น

โรคอักเสบเรือ้ รังและโรคเสื่อมต่างๆ
 The Delta-5 Desaturase enzyme

• เอนไซม์ D5D จะถูกยับยัง้ การทางานโดยการบริโภคอาหารที่ดีตอ่ สุขภาพ เช่น low in

high glycemic carbohydrates, อาหารที่มี LA ต่า, และอาหารที่มี EPA ที่เพียงพอ

• เมื่อ D5D ไม่ถกู กระตุน้ โดยอาหารที่บริโภคเข้าไป แต่ถกู ยับยัง้ โดย EPA เสริม จะ
ส่งผลให้ DGLA ไม่สามารถเปลี่ยนรูปไปเป็ น AA ได้

• DGLA ก็จะถูกสะสมในเนือ้ เยื่อของร่างกายทาให้อตั ราส่วนอง DGLA ต่อ AA ใน

เนือ้ เยื่อสูงขึน้
 The Delta-5 Desaturase enzyme
วิธีการที่จะช่วยยับยัง้ เอนไซม์ D5D เพื่อทาให้มีการผลิตทัง้ pro-inflammatory
และ anti-inflammatory eicosanoids ในปริมาณที่เหมาะสม
• การควบคุมการบริโภคนา้ ตาลและแป้ง
• การลด LA ที่ได้รบั จากอาหาร
• การทานอาหารเสริม fish oil ที่มี EPA ทุกวัน
 The cyclooxygenase enzyme

Two isoforms of cyclooxygenase enzyme :

COX-1 & COX-2 (Cyclooxygenase 1 & 2):

Each has two catalytic sites.

1. converts AA to the prostaglandin PGG-2

2. PGG-2-> PGH-2
 The cyclooxygenase enzyme

 COX-1 is constitutively expressed at low

levels in many cell types.

 Cox-1 are generally protective.

- regulate normal cell activity

- antithrombotic (prevent clotting)

 The cyclooxygenase enzyme
 COX-2 is inducible form
 cox-2 is induced and made active by
increased levels of its substrates, AA, and by
inflammatory stimuli such as cytokines and
trauma.
 Cytokine: group of biochemicals -> trigger
inflammation by recruiting other eicosanoids
and immune cells to fight infectious organisms
and cancer cells.
 5-Lipoxygenase enzymes
and the leukotrienes
• The leukotrienes are eicosanoids that are biosynthesized from both AA
and EPA by the 5-lipoxygenase enzyme(5-LOX).

• The leukotrienes produced from AA in the omega-6 cascade tend to be

highly inflammatory when overproduced.

• In a healthy person, the leukotrienes derived from AA are released to

cause the acute inflammation required to help the body cope with
injuries and infections.
 5-Lipoxygenase enzymes
and the leukotrienes

• The overproduction of the leukotrienes is involved

with the causation of arthritic pains in older adults
and a host of other inflammatory diseases.

• The leukotrienes derived from EPA via 5-LOX are

either anti-inflammatory or neutral and do not
cause inflammation or diseases.
 5-Lipoxygenase enzymes
and the leukotrienes
• The series-4 leukotrienes derived from AA in the
omega-6 cascade, via the 5-LOX enzyme, are highly
inflammatory and undesirable.

• Dietary EPA : -stop process of AA

- use EPA to produce non-inflammatory

series 3 leukotrienes
 Eoxins, proinflammatory metabolites
• คือ pro-inflammatory metabolites ของ AA ถูกสร้างโดย 15-LOX-1 pathway

• คือ protent proinflammatory eicosanoids ซึง่ เพิ่ม vascular permeabillity

ทาให้เกิด plasma leakage

• EXs อาจจะเกี่ยวข้องกับเนือ้ ร้าย (malignancy)

• การศึกษาในห้องแลบของ Hodgkin lymphoma cell line พบว่ามี 15-LOX-1 ใน

ปริมาณมาก และพบว่าเซลล์เหล่านีเ้ ปลี่ยน AAไปสูE่ Xs
Eoxins, proinflammatory metabolites

• EXs เป็ นปั จจัยสาคัญในการก่อให้เกิด asthma, allergies, rhinitis,

and chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

• EPAในปริมาณที่พอเหมาะจะป้องกันการสังเคราะห์ EXs