(2) BAN MO TA SANG CHE THUOC BANG DOC QUYEN SANG CHE (19) Cong hda xa hoi chit nghia Vigt nam (VN) (11) INNA CUC S6 HOU TRI TUE 1-0016616 (51)? A6IK 47/10, CO7H 19/04, A61K 31/513, (13) B 31/675, 31/4196 (21) 1-2014-01861 (22) 27.11.2012 (86) PCT/US2012/066605 27.11.2012 (87) WO2013/082003 06.06.2013 (30) 61/564,500 29.11.2011 US PCT/US2012/055621 14.09.2012 US 61/707,459 28.09.2012 US 13/661,509 26.10.2012 US (43) 27.03.2017 348 (43) 25.02.2015 323 (73) GILEAD PHARMASSET LLC (US) cfo Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404, United States of America (72) CLEARY, Darryl, G. (US), REYNOLDS, Charles, J. (US), BERREY, Miriam, Michelle (US), HINDES, Robert, G. (US), SYMONDS, William, T. (US), RAY, Adrian, 8. (US), MO, Hongmei (US), HEBNER, Christy, M. (US), OLTYAI, Reza (US), ZIA, Vahid (US), STEFANIDIS, Dimitrios (CA), PAKDAMAN, Rowchanak (US), CASTEEL, Melissa, Jean (US) (74) Cong ty TNHH Tém ohin va Lién danh (VISION & ASSOCIATES CO.LTD.) (54) DUOC PHAM, DUOC PHAM DANG LIBU DON, VIEN NEN DUGC PHAM VA QUY TRINHBAO CHE VIEN NEN NAY (87) Sang ché dé cap dén dutge phdm va dugc phdm dang ligu don dé diéu tri bénh nhiém virut viém gan C (Hepatitis C viris - HCV) chia tinh thé hop chat GS-7977 06 cong thite sau: oon se Oo (GS-7977), va ft nhat mot t4 due duge dung. Sing ché cing dé cap dén phuong phap bio ché duge phém va duge phdm dang ligu don nay.16616 Linh vue ky thugt dirge 42 cap Sang ché 48 cp dén duge phim va duge phdm dang ligu don dé diéu tr] bénh nhiém virut viém gan C (Hepatitis C viris - HCV) chita tinh thé hyp chat c6 céng thir sau (sau day, con duge goi la GS-7977): (GS-7977) va it nhat mét té duge duge dung, cing nhu phuong phap bio ché dugc phim va duge pham dang liéu don nay. Sang ché con mé ta phuong phap diéu trj bénh cho déi tugng, tét hon Ia ngudi, bi nhiém virut viém gan C, phuong phap nay bao gdm bude cho déi tugng ding lugng hitu hiéu eta GS-7977 va Iugng hi higu cia ribavirin trong mot khodng théi gian. Theo mét khia canh, phuong phap nay bao gdm bude cho di tugng dling theo ché 46 digu trj khéng chita interferon chita lugng hitu higu cia GS-7977 va lugng hitu higu céa ribavirin. Theo mot khia canh cy thé, phuong phép nay la higu qua 8 tg0 ra lwgng kh6ng phat hign duge ctia ARN cia HCV 6 4éi tong trong thdi gian it nbdt 12 tudn sau khi két thiic thoi gian diéu tri. Tinh trang ky thugt cita sing ché Bénh nhiém virut viém gan C (HCV) la van dé vé site khoé chinh ma din dén bénh gan man tinh, nhu bénh xo gan va bénh ung thu té bao gan, & phan Ién cde ddi tugng bj nhiém, theo ude tinh cia TS chute Y té Thé giéi (World Health Organization) c6 Khoang 3% dan sé thé gici. (World Health Organization, Hepatitis C (2002).) Theo Trung tm Kiém sodt va Phong ngiva bénh Hoa Ky (U.S. Centers for Disease Control and Prevention), HCV li bénh nhiém 4 méu hay gip nhdt 6 Hoa Ky, voi uéc tinh 3,2 trigu ngudi (1,8%) bj nhiém man tinh chi tinh riéng 6 Hoa Ky. (U.S. Centers for16616 Disease Control and Prevention, Vira) Hepatitis Surveillance - United States, 2010; U.S. Centers for Disease Control and Prevention, Morbidity and Mortality Weekly Report 70(17): 537-539 (May 6, 2011). Use tinh tir 150 dén 180 trigu d6i tong bi nhiém HCV man tinh trén thé gidi, voi tir 3 dén 4 trigu nguéi bj nhiém mdi nam. (World Health Organization, Hepatitis C, Fact Sheet No. 164 (July 2012); Ghany et al., Hepatology (2009) 49(4): 1335-1374). Mét khi bj nhiém, khoang 20% sé ngudi thanh thai hoan toan virut nay, nhung nhiing ngudi cén Iai cé thé vin mang HCV trong phan cén Iai cia cudc di cha ho. Tir mudi dén hai muci phan tram déi tugng bi nhiém man tinh thém chi phat trién thanh bénh xo gan hoc bénh ung thu pha huy gan. (Naggie et al., J. Antimicrob. Chemother (2010) 65: 2063-2069). Bénh nhiém virut duge lay truyén ngoai rut béi mau va sin phim mdu bj nhiém, kim tiém bj nhiém, hoge dugc lay truyén theo dutng tinh dye va tryc tiép tty ngudi me bj nhiém bode ngudi me mang mam bénh cho con dé cia ho. Virion HCV [4 virut chita ARN sgi dyong 6 vé boc ¢6 trinh ty hé gen oligoribonucleotit don cé khodng 9600 bazo mi hoé cho polyprotein cua khoang 3,010 axit amin. Cac sin phdm protein cha gen HCV bao gim céc protein cdu tric C, El, va E2, va cdc protein khéng edu tric NS2, NS3, NS4A va NS4B, va NSSA va NSSB. Cac protein khong cdu trite (Nonstructural - NS) duge cho TA tgo ra bd may xtie tae cho st sao chép virut. NS3 proteaza gidi phong NS5B, ARN polymeraza phy thuge ARN, tir mach polyprotein. HCV NSSB polymeraza la can thiét cho su ting hyp cla ARN sgi kép tir ARN soi don ca virut ma déng vai trd lim ban nén trong chu trinh sao chép cta HCV. Do 44, NSSB polymeraza duge coi Ja thanh phin thiét yéu trong phtic hé sao chép HCV. (K. Ishi, et al, Hepatology (1999) 29: 1227-1235; V. Lohmann, et al., Virology (1998) 249: 108-118). Sy tte ché cia HCV NSSB polymeraza ngin can sv tao thanh ARN soi kép cila HCV va do dé tao nén phuong phap hita hen 4é phat trién ligu phdp khang virut dic higu HCV. M6t sé dich phan tu tiém nang 4é phat trién thudc ca thudée khang virut tac dng tryc tiép lam ligu phap khdng HCV hién nay di duge xéc dinh gm, nhung khéng gidi han 6, NS2-NS3 autoproteaza, N3 proteaza, N3 helicaza, vi NSSB polymeraza. ARN polymeraza phy thuge ARN la can thiét di véi sy sao chép cia hé gen ARN cé nghia duong, s¢i don, va enzym nay dang thu hit sy quan tim ding ké16616 cia cde nha hod duge. Mét protein bd trg khée cia HCV duge goi 14 NSSA. Protein - khéng cdu tric NSSA 1a phosphoprotein, khéng cé hoat tinh enzym rd rang; tuy nhién né hoat d6ng nhu 1a chat diéu hoa da chite nang cita cdc con dudng té bao, bao gdm su sinh truéng té bao chi, sy mign dich va su mién djch bam sinh, va sw sao chép virut. (Appel et al, J. Virol. (2005) 79: 3187-3194; Evans et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA. (2004) 101: 13038-13043; Gale et al., Nature (2005) 436: 939-945; Gale et al., Virology (1997) 230: 217-227; Ghosh et al., J. Gen. Virol. (1999) 80(Pt 5): 1179- 1183; Neddermann et al., J. Virol. (1999) 73: 9984-9991; Polyak et al., Hepatology (1999) 29: 1262-1271; Shimakami et al., J. Virol. (2004) 78: 2738-2748; Shirota et al., J. Biol. Chem. (2002) 277: 11149-11155; va Tam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. (1999) 96: 5533-5538). NSSA duge két hop véi mang té bao chi qua cdu tric xoin ludng tinh tai dau cuéi N eta nd, trong 46 né 1a mét phn cia phite hop sao chép. (Elazar et al, J. Virol. (2004) 78: 11393-11400 va Penin et al,, J. Biol. Chem, (2004) 279: 40835-40843). Céc nghién ctu gan day dé xudt rang NSSA tham gia trong ba mién: 213 axit amin dau tién 4 mién diu cudi N tao nén mién I va chia motif lign két v6i kém dé xuat ring protein nay 1a protein chtra kim logi kém va cdc mién I] va Ill & ving dau cudi C ciia protein. (Teltinghuisen et al., J, Biol. Chem. (2004) 279: 48576- 48587 va Tellinghuisen et al., Nature (2005) 435: 374-379). NSSA tn tai 6 bai dang phosphoryl hod: dang bazo 56 KD va dang siéu phosphoryl hod 58 kD. Protein nay duge phosphoryl hod & cae vi tri dic hiéu, chi yéu trén géc serin 6 trong cdc mién IT ‘va Ill, bang kinaza té bio chi, (Ide et al., Gene (1997) 201: 151-158; Kaneko et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 205: 320-326; Katze et al., Virology (2000) 278: 501-513; Reed et al., J. Biol. Chem. (1999) 274: 28011-28018; Reed et al., J. Virol. (1997) 71: 7187-7197; va Tanji et al., J. Virol. (1995) 69: 3980-3986). Tiéu chudn chim séc (Standard of care - SOC) duge phé chudn ban dau dé diéu tri bénh nhiém HCV man tinh la phuong phép diéu trj bénh két hgp v6i interferon alfa- 2a duge pegyl hod ho%c interferon alfa-2b duge pegyl hod (cin duge goi la peginterferon ho§e PEG) duge sir dung riéng ré hoSc két hop véi ribavirin (RBV). Mue tigu chinh cia vige diéu tr viém gan C man tinh 1a dép img virut kéo dai (Sustained virologic response - “SVR"), ding 4é chi mire khong phat hién duge cia ARN cia HCV huyét thanh duge duy tri trong mét khoang thdi gian sau diéu tri. Cac16616 yéu t6 chinh bao gém 6 tudi, cn nang, giéi tinh, va chimg xo hod tién trién anh Inrong dén két qua digu trj (Dienstag and McHutchison Gastroenterology (2006)130: 231-264 va Missiha et al., Gastroenterology (2008) 134: 1699-1714), nhung 1a yéu t6 dy béo dp img kém. Ngugc lai, cc yéu t6 cia virut nhu kiéu gen va kigu dap img virut trong thoi gian digu tri c6 thé duge sir dung dé xée dinh kha ning digu trj thanh céng va gitip x4c dinh thai gian diéu trj cho mi trudng hgp, va chiing duge xée dinh 1a rit htru dung trong thuc tién lam sang. (Ge et al., Nature (2009) 461: 399-401). ‘Mic dit 6 dap img dang khich 1¢ 6 mét sé bénh nhan di véi viée diéu tri SOC, tuy nhién d4p img chung d6i véi tri liéu két hop peginterferon/ribavirin trong sé c&c bénh nbn bj nhiém-virut viém gan C chi la khoang 50%. Ty 1é SVR <50% déi véi bénh nhén bj nhiém HCV kiéu gen | duge diéu tri trong théi gian diéu trj kéo dai (48- 72 twin) bing ligu phép peginterferon/ribavirin. (Naggie et al., J. Antimicrob. Chemother. (2010) 65: 2063-2069), Do 46, c6 nhu cau d6i véi phuong phap didu tri bénh cai thign SVR so v6i két qua diéu tri véi peginterferon riéng ré hode két hyp voi ribavirin. Ngoai ra, cfing cé nhu cdu d6i véi phuong phap diéu tri bénh ma lam gidm gidi gian diéu tr trong dé bénh nhan duge xéc dinh 14 c6 sy tte ché virut hoan toan (tinh trang HCV am tinh) sau khi bit dau diéu tri, Peginterferon alfa-22 (PEG-IFN-a-2a ho&e peginterferon a-22), c6 trén thj trudng dudi t8n thuong mai la PEGASYS®, la cht khang virut duge ding bing cach tiém du6i da duge chi dinh 48 diéu tri bénh viém gan C man tinh (Chronic hepatitis C - CHC), va cde bénh khée, Khi duge ding riéng ré hoge két hgp voi ribavirin, PEGASYS® duge chi dinh 48 diéu tri CHC & bénh nhén mac bénh gan nhe khéng duge diéu tri truée day bang interferon alpha, 6 bénh nhén cé bing chimg m6 hoe cla bénh xo gan va bénh gan nhe, va 6 ngudi lon nhiém cé hai bénh CHC/HIV. Trj lidu két hop bing cch str dung PEG-IFN-o-2a va ribavirin duge khuyén cdo sir dung trir trudng hop bénh nhdn bi cdm ding ho&c khéng dung nap dang ké ribavirin. Peginterferon alfa-2b (PEG-IFN-a-2b ho&c peginterferon a-2b), ¢6 trén thi trudng dudi tén thuong mai li PEGINTRON®, ciing duge ding bing céch tiém dudi da va duge chi dinh dé sir dung riéng ré ho&c két hop voi ribavirin dé diéu tri CHC &16616 bénh nhan mic bénh gan nhe. Tuong ty PEG-IFN-a-2a, PEG-IFN-a-2b e6 tae dung phu khéng mong muén. Ribavirin (RBV), c6 trén thi trudng duéi tén thuong mai 1a COPEGUS®, 1a chat tuong ty nucleosit duge chi dinh dé diéu trj bénh nhiém virut CHC két hop véi peginterferon 6 bénh nhén 5 tudi va lon hon mc bénh gan nhe khéng duge diéu tri truéc day véi peginterferon, va & bénh nhan CHC trudng thénh bj nhiém ca HIV, Ribavirin riéng ré khéng duoc phé chuan dé digu tri CHC. (COPEGUS® nhin duge phé chudn béi FDA, duge sta déi 08/2011). Cae thir nghiém lim sang da cho thiy ring ribavirin riéng ré cé thé lam chudn hoa lugng alanin aminotransferaza (ALT) mét céch tam thdi trong thdi gian diéu tri 6 mOt s6 bénh nhan mic bénh nhiém CHC. Tuy nhién, cc nghién ci nay d& béo céo ring ribavirin riéng ré khong lam giam lugng ARN cia HCV trong ho§c sau ligu phap tr} ligu va KhGng tao ra bat ky dp ting virut kéo dai nao, (Di Bisceglie et al., Ann. Inter. Med. (1995) 123(12): 897-903; Dusheiko et al., J. Hepatology (1996) 25: 591-598; Bodenheimer, Jr., et al., Hepatology (1997) 26(2): 473-477). Mot nghién ciru lam sing 4a bao céo 1a quan sit thdy sy gidm cba ARN cia HCV tir khi diéu trj bing ligu phap don tri ribavirin (tir 1,0 dén 1,2 g hang ngay trong thoi gian 24 tuan); tuy nhién, sy giam ARN cla HCV quan sat duge 1 tam. thdi va khéng cé bénh nhan nao nhan duge ligu phép don tri ribavirin thanh thai ARN cia HCV. (Pawlotsky et al., Gastroenterology (2004) 126: 703-714.) Viée diéu tri CHC bing cach sir dung peginterferon riéng ré hode két hop véi ribavirin cé mét sé nhuge diém. Trude tién va trén hét, liéu ph4p nay khéng higu qua 46i voi nhiéu bénh nhan. Vi du, cde thi: nghiém lim sing giai doan 3 nhdt dinh bing cach str dung két hop peginterferon va ribavirin cho thdy ty 1 SVR la tir 54 dén 63%, nhung cdc nghién cima bd sung cho thdy ty 1¢ SVR cé thé thép hon nhiéu trong eéc d6i tugng nhdt dinh. (Feurstadt et al., Hepatology (2010) 51(4): 1137-1143). Thit hai, sir dung peginterferon va ribavirin duge két hgp tao ra céc tac dung phy nbét dinb. Vi dy; khung trén nhin PEGASYS® canh bao ring vigc sir dung peginterferon cé thé gay ra hoc lam trim trong thém réi loan thdn kinh gy tir vong hoc de doa cudc séng, réi Joan ty mién, 146i loan thiéu mdu cue bé, va réi loan gay nhiém. (PEGASYS® (peginterferon alfa-2a) nhan duge phé chuan bi FDA, duge sita di 09/2011). Ngoai a, Khung trén nhiin COPEGUS® cinh bio ring tée dung phy cia ribavirin cé thé bao -6-16616 gém bénh thiéu méu tan huyét va ring cdc téc dung phy lam dij tat va say thai dang ké da duge ching minh & tit cA cae loai dong vat duge cho tiép xtc véi ribavirin’. (COPEGUS® (ribavirin) nhin duge phé chudn boi FDA, duge sita ddi 08/2011). Cudi cing, quy trinh diéu tri véi peginterferon/ribavirin khé dit. Vi cde nhuge diém nay, cé nhu cau thyc sy déi voi viée phat trién thudc khang HCV va ché 46 didu tri moi. FDA gin day phé chudn hai sin phdm thudéc khéc 48 diéu tr CHC kiéu gen 1, boceprevir va telaprevir, ca hai hoat chat nay déu 1a chat ite ché HCV NS3/4 proteaza. Boceprevir, c6 trén thi trudmg dudi tén thuong mai lA VICTRELIS®, duge chi dinh 48 diéu tri bénh nhiém CHC kiéu gen 1, két hop véi interferon va ribavirin, & bénh nhan truéng thanh (218 tudi) mac bénh gan nhe, bao gém bénh xo gan, nhiing ngwéi chua duge diéu trj trade day hodc that bgi trong phuong phap diéu tri bénh bing interferon va ribavirin trude day. Telaprevir, c6 trén thi tring duéi tén thong mai 1a INCIVEK®, duge chi dinh, két hop véi interferon va ribavirin, 48 diéu tri CHC kiéu. gen 1 & bénh nhfn trdng thanh mac bénh gan nhe, bao gém bénh xo gan, nhing ngudi chua duge diéu tri hoe di duge diéu tri truée day bing phuong phép diéu tr] dya trén interferon, bao gim ngudi khéng dap tmg, d4p img mét phan, va tai phat, Ca boceprevir va telaprevir duge phé chudn dé ding két hop véi chi peginterferon va ribavirin; khéng hoat chat nao duge phé chudn cho ligu phap don hoge dé ding voi ribavirin ring ré. (INCIVEK® (telaprevir) nhiin duge phé chudn bai FDA, duge sira 46i 06/2012; VICTRELIS® (boceprevir) nhan duge phé chudn bai FDA, duge sira 4éi 07/2012). Vige dua ra thi truxéng cla cd boceprevir va telaprevir da lam ting Iya chon tr ligu c6 sin cho bénh nhan bj nhiém HCV; tuy nhién, c@ hai ché d nhuge diém nbét dinh. Nhuoc diém co ban 1a ché d6 digu tri bing boceprevir va éu tri nay c6 cae telaprevir vin clin sir dung peginterferon. C4c nhuge diém khde duge mé ta van tit dudi day. Boceprevir (duge ding két hgp véi peginterferon a-2a va ribavirin) c6 ché 46 ligu lugng phite tap, vi du, 800mg (4 x 200mg) ba lan méi ngay (sau tir 7 dén 9 gid) cing véi thite &n. Hon nia, nghién cura lm sing giai doan mugn cho thdy boceprevir duge ding iét hgp véi peginterferon va ribavirin din dén ty 1@ SVR 66%. (Mahns et16616 al., Liver Int'l (2012) 27-31). Ngoai ra, ché 46 boceprevir phai duge ding trong thai gian 48 tudn, mA cé nghia 1a chi phi diéu tri kh dit. Cudi cing, viée sir dung boceprevir két hop véi peginterferon va ribavirin hién nay chi sir dung cho céc 46i ‘tugng bj nhiém HCV kigu gen 1. Ché 46 telaprevir (duge ding két hop véi peginterferon va ribavirin) cin ché 46 liéu ding 750mg (2 x 375mg) ba Jin mdi ngay (cdch nhau 7 dén 9 gid) cing véi thir an, Ty Ié SVR la 79% duge béo céo Aéi voi bénh nhan nhn duge telaprevir két hop véi peginterferon va ribavirin trong thdi gian 12 tu&n, (Jacobson et al., New Engl. J. ‘Med. (2011) 364: 2405-2416). Tuy nhién, bao cdo nay béc 16 ring khong mét nita sé bénh nhin duge diéu trj phat trién chimg phat ban da hode chtmg ngira da, va sé lugng hd bgnh nbn phat trign hi ching Stevens-Iohnson nghiém trong, tinh trang bénh ly vé da de doa cudc séng, trong trudng hop 46 ché 46 digu tri phai duc ngimg lei. Cudi cing, vige str dung telaprevir két hop véi peginterferon va ribavirin hién nay chi sir dyng cho céc déi tugng bj nhiém HCV kiéu gen 1. Mac di thoi gian diéu tr) véi telaprevir gidm di so véi thoi gian didu tr] véi boceprevir, tuy nhién chi phi didu tri di Oi hai ché 46 diéu tri nay la gan nh nhau. Mic dit 6 cde Ia chon khéc vé cae ché d6 boceprevir va telaprevir, tuy nhién cac phutong phép diéu trj thay thé nay van c6 cde nhuge diém. Ngoai ra, bénh nhén kigu gen 1 ma that bai & ligu phép boceprevir va/hodc telaprevir két hop voi peginterferon va ribavirin cé thé.phat trién tinh khang chit tie ché NS3 proteaza khéng mong muén. (Vi dy, Pawlotsky, Hepatology (2011) 53(5): 1742-1751). Cé nhu cau déi v6i ché 46 didu trj cdi thiga ma higu qua hon, an toan hon, ¢6 thé dung nap tét hon, thdi gian ngin hon, va duge két-hop voi téc 46 pha vo virut vi/hode tinh khéng virut gidm. Cu thé 1a, ¢6 nhu cdu d6i véi ché 46 diéu tri khong chita interferon ma co higu qua d8 diéu tri CHC nhung gay ra it tic dung phy gidm hon so véi ché d6 diéu trj cé sy tham gia cila interferon ho%c peginterferon. Ngoai ra, cfing cé nhu cau déi vai ché 46 didu tr] khéng chia interferon cho bénh nhén mc bénh nhiém CHC ma khéng thé iu tri bing interferon hole khéng dung nap interferon.16616 GS-7977 (con goi la sofosbuvir va trude day duge goi la PSI-7977) la tién duge chit tuong ny nucleotit hién nay trong thi nghiém giai doan 2/giai doan 3 48 diéu tri bénh nbiém HCV man tinh. MOt vai thir nghiém lam sing giai doan 2 44 duge thye hign dé danh gi tinh higu qua, 46 an toin va kha ning dung nap cha GS-7977, 400mg duge ding trong 8 hoge 12 tuan khi ¢6 hofe khéng c6 ribavirin va tuy ¥ véi peginterferon 6 d6i tung, mic HCV GT1, GT2 hode GT3. Két qua ca céc thir nghiém nay, cling véi két qua cla ‘ede nghién ciru in vitro, cho thay m@t sO wu diém chua timg biét dén wurde day va cé tiém ning ctta ché 46 diéu tri HCV bing cach str dung GS-7977 két hop voi ribavirin. Cac két qua nay 18 co sé cho phuong phép va duge pham dé diéu tri bénh nhiém HCV theo sang ché. Ban chit kf thudt ciia sing ché ‘Mue dich cia sang ché 1a dé xudt dugc phim dé digu tri bénh nhiém virut viém gan C (HCV). Cu thé hon, sing ché d8 xudt duge phim vi duge phim dang liéu don dé diéu trj bénh nhigm virut viém gan C (HCV) chita hgp chét GS-7977 cé céng thite sau : ° Q ° A ea ts cs omy" . oh ond ‘va it nhdt mét tA duge due dung, va phuong phap bao ché duge phdm va dugc phim dang liéu don nay. ‘Sang ché cdn mé tA phuong phép diéu tri bénh cho déi tong, t6t hon la ngudi, bj nhiém virut viém gen C, phuong phép nay bao gdm bude cho 46i tugng ding Iugng hou higu cia GS-7977 va hugng hitu hiéu cla ribavirin trong mOt kho’ng thdi gian. " Theo mét khia canh, phuong phép nay bao gm bude cho Ai tugmg ding theo ché 49 didu trj khéng chéra interferon chia long hitu higu cia GS-7977 va long hitu higu cua ribavirin. Theo mot khia canh cu thé, phuong phap nay 1a higu qua 4é tao ra long16616 khéng phat duge cia ARN cia HCV & déi tuong trong théi gian it nhdt 12 tuin sau khi két thic khoang thdi gian diéu tri. Mé ta vin tit cde hinh vé Fig.1 1a 48 thj thé hién ARN cda HCV trung binh (logio IU/mL) so véi thai gian trong qué trinh diéu trj va trong thdi gian én dén 12 tudn sau khi két thic die tri (End of treatment - EOT) déi véi bénh nhan chua qua diéu ti HCV GT2/GT3 duge cho sir dung hn hyp cia GS-7977 (400mg QD) va RBV (1000/1200mg BID tén co 6 trong lugng) trong thoi gian 12 tuan (nhém ELECTRON 1). Fig.2 14 dé thj thé hign s6 ln thay di cia ECs» 46i véi don vi sao chép HCV chira 1b, 1a, 2a, 2b, 3a, 4a, vA Sa NSSB mang d6t bién $282T (so vi kiéu dai tuong img) duge diéu tri bing GS-7977 hoic ribavirin. Fig.3 18 dé thi thé hign ty 1¢ phan tram ctia kiéu dai vi tri $282 trong don vj sao chép HCV trude va sau khi diéu tri bing GS-7977, ribavirin, va hén hgp cia GS- 7977 va ribavirin trong nghién ciru qua m6t thai gian dai (tir 15 dén 30 ngay), M6 ¢d chi tiét sang ché Dinh nghia Thudt ngi "khoang" (con duge thé hign bang “~") c6 nghia thong thuimg va don gian 1a "x4p xi" wi khi lién quan dén lugng cia GS-7977, long cua ribavirin, hoge Iugng ARN cia HCV. Khi lién quan én lugng cia GS-7977, lugng cia ribavirin, hoe lugng ARN cba HCV, thuét ng "khoang” duge ding 48 chi sai sé thir nghiém tiéu chudn, Thuét ngt "uy ¥" hoe "mbt céch tuy ¥" trong ban m6 t nay cé nghia 18 trudng hop hod thanh phin duge mé ta tiép theo c6 thé khéng cin xay ra hodc khong cé mat, va phan mé ta bao gdm phuong dn ma truong hop hoac thanh phan duge mé ta tiép theo xay ra ho&e c6 mat va phuong 4n ma trudng hgp hoe thanh phan nay khéng. xdy ra hoc khéng cé mat. ‘Thuét ngit "46i tugng" trong bin mé ta nay duge ding dé chi déng vat cé vi. Tét hon néu déi tugng 1a ngudi. -10-16616 ‘Thudt ngir "hxong hitu hi qua dé lam gidm triéu chimg cia ru" trong ban mé ta ny duge ding dé chi lugng higu én nhiém HCV 6 déi tugng. Thugt ngi "lung khong phat hign duge” ding 48 chi lugng ARN cia HCV, nhu duge xéc dinh bang phuong phép thir nghiém duge mé ta trong ban mé ta nay, ma nhd hon giéi han phathign (Limit of detection - LOD) bing khong 15 1U/mL. Dap ting virut kéo dai (Sustained virologic response - SVR) déi véi bénh nhin duge didu trj theo mét trong s6 cde ché d6 diéu tri duge mé té trong bin mé ta nay duge xc dinh 1a bénh nhan ma hoan thanh ché d6 diéu tri HCV va c6 luong khéng phat hién duge cia ARN cha HCV (tite li, < khoang 15 [U/mL) trong mét khoang thi gian sau diéu tri nhu do duge theo phuong phép thir nghiém duge mé ta trong bin m6 ta nay. SVR-N 1a tir viét tit ca dp img virut kéo dai N tuan sau khi hoan thanh mét trong sé cdc ché d6 diéu tri HCV duge mé ta trong ban mé ta nay. Vi dy, SVR-4 1a tir viét tit ca dap tg virut kéo dai 4 tuan sau khi hoan thanh m6t trong sé cdc ché 46 didu tri HCV duge mé ta trong bin mé td nay. Thuat ngit "due phim" hode "duge phim dang liéu" bao gdm ca duge phim rin va long chita hgp chat cé hoat tinh va ngudi cé hiéu biét trung binh trong linh vue nay sé hiéu 16 ring hoat chit 06 thé tén tai trong ede duge phdm khdc nhau tuy thudc vao ligu lugng va céc théng s6 duge Iue hoc mong muén. ‘Thuat ngtr “duge phim dang liéu don” ding dé chi duge pham dang liéu don riéng ré vé mat vat ly chia luong dinh trréc cua hgp chat cé hoat tinh. Duge phim dang liéu don duge wu tién 1a duge phim dang liéu don chita GS-7977 vdi ligu hrgng hang ngay hoic liéu don phy bing ngay, hoe mt phin thich hgp eta ching, ‘Thust ngit “t4 duge duge dung” va "ta dugc" trong ban mé ta ndy duge ding 4é chi hop chat duge sit dung dé bao ché duge phim, va néi chung 1a an toan, khéng déc va kh6ng c6 hogt tinh sinh hoc hoge hoat tinh khéc, va bao gém ta duge ma chp nhan durge dé sir dung cho thi y cding nhur 1a sit dung trong duge phdm ding cho ngubi. RVR la tir viét tit cla dap tmg virut nhanh va ding 4é chi lugng khéng phat hign duge cla ARN cla HCV trong mau vio tun 4 cla qué trinh cia RVR di duge béo céo la dy bao cia SVR t6i da trong qué trinh diéu trj dy do la -ll-16616 48 tudn bing diéu tj két hop peginterferonribavirin 6 bénh nhin HCV GT-1. (Poordad et al,, Clin. Infect. Dis. (2008) 46: 78-84.) QD c6 nghia Ia liéu lugng duge ding mét ldn mot ngay. BID cé nghia la liéu lugng duge ding hai lin mét ngay. TID 6 nghia la Jidu long duge ding ba lan mot ngay. QID cé nghia 1a liéu lugng duge ding bén Lin mét ngay. Hoat tinh cao nhét cia alanin aminotransferaza (ALT) duge phat hign 6 té bao gan va té bao co van (xuong va tim). Hoat tinh ALT trong huyét thanh tng 1én cé thé kém theo tén thuong holc hoai tir t8 bao gan cila co van. Véi sy tén thuong té bao hodc su chét té bao, ALT thodt ra tir dich bao tuong. Ngoai ra, su giai phéng cla ALT tir dich bao tuong cé thé xay ra sau sw hoai tir té bao ho%e do sy tén thuong té bao voi sy hur hong mang, Vige xéc dinh host tinh ALT la chi béo tuong déi nhay ctia sy hu héng gan. Co ché cua vie lam ting hoat tinh ca ALT trong huyét thanh bao gim su gidi phong enzym ti té bao bi hu hong hoc sy cam img hoat tinh enzym, nu ting su téng hop enzym tir khi ding thudc. (Zeuzem, et al, Aliment Pharmacol Ther. 2006 Oct 15; 24(8) 1133-1149). Gen interleukin 28B (IL28B) mi hoa cho xytokin it ign quan véi interferon logi 1 va ho IL-10. Gen 1.288, interleukin 28 (IL28A), va interleukin 29 (IL29) la ba gen xytokin c6 mdi lién quan chat ché ma tao thanh cum gen xytokin trén ving nhiém sic thé duge lép ban dd gen 1a 19413. Sy biéu hign cia xytokin durge ma hod béi ba gen nay c6 thé duge cm img béi bénh nhiém virut. Ca ba xytokin tuong téc voi thy thé xytokin nhém TI c4u trac di dime ma bao gdm thy thé interleukin 10, beta (ILI0RB), va thu thé interleukin 28, alpha (IL28RA). (National Center for Biotechnology Information, Entrez Gene Entry for IL28B, Gene ID: 282617, cp nhit ngay 23 thang 10 nim 2010.) d Chi s6 khéi Iugng co thé (Body mass index - BMI) lA sé do trén co sé trong lugng va chiéu cao cia ngudi va duge st dung dé wdc tinh khéi lung co thé cia ngudi khoé manh dya trén chiéu cao ciia ngudi, voi gid thiét cdu tric co thé trung binh. Don vj cia BMI la kg/m”, -12-16616 LOD 1a tir viét tt cla gidi han phat hién, Nhu duge sir dung trong ban mé t& nay 46i véi long ARN cla HCV, theo mét khia canh, LOD nam trong khoang tr khoang 1 TU/mL dén khoang 60 IU/mL, tét hon nita 1a tir khoang 5 IU/mL dén khoang 30 IU/mL, va thém chi tt hon nifa la tir khodng 10 TU/mL dén khoang 20 U/mL. Theo mot phuong an duge dic biét uu tién, LOD bing khodng 15 IU/mL. GT la tir vidt tit cia kiéu gen. TU Ja tir viét tt ciia don vj quéc té, ma 14 lugng chat trén co sé hoat tinh hoa tae dung sinh hge. C6 mét vai kiéu gen HCV duge nhén dign (1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10 va 11), ma 6 thé duge phan loai tiép bing cdc kiéu phy khéc nhau: 1 (1a, 1b, va Ie), 2 (2a, 2b, 2c), 3 (3a va 3b), 4 (4a, 4b, 4c, 4, va 4e), 5 (Sa), 6 (62), 7 (7a va 7b), 8 (8a va 8b), 9 (9a), 10 (102), va 11 (11a). Kigu gen 1 lé dang tri duge phat hign 6 Bic Mj va Nam ‘Mg, Chau Au, chau A, Uc, va New Zealand, Kiéu gen 2 va 3 cling phén bé rong rai & Bac Mg, Chau Au, Ue, Déng A va mét sé ving ciia chau Phi. O mét sé ving ca Chau Phi, Kiéu gen 4 tri, trong khi 6 cdc ving khdc (nhu Nam Phi) kiéu gen 5 tri, Phuong phép duge mé ta trong ban mé ti nay duge xem la c6 higu qua déc lép 48 diéu tri moi kiéu gen HCV, va cy thé 1a méi kiéu gen phu. ‘Thuat ngi “khéng chita interferon” trong ban mé ta nay duge ding dé chi ché 46 didu tr} khéng sir dung interferon hoe interferon duge pegyl hod cho 4éi trong, GS-7977, (S)-isopropy! 24(SH{(QR,3RAR,SR)-5-(2,4-dioxo-3,4- dihydropyrimidin-1 (2H)-yl)-4-flo-3-hydroxy-4-metyltetrahydrofuran-2- yl)metoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoat, cé sin trén thj trumg cla hing Gilead Sciences, Inc., duige mé td va duoc yéu cdu bao hé trong bing sing ché My sé US 7,964,580. (Ngoai ra, xem US 2010/0016251, US 2010/0298257, US 2011/0251 152 va US 2012/0107278). GS-7977 c6 cu tric sau: -13-16616 QO > Ge < l oSno ipo HNw: IN OPh poe GS-7977 c6 thé 6 dang tinh thé hodc v6 dinh hinh, Vi du vé viée diéu ché cdc dang tinh thé va v6 dinh hinh cia GS-7977 duge bGc 19 trong céng bé don US 2010/0298257 (s6 don trong mg US 12/783,680) va cong bd don US 2011/0251152 (s6 don tuong img US 13/076,552), ca hai tai ligu nay duge dua vio phan mé ta nay bing cach vign din. Céc dang da hinh 1-6 cla GS-7977 duge béc 16 trong US 2010/0298257 vashokc US 2011/0251152 c6 cdc gid tri g6e phan xe 20 trong nhiéu xa bot tia X (X-ray powder diffraction - XRPD) dc trmg, duge do theo phuong phép XRPD durge boc 16 trong cde tai ligu nay, 1a nh sau: (2) géc phan xa 20 (°) 6 khoang: 5,2, 7,5, 9,6, 16,7, 18,3, va 22,2 (dang 1); (2) géc phan xa 28 (°) & khoang: 5,0, 7,3, 9,4, va 18,1 (dang 1); (8) gée phan xq 28 (°) & khoang: 4,9, 6,9, 9,8, 19,8, 20,6, 24,7, va 26,1 (dang 2; (4) géc phan xq 20 (°) khodng: 6,9, 9,8, 19,7, 20,6, va 24,6 (dang 3); (5) géc phan xq 20 (°) & khoang: 5,0, 6,8, 19,9, 20,6, 20,9, va 24,9 (dang 4); (6) géc phan xa 20 (°) & khodng: 5,2, 6,6, 7,1, 15,7, 19,1, va 25,0 (dang 5); va (7) géc phan xa 20 (°) & khoang: 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8, va 23,3 (dang 6). (Céc dang da hinh 1 va 6 con duge de trumg béi cde gid tri géc phan xa 26 trong XRPD dic trmg sau day, do duge theo phuong phip duge béc 16 trong US 2010/0298257 (US 12/783,680) va US 2011/0251152 (US 13/076,552): (1) géc phan xa 26 (°) 6 khong: 5,0 va 7,3 (dang 1); va (2) géc phan xa 28 (°) & khong: 6,1 va 12,7 (dang 6). -14-16616 ‘Theo mét khia canh, duge phim dugc mé ta chita dang da hinh 6 cla GS-7977. Dang 6 duge xac dinh la 6 diém bit ddu néng chay & nhiét 46 xp xi 121°C va khong hit 4m nhé hon 0,2% 6 nhiét 4 trong phong va 46 4m trong 46i (RH) 90%. Dang 6 én dinh vé mt hod hoe khi duge hm tri trong digu kign hé & 40°C/RH 75% trong thoi gian 30 ngay. hit am, voi Theo m6t khia canh, GS-7977 vé co ban la khéng chita chat dng phan khéng 461 quang tén co sé phospho tuong img cia né (S)-isopropy! 2-((R)- ((QR3RAR,SR)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-flo-3-hydroxy-4- metyltetrahydrofuran-2-yl)metoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoat, Theo mgt phuong an, it nhét 18 95% GS-7977 khong chira chét ding phan khéng 461 quang trén- ca 88 phospho tuong img cia n6. Theo mét phuang an khéc, it nhét 1a 97% GS-7977 khong chifa chat dng phan khOng 46i quang trén co sé phospho tuong img ciia nd. ‘Theo mét phuong 4n khac, it nhat la 99% GS-7977 khong chita chat déng phan khong 446i quang trén co sé phospho twong img cita n6. Theo mét phuong dn khéc nffa, it nhat 1a 99,9% GS-7977 khéng chtra chat déng phan khéng déi quang trén co sé phospho tong img cia nd. Ribavirin, 1-B-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamit, duge mé ta trong Merck Index (xuat ban lin thir 12), chuyén khdo sé 8365. (Ngoai ra, xem Patent My sé US 4,530,901). Nhu duge sir dung trong ban mé ta nay, "sy didu tri" hoe "vide diéu tj" 1 phuong phép 46 thu duge két qua lim sang cé loi ho’ nhy mong muén. Két qua kam sing c6 Ii hoe nh mong musn gdm, nhung khong giéi han 6, sy thuyén giam trigu chimg, giam nhe mic 6 nghiém trong cia bénh, lim én dinh (tic 1a, khong xéu di) cia bénb, lam tré ho&c lim chim sy tién trién cia bénh, cai thign hoe gidm nhg tinh trang bénh, va lam thuyén gidm (mét phin hodc toain b6), c6 thé phat hién duge hofc khong phat hign duge. "Vige diéu tr" cling o6 thé ¢6 nghia 14 kéo dai sy séng so véi kha ning séng mong dgi néu kh6ng nhén dugc su diéu tri. "Vie diéu tri" ld viée can thiép duge thyc hién nhim muc dich ng&in chin sy phat trién ho’c lam thay d8i bénh ly cia r6i loan, Thugt ngit "vige digu tri" bénh nhiém HCV, nhu duge str dung trong ban -15-16616 mé ta nay, cling bao gém viéc diéu tri hofic phong bénh hoac tinh trang bénh két hop v6i hoc qua trung gian bénh nhiém HCV, hoic trigu chimg lém sang cia ching. Duge phim va duge phim dang lidu don ‘Theo phuong An thir nhdt, séng ché dé cép dén duge phdm 48 digu trj virut viém gen C (HCV) chita a) GS-7977, va b) té duge duge dung, ‘Theo khia canh thir nhdt cita phuong én thir nhdt, dure phdm dé diéu tri HCV chira tir khoaing 25% dén khoang 35% khéi lugng/khdi lrong cia GS-7977. Theo khia canh khac, duge phdm chira tir khodng 30% dén khoing 35% khdi lugng/khéi luong cla GS-7977. Theo khia canh khée, duge phim chita tir khong 25%, khoang.26%, Khodng 27%, khodng 28%, khoang 29%, khoing 30%, khoang 31%, khoang 32%, Khodng 33%, khoang 34%, ho&e khoang 35% khdi lrgng/khdi lugng cia GS-7977. Theo mét phuong fn khée, duge phdm chtra khoang 30% khdi Iugng/khdi luong cia GS-7977. Theo m6t phuong an khdc nia, duge phim chita khoang 33% khéi lugng/khdi Irgng cia GS-7977. Theo mét phuong 4n khéc nita, duge phdm chira khong 33,33% khdi hrong/khdi long cita GS-797. Theo khfa canh thir hai cia phuong dn thir nhdt, duge phdm chita GS-7977 tinh thé, Theo m6t phuong an khac, duge phdm chita GS-7977 tinh thé 06 géc phan xa 20 XRPD (°) & khong: (1) 5,2, 7,5, 9,6, 16,7, 18,3, va 22,2; (2) 5,0, 7,3, 9.4, va 18,15 3) 4,9, 6,9, 9,8, 19,8, 20,6, 24,7, va 26,1; (4) 6,9, 9,8, 19,7, 20,6, va 24,6; (5) 5,0, 6,8, 19,9, 20,6, 20,9, va 24,9; (6) 5,2, 6,6, 7,1, 15,7, 19,1, va 25,0; hod (7) 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19.4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8, va 23,3. Theo mot phong an khde ntta, duge phim chita GS-7977 tinh thé c6 géc phan xa 26 XRPD (°) 6 khoang: (1) 5,0 va 7,3; hode (2) 6,1 va 12,7. Theo mét phuong 4n duge wu tién khéc, duge phim chita GS-7977 tinh thé c6 géc phan xq 2 XRPD (°) khong: (1) 5,2, 7,5, 9,6, 16,7, 18,3, va 22,2; hoe (2) gée phan xa 20 XRPD (°) 6 khodng: 5,0, 7,3, 9,4, va 18,1. Theo mt phuong an duge wa tién Khéc néa, duge pham chtta GS-7977 tinh thé 06 géc phan xa 20 XRPD (°) 6 khodng 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8, va 23,3. Theo mt phuong én duge uu tién khée nita, duge phim chira GS-7977 tinh thé c6 géc phan xa 20 XRPD (°) & khoang: 5,0 va 7,3. Theo mot -16-16616 phuong én duge wu tign khéc nia, duge phdm chira GS-7977 tinh thé c6 gée phan xa 20 XRPD (°) & khodng 6,1 va 12,7. ‘Theo khia canh thir ba cia phuong 4n thir nhat, t4 duge duge dung chita it nhat mé6t trong sé chat pha loang, chat gdy phan r, chét lam trugt, va chat lam tron. Theo mét phuong 4n khdc, chat pha lodng duge chon tir nhém bao gm canxi cacbonat, dicanxi phosphat, tinh bot kh6, canxi sulfat, xenluloza, duéng nén, duéng ding lam kgo, dextrat, dextrin, dextroza, dibazo canxi phosphat dihydrat, glyxeryl palmitostearat, dau thye vat durge hydro hod (logi I), inositol, cao lanh, lactoza, magie cacbonat, magie oxit, maltodextrin, manitol, xenluloza vi tinh thé, polymetacrylat, kali clorua, xenluloza bt, duimg b6t, tinh b6t duge hd béa (duge gelatin héa) so bé, natri clorua, sorbitol, tinh b6t, sucroza, dudng hinh cdu, da talc, tribazo canxi phosphat, va hSn hp cita ching. Theo phuong én duge wu tién khéc, chat pha lofing duge chon tir nhém bao gém dicanxi phosphat, xenluloza, dudng nén, dibazo canxi phosphat dehydrat, lactoza, manitol, xenluloza vi tinh thé, tinh bét, tribazo canxi phosphat, va hSn hop cla ching. Theo mét phuong én duge wu tién khac nita, cht pha lodng duge chon tir nhém bao gdm manitol, xenluloza vi tinh thé, va hot hop cia chung. ‘Theo m6t phuong 4n khdc nila, chdt g4y phan ri duge chon tir nhém bao gim aga, axit alginic, bentonit, carboxymetylxenluloza canxi, carboxymetylxentuloza natri, carboxymetylxenluloza, xenluloza, nhya trao d6i cation, xenluloza, g6m, rut cam, silic dioxit keo, tinh b6t ng6, croscarmeloza natri (vi du, Ac-Di-Sol®), crospovidon, g6m guar, nhém silicat ngém nude, nhya trao déi ion (vi dy, polyacrin kali), magie nhém silicat, metyl xenluloza, xenluloza vi tinh thé, g6m xenluloza cai bién, tinh b6t ngé dugc cai bién, dét sét monmorilonit, bot bién ty nhién, polyacrilin kali, tinh b6t Khoai tay, xenluloza bét, povidon, tinh bét duge hd héa so bG, natri alginat, natri bicacbonat trong hén hgp voi chat axit hod nhu axit tartaric ho&c axit xitric, tinh bét natri glycolat, tinh bét, silicat (vi du, Veegum® HV), va hdn hop cia ching. Theo phuong 4n dugc wu tién khée, chét géy phan ra duge chon ti nhém bao gém croscarmeloza natri (vi dy, Ac-Di-Sol®), crospovidon, xenluloza vi tinh thé, tinh bét ng duge cai bién, povidon, tinh bt duge hé héa so bG, tinh bét natri glycolat, va hon -17-16616 hop cia ching. Theo mét phuong 4n duge wu tién khdc nita, chit gay phan ra 1a croscarmeloza natri (vi du, Ac-Di-Sol®). Theo mét phuong 4n khac nifa, chat lam trugt duge chon tir nhém bao gdm silic dioxit keo, dé tale, tinh bét, dan xuat tinh bot, va hdn hop cia ching. Theo phuong an duge wu tién khée, chit lim trugt chita silic dioxit keo. ‘Theo mét phyong dn khéc nifa, chét lam tron duge chon tir nhém bao gim canxi stearat, glyxeryl monostearat, glyxeryl palmitostearat, dau thu diu duge hydro hod, diu thuc vat duge hydro hod, ddu khong nhe, magie stearat, diu khodng, polyetylen glycol, natri benzoat, natri lauryl sulfat, natri stearyl fumarat, axit stearic, 44 tale, kém stearat, va hdn hgp cia chting. Theo phuong an duge wu tién khéc, chat Jim tron duge chon tir nhém bao gém canxi stearat, magie stearat, polyetylen glycol, natri stearyl fumarat, axit stearic, d4 tale, va hn hgp cla ching. Theo mt phuong an duge wu tién khéc nila, chat Jam tron la magie stearat. Theo m6t phuong n khée nita, té duge duge dung chita: a) khodng 55% khéi Ivong/khéi Inong dén khoang 65% khéi Iuong/khéi Iuong cia chét pha loang: b) khoang 2,5% kh6i lugng/khéi luyng dén khoang 7,5% khéi lugng/khéi hrgng cia chit gay phan ra; c) khong 0.25% khéi Iuong/khdi long dén khoing 0,75% khdi Iuong/khéi lung cia chdt 1m trugt; va d) khoang 1,25% khéi lugng/khéi hrong dén Khoang 1,75% kh6i lrong/khdi lung ctia chat lam tron. Theo phuong én duge uu tién Khic, ta duge duge dung chtta a) khoang 60% khéi Inong/khéi Iuong chat pha loang; b) khoang 5% khéi lugng/khdi Iuong cia chét gay phan 18; c) khodng 0,5% khdi Iugng/khéi lung cht lam trot; va d) khoang 1,5% khéi lugng/khéi lugng chat lam tron, Theo mét phwong an duge wu tién khéc nfta, té duge duge dung chia a) khong 60% khéi Iugng/kh6i luong chat pha lo&ng chtra manitol va/hodc xenluloza vi tinh thé; b) khoang 5% khdi lugng/khéi Iugng ctta croscarmeloza natri; ¢) khong 0,5% khdi Iwong/khéi lugng ctia silic dioxit keo; va d) khoang 1,5% khdi lrgng/khéi hong cia magie stearat. Theo mt phuong 4n duge wu tién khic nita, 14 duge duge dung chita a) Khoang 30% khéi lugng/khéi Iugng cia manitol va khoang 30% khdi Iugng/khdi lugng cia xenluloza vi tinh thé; b) khodng 5% khéi Iuong/khdi long cia -18-16616 croscarmeloza natri; c) khoang 0,5% khéi Iugng/kh6i lugng cita silic dioxit keo; va d) khoang 1,5% khdi lugng/khéi hrong cla magie stearat. ‘Theo khia canh thir tu ciia phuong an thir nhdt, duge phim cén chita chat bao. Theo mét phuong 4n khéc, chét bao dugc tao thanh tir hn hop thinh phin bao mang trong nuée, trong dé hén hop thanh phan bao mang trong nuéc chia polyme tgo mang, nuée vi/hokc rugu lam chit din, va tuy ¥ mét hoc nhiéu chét phu tro nhu da biét trong Tinh vye bao mang. Theo mt phuong an kha nita, chét bao duge chon ti nhéin bao gdm hydroxypropylmetyixenluloza, hydroxypropylxenluloza, metylxenluloza, etylxenluloza, hydroxyetylxenluloza, xenluloza axetat phtalat, natri ety! xentuloza sulfat, carboxymetyl xenluloza, polyvinyipyrolidon, zeln, vA polyme acrylic (vi dy, copolyme cia axit metacrylicleste cia axit metacrylic nhu copolyme cla axit metacrylic/metylmetacrylat, v.v.), va ruou polyvinylic. Theo mét phuong én khée nita, chat bao chia rugu polyvinylic. ‘Theo khia canh thtr nim cua phuong dn thir nht, duge phim chita khoang 25% kh6i lugng/kh6i long dén khoang 35% khéi lwong/khéi lung cla GS-7977 két ti khoang 30% khéi lugng/khéi wong cia manitol va khoang 30% khéi lugng/khdi Iugng cia xenluloza vi tinh thé; khoang 5% khéi Iugmg/khéi lugng cia croscarmeloza natri; khoang 0,5% kh6i lugng/khé Iugng/khéi Iuong cia magie stearat. Theo mét phuong én khéc, duge phdm chia khoang 30% khéi lrgng/khéi hrgng dén khoang 35% khdi hrong/khdi Iugng cla GS- 7977 két tinh; khoang 30% khéi lugng/khéi lugng cla manitol va khoang 30% khéi lugng/khéi Iugng cia xenluloza vi tinh thé; khoang 5% khéi luong/khéi luong cia croscarmeloza natri; khoang 0,5% khdi lugng/khéi lugng cua silic dioxit keo; va Khoang 1,5% kh6i lugng/khéi lugng cia magie stearet, Theo mt phuong én khéc ntta, duge phim chita khoang 30% khdi lugng/khdi lugng cia GS-7977 két tinh; khodng 30% khéi Iugng/khéi hrong cua manitol va khoing 30% khéi Ivong/khéi lugng cla xenluloza vi tinh thé; khoang 5% khéi lugng/khdi lugng cla croscarmeloza natri; khoing 0,5% khéi Iuong/khéi Iugng cia silic dioxit keo; va khoang 1,5% khdéi lugng/khéi Iuong ciia magie stearat. Theo mét phuong dn khac, duge phim chira khoing 30% khéi lugng/kh6i lugng cha GS-7977 két tinh cé géc phan xa 26 XRPD (°) & khoang 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8, va lugng cia silic dioxit keo; va khoang 1,5% khéi -19-16616 23,3; khoang 30% khdi luong/khdi lugng cia manitol va khong 30% khéi lugng/khéi Iugng cia xenluloza vi tinh thé; Khoang 5% khdi luong/khéi lugng eta croscarmeloza natri; khoang 0,5% khéi hrgng/khdi lngng cia silic dioxit keo; va khoang 1,5% khéi Iugng/khéi Iugng cia magie stearat. Theo mét phuong n khac nita, duge phim chira khoang 30% khéi hrong/khéi Iugng cia GS-7977 két tinh c6 géc phan xa 26 XRPD (°) & khoang 6,1 va 12,7; khoang 30% kh6i hrgng/khéi long cla manitol va khoang 30% kh6i Iugng/khéi hrong cia xenluloza vi tinh thé; khoang 5% khéi luong/khéi luong cha croscarmeloza natri; khoang 0,5% khdi Iugng/khdi Iugng cia silic dioxit keo; va khoang 1,5% khéi lgng/khéi hrong cia magie stearat. Theo mot phuong an khéc ntta, duge-phdm chira khoang 33% kh6i lugng/khdi lugng cha GS-7977 két tinh; khoang 30% khéi luong/khéi Iwong cia manitol va khoang 30% khéi lrong/khéi luong cla xenluloza vi tinh thé; khoang 5% khéi hrgng/khéi Iugng ctla croscarmeloza natri; Khoang 0,5% khéi lugng/khéi Ingng cia silic dioxit keo; va khoing 1,5% khéi Iugng/khéi lugng cia magie stearat. Theo mét phuong an khéc nita, duge phim chia khoang 33% khéi long/khdi Iugng cia GS-7977 két tinh cé géc phan xa 28 XRPD (°) & khodng 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8, va 23,3; khoang 30% khéi hrong/khdi lugng ca manitol va khoang 30% khéi iugng/khdi Iugng cua xenluloza vi tinh thé; khoang 5% khéi lugng/khdi luong eta croscarmeloza natri; khoang 0,5% kh6i lugng/kh6i Iugng eta silie dioxit keo; va khoang 1,5% khéi lugng/khdi Iuong ciia magie stearat. Theo mét phuong an khéc nia, duge phdm chita Khoang 33% khdi lugng/kh6i lrgng cia GS-7977 két tinh cé géc phan xa 26 XRPD (°) & khoang 6,1 va 12,7; khoang 30% khéi hrong/khdi |uong cia manitol va khodng 30% khéi lrong/khéi lgng cia xenluloza vi tinh thé; khoang 5% khéi lugng/khéi lrgng ca croscarmeloza natri; khoang 0,5% khéi Iugng/khdi hrgng ctia silic dioxit keo; va khodng 1,5% khéi lrong/kh6i long cha magie stearat. Theo mét phuong an khac nita, duge phim cén chita chit bao. ‘Theo phuong 4n thit hai, sang ché dé cp dén duge phim dang liu don dé diéu trj virut viém gan C (HCV), duge phim nay chita a) khoang 400mg GS-7977, va b) 14 duge duge dung. Theo khia canh thir nhét cia phuong An thir hai, duge phim dang ligu don chia GS-7977 tinh thé. Theo mét phuong an khéc, duge pham chtra GS-7977 tinh thé co -20-16616 g6c phan xq 26 XRPD (°) 6 khoang: (1) 5,2, 7,5, 9,6, 16,7, 18,3, va 22,2; (2) 5,0, 7,3, 9,4, va 18,1; (3) 4,9, 6,9, 9,8, 19,8, 20,6, 24,7, va 26,1; (4) 6,9, 9,8, 19,7, 20,6, va 24 (5) 5,0, 6,8, 19,9, 20,6, 20,9, va 24,9; (6) 5,2, 6,6, 7,1, 15,7, 19,1, vA 25,0; ho’e (7) 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8, va 23,3. Theo mot phuong 4n khdc ntta, duge phim chita GS-7977 tinh thé e6 g6c phan xa 26 XRPD (°) & khong: (1) 5,0 va 7,3; hoe (2) 6,1 va 12,7. Theo m6t phuong én duge wu tién khéc, duge phdm dang liéu don chita GS-7977 tinh thé c6 géc phan xa 20 XRPD (°) & Khoang: (1) 5,2, 7,5, 9,6, 16,7, 18,3, va 22,2; ho&c (2) géc phan xa 20 XRPD (*) 6 khoang: 5,0, 7,3, 9,4, va 18,1. Theo mot phuong 4n duge wm tién khéc niia, duge phim dang liéu don chia GS-7977 tinh thé c6 gée phan xa 28 XRPD (°) 6 khoang 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8, vi 23,3. Theo mot phuong 4n duge un tién khéc ntta, duge phim chita GS-7977 tinh thé c6 géc phan xa 20 XRPD (°) 6 khoang: 5,0 va 7,3. Theo mét phuong 4n durge uu tién khéc nita, duge phdm chira GS-7977 tinh thé cé géc phan xa 26 XRPD (°) 6 khoang 6,1 va 12,7. Theo khia canh thir hai cia phuong an this hai, t4 duge duge dung chita it nhét mét trong sé chit pha lo&ng, chat gay phan 4, chat lam truot, va cht lam tron. Theo mét phuong an khéc, chét pha loding duge chon tir nhém bao gdm canxi cacbonat, dicanxi phosphat, tinh bot khd, canxi sulfat, xenluloza, duong nén, dudng ding lam keo, dextrat, dextrin, dextroza, dibazo canxi phosphat dihydrat, glyxery! palmitostearat, dau thyc vat duge hydro hod (ogi 1), inositol, cao lanh, lactoza, magic cacbonat, magie oxit, maltodextrin, manitol, xenluloza vi tinh thé, polymetacrylat, kali clorua, xenluloza bét, dudng bot, tinh bot dugc hd héa so b6, natri clorua, sorbitol, tinh bét, sucroza, duéng hinh cdu, dé tale, tribazo canxi phosphat, va hén hop cia chang: Theo phuong an duge wu tién khée, cht pha long duge chon tir nhém bao gdm dicanxi phosphat, xenluloza, dudng nén, dibazo canxi phosphat dehydrat, lactoza, manitol, xenluloza vi tinh thé, tinh b6t, tribazo canxi phosphat, va hén hop cua ching. Theo mét phuong dn duge wu tién khde nila, chét pha long duge chon ti nhém bao gdm manitol, xenluloza vi tinh thé, va hn hgp cia ching. Theo m6t phuong én khéc ntia, chat gay phan ri duge chon tir nhom bao gbm aga, axit alginic, bentonit, carboxymetylxenluloza canxi, carboxymetylxenluloza natri, -21-16616 carboxymetylxenluloza, xenluloza, nhya trao ddi cation, xenluloza, g6m, ruét cam, silic dioxit keo, tinh b6t ng6, croscarmeloza natri (vi du, Ac-Di-Sol®), crospovidon, gém guar, nhOm silicat ngam nude, nhya trao d8i ion (vi dy, polyacrin kali), magie nhém silicat, metyl xenluloza, xenluloza vi tinh thé, g6m xenluloza duge cai bién, tinh bot ngd duge cai bién, dat sét monmorilonit, bot bién tr nhién, polyacrilin kali, tinh Gt khoai tay, xenluloza b6t, povidon, tinh bét duge hd héa so bd, natri alginat, natri bicacbonat trong hén hop véi chat axit hod nhu axit tartaric hoc axit xitric, tinh bot natri glycolat, tinh bét, silicat (vi du, Veegum® HV), va hn hop ca ching. Theo phyong 4n duge wu tién khéc, chat gay phan ra duge chon ti nhém bao gim croscarmeloza natri (vi du, Ac-Di-Sol), crospovidon, xenluloza vi tinh thé, tinh bét ngé duge cai bién, povidon, tinh bét durge hd hée so b6, tinh bét natri glycolat, va hn hop cia chiing. Theo mét phuong an duge wu tién khéc nia, chit gay phan 12 14 croscarmeloza natri (vi dy, Ac-Di-Sol). Theo mét phuong n khac nita, chat lam trugt duge chon tir nhém bao gém silic dioxit keo, da talc, tinh bét, din xuat tinh bét, va hin hgp cua ching. Theo phuong én duge wu tién khac, chit lam trugt chita silic dioxit keo. Theo mét phuong én khc nita, cht lam tron duge chon tir nhém bao gém canxi stearat, glyxery] monostearat, glyxeryl palmitostearat, dau thdu diu duge hydro hod, diu thyc vat duge hydro hod, dau khodng nhe, magie stearat, diu khong, polyetylen glycol, natri benzoat, natri lauryl sulfat, natri steary! fumarat, axit stearic, 44 tale, kém stearat, va hn hgp cia ching, Theo phuong an duge wu tién khéc, chat lam tron duge chon tir nhém bao gdm canxi stearat, magie stearat, polyetylen glycol, natri steary! fumarat, axit stearic, dé tale, va hén hop iia ching. Theo mét phuong én duge wu tién khdc nia, chat lim tron 14 magie stearat. Theo m6t phuong dn khée nita, 4 duge duoc dung chtta: a) khoang 660mg dén khoang 780mg chat pha loding: b) khoang 30mg dén khoang 90mg chat gay phan ra; c) khoang 3mg dén khoang 9mg chat lam trugt; va d) khoang 15mg dén khodng 21mg chat lam tron. Theo phuong an duge wu tién khdc, t4 duge duge dung chira a) khoang 710mg dén khoang 720mg chat pha lofng; b) khoing 60mg chat gay phan 18; c) Khoang 6mg chat lam trugt; va d) khoang 18mg chét lam tron, Theo mét phuong an -22-16616 duge uu tién khée nifa, té duge duge dung chia a) khoang 716mg chat pha loang; b) khoang 60mg chét gay phan ra; c) khoang 6mg chat lim trugt; va d) khong 18mg chat lam tron. Theo mét phuong 4n durge un tién khde nifa, ta duge duge dung chita a) khoang 710mg dén khoang 720mg chét pha long chita manitol va/hoge xenluloza vi tinh thé; b) khoang 60mg croscarmeloza natri; c) khoang 6mg silic dioxit keo; va d) khoang 18mg magie stearat. Theo mét phuong an durge uu tién khéc nia, td duge duce dung chira a) khoang 716mg chdt pha long chia manitol va/hoic xenluloza vi tinh thé; b) khoang 60mg croscarmeloza natri; c) khong 6mg silic dioxit keo; vi d) khoang 18mg magie stearat. Theo mét phuong an duge wu tién khée nita, té duge duce dung chita a) Khoang 360mg manito! va khoang 356mg xenluloza vi tinh thé; b) khoing 60mg croscarmeloza natri; c) khong 6mg silic dioxit keo; va d) khoang 18mg magic stearat. ‘Theo khia canh thi ba cia phuong dn thit hai, duge phdm dang liéu don cén chita chat bao. Theo mét phuong 4n khéc, chat bao cdn chita chat che gidu vj. Theo mét phuong an khéc, chét bao duge tao thinh tir hn hgp thanh phan bao mang trong nue, trong dé hén hop thinh phan bao mang trong nuéc chita polyme tao mang, nuéc va/hoic rugu lam chit din, va tuy ¥ m6t hoac nhiéu chat phy trg nhu da biét trong Tinh vue bao mang. Theo mét phuyong an khdc nita, chit bao duge chon tir hydroxypropylmetyl-xentuloza, __hydroxypropylxenluloza, metylxenluloza, etylxenluloza, hydroxyetyl-xenluloza, xenluloza axetat phtalat, natri etyl xenluloza sulfat, carboxymetyl xenluloza, polyvinylpyrolidon, zein, va polyme acrylic (vi du, copolyme cia axit metacrylicleste cia axit metacrylic nhw copolyme cia axit metacrylic/metylmetacrylat, v.v.), va regu polyvinylic. Theo mét phuong én khéc nita, chit bao chia rugu polyvinylic. Theo mét phuong 4n khdc nila, ligu don vi chita tir khoang 24mg dén khoang 60mg chat bao. Theo mét phuong 4n khdc ni chita khong 36mg dén khoang 48mg chat bao. Theo mét phuong dn khéc nia, ligu don vi chtta khong 36mg chit bao. Theo mét phuong an khéc nifa, ligu don vj chia ligu don vj khodng 36mg chét bao ma cin chita chit che giéu vi Theo khia cenh thtt te eta phuong én thir hai, duge phim dang liu don chta Khoing 400mg GS-7977 tinh thé; khong 360mg manitol va khoang 356mg xenluloza vi tinh thé; khoang 60mg croscarmeloza natri; khoing 6mg silic dioxit keo; va khoang -23-16616 18mg magie stearat. Theo m§t phuong 4n khéc, duge phim dang ligu don chita Khodng 400mg GS-7977 tinh thé 6 géc phan xa 20 XRPD (°) 6 khodng 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8, va 23,3; khoing 360mg manitol va khoang 356mg xenluloza vi tinh thé; khoing 60mg croscarmeloza na khoang 6mg silic dioxit keo; va khoing 18mg magie stearat. Theo mt phuong én Khée nita, duge phim dang ligu don chita khoang 400mg GS-7977 tinh thé od géc phan xq 20 XRPD (°) 6 khodng 6,1 va 12,7; khoang 360mg manitol va khoang 356mg xenluloza vi tinh thé; khoang 60mg croscarmeloza natri; khoang 6mg silic dioxit keo; va khoang 18mg magie stearat. ‘Theo khfa canh thi ném cia phuong én this hai, duge phim dang ligu don bao gdm vién nang hoie vién nén. Theo m6t phuong én khéc, duge phim dang liéu don bao gbm vién nén. Theo mét phuong én khéc nita, durge phém dang liu don bao gbm vién nén va cén chtta chat bao. ‘Déi vai chat bao, polyme tao mang thuing duge tgo ra & dang dung dich trén co sé dung méi hitu co hoc trong nude ho§c hé phan tén trong nude. Tuy nhién, polyme 06 thé duge tgo ra 6 dang khé, riéng ré hoie trong hn hgp bét véi céc thinh phan khac (vi dy, chat lim déo va/hodc chit tgo mau), ma duge tao thanh dung dich hodc hé phan tén bdi ngwai sir dung bing cach trn véi cht dan trong nuéc. Tét hon 12 hdn hop thanh phan bao mang trong nude cén chira nuéc lam chat dn cho cdc’ thanh phan khéc, dé.Jm thudn tién cho sy phan phéi cia ching dén bé mat eta duge phdm dang liéu don. Chét din o6 thé tuy ¥ chita thém mét hode nhiéu dung méi tan trong nuéc, vi du, ntgu va/hoic keton. Vi du vé nrgu bao gdm, nhung khéng giéi han 4, rugu metylic, isopropylic, propylic, v.v.. Vi du vé keton 1a, nhung Khong chi gidi han 6, axeton. Ngudi c6 hiéu biét trung binh trong linh vue nay 6 thé Iya chon cdc thanh phan chat dn thich hgp dé tgo ra sy tuong tac tt gitta polyme tao mang va chat din dé dam bao tinh chdt mang t6t. Nhin chung, sy tuong tac polyme- chat din duge diéu chinh dé kéo dai dén mic t6i da chudi polyme dé tgo ra ming cé 46 bén dinh Jén nhat va do dé tinh chat co hoc tdt lén nhdt. Céc thanh phan cing duge chon dé tao ra su Ling dong tét cia polyme tao ming lén trén bé m&t cla dugc phim dang ligu don, sao cho thu duge mang dinh va o6 két. -24-16616 ‘Hén hop thanh phan tao mang trong muéc thich hgp bao gdm céc hn hgp thanh phan c6 sin trén thj trong cia hing Colorcon, Inc. cia West Point, Pa., duéi tén thuong mai OPADRY vi OPADRY II (vi dy vé hén hgp thanh phan nay bao gdm, nhung khéng chi gidi han 6, hén hop thanh phan tao mang trong nude Opadry 1 Purple va Opadry I Yellow). ‘Theo phuong 4n thir ba, sing ché mé t4 phuong phép diéu tri bénh cho déi tuong bj nhiém virut viém gan C bao gém bude cho 4éi tuong ding dugc phim chia a) GS-7977 véi lugng khoing 25 dén 35% trong huong/trong lugng, va b) t duge duge dung. Theo khia canh thir nhét cia phuong én thir ba, duge phim chia a) GS-7977 v6i lugng tir khodng 25 dén 35% trong lugng/trong long, va b) ta duge duge dung duge ding cho déi trong két hop vdi ribavirin. ‘Theo khia canh thit hai cha phuong 4n thir ba, d6i tugng 1A ngudi. ‘Theo phuong 4n thtr tu, sing ché mé t4 phuong ph4p diéu tri bénh cho déi tuong bj nhiém virut viém gan C bao gém bude cho déi tong ding duge phim dang ligu don chira a) khodng 400mg GS-7977, va b) té duge duge dung. Theo Khia canh thir nhét cha phuong an thir tu, duge phim dang liu don chita a) khoang 400mg GS-7977, va b) ta duge duge dung duge ding cho déi tugng két hop v6i ribavirin, Theo khia canh thir hai cla phuong én thir tu, déi tong la ngudi. Vién nén duge pham ‘Vige Iya chon dang va lugng cu thé cia t4 duge, va ky thudt tgo vién nén duge 4p dung phu thuéc vio cdc tinh chét khée cia GS-7977 va ta duge, vi dy, hé sé nén, kha ning chay, cd hat, kha nlng tuong thich, va ty trong. Lién quan dén van dé nay, tham khdo tai ligu Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2006, 2ist edition, Lippincott Williams & Wilkins; ngoai ra, xem Handbook of Pharmaceutical Excipients 1994, The Pharmaceutical Press, 2nd Edition, London, duge bién tp bai A. Wade va P. J. Weller. Ngudi oé hiéu biét trung binh trong linh vyc bao ché e6 thé cai bién duge phim nhw theo sang ché dé tao ra cde duge phdm cho duéng ding cy thé ma -25-16616 Khéng lam cho duge phém chita GS-7977 khéng én dinh hoc lim anh huémg één hoat tinh trj ligu cua ching. ‘Vién nén c6 thé duge bao ché theo phuong phdp da biét trong linh vuc ky thuat nay, bao gdm tao hat khé (vi du, nén bing con ln), tao hat wét (vi du, tao hat tang s6i va tao hat phu thuge vao phuong phép tao hat sir dung. Qué trinh tgo hat khé duge xée dinh 1a ac bigt thich hop dé tao ra vién nén cé 46 bén cao, it nit chita long tuong déi cao cla GS-7977 tinh thé (vi du, khoang 33%), trén quy mé thich hop dé san xudt thuong mai. Vién nén duge tao hat khé thich hgp chira céc hat chira GS-7977 vA m@t hoe nhidu chat pha long, chit gay phan ra, chat lam trugt, va chét lam tron, trong d6 cdc hat duge tron mét hoc nhiéu chat pha loang, chat gay phin rf, chat lam trugt, va chit Jam tron dé tao thanh hén hgp tao hat ma dugc nén dé tgo thanh vién nén. ién dang cao), va nén truc tiép, va logi t duge duge sir dung sé thay ddi Theo phuong én th nam, sing ché dé cap dén quy trinh bao ché vign nén duge phim chita khoang 400mg GS-7977, quy trinh nay bao gm bude trén lin hdn hop thanh phan néi hat va hdn hop thanh phan ngoai hat dé thu dugc hén hop thanh phin duge tron; nén hén hop thinh phan duge tron dé thu duge vién nén dugc phim; va tuy ¥ bao vién nén duge pham. ‘Theo khia canh thir nhdt cia phuong 4n thir nim, hn hgp thanh phan n6i hat chira GS-7977, chat pha loang n6i hat thir nat, tuy y chat pha loding ndi hat thir hai, chat gay phan n6i hat, chdt.lam truot néi hat, va chit Jam tron néi hat; va hn hop ‘thanh phan ngoai hat chita chat pha loang ngoai hat thir nhat, tuy y chdt pha loang ngoai hat thir hai, cht gay ph4n rd ngogi hat, chat JAm truot ngoai hat, va chét lam tron ngoai hat, trong 46 chat pha long n@i hat thir nbat, chat pha long n6i hat thir hai, chat pha loang ngogi hat thir nhat, va chat pha lofing ngoai hat thir hai 1 gidng nhau hofic hdc nhau, chat gay phdn ra ngi hat va chét gay phin ri ngoai hat 1a giéng nhau hoe hdc nhau, chat lam trugt n6i hat va chat lim trugt ngoai hat la giéng nhau hoe khéc nhau, va chat lam tron ndi hat va chét lam tron ngogi het 1a giéng nhau hoke khéc nhau. ‘Theo khia canh thir hai cla phwrong 4n thit nim, hén hgp thanh phan ni hat chita GS-7977, chat pha loang néi hat tht nhat, chét gay phan r& n6i hat, chat lam trugt -26-16616 ndi hat, va cht lam tron ni hat; va hin hyp thanh phan ngoai hat chita chdt pha loang ngoai hat thir nhat, chdt pha loang ngoai hat thit hai, cht gay phan 1A ngoai hat, chét lam trugt ngoai hat, va chét lam tron ngoai hat, trong 46 chat pha loang ni hat thir nit, chat pha lofing ngoai het thir nhét, va chét pha long ngoai hat thir hai 1a giéng nhau ho&c khic nhau, chat gay phan ra ndi hat va chat gay phén ri ngoai hat la giéng nhau hogc kbéc nhau, chét lam trugt ndi het va chat lam trugt ngoai hat Ja giéng nhau ho&e khac nhau, va chat lam tron néi het va chat lam tron ngoai het la giéng nhau hoic khéc nhau, Theo khia canh thit ba cia phuong an tht: nam, hén hop thanh phan ndi hat chita GS-7977, cht pha lofing n6i hat thir nhit, chét pha lofing nOi hat thir hai, cht gay phén ré n6i hat, chat 1am trugt néi het, va chit lam tron n6i hat; va hdn hop thanh phan ngoai hat chia chat pha lo’ing ngoai hat thir nhét, chdt gay phan r4 ngoai hat, chat lam trugt ngoai hat, va chat lam tron ngoai hat, trong dé chat pha long nOi hat tha: nhét, chat pha loding néi hat thir hai, va chat pha Jo’ing ngoai hat thir nhdt la giéng nhau hodc khdc nhau, chat g4y phdn ri n6i hat va ch4t gay phan rf ngoai hat 1a giéng nhau hodc khéc nhau, chét lam tragt n6i het va chét lim trugt ngogi hat 14 gidng nhau hode khée nhau, va chat lam tron néi hat va cht lam tron ngoai hat la giéng nhau hoc khac hau, ‘Theo khia canh thir tu cia phuong an thir nim, it nhat mét trong sé cdc bude sau duge thyc hign: (1) Lya chen/Trén lin: GS-7977 va ta duge duge dung duge Iya chon va/hosc duge trdn ln trong quy trinh bao ché. Theo mét vi du minh hoa, truéc tién, GS-7977 va té duge ni hat (chét pha lo&ng thir nhdt, tuy ¥ chat pha loang thir hai, chét lam trugt, cht gay phn ra; ngoai trir chat Jam tron n6i hat) dugc lua chon qua sing 20 mat (0,84mm), duge bé sung vao b6 tron In, va duge tr6n In trong khoang thdi gian tron Jn thir nhdt dé tao ra hén hgp trn lin ban dau. Theo mét khia cath, khoang thdi gian tr6n Jn thir nhat nim trong khong tir khodng 5 dén khoang 30 phiit. Mét cdch riéng ré, chat lam tron ndi hat duge cho di qua sang 20 mit, duge tron véi m6t phan cia hon hop tron ln ban dau, duge bd sung vao bé tron In, va duge trén Vin trong khong thoi gian tron lan thir hai. Theo mét khia can, khoang thoi gian trdn lin thir hai nim trong -27-16616 Khodng tir khoang 1 phat dén khoang 10 phut. Theo khia canh khéc, khodng thoi gian ten ln thir hai 1a tir khoang 1 phit 4én khodng $ phat, Theo khia canh khée, khoang thoi gian tn lan thir hai la tir khoang 5 phut dén khoang 10 plnit. Thit hai, ta duge ngoai hat (chat pha loang thir nhat, tuy ¥ chat pha loang thir hai, chat lam trugt, chat gay phan ra) (ngoai trir chét lim tron ngoai hat) duge Iya chon qua sing 20 mit va duge sit dung trong bude trén ln cuéi. Khoang théi gian tron lan cé thé ting Jén khi quy mé cia quy trinh bao ché tng lén. (2) Tao hat khé: (A) Nén bing con lin: GS-7977 va t& duge duge dung duge cho di qua méy nén kidu con lin dé tao thanh khéi két d&c. Sau d6, khdi két dc duoc nghién (duoc mé ta duéi day) dé thu duge cdc hat. Theo mét vi du minh hoa, hén hgp trén lin chira GS- 7977, t duge n6i hat, va chat lam tron, duge cho di qua may nén kiéu con lan dén khi cdc hat dugc tao ra. Vi dy minh hoa vé céc théng 6 cla qué trinh nay bao gdm: téc 4 méy tao hat nim trong khoang tir khoang 50 dén khoang 90 vong/phut cu thé hon la khoang 70 vong/phit; téc d6 may dap ép nim trong khodng tir khodng 4 dén khodng 6 ‘vong/phut cy thé hon 1a khoang 5 vong/phut; va ap sudt nim trong khodng th khoang 65 dén khoang 100 bar (1 bar = 100 KPa), cu thé hon 1a khoang 75 dén khoang 100 bar, (B) Nghién (chudn bj hat duge nghién/duge Iya chon): GS-7977 va ta duge dupe dung duoc nghién va/hotc duge lua chon. Theo mét vi dyminh hoa, sau khi GS- 7977 va ta duge ngi hat di qua méy nén kiéu con lan, nguyén ligu duge cho di qua/duge ép qua sang 20 mit bing c4ch sir dung may nghién Comill hodc Fitzmill, va sau dé duge Iya chon bing sang 60 mat. Trong vi dy minh hoa nay, nguyén ligu ma van con trén sing 60 mit duge coi la hat chap nhan duge, nhumg nguyén ligu di qua sing 60 mat duge aoi 1a min va duge tai tudn hoan sang mdy nén kiéu con lin. Quy trinh nay duge lép lai dn khi ty 1¢ phan wm ca hat min ld nhé hon 20%. Theo mgt vi dy minh ha, tc 4) nghién nim trong khodng tir khodng 50 dén khodng 90 vong/phiit cy thé hon la khoang 70 vong/phitt. (3) Tron Ian cuéi: Céc hat chia GS-7977 va ta duge néi hat ma 43 duge nghién/duge Iya chon duge trén lan véi ta due ngoai het trong bude tron lin cudi. -28-16616 Theo mét vi du minh hoa, cée het duge nghién/duge Iya chon chita GS-7977 va t& duge ngi hat duge bé sung vao b§ tron Lin (vi du, bé trén Hin nén kép, bd trén in kiéu thing, hode bé trn ln vé hinh chit V) cing véi té duge ngoai hat (chét pha lodng thir nhft va/hoae chit pha loding thir hai, chat lim truot, va chét gay phén ra) vA duoc trén Jan trong khodng tir khoang 10 dén khoang 30 phat. Chit lm tron ngoai hat duge cho qua sing 20 mit va duoc bé sung vao hon hop trén Min. Hon hop tron Min/hén hop duge trn lan trong khoang 5 phit. Khoang thdi gian trn lan c6 thé tng lén khi quy mé cita quy trinh bao ché tang Jén. (4) Nén: Hén hop trn lan cudi duge nén thanh vién nén bang cach sit dung méy dip vién nén (vi dy, Globe Pharma Mini Press). (5) Mét cach tuy y, vién nén duge bao mang bing chat bao mang. Theo khia canh thir nim ciia phuong an thir nim, GS-7977 duge tron In vei té duge ndi hat chita xenluloza vi tinh thé, manitol, croscarmeloza nati va silic dioxit keo trong b6 trén lin. Hén hop duge nghién va duge tron lin véi mét phin cia magic stearat, sau 46 duge tao hat khé bang cach sit dung may nén kiéu con Jan vi may nghién. Sau d6, cdc hat thu duge duge trén lin voi ta duge ngoai hat chita xenluloza vi tinh thé, croscarmeloza natri, va silic dioxit keo. Phin bé sung cia magie stearat duoc bé sung va duge phim thu duge duge tron dé thu duge hn hop trén Ian dang b6t chira GS-7977 véi lugng 33,33% trong lrgng/trong long. Hn hop trdn ln dang b6t duge nén thanh Idi vién nén 4é thu duge vién nén chita khoang 400mg GS-7977. Li vién nén duge bao mang, va sau 46 vién nén duge bao mang thu durge durge bao géi. Cée phuong an duge mé ta trong ban mé ta nay oé thé duge cai bién bai ngudi 6 higu biét trung binh trong linh vue nay ma khéng nim ngoai y dinh duge thé hién bing cach sir dung nguyén ligu va phutong phap duge m6 ta trong tai Ligu Remington: ‘The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania; ngoai ra, xem Handbook of Pharmaceutical Excipients 1994, The Pharmaceutical Press, 2nd Edition, London, duge bién tip boi A. Wade va P. J. Weller. Ngudi cé hiéu biét trung binh trong link ‘vue nay cé thé cai bién duge phdm theo huéng din cia bin mé ta dé tgo ra cdc duge phim ma khéng lam cho duge phim chita GS-7977 khéng én dinh ho&e lam anh16616 hudng dén hoat tinh trj ligu ctta nd. Cée vi du minh hoa sau day duge mé ta dé minh hoa mét céch chi tiét hon vé céc khia canh khac ela phurong phép va duoc pham theo sang ché, Phuong phép diéu tri Theo phuong an thir séu, sing ché m6 ta phuong ph4p diéu trj bénh cho tugng bi nhiém virut viém gan C bao gdm buée déi tugng ding trong mét khodng thdi gian lugng hit hiéu cia GS-7977 va lugng ht higu cba ribavirin, i Theo khia canh thir nhat cia phuong n thir séu, khoang thdi gian duge chon nim trong khoang tir khoang 2 tudn dén khoang 12 tun, tir khoang 3 tudn dén khoang 12 tuan, tir khoang 4 tuln dén khoang 12 tudn, tir khodng 5 tudn dén khoang 12 tuan, tir khoang 6 tuan dén khoang 12 tuan, tir khoang 7 tuan dén khoang 12 tudn, tir khoang 8 tudn dén khoang 12 tuan, tir khoang 9 tudn dén khoang 12 tuan, tit khoang 10 tudn dén khong 12 tudn, tir khoang 11 tudn dén khoang 12 tun, va khoang 12 tuin. Theo mét phutong 4n khéc, khodng théi gian 1a 12 tuin. Theo mt phong An khic ntta, khoang thei gian 18 8 tin, Theo khia canh thit hai cia phuong 4n thir su, lugng hiru higu cla GS-7977 1A iéu Iuong hang ngay duge chon tir khoang 100mg dén khoing 800mg, tir khoing 200mg dén khong 800mg, tir khong 400mg dén khoang 800mg, tir khong 600mg dén khoing 800mg, tir khoang 100mg dén khoang 600mg, tir khoang 100mg dén Khoang 400mg, tir khoang 100mg dén khoang 200mg, tir khong 200mg dén khoang 600mg, tir khoang 200mg dén khoang 400mg, tir khoang 400mg dén khoang 600mg, vA khoing 400mg. Theo mét phuong én khéc, liu Iuong hing ngay cia GS-7977 duge ding cho 46i tugng QD, BID, TID, ho§e QID. Theo mt phwong én khéc ntta, lidu lugng hang ngay 1a khoang 400mg GS-7977 duge ding cho déi tung QD, BID, TID, hoSe QUD. Theo mét phuong én khéc nila, liéu hrong hang ngay 1 khoang 400mg GS-7977 duge ding cho 46i tung QD. ‘Theo khia canh thi ba cia phuong én thir séu, Iuong hia higu cia GS-7977 duge ding cho 46i tugng két hop v6i hong hi higu cia ribavirin, trong 46 viée sit dung 1a déng thdi hodc xen ké. -30-16616 ‘Theo khfa canh thir tu ciia phyong én thir su, Iugng hitu higu cla ribavirin la lugng hang ngay duge chon tir khong 600mg dén khoang 1400mg, va tir khong 800mg dén khoang 1200mg. Theo mét phuong én khéc, lugng hitu higu cia ribavirin 14 liu lugng hang ngay 1a tir khong 1000mg dén khoang 1200mg. Theo mét phuong lugng hang ngy 14 tk kho’ng 1000mg dén khoang 1200mg trén co sé thé trong cia déi trong, Theo m6t phuong an Khdc nita, lugng hitu higu cia ribavirin 14 liu lugng hang ngay 1 khoang 800mg. Theo mét phuong 4n khac nifa, liéu lugng hang ngay cia ribavirin duge ding cho déi tugng QD, BID, TID, hoge QUD. Theo phuong én khac nia, liéu hrong hing ngay cia ribavirin duge ding cho di tugng BID. n khac nia, lugng hiu higu cia ribavirin 1a li Theo khfa canh thit nam cia phuong dn thir sdu, liu Iuong hang ngay 18 khoang 400mg GS-7977 duge ding cho déi tugng két hop véi liéu long hang ngay 18 khoang 800mg dén khodng 1200mg ribavirin. Theo mét phuong An khdc, liéu lugng hang ngay la khong 400mg GS-7977 duge ding cho déi tugng két hop véi liu lreng hang ngiy 1a khoang 800mg ribavirin. Theo m6t phuong én khéc nifa, liu lugng hang ngay 1a khoang 400mg GS-7977 duge ding cho déi tugng két hop véi liéu lugng hang ngay la khodng 100mg dén khodng 1200mg ribavirin, ‘Theo khia canh thir s4u cha phuong én thir sdu, déi tong bi nhiém HCV kidu gen 1, 2, 3, 4, 5 hoa 6, hoac hén hop bat ky ciia ching. Theo m6t phuong én khic, 4éi tung bj nhiém HCV kiéu gen 1,2, ho&c 3, ho&e hén hgp bat ky cia ching. ‘Theo khia canh thir bay cia phuong n thir sdu, 46i tugng o6 hong khong phat hién duge cia ARN cla HCV trong théi gian it nhét 12 tuan sau khi két thitc thoi gian diéu tr. Theo m6t phuong én khéc, 46i tugng cé lugng khéng phat hién duge cia ARN ofa HCV trong ft nit 24 tudn sau khi két thic thai gian diéu tri. Theo mot phuong én khéc nita, déi trong ¢6 hrgng khong phét hign duge cia ARN cla HCV trong ft nhat 36 tuan sau khi két thic thi gian diéu tri. Theo phuong én khdc nifa, 46i tugng cé Iugng khong phat hién durge cla ARN cia HCV trong it nhdt 48 tuan sau khi két thiic thoi gian digu tri. ‘Theo khia canh thir tam cia phuong dn th sdu, di trong 1a ngudi. -31-16616 ‘Theo khia canh thir chin cia phuong an thir s4u, Iugng hitu hiéu cia GS-7977 va luong hifu higu cia ribavirin duge ding cho déi tong theo ché 49 didu tri khong chifa interferon, Theo m6t phuong fn Khéc, ché 46 didu tr} khéng chtta interferon bao gém bude ding lugng hitu higu cia GS-7977 va lugng hi higu cia ribavirin cho 461 tugng trong mét khoang théi gian. Theo khia canh thir mudi cia phuong én thir séu, ung hitu higu cia GS-7977 Ja duge phim chtra GS-7977 va it nhdt mét t4 duge duge dung nhu duge béc 16 trong, ban m6 ti nay. ‘Theo khia canh thir mudi mét cha phuong dn thir séu, hong hifu hiéu cia GS- 7977 1a duge phim dang liéu don chia GS-7977 va it nhat m6t t4 duge duge dung nhu duge béc 16 trong ban mé ta nay. ‘Theo phuong an thi bay, sing ché mé ta phuong phép digu tri bénh cho 46i tuong bi nhiém virut viém gan C, phuong phap nay bao gém bude cho déi tugng ding, trong mt khoang thoi gian, long hitu hiu cia GS-7977 va lugng hia higu cia ribavirin 44 48 tao ra lugng khéng phit hién duge cia ARN ola HCV 6 d6i trgng trong théi gian it nhat 12 tuan sau khi két thic thoi gian diéu tri. ‘Theo khia canh thir nbét cia phutong n thir bay, khong thdi gian dugc chon nim trong khoang tir khoang 2 tun dén khoang 12 tun, tir khoang 3 tuan dén khodng 12 tudn, tix khoang 4 tudn dén khong 12 tudn, tir khoang 5 tuin dén khoang 12 tudn, tir khoang 6 tan dén khoang 12 tudn, tir khoang 7 tudn dén khodng 12 tudn, tir khoang 8 tuan dén khoang 12 tudn, tir khong 9 tuén dén khoang 12 tudn, tir khodng 10 tuin dén khoang 12 tudn, ti khoang 11 tudn dén khoang 12 tuan, va khoang 12 tuan. Theo mot phuong dn khée khoang thdi gian 1 12 tuan, Theo mét phuong n khéc ntta khodng thdi gian 14 8 tun. ‘Theo khia canh thit hai cia phuong én thir bay, lugng hiru higu cia GS-7977 1a 1idu luong hang ngay duge chon tir khoang 100mg dén khodng 800mg, tir khoang 200mg dén khoang 800mg, tir khoang 400mg dén khoang 800mg, tir khoing 600mg dén khoang 800mg, ti khoang 100mg dén khoang 600mg, tir khoang 100mg dén khoang 400mg, tir khoang 100mg dn khoang 200mg, tit khoang 200mg dén khoang 600mg, tir khodng 200mg dén khoang 400mg, tir kboang 400mg dén khoang 600mg, -32-16616 vA khoang 400mg. Theo mét phuong én khéc, ligu lugng hing ngay cla GS-7977 duge ding cho déi tung QD, BID, TID, ho&e QID. Theo mét phirong 4n khéc nia, 1igu Iuong hing ngay JA khodng 400mg GS-7977 duge ding cho 4éi tugng QD, BID, TID, ho§c QUD. Theo mt phuong én khéc ntta, ligu Iugng hang ngay 1a khoang 400mg GS-7977 duge ding cho déi tuong QD. ‘Theo khia canh thir ba cha phuong én thit bay, Iuong hiu higu cia GS-7977 duge ding cho 461 tugng két hgp véi iuong hiu hiéu cla ribavirin, trong 46 vige sir dung 14 ddng thoi ho&e xen ké. Theo khia canh thir tu cia phuong én thir biy, Iugng hifu higu ca ribavirin la Jidu long hang ngay duge chon tir khoding 600mg dén khoing 140mg, va tir khoang 800mg dén khodng 1200mg. Theo m@t phuong n khéc, lung hiu bigu ota ribavirin 1a lidu hong hang ngay lA tir khodng 1000mg dén khodng 1200mg. Theo mét phuong 4n khée nita, Iwong hitu higu ca ribavirin 1a ligu Ivgng hang ngay 1a tir khoang 1000mg dén khoang 1200mg trén co sé thé trong cita déi tugng. Theo mét phurong an khéc nif, lugng hitu higu cia ribavirin Ja ligu lygng hang ngay 14 khong 800mg. Theo mét phuong 4n khdc nita, liéu lugng hang ngay cia ribavirin duge ding cho déi tuong QD, BID, TID, ho%e QID. Theo phuong an khéc nia, ligu hugng hang ngay cia ribavirin duge ding cho déi trong BID. Theo khia canh thir nim cia phuong an thir bay, liéu long hing ngay 1a Khoang 400mg GS-7977 duge ding cho déi tuong két hyp véi liéu lugng hang ngay la Khong 800mg dén khoang 1200mg ribavirin. Theo mét phuong an khéc, liéu hrgng hang ngay ld khoang 400mg GS-7977 dugc ding cho déi trong két hop véi ligu lvong hang ngay la khodng 800mg ribavirin. Theo mt phuong én khéc nifa, liéu lugng hing ngay 1a khong 400mg GS-7977 duge diing cho déi tong két hop véi liéu Iwong hang ngay la khoang 1000mg dén khoang 1200mg ribavirin. Theo khia canh thir séu cia phwong an thir bay, déi tugng bi nhiém HCV kiéu gen 1, 2,3, 4, 5 hoc 6, ho&c hn hop bat ky ciia ching. Theo mét phuong an khac, d6i tuong bj nhiém HCV kiéu gen 1, 2, 3, ho&e hn hgp bat ky cla ching, ‘Theo khia canh thi bay cila phurong én thir bay, d6i tung 6 Iugng khéng phat hign duge cia ARN cla HCV trong it nhét 24 tuan sau khi két thie thdi gian digu tr), 33+16616 Theo mét phuong dn khéc, déi tugng ¢6 lugng khéng phat hién duge cia ARN cla HCV trong it nhét 36 tun sau khi két thiic thai gian diéu tj. Theo mt phuong an 6i tugng cé lugng khong phat hién duge cla ARN cia HCV trong it nhét 48 ruin sau Khi két thie thoi gian digu tr. Khéc nia, Theo Khia canh thir tim cia phuong dn thir bay, d6i tong 1A ngudi. Theo khia canh thir chin céa phuong an thi bay, lugng hiu hiéu cia GS-7977 ‘va lugng hitu higu cita ribavirin duge ding cho déi tugng theo ché 49 didu tr] khéng chita interferon. Theo m6t phuong 4n khéc, ché 46 diéu tri khong chita interferon bao gdm bude cho d6i tugng ding lrgng hiu higu cia GS-7977 va lugng hiu higu cia ribavirin trong mét Khodng théi gian, Theo khia canh thir mudi cia phuong én thir bay, lung hitu higu cia GS-7977 1A duge phim chira GS-7977 va it nht m6t tA duge durge dung nhu duge bée 16 trong ban mé th nay. ‘Theo khia canh thir mu6i mét ca phuong én thit bay, lugng hitu higu cla GS- 7977 la duge pham dang liéu don chita GS-7977 va it nha duge béc 16 trong ban m6 ta nay. it mét td duge duge dung nhwr Phuong an thir tam dé cap dén phuong phap diéu tri bénh cho ngwai bj nhiém virut viém gan C, phuong phép ny bao gém buée ding cho ngudi trong mot khoang ‘thoi gian lugng hou hiéu cia GS-7977 va lugng hou higu cia ribavirin di 48 tg0 ra lugng khéng phat hign duge cia ARN cia HCV 6 nguoi trong thii gian ft nhét 12 tan ti. sau khi két thic théi gian Theo khia canh thir nhét cha phwong 4n tht tam, khoang thdi gian duge chon nim trong khoang tir khong 2 tun dén khodng 12 tuan, tir khoang 3 tuan dén khoang 12 tuan, tir khoang 4 tun dén khoang 12 tudn, tir khoang 5 tuan dén khoang 12 tuan, tir khodng 6 tudn dén khoang 12 tudn, tiy khodng 7 tuin dén khoang 12 tun, tir khoang, 8 tudn dén khoang 12 tudn, tir khodng 9 tuan dén khoang 12 tudn, tir khoang 10 tuan dén khoang 12 tuan, tir khodng 11 tua dén khodng 12 tuan, va khodng 12 tuan. Theo mét phuong an khéc, khoing thi gian 1a 12 tuin. Theo mét phuong an khée nia, Khoang thdi gian 1a 8 tuan. 34.16616 Theo khia canh thir hai cha phuong an thir tém, ong hitu higu cha GS-7977 1 lidu long hang ngay dugc chon tir khoing 100mg dén khong 800mg, ti khoang 200mg dén khoang 800mg, tir khong 400mg dén khodng 800mg, tir khoang 600mg dén khoang 800mg, ti khoang 100mg dén khoang 600mg, ti khoang 100mg dén khoang 400mg, tir kholing 100mg dén khoang 200mg, tir khoang 200mg dén khodng 600mg, tir khoang 200mg dén khoang 400mg, tir khoang 400mg dén khoang 600mg, va khoang 400mg. Theo mét phuong én khéc, ligu lung hing ngay cla GS-7977 duge ding cho ngudi QD, BID, TID, hoc QID. Theo mét phuong n khéc nia, Liéu hugng hing ngly 1A khoang 400mg GS-7977 duge ding cho ngudi QD, BID, TID, ho§e QUD. Theo mét phuong én khac nita, liéu hong hang ngay 1é khoang 400mg GS- 7977 duge ding cho nguéi QD. Theo khfa canh thir ba cia phuong an thir tam, lugng hitu higu cia GS-7977 duge ding cho 46i trgng ké: hop véi hong ht higu cla ribavirin, trong d6 vige sit dung 1 déng thai hodc xen ké. Theo khia canh thir tw cia phuong dn thit tam, long hi higu eta ribavirin 1a lidu lugng hang ngay duge chon tir khoang 600mg dén khoang 1400mg, va tir khoang 800mg dén khong 1200mg. Theo mot phuong én khée, luong hi higu cia ribavirin 14 ligu lwong hang ngay la tir khoang 1000mg dén khoang 1200mg. Theo mét phuong 4n khée nia, lugng hitu higu cla ribavirin 1a ligu lung hang ngay 1a tr khoang 1000mg dén Khoang 1200mg-trén co sé thé trong cia ngudi. Theo mét phuong an khde nita, Ivong hitu higu cia ribavirin 4 liu Iugng hang ngay Ja khodng 800mg. Theo m6t phuong 4n khac nia, liu lugng hing ngay cba ribavirin duge ding cho ngudi QD, BID, TID, ho%c QUID. Theo phuong én khéc ntta, liéu Iugng hang ngay cla ribavirin duge ding cho ngudi BID. Theo khfa canh thir n&m cla phuong dn thir tam, liéu lugng hang ngay 1a khoang 400mg GS-7977 duge ding cho ngudi két hop véi ligu Inong hing ngay la khoang 800mg én khodng 1200mg ribavirin. Theo m6t phuong 4n khéc, ligu hrong hang ngay 1a khoang 400mg GS-7977 duge ding cho ngudi két hop véi ligu lugng hang ngay 1a Khodng 800mg ribavirin. Theo m6t phuong én khde ntfa, liéu lugng hang -35-16616 ngay 1a khoang 400mg GS-7977 duge ding cho ngudi két hop véi liéu lung hing ngay 1a Khodng 1000mg dén khoang 1200mg ribavirin. Theo khia canh thir séu céa phuong 4n thir tam, ngudi bj nhiém HCV kiéu gen 1,2, 3, 4, 5, hofc 6, hodc hdn hop bat ky cla ching. Theo mét phuong an khdc, 441 tugng bi nhiém HCV kiéu gen 1, 2, hodc 3, hodc hén hp bat ky cla ching. Theo khia canh thir bay cla phuong én thir tam, ngudi c6 Iuong khong phat hign duoc cia ARN cia HCV trong it nhat 24 tun sau khi két thic théi gian diéu tri. Theo mt phuong 4n khéc,, ngudi cé lugng khéng phat hién duge cia ARN ella HCV trong it nat 36 tuan sau khi két thie théi gian diéu tr]. Theo mét phurong an khdc ntta, ngudi cé lrgng khéng phit hién duge cla ARN cla HCV trong it nhit 48 tudn sau khi két thiic thoi gian diéu tri. ‘Theo khia canh thir tém cia phuong an thit tam, Iugng hiu higu cba GS-7977 va luong hiru higu cia ribavirin duge ding cho ngudi theo ché 46 diéu tr khéng chita interferon. Theo m6t phuong an khic, ché 6 diéu trj khong chita interferon bao gém bude cho d6i tuong cing hong hitu higu cia GS-7977 va lugng hitu higu ofa ribavirin trong mét khoang thé gian. ‘Theo khia canh thir chin ciia phuong én thir tam, Iugng hitu higu cba GS-7977 1a duge phim chira GS-7977 va it nhat m6t ta duge duge dung nhw duge béc 16 trong ban mé ta nay. Theo khia canh thir mudi da phuong én thir tam, Iugng hdu hiéu cla GS-7977 u don chita GS-7977 va it nh4t mét t4 duge duge dung nhu duge Gc 16 trong ban mé tA nay. 1a duge pham dang ‘Theo phuong 4n thir chin, sang ché mé t4 phuong phap diéu trj bénh cho ngudi bj nhiém virut viém gan C, phuong phép nay bao gbm bude cho ngudi ding lvgng hiu higu cua GS-7977 va luong hiu higu cia ribavirin trong m@t khodng théi gian higu qua 48 tao ra Iuong ARN eda HCV 6 ngudi ma nho hon khoang 15 TU/mL trong thoi gian it nhét 12 tudn sau khi két thie thoi gian diéu tri. ‘Theo khfa canh thir nhdt cia phuong dn thir chin, khodng théi gian duge chon nim trong khoang tir khoang 2 tuan dén khoang 12 tudn, tir khoang 3 tudn dén khoang -36-16616 12 tudn, tir khoang 4 tuan dén khoang 12 tuan, tir khoang 5 tuan dén khoang 12 tuan, tir khoang 6 tun dén khoang 12 tuan, tir khoang 7 tuan dén khoang 12 tudn, tir khoang 8 tuin dén khoang 12 tudn, tir khoang 9 twin dén khoang 12 tun, tir khoang 10 tuin dén khoang 12 tudn, ti khoang 1] tuan dén khoang 12 tudn, va khoang 12 tudn. Theo mét phuong dn khdc, khodng théi gian 1a koang 12 tuln. Theo mét phuong én khac nita, khoang thdi gian 1a khodng 8 tudn. Theo khia canh thir hai cia phuong 4n thit chin, hrong hitu higu cia GS-7977 1a ligu Igng hang ngay duge chon ti khoing 100mg dén khoing 800mg, tir khoing 200mg dén khoing 800mg, tir khoang 400mg dén khoang 800mg, tir khodng 600mg dén khoang 800mg, tir khoang 100mg dén khoang 600mg, ti khoang 100mg dén Khoang 400mg, tir khong 100mg dén khodng 200mg, tir khoang 200mg dén khodng 600mg, ti khoang 200mg dén khoang 400mg, tir khong 400mg dén khoang 600mg, va khong 400mg. Theo mt phuong 4n khéc, liu ngng hing ngay cla GS-7977 duge ding cho ngudi QD, BID, TID, hoge QUD. Theo mét phuong én khée nita, liéu lugng hing ngay 1a khodng 400mg GS-7977 duge ding cho ngudi QD, BID, TID, hoic QID. Theo mét phuong én khéc nif, ligu lugng hang ngay 1A khoang 400mg GS- 7971 duge ding cho ngudi QD. ‘Theo khia canh thir ba cba phuong dn thit chin, lygng hitu higu cia GS-7977 duge ding cho ngudi két hgp véi luong hitu higu cia ribavirin trong dé vige sir dung 14 déng théihode xen ké. Theo khia canh thir tu cia phuong én thit chin, lugng hizu higu eta ribavirin 18 liga lugng hang ngay duge chon ti khoang 600mg dén khoang 1400mg, va tir khoang 800mg dén khoéng 1200mg, Theo mét phuong an khéc, Iuong hifu higu cla ribavirin 18 lida long hang ngay 1a tir khoang 100mg dén khoang 1200mg. Theo mét phuong 4n khac nia, Iugng hia higu cia ribavirin la liu Iuong hang ngay 1a ti khodng 1000mg dén khoang 1200mg trén co sé thé trong cla ngudi. Theo mét phyong an khéc nia, Ivgng hina higu cia ribavirin 14 liéu lugng hang ngay 1a khodng 800mg. Theo mOt phuong én khéc nia, ligu lung hing ngay cita ribavirin duge ding cho ngudi QD, BID, TID, hoc QID. Theo phuong én khéc nia, ligu lugng hang ngay cia ribavirin duge ding cho nguéi BID. -37-