An examination of maternal prenatal BMI and human fetal brain development.

Un examen del IMC materno prenatal y el desarrollo del cerebro fetal humano.

Background: Prenatal development is a time when the brain is acutely vulnerable to

insult and alteration by environmental factors (e.g., toxins, maternal health). One
important risk factor is maternal obesity (Body Mass Index > 30). Recent research
indicates that high maternal BMI during pregnancy is associated with increased risk for
numerous physical health, cognitive, and mental health problems in offspring across the
lifespan. It is possible that heightened maternal prenatal BMI influences the developing
brain even before birth.

Antecedentes: el desarrollo prenatal es un momento en el que el

cerebro es sumamente vulnerable a las agresiones y la alteración
por factores ambientales (por ejemplo, toxinas, salud materna). Un
factor de riesgo importante es la obesidad materna (índice de masa
corporal> 30). Investigaciones recientes indican que un IMC
materno alto durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo
de numerosos problemas de salud física, cognitiva y mental en la
descendencia a lo largo de la vida. Es posible que un IMC materno
prenatal elevado influya en el desarrollo del cerebro incluso antes
del nacimiento.

Methods: The present study examines this possibility at the level of macrocircuitry in the
human fetal brain. Using a data-driven strategy for parcellating the brain into
subnetworks, we test whether MRI functional connectivity within or between fetal neural
subnetworks varies with maternal prenatal BMI in 109 fetuses between the ages of 26
and 39weeks.

Métodos: El presente estudio examina esta posibilidad a nivel de macrocircuitos en

el cerebro fetal humano. Utilizando una estrategia basada en datos para dividir el
cerebro en subredes, probamos si la conectividad funcional de la resonancia
magnética dentro o entre las subredes neurales fetales varía con el IMC prenatal
materno en 109 fetos entre las edades de 26 y 39 semanas.

Results: We discovered that strength of connectivity between two subnetworks, left

anterior insula/inferior frontal gyrus (aIN/ IFG) and bilateral prefrontal cortex (PFC),
varied with maternal BMI. At the level of individual aIN/IFG-PFC connections, we observed
both increased and decreased between-network connectivity with a tendency for
increased within-hemisphere connectivity and reduced cross-hemisphere connectivity in
higher BMI pregnancies. Maternal BMI was not associated with global differences in
network topography based on network-based statistical analyses.

Resultados: Descubrimos que la fuerza de la conectividad entre dos subredes, la

ínsula anterior izquierda / circunvolución frontal inferior (aIN / IFG) y la corteza
prefrontal bilateral (PFC), variaba con el IMC materno. A nivel de las conexiones
individuales aIN / IFG-PFC, observamos un aumento y una disminución de la
conectividad entre redes con una tendencia a una mayor conectividad dentro del
hemisferio y una menor conectividad entre hemisferios en embarazos con un IMC
más alto. El IMC materno no se asoció con diferencias globales en la topografía de la
red según los análisis estadísticos basados en la red.
Conclusions: Overall effects were localized in regions that will later support behavioral
regulation and integrative processes, regions commonly associated with obesity-related
deficits. By establishing onset in neural differences prior to birth, this study supports a
model in which maternal BMI-related risk is associated with fetal connectome- level
brain o r g a n i z a t i o n with implications for offspring long-term cognitive development
and mental health.

Conclusiones: Los efectos generales se localizaron en regiones que posteriormente

apoyarán la regulación del comportamiento y los procesos integradores, regiones
comúnmente asociadas con déficits relacionados con la obesidad. Al establecer el
inicio de las diferencias neuronales antes del nacimiento, este estudio apoya un
modelo en el que el riesgo materno relacionado con el IMC se asocia con la
organización del cerebro a nivel del conectoma fetal con implicaciones para el
desarrollo cognitivo a largo plazo y la salud mental de la descendencia.

Keywords: Functional connectivity; obesity; fMRI; prenatal; resting-state.

Keywords: Conectividad funcional; obesidad; fMRI; prenatal; estado de reposo.

Introduction
Obesity is on the rise in the United States and worldwide (Bentham et al., 2 0 1 7 ) and
is associated with numerous negative health outcomes. Among these, obesity is
increasingly linked to mental health and cognitive problems, including depression
(Milaneschi, Simmons, van Rossum, & Penninx, 2019), anxiety (Rajan & Menon, 2017),
and neurodegenerative and n e u r o d e v e l o p m e n t a l disorders ( Cortese et al., 2016;
Whitmer et al., 2008; Zheng et al.,2017), as well as reduced executive functioning
(Yang, Shields, Guo, & L i u , 2018), memory and learning problems (Gunstad, Lhotsky,
Wendell, Ferrucci, & Zonderman, 2010), differences in r e w a r d response and motivation
( Kenny, 2011; V o l k o w , Wang, & Baler, 2011), and mild cognitive impairment
(Rochette et al., 2 0 1 6 ).
Obesity-related risk can also be t r a n s f e r r e d from mother to child during the prenatal
period. That is, children born to mothers with body mass index (BMI) greater than 30
espectáculo increased risk for many of the same problems seen in i n d i v i d u a l s who are
obese (Contu & Hawkes, 2017; Edlow, 2017). Specifically, elevated prenatal B M I has
b e e n associated with differences in offspring cognitive performance a t age 5
( Basatemur et a l ., 2013) and affective and social functioning at ages 5 and 6,
respectively (Jo et al., 2015; Robinson et al., 2013; Rodriguez, 2010). High prenatal BMI has
also been associated with developmental disorders, i n c l u d i n g attention-
deficit/hyperactivity d i s o r d e r (ADHD) and autism in early and middle childhood (Getz,
Anderka, Werler, & Jick, 2016; Sanchez et a l ., 2018). It is n o t yet certain precisely when
differences emerge, but early neurodevelopmental processes appear sensitive to
heightened BMI during pregnancy. Given rising rates of obesity, especially in women of
childbearing age (Fisher, Kim, Sharma, Rochat, & Morrow, 2013), and given new
knowledge that high prenatal BMI may negatively influence child brain
d e v e l o p m e n t , an important open question relates to t h e fetal brain targets of
elevated maternal BMI.

Introducción

La obesidad está aumentando en los Estados Unidos y en todo el mundo (Bentham et al., 2017) y está
asociada con numerosos resultados de salud negativos. Entre estos, la obesidad está cada vez más
relacionada con problemas cognitivos y de salud mental, incluida la depresión (Milaneschi, Simmons, van
Rossum y Penninx, 2019), la ansiedad (Rajan y Menon, 2017) y los trastornos neurodegenerativos y del
neurodesarrollo (Cortese et al., 2016; Whitmer et al., 2008; Zheng et al., 2017), así como un
funcionamiento ejecutivo reducido (Yang, Shields, Guo y Liu, 2018), problemas de memoria y aprendizaje
(Gunstad, Lhotsky, Wendell, Ferrucci, & Zonderman, 2010), diferencias en la respuesta de recompensa y
motivación (Kenny, 2011; Volkow, Wang y Baler, 2011), y deterioro cognitivo leve (Rochette et al., 2016).
El riesgo relacionado con la obesidad también se puede transferir de madre a hijo durante el período
prenatal. Es decir, los niños nacidos de madres con un índice de masa corporal (IMC) superior a 30
presentan un mayor riesgo de muchos de los mismos problemas que se observan en las personas obesas
(Contu y Hawkes, 2017; Edlow, 2017). Específicamente, un IMC prenatal elevado se ha asociado con
diferencias en el rendimiento cognitivo de la descendencia a los 5 años (Basatemur et al., 2013) y el
funcionamiento afectivo y social a los 5 y 6 años, respectivamente (Jo et al., 2015; Robinson et al., 2013;
Rodríguez, 2010). El IMC prenatal alto también se ha asociado con trastornos del desarrollo, incluido el
trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH) y el autismo en la niñez temprana y media (Getz,
Anderka, Werler y Jick, 2016; Sanchez et al., 2018). Aún no se sabe con certeza cuándo surgen las
diferencias, pero los primeros procesos del neurodesarrollo parecen sensibles al IMC elevado durante el
embarazo. Dadas las crecientes tasas de obesidad, especialmente en mujeres en edad fértil (Fisher, Kim,
Sharma, Rochat y Morrow, 2013), y dado el nuevo conocimiento de que un IMC prenatal alto puede influir
negativamente en el desarrollo del cerebro infantil, una importante pregunta abierta se relaciona con la
evolución fetal. objetivos cerebrales de IMC materno elevado.

Studies in animals with diet-induced obesity during pregnancy provide foundational

evidence that maternal obesity affects offspring intrauterine brain development.
These studies r e p o r t differences in neuron proliferation, differentiation, and
maturation (Chang, Gaysinskaya, Karatayev, & Leibowitz, 2008; Niculescu & Lupu, 2009;
Stachowiak et al., 2 0 1 2 ), as well as altered gene expression and DNA methylation
patterns (Grissom et a l ., 2014). Data show that these differences persist in postnatal life
(Glendining, Fisher, & Jasoni, 2018; Naef e t a l ., 2011; Schmitz et al., 2 0 1 8 ; Tozuka et al.,
2 0 1 0 ; Vucetic, Kimmel, Totoki, Hollenbeck, & R e y e s , 2010) and extend to o t h e r
domains, including functional and neurochemical processing (Coleman & Parkington,
2016; Sullivan et al., 2 0 1 0 ). Brain areas most frequently implicated by prenatal obesity
are important for r e w a r d processing, higher order cognitive functioning, and mental
health, including the prefrontal cortex (Glendining, Fisher, & Jasoni, 2018; Grissom et
al., 2014), nucleus accumbens (Naef et al., 2 0 1 1 ; Vucetic et al., 2 0 1 0 ), and hippocampus
(Niculescu & Lupu, 2009; Tozuka et al., 2010). Many of these neurological findings have
been linked to alterations in cognitive (e.g., spatial learning), reward, and social
behavior, as well a s increased anxious and ADHD-like traits (Menting et al., 2 0 1 9 ; Sullivan,
Nousen, & Chamlou, 2014). Taken together, these studies demonstrate that
prenatal obesity influences the developing brain before birth, and they provide insight
into the specific neurological pathways by w h i c h obesity-related transfer o f risk may
occur.

Los estudios en animales con obesidad inducida por la dieta durante el embarazo proporcionan evidencia
fundamental de que la obesidad materna afecta el desarrollo del cerebro intrauterino de la descendencia.
Estos estudios informan diferencias en la proliferación, diferenciación y maduración de neuronas (Chang,
Gaysinskaya, Karatayev y Leibowitz, 2008; Niculescu y Lupu, 2009; Stachowiak et al., 2012), así como la
expresión genética alterada y los patrones de metilación del ADN (Grissom et al., 2014). Los datos
muestran que estas diferencias persisten en la vida posnatal (Glendining, Fisher y Jasoni, 2018; Naef et al.,
2011; Schmitz et al., 2018; Tozuka et al., 2010; Vucetic, Kimmel, Totoki, Hollenbeck y Reyes , 2010) y se
extienden a otros dominios, incluido el procesamiento funcional y neuroquímico (Coleman y Parkington,
2016; Sullivan et al., 2010). Las áreas del cerebro más frecuentemente implicadas por la obesidad prenatal
son importantes para el procesamiento de recompensas, el funcionamiento cognitivo de orden superior y
la salud mental, incluida la corteza prefrontal (Glendining, Fisher y Jasoni, 2018; Grissom et al., 2014),
núcleo accumbens (Naef et al., 2011; Vucetic et al., 2010) e hipocampo (Niculescu & Lupu, 2009; Tozuka et
al., 2010). Muchos de estos hallazgos neurológicos se han relacionado con alteraciones en el
comportamiento cognitivo (p. Ej., Aprendizaje espacial), recompensa y social, así como un aumento de los
rasgos ansiosos y similares al TDAH (Menting et al., 2019; Sullivan, Nousen y Chamlou, 2014). Tomados en
conjunto, estos estudios demuestran que la obesidad prenatal influye en el desarrollo del cerebro antes
del nacimiento y proporcionan información sobre las vías neurológicas específicas por las que puede
ocurrir la transferencia de riesgo relacionada con la obesidad.

In contrast to what has been discovered in animal studies, our understanding of the
impact of maternal BMI o n human intrauterine brain development is limited. Elevated
prenatal BMI is a risk factor for neural tube defects (Rasmussen, Chu, Kim, Schmid,
& Lau, 2008) and congenital anomalies (Vasudevan, Renfrew, & McGuire, 2011), but
normative prenatal neurodevelopmental processes sensitive to maternal BMI have yet to
be examined.
Studies of h u m a n neonates and infants inform hypotheses about prenatal neural
variation associated with elevated maternal BMI. A primary example comes from
Salzwedel and c o l l e a g u e s ( Salzwedel et al., 2019), who observed associations
b e t w e e n BMI and functional connectivity (FC) in t w o -week- old n e o n a t e s . They report
positive associations between BMI and FC in regions critical for cognitive, sensory cue,
and motor control processing, and mixed effects in reward processing regions. In a
related line of work, Li et al. (2016) report decreased FC between dorsal anterior cingulate
and prefrontal cortices when mothers had higher body fat percent- age e a r l y in pregnancy.
Salzwedel et al. (2019) also performed graph analysis of neonatal functional networks,
o b s e r v i n g alterations i n global degree and efficiency in reward a n d cognitive
control regions in n e o n a t e s w i t h high-BMI mothers. Additionally, studies have
examined white matter (WM) changes related to maternal BMI, demonstrating that h i g h
BMI during pregnancy was related to decreased WM integrity in t w o -week-old
neonates in multiple brain r e g i o n s (Ou, Thakali, Shankar, Andres, & Badger, 2015), and
that prenatal BMI-related WM differences can persist into adulthood (Verdejo-Roman
et al., 2018). These studies provide initial evidence that maternal prenatal BMI may
influence intrauterine brain development in humans and implicate sensory, reward,
and cognitive control systems as the potential bases of cognitive and behavioral
functioning differences in children born to mothers with elevated BMI.
En contraste con lo que se ha descubierto en estudios con animales, nuestra comprensión del impacto del
IMC materno en el desarrollo del cerebro intrauterino humano es limitada. El IMC prenatal elevado es un
factor de riesgo de defectos del tubo neural (Rasmussen, Chu, Kim, Schmid, & Lau, 2008) y anomalías
congénitas (Vasudevan, Renfrew y McGuire, 2011), pero aún no se han examinado los procesos
normativos del neurodesarrollo prenatal sensibles al IMC materno.
Los estudios de neonatos y bebés humanos informan hipótesis sobre la variación neural prenatal asociada
con un IMC materno elevado. Un ejemplo principal proviene de Salzwedel y sus colegas (Salzwedel et al.,
2019), quienes observaron asociaciones entre el IMC y la conectividad funcional (FC) en recién nacidos de
dos semanas. Informan asociaciones positivas entre el IMC y la FC en regiones críticas para el
procesamiento cognitivo, sensorial y de control motor, y efectos mixtos en las regiones de procesamiento
de recompensa. En una línea de trabajo relacionada, Li et al. (2016) informan una disminución de la FC
entre la corteza cingulada anterior dorsal y la corteza prefrontal cuando las madres tenían un mayor
porcentaje de grasa corporal al principio del embarazo. Salzwedel y col. (2019) también realizaron análisis
de gráficos de redes funcionales neonatales, observando alteraciones en grado global y eficiencia en
regiones de recompensa y control cognitivo en neonatos con madres con IMC alto. Además, los estudios
han examinado los cambios en la sustancia blanca (WM) relacionados con el IMC materno, demostrando
que un IMC alto durante el embarazo se relacionó con una menor integridad de la WM en recién nacidos
de dos semanas en múltiples regiones del cerebro (Ou, Thakali, Shankar, Andres y Badger , 2015), y que las
diferencias en la WM relacionadas con el IMC prenatal pueden persistir hasta la edad adulta (Verdejo-
Roman et al., 2018). Estos estudios proporcionan evidencia inicial de que el IMC materno prenatal puede
influir en el desarrollo del cerebro intrauterino en los seres humanos e implicar a los sistemas de control
sensorial, de recompensa y cognitivo como las bases potenciales de las diferencias en el funcionamiento
cognitivo y conductual en los niños nacidos de madres con IMC elevado.
The goal of the present study is to assess associations between maternal BMI and
human intrauterine brain development. Leveraging recent advances in resting-state
functional MRI (rs-fMRI) methodology, we examine functional connectivity across
large-scale networks in the human fetal brain. Recent fetal rs-fMRI studies confirm
that there are individual differences in prenatal brain network development (Jakab et
al., 2014; Wheelock et al., 2019), and that such differences relate to exposures
(Thomason et al., 2019), to future preterm delivery (Thomason et al., 2017), and to
future infant behavior (Thomason et al., 2018). We obtained maternal demographic,
health, and fetal rs-fMRI data in 124 mothers and fetuses in order to evaluate BMI–
brain associations and potential confounding variables. Based on areas of behavioral
impairment associated with high maternal prenatal BMI, we hypothesized that
maternal BMI would be associated with variation in fetal FC in the prefrontal cortex,
insula, and striatum. We utilized a data-driven strategy for defining subnetworks of
the fetal brain followed by enrichment and permutation to determine whether the
quantity of nodal connectivity differences within and between subnetworks
surpassed the number expected by chance.

El objetivo del presente estudio es evaluar las asociaciones entre el IMC materno y
el desarrollo del cerebro intrauterino humano. Aprovechando los avances recientes
en la metodología de resonancia magnética funcional en estado de reposo (rs-
fMRI), examinamos la conectividad funcional a través de redes a gran escala en el
cerebro fetal humano. Estudios recientes de rs-fMRI fetal confirman que existen
diferencias individuales en el desarrollo de la red cerebral prenatal (Jakab et al.,
2014; Wheelock et al., 2019), y que tales diferencias se relacionan con exposiciones
(Thomason et al., 2019), a futuro parto prematuro (Thomason et al., 2017), y al
comportamiento futuro del bebé (Thomason et al., 2018). Obtuvimos datos
demográficos maternos, de salud y de rs-fMRI fetal en 124 madres y fetos para
evaluar las asociaciones IMC-cerebro y las posibles variables de confusión.
Basándonos en áreas de deterioro del comportamiento asociadas con un IMC
prenatal materno alto, planteamos la hipótesis de que el IMC materno estaría
asociado con una variación en la FC fetal en la corteza prefrontal, la ínsula y el
cuerpo estriado. Utilizamos una estrategia basada en datos para definir subredes
del cerebro fetal seguida de enriquecimiento y permutación para determinar si la
cantidad de diferencias de conectividad nodal dentro y entre subredes superó el
número esperado por casualidad.

Methods
Participants.

A community sample of 124 pregnant women with singletonpregnancies (age 18–38 years) was recruited
during routine obstetrical appointments. Exclusions for participation included presence of suspected fetal
central nervous system abnormality as determined by 20-week ultrasound and/or contraindication for MRI
(e.g., pacemaker, ferromagnetic material in mother’s body, claustrophobia). Fetuses ranged in age from 20
to 39 weeks gestational age (GA), with GA determined by physician ultrasound examination within one
week of MRI scanning. Maternal BMI ranged from 18.6 to 47.8 at MRI scan. Pre-pregnancy BMI data in
participants’ medical records were limited. Thus, pre-pregnancy BMI was estimated following prior
approaches (cf. Dietz et al., 2006), wherein a constant of 1.25 kg was subtracted from maternal weight at
the time of MRI then multiplied for weeks >12 by a weight gain rate of 0.4375 kg/week and divided by
height (in meters) squared. All participants provided informed written consent, and all study procedures
were approved by the Wayne State University Institutional Review Board. Fifteen fetal participants were
excluded prior to group-level analyses due to (a) estimated low pre-pregnancy BMI (<18.5; n = 6), (b) low
birthweight or preterm birth (n = 6), or (c) GA <24 weeks at scan (n = 3), leaving a total of 109 participants
with fetal ages
ranging from 26.4 to 39.6 weeks. fMRI data from 87 of these participants were recently published in a study
of sex differences in prenatal brain development (Wheelock et al., 2019).

Se reclutó una muestra comunitaria de 124 mujeres embarazadas con embarazos únicos (de 18 a 38
años) durante las citas obstétricas de rutina. Las exclusiones para la participación incluyeron la presencia
de sospecha de anomalía del sistema nervioso central fetal según lo determinado por una ecografía de 20
semanas y / o contraindicación para la resonancia magnética (p. Ej., Marcapasos, material
ferromagnético en el cuerpo de la madre, claustrofobia). Los fetos tenían edades comprendidas entre las
20 y las 39 semanas de edad gestacional (EG), con la EG determinada por un examen de ultrasonido
médico dentro de una semana de la resonancia magnética. El IMC materno osciló entre 18,6 y 47,8 en la
resonancia magnética. Los datos de IMC previos al embarazo en los registros médicos de las participantes
eran limitados. Por lo tanto, el IMC antes del embarazo se estimó siguiendo enfoques anteriores (cf.
Dietz et al., 2006), en los que se restó una constante de 1,25 kg del peso materno en el momento de la
RM y luego se multiplicó durante las semanas> 12 por una tasa de aumento de peso de 0,4375 kg /
semana y dividido por la altura (en metros) al cuadrado. Todos los participantes proporcionaron su
consentimiento informado por escrito y todos los procedimientos del estudio fueron aprobados por la
Junta de Revisión Institucional de la Universidad Estatal de Wayne. Se excluyeron quince participantes
fetales antes de los análisis a nivel de grupo debido a (a) IMC bajo estimado antes del embarazo (<18,5; n
= 6), (b) bajo peso al nacer o parto prematuro (n = 6) o (c) EG <24 semanas en la exploración (n = 3), lo
que deja un total de 109 participantes con edades fetales que van desde 26,4 a 39,6 semanas. Los datos
de resonancia magnética funcional de 87 de estos participantes se publicaron recientemente en un
estudio sobre las diferencias sexuales en el desarrollo cerebral prenatal (Wheelock et al., 2019).

Measures
Maternal BMI was obtained at the time of MRI assessment and calculated in metric units: weight (kg)/
height (m)2. In order to account for weight gain over the course of gestation, BMI values used in study
analyses were adjusted for GA at scan by computing residual values using the regression BMI ~ GA + error.
BMI was treated as a continuous variable, given lack of standardized cut point for defining obesity during
pregnancy. Additionally, we collected demographic information (age, race, level of education), physical and
mental health measures (physical health habits, depression, anxiety), and birth outcomes (GA at birth,
birthweight). Maternal physical health was assessed using an adapted version of the Health Practices Scale
(HPS; Jackson, 2006) that measured five domains of health: diet, exercise, medical adherence, substance
abuse, and sleep. Maternal mental health was assessed using the State-Trait Anxiety Inventory (STAI;
Spielberger, 1983), a two-subscale measure of current symptoms and longstanding traits of anxiety (scores
range from 40 to 160, delineating no, low, medium, and high anxiety), and the Center for Epidemiological
Studies-Depression scale (CES-D; Radloff, 1977), a measure used to screen for depression in the general
population in clinical and research settings (scores > 16 indicate clinically significant depression symptoms).
We calculated Spearman correlations between maternal BMI and health measures and computed
descriptive statistics to characterize the demographic make-up and birth outcomes in our sample.
We conducted post hoc analyses to determine whether the average overall effect of maternal BMI on fetal
FC would be related to maternal education.

El IMC materno se obtuvo en el momento de la evaluación de la resonancia magnética y se calculó en

unidades métricas: peso (kg) / altura (m)2. Con el fin de tener en cuenta el aumento de peso durante el
transcurso de la gestación, los valores de IMC utilizados en los análisis del estudio se ajustaron para la EG
en la exploración calculando los valores residuales utilizando la regresión BMI ~ GA + error. El IMC se
trató como una variable continua, dada la falta de un punto de corte estandarizado para definir la
obesidad durante el embarazo. Además, recopilamos información demográfica (edad, raza, nivel de
educación), medidas de salud física y mental (hábitos de salud física, depresión, ansiedad) y resultados
del nacimiento (EG al nacer, peso al nacer). La salud física materna se evaluó mediante una versión
adaptada de la Escala de prácticas de salud (HPS; Jackson, 2006) que midió cinco dominios de la salud:
dieta, ejercicio, adherencia médica, abuso de sustancias y sueño. La salud mental materna se evaluó
mediante el State-Trait Anxiety Inventory (STAI; Spielberger, 1983), una medida de dos subescalas de
síntomas actuales y rasgos de ansiedad de larga data (las puntuaciones van de 40 a 160, delineando no,
bajo, medio y alto ansiedad) y la escala del Centro de Estudios Epidemiológicos-Depresión (CES-D;
Radloff, 1977), una medida utilizada para detectar la depresión en la población general en entornos
clínicos y de investigación (puntuaciones> 16 indican síntomas de depresión clínicamente significativos).
Calculamos las correlaciones de Spearman entre el IMC materno y las medidas de salud y calculamos
estadísticas descriptivas para caracterizar la composición demográfica y los resultados del nacimiento en
nuestra muestra.
Realizamos análisis post hoc para determinar si el efecto general promedio del IMC materno sobre la CF
fetal estaría relacionado con la educación materna.

Image acquisition
MRI scans were conducted on a Siemens Verio 70 cm openbore 3T system using a lightweight (500 g)
abdominal fourchannel Siemens Flex Coil centered approximately at the fetal head. Resting-state fMRI data
were acquired using a gradient echo planar imaging (EPI) sequence, TR/TE 2,000/30 ms, flip angle 80°, 360
frames, slice thickness 4 mm (axial), voxel size 3.4 x 3.4 x 4 mm3, 12 min. When possible, rs-fMRI scans
were repeated to attain up to 24 min of functional resting-state data per participant. The average specific
absorption rate (SAR), an estimated measure of radio-frequency energy, was 0.20 W/kg (SD = 0.07).
Las imágenes por resonancia magnética se realizaron en un sistema Siemens Verio de 70 cm de diámetro
abierto 3T utilizando una bobina flexible abdominal de cuatro canales Siemens Ligera (500 g) centrada
aproximadamente en la cabeza fetal. Los datos de resonancia magnética funcional en estado de reposo se
adquirieron mediante una secuencia de imágenes planas de eco de gradiente (EPI), TR / TE 2000/30 ms,
ángulo de giro de 80 °, 360 fotogramas, grosor de corte de 4 mm (axial), tamaño de vóxel 3,4 x 3,4 x 4
mm3 , 12 min. Cuando fue posible, las exploraciones de rs-fMRI se repitieron para alcanzar hasta 24
minutos de datos funcionales del estado de reposo por participante. La tasa de absorción específica
promedio (SAR), una medida estimada de energía de radiofrecuencia, fue de 0,20 W / kg (SD = 0,07).

Las imágenes por resonancia magnética se realizaron en un sistema Siemens Verio de 70 cm de diámetro
abierto 3T utilizando una bobina flexible abdominal de cuatro canales Siemens Ligera (500 g) centrada
aproximadamente en la cabeza fetal. Los datos de resonancia magnética funcional en estado de reposo
se adquirieron mediante una secuencia de imágenes planas de eco de gradiente (EPI), TR / TE 2000/30
ms, ángulo de giro de 80 °, 360 fotogramas, grosor de corte de 4 mm (axial), tamaño de vóxel 3,4 x 3,4 x 4
mm3 , 12 min. Cuando fue posible, las exploraciones de rs-fMRI se repitieron para alcanzar hasta 24
minutos de datos funcionales del estado de reposo por participante. La tasa de absorción específica
promedio (SAR), una medida estimada de energía de radiofrecuencia, fue de 0,20 W / kg (SD = 0,07).

Functional MRI data preprocessing

Data were preprocessed f o l l o w i n g methods described previously (Thomason et al.,

2014, 2017; Thomason et al., 2013). In brief, preprocessing i n c l u d e d visual inspection of
d a t a to identify segments (time periods) of quiescence, or periods of low fetal movement.
All participants included in group-level analyses had at least 100 timeframes and lower
than 0.53mm average translational m o t i o n . 3D fetal brain m a s k s w e r e created
using BrainSuite (Shattuck & Leahy, 2002) on a functional reference frame for each low-
motion segment. Masks were binarized and applied to all frames in the segment. Segments
were reoriented manually, and SPM8 (http://www.f il.ion.ucl.ac.uk/spm/) w a s used to
r e a l i g n segments to the mean BOLD volume, resample to 2 mm3 isotropic voxels, and
normalize to a 32-week fetal template (Serag et al., 2 0 1 2 ). All realigned, normalized
segments were concatenated into one run, realigned to the mean BOLD volume to
correct f o r intrasegment error, and smoothed with a 4 mm fixed-width half-maximum
(FWHM) G a u s s i a n kernel. CONN functional connectivity toolbox (v14n; Whitfield-Gabrieli
& Nieto-Castanon, 2 0 1 2 ) was used t o conduct linear detrending, nuisance
regression of six head motion parameters and five principal components extracted from
t h e 32-week fetal atlas white matter a n d C S F mask u s i n g a C o m p C o r (Behzadi,
Restom, L i a u , & Liu, 2007), and band-pass filtering at 0.008–0.09 Hz.

Preprocesamiento de datos de resonancia magnética funcional

Los datos se preprocesaron siguiendo los métodos descritos anteriormente (Thomason et al., 2014, 2017;
Thomason et al., 2013). En resumen, el preprocesamiento incluía la inspección visual de los datos para
identificar segmentos (períodos de tiempo) de inactividad o períodos de escaso movimiento fetal. Todos
los participantes incluidos en los análisis a nivel de grupo tenían al menos 100 marcos de tiempo y un
movimiento de traslación promedio inferior a 0,53 mm. Se crearon máscaras cerebrales fetales en 3D
utilizando BrainSuite (Shattuck & Leahy, 2002) en un marco de referencia funcional para cada segmento de
bajo movimiento. Las máscaras se binarizaron y se aplicaron a todos los fotogramas del segmento. Los
segmentos se reorientaron manualmente y se utilizó SPM8 (http: //www.f il.ion.ucl.ac.uk/spm/) para
realinear los segmentos al volumen BOLD medio, volver a muestrear a vóxeles isotrópicos de 2 mm3 y
normalizar a un Plantilla fetal de 32 semanas (Serag et al., 2012). Todos los segmentos normalizados y
realineados se concatenaron en una ejecución, se realinearon al volumen BOLD medio para corregir el
error intrasegmento y se suavizaron con un núcleo gaussiano medio máximo de ancho fijo (FWHM) de 4
mm. Se utilizó la caja de herramientas de conectividad funcional CONN (v14n; Whitfield-Gabrieli & Nieto-
Castanon, 2012) para realizar una detendencia lineal, regresión de molestias de seis parámetros de
movimiento de la cabeza y cinco componentes principales extraídos de la materia blanca del atlas fetal de
32 semanas y la máscara de LCR utilizando aCompCor (Behzadi, Restom, Liau y Liu, 2007) y filtrado de paso
de banda a 0,008-0,09 Hz.

Network analysis

Global network organization was examined to assess a potential r e l a t i o n s h i p between

maternal BMI and global topological organization of the reconstructed fetal b r a i n
networks (Marque s-Iturria et al., 2 0 1 5 ). Total, network strength (S) was computed as the
(non-thresholded) total sum of t h e brain networks. Next, of the proportional
thresholded network, the weighed global clustering c o e f f i c i e n t (C) was computed to
assess the level of local connectedness o f the node of the network. Global efficiency (GE)
was computed as a measure of how efficiently the network can exchange information given
its layout of connections (Latora & Marchiori, 2001), here computed as the inverse of
the harmonic mean of the communication path length in the network. S, C, and GE were
computed for all fetal brain networks and normalized to S, C, and GE values of p o p u l a t i o n
of r a n d o m networks (1,000 random networks). The relationship b e t w e e n -network
organization and BMI was examined using correlation analysis.
Next, we computed a network-based statistic (NBS) (Ver- straete et al., 2014; Zalesky,
Fornito, & Bullmore, 2010) to asses a potential relationship between a specific
subnetwork of network connections and BMI. This NBS analysis included the following
steps. First, for each network connection the relationship with BMI w a s computed by
means of c o r r e l a t i o n analysis. Connections showing an effect with a statistical p <
.05 w e r e kept, a n d a c r o s s t h e n e t w o r k , the l a r g e s t connected component of
BMI-related connections was computed. To evaluate the statistical significance of this
subnetwork, the same procedure was repeated for 1,000 random networks, in which BMI
values were permuted and subnetwork size was similarly stored. The original effect w a s
assigned an NBS subnetwork p-level as the number of random networks that exceeded
the original size of the subnetwork of BMI- related connections.

Análisis de red

Se examinó la organización de la red global para evaluar una posible relación entre el IMC materno y la
organización topológica global de las redes cerebrales fetales reconstruidas (Marque s-Iturria et al., 2015).
La fuerza total de la red (S) se calculó como la suma total (sin umbral) de las redes cerebrales. A
continuación, de la red de umbral proporcional, se calculó el coeficiente de agrupamiento global
ponderado (C) para evaluar el nivel de conectividad local del nodo de la red. La eficiencia global (GE) se
calculó como una medida de la eficiencia con la que la red puede intercambiar información dada su
disposición de conexiones (Latora & Marchiori, 2001), aquí calculada como la inversa de la media
armónica de la longitud de la ruta de comunicación en la red. Se calcularon S, C y GE para todas las redes
cerebrales fetales y se normalizaron a los valores S, C y GE de la población de redes aleatorias (1000 redes
aleatorias). La relación entre la organización de la red y el IMC se examinó mediante análisis de
correlación.
A continuación, calculamos una estadística basada en la red (NBS) (Verstraete et al., 2014; Zalesky, Fornito
y Bullmore, 2010) para evaluar una posible relación entre una subred específica de conexiones de red y el
IMC. Este análisis de NBS incluyó los siguientes pasos. Primero, para cada conexión de red se calculó la
relación con el IMC mediante análisis de correlación. Se mantuvieron las conexiones que mostraban un
efecto con una estadística p <.05 y, en toda la red, se calculó el componente conectado más grande de las
conexiones relacionadas con el IMC. Para evaluar la significancia estadística de esta subred, se repitió el
mismo procedimiento para 1000 redes aleatorias, en las que se permutaron los valores de IMC y se
almacenó de manera similar el tamaño de la subred. Al efecto original se le asignó un nivel p de subred
NBS como el número de redes aleatorias que excedieron el tamaño original de la subred de conexiones
relacionadas con BMI.

Derivation of fetal brain networks

Fetal brain subnetwork distribution and extent were d e f i n e d using a data-driven

Infomap community detection algorithm (Rosvall & Bergstrom, 2008). In brief, 197
similarly sized, spatially contiguous regions of interest (ROIs) were clustered according to
similar patterns of functional connectivity. That is, the average activation time series was
computed for each ROI, and the Pearson correlation between the time courses in each ROI
pair was computed for the 19,306 possible ROI-ROI pairs. The set of 1 9 7 9 197 ROI
c o r r e l a t i o n matrices was thresholded at multiple thresholds (with degrees of sparseness
ranging from 1% t o 1 0 %, in s t e p s of 0.01%). The Infomap community detection algorithm
(Rosvall & Bergstrom, 2008) was applied at each threshold, and the solutions for e a c h
threshold were combined using an algorithmic consensus procedure that produced
a final, optimal model of fetal brain network structure c o n s i s t i n g of 1 6 functional
connectivity networks. The benefit of this widely used parcellation method is that the
resulting networks are derived from a n d preserve the heterogeneity of spatiotemporal
patterns in the brain.

Derivación de redes cerebrales fetales

La distribución y extensión de la subred del cerebro fetal se definieron mediante un algoritmo de

detección de comunidades Infomap basado en datos (Rosvall & Bergstrom, 2008). En resumen, 197
regiones de interés (ROI) espacialmente contiguas de tamaño similar se agruparon de acuerdo con
patrones similares de conectividad funcional. Es decir, se calculó la serie de tiempo de activación
promedio para cada ROI, y se calculó la correlación de Pearson entre los cursos de tiempo en cada par de
ROI para los 19.306 posibles pares de ROI-ROI. El conjunto de matrices de correlación de 197 x 197 ROI se
estableció como umbral en múltiples umbrales (con grados de escasez que van del 1% al 10%, en pasos del
0,01%). El algoritmo de detección de la comunidad Infomap (Rosvall & Bergstrom, 2008) se aplicó en cada
umbral, y las soluciones para cada umbral se combinaron utilizando un procedimiento de consenso
algorítmico que produjo un modelo final y óptimo de la estructura de la red del cerebro fetal que consta
de 16 redes de conectividad funcional. El beneficio de este método de parcelación ampliamente utilizado
es que las redes resultantes se derivan y conservan la heterogeneidad de los patrones espacio-temporales
en el cerebro.

Enrichment analysis

Following methods described by Eggebrecht et al. (2017), adapted from large-scale

genome-wide association studies and similar t o prior f M R I approaches ( Sripada et
al., 2014), enrichment analysis was used to i d e n t i f y significant d i f f e r ences in
connectivity within and between fetal brain subnet- works related to maternal BMI
r e s i d u a l values, described above. The enrichment approach has been used in recent fetal
and infant resting-state studies (Eggebrecht et al., 2017; Marrus et al., 2 0 1 8 ; McKinnon
et al., 2 0 1 9 ; Thomason et al.,
2019; Wheelock et al., 2 0 1 8 , 2019). Enrichment uses Spearman rank correlation for each
ROI pair then uses Chi-square test (v2, df = 1) to determine whether the number of
significant connections, thresholded at p < .05, within each network pair is greater than
would be expected by chance. This approach identifies network pairs with significantly
more BMI-related ROI-ROI connections than w o u l d be e x p e c t e d if the overall number of
significant BMI-related connections was uniformly distributed across all within- and
between-network comparisons. Empirical significance values were d e t e r m i n e d by ran-
dom permutation o f 1 0 , 0 0 0 pairings of F C matrices w i t h randomly swapped BMI
values (Eggebrecht et al., 2017). Thus, the family-wise error rate was controlled using
permutation, and the reported permutation-based p-values represented the
probability of observing the actual enrichment values in our data at the 5% false-positive
level. A schematic of the group- level statistical approach is p r o v i d e d in F i g u r e 1.
Networks that were s i g n i f i c a n t l y enriched for BMI-FC associations were further examined
at the level of ROI-ROI pairs t o d e s c r i b e positive and n e g a t i v e BMI-FC correlations
r e p r e s e n t i n g increased and decreased FC associated with higher BMI. All analyses and
v i s u a l i z a t i o n s were carried out in MATLAB (Release 2016a, Mathworks).

Análisis de enriquecimiento

Siguiendo los métodos descritos por Eggebrecht et al. (2017), adaptado de estudios de asociación a gran
escala de todo el genoma y similar a enfoques anteriores de resonancia magnética funcional (Sripada et
al., 2014), el análisis de enriquecimiento se utilizó para identificar diferencias significativas en la
conectividad dentro y entre las subredes del cerebro fetal relacionadas con la madre. Valores residuales
de IMC, descritos anteriormente. El enfoque de enriquecimiento se ha utilizado en estudios recientes de
estado de reposo fetal e infantil (Eggebrecht et al., 2017; Marrus et al., 2018; McKinnon et al., 2019;
Thomason et al.,
2019; Wheelock et al., 2018, 2019). El enriquecimiento usa la correlación de rango de Spearman para cada
par de ROI y luego usa la prueba de chi-cuadrado (v2, df = 1) para determinar si el número de conexiones
significativas, con un umbral de p <.05, dentro de cada par de redes es mayor de lo que se esperaría por
casualidad. Este enfoque identifica pares de redes con significativamente más conexiones ROI-ROI
relacionadas con el BMI de lo que se esperaría si el número total de conexiones significativas relacionadas
con el BMI se distribuyera uniformemente en todas las comparaciones dentro y entre redes. Los valores
de significación empírica se determinaron mediante la permutación aleatoria de 10,000 pares de matrices
FC con valores de IMC intercambiados aleatoriamente (Eggebrecht et al., 2017). Por lo tanto, la tasa de
error familiar se controló mediante la permutación, y los valores p informados basados en la permutación
representaron la probabilidad de observar los valores de enriquecimiento reales en nuestros datos en el
nivel de falsos positivos del 5%. En la Figura 1 se proporciona un esquema del enfoque estadístico a nivel
de grupo. Las redes que se enriquecieron significativamente para las asociaciones BMI-FC se examinaron
más a fondo a nivel de pares ROI-ROI para describir correlaciones BMI-FC positivas y negativas que
representan un aumento y una disminución de FC asociado con un IMC más alto. Todos los análisis y
visualizaciones se llevaron a cabo en MATLAB (versión 2016a, Mathworks).

Results
Participant characteristics

The 109 fetuses included in this study were between

26.4 a n d 3 9 . 6 weeks GA at t h e t i m e of MRI (mean = 33.5, SD = 3.7), born
between 34.1 and 42.1 weeks (mean = 39.0, SD = 1.5), and weighed on average
3208.0 g (SD = 517.6) at birth. Average maternal age at MRI was 25.2 years (SD = 4.4).
Mothers were 86% African American, 1 0 % Caucasian, and 4% multiracial. Mothers
whose highest level o f education is h i g h school diploma or G E D constituted 39% o f
participants, mothers with some
college were 36%, those with a 2-year, 4-year, or graduate degree were 6%, and
mothers with no diploma or GED m a d e up 17% o f the sample. Participant characteristics
are summarized in Table 1. BMI at t h e time of MRI scan ( without adjusting for
pregnancy) ranged from 2 2 . 5 to 47.8 (mean = 33.2, SD = 6.3; Figure 2) and was not sig-
nificantly correlated with physical health (total composite score, five subscales) or mental
health (STAI, CES-D); Spearman correlations ranged from 0.04 to 0.13 (p = .20 to .72,
uncorrected). BMI was also unrelated to motion parameters; Spearman correlations 0.05 to
0.08 (p = .39–.60, uncorrected). Neither BMI nor BMI adjusted for pregnancy was
correlated with fetal GA; S p e a r m a n correlations were 0.13 and 0.08 (p = .18 and
.42), respectively (Table 1).

Resultados
Características de los participantes

Los 109 fetos incluidos en este estudio estaban entre 26,4 y 39,6 semanas de EG en el
momento de la resonancia magnética (media = 33,5, DE = 3,7), nacidos entre 34,1 y 42,1
semanas (media = 39,0, DE = 1,5), y pesaron un promedio de 3208,0 g (DE = 517,6) al
nacer. La edad materna promedio en la resonancia magnética fue de 25,2 años (DE = 4,4).
Las madres eran 86% afroamericanas, 10% caucásicas y 4% multirraciales. Las madres
cuyo nivel más alto de educación es el diploma de escuela secundaria o GED
constituyeron el 39% de los participantes, las madres con algún título universitario fueron
el 36%, las que tenían un título de 2, 4 años o posgrado el 6% y las madres sin diploma o
GED representó el 17% de la muestra. Las características de los participantes se resumen
en la Tabla 1. El IMC en el momento de la resonancia magnética (sin ajustar por
embarazo) osciló entre 22,5 y 47,8 (media = 33,2, DE = 6,3; Figura 2) y no se correlacionó
significativamente con la salud física (total puntuación compuesta, cinco subescalas) o
salud mental (STAI, CES-D); Las correlaciones de Spearman variaron de 0.04 a 0.13 (p
= .20 a .72, sin corregir). El IMC tampoco se relacionó con los parámetros de movimiento;
Correlaciones de Spearman 0.05 a 0.08 (p = .39 – .60, sin corregir). Ni el IMC ni el IMC
ajustado para el embarazo se correlacionaron con la EG fetal; Las correlaciones de
Spearman fueron 0.13 y 0.08 (p = .18 y .42), respectivamente (Tabla 1).

Network analysis

No specific effects were found for the association between BMI and global network
organization. S, C, and GE as well as their normalized counterparts did not reveal a
significant association with maternal BMI (all p > .05). NBS a n a l y s i s also did n o t reveal
one s p e c i f i c subcomponent of maternal BMI-related connections (p > .05). These findings
suggest that global fetal functional neural systems are organized as expected, with BMI
effects not specifically tuned to a single aspect of topographical brain network
organization.

Análisis de red

No se encontraron efectos específicos para la asociación entre el IMC y la organización

de la red global. S, C y GE, así como sus contrapartes normalizadas, no revelaron una
asociación significativa con el IMC materno (todos p> .05). El análisis de NBS tampoco
reveló un subcomponente específico de conexiones relacionadas con el IMC materno (p>
.05). Estos hallazgos sugieren que los sistemas neuronales funcionales fetales globales
están organizados como se esperaba, con efectos del IMC que no están específicamente
sintonizados con un solo aspecto de la organización de la red cerebral topográfica.

Variation in fetal functional connectivity linked to

maternal BMI

Community detection analysis generated a 16 functional n e t w o r k c o n s e n s u s

model ( Figure 3) that became t h e basis for significant r e l a t i o n s h i p s between
maternal p r e n a t a l B M I and f e t a l brain subnetwork connectivity.
We observed that maternal BMI w a s associated with variation in strength of functional
connectivity between a bilateral prefrontal cortical network (PFC) and a network
encompassing the left anterior insula and inferior frontal gyrus (aIN/IFG) in the fetal brain
(Figure 4). Multiple individual connections between pairs of ROIs g a v e r i s e to this
network-level effect, and in these ROI-ROI pairs, the directionality of the association was
mixed. That is, b o t h positive and negative associations gave r i s e to the observed
significant cross-network effect of m a t e r n a l BMI, with t h e following proportions:
47% and 5 3 %, respectively (Figure 4B). We f u r t h e r observed the spatial organization of
the significant connections, noting that p o s i t i v e BMI-FC associations occurred
predominantly unilaterally in the left hemisphere (of nine within-hemisphere
connections, 67% were pos- itive), whereas negative BMI-FC associations tended to c r o s s
the midline (of the six cross-hemisphere connections, 8 3 % were negative) ( Figure 4).
The latter finding suggests that maternal BMI-related FC effects are associated w i t h
increased w i t h i n - hemispheric connectivity and decreased cross-hemi- spheric
connectivity in p r e f r o n t a l and left i n s u l a r cortical regions.
Post hoc a n a l y s e s assessing the relation between the average overall BMI-FC effect
(including both positive and negative associations) and maternal level of e d u c a t i o n (as
a proxy for socioeconomic status) d i d not r e v e a l a s i g n i f i c a n t association (p =
.22). Further, w e did not observe significant interaction between maternal BMI a n d
education level in relation to fetal FC effects (p > .05).

Variación en la conectividad funcional fetal vinculada al IMC materno

El análisis de detección de la comunidad generó un modelo de consenso de 16 redes funcionales (Figura

3) que se convirtió en la base de las relaciones significativas entre el IMC materno prenatal y la
conectividad de la subred del cerebro fetal.
Observamos que el IMC materno se asoció con una variación en la fuerza de la conectividad funcional
entre una red cortical prefrontal bilateral (PFC) y una red que abarca la ínsula anterior izquierda y la
circunvolución frontal inferior (aIN / IFG) en el cerebro fetal (Figura 4). Varias conexiones individuales
entre pares de ROI dieron lugar a este efecto a nivel de red, y en estos pares ROI-ROI, la direccionalidad de
la asociación fue mixta. Es decir, tanto las asociaciones positivas como las negativas dieron lugar al efecto
significativo entre redes observado del IMC materno, con las siguientes proporciones: 47% y 53%,
respectivamente (Figura 4B). Además, observamos la organización espacial de las conexiones
significativas, notando que las asociaciones positivas de IMC-FC ocurrieron predominantemente de forma
unilateral en el hemisferio izquierdo (de nueve conexiones dentro del hemisferio, 67% fueron positivas),
mientras que las asociaciones negativas de IMC-FC tendieron a cruzarse la línea media (de las seis
conexiones entre hemisferios, el 83% fueron negativas) (Figura 4). El último hallazgo sugiere que los
efectos de FC relacionados con el IMC materno se asocian con una mayor conectividad intrahemisférica y
una disminución de la conectividad hemiesférica cruzada en las regiones corticales prefrontales e insulares
izquierdas.
Los análisis post hoc que evaluaron la relación entre el efecto general promedio del IMC-FC (incluidas las
asociaciones positivas y negativas) y el nivel de educación de la madre (como un proxy del nivel
socioeconómico) no revelaron una asociación significativa (p = .22). Además, no observamos una
interacción significativa entre el IMC materno y el nivel de educación en relación con los efectos de la FC
fetal (p> .05).

Figure 1 Overview of fetal fMRI statistical approach. Pearson correlation matrices (panel A)
reflecting 197 ROIs for each participant were analyzed to create a subnetwork model of the
fetal brain. The complete set of unique n = 19,306 ROI pair functional connectivity (Fisher- z)
values from all participants were then averaged, producing a 197 9 197 connectivity matrix
(panel B). In order to test the effects of maternal BMI at the network-pair level,
e n r i c h m e n t analysis was t h e n performed to identify individual ROI pairs with functional
connectivity related to maternal prenatal BMI. Subsequently Chi-squared statistic was u s e d
to determine whether the number of significant ROI pairs (p < .05) within a network pair
was greater than expected by chance (panel C). This approach was developed by Eggebrecht
et al. (2017).

Descripción general del enfoque estadístico de fMRI fetal. Las matrices de correlación de Pearson (panel
A) que reflejan 197 ROI para cada participante se analizaron para crear un modelo de subred del cerebro
fetal. A continuación, se promedió el conjunto completo de valores únicos de conectividad funcional de
pares n = 19.306 ROI (Fisher-z) de todos los participantes, lo que produjo una matriz de conectividad 197 9
197 (panel B). Para probar los efectos del IMC materno a nivel de pares de redes, se realizó un análisis de
enriquecimiento para identificar pares de ROI individuales con conectividad funcional relacionada con el
IMC materno prenatal. Posteriormente, se utilizó la estadística de chi-cuadrado para determinar si el
número de pares de ROI significativos (p <.05) dentro de un par de redes era mayor de lo esperado por
casualidad (panel C). Este enfoque fue desarrollado por Eggebrecht et al. (2017).
Summary of maternal and fetal participant characteristics, correlations between BMI and
potential confound variables. Maternal physical and mental health were measured
using self-report rating scales. The adapted Health Practices Scale consists of 53 items on
which participants rank from 1 = never to 6 = always the frequency of engaging in health
behaviors (e.g., H a v e b l o o d pressure checked regularly). The State-Trait Anxiety Inventory
(STAI) consists of two 20-item subscales measuring current and longstanding anxiety. Per
subscale, scores indicate ‘no or low anxiety’ (20–37), ‘moderate anxiety’ (37–44), and ‘high
a n x i e t y ’ (45–80). The Center for Epidemiological Studies-Depression scale (CES-D) consists of
20 items on which participants r a n k their experience of d e p r e s s i o n symptoms during
the past week. Scores above 16 indicate clinically significant depression symptoms.
aUncorrected.
Tabla 1 (la de la página anterior) Resumen de las
características de los participantes maternos y
fetales, correlaciones entre IMC y posibles
variables de confusión. La salud física y mental
materna se midió mediante escalas de calificación
de autoinforme. La Escala de Prácticas de Salud
adaptada consta de 53 ítems en los que los
participantes clasifican de 1 = nunca a 6 = siempre
la frecuencia de participación en conductas de
salud (por ejemplo, Controle la presión arterial con
regularidad). El Inventario de Ansiedad Estado-
Rasgo (STAI) consta de dos subescalas de 20 ítems
que miden la ansiedad actual y de larga duración.
Por subescala, las puntuaciones indican "ansiedad
baja o nula" (20-37), "ansiedad moderada" (37-44)
y "ansiedad alta" (45-80). La escala del Centro de
Estudios Epidemiológicos-Depresión (CES-D) consta
de 20 ítems en los que los participantes clasifican
su experiencia de síntomas de depresión durante
la última semana. Las puntuaciones superiores a
16 indican síntomas de depresión clínicamente
significativos.
a Sin corregir.
Figure 3 Automated consensus procedure for identifying fetal brain subnetworks. Infomap community detection
algorithm was used to assign ROIs to neural subnetworks based on maximization of within-module random walk
applied to adjacency matrices at each threshold. Solutions for each threshold were combined using an
automated consensus procedure to provide a single model of the community structure by maximizing the
normalized mutual information of groups of neighboring solutions and then maximizing modularity. This network
solution resulted in an optimal solution of 16 fetal brain subnetworks encompassing fetal cortex, subcortical
structures, and the cerebellum.

Procedimiento de consenso automatizado para identificar subredes cerebrales fetales. Se utilizó el algoritmo de detección de
comunidades Infomap para asignar ROI a subredes neuronales en función de la maximización de la caminata aleatoria dentro del
módulo aplicada a las matrices de adyacencia en cada umbral. Las soluciones para cada umbral se combinaron utilizando un
procedimiento de consenso automatizado para proporcionar un modelo único de la estructura de la comunidad maximizando la
información mutua normalizada de grupos de soluciones vecinas y luego maximizando la modularidad. Esta solución de red resultó
en una solución óptima de 16 subredes del cerebro fetal que abarcan la corteza fetal, las estructuras subcorticales y el cerebelo.
Figure 4 Maternal BMI was associated with variation in fetal brain functional connectivity (FC) across
subnetworks that encompass bilateral anterior prefrontal cortical regions (orange spheres) and left anterio
insula/inferior frontal gyrus (teal spheres; panel A). Both positive (red lines) and negative (blue lines) BMI-FC
correlations were observed, indicating that increasing BMI related to both increases and decreases in FC (panel A).
Strength of significant BMI-FC correlations (FC[z]) ranged from 0.80 to 1.06 (panel B). Increased FC associated with
increasing BMI tended to connect regions unilaterally within the left hemisphere, whereas decreased FC was more
often observed in cross-hemispheric connections (panel B).
Figura 4 El IMC materno se asoció con la variación en la conectividad funcional del cerebro fetal (FC) a
través de subredes que abarcan regiones corticales prefrontales anteriores bilaterales (esferas naranjas)
y la ínsula anterior izquierda / circunvolución frontal inferior (esferasverde azulado; panel A). Se
observaron correlaciones tanto positivas (líneas rojas) como negativas (líneas azules) IMC-FC, lo que
indica que el aumento del IMC se relaciona tanto con aumentos como con disminuciones en FC (panel A).
La fuerza de las correlaciones significativas BMI-FC (FC [z]) varió de 0,80 a 1,06 (panel B). El aumento de
FC asociado con el aumento del IMC tendió a conectar regiones unilateralmente dentro del hemisferio
izquierdo, mientras que la disminución de FC se observó con mayor frecuencia en las conexiones entre
hemisferios (panel B).

Discussion

This study demonstrates an association between maternal BMI and systems-level organization of the
developing fetal brain in h u m a n s . Using a wholebrain, data-driven approach, we
discovered maternal BMI-related variation in fetal frontal (prefrontal, IFG) and insular
brain regions. These findings support hypotheses that (a) variation in m a t e r n a l prenatal
BMI relates to development of neural systems in utero in humans, and that (b) fetal brain
regions that show BMI-related connectivity differences are similar to those that will later
support processes that are frequently impaired in individuals with high BMI and those
who w e r e e x p o s e d to high maternal BMI during prenatal development.
The observed association between fetal prefrontal and insular connectivity and
maternal BMI is per haps not surprising, as these regions have long been of interest in
r e s e a r c h into behavioral health and obesogenic cognitive effects. The prefrontal
cortex plays a central role i n c o g n i t i v e control, including control of e a t i n g behavior
(Han, Boachie, Garcia- Garcia, Michaud, & Dagher, 2018), and the insula plays a central
role in processing food- and appetite- related information (Frank, Kullmann, & Veit, 2013;
Rolls, 2006). Alterations in prefrontal structure and function are robustly documented in
humans with high BMI (Devoto et al., 2 0 1 8 ; Garc ıa-Garc ıa et al., 2019; Reinert et a l .,
2013). Moreover, altered prefrontal brain development is a key finding in studies of
prenatal obesity exposure in animals (Rivera et al.,2015; Vucetic et al., 2010) and high BMI
exposure inhuman neonates (Li et a l ., 2016; Salzwedel et a l ., 2019). The effects we
observed in the insular cortices were p r e d o m i n a t e l y in the anterior portion, which is
regarded as primary gustatory cortex (Rolls, 2006),
and is well-known for integrating cognitive, affective, sensory, a n d r e w a r d -related
i n f o r m a t i o n ( Gogolla, 2017). The a n t e r i o r insula has been implicated in studies of
obesity-related differences in sensory and reward processing (Brooks, Cedernaes, &
Schio€th, 2013; Devoto et al., 2018). Given consistent evidence that prefrontal and insular
circuits are key n e u r a l targets of obesogenic processes, it is notable that in this study,
we h a v e discovered that differences in these circuits may already be present prior to
birth. We observed significant enrichment effects along with n u l l N B S results. This
d i f f e r e n c e may b e attributed to t h e level o f analyses in t h e s e complimentary
approaches. Having observed significance for e n r i c h m e n t suggests that local, focal
effects of BMI are not accompanied by d i f f e r e n c e s in g l o b a l organization of the full
brain network. This has been seen in prior studies by our group and others (van den
Heuvel, Mandl, Stam, Kahn, & Hulshoff P o l , 2010). Findings such a s t h i s h a v e led
some to suggest there may be compensatory processes in other parts of the brain
that may in part contribute to l a c k of effects at the level o f global topographic organization
(de Lange et al., 2 0 1 9 ).

Este estudio demuestra una asociación entre el IMC materno y la organización a nivel de
sistemas del cerebro fetal en desarrollo en humanos. Usando un enfoque basado en
datos, de todo el cerebro, descubrimos la variación relacionada con el IMC materno en
las regiones del cerebro fetal frontal (prefrontal, IFG) e insular. Estos hallazgos apoyan la
hipótesis de que (a) la variación en el IMC prenatal materno se relaciona con el
desarrollo de sistemas neuronales en el útero en humanos, y que (b) las regiones del
cerebro fetal que muestran diferencias de conectividad relacionadas con el IMC son
similares a las que posteriormente apoyarán procesos que son frecuentemente alterado
en individuos con un IMC alto y aquellos que estuvieron expuestos a un IMC materno
alto durante el desarrollo prenatal.
La asociación observada entre la conectividad insular y prefrontal fetal y el IMC materno
tal vez no sea sorprendente, ya que estas regiones han sido de interés durante mucho
tiempo en la investigación sobre la salud del comportamiento y los efectos cognitivos
obesogénicos. La corteza prefrontal juega un papel central en el control cognitivo,
incluido el control de la conducta alimentaria (Han, Boachie, García-García, Michaud y
Dagher, 2018), y la ínsula juega un papel central en el procesamiento de la información
relacionada con los alimentos y el apetito ( Frank, Kullmann y Veit, 2013; Rolls, 2006).
Las alteraciones en la estructura y función prefrontal están sólidamente documentadas
en humanos con IMC alto (Devoto et al., 2018; García-García et al., 2019; Reinert et al.,
2013). Además, el desarrollo del cerebro prefrontal alterado es un hallazgo clave en los
estudios de exposición a la obesidad prenatal en animales (Rivera et al., 2015; Vucetic et
al., 2010) y la exposición a un IMC alto en recién nacidos inhumanos (Li et al., 2016;
Salzwedel et al. ., 2019). Los efectos que observamos en las cortezas insulares fueron
predominantemente en la porción anterior, que se considera como corteza gustativa
primaria (Rolls, 2006),
y es bien conocido por integrar información cognitiva, afectiva, sensorial y relacionada
con la recompensa (Gogolla, 2017). La ínsula anterior se ha implicado en estudios de
diferencias relacionadas con la obesidad en el procesamiento sensorial y de recompensa
(Brooks, Cedernaes y Schio € th, 2013; Devoto et al., 2018). Dada la evidencia
consistente de que los circuitos prefrontales e insulares son objetivos neuronales clave
de los procesos obesogénicos, es notable que en este estudio, hemos descubierto que
las diferencias en estos circuitos ya pueden estar presentes antes del nacimiento.
Observamos efectos de enriquecimiento significativos junto con resultados NBS nulos.
Esta diferencia puede atribuirse al nivel de análisis en estos enfoques complementarios.
El hecho de haber observado la importancia para el enriquecimiento sugiere que los
efectos focales locales del IMC no van acompañados de diferencias en la organización
global de la red cerebral completa. Esto se ha visto en estudios anteriores de nuestro
grupo y otros (van den Heuvel, Mandl, Stam, Kahn y Hulshoff Pol, 2010). Hallazgos como
este han llevado a algunos a sugerir que puede haber procesos compensatorios en otras
partes del cerebro que pueden contribuir en parte a la falta de efectos a nivel de
organización topográfica global (de Lange et al., 2019).

There are a number of mechanisms actively being studied in animal models to explore how
m a t e r n a l diet and obesity may influence the developing CNS of the fetus. The p r e s e n t
study identifies regions that seem to be relevant for later behavioral development, and
animal research provides crucial insight into the pathways by which maternal obesity may
influence fetal neural d e v e l o p m e n t . Proposed mechanisms include intrauterine
exposures to excess nutrients, metabolic hormones, and inflammatory cytokines, which
impact neuroendocrine, brain functional and structural, and microbiome development in
the fetus (Menting et al., 2019; Sullivan et al., 2014). For example, recent work by
S a n g u i n e t t i et a l . (2019) showed that m a t e r n a l high -fat diet in a murine model
led t o c h a n g e s in t h e offspring microbiome before weaning, and those changes were
l a t e r associated with cognitive impairment in the adult animal. Epigenetic mechanisms
have also been considered as possible bases of prenatal obesity-related transfer of risk.
In particular, obesity-exposed animals have shown epigenetic and neurochemical
alterations in prefrontal and medial temporal brain regions (Glendining et a l ., 2018;
Grissom et a l ., 2014; Vucetic et al., 2 0 1 0 ). For e x a m p l e , a study by Vucetic and
colleagues showed that o b e s i t y -related epigenetic changes (DNA hypomethylation) in
offspring led to alterations in gene expression resulting in up-regulation (increases) of the
dopamine reuptake transporter and l-opioid receptor in the prefrontal cortex, both of
which are neurochemical systems critically involved in regulating the intake of palatable
foods
(Grissom et al., 2 0 1 4 ; Vucetic et al., 2 0 1 0 ). Another study by Glendining and colleagues
revealed altered epigenetic markers in s e v e r a l areas, including the prefrontal cortex in
which they observed downregulation of a gene (GADD45B) associated with cell growth,
synaptic plasticity, and response to environmental stresses ( Glendining et al., 2018).
Importantly, these studies in animals have linked maternal obesity-related
epigenetic and neurochem- ical differences to behavioral variation in offspring, including
preference for sugar and fat (Vucetic et al., 2010) and i n c r e a s e d i m p u l s i v i t y (Grissom
et al., 2014). Overall, studies in animals provide a basis for future consideration of the
mechanistic pathways that might u n d e r p i n the a s s o c i a t i o n w e have
observed in humans b e t w e e n maternal prenatal BMI a n d prefrontal/insular b r a i n
development in utero.
Maternal BMI-related risk w a s associated w i t h both positive and negative differences
in fetal brain functional connectivity. Notably, positive BMI-FC associations were
p r e d o m i n a t e l y within-hemisphere connections, whereas negative BMI-FC associations
were predominately cross-hemisphere connections (Figure 4). This is preliminary evidence
that mater- nal BMI-related FC e f f e c t s are associated with increased within-
hemisphere connectivity and decreased cross-hemisphere connectivity in p r e frontal
and left insular cortical r e g i o n s . Prior research has s h o w n that c r o s s -
hemisphere and longer-range connectivity in the fetal brain increases across the
gestational stages tested in the present study (second/third trimester) (Jakab et al.,
2 0 1 4 ; Thomason et al., 2 0 1 3 ). Thus, having observed less robust cross-hemisphere
connectivity in f e t u s e s o f mothers with higher BMI m a y reflect less mature functional
organization. Future r e s e a r c h w i l l be needed to test this possibility in a
longitudinal framework and to link this potential mechanism to future neurobehavioral
health and development.
The l e f t l a t e r a l i t y of our insula/IFG connectivity effects is congruent w i t h precedent
in the adult literature (Brooks et al., 2 0 1 3 ; Devoto et al., 2 0 1 8 ; Wijngaarden et al.,
2 0 1 5 ). For example, Devoto and colleagues showed that the left i n s u l a responds to
food-related visual stimuli and is d i f f e r e n t i a l l y engaged during hunger states in
i n d i v i d u a l s with high compared to healthy BMI (Devoto et al., 2 0 1 8 ; Wijngaarden et al.,
2 0 1 5 ). In healthy weight adults, Jakab and colleagues found that structural connections
of the left anterior insula are more extensive than the right, particularly with
prefrontal and frontal brain regions (Jakab, Molna r, Bogner, Be res, & Bere nyi, 2 0 1 2 ).
The authors note that this asymmetry corresponds to putative biomarkers of overeating
behavior in adults with obese BMI. Laterality has also been reported in brain development
prior to b i r t h . Asymmetries in f e t a l brain morphometric, microstructural, and functional
development are well documented (Clouchoux & Limperopoulos, 2012; Galaburda,
L e M a y , Kemper, & G e s c h w i n d ,1978; Toga & Thompson, 2003). Thus, data from this
study of prenatal BMI-related risk raise questions as to the origin of asymmetry
differences and whether these could arise from interactions between intrauterine
d e v e l o p m e n t a l processes and heightened maternal BMI.
Hay varios mecanismos que se están estudiando activamente en modelos animales para explorar cómo la
dieta materna y la obesidad pueden influir en el desarrollo del sistema nervioso central del feto. El
presente estudio identifica regiones que parecen ser relevantes para el desarrollo conductual posterior, y
la investigación con animales proporciona información crucial sobre las vías por las que la obesidad
materna puede influir en el desarrollo neuronal fetal. Los mecanismos propuestos incluyen exposiciones
intrauterinas a un exceso de nutrientes, hormonas metabólicas y citocinas inflamatorias, que afectan el
desarrollo neuroendocrino, funcional y estructural del cerebro y del microbioma en el feto (Menting et al.,
2019; Sullivan et al., 2014). Por ejemplo, un trabajo reciente de Sanguinetti et al. (2019) mostraron que la
dieta materna alta en grasas en un modelo murino condujo a cambios en el microbioma de la
descendencia antes del destete, y esos cambios se asociaron posteriormente con un deterioro cognitivo en
el animal adulto. Los mecanismos epigenéticos también se han considerado como posibles bases de la
transferencia de riesgo relacionada con la obesidad prenatal. En particular, los animales expuestos a la
obesidad han mostrado alteraciones epigenéticas y neuroquímicas en las regiones del cerebro temporal
prefrontal y medial (Glendining et al., 2018; Grissom et al., 2014; Vucetic et al., 2010). Por ejemplo, un
estudio de Vucetic y sus colegas mostró que los cambios epigenéticos relacionados con la obesidad
(hipometilación del ADN) en la descendencia condujeron a alteraciones en la expresión génica que dieron
como resultado una regulación positiva (aumentos) del transportador de recaptación de dopamina y el
receptor de opioides L en la corteza prefrontal. , los cuales son sistemas neuroquímicos críticamente
involucrados en la regulación de la ingesta de alimentos sabrosos
(Grissom et al., 2014; Vucetic et al., 2010). Otro estudio de Glendining y sus colegas reveló marcadores
epigenéticos alterados en varias áreas, incluida la corteza prefrontal en la que observaron la regulación a
la baja de un gen (GADD45B) asociado con el crecimiento celular, la plasticidad sináptica y la respuesta al
estrés ambiental (Glendining et al., 2018) . Es importante destacar que estos estudios en animales han
vinculado las diferencias epigenéticas y neuroquímicas relacionadas con la obesidad materna con la
variación de comportamiento en la descendencia, incluida la preferencia por el azúcar y la grasa (Vucetic
et al., 2010) y una mayor impulsividad (Grissom et al., 2014). En general, los estudios en animales
proporcionan una base para la consideración futura de las vías mecánicas que podrían sustentar la
asociación que hemos observado en humanos entre el IMC prenatal materno y el desarrollo cerebral
prefrontal / insular en el útero.
El riesgo materno relacionado con el IMC se asoció con diferencias tanto positivas como negativas en la
conectividad funcional del cerebro fetal. En particular, las asociaciones BMI-FC positivas fueron
predominantemente conexiones dentro del hemisferio, mientras que las asociaciones BMI-FC negativas
fueron predominantemente conexiones entre hemisferios (Figura 4). Esta es una evidencia preliminar de
que los efectos de FC relacionados con el IMC materno están asociados con una mayor conectividad dentro
del hemisferio y una menor conectividad entre hemisferios en las regiones corticales prefrontales e
insulares izquierdas. Investigaciones anteriores han demostrado que la conectividad entre hemisferios y
de mayor alcance en el cerebro fetal aumenta en las etapas gestacionales evaluadas en el presente estudio
(segundo / tercer trimestre) (Jakab et al., 2014; Thomason et al., 2013). Por lo tanto, haber observado una
conectividad entre hemisferios menos robusta en los fetos de madres con un IMC más alto puede reflejar
una organización funcional menos madura. Se necesitarán investigaciones futuras para probar esta
posibilidad en un marco longitudinal y vincular este mecanismo potencial con la salud y el desarrollo
neuroconductuales futuros.
La lateralidad izquierda de nuestros efectos de conectividad ínsula / IFG es congruente con precedentes en
la literatura de adultos (Brooks et al., 2013; Devoto et al., 2018; Wijngaarden et al., 2015). Por ejemplo,
Devoto y sus colegas demostraron que la ínsula izquierda responde a los estímulos visuales relacionados
con los alimentos y se activa de manera diferencial durante los estados de hambre en individuos con un
IMC alto en comparación con el saludable (Devoto et al., 2018; Wijngaarden et al., 2015). En adultos con
peso saludable, Jakab y sus colegas encontraron que las conexiones estructurales de la ínsula anterior
izquierda son más extensas que las de la derecha, particularmente con las regiones cerebrales prefrontales
y frontales (Jakab, Molna r, Bogner, Be res y Bere nyi, 2012). Los autores señalan que esta asimetría
corresponde a biomarcadores putativos del comportamiento de comer en exceso en adultos con IMC
obeso. También se ha informado de lateralidad en el desarrollo del cerebro antes del nacimiento. Las
asimetrías en el desarrollo morfométrico, microestructural y funcional del cerebro fetal están bien
documentadas (Clouchoux y Limperopoulos, 2012; Galaburda, LeMay, Kemper y Geschwind, 1978; Toga y
Thompson, 2003). Por lo tanto, los datos de este estudio sobre el riesgo relacionado con el IMC prenatal
plantean preguntas sobre el origen de las diferencias de asimetría y si estas podrían surgir de interacciones
entre los procesos de desarrollo intrauterino y el IMC materno elevado.
In this study, the measure of BMI was derived from assessment at the time of the MRI,
c o r r e c t i n g for duration of the pregnancy. A limitation of this approach is t h a t
measurement of BMI at different stages of pregnancy has potential to yield d i f f e r e n t
effects (Luzzo et a l ., 2012). In a d d i t i o n , BMI is a relatively coarse measure and has
shown variable accuracy across sex a n d ethnicity (Gallagher et al., 1996; Sumner, Ricks,
Sen, & Frempong, 2007). We also expect that maternal body composition, weight and
weight gain, and nutritional resources all have potential to impact the developing fetal
brain in unique w a y s . Useful future d i r e c t i o n s will be to examine weight change
over the course of p r e g nancy, to perform more in-depth assessment of maternal diet,
and to examine maternal body composition using techniques such as anthropometry,
densitometry, hydrometry, and MRI-based methods, such as Dixon and liver fat
content MR i m a g i n g (Dixon, 1984; Most, Marlatt, Altazan, & Redman,
2018). With these data, it will be possible to begin to map specific physiological or nutritive
pathways associated with early human brain development.
There are additional limitations of t h e present study that warrant consideration.
The cross-sectional nature of our study does not permit us to assess how the observed
effects map onto postnatal brain and behavioral development. Future longitudinal
research will have potential to elucidate developmental processes sensitive to maternal
prenatal diet and body composition and identify associated differences in b r a i n and
behavioral outcomes. Another methodological challenge is motion, particularly in fetal
data. Although our motion threshold is consistent with the fetal literature (e.g., Jakab et
al., 2014; Scho€ pf, Kasprian, Brugger, & Prayer, 2012; Thomason et al., 2 0 1 3 ), it is liberal
relative to that used in n o n -fetal resting-state studies. This is a n ongoing challenge for the
relatively nascent field o f fetal imaging (Di Martino et al., 2014). Lastly, environmental
factors such as maternal socioeconomic status, food insecurity, or h e a l t h behavior
have potential to interact with maternal body composition and/or diet to i n f l u e n c e fetal
brain development. Here, we d i d not observe an association between fetal FC and
maternal level o f education; however, this d o e s not eliminate possibility that alternative
factors may have contributed to e f f e c t s observed here. A major goal for future studies will
be to examine these associations at a much larger scale to b e g i n to d i s e n t a n g l e
complex relationships between prenatal c o n t e x t u a l programming factors and
specific alterations inhuman fetal neural circuitry.
Important questions also remain regarding the contribution of genetic and postnatal
environmental factors to the enlace between prenatal maternal BMI and child
developmental outcomes. Overall, existing data indicate that genetic and environmental
factors play a prominent role b u t do not fully a c c o u n t for variation observed in
d e v e l o p m e n t a l outcomes. Indeed, population studies i n d i c a t e that d e v e l o p m e n t a l
differences related to maternal prenatal diet and body weight persist even when
controlling for genetic and postnatal environmental factors (Lumey, Stein, & Susser,
2011). For example, the offspring of women that conceived and carried during the Dutch
Hunger Winter, a famine that affected the western Netherlands during World War II,
later demonstrated higher rates of depression, schizophrenia spectrum disorders, and
antisocial behavior (Hoek, Brown, & Susser, 1998; Neugebauer, Hoek, & Susser, 1999;
Stein, Pierik, Verrips, Susser, & Lumey, 2009), greater age-related decline in
cognitive ability (de Rooij, Wouters, Yonker, Painter, & Roseboom, 2010), and differences in
brain morphometry (Hulshoff Pol et al., 2000). This work confirms that atypical
maternal body weight and nutrition before birth can increase risk for offspring
mental health and cognitive problems o v e r and above genetic and environmental
factors. Additionally, it is clear that both low and high maternal health extremes have
potential to influence fetal neurodevelopment, and investigation of differential neural
effects, mecha- nisms, or child outcomes remains an important area for ongoing and
future research.
En este estudio, la medida del IMC se derivó de la evaluación en el momento de la resonancia
magnética, corrigiendo la duración del embarazo. Una limitación de este enfoque es que la medición del
IMC en diferentes etapas del embarazo tiene el potencial de producir diferentes efectos (Luzzo et al.,
2012). Además, el IMC es una medida relativamente burda y ha mostrado una precisión variable según el
sexo y la etnia (Gallagher et al., 1996; Sumner, Ricks, Sen y Frempong, 2007). También esperamos que la
composición corporal materna, el peso y el aumento de peso, y los recursos nutricionales tengan el
potencial de impactar el cerebro fetal en desarrollo de formas únicas. Las direcciones futuras útiles serán
examinar el cambio de peso durante el embarazo, realizar una evaluación más profunda de la dieta
materna y examinar la composición corporal de la madre utilizando técnicas como antropometría,
densitometría, hidrometría y métodos basados en resonancia magnética, como Imágenes de RM de
contenido de grasa hepática y Dixon (Dixon, 1984; Most, Marlatt, Altazan y Redman, 2018). Con estos
datos, será posible comenzar a trazar un mapa de vías fisiológicas o nutritivas específicas asociadas con el
desarrollo temprano del cerebro humano.
Existen limitaciones adicionales del presente estudio que merecen consideración. La naturaleza
transversal de nuestro estudio no nos permite evaluar cómo los efectos observados se mapean en el
cerebro posnatal y el desarrollo conductual. La investigación longitudinal futura tendrá el potencial de
dilucidar los procesos de desarrollo sensibles a la dieta prenatal materna y la composición corporal e
identificar las diferencias asociadas en los resultados cerebrales y conductuales. Otro desafío
metodológico es el movimiento, particularmente en los datos fetales. Aunque nuestro umbral de
movimiento es consistente con la literatura fetal (p. Ej., Jakab et al., 2014; Scho € pf, Kasprian, Brugger y
Prayer, 2012; Thomason et al., 2013), es liberal en relación con el utilizado en -Estudios del estado de
reposo fetal. Este es un desafío continuo para el campo relativamente incipiente de las imágenes fetales
(Di Martino et al., 2014). Por último, los factores ambientales como el nivel socioeconómico materno, la
inseguridad alimentaria o el comportamiento de salud tienen el potencial de interactuar con la
composición corporal y / o la dieta de la madre para influir en el desarrollo del cerebro fetal. Aquí, no
observamos asociación entre CF fetal y nivel educativo materno; sin embargo, esto no elimina la
posibilidad de que factores alternativos puedan haber contribuido a los efectos observados aquí. Un
objetivo importante para los estudios futuros será examinar estas asociaciones a una escala mucho mayor
para comenzar a desenredar las relaciones complejas entre los factores de programación contextual
prenatal y las alteraciones específicas de los circuitos neurales fetales inhumanos.
También quedan preguntas importantes sobre la contribución de los factores ambientales genéticos y
postnatales al vínculo entre el IMC materno prenatal y los resultados del desarrollo infantil. En general, los
datos existentes indican que los factores genéticos y ambientales juegan un papel destacado, pero no
explican por completo la variación observada en los resultados del desarrollo. De hecho, los estudios de
población indican que las diferencias en el desarrollo relacionadas con la dieta prenatal y el peso corporal
de la madre persisten incluso cuando se controlan los factores ambientales genéticos y postnatales
(Lumey, Stein y Susser, 2011). Por ejemplo, la descendencia de mujeres que concibieron y dieron a luz
durante el invierno del hambre holandés, una hambruna que afectó al oeste de los Países Bajos durante la
Segunda Guerra Mundial, más tarde demostró tasas más altas de depresión, trastornos del espectro de la
esquizofrenia y comportamiento antisocial (Hoek, Brown y Susser , 1998; Neugebauer, Hoek y Susser,
1999; Stein, Pierik, Verrips, Susser y Lumey, 2009), mayor declive de la capacidad cognitiva relacionado
con la edad (de Rooij, Wouters, Yonker, Painter y Roseboom, 2010), y diferencias en la morfometría
cerebral (Hulshoff Pol et al., 2000). Este trabajo confirma que el peso corporal materno atípico y la
nutrición antes del nacimiento pueden aumentar el riesgo de problemas cognitivos y de salud mental en la
descendencia por encima de factores genéticos y ambientales. Además, está claro que los extremos de
salud materna tanto bajos como altos tienen potencial para influir en el desarrollo neurológico fetal, y la
investigación de los efectos neuronales diferenciales, los mecanismos o los resultados del niño sigue
siendo un área importante para la investigación en curso y futura.
In conclusion, the present study provides evidence that maternal prenatal BMI is
associated with variation in f u n c t i o n a l connectivity in l a r g e -scale networks in t h e fetal
brain, specifically in f r o n t a l and insular neural circuitry. Given the role of these brain
regions in cognitive control and f o o d regulation behavior, as well as in integration of
neural connectivity, the present data support a model of r i s k transfer wherein
maternal prenatal BMI relates to fetal brain development with implications for b o t h
future body health and neurobehavioral outcomes. Replication and longitudinal
research are needed to confirm our findings, to elucidate the significance of lateralized
and hemispheric organizational effects, and to determine the ways in which BMI-
related changes in f e t a l brain development relate to l a t e r neurodevelopmental and
behavioral outcomes. Armed with this information, it may be p o s s i b l e to develop
interventions that address prenatal maternal physical health to improve offspring
health and cognitive outcomes.
En conclusión, el presente estudio proporciona evidencia de que el IMC materno prenatal está asociado
con la variación en la conectividad funcional en redes a gran escala en el cerebro fetal, específicamente en
los circuitos neurales frontales e insulares. Dado el papel de estas regiones del cerebro en el control
cognitivo y el comportamiento de regulación de los alimentos, así como en la integración de la
conectividad neuronal, los datos actuales apoyan un modelo de transferencia de riesgo en el que el IMC
prenatal materno se relaciona con el desarrollo del cerebro fetal con implicaciones tanto para la salud
corporal futura como para resultados neuroconductuales. La replicación y la investigación longitudinal son
necesarias para confirmar nuestros hallazgos, dilucidar la importancia de los efectos organizativos
lateralizados y hemisféricos y determinar las formas en que los cambios relacionados con el IMC en el
desarrollo del cerebro fetal se relacionan con los resultados posteriores del neurodesarrollo y el
comportamiento. Con esta información, es posible desarrollar intervenciones que aborden la salud física
materna prenatal para mejorar la salud de los hijos y los resultados cognitivos.

Key points and relevance

What’s known:
Obesity is an increasingly prevalent problem.
Elevated maternal BMI during pregnancy is linked to cognitive and mental health
problems in children.
Animal s t u d i e s indicate that differences may originate during prenatal brain
development.

What’s new:
Recent advances in neuroimaging methodology allow for non-invasive examination of
human fetal brain development in utero.
What’s relevant:
Our r e s u l t s provide initial evidence that the brain regions that underlie behavioral
impairments seen in children exposed to high prenatal BMI show differences in
functional connectivity before birth.
Obesity in women of childbearing age may be an important target for intervention to
promote long-term child health and well-being.

Puntos clave y relevancia

Qué se sabe:
La obesidad es un problema cada vez más frecuente.
El IMC materno elevado durante el embarazo está relacionado con problemas cognitivos y de salud
mental en los niños.
Los estudios en animales indican que las diferencias pueden originarse durante el desarrollo cerebral
prenatal.

Qué hay de nuevo:

Los avances recientes en la metodología de neuroimagen permiten un examen no invasivo del desarrollo
del cerebro fetal humano en el útero.

Qué es relevante:
Nuestros resultados proporcionan evidencia inicial de que las regiones del cerebro que subyacen a las
deficiencias conductuales observadas en niños expuestos a un IMC prenatal alto muestran diferencias en la
conectividad funcional antes del nacimiento.
La obesidad en las mujeres en edad fértil puede ser un objetivo importante de intervención para
promover la salud y el bienestar infantil a largo plazo.