‫الجمهورية العربية السوريّة‬

‫وزارة التعليم العالي‬

‫جامعة تشرين‬
‫كلية العلوم ‪ -‬قسم علم الحياة‬
‫السنة الثالثة‬
‫شعبة األحياء الدقيقة‬
‫مقرر علم الجراثيم‬

‫الغلوكوببتيد ‪Glycopeptides‬‬

‫الطالبة سارة ملحم‬

 1. What is Glycopeptides:
‫ما هو الغلوكوببتيد‬
Glycopeptides are the most prevalent class of therapeutics that are used for the treatment

against as severe infections caused by Gram-positive pathogens, such as enterococci,

methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), and Clostridium difficile.

They are drugs of final resort against MRSA, which is these days a leading cause of

communityacquired infections and results in high morbidity and death rates among patients with

hospital-acquired infections.

Since the 20th century, the emergence of vancomycin-resistant enterococci (VRE) and

vancomycin-resistant S. aureus (VRSA) in the presents the new infectious disease challenge to

public health when few new drugs including glycopeptide antibiotics are being developed.

In the 1990's, the emergence of resistance to vancomycin, first among enterococci and then

among S. aureus has caused researchers to develop the second-generation glycopeptides and

caused a flurry of activity targeted at understanding the mechanisms of bacterial resistance and

the evolution of glycopeptide antibiotics.

Glycopeptides are glycosylated cyclic or polycyclic nonribosomal peptides produced by a

various group of filamentous actinomycetes.These therapeutics target gram-positive bacteria by

binding to the acyl-D-Ala-D-Ala terminus to the growing peptidoglycan and then cross-linking

peptides within and between peptidoglycan on the outer surface of the cytoplasmic membrane.

Glycopeptide-resistant bacteria avoid such a fate by replacing the D-Ala-D-Ala C-terminus of the

pentapeptide with D-Ala-D-Lac or D-Ala-D-Ser, thus changing the glycopeptide-binding target

and for removal of the high-affinity precursors that eliminating the glycopeptidebinding

target. Glycopeptide-resistant bacteria avoid such a fate by replacing the D-Ala-D-Ala C-

terminus of the pentapeptide with D-Ala-D-Lac or D-Ala-D-Ser, thus changing the glycopeptide

2
‫‪binding target and for removal of the high-affinity precursors that eliminating the‬‬

‫‪glycopeptidebinding target.‬‬

‫‪The antimicrobial resistance has manifestation in enterococci and staphylococci via the‬‬

‫‪expression of van gene clusters encoding proteins that reprogram cell wall synthesis and‬‬

‫‪thereby prevent the action of these glycopeptide antibiotics.These mechanisms of antimicrobial‬‬

‫‪resistance were easily co-opted from glycopeptide producer actinomycetes, which use them to‬‬

‫‪prevent self-harm when producing antibiotics (these mechanisms were less likely to be‬‬

‫‪orchestrated by the pathogenic bacteria after prolonged treatment).‬‬

‫الغلوكوببتيد هو الفئة األكثر انتشارا ً في علم المداواة والتي يستخدم للعالج ضد االلتهابات الحادة المسببة من قبل العامل الممرض‬

‫‪ )1( Gram-positive‬مثل المكورات المعوية والمكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (‪ (MRSA) )methicillin‬والمِ َ‬
‫طثيَّة‬

‫العسيرة (نوع من البكتيريا) وهو دواء الملجأ األخير ضد جرثومة ‪ MRSA‬والتي تعد هذه األيام سببا ً رئيسيا ً لإلصابات المكتسبة من‬

‫المجتمع والتي تؤدي إلى ارتفاع معدالت المرض والوفيات بين المرضى الذين يعانون من العدوى المكتسبة من المستشفيات‪.‬‬

‫منذ القرن العشرين فإن ظهور المكورات المعوية المقاومة للفانكومايسين (‪ )VRE‬والمكورات العنقودية الذهبية المقاومة للفانكومايسين‬

‫(‪ )VRSA‬يمثل تحديا ً جديدا ً لألمراض المعدية على الصحة العامة عندما يتم‬

‫تطوير عدد قليل من األدوية الجديدة بما في ذلك المضادات الحيوية الغلوكوببتيد‪.‬‬

‫في التسعينيات‪ ،‬أدى ظهور مقاومة ‪ vancomycin‬أوالً بين المكورات المعوية‬

‫صورة (‪ )1‬تمثل ‪acyl-D-Ala-D-Ala‬‬ ‫ثم بين بكتريا ‪ S. aureus‬إلى قيام الباحثين بتطوير الجيل الثاني من الببتيدات‬

‫السكرية وتسبب في موجة من النشاط الهادف إلى فهم آليات المقاومة البكتيرية وتطور المضادات الحيوية الغلوكوببتيد‪.‬‬

‫الغلوكوببتيد عبارة عن ببتيدات غليكوزيالتيد غير صبغية حلقية أو متعددة الحلقات تنتج من قبل مجموعة مختلفة من البكتريا الشعاعية‬

‫الخيطية‪ ،‬هذه العالجات تستهدف البكتريا ‪ gram-positive‬عن طريق الربط إلى نهاية ‪ acyl-D-Ala-D-Ala‬إلى الببتيدوغليكان‬

‫النامي وبعدها عبر ربط البتيدات داخل وبين الببتوغليكان على السطح الخارجي للغشاء السيتوبالزمي‪.‬‬

‫تتجنب البكتريا المقاومة للغلوكوببتيد مثل هذا المصير عبر استبدال نهاية ‪ D-Ala-D-Ala C‬لخماسي البتيد ب ‪ D-Ala-D-Lac‬أو ‪D-‬‬

‫‪ Ala-D-Ser,‬وهكذا يتم تغيير هدف ربط الغلوكوببتيد وإزالة األسالف عالية التشابه التي تقضي على هدف ربط الغلوكوببتيد‪.‬‬

‫مقاومة مضادات الميكروبات لها مظاهر في المكورات المعوية والمكورات العنقودية من خالل مجموعات جينات ‪ van‬مر ّمزة‬

‫البروتينات التي تعيد برمجة تركيب جدار الخلية وبذلك تمنع عمل هذه المضادات الحيوية للغلوكوببتيد وتم اختيار آليات مقاومة مضادات‬

‫الميكروبات هذه بسهولة من الفطريات الشعاعية المنتجة للغلوكوببتيد والتي تستخدمها لمنع األذى الذاتي عند إنتاج المضادات الحيوية‪.‬‬

‫‪3‬‬
 2. CHEMICAL STRUCTURE OF NATURAL
GLYCOPEPTIDES:
:‫البنية الكيميائية للغلوكوببتيد الطبيعي‬
Natural glycopeptides composed of a cyclic peptide core comprised of seven amino acids, to

which two aminosugars are bound to the amino acid core. Binding of this type of antibiotic to its

target (D-Ala-D-Ala terminal end of peptidoglycan precursors) complexes via a set of five

hydrogen bonds with the peptidic backbone of the therapeutic agent.

The presence of the chlorine or sugar moiety in oritavancin facilitates homo-dimerization,

allowing for stronger interactions to the target site.

Vancomycin contains proteinogenic (Tyr, Leu, Asn,Ala, and Glu) and nonproteinogenic amino

acid residues (4-hydroxyphenylglycine, 3,5-dihydroxyphenylglycine, and β-hydroxytyrosine).

Five of the seven residues in vancomycin are aromatic, and two are aliphatic amino acids.

Whereupon, three of oxidative cross-links between aromatic amino acid residues results in a

peculiar structural conformation .

Teicoplanin is a glycopeptide antibiotic that is produced by the actinomycete Actinoplanes

teichomyceticus. Teicoplanin is a complex of six analogous molecules. As in vancomycin, the

core aglycone is a cyclic heptapeptide backbone consisting of aromatic amino acid residues and

carries two sugar moieties D-mannose and N-acetyl-β-Dglucosamine and a fatty-acid chain.

The fatty-acid component increases teicoplanin's lipophilicity, resulting in greater cellular and

tissue penetration.

Teicoplanin and vancomycin have a similar mode of many chemical and microbiological

properties, but teicoplanin has the possibility of administration by intramuscular injection.

The spectrum of teicoplanin's activity against grampositive bacteria is similar to that of

vancomycin, but teicoplanin has greater potency, particularly against some clinical microbe of

the genera Staphylococcus, Streptococcus, and Enterococcus .Consequently, most of the

4
‫‪semisynthetic glycopeptides were created by introducing hydrophobic moieties into the‬‬

‫‪heptapeptide scaffold to ensure the membrane-anchoring ability, thus leading to more effective‬‬

‫‪drugs.‬‬

‫‪The next figure shows the chemical structure of glycopeptides. Vancomycin and teicoplanin are‬‬

‫‪natural products. In teicoplanin, A2-1 through A2-5 denote the components of the complex that‬‬

‫‪are characterized by a fatty-acid moiety at position R. Oritavancin and telavancin are‬‬

‫‪semisynthetic second-generation glycopeptides from the vancomycin family. Dalbavancin is a‬‬

‫‪semisynthetic derivative of teicoplanin.‬‬

‫تتكون الببتيدات السكرية الطبيعية من نواة ببتيد حلقي يتكون من سبعة أحماض أمينية‪ ،‬والتي يرتبط بها اثنان من ‪ aminosugars‬إلى‬

‫قلب األحماض األمينية‪ ،‬حيث يتم ربط هذا النوع من المضادات الحيوية بهدفه (الطرف النهائي ‪ D-Ala-D-Ala‬لسالئف الببتيدوغليكان)‬

‫عبر مجموعة من خمسة روابط هيدروجينية مع خطوط نقل رئيسية الببتيد للعامل العالجي‪.‬‬

‫يسهل وجود الكلور أو جزء السكر في (‪ oritavancin)2‬عملية التثبيط المتماثل مما يسمح بتفاعالت أقوى مع الموقع‬ ‫•‬

‫المستهدف‪.‬‬

‫يحتوي ‪ vancomycin‬على بروتينات المنشأ (‪ Tyr‬و‪ Leu‬و ‪ Asn‬و ‪ Ala‬و ‪ )Glu‬ومخلفات األحماض األمينية غير‬ ‫•‬

‫البروتينية )‪.(4-hydroxyphenylglycine, 3,5-dihydroxyphenylglycine, and β-hydroxytyrosine‬‬

‫خمسة من البقايا السبعة في ‪ vancomycin‬عطرية واثنان من األحماض األمينية األليفاتية‪ ،‬عندئ ٍذ ثالثة من الروابط المؤكسدة‬

‫بين بقايا األحماض األمينية العطرية تنتج بشكل هيكلي غريب‪.‬‬

‫‪ Teicoplanin‬هو مضاد حيوي ببتيد سكري يتم إنتاجه بواسطة ‪actinomycete Actinoplanes‬‬ ‫•‬

‫‪ teichomyceticus‬وهو عبارة عن مركب من ستة جزيئات متماثلة‪ ،‬وكما هو الحال في ‪ vancomycin‬فإن نواة‬

‫‪ aglycone‬عبارة عن خطوط نقل رئيسية من سباعي ببتيد دوري يتكون من بقايا األحماض األمينية العطرية ويحمل شقين‬

‫من السكر ‪ D-mannose‬و ‪ N-acetyl-β-Dglucosamine‬وسلسلة األحماض الدهنية‪ ،‬حيث يزيد مكون األحماض‬

‫الدهنية من دهون ‪ Teicoplanin‬مما يؤدي إلى زيادة تغلغل الخاليا واألنسجة‪.‬‬

‫يمتلك كل من ‪ Teicoplanin‬و‪ vancomycin‬نمطا ً مشابها ً للعديد من الخصائص الكيميائية والميكروبيولوجية ولكن يتمتع‬ ‫•‬

‫‪ Teicoplanin‬بإمكانية اإلعطاء عن طريق الحقن العضلي‪.‬‬

‫إن طيف نشاط ‪ teicoplanin‬ضد البكتيريا المركبة يشبه نشاط ‪ vancomycin‬لكن‪ teicoplanin‬له فاعلية أكبر خاصة‬ ‫•‬

‫ضد بعض الميكروبات السريرية من جنس المكورات العنقودية والمكورات العقدية والمعوية‪ ،‬وبالتالي تم إنشاء معظم الببتيدات‬

‫‪5‬‬
‫السكرية شبه االصطناعية عن طريق إدخال شقوق ‪ hydrophobic‬في سقالة ‪ heptapeptide‬لضمان قدرة تثبيت الغشاء‪،‬‬

‫مما يؤدي إلى عقاقير أكثر فعالية‪.‬‬

‫يمثل الشكل التالي البنية الكيميائية للغلوكوببتيد حيث‪:‬‬

‫‪ vancomycin‬و‪ Teicoplanin‬هي منتجات طبيعية‪ ،‬في ‪ Teicoplanin‬تشير ‪ A2-1‬إلى ‪ A2-5‬إلى مكونات المركب‬ ‫•‬

‫التي تتميز بشق األحماض الدهنية في الموضع ‪.R‬‬

‫‪ Oritavancin‬و ‪ Telavancin‬عبارة عن جيل ثان من الغلوكوببتيد شبه اصطناعي من عائلة ‪.vancomycin‬‬ ‫•‬

‫‪ Dalbavancin‬هو مشتق شبه اصطناعي ‪.Teicoplanin‬‬ ‫•‬

‫صورة (‪ )2‬تمثل البنية الكيميائية للغلوكوببتيد‬

‫‪6‬‬
 3. THE MECHANISM OF ACTION:
: ‫آلية عمل الغلوكوببتيد‬
The bacterial cell wall contains a rigid or semi-rigid envelope lying outside the cell membrane

called peptidoglycan, or murein, which provides structural support.

Peptidoglycan monomers made up of sugar backbone with peptide and disaccharide units that

are attached by glycosidic bonds into long chains via transglycosidation.

The glycopeptide antibiotics can pass through the cell membrane to the site of polymerization,

where they form noncovalent bonds with the terminal carbohydrates, in an action that finally

inhibits the cross-linking by the trans-peptidase.

Subsequently, the weakened cell wall can no longer hold up the positive osmotic pressure

within the cell; this situation results in cytolysis and death of the bacterial cell.

Vancomycin acts by interfering with the synthesis of the cell wall in gram-positive bacteria.

Because of the variety of mechanisms by which gram-negative bacteria produce their cell wall

and the various factors that affect penetration of the outer membrane of gram-negative bacteria,

vancomycin is not active against such bacteria (except for some nongonococcal species of

Neisseria).

The primary target of vancomycin is the D-Ala-D-Ala terminus of pentapeptidic precursors;

empirical studies and molecular modeling (9,26) indicate that vancomycin forms the complex

with the D-Ala-D-Ala residues by forming five hydrogen bounds with the peptide backbone of

the glycopeptide.

This complex prevents the transpeptidation reactions via steric hindrance.

Recent studies showed the importance of the protonated state of vancomycin and of the

formation of dimers of glycopeptide antibiotic molecules during this interaction

Teicoplanin inhibits cell wall synthesis in susceptible microbes. It inhibits the synthesis of

peptidoglycans in the bacterial cell wall by the nonspecific binding and the saturation of the

7
‫‪outer layers of bacterial peptidoglycans. Teicoplanin then binds to the D-Ala-D-Ala terminus of‬‬

‫‪the precursors, which fits into a cleft in the teicoplanin molecule‬‬

‫‪The antibiotic activity spectrum of teicoplanin, like that of vancomycin, is restricted to aerobic‬‬

‫‪and anaerobic gram-positive bacteria. The bactericidal profiles of the two agents are not‬‬

‫‪identical: teicoplanin is generally more active than vancomycin against gram-positive bacteria‬‬

‫;‪including Streptococci; the two agents show similar activity against S. aureus, including MRSA‬‬

‫‪however, teicoplanin is less active against some strains of coagulase-negative staphylococci.‬‬

‫يحتوي جدار الخلية البكتيرية على غالف صلب أو شبه صلب يقع خارج غشاء الخلية يسمى ببتيدوغليكان (‪ )peptidoglycan‬أو‬

‫مورين (‪ ،)murein‬والذي يوفر الدعم الهيكلي‪.‬‬

‫(‪)3‬‬
‫الببتيدوغليكان من خطوط الشبكة الرئيسية للسكر مع وحدات الببتيد والسكر الثنائي التي يتم ربطها بواسطة‬ ‫تتكون ‪monomers‬‬

‫روابط غلوكوسيدية في سالسل طويلة عن طريق التحويل الغليكوزيد‪.‬‬

‫يمكن للمضادات الحيوية الغلوكوببتيد أن تمر عبر غشاء الخلية إلى موقع ‪ polymerization‬حيث تشكل روابط غير تساهمية مع‬

‫الكربوهيدرات الطرفية‪ ،‬في إجراء يمنع أخيرا ً االرتباط المتقاطع بواسطة الببتيداز العابر وبالتالي لم يعد جدار الخلية الضعيف قادرا ً على‬

‫تحمل الضغط االسموزي اإليجابي داخل الخلية وينتج عن هذا الوضع انحالل خلوي وموت الخلية البكتيرية‪.‬‬

‫يعمل ‪ vancomycin‬عن طريق التصادم مع تركيب جدار الخلية في البكتريا ‪ ،gram-positive‬وبسبب تنوع اآلليات التي من خاللها‬

‫تنتج البكتريا ‪ gram-positive‬جدارها الخلوي والعوامل المختلفة التي تؤثر باختراق الغشاء الخارجي للبكتريا ‪gram-negative‬‬

‫فإن ‪ vancomycin‬لن يكون فعال ضد مثل هذه البكتريا (باستثناء بعض أصناف غير المكورية ‪.)Neisseria‬‬

‫الهدف األساسي لل‪ vancomycin‬هو نهاية ‪ D-Ala-D-Ala‬للسالئف الخماسية الببتيدية؛ حيث تشير الدراسات التجريبية والنمذجة‬

‫الجزيئية إلى أن ‪ vancomycin‬يشكل المركب مع بقايا ‪ D-Ala-D-Ala‬عن طريق تكوين خمسة حدود هيدروجين مع الخطوط‬

‫الرئيسية الببتيدية للغلوكوببتيد‪ ،‬يمنع هذا المركب تفاعالت الترسببتيد عبر العائق الفراغي‪.‬‬

‫أظهرت الدراسات الحديثة أهمية الحالة البروتونية لل‪ vancomycin‬وتكوين ثنائيات جزيئات المضادات الحيوية غليكوببتيد أثناء هذا‬

‫التفاعل‪.‬‬

‫يمنع ‪ teicoplanin‬تركيب جدار الخلية في الميكروبات الحساسة‪ ،‬حيث يمنع تركيب الببتيدوغليكان في جدار الخلية البكتيرية عن‬

‫طريق االرتباط غير المحدد وإشباع الطبقات الخارجية للببتيدوغليكان البكتيرية‪ .‬ثم يرتبط ‪ Teicoplanin‬بنهاية ‪D-Ala-D-Ala‬‬

‫للسالئف‪ ،‬والتي تتوافق مع شق في جزيء ‪.teicoplanin‬‬

‫‪8‬‬
 ‫يقتصر طيف نشاط المضادات‬

‫الحيوية‪ teicoplanin‬مثله مثل‬

‫‪ vancomycin‬على البكتيريا‬

‫الهوائية والالهوائية ‪gram-‬‬

‫‪.positive‬‬

‫المظاهر الجانبية القاتلة للجراثيم‬

‫الخاصة بالعاملين غير متطابقة حيث‬

‫يكون ‪ teicoplanin‬بشكل عام أكثر‬

‫نشا ً‬
‫طا من‪ vancomycin‬ضد‬

‫البكتيريا ‪ gram-positive‬بما في‬

‫ذلك المكورات العقدية‪.‬‬

‫يُظهر العامالن نشاطا ً مشابها ً ضد‬

‫بكتيريا ‪ S. aureus‬بما في ذلك‬

‫‪MRSA‬؛ ومع ذلك فإن‬

‫‪ teicoplanin‬أقل نشاطا ً ضد‬

‫صورة (‪ )3‬تمثل آلية عمل ‪Glycopeptide‬‬ ‫بعض سالالت المكورات العنقودية السلبية المخثرة‪.‬‬

‫‪ :)1( Gram-positive‬تصنف أنواع البكتيريا حسب تركيب الجدار الخلوي لها بواسطة صبغها بصبغه جرام ‪gram stain‬‬

‫)‪(crystal violet‬األنواع التي ليس لها جدار خارجي ‪ outer membrane‬تكتسب لون الصبغة وتصبح ‪gram +ve stain‬‬

‫واألخرى التي لديها جدار خارجي ال تكتسب لون وتكون‪gram -ve stain.‬‬
‫(‪)2‬‬
‫‪ :‬هو ‪ lipoglycopeptide‬مع نشاط قاتل للجراثيم ضد البكتريا ‪.Gram-positive‬‬ ‫‪Oritavancin‬‬

‫(‪ : Monomers)3‬مجموعة من الجزيئات التي ترتبط ببعضها البعض بسالسل طويلة لتشكيل ‪.polymer‬‬

‫‪-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------‬‬

‫المصادر‪: References‬‬
‫•‬ ‫‪https://www.researchgate.net/publication/281213939_Glycopeptide_Antibiotics_Structure_an‬‬
‫‪d_Mechanisms_of_Action‬‬
‫•‬ ‫‪https://europepmc.org/article/PMC/6013045‬‬
‫•‬ ‫‪https://www.chemspider.com/ImagesHandler.ashx?id=10447542&w=250&h=250‬‬

‫‪9‬‬