Rôle du système dopaminergique:

Neuroleptiques : ✔ régulation de la vie émotionnelle et contrôle de la motivation

Introduction ✔ modulation de la perception
• La première molécule neuroleptique, la chlorpromazine (LARGACTIL®), découverte à ✔ organisation des comportements adaptatifs
partir d'un anti-histaminique : la prométhazine (PHENERGAN®), réputé bon calmant.
✔ contrôle de la motricité
• Les termes les plus divers furent employés pour tenter de caractériser l’activité
✔ inhibition de la sécrétion de prolactine
psychologique du nouveau produit :potentialisateur, stabilisateur végétatif, neurolytique,
neuroplégique, psychoplégique, narcobiotique, ataxique, tranquillisant
- Le terme de neuroleptiques signifie « qui prend le nerf ».
• Depuis 1963, la corrélation entre effet thérapeutique et effet neurologique a été
expliquée par Carlson et Luidquist grâce à la découverte des propriétés
antidopaminergiques spécifiques des neuroleptiques
LA PSYCHOSE: Maladie mentale grave:
Ø Perte de contact avec la réalité
Ø Altération du fonctionnement mental
Ø Emergence d’idées délirantes et hallucinations
Etats psychotiques aigus/ États psychotiques chroniques
Psychose aigue délirante :
● épisode sans lendemain, induit par un processus toxique ou psychologique ;
● symptômes psychotiques,
● symptômes positifs ou productifs : hallucinations, délire, agitation, angoisse.
● symptômes négatifs ou déficitaires : autisme (retrait du monde extérieur
compensé par une prédominance de la vie intérieure), repli affectif, apragmatisme.
● En général, les symptômes + répondent mieux aux neuroleptiques que les
symptômes -

Psychose chronique :
LA SCHIZOPHRÉNIE:
1% de la population générale (+ fréquente)
⮚ Psychose grave, c’est la plus fréquente des psychoses chroniques,
⮚ C’est une désagrégation de la vie psychique et affective
⮚ Se manifeste par: dépersonnalisation, délire, replis autistiques, hallucinations…
⮚ Incidence :0.1% -0.7% et la prévalence annuelle: 0.23 –0.47%

Symptômes positifs ou productifs : Hallucinations, délire, agitation, Angoisse

Symptômes négatifs ou déficitaires : autisme alogie Repli affectif

Neuroleptiques
" tranquillisants majeurs" Sédatifs majeurs à action antipsychotique symptomatique
classe des psycholeptique s-classe des thymoleptiques
Delay et Deniker (1957) : 5 critères fondamentaux:
1. action réductrice des psychose aigues et chronique
2. création d’un état d’indifférence psychomotrice
3. diminution de l’agressivité et l’agitation psychotique
4. effets IIaire neurologique et neurovégétatif
5. action sous corticale prédominante
Classification : thérapeutique et chimique
1. Classification thérapeutique
Mécanisme d’action
A - Antagoniste des 4 voies dopaminergiques :
Effets thérapeutiques + Effets indésirables.
Chaque NL possède aussi une action spécifique sur certains autres Rc cérébraux:
✔ action antinoradrénergique et antiadrénerggique .
✔ action antisérotoninergique (5HT2 notamment)
✔ action anticholinergique, antimuscarinique (M1 et M2) (atropinique)
✔ action antihistaminique, en particulier anti-H1
Schizophrénie : derèglement des Q de dopamine dans le SNC 🡪 symp + et -
Pharmacologie / Toxicologie
- Structure 2 D : pas de similitude avec la dopamine,
- Structure 3 D : conformations spatiales préférentielles de la dopamine
(distance entre un noyau benzénique et un azote de la molécule)

Effets IIaires

indications :
PSYCHIATRIE -Psychoses aiguës
-Psychoses chroniques : Schizophrénie/ Délires non schizophréniques
NEUROLOGIE Mouvements choréiques
ANESTHÉSIOLOGIE Neuroleptanalgésie "cocktails" NL + analgésiques morphiniques.
Relation structure activité MÉDECINE -Alcoolisme
GÉNÉRALE
- La formule des NL ne montre pas de similitude avec la formule de la dopamine, -Syndrome hyperalgique(cancéreux ) et douleurs rebelles = analgésiques
- Ceci s'explique par le fait que cette structure primaire n'acquière sa valeur de classiques +NL lévomépromazine
pharmacophore (Structure 3D porteuse de la propriété NL) que pour autant qu'elle -Insomnies rebelles : NL sédatifs à faible doses.
s'organise dans l'espace selon une conformation définie. Effets thérapeutique
- Celle-ci serait superposable à l'une des conformations spatiales préférentielles de la
dopamine (la distance entre un noyau benzénique et un azote de la molécule)
A - VO : passive (intestin) : Chlorpromazine faible (10-30℅) Halopéridol ↗ (40-70℅).
-IM :(psychiatrie) plus rapide biodisponibilite >90℅ dans un delai de 3 a 4H
-IV : Anesthesiologie
D - Forte liaison prot (l’albumine ) : 60 a 90%.
- ↗ lipophile (Vd ↗ 5 a 20 L/kg) : diffusion ds tt les T.
 - Le stockage des NL est prolonge et le relargage tardif est possible (retrouves dans
le sang plusieurs semaines ou mois apres l’arret du traitement)
- BFP / lait materne : ++ (C > C sanguine)
- BHE : ++ (C (SNC) < C sanguine )
M - PPH important et très variable pour VO.
- Métabolisés par CYP450 hépatique. (1A2, 3A4, et 2D6 +++)
- oxydation, hydroxylation, sulfoxydation, désalkylation, désamination + conjugaison
- Métabolites hydrosolubles rapidement éliminés par le rein.
E +++ rénale après biotransformation en métabolites hydrosolubles ;
- Accessoirement par voie biliaire et sont retrouvés en faible Q dans les fécès.
- T/2 : varie selon les molécules, 12 à 30h.

2. classification chimique : Neuroleptique de 1ère generation :

Phénothiazines Thioxanthénes Butyrophénone
Famille homogène : tous les dérivés utilisé • Structure tricyclique de type
en thérap sont substitués en R1 et en R2 phénothiazine
R1 : Radical de faible encombrement: Cl, • l’atome N est remplacé par un carbone
OCH3, COCH3, CF3, CN, •Chaîne latérale pipéridinée ++:
R2 : Neuroleptiques Flupentixol (Fluanxol ®)
X : voir tableau Zuclopenthixol (Clopixol ®)
Benzamides
Dérivés de un noyau benzénique relié en C1 par une
l'amino-4 fluorobutyrophénone: liaison amide à une chaîne latérale et
-les composés pipéridinées présentent en ortho un groupe méthoxy.
(halopéridol=Haldol®)
-Les diphénylbutylpipéridines
(pimozide=Orap ®)

Ex

Amisulpride sulpride

Neuroleptique de 2ème generation :

Dibenzodiazépines benzisoxazoles Imidazolidines
Structure tricyclique ≈ phenothiazines: Structure bicyclique ; apparentées aux butyrophénones
noyau heptagonal + 2 cycles benzeniques + chaine rispéridone (Risperdal ®)
attachee au noyau heptagonal
 Neuroleptique à action prolongé :
1) Substances pouvant être administrées à de grands intervalles du fait de leurs C. 2) prodrogue libérant progressivement la molécule active après l’injection(IM)
pharmacocinétiques
contenu dans un polymère en Solution aqueuse, dégradé progressivement par groupe hydroxyle estérifié par un acide gras
hydratation :Ex : décanoate, énantate ou palmitate d'halopéridol
Ex : rispéridone à action prolongée, (Risperdal Consta®) (Haldol Décanoas ®

Effets secondaire : Interactions médicamenteuses :

Effets secondaires centraux :

Effets d’autres médicaments sur les NL :

-Diminution de leur activité par les BRB et les AINS
-Potentialisation d’effet sédatifs par les hypnotiques, antidépresseurs et antihistam.
-potentialisation de l’hypotention par les antihypertenseurs et les antidépresseurs
Toxicité des NL :
Intoxication aigues : volentaire ou accidentelles
✔ NL occupent 9% des intoxications médicamenteuses en Algérie/2014
✔ Les psychotropes occupent 32% des intoxications médicamenteuses
Effets secondaires périphériques
✔ Les NL occupent 34% des intoxications par psychotropes
Ils sont dus au blocage des neuromediateurs et du systeme neurovegetatif.
1. Effets adrénolytique : hypotension orthostatique + tachycardie reflexe + trouble conduction.
✔ Erreur thérapeutique des NL: 25 cas/181
2. Effets anticholinergique : constipation + retention urinaire + secheresse buccale et lacrymale. ✔ Tentative de suicide avec les NL: 339/2506
3. Effets endocriniens : troubles sexuels :dysmenorrhee ,galactorrhee ,amenorrhee impuissance ✔ On compte 51 toxicomanes sous NL /197
4. Effets métaboliques : Hyperglycemie, diabete + ↗ TG et CH + : prise de poids liee 3) et 4)
5. Effets dermatologiques et ophtalmologiques Intoxication chroniques
Le syndrome malin des NL ✔ Exagération des effets indésirables
- Phenomene rare, peut survenir a tout moment, pouvant engager le pronostic vital ✔ Neuroleptiques classiques
- désorganisation végétative centrale aigue perturbant notamment les fonctions ✔ Sensibilité individuelle
thermorégulatrice, respiratoire et cardiovasculaire ; il associe :
🡪 atteinte extrapyramidale diffuse + catatonie, rhabdomyolyse ( ↑CPK, myoglobinurie) symptomatologie
Intoxication aux neuroleptiques typiques Neuroleptiques atypiques
🡪 hyperthermie (pouvant atteindre 42° en qlq h), qui constitue le signe d’alerte et qui Butyrophénones phénothiazines neurologiques cardiaques
s’accompagne de paleur, de sueurs profuses, de tachycardie, de variations brusques de la - Sd extra - Sd extrapyramidale, - Léthargie, coma - Tachycardie
tension arterielle et d’hyper sialorrhee ; dans certains cas une IR peut survenir. pyramidale convulsions - Dépression respi sinusale
🡪 Des troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma. - Dépression respi - Dépression respi rare - Hypotension
Causes: - Torsades de pte -Troubles cardiaques - Convulsions rares orthostatique
• NL classiques comme l'halopéridol et la chlorpromazine ont été reportés comme étant à - Arythmies ventri marqués - Sd extrapyramidale - Hypertension avec
plus grand risque. malignes - Mort subite - Olanzapine: la risperidone
• l'antiémétique metoclopramide ("neuroleptique caché", dont la fonction première n'est - Troubles de la - Troubles de la léthargie /agitation
pas antipsychotique mais qui doit être prescrit avec les précautions nécessaires à la conscience, coma conscience, Coma myosis
prescription d'un neuroleptique) peut produire des SMN. Traitement :
• Utilisation des neuroleptique retard augmente le risque Administration précoce de charbon activé
Traitement : • Lavage gastrique: intox massive
• réhydratation, refroidissement physique et antipyrétique (paracétamol) • Coma: intubation ventilation
• myorelaxant (Dandrolène DANTRIUM ,valium • Surveillance: cardiaque, respiratoire, température
• +/- bromocriptine (PARLODEL) anti cholinergique • Traitement symptomatique:
• Assistance cardio-respiratoire si nécessaire - Sd extrapyramidale, convulsions: benzodiazépines
• Interruption du traitement neuroleptique. • Pas d’antidote
• Epuration rénale extra rénale inutile
Toxicologie analytique :
Analyse toxicologique complexe: 3. IDENTIFICATION ET DOSAGE
✔ Diversité des structures chimiques et le nombre important de métabolites actifs - EXTRACTION : Extraction alcaline, par un solvant peu polaire comme le dichloromethane
✔ Concentration sanguines faibles ( Vd important) CCM : - lecture sous la lampe UV254nm : Rf
✔ Pas de corrélation entre taux sanguins et symptômes - révélation colorimétrique (FPN)
✔ Pas d’incidence sur la conduite thérapeutique

- Intérêt qualitatif : Infirmation ou confirmation d’une intoxication

* Absence de test immunochimique de screening (de ce fait une majorité des
intoxications par NL demeurent invisible pour la toxicologie d’urgence)
- nécessité de méthode plus complexe chromatographie