BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM JOURNAL READING

FAKULTAS KEDOKTERAN AGUSTUS 2023

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MAKASSAR

Pancreatic Cancer: Changing Epidemiology and New Approaches to Risk

Assessment, Early Detection, and Prevention

Disusun Oleh:

Fatimah Sri Ayu Bijak Lestari Assagaf, S.Ked

105501100922

PEMBIMBING :

dr. Nur Muallima, Sp. PD, FINASIM

Dibawakan Dalam Rangka Tugas Kepaniteraan Klinik

Bagian Ilmu Penyakit Dalam

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MAKASSAR

2023
 KATA PENGANTAR

Assalamualaikum Wr. Wb
Syukur alhamdulillah penulis panjatkan kehadirat Allah SWT yang telah
memberikan rahmat dan karunia-Nya, sehingga penulisan referat ini dapat
diselesaikan. Shalawat serta salam semoga selalu tercurahkan kepada Baginda
Besar Nabi Muhammad SAW

Journal reading berjudul “Pancreatic Cancer: Changing Epidemiology and New

Approaches to Risk Assessment, Early Detection, and Prevention” ini dapat
terselesaikan dengan baik dan tepat pada waktunya sebagai salah satu syarat
dalam menyelesaikan Kepaniteraan Klinik di Bagian Ilmu Penyakit Dalam.
Secara khusus penulis sampaikan rasa hormat dan terima kasih yang mendalam
kepada dr. Nur Muallima, Sp. PD, FINASIM selaku pembimbing yang telah
banyak meluangkan waktu dengan tekun dan sabar dalam membimbing,
memberikan arahan dan koreksi selama proses penyusunan tugas ini hingga
selesai.

Penulis menyadari bahwa penyusunan journal reading ini belum sempurna

adanya dan memiliki keterbatasan tetapi berkat bantuan dan dorongan dari berbagai
pihak, baik moral maupun material sehingga dapat berjalan dengan baik. Akhir
kata, penulis berharap agar journal reading ini dapat memberi manfaat kepada
semua orang.

Makassar, Agustus 2023

Penulis
 LEMBAR PENGESAHAN

Yang bertanda tangan dibawah ini menyatakan bahwa:

Nama : Patimah Sri Ayu Bijak Lestari Assagaf
NIM : 105501100922
Judul Jurnal : Pancreatic Cancer: Changing Epidemiology and New
Approaches to Risk Assessment, Early Detection, and
Prevention

Telah menyelesaikan tugas dalam rangka kepaniteraan klinik pada bagian Ilmu
Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Makassar.

Makassar, Agustus 2023

Pembimbing

dr. Nur Muallima, Sp. PD, FINASIM

Abstrak

Kanker pankreas biasanya menyebabkan kelangsungan hidup yang buruk dengan

pilihan pengobatan yang terbatas, karena sebagian besar individu yang terkena
datang dengan penyakit lanjut. Deteksi dini neoplasia pankreas prainvasif dan
mengidentifikasi target terapeutik molekuler memberikan peluang untuk
memperpanjang kelangsungan hidup. Meskipun skrining untuk kanker pankreas
saat ini tidak direkomendasikan untuk populasi umum, bukti yang muncul
menunjukkan bahwa pengawasan pankreas dapat meningkatkan hasil bagi
individu dalam kelompok berisiko tinggi tertentu. Perubahan dalam epidemiologi
kanker pankreas, pengalaman dari pengawasan pankreas, dan penemuan
biomarker baru memberikan peta jalan(gambaran) untuk strategi baru untuk
penilaian risiko kanker pankreas, deteksi dini, dan pencegahan.

Perubahan Epidemiologi Kanker Pankreas

Kanker pankreas saat ini merupakan penyebab tiga kematian utama terkait kanker
di Amerika Serikat, dengan perkiraan 62.200 diagnosis baru di Amerika Serikat
setiap tahun, terhitung 48.800 kematian.1 Sekitar 90% kanker pankreas adalah
adenokarsinoma duktus pankreas (PDAC).1 Berbeda dengan banyak kanker lain di
mana deteksi dini dan kemajuan dalam perawatan onkologi telah berhasil
memperpanjang kelangsungan hidup, dalam kasus PDAC, sebagian besar individu
yang terkena (>80%) muncul dengan penyakit stadium lanjut, menghasilkan
tingkat kelangsungan hidup 5 tahun hanya 11%.1 Hanya 15%-20% pasien dengan
PDAC yang mengalami penyakit yang bisa dilakukan tindakan operasi melalui
pembedahan, namun kelangsungan hidup secara signifikan lebih baik untuk
orang-orang ini, terutama untuk pasien dengan penyakit stadium I (tingkat
kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 80%), 2 pasien dengan penyakit nodus-negatif,
3, 4
dan mereka yang mencapai respons lengkap patologis terhadap terapi
neoadjuvan., 5 membuat deteksi dini neoplasia pankreas menjadi tujuan yang
penting, meskipun menantang.

Di seluruh dunia, kanker pankreas menempati urutan ketujuh di antara penyebab

kematian terkait kanker. Meskipun tingkat kejadian sangat bervariasi di setiap
negara, tren global menunjukkan diagnosis PDAC sedang meningkat, sehingga
diperkirakan akan segera menjadi penyebab utama kedua kematian akibat kanker
di negara-negara Barat. Di negara-negara dengan Indeks Pembangunan Manusia
yang tinggi, insiden PDAC kira-kira 5 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan
negara-negara berkembang, dengan Eropa Barat dan Amerika Utara masing-
masing melaporkan 8,5 dan 8,0 kasus per 100.000, dibandingkan dengan hanya
1,3 kasus per 100.000 di Asia Tenggara.6 Di Amerika Serikat, tingkat kejadian
PDAC telah meningkat sebesar 0,5% per tahun sejak 2010, menghasilkan risiko
kanker pankreas seumur hidup secara keseluruhan sebesar 1,7% pada usia 75
tahun.1 Usia rata-rata saat diagnosis PDAC di Amerika Serikat adalah 65 tahun,
dan meskipun umur yang lebih panjang dari penduduk negara maju telah
diusulkan sebagai penjelasan untuk peningkatan PDAC, data terbaru
menunjukkan bahwa diagnosis PDAC meningkat di antara individu yang lebih
muda, dengan peningkatan paling dramatis diamati di antara wanita muda.7,8
Peningkatan prevalensi obesitas, diabetes, dan penggunaan alkohol diduga
sebagai faktor yang mungkin berkontribusi terhadap peningkatan PDAC onset
muda.

Kesenjangan ras dan etnis terlihat jelas di Amerika Serikat, dengan tingkat insiden
PDAC tertinggi di antara individu kulit hitam, diikuti oleh individu kulit putih,
Hispanik, dan Asia (15,9, 13,4, 12,2, dan 10,3 per 100.000, masing-masing1) 9
dan individu kulit hitam lebih kecil kemungkinannya dibandingkan individu kulit
putih untuk memiliki penyakit lokal pada diagnosis PDAC.10 Disparitas dalam
hasil PDAC telah dikaitkan dengan variasi regional dalam pengobatan onkologis
dan disparitas dalam akses ke operasi khusus; namun, tampaknya juga ada
perbedaan ras dalam tingkat respons terhadap kemoterapi neoadjuvan, yang
mendorong pertanyaan apakah perbedaan dalam biologi tumor PDAC juga dapat
menjadi faktor pada perbedaan ras dalam kelangsungan hidup.11

Patogenesis Neoplasia Pankreas dan Faktor Risiko Klinis

Memahami mekanisme patogenesis PDAC dapat membantu dokter tidak hanya

mengidentifikasi siapa yang berisiko terkena PDAC, tetapi juga mengidentifikasi
perawatan mana yang paling efektif. PDAC berkembang terutama sebagai
konsekuensi dari seleksi klonal dari penyimpangan genetik somatik yang
menguntungkan yang terjadi sepanjang hidup seseorang dan dapat dipicu oleh
cedera jaringan dan dipengaruhi oleh varian risiko germline, respons imun, dan
faktor lainnya.12 Lebih dari 90% PDAC menyimpan pengaktifan mutasi somatik
pada onkogen KRAS. Mutasi somatik pada gen penekan tumor p16 / CDKN2A,
TP53, dan SMAD4 juga ditemukan pada masing-masing 90%, 75%, dan 50%
tumor.13 Analisis genom komprehensif telah mengidentifikasi disregulasi berbagai
jalur di PDAC, termasuk perbaikan kerusakan DNA dan regulasi siklus sel.14
Tanda mutasi dan metilasi mengidentifikasi subtipe PDAC yang berbeda,
termasuk skuamosa, progenitor pankreas, imunogenik, dan eksokrin endokrin
yang berdiferensiasi menyimpang, dengan ciri histopatologi unik dan fenotipe
molekuler yang menunjukkan perbedaan potensial dalam bagaimana neoplasma
ini berkembang dan merespons pengobatan.15

Lesi prekursor neoplastik untuk PDAC termasuk neoplasia intraepitel pankreas

(PanIN), neoplasma mukosa papiler intraduktal (IPMNs), dan neoplasma kistik
mukosa (MCNs). Dengan meningkatnya penggunaan pencitraan cross-sectional,
kami telah mengetahui bahwa lesi pankreas kistik adalah temuan kebetulan yang
umum, dan prevalensi kista pankreas meningkat seiring bertambahnya usia
(dengan prevalensi populasi rata-rata 1,2% dan 20% untuk lesi kistik kecil pada
computed tomography [CT] abdomen dan pemindaian pencitraan resonansi
magnetik, masing-masing).16 Namun, hanya sebagian kecil dari lesi ini yang akan
mengalami perkembangan dari neoplasia epitel derajat rendah menjadi derajat
tinggi. Lebih lanjut, bukti molekuler menunjukkan bahwa sebagian besar PDAC
tidak berkembang dari kista, melainkan muncul dari PanINs,13 yang sayangnya
tidak dapat diidentifikasi oleh modalitas pencitraan saat ini. Oleh karena itu,
tantangannya tidak hanya terletak pada identifikasi faktor-faktor apa yang
mempengaruhi perkembangan neoplastik, tetapi juga dalam mengidentifikasi lesi
berisiko tinggi pada waktunya untuk melakukan intervensi. Meskipun kerangka
waktu di mana prekursor ini berkembang menjadi PDAC invasif diyakini lebih
dari 10 tahun, 17 kemampuan untuk mendeteksi perkembangan ini dalam PANIN
tetap sulit dipahami, dan kerangka waktu kemunculan dan perkembangan massa
kanker masih singkat.18,19

Faktor Klinis yang Terkait Dengan Risiko Adenokarsinoma Duktus

Pankreas

Meskipun risiko seumur hidup untuk PDAC diperkirakan 1,7% untuk individu
"rata-rata", 1 sejumlah faktor dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit yang
signifikan, seperti yang dijabarkan di bawah ini.

Pankreatitis. Baik pankreatitis akut maupun kronis telah dikaitkan dengan risiko
kanker pankreas. Dengan pankreatitis kronis, terutama pada herediter yang
berlangsung lama, rekuren, pankreatitis akut, cedera jaringan yang berkelanjutan;
peradangan; fibrosis; dan kerusakan DNA seluler mendorong perkembangan dan
perkembangan neoplastik. Pada pankreatitis kronis, cedera jaringan terjadi selama
beberapa dekade. Perkiraan awal risiko PDAC seumur hidup yang terkait dengan
pankreatitis herediter tinggi (hingga 70%20), tetapi bukti yang lebih baru
menunjukkan risiko <10%.21 Penelitian telah melaporkan berbagai perkiraan
untuk risiko PDAC pada pasien dengan pankreatitis kronis, dengan hasil meta-
analisis baru-baru ini menunjukkan rasio insiden standar 22.6.22 Pedoman terbaru
melaporkan risiko relatif mulai dari 5 hingga 10.20 Berbeda dengan pankreatitis
kronis, di mana risiko PDAC meningkat dari waktu ke waktu, dalam kasus
pankreatitis akut, risiko PDAC paling tinggi dalam waktu 1 tahun setelah episode
pankreatitis, yang diduga mencerminkan pankreatitis yang disebabkan oleh
pankreatitis obstruktif dari tumor.23 Ini mendukung rekomendasi untuk melakukan
pencitraan lanjutan setelah episode pankreatitis akut sembuh.24

Merokok dan alkohol. Sejumlah studi epidemiologi telah mendokumentasikan

bahwa merokok secara teratur dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker
pankreas rata-rata 2 kali lipat, dan meta-analisis memperkirakan bahwa risiko
kanker pankreas yang disebabkan oleh populasi akibat merokok adalah 11%-
32%.9 Demikian pula, penggunaan alkohol berat (didefinisikan sebagai pesta
minuman keras atau minum lebih dari 3 minuman per hari), tetapi bukan
penggunaan alkohol ringan, dikaitkan dengan sedikit peningkatan risiko
PDAC.25,26

Obesitas. Telah diusulkan bahwa peningkatan populasi obesitas berkontribusi

pada peningkatan global kanker pankreas.9 Beberapa studi epidemiologi telah
menunjukkan korelasi antara peningkatan indeks massa tubuh dan risiko PDAC,27
dan data dari Nurses ' Health Study dan Health Professionals Follow-Up Study
menemukan bahwa individu yang kelebihan berat badan (indeks massa tubuh
>30) memiliki risiko relatif kanker pankreas sebesar 1,72,28

Diabetes. Risiko kanker pankreas kira-kira 2 kali lipat lebih tinggi pada individu
dengan diabetes tipe 2 dibandingkan dengan populasi umum. Namun, risiko
kanker pankreas secara signifikan lebih tinggi dalam 1-3 tahun setelah onset
diabetes, terutama dalam 6 bulan pertama (disebut sebagai diabetes onset baru
[NOD]).29-31 Sebuah studi kohort yang dilakukan melalui Mayo Clinic
menemukan bahwa setengah dari pasien dengan PDAC memenuhi kriteria klinis
untuk diabetes, dan 85% mengalami peningkatan gula darah puasa yang
mendukung hipotesis bahwa diabetes dalam hal ini disebabkan oleh tumor.29
Percobaan pada garis sel dan model hewan menunjukkan bahwa sel kanker
pankreas itu sendiri menghasilkan faktor-faktor yang mengganggu metabolisme
glukosa dengan menginduksi disfungsi sel dan resistensi insulin.29,32 Prevalensi
diabetes pada pasien dengan kanker pankreas yang baru didiagnosis tergantung
pada stadium saat diagnosis, besar kemungkinan karena kanker membesar dan
menyebabkan atrofi kelenjar.33 Perkiraan risiko untuk PDAC yang terkait dengan
NOD bervariasi tergantung pada prevalensi diabetes yang mendasari pada
populasi kontrol, tetapi beberapa penelitian telah mengamati bahwa 0,5% hingga
1% individu yang berusia lebih dari 50 tahun dengan NOD akan didiagnosis
dengan PDAC dalam waktu 3 tahun,30,31,34, 35 dengan sebagian besar risiko ini
terwujud dalam tahun pertama. Karena tingkat prevalensi yang dilaporkan ini
kemungkinan tidak cukup besar untuk menjamin evaluasi neoplasia pankreas
yang tidak dikenali pada semua pasien dengan diabetes, penelitian sekarang
difokuskan untuk mengidentifikasi faktor klinis dan berbasis darah lebih lanjut
untuk mengidentifikasi pasien dengan NOD yang paling berisiko untuk
keterlibatan PDAC.33 Dengan demikian, studi berkelanjutan dari populasi NOD
umum mulai mengevaluasi hasil surveilans di antara pasien dengan NOD, 36
dengan studi yang lebih besar sedang berlangsung untuk menentukan kegunaan
skrining untuk PDAC pada populasi NOD.37

Neoplasma mukosa papiler intraduktal dan neoplasma kistik mukosa

pankreas. IPMNa dan MCNs memberikan peluang untuk mengidentifikasi lesi
premaligna di pankreas untuk dijadikan target strategi deteksi dini. Namun,
penerapan umum untuk sebagian besar kasus PDAC sangat terbatas karena lesi
kistik premaligna merupakan prekursor PDAC hanya pada sekitar 15% kasus.38
Meskipun sebagian besar PDAC tidak muncul dari prekursor kistik, lesi kistik
dapat menampung PDAC, dalam kasus IPMN, terutama bila ditemukan di duktus
pankreas utama,16 membolehkan surveilans khusus atau reseksi bedah ketika
terdapat kriteria yang mengkhawatirkan berdasarkan ukuran lesi dan morfologi.39-
41
Selanjutnya, fakta bahwa beberapa individu yang menjalani surveilans untuk
IPMN pada akhirnya mengakibatkankan insiden PDAC yang terpisah dari IPMN
tidak mengherankan karena PanINs, yang tidak terdeteksi oleh pencitraan,
umumnya lebih banyak terdapat pada pankreata yang direseksi daripada
IPMN.32,42

Kerentanan bawaan. Varian germline patogenik (PGV) pada gen kerentanan

kanker mayor ditemukan pada sebanyak 1 dari 10 pasien PDAC yang tidak
terpilih. Di seluruh kohort, pengujian genetik germline menggunakan panel
kanker multigen mengidentifikasi PGV pada gen kerentanan kanker pada 5%-
20% kasus PDAC43-46 (Tabel 1). Selain itu, setidaknya setengah dari pasien
dengan PDAC dan PGV melaporkan tidak ada riwayat keluarga kanker pankreas
dan / atau tidak memenuhi kriteria klinis untuk sindrom herediter yang sesuai
dengan diagnosis genetik mereka.43 Pada sebagian besar populasi, varian germline
perusak yang paling umum terdapat pada gen yang terlibat dalam jalur perbaikan
kerusakan DNA rekombinasi homolog (BRCA2, BRCA1, dan PALB2), yang
dapat ditindaklanjuti secara klinis untuk penatalaksanaan pasien kanker dan
keluarganya. Selain itu, sekitar 8% penderita PDAC mengalami perubahan
somatik pada BRCA2, PALB2, atau ATM, 14 yang biasanya bersifat biallelic.
Germline dan perubahan somatik pada BRCA1 dan BRCA2 memiliki implikasi
penting untuk pengobatan onkologis, karena kemajuan besar dalam pengobatan
PDAC adalah penggunaan poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor (PARPi)
untuk tumor dengan defek pada perbaikan DNA homolog. Sedangkan terapi
onkologi lini pertama saat ini untuk PDAC adalah FOLFIRINOX atau
gemcitabine / paclitaxel, uji coba terkontrol secara acak POLO menunjukkan
bahwa penggunaan PARPi (Olaparib) untuk terapi maintenance pada pasien
dengan kanker pankreas metastatik dengan mutasi BRCA dikaitkan dengan
peningkatan yang signifikan dalam progres kelangsungan hidup bebas.47

Karena potensi dampak klinis yang dimiliki PGV terhadap manajemen pasien
dengan PDAC dan anggota keluarga mereka yang berisiko, pedoman klinis
sekarang merekomendasikan pengujian genetik universal untuk semua pasien
dengan PDAC, terlepas dari riwayat keluarga, menggunakan panel multigen
(Tabel 1)48-50 untuk mengevaluasi kondisi genetik berikut yang terkait dengan
peningkatan risiko PDAC.
 Tabel 1

Gen Kerentanan Kanker Pankreas

Risiko seumur hidup
Gen Sindrom genetik rata-rata untuk
PDAC,a%
ATM Ataksia telangiektasiab
5–10
BRCA2 Sindrom kanker ovarium payudara
5–8
BRCA1 herediter Sindrom kanker ovarium
3–5
CDKN2A payudara herediter Melanoma multipel
16–20
MLH1, MSH2, atipikal familial
0.5–7
MSH6 Sindrom Lynch
5–8
PALB2 Sindrom kanker ovarium payudara
10
PRSS1 herediter Pankreatitis herediter
11–32
STK11 Sindrom Peutz-Jeghers
Tidak diketahui
TP53 Sindrom Li-Fraumeni
a
Risiko individu akan bervariasi tergantung pada faktor risiko lain, termasuk riwayat keluarga,
varian risiko genetik lainnya, kelainan pankreas, merokok, dan reseksi bedah lesi prekursor.
b
Ataksia telangiektasia mempengaruhi individu yang membawa varian germline patogen pada
kedua alel ATM.

Sindrom kanker ovarium payudara herediter. PGV pada BRCA2 dan BRCA1,
terkait dengan sindrom kanker ovarium payudara herediter, adalah salah satu
varian merusak yang paling umum dan diidentifikasi pada hingga 7% pasien
dengan kanker pankreas. Prevalensi populasi varian BRCA1 dan BRCA2
diperkirakan 1 banding 286 (dan setinggi 1 banding 44 untuk individu keturunan
Yahudi Ashkenazi).51 Studi epidemiologi individu dan keluarga dipastikan
berdasarkan riwayat kanker bahwa pembawa PGV pada BRCA2 memiliki risiko
seumur hidup untuk kanker pankreas sebesar 5% -8%, yang kira-kira 4 hingga 6
kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan populasi umum.52,53 Risiko kanker
pankreas di antara pembawa BRCA1, meskipun lebih rendah dari BRCA2, masih
diperkirakan 3%-5%, sekitar 2 hingga 2,5 kali lipat lebih tinggi daripada risiko
populasi umum. PGV di PALB2, gen lain yang terlibat dalam kompleks perbaikan
DNA homolog, jauh lebih jarang, tetapi tampaknya memberikan risiko kanker
yang mirip dengan BRCA2. Menyadari keterbatasan data yang dipublikasikan,
pedoman American Society for Gastrointestinal Endoscopy 2022
merekomendasikan skrining pankreas untuk individu dengan risiko PDAC seumur
hidup >5%, yang mencakup pembawa PGV di BRCA1, BRCA2, dan PALB2
terlepas dari riwayat keluarga,52 dan lainnya merekomendasikan pengawasan
pankreas hanya untuk pembawa PGV yang juga memiliki riwayat keluarga PDAC
pada kerabat tingkat pertama atau kedua.49
ATM. ATM juga terlibat dalam kompleks perbaikan DNA homolog, dan individu
dengan perubahan pada kedua salinan ATM dapat terpengaruh dengan kondisi
neurologis ataksia telangiektasia. PGV di ATM relatif umum pada populasi umum
(frekuensi populasi 1 dalam 100-244)54; namun prevalensinya lebih tinggi di
antara individu dengan PDAC, terutama individu yang juga memiliki riwayat
keluarga PDAC.44 Meskipun ATM dianggap sebagai gen kerentanan kanker
"risiko sedang", penelitian terhadap individu dan keluarga yang dipastikan
berdasarkan riwayat kanker telah memperkirakan risiko seumur hidup PDAC
untuk pembawa PGV di ATM sebesar 5% % -10% pada usia 80 tahun.55 Saat ini,
pedoman menyarankan agar pengawasan pankreas ditawarkan kepada individu
dengan PGV di ATM jika mereka juga memiliki riwayat keluarga kanker
pankreas pada kerabat tingkat pertama atau kedua.49,52

Sindrom melanoma mol multipel atipikal familial.- CDKN2A adalah gen

penekan tumor yang mengkode protein p16, pengatur siklus sel. fungsi p16 hilang
pada sebagian besar PDAC sebagai akibat dari inaktivasi somatik CDKN2A.
Pembawa PGVs dalam CDKN2A berisiko lebih tinggi terkena melanoma dan
neoplasia pankreas, dengan risiko PDAC seumur hidup mendekati 16% -20%. Di
Belanda, di mana terdapat Dutch founder mutation pada CDKN2A (penghapusan
ekson pasangan 19-base dari CDKN2A yang disebut sebagai p16-Leiden),
pengawasan pankreas prospektif pada pembawa ini telah meningkatkan deteksi
PDAC tahap awal dan meningkatkan kelangsungan hidup.56

Sindrom Lynch. Gen perbaikan ketidakcocokan DNA MLH1, MSH2, MSH6,

PMS2, dan EPCAM yang terkait dengan sindrom Lynch memberikan peningkatan
risiko untuk beberapa jenis kanker. Risiko seumur hidup untuk PDAC pada
pembawa PGV di MLH1, MSH2, dan MSH6 telah diperkirakan sebesar 0,5%-
7%,57,58 yang meningkat secara signifikan dibandingkan dengan risiko populasi
umum, meskipun tidak setinggi risiko yang terkait dengan CDKN2A, ATM, atau
BRCA2. Akibatnya, rekomendasi saat ini menyarankan agar pengawasan
pankreas ditawarkan kepada individu dengan sindrom Lynch yang juga memiliki
riwayat keluarga kanker pankreas.

Pankreatitis herediter. Pankreatitis herediter ditandai dengan episode

pankreatitis yang berulang, seringkali dimulai pada usia muda, yang
mengakibatkan cedera kronis pada pankreas. Perubahan germline pada PRSS1,
yang mengkodekan tripsinogen kationik, dikaitkan dengan jenis pankreatitis
herediter yang paling parah dan risiko PDAC seumur hidup hingga 10%; namun,
varian patogenik pada SPINK1 dan CTRC, serta varian germline langka pada
CPA1, CPB1, yang mengkodekan enzim pencernaan pankreas, juga terlibat dalam
pankreatitis, meskipun besarnya risiko PDAC masih belum pasti.59,60

Sindrom Peutz-Jeghers. Varian germline patogen pada STK11 mengakibatkan

risiko sindrom Peutz-Jeghers, yang ditandai dengan perkembangan polip
gastrointestinal hamartomatosa dan peningkatan risiko berbagai jenis kanker,
termasuk tumor gastrointestinal, payudara, paru-paru, dan genitourinari. Individu
dengan sindrom Peutz-Jeghers termasuk di antara mereka yang berisiko tertinggi
terkena kanker pankreas, dengan 1 studi melaporkan risiko relatif sebesar 132
(karena banyak dari PDAC yang masih muda) dan risiko PDAC seumur hidup
sebesar 11% -32%.61

Kondisi genetik lainnya. Meskipun pengujian panel multigen pada individu

dengan PDAC telah menemukan varian germline patogen pada gen kerentanan
kanker tambahan (seperti TP53 yang terkait dengan sindrom Li-Fraumeni),
besarnya peningkatan risiko yang terkait dengan gen lain ini masih belum pasti.
PGV pada APC, suppressor gen tumor mayor, dikaitkan dengan poliposis
adenomatosa familial dan perkembangan adenoma kolorektal, duodenum, dan
ampula. Meskipun kanker pankreas tidak umum didiagnosis pada pasien dengan
poliposis adenomatosa familial, kanker ampula yang tumbuh ke dalam pankreas
sulit dibedakan dari kanker pankreas primer. Meskipun varian patogenik pada
APC dilaporkan pada 2,1% pasien yang terkena PDAC dalam 1 penelitian,46
penting untuk dicatat bahwa semua ini adalah varian APCI1307k, yang
merupakan alel penetrasi rendah yang tidak terkait dengan fenotipe poliposis
adenomatosa familial klasik, dan kebetulan merupakan varian umum pada
individu keturunan Yahudi Ashkenazi (prevalensi populasi 1-2/100).62

Kanker pankreas familial. Sebanyak 1 dari setiap 10 orang yang didiagnosis

dengan PDAC melaporkan riwayat keluarga yang mencakup 1 atau lebih kerabat
yang terkena PDAC. Kanker pankreas familial (FPC) didefinisikan memiliki 2
atau lebih kerabat yang terkena PDAC, di mana 2 dari kerabat yang terkena
adalah kerabat tingkat pertama satu sama lain, dan 1 yang terkena adalah kerabat
tingkat pertama dari proband. Meskipun pengujian genetik germline
mengidentifikasi PGV dalam 1 dari 10 kasus PDAC yang tidak dipilih, hasil
pengujian genetik panel multigen germline hanya sedikit lebih tinggi pada mereka
yang memiliki FPC, sehingga pengujian genetik germline secara klinis tidak
informatif hingga 80% kasus FPC.9 Pencarian menyeluruh untuk mengidentifikasi
penyebab herediter potensial lainnya telah menggunakan pengurutan seluruh
eksome dan seluruh genom, tetapi belum mengidentifikasi gen kerentanan
signifikan lainnya,63 menunjukkan bahwa varian penetrasi rendah64-66 dan proses
lainnya (epigenetik) atau paparan bersama mungkin berperan dalam kasus ini.

Studi PanScan dari National Institutes of Health's Pancreatic Cancer Cohort

Consortium telah membuat genotipe kohort besar dan menggunakan studi asosiasi
genom untuk mengidentifikasi polimorfisme nukleotida tunggal yang terkait
dengan risiko PDAC.65 Meskipun sebagian besar polimorfisme nukleotida tunggal
tampaknya hanya memberikan peningkatan risiko PDAC yang sangat kecil,
menggabungkan polimorfisme nukleotida tunggal ke dalam skor risiko poligenik
dan mengintegrasikannya dengan faktor klinis lain dapat menginformasikan
model prediksi untuk mengidentifikasi individu yang berisiko tinggi dengan lebih
baik.67
Deteksi Dini: Potensi Manfaat vs Bahaya Pengawasan Pankreas

Prognosis untuk individu yang didiagnosis dengan PDAC tetap buruk sebagian,
karena sebagian besar individu yang terkena memiliki penyakit stadium lanjut saat
didiagnosis. Penyakit lokal (stadium I atau II) menyumbang <20% dari semua
kasus dan kurang dari 1 dari 5 pasien dengan PDAC datang dengan tumor yang
dapat dioperasi. Meskipun kemoterapi dan radiasi neoadjuvan kadang-kadang
berhasil mengecilkan tumor yang lebih besar untuk membuatnya dapat dioperasi
dengan pembedahan, sebagian besar individu yang menjalani reseksi bedah
PDAC akan mengalami progresif kanker mereka, terutama mereka yang memiliki
penyakit nodus-positif.3,4 Sebagian besar penyintas jangka panjang didiagnosis
dengan penyakit stadium I, sering terdeteksi secara kebetulan pada pencitraan.
Kelangsungan hidup setelah PDAC yang terdeteksi umumnya lebih tinggi, karena
lebih banyak lagi yang didiagnosis dengan penyakit stadium I dan memiliki tumor
yang lebih kecil.68 Deteksi dini neoplasma yang dapat dioperasi dengan
pembedahan (misalnya, PDAC kecil dan / atau neoplasma prainvasif tingkat
tinggi) adalah strategi terbaik untuk meningkatkan kelangsungan hidup dan/atau
penyembuhan PDAC.

Meski begitu, relatif jarangnya kanker pankreas pada populasi umum

dibandingkan dengan kanker mematikan lainnya telah menunjukkan nilai
pengawasan pankreas yang menantang. Sangat kontras dengan pengesahan
skrining untuk kanker kolorektal dan payudara, The US Preventive Services Task
Force (USPSTF) telah menyarankan agar skrining kanker pankreas tidak
dilakukan untuk individu tanpa gejala (rekomendasi tingkat D).69 Tinjauan
literatur USPSTF yang diterbitkan hingga tahun 2016 menyimpulkan bahwa
hanya ada bukti terbatas bahwa skrining untuk kanker pankreas meningkatkan
morbiditas atau mortalitas spesifik penyakit, dan bahaya skrining untuk kanker
pankreas setidaknya sedang, karena potensi positif palsu yang mungkin
mendorong perawatan berlebihan, termasuk pembedahan yang berpotensi
morbiditas dan mortalitas tinggi. Karena PDAC relatif jarang terjadi pada
populasi umum, sedangkan IPMN dapat diidentifikasi pada hingga 40% individu
berusia 75 tahun ke atas, hal spesifik mengenai temuan mana yang memerlukan
intervensi bedah dan potensi pembedahan yang tidak perlu terus menjadi
perhatian utama karena operatif. kematian terkait dengan
panceaticoduodenectomy adalah 1%-2%, bahkan di pusat ahli.

Namun, penting untuk dicatat bahwa tinjauan USPSTF tidak mempertimbangkan

kegunaan pengawasan pankreas terhadap individu dalam populasi berisiko tinggi,
terutama mereka yang memiliki kerentanan genetik terhadap PDAC. Pada tahun-
tahun sejak rekomendasi USPSTF tahun 2019 terhadap skrining PDAC, telah ada
beberapa penelitian yang diterbitkan tentang surveilans pankreas pada kohort
berisiko tinggi yang menemukan bahwa skrining tidak hanya efektif dalam
mendeteksi PDAC tahap awal dan neoplasma dengan displasia tingkat tinggi.,
tetapi juga dapat meningkatkan hasil klinis.
Surveilans untuk Adenokarsinoma Duktus Pankreas pada Kohort dengan
Risiko Lebih Tinggi: Pelajaran yang Dipetik

Lebih dari 20 tahun yang lalu, para peneliti dari University of Washington
menerbitkan pengalaman awal mereka dengan pengawasan pankreas terhadap 3
keluarga yang memenuhi kriteria FPC.70 Dari 14 individu yang menjalani
pencitraan pankreas multimodalitas, setengahnya (7 dari 14) memiliki kelainan
pankreas ekstensif yang terdeteksi oleh pencitraan (terutama kista pankreas kecil
yang mencerminkan PanIN multifokal) dan disarankan untuk menjalani
pankreatektomi total. Analisis mendalam selanjutnya dari patologi pankreas pada
kasus-kasus ini menemukan berbagai gambaran, termasuk PanIN yang meluas,
atrofi pankreas, dan beberapa kanker pankreas.71 Sebuah penelitian selanjutnya
menggambarkan atrofi karakteristik parenkim yang mengelilingi PanIN ekstensif
sebagai atrofi lobulosentris).72 Pengalaman awal mengelola kelainan pankreas
pada individu tanpa kanker pankreas ini menimbulkan kritik, mengingat risiko
pankreatektomi total, dan saran bahwa partisipasi dalam skrining PDAC mungkin
lebih berbahaya daripada benefitnya. Penggunaan pankreatektomi total dalam hal
ini segera tidak anjurkan dan seiring waktu, manajemen bedah pasien yang
menjalani surveilans menjadi lebih konservatif, dengan penekanan pada
pankreatektomi parsial dan reseksi hanya jika ada gambaran tipe yang
mengkhawatirkan.73

Selama 2 dekade terakhir, upaya kolaboratif internasional terus mengevaluasi dan

menyempurnakan pendekatan untuk deteksi dini neoplasia pankreas untuk
individu yang berisiko tinggi, dan mendorong data dari beberapa penelitian
mendukung alasan penggunaan modalitas pencitraan khusus untuk memandu
pengambilan keputusan medis mengenai kebutuhan dan waktu intervensi bedah
untuk lesi pankreas.

Siapa yang Harus Menjalani Pengawasan untuk Neoplasia Pankreas?

Cancer of the Pancreas Screening Study (CAPS), yang dipimpin oleh para peneliti
di Johns Hopkins sejak tahun 1998, telah membentuk kohort longitudinal
multisenter besar yang sekarang mencakup lebih dari 2000 individu yang
menjalani pengawasan. Pedoman CAPS memberikan kriteria untuk siapa yang
harus diskrining untuk PDAC, dan kriteria ini telah direvisi dan diadopsi secara
luas oleh konsorsium internasional untuk digunakan dalam penelitian dan
perawatan klinis (Tabel 2).50,52,74,75 Hasil surveilans pankreas umumnya lebih
tinggi pada individu yang membawa varian yang merusak pada gen kerentanan
kanker, karena insiden neoplasia lanjut tampaknya lebih tinggi dibandingkan
dengan yang berasal dari keluarga FPC tanpa varian germline patogen yang
diketahui, 76-78 khususnya untuk pembawa p16 / CDKN2A. 56 Karena bukti telah
terkumpul yang menunjukkan potensi manfaat dari surveilans pankreas, kriteria
kelayakan untuk siapa yang harus menjalani surveilans pankreas diperluas baru-
baru ini American Society for Gastrointestinal Endoscopy Guidelines
memasukkan individu dengan risiko kanker pankreas yang meningkat sedang
(diperkirakan > 5% risiko seumur hidup), termasuk pembawa varian germline
patogen pada BRCA2 atau BRCA1 atau PALB2 yang tidak memiliki riwayat
keluarga kanker pankreas.52,79 Namun, kelompok lain (termasuk National
Comprehensive Cancer Network) membuat rekomendasi untuk surveilans kanker
pankreas untuk pembawa PGV yang diminati hanya jika mereka juga memiliki
riwayat keluarga kanker pankreas pada awalnya- atau kerabat tingkat dua.49
Dampak riwayat keluarga terhadap risiko PDAC terus menjadi topik perdebatan,
karena perlu dicatat bahwa 1 kelompok besar yang saat ini tidak dianggap
memenuhi syarat untuk surveilans pankreas adalah individu yang hanya memiliki
1 kerabat tingkat pertama yang terkena kanker pankreas. tetapi tidak ada faktor
risiko lain, karena perkiraan risiko kanker pankreas mereka hanya sekitar 2 kali
lipat lebih tinggi dari rata-rata, atau sekitar 3% seumur hidup).80

Mengingat hubungan antara diabetes dan risiko PDAC, uji klinis surveilans
pankreas pada individu dengan NOD saat ini sedang berlangsung. Salah satu
tantangan untuk deteksi dini kanker pankreas pada individu dengan diabetes
adalah mendokumentasikan tanggal timbulnya diabetes, karena waktu dari
timbulnya NODUS hingga munculnya gejala kanker pankreas biasanya dalam
waktu 6 bulan.

Bagaimana Seharusnya Kita Menyaring Neoplasia Pankreas?

Selain memberikan data tentang hasil klinis pasien yang menjalani surveilans
pankreas, pengalaman dari beberapa kohort longitudinal telah memberikan data
mengenai tes mana yang harus digunakan dalam protokol surveilans pankreas.
Pada tahun 2012, Canto et al81 menerbitkan hasil studi multisenter CAPS3—
perbandingan head-to-head dari endoscopic ultrasound (EUS), magnetic
resonance cholangiopancreatography (MRCP), dan protokol pankreas CT untuk
surveilans individu berisiko tinggi-dan menemukan bahwa EUS dan MRCP saling
melengkapi untuk mendeteksi berbagai jenis lesi (termasuk kista pankreas kecil
yang sering terlewatkan oleh CT), yang telah membantu menetapkan rekomendasi
saat ini yang mendukung pemeriksaan bergantian antara EUS dan MRCP.82 Lebih
sedikit data yang tersedia tentang modalitas mana yang terbaik untuk mendeteksi
dan mengkarakterisasi lesi padat, terutama kanker pankreas kecil, meskipun studi
awal menunjukkan EUS mungkin memiliki keunggulan untuk memvisualisasikan
lesi padat dan MRCP mungkin lebih baik untuk memvisualisasikan lesi kistik
kecil <10 mm.83 Selain deteksi massa tumor, telah lama diketahui bahwa kelainan
lain,84-86 seperti deteksi pelebaran duktus pankreas utama87 atau atrofi
parenkim,88,89 dapat menjadi pertanda adanya kanker pankreas. Analisis
pencitraan lanjutan memungkinkan kuantifikasi otomatis karakteristik pankreas,
seperti ukuran duktus, volume kelenjar pankreas, dan persentase lemak pankreas,
yang diharapkan dapat meningkatkan deteksi dini di masa mendatang.90
Pendekatan pencitraan lain yang sedang dievaluasi termasuk menghitung
kehilangan otot dan lemak dengan segmentasi otomatis gambar CT.91

Program CAPS baru-baru ini menerbitkan pengalamannya hingga saat ini,

melaporkan 26 kasus insiden PDAC, 19 di antaranya terdeteksi selama screening
pada 1731 subjek dengan 5.041 orang- years of follow-up.68 PDAC yang
didiagnosis selama surveilans adalah stadium awal (58% stadium I) dan telah
meningkatkan kelangsungan hidup secara nyata (kelangsungan hidup keseluruhan
rata-rata 9,8 tahun, dibandingkan dengan 1,5 tahun untuk kasus PDAC yang
terdeteksi di luar surveilans [rasio bahaya, 0,13; 95% CI, 0,03–0,50]).68 Analisis
sebelumnya menggunakan data dari kohort CAPS menemukan bahwa sebagian
besar PDAC yang terdeteksi layar dapat dioperasi dengan pembedahan,92 serupa
dengan temuan dari kohort Eropa di mana >75% PDAC yang terdeteksi layar
pada pembawa CDKN2A dapat dioperasi dengan pembedahan,56,93 tetapi
terutama, persentase PDAC yang lebih tinggi terdeteksi dalam program CAPS
telah didiagnosis pada stadium I.

Terlepas dari temuan yang menjanjikan ini, pendekatan pengawasan saat ini
masih jauh dari sempurna. Dalam kohort individu asimtomatik Eropa yang
menjalani surveilans pankreas tahunan dengan EUS dan MRCP, 10 dari 165 (6%)
pembawa mutasi gen CDKN2A mengembangkan PDAC, 4 di antaranya
menunjukkan gejala penyakit lanjut.78 Meneliti temuan dan hasil dari 2.552
individu berisiko tinggi yang menjalani surveilans pankreas dalam 16 program
surveilans internasional, Overbeek dan kolega76 menemukan bahwa setengah dari
mereka yang mengalami PDAC atau displasia tingkat tinggi tidak memiliki
temuan mengkhawatirkan yang terdeteksi pada studi pencitraan tahunan mereka
sebelumnya. Sebuah meta-analisis dari 13 studi surveilans menyimpulkan bahwa
tidak ada hubungan antara insiden PDAC lanjut dan kelainan klinikoradiologis
pada awal.94 Hal ini tidak mengherankan karena sebagian besar kanker pankreas
muncul dari PanIN, dan hanya sebagian kecil PanIN yang menyebabkan
abnormalitas pencitraan, umumnya abnormalitas parenkim nonspesifik yang tidak
kentara terkait dengan perubahan sekunder dari PanIN.68,72,81 Terjadinya kanker
stadium lanjut interval yang tidak terdeteksi oleh surveilans menekankan
keterbatasan strategi skrining kami saat ini, terutama ketidakmampuan untuk
memvisualisasikan tingkat tinggi- grade displasia pada PanIN sebelum
berkembangnya kanker invasif.94

Temuan surveilans mana yang memerlukan intervensi bedah?

Abnormalitas pencitraan pankreas biasanya ditemukan pada sekitar setengah dari

individu berisiko tinggi yang menjalani surveilans pankreas, tetapi sebagian besar
adalah kista pankreas berukuran kecil, sub-sentimeter, dengan potensi maligna
rendah yang juga ditemukan pada populasi umum, meskipun prevalensinya lebih
rendah. Dari data longitudinal yang tersedia, tampak bahwa sebagian besar kista
pankreas ini tetap stabil dari waktu ke waktu. Karena kanker pankreas sangat
mematikan dan karena beberapa pasien yang didiagnosis menderita kanker
pankreas saat dalam pengawasan masih akan meninggal karena penyakit tersebut,
banyak yang menganggap menunggu kanker berkembang sebagai peluang yang
terlewatkan, karena tujuan akhir dari pengawasan pankreas tidak hanya untuk
mendeteksi dan mengobati PDAC stadium I, tetapi juga untuk mengintervensi lesi
prekursor tingkat tinggi (PanIN dan/atau IPMN).82

Pengalaman 2 dekade terakhir dengan pengawasan pankreas, terutama untuk kista

pankreas sporadis, telah membantu menyempurnakan pemahaman kita tentang
apa yang merupakan lesi berisiko tinggi. Spesifik mengenai "ciri-ciri yang
mengkhawatirkan" (termasuk ukuran kista ≥3 cm, bintil mural yang membesar,
dinding kista yang menebal, ukuran duktus pankreas utama 5-9 mm, perubahan
mendadak pada kaliber duktus pankreas utama dengan atrofi pankreas distal,
limfadenopati, level serum yang meningkat pada antigen karbohidrat 19-9 (CA19-
9), dan laju pertumbuhan kista yang cepat (>5 mm/2 tahun) didukung secara
luas.16 Sebagian besar waktu, kelainan pencitraan ini mencerminkan munculnya
kanker invasif atau displasia tingkat tinggi pada IPMN. Kadang-kadang, PanIN
bergrade tinggi diidentifikasi pada reseksi, tetapi biasanya PanIN bergrade tinggi
bukanlah kelainan pencitraan yang menyebabkan intervensi bedah. Pendekatan
pencitraan molekuler95 dan analisis pankreas juice96,97 telah berusaha untuk
meningkatkan deteksi kanker pankreas dan PanIN yang berpotensi bergrade
tinggi, tetapi diperlukan lebih banyak penelitian. Meningkatkan deteksi PanIN
mikroskopis akan membutuhkan perluasan alat kami di luar pencitraan standar,
dan dapat menjadi salah satu area di mana memanfaatkan artificial intelligence
untuk mendeteksi perubahan halus dan mengintegrasikan fitur pencitraan ini
dengan data klinis dan biomarker akan membantu mengidentifikasi mereka yang
paling mungkin mengalami kemajuan.98 Meskipun kami lebih dekat untuk
mencapai konsensus mengenai lesi mana yang memerlukan intervensi bedah,
seluk-beluk yang terlibat dalam menilai karakteristik pencitraan mengharuskan
pengawasan pankreas dikoordinasikan melalui pusat-pusat dengan keahlian
multidisiplin.50,52,74

Di Mana Kesenjangan dalam Pengawasan Pankreas?

1. Bagaimana kita bisa meningkatkan pengawasan?

Studi terbaru menunjukkan bahwa kanker yang terdeteksi di layar lebih
mungkin didiagnosis pada tahap awal dan dapat dioperasi dengan pembedahan,
dengan kelangsungan hidup yang lebih lama. Namun, beberapa PDAC adalah
kanker interval yang terdeteksi kurang dari 1 tahun setelah tes pencitraan biasa-
biasa saja.68,76 Sebuah studi yang mengevaluasi kinerja pedoman konsensus
untuk memprediksi hasil reseksi bedah menemukan sensitivitas yang kurang
optimal untuk mengidentifikasi displasia tingkat tinggi atau kanker invasif
pada kista pankreas (hanya 40% untuk Fukuoka dan 60% untuk CAPS).99
 Selanjutnya, sebagian kecil individu yang menjalani surveilans pankreas (5
dari 5081 pasien-tahun dalam analisis CAPS terbaru68) akan menjalani operasi
untuk apa yang ternyata merupakan displasia tingkat rendah. Potensi
morbiditas dari operasi pankreas adalah salah satu potensi bahaya dari
surveilans pankreas, tetapi salah satu yang dapat dikurangi dengan
meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas tes yang kami gunakan dalam
surveilans pankreas. Potensi bahaya lainnya termasuk dampak tes invasif
tahunan dan temuan abnormal berikutnya (IPMN kecil) pada kualitas hidup
pasien; meskipun studi awal belum mengidentifikasi masalah signifikan
dengan kecemasan yang terkait dengan partisipasi dalam pengawasan
pankreas.100 Studi longitudinal tambahan dengan tindak lanjut yang
diperpanjang dari peserta surveilans akan memungkinkan untuk membahas
apakah pengalaman dengan surveilans pankreas yang dilakukan melalui pusat
perawatan tersier dengan keahlian multidisiplin dapat digeneralisasikan ke
pengaturan dunia nyata.

2. Bagaimana kita menjangkau pasien yang paling mungkin mendapat manfaat

dari pengawasan pankreas?
Studi pemodelan telah menemukan bahwa surveilans yang menggunakan EUS
atau MRI memenuhi ambang efektivitas biaya untuk individu yang berisiko
tinggi untuk PDAC (>5 increase peningkatan risiko)101.102; namun,
pertanggungan asuransi untuk surveilans pankreas dengan EUS dan MRI
bervariasi, dengan pertanggungan yang lebih seragam untuk mereka yang
memiliki kelainan pankreas. Keahlian dalam pengawasan pankreas masih
belum dapat diakses secara luas dan individu berisiko tinggi harus memiliki
pengetahuan, motivasi, dan sumber daya untuk mencari pusat dan / atau studi
penelitian. Surveilans pankreas memiliki hasil yang lebih tinggi untuk individu
dengan kepekaan genetik. Meskipun memiliki tingkat kejadian kanker
pankreas yang lebih tinggi daripada orang kulit putih Amerika, orang kulit
hitam Amerika cenderung tidak menjalani tes genetik dan tetap kurang
terwakili dalam kelompok pengawasan pankreas. Mengoperasionalkan
pengujian genetik germline universal untuk semua pasien kanker pankreas,
mengembangkan dan menerapkan algoritme yang mengintegrasikan data
catatan kesehatan elektronik dan model prediksi untuk menghitung risiko
individu terhadap kanker pankreas,98 dan memperluas akses ke pengawasan
pankreas akan mengidentifikasi lebih banyak individu berisiko tinggi yang
mungkin mendapat manfaat dari pengawasan dan menyumbangkan data untuk
mengevaluasi efektivitas intervensi.

Pengawasan Pankreas: Pencitraan Plus Biomarker

Karena kanker pankreas adalah penyakit yang relatif jarang, bahkan tes skrining
yang sangat baik dengan sensitivitas yang sangat baik pada spesifisitas 99% yang
diterapkan pada populasi umum akan menghasilkan jumlah hasil positif palsu
yang tidak dapat diterima. Salah satu strategi yang menarik untuk meningkatkan
sensitivitas dan spesifisitas pencitraan untuk mendeteksi lesi prekursor lanjut
(PanIN-III atau neoplasma kistik dengan displasia derajat tinggi) atau PDAC
stadium I adalah penggunaan biomarker. Meskipun ada sejumlah biomarker
berbasis darah dan jaringan potensial untuk deteksi dini PDAC yang sedang
diselidiki, sebagian besar, data lebih lanjut diperlukan untuk lebih menentukan
kegunaan klinisnya dalam pengelolaan individu berisiko tinggi. Pengaplikasian
potensial untuk biomarker ini termasuk penurunan penggunaan sumber daya
perawatan kesehatan melalui pencitraan yang lebih jarang, identifikasi PDAC
interval yang disebutkan di atas, dan penurunan operasi yang tidak perlu (yaitu,
lesi pankreas jinak atau IPMN dengan displasia tingkat rendah).

Penggunaan biomarker dalam perawatan pasien dengan lesi kistik dengan cepat
menjadi bagian dari praktik klinis standar. Secara khusus, biomarker berbasis
genom telah menunjukkan janji besar dalam stratifikasi kista berdasarkan risiko
potensi ganas, kista seperti cystadenoma serosa atau kista non-neoplastik yang
dapat diabaikan atau kista yang perlu diawasi atau direseksi, seperti IPMNS,
MCNS, atau tumor neuroendokrin pankreas.103-106 Sebuah studi multisenter
prospektif baru104 melaporkan hasil sekuensing cairan kista generasi berikutnya
yang diperoleh dari pasien dengan kista pankreas untuk menentukan kinerja
diagnostiknya secara real time. Kohort tersebut terdiri dari 1.216 pasien, dimana
sekitar 20% di antaranya menjalani tindak lanjut pembedahan. Penggunaan
analisis cairan kista sekuensing generasi berikutnya dalam kohort bedah memiliki
kinerja diagnostik yang lebih baik untuk membedakan kista mucinous vs
nonmucinous, serta adanya neoplasia lanjut (sensitivitas 88%, spesifisitas 98%,
nilai prediktif positif 97%, dan prediktif negatif 93%. nilai) dibandingkan dengan
pedoman kista saat ini dan modalitas lainnya, termasuk tingkat antigen sitologi
dan karsinoembryonik. Tak satu pun dari 965 pasien yang tidak menjalani operasi
mengalami keganasan, dengan rata-rata tindak lanjut selama 23 bulan. Ada juga
peningkatan yang signifikan dalam identifikasi jenis kista lainnya. Hasil mereka
menunjukkan janji menggunakan pengurutan generasi berikutnya yang
ditargetkan dalam pengelolaan pasien dengan lesi kistik pankreas.

CA19-9 adalah biomarker berbasis darah yang paling umum digunakan untuk
pengawasan kanker pankreas; Namun, penting untuk dicatat bahwa persetujuan
Food and Drug Administration AS didasarkan pada kinerjanya untuk memantau
respons terhadap pengobatan PDAC.

Ketika CA19-9 telah dievaluasi sebagai tes skrining potensial untuk PDAC,
kinerjanya dianggap kurang optimal. Namun, penelitian terbaru telah melaporkan
bahwa kinerja diagnostik CA19-9 meningkatkan sensitivitas diagnostik untuk
PDAC yang dapat direseksi (dari 53% menjadi 61%, pada spesifisitas 99%) ketika
dikombinasikan dengan tes gen penanda tumor yang mengidentifikasi varian
dalam enzim yang terlibat dalam CA19-9 Sintesis.107
Berbagai penelitian telah berupaya menambahkan penanda ke CA19-9 untuk
meningkatkan kinerja diagnostik.88 Sebuah meta-analisis baru-baru ini
melaporkan bahwa penggunaan biomarker protein tambahan untuk CA19-9 tidak
secara signifikan meningkatkan AUC dan hanya menghasilkan sedikit
peningkatan utilitas klinis.108 Hasil yang menguntungkan dari kohort kontrol
kasus yang mengevaluasi immunoassay tes berbasis darah multipleks dari 8
biomarker serum yang dikombinasikan dengan CA19-9 (IMMray; Immunovia,
Marlborough, MA) telah menyebabkan mereka menawarkan tes mereka secara
komersial. Mereka melaporkan bahwa pengujian mereka membedakan kasus
PDAC sporadis stadium I / II dari kontrol individu berisiko tinggi dengan
sensitivitas 85% dan spesifisitas 98% setelah mengecualikan hasil batas. Ketika
sampel dengan kadar CA19-9 rendah dari ≤2,5 U / mL (diduga nonekspressor)
dikeluarkan, sensitivitas meningkat dari 85% menjadi 89% pada pasien dengan
PDAC stadium I / II tanpa perubahan spesifisitas.109

"Biopsi liquid" mendeteksi DNA tumor yang bersirkulasi (ctDNA) telah

dievaluasi sebagai tes diagnostik dalam berbagai penelitian, termasuk untuk
kanker pankreas.
110
Dalam 1 studi, analisis ctDNA untuk mutasi KRAS bersama dengan 4
biomarker protein (yaitu, CA19-9, antigen karsinoembryonik, faktor pertumbuhan
hepatosit, dan osteopontin) mendeteksi 64% PDAC (stadium I–III), dengan
spesifisitas 99,5%.111 Tes multianalyte komprehensif untuk mendeteksi berbagai
jenis kanker (CancerSEEK; Exact Sciences) mereplikasi temuan ini (sensitivitas
64% untuk PDAC).110 Namun, sebagai tes yang berdiri sendiri, tes ctDNA
berbasis mutasi somatik memiliki kinerja yang kurang optimal untuk PDAC tahap
awal, dengan sensitivitas diagnostik hanya sekitar 30%-40%.111,112

Tes ctDNA lain yang mendeteksi DNA termetilasi atau terhidroksimetilasi telah
dievaluasi potensinya untuk mendeteksi PDAC tahap awal. Tes-tes ini memiliki
karakteristik diagnostik yang menjanjikan sebagai tes deteksi multi-kanker, tetapi
mendeteksi kanker pankreas stadium awal, terutama penyakit stadium I,
merupakan tantangan yang lebih besar daripada mendeteksi banyak jenis kanker
lainnya. Untuk alasan ini, diperlukan lebih banyak bukti kinerja diagnostik
mereka dalam studi prospektif.113 Meskipun ada tes biomarker yang tersedia
secara komersial di Amerika Serikat, karena kurangnya data utilitas klinis pada
individu berisiko tinggi yang berisiko untuk pengembangan PDAC, saat ini, tidak
ada tes biomarker berbasis darah yang tersedia secara komersial untuk PDAC
ditanggung oleh asuransi atau termasuk dalam pedoman pengawasan PDAC mana
pun.

Berdasarkan data mengenai hubungan antara diabetes dan risiko PDAC, banyak
ahli telah mengusulkan penggunaan pengukuran serial glukosa darah puasa atau
hemoglobin A1C sebagai alat pengawasan untuk individu berisiko tinggi. Sebagai
contoh, 75% ahli dalam Konsorsium CAPS Internasional merasa bahwa pengujian
rutin untuk diabetes harus dimasukkan dalam protokol pengawasan untuk individu
berisiko tinggi74 dan pedoman CAPS mencakup pengukuran glukosa darah puasa
atau hemoglobin A1C pada evaluasi awal dan selama tindak lanjut tahunan.

Implementasi Klinis untuk Mengurangi Morbiditas Dari Adenokarsinoma

Duktus Pankreas

Seiring pemahaman kita tentang patogenesis neoplasia pankreas terus

berkembang, kami memiliki peluang untuk menerjemahkan penemuan baru ke
klinik. Dalam terapi ruang onkologi, penemuan perawatan yang lebih efektif
untuk PDAC dengan perbaikan DNA homolog yang rusak telah menghasilkan
rekomendasi untuk pengujian genetik germline universal dengan panel multigen.50
Pengujian genetik germline klinis semakin mudah diakses dan terjangkau
(pengujian panel multigen tersedia melalui laboratorium klinis komersial dan
biasanya ditanggung oleh asuransi, dengan biaya pembayaran pasien <$300);
Namun, kurangnya rekomendasi untuk pengujian genetik di pihak penyedia
layanan kesehatan tetap menjadi penghalang utama. Menerapkan pengujian
genetik universal di tempat perawatan di klinik onkologi gastrointestinal dapat
mencapai tingkat pengujian genetik germline hampir 80% di antara pasien dengan
PDAC, peningkatan uptake yang 3 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan
perawatan biasa.114 Hasil pengujian semacam itu sangat tinggi pada mereka yang
memiliki PDAC onset muda.115 Membuat diagnosis genetik pada pasien kanker
tidak hanya dapat memengaruhi pengobatan onkologi mereka sendiri, tetapi juga
dapat memengaruhi manajemen medis untuk anggota keluarga mereka yang
berisiko. Akibatnya, untuk individu dengan riwayat keluarga PDAC, pengujian
genetik dapat ditawarkan kepada anggota keluarga dekat (Gambar 1).116

Untuk subkelompok spesifik individu dengan peningkatan risiko PDAC (terutama

mereka yang memiliki risiko seumur hidup untuk PDAC >5% karena kerentanan
genetik, pankreatitis kronis, dan / atau kriteria pertemuan riwayat keluarga untuk
FPC), surveilans menawarkan peluang untuk deteksi dini neoplasia pankreas dan
peningkatan kelangsungan hidup.52 Sebuah meta-analisis dari 19 studi surveilans
pankreas yang diterbitkan menyimpulkan bahwa hanya 135 individu berisiko
tinggi yang perlu diskrining untuk mengidentifikasi 1 dengan lesi tingkat tinggi.117
Sebagai perbandingan, skrining untuk kanker kolorektal pada individu berusia 45-
49 tahun dapat memerlukan skrining sebanyak 1000 individu berisiko rata - rata
untuk mencegah 1 kematian terkait kanker kolorektal pada kelompok usia yang
lebih muda ini.

Strategi klinis segera yang cenderung mengurangi morbiditas dari PDAC

termasuk mengidentifikasi lebih banyak individu yang berisiko tinggi dan
memperluas penggunaan surveilans PDAC (Gambar 1). Berkenaan dengan
mengidentifikasi individu berisiko tinggi, penilaian komorbiditas dan riwayat
keluarga kanker merupakan langkah pertama yang diperlukan. Karena sindrom
kerentanan genetik hanya terlibat dalam sebagian kecil kasus PDAC,
kemungkinan ada faktor risiko tambahan yang dapat menginformasikan model
prediksi yang dapat digunakan untuk mengidentifikasi individu tertentu
(misalnya, penderita diabetes yang baru didiagnosis) yang kemungkinan besar
mendapat manfaat dari pengawasan pankreas.118 Berkenaan dengan memulai
surveilans pankreas, pedoman konsensus menentukan individu mana yang harus
menjalani surveilans (Tabel 2) dan merekomendasikan agar hal ini
dikoordinasikan melalui pusat-pusat dengan keahlian khusus. Upaya sedang
dilakukan untuk memperluas kemitraan antara pusat akademik dan rumah sakit
komunitas untuk memperluas akses ke pengawasan pankreas dan kolaborasi di
antara konsorsium nasional dan internasional yang mapan dengan metode
pengawasan dan pengumpulan data standar yang akan memastikan perawatan
berkualitas tinggi untuk individu berisiko tinggi., sekaligus memfasilitasi
pengumpulan biospecimen dan data tentang hasil surveilans.119 Ada banyak
pekerjaan yang harus dilakukan untuk mengintegrasikan studi biomarker,
pencitraan, temuan patologi, dan hasil klinis. Sebagian besar neoplasma pankreas
tampaknya muncul dari PanIN, yang tidak terlihat pada pencitraan, namun
sebagian besar individu berisiko tinggi memiliki tes biomarker positif dengan
studi pencitraan negatif. yang menghadirkan tantangan bagi manajemen klinis.
Upaya sedang dilakukan untuk menggabungkan artificial intelligence dan
pendekatan pembelajaran mendalam untuk meningkatkan teknologi saat ini yang
digunakan dalam pencitraan pankreas, serta memajukan penemuan biomarker, dan
mengidentifikasi faktor risiko tingkat individu untuk perkembangan neoplasia
pankreas.98

Gambar 1.
Pendekatan klinis untuk deteksi dini neoplasia pankreas. FDR, kerabat tingkat pertama.
 Tabel 2

Kriteria Kelayakan untuk Surveilans Pankreas (Direkomendasikan untuk Individu

Dengan Risiko Kanker Pankreas Seumur Hidup >5%) 52,74
Usia untuk memulai
Kategori Kriteria untuk pengawasan pankreas
pengawasan
Riwayat keluarga Sindrom kanker pankreas familial 2 atau 50 tahun (atau 10 tahun lebih
PDAC lebih kerabat yang terkena PDAC (2 muda dari yang termuda yang
tingkat pertama satu sama lain) terkena)

Sindrom genetik
Sindrom kanker PGV dalam BRCA2, BRCAI, atau 50 tahun (atau 10 tahun lebih
ovarium payudara PALB2 awal dari kerabat termuda
herediter yang terkena PDAC)
Sindrom Lynch PGV dalam MLHI, MSH2, MSH6 50 tahun (atau 10 tahun lebih
ditambah kerabat tingkat pertama atau awal dari kerabat termuda
kedua dengan PDAC yang terkena PDAC)
Sindrom familial mol PGV di CDKN2A 40 tahun (atau 10 tahun lebih
melanoma multipel awal dari kerabat termuda
atipikal yang terkena PDAC)
Sindrom Peutz- PGV di STKI1 35 tahun (atau 10 tahun lebih
Jeghers awal dari yang termuda
Lainnya PGV di ATM ditambah kerabat tingkat Kerabat yang terkena PDAC)
pertama atau kedua dengan PDAC 50 tahun (atau 10 tahun lebih
awal dari PDAC termuda-
PGV dalam TP53 ditambah kerabat kerabat yang terkena
tingkat pertama atau kedua dengan dampak)
PDAC
Pankreatitis herediter PGV dalam PRSSI 40 tahun (atau 10 tahun lebih
awal dari kerabat termuda
yang terkena PDAC)
Individu dengan IPMN >10 mm dan / atau riwayat Tidak berlaku
riwayat pribadi keluarga kerabat tingkat pertama dengan
neoplasia pankreas PDAC
PGV, pathogenic germline variant.

Membentuk kohort individu berisiko tinggi yang menjalani surveilans pankreas

tidak hanya akan memajukan deteksi dini, tetapi juga memajukan upaya
pencegahan primer dan sekunder neoplasia pankreas. Penggunaan aspirin dan
statin telah dikaitkan dengan penurunan risiko PDAC dalam studi kasus-kontrol,
tetapi apakah obat ini atau obat lain dapat menawarkan perlindungan terhadap
perkembangan dan / atau perkembangan neoplasia pankreas memerlukan studi
lebih lanjut.120 Pendekatan imunoprevensi baru mulai menjalani penyelidikan, dan
studi fase I sedang dilakukan untuk mengevaluasi respons imun perifer terhadap
vaksin peptida mutan KRAS yang diberikan dalam program CAPS.121
Memastikan bahwa individu yang berisiko tinggi terkena PDAC diidentifikasi
pada waktunya untuk menawarkan intervensi yang dapat mengubah riwayat alami
penyakit mematikan ini adalah tujuan klinis yang berada dalam jangkauan kami.
Singkatan yang digunakan dalam makalah ini:

CA19-9 carbohydrate antigen 19–9

CAPS Cancer of the Pancreas Screening Study
CT computed tomography
ctDNA circulating tumor DNA
EUS endoscopic ultrasound
FPC familial pancreatic cancer
IPMN intraductal papillary mucinous neoplasm
MCN mucinous cystic neoplasm
MRCP magnetic resonance cholangiopancreatography
NOD new-onset diabetes
PanIN pancreatic intraepithelial neoplasia
PARPi poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor
PDAC pancreatic ductal adenocarcinoma
PGV pathogenic germline variant
USPSTF US Preventive Services Task Force
 REFERENSI

1. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Available
at: www.seer.cancer.gov. Accessed February 10, 2023.
2. Blackford AL, Canto MI, Klein AP, et al. Recent trends in the incidence and survival of stage
1A pancreatic cancer: a Surveillance, Epidemiology, and End Results analysis. J Natl Cancer
Inst 2020;112:1162–1169. [PubMed: 31958122]
3. Groot VP, Rezaee N, Wu W, et al. Patterns, timing, and predictors of recurrence following
pancreatectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma. Ann Surg 2018; 267:936–945.
[PubMed: 28338509]
4. Honselmann KC, Pergolini I, Castillo CF, et al. Timing but not patterns of recurrence is
different between node-negative and node-positive resected pancreatic cancer. Ann Surg
2020;272:357–365. [PubMed: 32675550]
5. Blair AB, Yin LD, Pu N, et al. Recurrence in patients achieving pathological complete
response after neoadjuvant treatment for advanced pancreatic cancer. Ann Surg
2021;274:162–169. [PubMed: 32304375]
6. Ilic I, Ilic M. International patterns in incidence and mortality trends of pancreatic cancer in
the last three decades: a joinpoint regression analysis. World J Gastroenterol 2022;28:4698–
4715. [PubMed: 36157927]
7. Gaddam S, Abboud Y, Oh J, et al. Incidence of pancreatic cancer by age and sex in the US,
2000–2018. JAMA 2021;326:2075–2077. [PubMed: 34689206]
8. Huang BZ, Liu L, Zhang J, et al. Rising incidence and racial disparities of early-onset
pancreatic cancer in the United States, 1995–2018. Gastroenterology 2022; 163:310–312.e1.
[PubMed: 35288111]
9. Klein AP. Pancreatic cancer epidemiology: understanding the role of lifestyle and inherited
risk factors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021;18:493–502. [PubMed: 34002083]
10. Tavakkoli A, Singal AG, Waljee AK, et al. Racial disparities and trends in pancreatic cancer
incidence and mortality in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2020;18:171–
178.e10. [PubMed: 31202981]
11. Ogobuiro I, Collier AL, Khan K, et al. Racial disparity in pathologic response following
neoadjuvant chemotherapy in resected pancreatic cancer: a multi-institutional analysis from
the Central Pancreatic Consortium. Ann Surg Oncol 2023;30:1485–1494. [PubMed:
36316508]
12. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144:646–
674. [PubMed: 21376230]
13. Wood LD, Yurgelun MB, Goggins MG. Genetics of familial and sporadic pancreatic cancer.
Gastroenterology 2019;156:2041–2055. [PubMed: 30660730]
14. The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of
pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell 2017;32:185–203.e13. [PubMed: 28810144]
15. Bailey P, Chang DK, Nones K, et al. Genomic analyses identify molecular subtypes of
pancreatic cancer. Nature 2016;531:47–52. [PubMed: 26909576]
16. Tanaka M, Fernandez-Del Castillo C, Kamisawa T, et al. Revisions of international
consensus Fukuoka guidelines for the management of IPMN of the pancreas. Pancreatology
2017;17:738– 753. [PubMed: 28735806]
17. Yachida S, Jones S, Bozic I, et al. Distant metastasis occurs late during the genetic evolution
of pancreatic cancer. Nature 2010;467:1114–1117. [PubMed: 20981102]
18. Waclaw B, Bozic I, Pittman ME, et al. A spatial model predicts that dispersal and cell
turnover limit intratumour heterogeneity. Nature 2015;525:261–264. [PubMed: 26308893]
19. Yu J, Blackford A, Dal Molin M, et al. Time to progression of pancreatic ductal
adenocarcinoma from low-to-high tumour stages. Gut 2015;64:1783–1789. [PubMed:
25636698]
20. Greenhalf W, Levy P, Gress T, et al. International consensus guidelines on surveillance for
pancreatic cancer in chronic pancreatitis. Recommendations from the working group for the
international consensus guidelines for chronic pancreatitis in collaboration with the
 International Association of Pancreatology, the American Pancreatic Association, the Japan
Pancreas Society, and European Pancreatic Club. Pancreatology 2020;20:910–918. [PubMed:
32624419]
21. Shelton CA, Umapathy C, Stello K, et al. Hereditary pancreatitis in the United States:
survival and rates of pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 2018;113:1376. [PubMed:
30018304]
22. Gandhi S, de la Fuente J, Murad MH, et al. Chronic pancreatitis is a risk factor for pancreatic
cancer, and incidence increases with duration of disease: a systematic review and meta-
analysis. Clin Transl Gastroenterol 2022;13:e00463. [PubMed: 35142721]
23. Liu J, Wang Y, Yu Y. Meta-analysis reveals an association between acute pancreatitis and
the risk of pancreatic cancer. World J Clin Cases 2020;8:4416–4430. [PubMed: 33083401]
24. Hallensleben ND, Umans DS, Bouwense SA, et al. The diagnostic work-up and outcomes of
‘presumed’ idiopathic acute pancreatitis: a post-hoc analysis of a multicentre observational
cohort. United European Gastroenterol J 2020;8:340–350.
25. Lucenteforte E, La Vecchia C, Silverman D, et al. Alcohol consumption and pancreatic
cancer:
a pooled analysis in the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4).
Ann Oncol 2012; 23:374–382. [PubMed: 21536662]
26. Naudin S, Li K, Jaouen T, et al. Lifetime and baseline alcohol intakes and risk of pancreatic
cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition study. Int J
Cancer 2018;143:801–812. [PubMed: 29524225]
27. Farias AJ, Streicher SA, Stram DO, et al. Racial/ethnic disparities in weight or BMI change
in adulthood and pancreatic cancer incidence: the multiethnic cohort. Cancer Med
2021;10:4097– 4106. [PubMed: 33998145]
28. Michaud DS, Giovannucci E, Willett WC, et al. Physical activity, obesity, height, and the
risk of pancreatic cancer. JAMA 2001;286:921–929. [PubMed: 11509056]
29. Pannala R, Leirness JB, Bamlet WR, et al. Prevalence and clinical profile of pancreatic
cancer- associated diabetes mellitus. Gastroenterology 2008;134:981–987. [PubMed:
18395079]
30. Gupta S, Vittinghoff E, Bertenthal D, et al. New-onset diabetes and pancreatic cancer. Clin
Gastroenterol Hepatol 2006;4:1366–1272; quiz 1301. [PubMed: 16945591]
31. Huang BZ, Pandol SJ, Jeon CY, et al. New-onset diabetes, longitudinal trends in metabolic
markers, and risk of pancreatic cancer in a heterogeneous population. Clin Gastroenterol
Hepatol 2020;18:1812–1821.e7. [PubMed: 31809917]
32. Singhi AD, Koay EJ, Chari ST, et al. Early detection of pancreatic cancer: opportunities and
challenges. Gastroenterology 2019;156:2024–2040. [PubMed: 30721664]
33. Sharma A, Kandlakunta H, Nagpal SJS, et al. Model to determine risk of pancreatic cancer in
patients with new-onset diabetes. Gastroenterology 2018;155:730–739.e3. [PubMed:
29775599]
34. Chari ST, Leibson CL, Rabe KG, et al. Probability of pancreatic cancer following diabetes: a
population-based study. Gastroenterology 2005;129:504–511. [PubMed: 16083707]
35. Setiawan VW, Stram DO, Porcel J, et al. Pancreatic cancer following incident diabetes in
African Americans and Latinos: the Multiethnic Cohort. J Natl Cancer Inst 2019;111:27–33.
[PubMed: 29917105]
36. Wu BU, Lustigova E, Chen Q, et al. Imaging of the pancreas in new-onset diabetes: a
prospective pilot study. Clin Transl Gastroenterol 2022;13:e00478. [PubMed: 35333778]
37. Maitra A, Sharma A, Brand RE, et al. A prospective study to establish a new-onset diabetes
cohort: from the consortium for the study of chronic pancreatitis, diabetes, and pancreatic
cancer. Pancreas 2018; 47:1244–1248. [PubMed: 30325864]
38. Adsay NV. Cystic neoplasia of the pancreas: pathology and biology. J Gastrointest Surg
2008;12:401–404. [PubMed: 17957438]
39. Vege SS, Ziring B, Jain R, et al. American Gastroenterological Association Institute
guideline
on the diagnosis and management of asymptomatic neoplastic pancreatic cysts.
Gastroenterology 2015;148:819–822; quiz e12–e13. [PubMed: 25805375]
40. Elta GH, Enestvedt BK, Sauer BG, et al. ACG clinical guideline: diagnosis and management
of pancreatic cysts. Am J Gastroenterol 2018;113:464–479. [PubMed: 29485131]
41. European Study Group on Cystic Tumours of the Pancreas. European evidence-based
guidelines on pancreatic cystic neoplasms. Gut 2018;67:789–804. [PubMed: 29574408]
42. Shi C, Klein AP, Goggins M, et al. Increased prevalence of precursor lesions in familial
pancreatic cancer patients. Clin Cancer Res 2009;15:7737–7743. [PubMed: 19996207]
43. Shindo K, Yu J, Suenaga M, et al. Deleterious germline mutations in patients with apparently
sporadic pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 2017;35:3382–3390. [PubMed: 28767289]
44. Hu C, Hart SN, Polley EC, et al. Association between inherited germline mutations in cancer
predisposition genes and risk of pancreatic cancer. JAMA 2018; 319:2401–2409. [PubMed:
29922827]
45. Yurgelun MB, Chittenden AB, Morales-Oyarvide V, et al. Germline cancer susceptibility
gene variants, somatic second hits, and survival outcomes in patients with resected pancreatic
cancer. Genet Med 2019; 21:213–223. [PubMed: 29961768]
46. Lowery MA, Wong W, Jordan EJ, et al. Prospective evaluation of germline alterations in
patients with exocrine pancreatic neoplasms. J Natl Cancer Inst 2018; 110:1067–1074.
[PubMed: 29506128]
47. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated
metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2019;381:317–327. [PubMed: 31157963]
48. Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, et al. Pancreatic Adenocarcinoma, Version 2.2021,
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2021;19:439–
457. [PubMed: 33845462]
49. Daly MB, Pal T, AlHilli Z, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN
Guidelines®). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic,
Version 3.2023. National Comprehensive Cancer Network. February 13, 2023. Available at:
https:// www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf. Accessed February
10, 2023.
50. Stoffel EM, McKernin SE, Brand R, et al. Evaluating susceptibility to pancreatic cancer:
ASCO provisional clinical opinion. J Clin Oncol 2019;37:153–164. [PubMed: 30457921]
51. Maxwell KN, Domchek SM, Nathanson KL, et al. Population frequency of germline
BRCA1/2 mutations. J Clin Oncol 2016;34:4183–4185.
52. Sawhney MS, Calderwood AH, Thosani NC, et al. ASGE guideline on screening for
pancreatic cancer in individuals with genetic susceptibility: summary and recommendations.
Gastrointest Endosc 2022;95:817–826. [PubMed: 35183358]
53. Li S, Silvestri V, Leslie G, et al. Cancer risks associated with BRCA1 and BRCA2
pathogenic variants. J Clin Oncol 2022;40:1529–1541. [PubMed: 35077220]
54. Hu C, Hart SN, Gnanaolivu R, et al. A population-based study of genes previously
implicated in breast cancer. N Engl J Med 2021;384:440–451. [PubMed: 33471974]
55. Hsu FC, Roberts NJ, Childs E, et al. Risk of pancreatic cancer among individuals with
pathogenic variants in the ATM gene. JAMA Oncol 2021;7:1664–1668. [PubMed:
34529012]
56. Klatte DCF, Boekestijn B, Wasser M, et al. Pancreatic cancer surveillance in carriers of a
germline CDKN2A pathogenic variant: yield and outcomes of a 20-year prospective follow-
up. J Clin Oncol 2022;40:3267–3277. [PubMed: 35658523]
57. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risk of pancreatic cancer in families with Lynch
syndrome. JAMA 2009;302:1790–1795. [PubMed: 19861671]
58. Moller P, Seppala TT, Bernstein I, et al. Cancer risk and survival in path_MMR carriers by
gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome
Database. Gut 2018;67:1306–1316. [PubMed: 28754778]
59. Tamura K, Yu J, Hata T, et al. Mutations in the pancreatic secretory enzymes CPA1 and
CPB1
are associated with pancreatic cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 2018; 115:4767–4772.
[PubMed: 29669919]
60. Kawamoto M, Kohi S, Abe T, et al. Endoplasmic stress-inducing variants in CPB1 and
CPA1
 and risk of pancreatic cancer: a case-control study and meta-analysis. Int J Cancer
2022;150:1123– 1133. [PubMed: 34817877]
61. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of cancer in familial
Peutz- Jeghers syndrome. Gastroenterology 2000;119:1447–1453. [PubMed: 11113065]
62. Laken SJ, Petersen GM, Gruber SB, et al. Familial colorectal cancer in Ashkenazim due to a
hypermutable tract in APC. Nat Genet 1997;17:79–83. [PubMed: 9288102]
63. Roberts NJ, Norris AL, Petersen GM, et al. Whole genome sequencing defines the genetic
heterogeneity of familial pancreatic cancer. Cancer Discov 2016; 6:166–175. [PubMed:
26658419]
64. Jermusyk A, Zhong J, Connelly KE, et al. A 584 bp deletion in CTRB2 inhibits
chymotrypsin
B2 activity and secretion and confers risk of pancreatic cancer. Am J Hum Genet
2021;108:1852– 1865. [PubMed: 34559995]
65. Klein AP, Wolpin BM, Risch HA, et al. Genome-wide meta-analysis identifies five new
susceptibility loci for pancreatic cancer. Nat Commun 2018;9:556. [PubMed: 29422604]
66. Wolpin BM, Rizzato C, Kraft P, et al. Genome-wide association study identifies multiple
susceptibility loci for pancreatic cancer. Nat Genet 2014;46:994–1000. [PubMed: 25086665]
67. Sharma S, Tapper WJ, Collins A, et al. Predicting pancreatic cancer in the UK Biobank
Cohort using polygenic risk scores and diabetes mellitus. Gastroenterology 2022;162:1665–
1674.e2. [PubMed: 35065983]
68. Dbouk M, Katona BW, Brand RE, et al. The Multicenter Cancer of Pancreas Screening
Study: impact on stage and survival. J Clin Oncol 2022:JCO2200298.
69. US Preventive Services Task Force, Owens DK, Davidson KW, et al. Screening for
pancreatic cancer: US Preventive Services Task Force reaffirmation recommendation
statement. JAMA 2019;322:438–444. [PubMed: 31386141]
70. Brentnall TA, Bronner MP, Byrd DR, et al. Early diagnosis and treatment of pancreatic
dysplasia in patients with a family history of pancreatic cancer. Ann Intern Med
1999;131:247–255. [PubMed: 10454945]
71. Meckler KA, Brentnall TA, Haggitt RC, et al. Familial fibrocystic pancreatic atrophy with
endocrine cell hyperplasia and pancreatic carcinoma. Am J Surg Pathol 2001;25:1047–1053.
[PubMed: 11474289]
72. Brune K, Abe T, Canto M, et al. Multifocal neoplastic precursor lesions associated with
lobular atrophy of the pancreas in patients having a strong family history of pancreatic
cancer. Am J Surg Pathol 2006; 30:1067–1076. [PubMed: 16931950]
73. Canto MI, Kerdsirichairat T, Yeo CJ, et al. Surgical outcomes after pancreatic resection
of screening-detected lesions in individuals at high risk for developing pancreatic cancer. J
Gastrointest Surg 2019; 115:1–9.
74. Goggins M, Overbeek KA, Brand R, et al. Management of patients with increased risk for
familial pancreatic cancer: updated recommendations from the International Cancer of the
Pancreas Screening (CAPS) Consortium. Gut 2020;69:7–17. [PubMed: 31672839]
75. Aslanian HR, Lee JH, Canto MI. AGA clinical practice update on pancreas cancer screening
in high-risk individuals: expert review. Gastroenterology 2020;159:358–362. [PubMed:
32416142]
76. Overbeek KA, Goggins MG, Dbouk M, et al. Timeline of development of pancreatic cancer
and implications for successful early detection in high-risk individuals. Gastroenterology
2022;162:772–785.e4. [PubMed: 34678218]
77. Abe T, Blackford AL, Tamura K, et al. Deleterious germline mutations are a risk factor for
neoplastic progression among high risk individuals undergoing pancreatic surveillance. J Clin
Oncol 2019;37:1070–1080. [PubMed: 30883245]
78. Overbeek KA, Levink IJM, Koopmann BDM, et al. Long-term yield of pancreatic cancer
surveillance in high-risk individuals. Gut 2022;71:1152–1160. [PubMed: 33820756]
79. Calderwood AH, Sawhney MS, Thosani NC, et al. American Society for Gastrointestinal
Endoscopy guideline on screening for pancreatic cancer in individuals with genetic
susceptibility: methodology and review of evidence. Gastrointest Endosc 2022; 95:827–
854.e3. [PubMed: 35183359]
80. Porter N, Laheru D, Lau B, et al. Risk of pancreatic cancer in the long-term prospective
follow- up of familial pancreatic cancer kindreds. J Natl Cancer Inst 2022; 114:1681–1688.
[PubMed: 36029239]
81. Canto MI, Hruban RH, Fishman EK, et al. Frequent detection of pancreatic lesions
in asymptomatic high-risk individuals. Gastroenterology 2012;142:796–804; quiz e14–e15.
[PubMed: 22245846]
82. Canto MI, Harinck F, Hruban RH, et al. International Cancer of the Pancreas Screening
(CAPS) Consortium summit on the management of patients with increased risk for familial
pancreatic cancer. Gut 2013;62:339–347. [PubMed: 23135763]
83. Harinck F, Konings IC, Kluijt I, et al. A multicentre comparative prospective blinded
analysis of EUS and MRI for screening of pancreatic cancer in high-risk individuals. Gut
2016;65:1505–1513. [PubMed: 25986944]
84. Hoogenboom SA, Engels MML, Chuprin AV, et al. Prevalence, features, and explanations of
missed and misinterpreted pancreatic cancer on imaging: a matched case-control study.
Abdom Radiol (N Y) 2022; 47:4160–4172.
85. Toshima F, Watanabe R, Inoue D, et al. CT abnormalities of the pancreas associated with the
subsequent diagnosis of clinical stage I pancreatic ductal adenocarcinoma more than 1 year
later: a case-control study. AJR Am J Roentgenol 2021;217:1353–1364. [PubMed:
34161128]
86. Singh DP, Sheedy S, Goenka AH, et al. Computerized tomography scan in pre-diagnostic
pancreatic ductal adenocarcinoma: stages of progression and potential benefits of early
intervention: a retrospective study. Pancreatology 2020;20:1495–1501. [PubMed: 32950386]
87. Vasen HFA, Boekestijn B, Ibrahim IS, et al. Dilatation of the main pancreatic duct as first
manifestation of small pancreatic ductal adenocarcinomas detected in a hereditary pancreatic
cancer surveillance program. HPB (Oxford) 2019;21:1371–1375. [PubMed: 30910317]
88. Tanaka H, Tamura K, Abe T, et al. Serum carboxypeptidase activity and genotype-stratified
CA19-9 to detect early-stage pancreatic cancer. Clin Gastroenterol Hepatol 2022;20:2267–
2275.e2. [PubMed: 34648951]
89. Miura S, Takikawa T, Kikuta K, et al. Focal parenchymal atrophy of the pancreas is
frequently observed on pre-diagnostic computed tomography in patients with pancreatic
cancer: a case- control study. Diagnostics (Basel) 2021;11:1693. [PubMed: 34574034]
90. Weisberg EM, Chu LC, Park S, et al. Deep lessons learned: radiology, oncology, pathology,
and computer science experts unite around artificial intelligence to strive for earlier
pancreatic cancer diagnosis. Diagn Interv Imaging 2020;101:111–115. [PubMed: 31629672]
91. Danai LV, Babic A, Rosenthal MH, et al. Altered exocrine function can drive adipose
wasting in early pancreatic cancer. Nature 2018;558:600–604. [PubMed: 29925948]
92. Canto MI, Almario JA, Schulick RD, et al. Risk of neoplastic progression in individuals at
high risk for pancreatic cancer undergoing long-term surveillance. Gastroenterology
2018;155:740– 751.e2. [PubMed: 29803839]
93. Vasen H, Ibrahim I, Ponce CG, et al. Benefit of surveillance for pancreatic cancer in high-
risk individuals: outcome of long-term prospective follow-up studies from three european
expert centers. J Clin Oncol 2016;34:2010–2019. [PubMed: 27114589]
94. Chhoda A, Vodusek Z, Wattamwar K, et al. Late-stage pancreatic cancer detected during
high-risk individual surveillance: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology
2022;162:786– 798. [PubMed: 34813861]
95. Hausner SH, Bold RJ, Cheuy LY, et al. Preclinical development and first-in-human imaging
of the integrin α(v)β(6) with [(18)F]α(v)β(6)-binding peptide in metastatic carcinoma. Clin
Cancer Res 2019;25:1206–1215. [PubMed: 30401687]
96. Suenaga M, Dudley B, Karloski E, et al. The effect of pancreatic juice collection time on the
detection of KRAS mutations. Pancreas 2018;47:35–39. [PubMed: 29200129]
97. Suenaga M, Yu J, Shindo K, et al. Pancreatic juice mutation concentrations can help predict
the grade of dysplasia in patients undergoing pancreatic surveillance. Clin Cancer Res
2018;24:2963– 2974. [PubMed: 29301828]
98. Kenner B, Chari ST, Kelsen D, et al. Artificial intelligence and early detection of pancreatic
cancer: 2020 summative review. Pancreas 2021;50:251–279. [PubMed: 33835956]
99. Dbouk M, Brewer Gutierrez OI, Lennon AM, et al. Guidelines on management of pancreatic
cysts detected in high-risk individuals: an evaluation of the 2017 Fukuoka guidelines and the
2020 International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) consortium statements.
Pancreatology 2021;21:613–621. [PubMed: 33593706]
100. Konings IC, Harinck F, Kuenen MA, et al. Factors associated with cancer worries in
individuals participating in annual pancreatic cancer surveillance. Fam Cancer 2017;16:143–
151. [PubMed: 27629874]
101. Corral JE, Das A, Bruno MJ, et al. Cost-effectiveness of pancreatic cancer surveillance in
high-risk individuals: an economic analysis. Pancreas 2019;48:526–536. [PubMed:
30946242]
102. Kumar S, Saumoy M, Oh A, et al. Threshold analysis of the cost-effectiveness of endoscopic
ultrasound in patients at high risk for pancreatic ductal adenocarcinoma. Pancreas
2021;50:807– 814. [PubMed: 34149034]
103. Singhi AD, McGrath K, Brand RE, et al. Preoperative next-generation sequencing of
pancreatic cyst fluid is highly accurate in cyst classification and detection of advanced
neoplasia. Gut 2018;67:2131–2141. [PubMed: 28970292]
104. Paniccia A, Polanco PM, Boone BA, et al. Prospective, multi-institutional, real-time next-
generation sequencing of pancreatic cyst fluid reveals diverse genomic alterations that
improve the clinical management of pancreatic cysts. Gastroenterology 2023;164:117–
133.e7. [PubMed: 36209796]
105. Springer S, Wang Y, Dal Molin M, et al. A combination of molecular markers and clinical
features improve the classification of pancreatic cysts. Gastroenterology 2015;149:1501–
1510. [PubMed: 26253305]
106. Haeberle L, Schramm M, Goering W, et al. Molecular analysis of cyst fluids improves the
diagnostic accuracy of pre-operative assessment of pancreatic cystic lesions. Sci Rep
2021;11:2901. [PubMed: 33536452]
107. Abe T, Kohi C, Kohi S, et al. Gene variants that affect levels of circulating tumor markers
increase identification of patients with pancreatic cancer. Clin Gastroenterol Hepatol
2020;18:1161– 1169.e5. [PubMed: 31676359]
108. Boyd LNC, Ali M, Leeflang MMG, et al. Diagnostic accuracy and added value of blood-
based protein biomarkers for pancreatic cancer: a meta-analysis of aggregate and individual
participant data. EClinicalMedicine 2023;55:101747. [PubMed: 36457649]
109. Brand RE, Persson J, Bratlie SO, et al. Detection of early-stage pancreatic ductal
adenocarcinoma from blood samples: results of a multiplex biomarker signature validation
study. Clin Transl Gastroenterol 2022;13(3):e00468. [PubMed: 35166713]
110. Cohen JD, Li L, Wang Y, et al. Detection and localization of surgically resectable cancers
with a multi-analyte blood test. Science 2018;359:926–930. [PubMed: 29348365]
111. Cohen JD, Javed AA, Thoburn C, et al. Combined circulating tumor DNA and protein
biomarker- based liquid biopsy for the earlier detection of pancreatic cancers. Proc Natl Acad
Sci U S A 2017;114:10202–10207. [PubMed: 28874546]
112. Macgregor-Das A, Yu J, Tamura K, et al. Detection of circulating tumor DNA in patients
with pancreatic cancer using digital next-generation sequencing. J Mol Diagn 2020;22:748–
756. [PubMed: 32205290]
113. Brand RE, Nolen BM, Zeh HJ, et al. Serum biomarker panels for the detection of pancreatic
cancer. Clin Cancer Res 2011;17:805–816. [PubMed: 21325298]
114. Everett JN, Dettwyler SA, Jing X, et al. Impact of comprehensive family history and genetic
analysis in the multidisciplinary pancreatic tumor clinic setting. Cancer Med 2022;12:2345–
2355. [PubMed: 35906821]
115. Varghese AM, Singh I, Singh R, et al. Early-onset pancreas cancer: clinical descriptors,
genomics, and outcomes. J Natl Cancer Inst 2021;113:1194–1202. [PubMed: 33755158]
116. Furniss CS, Yurgelun MB, Ukaegbu C, et al. Novel models of genetic education and testing
for pancreatic cancer interception: preliminary results from the GENERATE study. Cancer
Prev Res (Phila) 2021;14:1021–1032. [PubMed: 34625409]
117. Corral JE, Mareth KF, Riegert-Johnson DL, et al. Diagnostic yield from screening
asymptomatic individuals at high risk for pancreatic cancer: a meta-analysis of cohort
studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17:41–53. [PubMed: 29775792]
118. Kenner BJ, Abrams ND, Chari ST, et al. Early detection of pancreatic cancer: applying
artificial intelligence to electronic health records. Pancreas 2021;50:916–922. [PubMed:
34629446]
119. Gonda TA, Everett JN, Wallace M, et al. Recommendations for a more organized and
effective approach to the early detection of pancreatic cancer from the PRECEDE (Pancreatic
Cancer Early Detection) Consortium. Gastroenterology 2021; 161:1751–1757. [PubMed:
34454916]
120. Miller MS, Allen P, Brentnall TA, et al. Pancreatic cancer chemoprevention translational
workshop: meeting report. Pancreas 2016;45:1080–1091. [PubMed: 27518363]
121. Haldar SD, Judkins C, Ferguson A, et al. A phase I study of a mutant KRAS-targeted long
peptide vaccine in patients at high risk of developing pancreatic cancer. JCO 2023;41(4
Suppl):TPS758.