Sva Predavanja EŠ 2022

30/10/2022
www.neurologija.bg.ac.rs www.neurologija.bg.ac.rs
Covid-19
23. epileptološka škola: Farmakologija epilepsije iz pera specijalizanta Prof. Dragoslav Sokić: kratka biografija
Kopaonik, Hotel Andjela, 21.10.-23.10.20212. Prof. dr
Z. Lević 28,5 god
15.04.87
Pom Dir.
Šef VI
Zašto se javlja epilepsija? Mr Spec 1As 2As

Dr Sci
1Doc 2Doc
Direktor
RProf
Sci 1VProf 2VProf
0 10 20 30 40 50 60 65 >100
1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2025

Prof. dr Dragoslav Sokić
Ruma,
Klinika za neurologiju KCS '21.
Medicinski fakultet Univerziteta u
Beogradu Beograd
Da li će neurologija da propadne posle • Današnji mladi ne valjaju ništa Prof. Dr Zvonimir Lević (1936. - 2009.)
mog odlaska u penziju? • Mladi danas vole samo luksuz. Oni Veliki gospodin srpske neurologije (Prof. Vladimir Kostić)
imaju loše manire, preziru autoritet
Čarli Čaplin, Veliki diktator i ne poštuju starije. Oni gluvare po
ceo dan. Raspravljaju se sa
roditeljima, upadaju drugima u reč,
terorišu svoje učitelje (Sokrat, 380
p.n.e.)
Poslednja vizita,
Dokle god ljudi budu umirali, sloboda neće nestati Sokratova smrt, Jacques-Louis David, 1787 30.09.2001. godine
1
30/10/2022
Srpska liga za borbu protiv epilepsije: osnivač Prof. Dr Dragoslav Ercegovac

Februar
1998 god • Prof. Dragoslav Ercegovac (Beograd)
Prof. Dr. Sci. i Prof. Franjo Hajnšek /Zagreb) su
Dragoslav Dr.
1980. godine osnovali Savez
Sokić Janković jugoslovenskih liga protiv epilepsije
Dr.
Stojsavljević • Od ranih 90-tih godina prof. Ercegovac
Dr. Dujmović
je ogromnom energijom u
međunarodnim odnosima uspeo da
zaštiti Jufgoslovensku ligu od
sekvestriranja i isključenja iz ILAE
• Prof Ercegovac je laureat velikog
As. Prof. priznanja ILAE: Ambasador epilepsije
Drulović Lević Prof. Dragoslav Prof. Nebojša Doc. Aleksandar
• Prof. Nebojša Jović je osnovao Ercegovac (1980-1998) Jović (1998-2018) Ristić (2018.-)
instituciju Epileptološke škole u Srbiji
• Zadaci za Doc. Aleksandra Ristića: Modernizacija,
• 20 EŠ od 2001. do 2018. godine
omasovljenje na i institucionalna stabilnost Srpske lige
Epilepsija kao spektar bolesti: Klinička slika, uzroci, lečenje i prognoza su različiti
23. epileptološka škola: Farmakologija epilepsije iz pera specijalizanta kod pacijenata sa epilepsijom
Kopaonik, Hotel Andjela, 21.10.-23.10.20212.
doza
opterećenja
30'
Zašto se javlja epilepsija?

24h
titracija
doze
gnoj (infekcije)
insekticidi
Prof. dr Dragoslav Sokić Rana, postojana krvavljenje

t1/2
remisija (37%)
Klinika za neurologiju KCS nizak
konvulzivni
prag
boja u
spreju
7 x t1/2
GABA kriptogeni infarkt
Medicinski fakultet Univerziteta u Odložena postojana

remisija (22%) toksini iz
alkohol i
apstinencija
uzrok
tumor
Beogradu Beograd poremećaj receptora i okoline

neurotransmitera
hipoksija
Smena perioda Remisija nije AV ma-

lformacija
remisija i recidiva uspostavljena poremećaji narkotici i lekovi impresivna fraktura kortikalna
(16%) (25%) metabolizma lobanje displazija
2
30/10/2022
www.neurologija.bg.ac.rs www.neurologija.bg.ac.rs Prof.

Zvonimir
Električna stimulacija elokventnog korteksa Epileptički napad: hipersinhrona hiperaktivnost Lević
(Penfield) (velike) populacije neurona
• Pojava na nivou pojedinačne ćelije i • Džinovski akson

jednostavnih neuronskih mreža Aplysiae je korišćen za
– produžena depolarizacija mnogobrojna ispitivanja
funkcionisanja nervnog • Epileptički napad zahteva
– paroksizmalni depolarizirajući pomak (PDS) "epileptogeni agregat" sa velikim
sistema
Dr. Wilder Penfield – posttetanička potencijacija brojem neurona koji su među
• Elementi epileptičke
• Klinički fenomeni koji podsećaju na sobom povezani mnogobrojim
aktivnosti na nivou
Prof. Baščarević epileptički napad vezama (veliki mozak sisara)
izolovane ćelije i aksona kontrola stimulacija (7 Hz)
– mekušci (džinovski aksoni sipe), ribe L-RFr Cx
L-R SM Cx
– vodozemci, gmizavci, ptice
L-R Oc Cx
L NCd
R NCd
L Arc
1 50 µV
s L LA
R HPC
L RF
Električna stimulacija intralaminarnih
L SN mačke. ević Z; 1973)
jedara talamusa
EKG
Pacijent K.G, Doc. Ristić EMG
Epileptičke karakteristike pojedinih regiona pri električnoj stimulaciji intralaminarnih jedara talamusa mačke (Lević Zvonimir, Magistarska teza, 1973)
Patogeneza epilepsije: prevaga ekscitacije nad inhibicijom Mehanizmi započinjanja,

Epilepsija i mozak: patogeneza epilepsije
prekida i ponavljanja napada
• Epilepsija je bolest velikog mozga i predstavlja cenu koji • Različiti uzroci epilepsije • Epilepsija počinje kada nastupi stanje mozga u Ravnoteža izmedju
su viši vertebrati "platili" za telencefalizaciju rezultuju zajedničkim završnim kome je hronično povećana epileptogenost ekscitacije i inhibicije
talamus
• Epilepsija prati razvoj korteksa kroz evoluciju patofiziološkim mehanizmom – akutna ili hronična lezija mozga rekurentna inh-ibitorna
petlja
korteks
– Većina epilepsija ima sličan • Epilepsija prestaje kada nestane stanje
– Može da objasni prilagođenost mozga na epilepsiju i pojedinačni
završni mehanizam povećane epileptogenosti stimulus
retka oštećenja zbog napada
iktogeneze ("prevalencija – oporavak od lezije mozga
rekurentna eks-
citatorna petlja
• Epileptogeneza: Proces stvaranja epilepsije (obično ekscitacije nad inhibicijom")
supstan-cija
• retko bez operacije corpus nigra
dugo traje jer zahteva remodulaciju mozga) nezavisno od etiologije striatum
• Neavnoteža između inhibicije i ekscitacije Prevalencija ekscitacije nad

– Aktivacija genoma, transkripcija faktora rasta i gradivnih • Detalji iktogeneze zavisni od inhibicijom
materija, reparacija oštećenja, remodulacija strukture i
– Stalna sklonost
etiologije i nedovoljno su poznati akcioni potencijal
funkcije, simaptogeneza, aberantno umrežavanje i dr. – Povremena pojava (nesinhronizovan)
– Fokalna kortikalne displazija depolarizacija smanjenje

– Reakcija na povredu, oštećenje ili bolest i zahteva VREME – Kratko trajanje potencijali polja inhibicije
– Apsansne epilepsije – Spontani prestanak
• Iktogeneza: Proces pojave napada (najčešće je kratak) repetitivni stimulus
– Latentni period visoke frekvencije
povećanje
– Epilepsija verovatno nikada neće biti eradikovana jer su depolarizacija, porast
ekscitacije
mehanizmi iktogeneze utkani u kompleksnu strukturu mozga – Ponovno javljanje ekstracelularnog K+ hipersinhrono tetaničko
okidanje akcionih potencijala
3
30/10/2022
Dva osnovna mehanizma koji doprinose generisanju epileptičkog napada Gde se odigravaju hiperekscitabilnost i hiperinhronija:
(iktogeneza) Nivoi posmatranja patogeneze iktogeneze (generisanja napada):
• Hiperekcitabilnost • Hipersinhronija • Membrana, joni i jonski kanali • Samonadražive (pace-maker ) ćelije
– Sposobnost neurona da spontano okidaju na – Sposobnost neurona da regrutuju susedne i da – Velika provodljivost membrane za jone Na+ i Ca++ i
nižem pragu od normalnog prenose signale na udaljenje lokacije mala za K+
– Poremećene su osobine ćelijske membrane – Pupljenje neurona, disfunkcija GABA, dejstvo – Spora spontana depolarizacija
glije, postojana ekscitacija • Neurotransmiteri, receptori – Asinhrono izbijanje akcionih potencijala
• Neuronski krugovi
• Sinhronizuju samonadražive neurone i
– inhibitorni
regrutuju okolne da bi generisali epileptički
– ekscitatorni napad
• Neuronske mreže – Neuronska mreža sa mnoštvom međusobnih veza
– Sinaptička dezinhibicija
– Prekomerna ekscitacija
• Moždani regioni
– mezijalni temporalni region • Klinička semiologija epileptičkih napada i iktalni
Model fokalne Model generalizovane – neokorteks (kortikalne displazije) EEG korelat epileptičkog napada
epilepsije: hiperaktivnost epilepsije: hipersinhronija – talamokortikalna petlja (apsansi) – Aura → dijaleptički → automotorni → autonomni →
grupe neurona sa malom talamo-kortikalne mreže
• Putevi propagacije napada tonički → hipermotorni → kompleksni motorni → GTK
hipersinhronijom sa malom hiperaktivnošću
• Broj samonadraživih Samonadraživost nije dovoljna za razvoj epileptičkog napada: potrebne su

Normalna i samonadraživa neuronska membrana neurona određuje
aktivnost fokusa regrutacija i sinhronizacija
• Ako se broj "pace maker"
• Piramidni neuroni Na+Cl- Na+Cl- Na+Cl- Na+Cl- • Samonadraživi neuroni generišu učestale asinhrone akcione
ćelija smanji za 50%,
– hipokampus (CA3)
K+ K+
potencijale velikih amplituda: nije moguća vremenska sumacija
učestalost napada se
ATPa
ATPa
Na/K
Na/K
za
za
– neokorteks (IV, V sloj) • Da bi samonadraživi neuroni generisali epileptički napad

Na+ +
K K+ K+
Na+ +
K smanjuje 10 puta
– olfaktorni korteks mirovanje provodljivost inaktivnost mirovanje neophodno je da se njihova hiperaktivnost sinhronizuje
• Talamički neuroni pojedinačni akcioni potencijal
• Značaj palijativnog lečenja
epilepsije (lekovi, VNS. – Sinaptička dezinhibicija
• Respiratorni neuroni • hemijske sinapse (GABA)
polarizacija
depolari hiperpo-
polarizacija Palijativna operacija)
• Neki neuroni moždanog zacija larizacija
100%
– Prekomerna ekscitacija
stabla
Na+Cl- Na+Cl- Na+Cl- Na+Cl-
• hemijske sinapse (Glutamat)
– U normalnim uslovima
samonadraživi neuroni su K+ K+ • električne sinapse
% pace-maker ćelija
ATPa
ATPa
Na/K
Na/K
neophodni za razne
za
za
• nesinaptički mehanizmi
normalne funkcije
50%
Na+ + Na+ +
K K+ K+ K – K+, Ca++, Mg++, alkaloza, glija
(disanje, ciklus mirovanje provodljivost mirovanje
budnost/spavanje isl.)
(provodljivost)
Paroksizmalni
(provodljivost)
Serija akcionih potencijala – Uzajamna međupovezanost neurona
depolarizujući Produžena samoodržavajuća Smanjenje broja
• Patološkim procesom pomak (PDS) depolarizacija napada 10 puta
• mreža neurona sa mnoštvom međusobnih veza
izmenjeni neuroni polarizacija depolar hiperpo- polarizacija
u kojima se sinhronizuje prekomerna aktivnost
0%
izacija larizacija
‚ 0 10 20 30 40 50 60 70 80
broj napada na dan
4
30/10/2022
Organizacija inhibitornih i ekscitatornih mreža Dva osnovna mehanizma koji doprinose generisanju epileptičkog napada
• Inhibitorne sinapse • Ekscitatorne sinapse • Hiperekcitabilnost • Hipersinhronija

– Sposobnost neurona da spontano okidaju na – Sposobnost neurona da regrutuju susedne i da
• velika snaga • Mala, srednja ili velika snaga nižem pragu od normalnog prenose signale na udaljenje lokacije
• mali kapacitet • Veliki kapacitet – Poremećene su osobine ćelijske membrane – Pupljenje neurona, disfunkcija GABA, dejstvo
(kratko trajanje) – monosinaptički putevi glije, postojana ekscitacija
– polisinaptički putevi – mala potrošnja energije

– velika potrošnja energije – postetanička potencijacija
– zamor inhibitornih sinapsi – dugotrajna facilitacija transmisije
+ +
+
+ +
+ +
- + +
+ +
+ + Model fokalne Model generalizovane
+ epilepsije: hiperaktivnost epilepsije: hipersinhronija
+ - + + grupe neurona sa malom talamo-kortikalne mreže
+ sa malom hiperaktivnošću
hipersinhronijom
Izmena dejstva GABA-ergičke i Glutamin-ergičke stimulacije između prenatalnog i

Zreli GABA receptor GABAA i GABAB receptori
postnatalnog perioda
Nezreli: GABAA ekscitatoran Zreli: GABAA inhibitoran
• Aktivacija GABA receptora dovodi do inhinicije neurona i
sprečava epileptiformnu/epileptičku aktivnost
• Dva tipa GABA receptora: GABAA i GABAB
• Zreli GABAA receptori otvaraju Cl- kanale i uzrokuju
hiperpolarizaciju membrane (inhibicija nervne ćelije)
• GABAB R su G proteini koji otvaraju K+ kanale (hiperpolari-

zacija) i zatvaraju Ca++ kanale (sprečavaju depolarizaciju)
• U prenatalnom i neonatalnom periodu je aktivan kontransporter za jon Cl- koji ga upumpava unutar
ćelije; Intracelularna koncentracija jona Cl- u nezrelim neuronima značajno veća nego u zrelim
• Presinaprički ili postsinaprički receptori
• Svaka stimulacija GABAA receptora otvara kanale za jone Cl- što uzrokuje depolarizaciju neurona i • Dugotrajna hiperpolarizacija dejstvom GABAB receptora
epileptiformnu aktivnost; Gabaergički lekovi (BDZ, PB, TGB, VGB) mogu da budu prokonvulzivni / može da dovede pražnjenja šiljak-talas kompleksa kod
proepileptični u neonatalnom periodu apsansnih napada
Ben-Ari Y, Holmes GL. Effects of seizures on developmental processes in the immature brain. Lancet Neurol 2006; 5: 1055–1063.
5
30/10/2022
NMDA receptori: sastavljeni su od podjedinica poreklom iz tri familije gena:

Porodica glutamatnih receptora (AMPA, NMDA)
N(mda)R1, N(mda)R2, N(mda)R3
• AMPA receptori su odgovorni za brzu • 1 NR1 gen koji kodira subjedinicu u 8 varijanti (NR1-1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b)
ekscitatornu neurotransmisiju preko Na+/K+ kanala • 4 NR2 gena koji kodiraju subjedinice (NR2 A, B, C, D)
• 2 NR3 gena koji kodiraju subjedinice (NR3A, NR3B)
i za generisanje prve faze akcionih potencijala
• NMDA receptori: heteromeri čija precizna
– Antagonista perempanel kombinacija NMDAR (NR1, NR2, NR3)
Niska struja Ca++ na vezivanje glutamata podjedinica određuje funkcionalne karakteristike
• Otvaranje AMPA kanala oslobađa magnezijum koji Ca++ kanala povezanih sa NMDA receptorom
blokira oztvaranje za NMDA receptor vezanog • NR2 podjedinica (4 subjedinice) su glavni
regulatori karakteristika Ca++ kanala
Ca++ jona • Heteromerne kombinacije u koje je
Električki nemi na vezivanje glutamata
uključena NR2 podjedinice su najaktivnije
– NR1/NR2D struja: 5 puta povećano
– NR1/NR2C struja: 20 puta povećano
Snažna struja Ca++ na vezivanje – NR1/NR2A struja: 40 puta povećano
glutamata: Veoma epileptogen
– NR1/NR2B struja: 60 puta povećano
Kako pojedine bolesti uzrokuju hroničnu epilepsiju? Epileptogeni mehanizmi kod mezijalne temporalne epilepsije izazvane
(9523 mozgova operisanih zbog farmakorezistentne epilepsije) hipokampalnom sklerozom
Početak Trajanje ILAE 1 Normalno Normalno
Glavne etiološka kategorija bolesti Svi slučajevi
epilepsije epileps. (1 year)
Hipokampalna skleroza 3463 (36.4%) 11,3 22,5 61.4% Zdrava
kontrola
Tumori 2244 (23.6%) 15.1 11,4 68.4%
Malformacije (FCD) 1888 (19.8%) 6.2 12,2 57.6%
Bez lezije (kriptogeni) 738 (7.7%) 13 15.4 50.2% HS HS
Vaskularne malformacije 581 (6.1%) 22,2 12,3 64.8%
Mezijalna
Glijalni ožiljci 464 (4.9%) 10,6 14,8 46.9 temporalna
(hipokamp
Encefalitis 145 (1,5%) 10.1 7.8 50% alna)
skleroza
UKUPNO 9523 (100%) 11,9 16 60.7% (7286 pts)
• 36 histopatološke dijagnoze, klasifikovano u 7 kategorija • Neletalno oštećenje hipokampusa (febrilnost, SE, hipoksija???)
• 75.9% pacijenata: početak napada u detinjstvu; 72.5%: operacija kod odraslih – gubitak neurona, glioza i reorganizacija strukture preostalih neurona
• Potpuna kontrola napada: 58.6% odraslih; 66.4% dece • Sklerotički hipokampus odlikuje gubitak neurona, glioza i reorganizacija sinapričkih veza što dovodi do stanja
Blumcke I, et al. Histopathological Findings in Brain Tissue Obtained during Epilepsy Surgery. N Engl J Med. 2017 Oct 26;377(17):1648-1656.
hiperekscitabilnosti i generisanja epileptičkih napada
6
30/10/2022
Filtraciona funkcija girusa dentatusa u zdravom hipokampusu: na 1+ ekscitatorni ulaz Neletalno oštećenje: sinaptička reorganizacija hipokampusa. Gubitak filtracione
- 1 ekscitatorni izlaz funkcije girusa dentatusa: amplifikacija
mossy fibers Gubitak filtracije, nova ekscitacija • Granularne
ćelije su
kx1:1x1 granular feed forward kx1:nx1 feed back
pune
piramidne cells (DG) aksonalno
Mahovinasta
ćelije (CA3) pupljenje
aksonalno glutamatskih
vlakna pupljenje
kx1:1x1 Shafferova Perforan
terminala girusa
dendatusa (GD)
(sprouting) vezikula:
vlakna
granulaarne tni put Ekscitacija 1
+ ćelije girusa
CA3
dentatusa
piramidne GC izaziva
+ ćelije (CA1)
Shafferova (detonator) enthorinalni detonatciju:
vlakna korteks
perforantna
CA3 istovremeno
CA1 Neletalno oštećenje
+ vlakna
Perforantni put (entorinalni korteks)
oslobađanje
GD
mase
entorinalni
Piramidne Granularne
feed forward
feed back
glutaminskih
korteks aksonalno
+ n
ćelije u CA3 ćelije (GD)
pupljenje aksonalno vezikula i
pupljenje
(sprouting) aktivacija
CA1
sledećeg
kx1:1x1 kx1:nx1
mossy fibers neurona
• Granularne ćelije su pune glutamatskih vezikula: Ekscitacija 1 GC izaziva detonatciju: istovremeno oslobađanje
mase glutaminskih vezikula i aktivacija sledećeg neurona
• Inhibitorni GABA interneuroni sprečavaju prekomernu ekscitacija granularnih ćelijaa Lothman EW. Seizure circuits in the hippocampus and associated structures. Hippocampus. 1994;4:286-290 Laatsch & Covan. 1966
Pupljenje mahovinastih vlakana (Mossy fiber axonal sprouting). Sinaptička

Hipokampalna skleroza: sinaptička reorganizacija
reorganizacija
• Pupljenje mahovinastih ćelija: granularne ćelije girusa dentatusa u unutrašnjem molekularnom
sloju dovode do povratne ekscitacije: Svi slojevi CA3, CA2, CA1 i subikumula dovode do
ekscitacije "unapred"
Norm-
alno HS: piramidna Kontrola
supragranularni sloj
girusa dentatusa
HS
HS: granularna
Pitkanen A et al. Progression of neuronal damage after status epilepticus and during spontaneous seizures in a rat model of temporal lobe epilepsy. In: Sutula T, Pitkanen A (eds). Progress in Brain Research
Blümcke et al., Hippocampus 1999 2002;135:67-83. Sutula T, He XX, Cavazos J, Scott G. Synaptic reorganization in the hippocampus induced by abnormal functional activity. Science, 1988;239:1147-1150
7
30/10/2022
Rezultat neletalnog oštećenja neurona u hipokampusu: reorganizacija strukture, Epilepsija i više od toga: progresivni poremećaj pamćenja kod bolesnika sa
gubitak filtracione funkcije, prevaga ekscitacije, početak iktogeneze mezijalnom temporalnom epilepsijom
Gubitak filtracione
funkcije gir. Dentatusa
Mahovinasta
vlakna
kx1:nx1
++ granulaarne
CA3
+ ++ ćelije girusa
Shafferova + dentatusa
+ (detonator)
vlakna
perforantna
CA1
+ vlakna
entorinalni
korteks • Hirurško lečenje obuhvata generoznu
+
eksciziju hipokampusa, amigdale i
Lakša detonacija prednjeg temporalnog pola kako bi se • Pacijenti sa epilepsijom TR imaju slabija postignuća u
granularnih ćelija uklonio hipokampus sa mrežom poređenju sa kontrolama → veći procenat bolesnika sa
reorganizovanih struktura usporenim učenjem u starosti
• Povećana ekspresija GluR1 receptora u sklerotičnom hipokampusu Helmstaedter C, Elger CE. The phantom of progressive dementia in epilepsy.. Lancet 1999; 354: 2133-2134
Epileptogeni mehanizmi kod apsansnih epilepsija: Generisanje apsansnih šiljak-talas kompleksa: Intratalamička oscilatorna mreža
Izražena hipersinhronija i minimalna hiperaktivnost može da funkcioniše bez senzornog ulaza (vretena spavanja)
• Generalizovana bilateralno simetrična aktivnost od 3 Hz (2,5-3,5 Hz) • Apsansni napad započinje u frontalnom
• Električna aktivnost svakog pojedinačnog neurona je normalna ili samo blago pojačana korteksu koji ubacuje feed forward inhibiciju u
• Svi neuroni rade uobičajenom snagom "isti posao u istoj fazi„: Stanje maksimalne uređenosti talamus
– To dovodi do oskudne aktivacije TC neurona
• Oscilacije šiljak-talas kompleksa od 3 Hz predstavljaju patološku talamusa
transformaciju oscilacija vretena spavanja na terenu patološkog – Kod zdrave osobe formiraju se vretena
povećanja ekscitabilnosti korteksa (apsansna epilepsija) spavanja
• Kod osoba sa apsansnim epilepsijama feed
forward inhibicija je defektna
– Dovodi do sinhrone aktivacije TC, a potom
intenzivne feed back ekscitacije RT neurona
– To dovodi do snažne feed back inhibicije i
generisanja šiljak-talas kompleksa
– Postinhibitorni rebound TC neurona čini da
sistem osciljuje
8
30/10/2022
• Prvi korak u oscilaciji je hiperaktivnost u kortiko-talamičnim neuronima

Dejstvo lekova na "T" kalcijumove struje: Lečenje apsansne epilepsije
koja unosi ekscitatorni nadražaj u retikularno jedro talamusa +
+ +
• Drugi korak u oscilaciji je hiperaktivnost retikularnih GABA-ergičkih 1.

• Lekovi koji specifično deluju na "T" kalcijumovu struju, kao što je
talamičkih neurona koji etosuksimid na supresiju apsansnih napada sa generalizovanim
unose inhibitorne potencijale u talamokortikalne neurone -
šiljak talas kompleksima frekvencije 3 Hz
-
• Treći korak je snažna GABA-ergička inhibicija svih talamo- - -
- -
-
2.
kortikalnih neurona. Svi neuroni su dovedeni u istu fazu -- -
neaktivnosti. EEG: faza sporog talasa

• Četvrti korak. U svim neuronima dolazi do istovremenog oporavka
kratkotrajnih “T“ kalcijumovih struja niskog praga koje depolarizuju 3. mir, svi
ćelije, čime se svi TC neuroni mobilišu u aktivno izbijanje akcionih spavaju!
potencijal + +
+
+ +
• Peti korak je snažna sinhrona aktivacija svih talamo-kortikalnih +
neurona sa kratkim sinhronim ekscitatornim dejstvom na korteks. EEG: +

+
5. etosuksimid
faza šiljka
Zaključak
• Različiti uzroci epilepsije dovode do nekoliko zajedničkih završnih
patogenetskih mehanizama koji generišu epilepsiju
• Epileptogenezu (stvaranje uslova da epilepsija postoji) omogućavaju mnogi
mehanizmi
– Aktivacija genoma, transkripcija faktora rasta i gradivnih materija, reparacija oštećenja,
remodulacija strukture i funkcije, simaptogeneza, aberantno umrežavanje i dr kao reakcija na
povredu, oštećenje ili bolest i zahteva VREME
• Iktogenezu (generisanje naoada) omogućavaju sledeći mehanizmi
– Samonadraživost membrane i sinhronizacija spontane aktivnosti
– Gubitak neurona reorganizacija strukture i aberantno umrežavanje (HC)
– Unutrašnja spontana epileptogenost (FCD)
– Talamo-kortikalne oscilacije (apsansni)
– Verovatno i drugi mehanizmi
• Današnji antiepileptički lekovi suzbijaju samo iktogenezu
– Antikonvulzivni lekovi, anti-seizure medication
9
30/10/2022
0,50
Hipokampus je relej u Papezovom krugu i služi
Medjana Z skora
0,25 Leva MTL epilepsija
funkciji pamćenja 0
Pre Op
-0,25
• Levi hipokampus je odgovoran Posle Op
-0,50
za procese verbalne memorije Para-
grafi
Ukupno
reči
Dugo
odloženo
Figu-
ralno
Odlo-
ženo
– Pogoršanje verbalne memorije posle resekcije Paragraf Odloženo Kratko odloženo Odloženo Figuralna
levog Temporalnog režnja Verbalna memorija Neverbalna memorija

• Oštećenje verbalne memorije posle resekcije
– reči, brojevi, i imena
levog TL može da bude izraženo → ↑ skorovi
0,50 Desna MTL epilepsija
verbalnog pamćenja pre operacije
Medjana Z skora
0,25 Leva MTL epilepsija • Očekujemo značajan oporavak posle 1-3 god.
0
-0,25 • Oštećenje figuralne memorije posle resekcije
-0,50
Para- Ukupno Dugo Figur- Odlo- desnog TL je obično blago ili umereno
grafi reči odloženo alno ženo
Paragraf Odloženo Kratko odloženo Odloženo Figuralna • Očekujemo značajan oporavak posle 1-3 god.
Verbalna memorija Neverbalna memorija
0,50
Medjana Z skora
Desna MTL epilepsija
• Desni hipokampus je odgovoran 0,25
za procese figuralne memorije 0

Posle Op Pre Op
-0,25
– Pogoršanje neverbalne memorije posle resekcije -0,50
Para- Ukupno Dugo Figur- Odlo-
desnog Temporalnog režnja grafi reči odloženo alno ženo
– vremenski/prostorni odnosi, konstrukc Paragraph Delayed Short delayed Delayed Figuralna
Verbalna memorija Neverbalna memorija
Hermann B, et al. Children with new-onset epilepsy: neuropsychological status and brain structure. Brain. 2006;129(Pt 10):2609-19.
10
30/10/2022
 1. Kada započeti sa lečenjem?

 2. Da li je lečenje uvek potrebno?
 3. Kako izabrati adekvatan lek?
 4. Koliko brzo uvesti lekove?
 5. Kako utvrditi koja doza je potrebna (najobimnija sekcija)?
Kako se koriste antiepileptični lekovi?  6. Koliko lekova treba da se primeni?
dr Aleksa Palibrk
 7. Kako se zamenjuje neefikasni lek?
Mentor: Prof. dr Dragoslav Sokić
Kopaonik  8. Da li su u "lošim" slučajevima veće doze efikasnije od manjih?
21.10.2022.
 9. Kada prestati sa lečenjem?
 10. Šta reći posle svega?
 1. Kada započeti sa lečenjem?  Kada se postavi tačna dijagnoza epilepsije

Kada treba koristiti  15-26% pacijenata se leči pod pogrešno postavljenom
dijagnozom epilepsije
antiepileptične
 3. Kako izabrati adekvatan lek? lekove (AEL)?  Ti pacijenti se stigmatizuju, uskraćena su im
određena radna mesta, zabranjena im je vožnja,
 4. Koliko brzo uvesti lekove? koriste AEL koji imaju neželjene efekte
 5. Kako utvrditi koja doza je potrebna (najobimnija sekcija)?  Dobra dijagnoza i dobra terapija predstavljaju
uspešnu strategiju
 6. Koliko lekova treba da se primeni?
 8. Da li su u "lošim" slučajevima veće doze efikasnije od manjih?
1
30/10/2022

Šta dobijamo ranim lečenjem bolesnika (nakon 1. epi napada)
 Rana terapija smanjuje broj recidiva napada tokom terapije .8
.
odložena terapija
sa recidivom
Proporcija
.6
bolesnika
 za 10-20% 20% uvedena terapija

.4
 Rana terapija nema uticaj na dugoročnu prognozu bolesnika

.2
0
Recidiv posle više epileptičkih napada

0 2 4 6 8
 80% bolesnika uspostavi 2-godišnju remisiju
Proporcija bolesnika sa
2-godišnjom remisijom
.
.8 uvedena
odložena
 Korist od lečenja, ili odlaganja lečenja mora da se proceni za svakog pacijenta posebno .6

.4
 rana terapija: medijski eksponirana osoba .2 Vreme do 2-godišnje remisije posle
više epileptičkih napada
0
 odložena terapija: osoba sa kancelarijskim poslom (i sl.) 2 4 6 8 10

.8
sa recidivom
 Terapija posle 1. napada je bez značaja za vozačku sposobnost
Proporcija
.6
bolesnika
odložena terapija
.4
10% uvedena terapija

 Regulativa Evropske unije dozvoljava da osoba poseduje vozačku .2

dozvolu ako je posle prvog spontanog epileptičkog napada rizik od 0
Recidiv posle 1 epileptičkog napada
novog napada tokom sledećih 6 meseci <20%

0 2 4 6 8
Proporcija bolesnika sa
2-godišnjom remisijom
. uvedena
.8
Rizik od ponavljanja Varijable koje .6
odložena
unutar 12 meseci od povećavaju rizik od .4

prvog napada napada preko 20%
.2 Vreme do 2-godišnje remisije
posle 1 epileptičkog napada
0 2 4 6 8 10
Lečeni Nelečeni Stari Nelečeni
bolesnici bolesnici simpto- simp- Godine posle randomizacije

14% 18% matski tomatski
(CI 10- (CI 13- uzrok uzrok
18%) 23%) Nenorma Nenormalni
lan EEG EEG ili NMR
Nesigurna dijagnoza epilepsije- kada je primena AEL opravdana?

Kada nije opravdano korišćenje AEL?
Epileptički napad u sklopu malignih tumora
01 mozga (terapija posle 1. napada)
 Nesigurna dijagnoza epilepsije Veliki rizik od povreda u

napadu 07 02 Noćne konvulzije (visok rizik od
 Febrilne konvulzije SUDEP)
 Stanje posle kraniotomije ili povrede
 Prvi spontani GTK epileptički napad
 Benigni idiopatski fokalni sindromi Specijalne životne okolnosti Prisustvo somatskih
(socijalne, edukativne, 06 03 komorbiditeta (koronarna bolest,
 Napadi koji mogu da se izbegnu posebnim režimom profesionalne) plućna bolest)
života (npr. fotostimulacija) .
 Napadi koji ne izazivaju značajne smetnje
Bitne iktalne/interiktalne 05 04 Napadi remete kardio-respiratornu

izmene ponašanja funkciju (aritmije, hipoksija…)
2
30/10/2022
 1. Kada započeti sa lečenjem? Kako izabrati pravi antiepileptički lek?

 4. Koliko brzo uvesti lekove? 01 02 03 04
 6. Koliko lekova treba da se primeni? Jedan lek za sve Dva leka, jedan za Lekovi za posebne Izbor leka prema
(davna prošlost) generalizovane, jedan grupe bolesnika individualnim zahtevima
 7. Kako se zamenjuje neefikasni lek? za fokalne napade (sadašnjost) pacijenta
(skora prošlost) (budućnost)

Kriterijumi za izbor optimalnog leka  2. Da li je lečenje uvek potrebno?
Stari (<1968) Dokazani (91-04) Novi (2005-2021) Budući (2021-)  Klasifikacija napada/epilepsije  3. Kako izabrati adekvatan lek?
Bromidi Vigabatrin Lakosamid (Vimpat) Huperizin-A  fokalne/generalizovane; idiopatske/simptomatske
MPP-021,
Fenobarbiton Okskarbazepin Eslikarbazepin acetat (Zebenix)
NTP-2014  Posebne potrebe (grupe) bolesnika
Fenitoin Lamotrigin Brivaracetam (Rilketa)
Galanin
NAX5055
 karakteristike posebnih grupa bolesnika  5. Kako utvrditi koja doza je potrebna (najobimnija sekcija)?
Etosuksimide Gabapentin Perampanel (Fycompa) Tonabersat  Karakteristike antiepileptičkih lekova
Primidon Felbamate Retigabine(Trobalt) Vigabatrin CPP
 efikasnost, uzak/širok spektar, neželjena dejstva
Klobazam Tiagabin Kannabidiol (Epidiolex) 2-deoksi-glukoza
 Razlog zbog koga se lečenje sprovodi  7. Kako se zamenjuje neefikasni lek?
Karbamazepin Topiramat Rufinamid (Inovelon) P529 Palomid
Valproat Zonisamid Stiripentol (Diacomit) Dynamin inhibit  zavisno od konstelacije u kojoj se lečenje
Sultiam Levetiracetam Cenobamat (XCopri) Valnoctamid
primenjuje  8. Da li su u "lošim" slučajevima veće doze efikasnije od manjih?
Klonazepam Pregabalin Fenfluramin (Fintepla) XP-13512  Biološko ponašanje epilepsije
Acetazolamid Everolimus (Afinitor) Ganaxolon, Alopregnelon Seletracetam  farmakosenzitivne/farmakorezistentne
Carisbamate, Padsevonil Valrocemid
3
30/10/2022
Započinjanje primene AEL Sporo uvođenje

Brzo uvođenje antiepileptičkog leka  1. Kada započeti sa lečenjem?
antiepileptičkog leka • Da sporo obezbedimo željene  2. Da li je lečenje uvek potrebno?
(visoke) terapijske koncentracije
• Da brzo obezbedimo visoke antiepileptičkih lekova u plazmi
terapijske koncentracije • Da zasitimo sve depoe AEL u telu
antistatusnih lekova u plazmi • Da zasitimo eliminacione
• Da zasitimo sve depoe mehanizme  4. Koliko brzo uvesti lekove?
antistatusnog leka u telu • Da obezbedimo stabilnu kinetiku
• Da zasitimo eliminacione AEL uz postojano visoke  5. Kako utvrditi koja doza je potrebna (najobimnija sekcija)?
mehanizme koncentracije u plazmi
• Da obezbedimo stabilnu kinetiku AS • Retka neželjena dejstva  6. Koliko lekova treba da se primeni?
lekova uz postojano visoke
koncentracije u plazmi  7. Kako se zamenjuje neefikasni lek?
• Česta neželjena dejstva t1/2

7 x t1/2
Lečenje epileptičnog statusa
1. Titracija napadima
Kako da uvedemo hroničnu antiepileptičnu terapiju:
postepeno 4. Postepeno uvođenje u  Postepeno uvođenje AEL: povećanje doze posle pojave epileptičkog napada:
3. Postepeno uvođenje većem broju dnevnih 5. Povećanje doze na
projektovane doze; doza zbog uskog osnovu kombinacije 1. Uvesti najmanju dozu AE leka (25 mg LTG)
povećanje na osnovu terapijskog indeksa farmakokinetike,
principa kontrole neželjenih
farmakokinetike dejstava i epileptičkih
napada
2. Postepeno uvođenje
projektovane doze;
povećanje posle 6. „Hit and Run“ princip
prestanka neželjenih
dejstava
1. Postepeno uvođenje
AE leka sa povećanjem 7. Ex juvantibus“ princip
posle pojave uvođenja AE lekova
epileptičkog napada
Uvođenje
AEL
4
30/10/2022
1. Titracija napadima 1. Titracija napadima

 Postepeno uvođenje AEL: povećanje doze posle pojave epileptičkog napada:
1. Uvesti najmanju dozu AE leka (25 mg LTG)
2. Ponovni napad: povećati dozu za najmanju jediničnu dozu (25+0+25 mg LTG)
1. Titracija napadima 1. Titracija napadima

2. Ukoliko se napad ponovo javi, povećati dozu za najmanju jediničnu dozu (25+0+25 mg LTG)
3. Ukoliko se javi naredni napad , povećati dozu za najmanju jediničnu dozu (50+0+25 mg LTG)
4. Ukoliko se javi naredni napad , povećati dozu za najmanju jediničnu dozu (50+0+50 mg LTG)
5. …
6. …
7. Posle mnogo napada, postignuta je doza leka sa kojom se najmanje 12 (24, 36, 48, 60, …)
meseci nije javio ni jedan napad (150+0+200 mg LTG)
5
30/10/2022
1. Titracija napadima Bolesnici bez napada: doza

karbamazepina u monoterapiji
Bolesnici bez napada: doza
valproata u monoterapiji
Titracija napadima
100 93,2% 100 91,5%
Procenat bolesnika bez napada

 Određuje se najmanja doza kojom 80 73,9 80
se postiže kontrola napada bez 60 60

63,9
• Zahteva mnogo vremena tokom
neželjenih dejstava 40 40 kojeg se nepotrebno javi mnogo
 Maksimalna moguća efikasnost
20
10,2 9,1 6,8
20 13,8 13,7
8,5 (teških) napada
0 0
200–300 400–600 700–800 900–1600 200–500 600–1000 1100–1500 1600–2500
 Minimalna moguća (akutna) Dnevna doza karbamazepina (mg)

54
Dnevna doza valproata (mg)
56
neželjena dejstva Bolesnici bez napada: doza

lamotrigina u monoterapiji Uspeh I monoterapije (47%)
100 93,6%

800 mg dnevno ili manje 93%
 90% bolesnika koji postižu kontrolu

Karbamazepin
80
(n = 88)
62,5
napada zahteva malu/srednju dozu 60
Valproat
1500 mg dnevno ili manje 91%
40 (n = 58)
 10% bolesnika koji mogu da 300 mg dnevno ili manje 94%
• Maksimalna moguća
20,9 Lamotrigin
20
postignu remisiju zahteva veliku 10,4
6,3
(n = 48)
dozu AE lekova
0
50–100 125–200 225–300 325–600 0 20 40 60 80 100 efikasnost
• Minimalna moguća
Dnevna doza lamotrigina (mg)
57
Procenat 58
Titracija (akutna) neželjena dejstva

napadima
Kwan P, Brodie M. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342(5):314-319.
Titracija napadima ver. 2.0 2. Postepeno uvođenje projektovane doze

vođeno kontrolom neželjenih dejstava
 Korigovati najmanju efikasnu dozu:  Titracija lamotrigina: izbeći pojavu

idiosinkratske ospe sporim uvođenjem
1. Povećati (i bez novih napada) dozu na prvu veću „okruglu“ dozu (npr sa najmanje
 Ako lek uvedemo sporo, <2% dobije ospu
efikasne doze (LTG od 150+0+200 na „okruglih“ 200+0+200 mg)
 Ako lek uvedemo brzo, ~15% dobije ospu
 Jednostavna terapijska shema
2. Dati nešto veću dozu (do prve „okrugle“ ) od minimalno efikasne kako bi se
 Ne znamo kojih 15% bolesnika će dobiti
povećala margina sigurnosti u slučaju privremenog sniženja praga za napade ospu
 Deprivacija spavanja  Da bi smo sprečili da tih 15% bolesnika
dobije ospu, kod svih, lek uvodimo sporo:
 Interkurentna infekcija
 kod 15% omogućavamo primenu LTG koji bi
 Socijalno prihvatljiva upotreba alkohola inače morali da isključimo zbog ospe (indukcija
antioksidantnih enzima sporom titracijom)
 „Preskakanje“ pojedinačne doze leka
 kod 85% bolesnika gubimo vreme jer lek
 Najveći deo doze dati uveče, pred spavanje, neka neželjena dejstva se prespavaju, možemo da primenimo brzo bez smetnji
izuzev ako AE lek izaziva insomniju (LTG)
6
30/10/2022
2. Postepeno uvođenje projektovane doze vođeno kontrolom neželjenih dejstava

3. Postepeno uvođenje projektovane doze sa povećanjem na
osnovu principa farmakokinetike
PREDNOST MANA  „Steady-state“ je stanje ravnoteže tokom kojeg

koncentracija leka u krvi ostaje konstantna (u
terapijskom opsegu)
• Izbegavanje neželjenog • Nije moguće predvideti  Administracija leka=eliminacija leka Farmakokinetika
dejstva koji će pacijent razviti  Vreme do dostizanja ravnotežne koncentracija je
• Svi pacijenti dobijaju lek neželjeno dejstvo na lek jednako periodu od 5-7 poluvremena eliminacije Apsorpcija
ukoliko se lek daje u pravilnim intervalima, bez
• Žrtva jakih radi koristi obzira na broj ili veličinu doza Metabolisanje
slabih  Poluvreme eliminacije je parametar koji pokazuje
Učestalost idiosinkratske koliko je vremena potrebno da polovina količine leka Distribucija
Doza LTG u 2. nedelji terapije koja je u organizmu, bude eliminisana
ospe
 Pojednostavljeno se smatra vremenom za
25 mg 1,3% koje koncentracija u plazmi padne na pola
 Posle 5-7 poluvremena eliminacije se zasite depoi
50 mg 6% leka u organizmu, eliminacioni mehanizmi, uspostavi
Ekskrecija
stabilna koncentracija AEL, bez izazvanja neželjenih
dejstava
100 mg 13,5%
3. Postepeno uvođenje 3. Postepeno uvođenje projektovane doze sa povećanjem na

projektovane doze sa povećanjem osnovu principa farmakokinetike
na osnovu principa farmakokinetike Ravnotežno stanje 500+0+500 mg, povećati za 7 dana na
BRZO: 500+0+500 mg, povećati za 2 dana na
SPORO: U
„običnim“ 750+0+750 mg, povećati za 7 dana na Rezistentni 750+0+750 mg, povećati za 2 dana na
situacijama napadi 1000+0+1000 mg
1000+0+1000 mg
Koncentracija
 Posle doze 1: Prisutna je 1,0 doza leka. Posle

t1/2 ostaće 0,5 doze leka (50% steady state) Prekid zbog neželjenih dejstava: 0,5-5% Neželjena Prekid zbog neželjenih dejstava: 17,5%%
Neželjena
Neželjena dejstva:
dejstva:
 Posle doze 2: Prisutna je 1,5 doza leka. Posle Neželjena dejstva: 10-38%
4000 mg 10-43% 4000 mg
t1/2 ostaće 0,75 doze (75% steady state) dejstva:
7-30%
5-18% 7x6h= Održavanje 7x6h=
 Posle doze 3: Prisutna je 1,75 doza leka. Posle 2 dana na dalje 2 dana Održavanje na dalje
t1/2 ostaće 0,875 doze (88% steady state) 50 50
 Posle doze 4: Prisutna je 1,875 doze leka.

Steady state 7x6h=
2 dana
Održavanje
5 dana 40
7x6h=
2 dana
40
Posle t1/2 ostaće 0,9375 doze (94% steady
koncentracijaleka u plazmi
state) 7x6h= Održavanje 7x6h= 2x1000 mg

30 2x1000 mg 30 2 dana
2 dana 5 dana
 Posle doze 5: Prisutna je 1,9375 doze leka.
Posle t1/2 ostaće 0,96875 (97% steady state*)
20
2x750 mg Terapijska doza 20 2x750 mg Brzo uvođenje u
 Posle 5-7 poluvremena eliminacije se već krajem 1. kriznim stanjima za
uspostavlja ravnotežna kinetika (steady
state) sa stabilnim koncentracijama leka u
Broj vremena t 1/2 10
2x500 mg
meseca 10
2x500 mg
7-10 dana
plazmi (koje malo variraju) T1/2=6h
0
T1/2=6h
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2
dani 0 1 2 3 4 5 6 6 7 8 9 0 1 2 dani 0 1 2 3 4 5 6 6 7 8 9 0 1 2
7
30/10/2022
4. Postepeno uvođenje u većem broju dnevnih 4. Postepeno uvođenje u

doza zbog uskog terapijskog indeksa većem broju dnevnih doza
14
12 zbog uskog terapijskog Simptomi
koncentracija u plazmi (μg/ml)

10
indeksa predoziranja
 Terapijski indeks predstavlja raspon koncentracija unutar kojeg postoji (sedacija)
verovatnoća kontrole napada i mali rizik za nastanak toksičnosti 8
 Klonazepam ima dugo poluvreme

6
 Određeno arbitrarno, predstavlja statističku verovatnoću povezanosti eliminacije od 20-60 sati Terapijski opseg:
4 Bez simptoma
doze sa uspehom i dobijene su empirijski rano tokom uvođenja leka,  Klonazepam može da se
obično na malom broju bolesnika 2
Distribucija svih individualnih terapijskih indeksa predstavlja primenjuje u 1 dnevnoj dozi i da
populacioni terapijski indeks
0 obezbedi stabilnu kinetiku leka
 Donja granica: koncentracija preko koje se bar kod nekih bolesnika
14
postigne AE dejstvo  Posle jednokratne doze CLZ od 6 Simptomi bolesti
(anksioznost)
koncentracija u plazmi
12
mg koncentracija je dugo u
 Gornja granica: koncentracija iznad koje se kod mnogih bolesnika 10
toksičnom opsegu
(μg/ml)
8
jave komplikacije 6
 Simptomi intoksikacije; CLZ 2 mg
4 populacioni opseg terapijskih Bez simptoma anksioznosti
 Individualna terapijska koncentracija dobro koreliše sa 2
koncentracija
individualna opseg terapijskih
Somnolencija, amnezija, CLZ ‚6 mg
Poluvreme eliminacije
klonazepama je 20-60 sati
Simptomi intoksikacije
dizartrija, ataksija, hipotonija
povoljnim terapijskim dejstvom
koncentracija
0
60
0
50 individualna terapijska  Sa podelom doze CLZ u 3
doza (mg)
0
40 doza
30
0
0
dnevne porcije izbegavaju se
20
0
10 toksičke koncentracije, a čuva se
0
terapijsko dejstvo
5. Postepeno uvođenje projektovane doze; povećanje na osnovu kombinacije farmakokinetskog 5. Postepeno uvođenje projektovane doze; povećanje na osnovu kombinacije farmakokinetskog
principa, kontrole neželjenih dejstava i epileptičkih napada principa, kontrole neželjenih dejstava i epileptičkih napada
 AE lek se najčešće primenjuje u „projektovanoj (ciljanoj,  Očekivana neželjena dejstva pri postepenom
unapred određenoj)“ dozi
povećanju na osnovu znanja o farmakologiji
 U teoriji i praksi je određena doza leka koja kod mnogih
bolesnika dovodi do barem privremenog prekida napada  Predvidiva i dozno zavisna neželjena dejstva
 Levetiracetam 3000 mg  Javljaju se u tri situacije
 ~60% pacijenata
1. Pri prvom kontaktu (početak terapije)
 Lamotrigin 500 mg
• Tolerancija za < 2 nedelje
 ~50% pacijenata
2. Pri svakom povećanju doze (titracija)
 Izaberemo „projektovanu“ dozu (podržanu teorijskim znanjem o
očekivanoj efikasnosti) kao ciljnu koju treba dostići (npr. LTG • Tolerancija za < 2 nedelje
500 mg) • Prestaje bez promene doze vremenom
 Postepeno dozu AEL povećavamo dok ne postignemo zadati cilj
• Obično obuhvata simptome CNS-a
 Postepeno povećanje do projektovane doze smanjuje učestalost
neželjenih dejstava a čuva terapijsku efikasnost 3. Pri predoziranju (intoksikacija)
• Ne razvija se tolerancija
• Prestaje brzo posle smanjenja doze
8
30/10/2022
5. Postepeno uvođenje projektovane doze; povećanje na osnovu kombinacije farmakokinetskog 6. Hit and run“ način uvođenja AE leka
principa, kontrole neželjenih dejstava i epileptičkih napada
• Neželjena dejstva se javljaju 1-2(-3) sata posle prethodne Prevelika retka pojedinačna retka doza
doze AE leka Adekvatna, češća
– Neželjena dejstva zavisna od vrha koncentracije pojedinačna doza
– Podeliti ukupnu dozu u više manjih porcija

– Preparat sa kontrolisanim oslobađanjem (CR)
• Neželjena dejstva su prisutna pre sledeće doze leka (ili

Prevelika ukupna
ujutru pre uzimanja prve doze) dnevna doza
– Neželjena dejstva zavisna od ukupne koncentracije
– Smanjiti ukupnu dozu leka
– Primeniti drugi lek Adekvatna ukupna dnevna • Jednokratna doza, kratko vreme polueliminacije, ali ostvaru efekte koji deluju
doza
narednih nekoliko dana (kortikosteroidi, IPP, aspirin, Vigabatrin...)
7. Ex juvantibus terapija: Zaključak o uzroku tegoba se

donosi na osnovu opserviranog odgovora na terapiju  1. Kada započeti sa lečenjem?
 Dijagnoza epilepsije nije pouzdano postavljena
 EEG ne daje podršku za postojanje epilepsije  3. Kako izabrati adekvatan lek?
 MRI ne pokazuje „jasne“ promene
 Heteroanamneza nedostaje ili je nejasna
 Ne postoji snimak dogašaja  5. Kako utvrditi koja doza je potrebna (najobimnija sekcija)?
 Primeni se AE lek i ukoliko događaji prestanu da se
ponavljaju (Hanley-ovo pravilo broja 3) dijagnoza epilepsije  6. Koliko lekova treba da se primeni?
je verovatnija
 Lek se postepeno uvodi do VRLO VELIKE doze koja je
efikasna kod mnogih pacijenata  8. Da li su u "lošim" slučajevima veće doze efikasnije od manjih?
 Levetiracetam 2000+0+2000 mg
 Moguće je da se uradi sa lekovima koji imaju veliku  9. Kada prestati sa lečenjem?
terapijsku širinu (Levetiracetam)
 Ako je efekat ex juvantibus terapije „neubedljiv“,
zaključak je još nesigurniji
9
30/10/2022
Koliko lekova treba da se primeni? Monoterapija vs. politerapija
 Inicijalno lečenje: uvek monoterapija Monoterapija Politerapija
 Lakše upravljanje odnosom efikasnosti i toksičnosti
 Nema interakcije između lekova Jednostavnije i jeftinije lečenje Komplikovanije i skuplje lečenje
 Niža cena lečenja
Ne postoje interakcije Lekovi koji se kombinuju ulaze u interakcije
 Prihvatljivija opcija, bolja adherenca (interakcije nemaju LEV, PGB, VGB, TPM,
Adherenca je bolja LTG)
 Neželjena dejstva pri monoterapiji su za 50% ređa nego pri politerapiji
Evaluacija efekta je jasna Komplijansa je lošija (zavisno od broja)
Efikasnost je često dobra (47-51%) Biraju se lekovi sa sličnim dejstvom na tip
napada. Mogući sinergizam (VPA + LTG)
 Oko 10-50% bolesnika imaju bolju kontrolu napada sa politerapijom
Politerapija je neophodna kod >50%
bolesnika, da bi se napadi suzbili ili Birati lekove bez aditivne toksičnosti
bitno ublažili Birati lekove sa različitim mehanizmom
dejstva (za sada bez dokazanog uticaja)
 1. Kada započeti sa lečenjem? Inicijalna terapija za lečenje novodijagnostikovanih epilepsija

 2. Da li je lečenje uvek potrebno? Krenuti sa najmanjom efikasnom dozom (500
Na početku "low"
 3. Kako izabrati adekvatan lek? mg) Start low
Povećavati sporo u malim koracima (500 mg Go slow
 4. Koliko brzo uvesti lekove? Tokom titracije "slow" mala ili srednja doza
na 7 dana) lekova je dovoljna
 5. Kako utvrditi koja doza je potrebna (najobimnija sekcija)? Tokom rane Pokušati sa primenom manje ili srednje doze 70-80%
"try"
evaluacije (2000 mg)
 7. Kako se zamenjuje neefikasni lek? Ako ne ide dobro
Povećati dozu do maksimalne koja se toleriše
"push"
Start low
(4000 mg) Go slow
 8. Da li su u "lošim" slučajevima veće doze efikasnije od manjih? Tokom kasne Lek primenjivati dok se ne dokaže terapijska Push the dose
"try"
evaluacije neefikasnost Neophodna velika doza,
 9. Kada prestati sa lečenjem? politerapijske kombinacije,
Ako i dalje ne ide pokušavati ponovo sa svakim novim lekom "do not give- česta neželjena dejstva
 10. Šta reći posle svega? dobro (n=1 sistem) up" 20-30%
10
30/10/2022

Tehnika zamene prvog (neefikasnog) AEl drugim AE lekom
 Najbolje je da prvi lek bude u sredini doznog raspona (često nije slučaj) maksimalne doze 1. i 2. leka koje se
podnose (diterapija)
 Novi lek treba uvoditi polako u najmanjim mogućim porcijama (tablete
najmanje jačine (tj. najmanje doze) za uvođenje, npr. tablete od 25, 50, efikasna doza 2. leka (koja  4. Koliko brzo uvesti lekove?
100, 250 mg) se podnosi)
 Početna doza: 1 najslabija (najmanje jačine) tableta uveče, pred spavanje maksimalne doze 1. (neef.) leka  5. Kako utvrditi koja doza je potrebna (najobimnija sekcija)?
koje se podnose
 Povećavati dozu za 1 (najslabiju) tabletu svake 1-2 nedelje
Omogućiti (telefonski) kontakt sa lekarom radi nadgledanja neželjenih
doza

dejstava i kontrole napada tokom titracije  7. Kako se zamenjuje neefikasni lek?
 Prva kontrola i provera stanja kada se dostigne najniža doza za koju se
pretpostavlja da može da bude efikasna (200 mg za LTG, 2000 mg za LEV)  8. Da li su u "lošim" slučajevima veće doze efikasnije od manjih?
 Dalje korigovati dozu (ako je potrebno) do određene projektovane doze
 Postepeno isključiti drugi lek / smanjiti mu dozu / produžiti istu dozu napadi
vreme
Zašto lekar na slici, smatra da uspešnije leči bolesnike sa Kakav je odnos povećanja doze levetiracetama i postignutog efekta?
hroničnom epilepsijom od nekih drugih lekara? Sigmoidna kriva doza - efekat!
50 % smanjenja broja napada tokom nedelju dana 50 % smanjenja broja napada tokom nedelju dana
40,5% 40,5%
 Pacijent prima 3x200 mg Karbamazepina, i dalje ima napade 40
39,6%
40 0,9% 39,6%
35,2%
 Polako povećam dozu karbamazepina u formi 35 35
4,4% 35,2%
Tegretola CR do 800+0+800 mg (2+0+2) 30 28,6% 28,6%
30
% pacijenata bez napada
% pacijenata bez napada

 10% bolesnika prestane da ima napade
25 25
 40% bolesnika ima manje i blaže napade
20 20
 Mnogi pacijenti nemaju neželjena dejstva
15 15
 Ukoliko se stanje posle 4-6 nedelja pogorša 8,7% 8,7%
(autoindukcija) povećam dozu Tegretola CR na 10 10
800+0+1000 mg (2+0+2,5) 5 5
dr Ivan Mihailović
 Kod 50% bolesnika stanje se vraća na ranije dobro 0 0
Placebo LVT 1000 LVT 2000 LVT 3000 LVT 4000 Placebo LVT 1000 mg/dan
LVT 2000 mg/dan
LVT 3000 mg/dan LVT 4000
 10% bolesnika prestane da ima napade mg/dan mg/dan mg/dan mg/dan mg/dan
 40% bolesnika ima manje i blaže napade
11
30/10/2022
Zašto on, prof. Sokić, smatra da uspešnije leči bolesnike sa

hroničnom epilepsijom od nekih drugih lekara?  1. Kada započeti sa lečenjem?
 Pacijent prima 2x500 mg Levetiracetama, i dalje ima napade
 Brzo povećam dozu levetiracetama do  3. Kako izabrati adekvatan lek?
1500+0+1500 mg (3+0+3 od 500)
 38% bolesnika prestane da ima napade
 40% bolesnika ima manje i blaže napade  5. Kako utvrditi koja doza je potrebna (najobimnija sekcija)?
 Većina pacijenata nema neželjena dejstva  6. Koliko lekova treba da se primeni?
 Ukoliko se napadi nastave povećam
levetiracetam do 2000+0+2000 mg (2+0+2)
 Još 3% bolesnika prestane da ima napade  8. Da li su u "lošim" slučajevima veće doze efikasnije od manjih?
(ukupno do 41% bolesnika) Prof. dr Dragoslav Sokić
 Još 10% bolesnika ima manje i blaže napade Veće doze AE lekova imaju
(ukupno do 50% bolesnika) veće antikonvulzivno  10. Šta reći posle svega?
dejstvo

Kada prestati sa lečenjem?
 Epilepsija nije više prisutna kod osoba koje su >10 godina bez napada
(>5 godina posle ukidanja AEL) pod uslovom da ne postoje poznati
faktori rizika povezani sa velikom verovatnoćom (>60%) od budućih  5. Kako utvrditi koja doza je potrebna (najobimnija sekcija)?
napada  6. Koliko lekova treba da se primeni?
 Ukoliko poznajemo etiopatogenezu epilepsija, znamo da je potreba za  7. Kako se zamenjuje neefikasni lek?
uzimanjem AEL doživotna
12
30/10/2022
Zaključak
• Biti siguran da je dijagnoza • Projektovati dozu izabranog leka • Koristiti jednostavne terapijske
epilepsije pouzdana da ispuni potrebe bolesnika režime („cele“ doze)
.
• Izabrati adekvatan AEL • Početi sa malim dozama, • Vreme doze prilagoditi kako bi se
• Voditi računa o posebnim povećavati polako do projektovane smanjila neželjena dejstva
(grupnim) potrebama bolesnika doze • Koristiti znanja o farmakokinetici
• Cilj: Maksimalna efikasnost, radi finog podešavanja doza i
minimalna neželjena dejstva željenog efekta
13
30/10/2022
Inhibitori Na+ kanala

(PHT, CBZ, OXC, LTG, ESL, LCM, RUF)
Inhibitori Na+
kanala KARBAMAZEPIN 01 04
FENITOIN
OKSKARBAZEPIN 02 05
Ivo Božović LAMOTRIGIN
Klinika za neurologiju
UKCS
ESLIKARBAZEPIN 03
03 06 LAKOZAMID
ACETAT
Homogena grupa inhibitora natrijumovih kanala Karbamazepin (CBZ): Standard snage sa kojim se poredi svaki sledeći lek
- Šest velikih AE lekova je prikazano kao jedna grupa - • Lokacija: Bazel, Švajcarska, laboratorija Çiba-Geigy, 1953.
• Protagonista: Walter Schindler (hemičar)

- Zajednički mehanizam dejstva
Spektar neželjenih efekata PITANJE 1 • Nova generacija jedinjenja: kondezacijom benzila (benzen povezan sa CH2 grupom) i ureje je
dobijen iminostilben (dibenzazepin).
- Zajednička neželjena desjtva
Farmakokinetika – prvo testiran protiv depresije i psihoze
– efikasni protiv epilepsije
- Slična ukupna neinferiornost u – efikasni protiv trigeminalne neuralgije
efikasnosti
Promenom pobočnih radikala:
(markentiški pozicionirani)
Zaključak pre zaključka: Inhibitori Na kanala imaju najpovoljniji efekat
Karbamazepin
na lečenje pacijenata sa epilepsijom (antiepileptik)
Hlorpromazin
(antipsihotik)
Imipramin
(antidepresiv)
1
30/10/2022
Zašto je karbamazepin odličan lek?

Kako se meri efikasnost AEL?
Do sada nije prevaziđen po efikasnosti !
1) studije superiornosti (novi lek je efikasniji od CBZ)
2) studije ekvivalentnosti (jednako je efikasan kao CBZ) - Ako se IP ispitivanog leka
3) studije neinferiornosti (nije slabiji od CBZ). nalazi u opsegu većem i ne
622 bolesnika • Ni jedan lek nije prevazišao preklapa sa IP CBZ (tj. nalazi
100%
karbamazepin CBZ je imao karbamazepin po snazi protiv se desno od gornje granice
fenitoin fokalnih epileptičkih napada Sve tri studije se zasnivaju na srednjim vrednostima i
90% IP za CBZ), onda je novi lek
fenobarbiton
prednost nad – za druge lekove se dokazuje
intervalu poverenja (IP) efikasnosti CBZ
primidon superioran nad CBZ
80% ekvivalentnost sa CBZ
ostalim AEL (PB, • Valproat
70% - Ako IP novog leka ne prelazi
PHT, PRM) u • Lamotrigin donju granicu IP za CBZ (tj.
60%
60%
58%
• Okskarbazepin nalazi se desno od nje),
obustavi fokalnih • Topiramat onda je novi lek neinferioran
50% 50%
• Levetiracetam (tj. nije manje efikasan) u
40%
napada tokom 36 odnosu na CBZ
40% • Fenitoin
Poređenje međusobne efikasnosti CBZ i novog AEL
10%
meseci praćenja ! • Fenobarbiton Δ - unapred definisana margina ekvivalentnosti ili neinferiornosti.
0%
0 mes. 12 mes. 24 mes. 36 mes.
• Primidon …
Mattson RH, et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures. N Engl J Med 1985;313:145-151.
Kako se meri efikasnost AEL? Dejstvo inhibitora Na+ kanala na voltažno-zavisni Na+ kanal
Problem - Ako IP ispitivanog leka prelazi
1) studije superiornosti (novi lek je efikasniji od CBZ) gornju (desnu) granicu IP za CBZ -
zaključak: novi
- Ako selek
IPnije supriorniji
ispitivanog lekaod CBZ - TIPOVI Na KANALA:
2) studije ekvivalentnosti (jednako je efikasan kao CBZ)
novi leknalazi
je neefikasan,
u opsegu tj. većem
može da bude i
i ne
3) studije neinferiornosti (nije slabiji od CBZ). neinferioran
preklapa isa slabiji
IP CBZ (inferioran)
(tj. nalazi 1. Voltažno-zavisni Na kanali
se desno od gornje granice 2. Ligand-zavisni Na kanali
Sve tri studije se zasnivaju na srednjim vrednostima i
IP za CBZ), onda je novi lek 3. Epitelni Na kanali
intervalu poverenja (IP) efikasnosti CBZ
superioran nad CBZ 4. Na/K ATP pumpa
- Ako IP novog leka ne prelazi

donju granicu IP za CBZ (tj.
nalazi se desno od nje),
onda je novi lek neinferioran
(tj. nije manje efikasan) u
odnosu na CBZ
Poređenje međusobne efikasnosti CBZ i novog AEL.
Δ - unapred definisana margina ekvivalentnosti ili neinferiornosti.
Walker M, Surges R. Mechanisms of Antiepileptic Drug Action. In: The Treatment of Epilepsy. Fourth Edition. Eds. Shorvon S, Perucca E, Engel J. 2016 John Wiley & Sons. Mantegazza M, Curia G, Biagini G,
Ragsdale DS, Avoli M. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets in epilepsy and other neurological disorders. Lancet Neurol. 2010 Apr;9(4):413-24.
2
30/10/2022
MOLEKULARNI mehanizam dejsva

Dejstvo inhibitora Na+ kanala na voltažno-zavisni Na+ kanal
Konformaciona struktura voltažno-zavisnih Na+ kanala
• Voltažno-zavisni Na+ kanali osciluju u depolarizacija

Sastoji se iz jedne kompleksne alfa (α) i dve ciklusu između 3 stanja: zatvoreno,
jednostavne beta (β) subjedinice otvoreno i inaktivno stanje
• Samo zatvorena konformacija Na+ repolarizacija

kanala učestvuje u generisanju AP
• Vezivanjem AE leka za specifično receptorsko

• Inhibitori Na kanala se vezuju za Fentoin
mesto na inaktiviranoj formi Na+ kanala Lakozamid Karbamazepin
inaktivnu formu Na kanala, koja ne
može da formira AP, produžavajući Eslikarbaz- Okskarbazepin
Produženje
• Produžen je refraktarni period tokom kojeg poluživota epin acetat Lamotrigin
joj poluživot, a time i smanjuju
ne može da se inaktivirani kanal regrutuje u
inaktivne Rufenamid
forme Na+ verovatnoću pojave nove
sledeći akcioni potencijal (AP) kanala
depolarizacije
Walker M, Surges R. Mechanisms of Antiepileptic Drug Action. In: The Treatment of Epilepsy. Fourth Edition. Eds. Shorvon S, Perucca E, Engel J. 2016 John Wiley & Sons. Mantegazza M, Curia G, Biagini G,
Curia G, Biagini G, Perucca E, Avoli M. Lacosamide: a new approach to target voltage-gated sodium currents in epileptic disorders. CNS Drugs. 2009;23(7):555-68.
Ragsdale DS, Avoli M. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets in epilepsy and other neurological disorders. Lancet Neurol. 2010 Apr;9(4):413-24.
MOLEKULARNI mehanizam dejsva

FIZIOLOŠKI mehanizam dejstva inhibitora Na+ kanala
Konformaciona struktura voltažno-zavisnih Na+ kanala
 Vezivanjem za inaktivnu formu se sprečava ponovna aktivacija Na kanala i prelazak u
• Voltažno-zavisni Na+ kanali osciluju u zatvorenu formu (spremnu za aktivaciju), i samim tim smanjuju nadražljivost nervne ćelije
ciklusu između 3 stanja: zatvoreno,
otvoreno i inaktivno stanje  Inaktivacija Na kanala ograničava tetaničko sprovođenje akcionog potencijala duž aksona
(što je karakteristika epileptičkog napada) i vraća ih na uobičajne brzine prenošenja signala
• Samo zatvorena konformacija Na+
kanala učestvuje u generisanju AP
• Inhibitori Na kanala se vezuju za

inaktivnu formu Na kanala, koja ne
može da formira AP, produžavajući Tetanička pražnjenja se smanjuju
joj poluživot, a time i smanjuju
verovatnoću pojave nove
depolarizacije
Curia G, Biagini G, Perucca E, Avoli M. Lacosamide: a new approach to target voltage-gated sodium currents in epileptic disorders. CNS Drugs. 2009;23(7):555-68. Ghovanloo MR, Aimar K, Ghadiry-Tavi R, Yu A, Ruben PC. Physiology and Pathophysiology of Sodium Channel Inactivation. Curr Top Membr. 2016;78:479-509.
3
30/10/2022
Inhibitori Na+ kanala: Osnovni lekovi za lečenje epilepsije Inhibitori Na+ kanala: Osnovni lekovi za lečenje epilepsije
Razlikuju se po: Razlikuju se po:

Cela grupa ima: - Najjači je CZB, spori/blagi su LTG,
- Ekstenzivnosti metabolizma OXC, ELS), dok LAC nije induktor - Ekstenzivnosti metabolizma
- Sličan mehanizam dejstva
- Potencijalu da indukuju svoj ili metabolizam - LCM retko može da izazove pojavu - Potencijalu da indukuju svoj ili metabolizam
- Slično maksimalno drugih supstanci (Svi osim LAKOZAMIDA) hipersenzitivnog sindroma drugih supstanci (Svi osim LAKOZAMIDA)
antikonvulzivno/antistatusno dejstvo
- Idiosinkratskim reakcijama (idiosinkratska - HipoNa je udružena sa CBZ, OXC, - Idiosinkratskim reakcijama (idiosinkratska
- Sličnu ukupnu efikasnost ospa) Česta: PHT, CBZ, LTG, OXC, ESL ESL – naročito kod starijih osoba ospa) Česta: PHT, CBZ, LTG, OXC, ESL
Retka: LCM Retka: LCM
- Slična dozno-zavisna neželjena - Većina ima blag teratogeni
dejstva (Neurotoksičnost) – - Hroničnim neželjenim dejstvima (hipoNa) potencijal. Za LAC nema dovoljno - Hroničnim neželjenim dejstvima (hipoNa)
aditivna pri kombinovanju podataka
- Teratogenom potencijalu (PHT, CBZ, LTG i - Teratogenom potencijalu (PHT, CBZ, LTG i
Brodie MJ. Sodium Channel Blockers in the Treatment of Epilepsy. CNS Drugs.2017 Jul;31(7):527-534.
OXC) Brodie MJ. Sodium Channel Blockers in the Treatment of Epilepsy. CNS Drugs.2017 Jul;31(7):527-534.
OXC)
Farmakokinetika inhibitora Na+ kanala Zajednička neželjena dejstva inhibitora Na+ kanala
Bioraspolo Vreme do Ciljna kon- Veza za Substrat za
AE lek Poluživot Indukcija Inhibicija Interakcije Ekskrecija
-živost ravnoteže centracija proteine metabolizam 1• Svi inhibitori Na+ kanala imaju slična dozno-zavisna neželjena dejstva, uslovljena blokadom
6-24-200 h kanala
10-20 CYP2C9 2B6,
Fenitoin >90% (1. red→0. 30 dana
mg/l
>90%
2C19 3A4,5,6
2C9 Mnogo Jetra
red) Zamućenje vida, nistagmus, diplopije, vrtoglavica, mučnina, povraćanje,
25-65h CYP3A4
Karbam-
75-85% <15
25-35
4-12 mg/l 70-80% Epoxid
3A4 2C9
Ne Mnogo Jetra umor, ataksija, pospanost
azepin dana 1A2
(autoind) hidroksilaza
– Dodavanje drugog inhibitora Na+ kanala često uslovljava potrebu da se doza prvog AEL smanji
13-35
Okskarb-
>95%
1-2 (MHD)
1-2 dana mg/l ~40% UGT 3A4 Ne Neke
Jetra kako bi se izbeglo pogoršanje neželjenih dejstava
azepin ~8-10 h Bubreg
(MHD)
15-60 h •2 Akutno predoziranje – teži stepen

Lamotrigin 98%
(komedikac)
5-6 dana 3-14 mg/l ~55% UGT Blaga Ne Neke Jetra
neurotoksičnosti
Jetra
Rufinamid 85% 6-10 h 2-3 dana 5-30 mg/l ~30% Hidroliza Ne Ne Mnogo
Bubreg PITANJE3
Lakozamid 100% 12-16 h 3 dana 1-10 mg/l <15%

CYP3A4 2C9
Ne Ne Ne
Bubreg • Sistemska i hronična toksičnost
3
(60%) (40%)
Eslikarb- 3A4 Bubreg

>95% 20-40 h 7 dana 3-35 mg/l 40% UGT (<20%) Ne Retke
azepin (Slaba) (80%) •4 Idiosinkratska dejstva
4
30/10/2022
Hiponatrijemija, karbamazepin (CBZ), okskarbazepin (OXC) i eslikarbazepin

1 , 2 Zajednička dozno-zavisna neželjena dejstva inhibitora Na kanala
3
(ESL): neadekvatna sekrecija antidiuretičkog hormona (SIADH)

Kada se javljaju dozno-zavisna • Karbamazepin (CBZ): 10-30% pacijenata
Zamućenje vida, nistagmus, neželjena dejstva? Natrijum < 135 mmol/l
• Okskarbazepin (OXC): 20-40% pacijenata
duple slike, vrtoglavica, CBZ, OXC, ESL
• Prvi kontakt sa lekom (uvođenje • Eslikarbazepin-acetat (ESL): <10%? Kompenzatorni
mučnina, povraćanje, umor, Inadekvatna
terapije) sekrecija ADH mehanizmi,
ataksija, pospanost • Na < 125 mmol/l: 38 od 1524 (2,5%) aldosteron …
– Sačekati! (2 nedelje) Tolerancija se
brzo razvija pacijenata u 14 studija
• Pri svakom povećanju doze
• Asimptomatska hiponatrijemija: 40%
(titracija doze)
pacijenata na OXC
– Sačekati! (2 nedelje) Tolerancija se
Neželjena dejstva su česta brzo razvija • Problem ako postoje komorbiditeti: trauma
sa brzom titracijom glave, intoksikacija alkoholom, vodom, Normalno Hiponatremija i Hiponatremija,
• Pri predoziranju (intoksikacija / stanje tendencija ka euvolemija
starija populacija, diuretici hipervolemiji
Neželjena dejstva su retka sa interakcije)
sporom titracijom – Nema tolerancije • Biti oprezan sa dugotrajnom ekspozicijom CBZ, OXC, ESL!
(„Start low, go slow“) – Neophodno je smanjenje doze Berghuis B, van der Palen J, de Haan GJ, Lindhout D, Koeleman BPC, Sander JW; EpiPGX Consortium. Carbamazepine- and oxcarbazepine-induced hyponatremia in people with epilepsy.
Epilepsia. 2017 Jul;58(7):1227-1233.
4 Idiosinkratska neželjena dejstva inhibitora Na+ kanala Zajednička neželjena dejstva inhibitora Na+ kanala
PHT>CBZ>LTG>OXC>RUF>ESL>LCM (SUMIRANO) 1 2 3 4
• Faktor rizika za idiosinkratsku ospu (prevalenca • Svi inhibitori Na+ kanala imaju slična dozno-zavisna neželjena dejstva, uslovljena blokadom
alela - 15% pacijenata) kanala
– HLA-B*3101 (HLA-B * 5701) kod azijata Zamućenje vida, nistagmus, diplopije, vrtoglavica, mučnina, povraćanje,
umor, ataksija, pospanost
• HLA-A*31:01 (1% Afrikanaca, <5% Evropljana, <9%
Japanaca) – CBZ, OXC i ESL izazivaju dozno-zavisnu hiponatremiju (Cave diuretici)
– Samo kod 2% pojava blage ospe ako se – Inhibitori Na+ kanala mogu da uzrokuju srčane aritmije (↑ doze)
CBZ primeni kod osoba koje NISU
• Inhibicija katabolizma CBZ ukoliko se dodaje Eritromicin: opasne srčane aritmije !
nosioci HLA-A*31:01 alela
– Inhibitori Na+ kanala mogu da izazovu antiepileptički hipersenzitzivni sindrom (morbilliforna
kožna ospa, reakcije poput SJS, DRESS)
• Problem: Analiza HLA alela je skupa
– Umesto da se CBZ primenjuje kod osoba • Retke, životno ugrožavajuće komplikacije: krvne diskrazije, hepatotokisčnost, lupus-like
kod kojih hipersenzitivnost ne može da se sindrom
razvije, CBZ se sve ređe upotrebljava Mortalitet je do 10%
5
30/10/2022
Zašto je karbamazepin odličan lek?

Karbamazepin (CBZ): Standard snage sa kojim se poredi svaki sledeći lek
Uporedna efektivnost (efikasnost i podnošljivost)
CBZ vs. PHT vs. PB vs. PRM (622 bolesnika)
• Lokacija: Bazel, Švajcarska, laboratorija Çiba-Geigy, 1953.
622 bolesnika • Ni jedan lek nije prevazišao
• Protagonista: Walter Schindler (hemičar) 100%
karbamazepin CBZ je imao karbamazepin po snazi protiv
90%
fenitoin fokalnih epileptičkih napada
fenobarbiton
prednost nad – za druge lekove se dokazuje
• Nova generacija jedinjenja: kondezacijom benzila (benzen povezan sa CH2 grupom) i ureje je primidon
dobijen iminostilben (dibenzazepin).

80% ekvivalentnost sa CBZ
ostalim AEL (PB, • Valproat
70%
– prvo testiran protiv depresije i psihoze PHT, PRM) u • Lamotrigin

60% 60% • Okskarbazepin
– efikasni protiv epilepsije 58%
obustavi fokalnih • Topiramat
– efikasni protiv trigeminalne neuralgije 50% 50%
napada tokom 36 • Levetiracetam
40%
Promenom pobočnih radikala: 40% • Fenitoin
(markentiški pozicionirani)
10%
meseci praćenja ! • Fenobarbiton
0%
Karbamazepin Hlorpromazin Imipramin 0 mes. 12 mes. 24 mes. 36 mes.
• Primidon …
(antiepileptik) (antipsihotik) (antidepresiv) Mattson RH, et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures. N Engl J Med 1985;313:145-151.
Mehanizam dejstva karbamazepina - brzi inaktivator Na kanala

Hemijske i metaboličke osobine – dva glavna nedostatka !
depolarizacija
• Po hemijskoj strukturi je iminostilben (dibenzazepin)
• Voltažno-zavisni Na+ kanali osciluju u
• Strukturno je sličan tricikličnom antidepresivu imipraminu
ciklusu između 3 stanja: zatvoreno,
otvoreno i inaktivno stanje repolarizacija
Cyp epoksid
CBZ CBZ-10,11-epoksid CBZ-trans diol ekskrecija bubregom
3A4 hidroksilaza
• Inhibitori Na kanala se vezuju za
inaktivnu formu Na kanala, koja ne DVA GLAVNA NEDOSTATKA CZB:
može da se otvori i formira AP, Karbamazepin
produžavajući mu poluživot, a time 1. Loša
i smanjuju verovatnoću pojave rastvorljivost u
nove depolarizacije vodi
PITANJE 4
• Inaktivacija Na kanala ograničava 2. Snažan
tetaničko sprovođenje AP duž autoinduktor,
Tetanička pražnjenja se smanjuju
aksona induktor drugih
supstanci, učestvuje
Curia G, Biagini G, Perucca E, Avoli M. Lacosamide: a new approach to target voltage-gated sodium currents in epileptic disorders. CNS Drugs. 2009;23(7):555-68.
u interakcijama
6
30/10/2022
Prvi nedostatak (slaba rastvorljivost u vodi) i rešenje problema Zašto je CBZ-CR najbolji preparat karbamazepina? Doziranje CZB
• Slaba rastvorljivost CBZ u vodi (pri pH 7,4 maksimalna rastvorljivost je 72 mg/l) • Retard preparat karbamazepina (CBZ-CR) se jednako
– Nepravilna apsorpcija, nepredvidiva efikasnost i iznenadna neželjena dejstva, paradoksalna dobro podnosi kao i „novi“ AE lekovi, uz bitno
neefikasnost i toksičnost smanjenje NE CBZ
• Prevazilazi se na dva načina – Levetiracetam (odlična podnošljivost)
↔
• Usporenjem apsorpcije (CBZ-CR): – Lamotrigin (odlična podnošljivost)
• Ubrzavanjem apsorpcije:
10
90
0
80 CBZ-R = LEV,
• Mešanjem sa deterdžentom • Kristalizacija CBZ pod kontrolisanim 70
60
uz sporu titraciju
400 + 400 + 400 mg 600 + 0 + 800 mg
p=0,22
propilen glikolom, stvara se u vodi uslovima. Mikro-kristali se u 50
40
CBZ-R (291) = 1200 mg = 1400 mg
LEV (288)
rastvorljiv prekurzor vodenom rastvoru rastapaju 0
0 50 100 150 200 250 300 365
konstantnom brzinom
1, Dozu CR je neophodno
• Indikacije u epileptologiji • Sav rastopljeni CBZ može da se 0
0,9 CBZ-R = LTG,
uz sporu titraciju povećati za 10-20% pri
0,
rastvori u crevnom soku i apsorbuje 8
prelasku sa konvencionalnog
– Primena kod dece 0,
7
0,6 p=0,34
– Poremećaj akta gutanja • Priliv CBZ u krvotok se sastoji iz 0,
CBZ-R (92) na CR preparat
LTG (93)
konstantnog fluksa malih količina 5
0
– NG sonda (teški bolesnici)
leka, čime se produžava dejstvo 0 5 10 15 20 25 30 35 4
0
Drugi nedostatak karbamazepina (jak potencijal za indukciju, autoindukciju i Indukcija enzima: Genetski mehanizam reakcije jetre i drugih tkiva (creva) na
interakcije) i rešenje problema "nepoznate" supstance
– CZB ima veliku metaboličku aktivnost • Mehanizam normalne adaptacije: posle ponavljanih doza ("nepoznate") supstance,
• Prevazilazi se prelaskom na
brzina metabolizma se povećava
primenu okskarbazepina, ili Da li je potreban rutinski monitoring
eslikarbazepin acetata parametara krvi?
Autoindukcija i indukcija metabolizma • Povećanje u veličini i težini jetre (nije
• Ili na druge neinduktorne lekove abnormalno!)
– Skraćenje poluživota drugih lekova (indukcija) na (Levetiracetam, Lamotrigin,
20-50% od početnih za 2-6 nedelja • Povećanje u koncentraciji jetrinih enzima u
Lakozamid)
plazmi (nije abnormalno!): Gama-GT, ALT,
– Skraćenje vlastitog poluživota (autoindukcija) AST
na 20-50% od početnih za 2-6 nedelja
PITANJE 5
– Epoksidacija CBZ, hidroksilacija epoksida
Aktivni metabolit CBZ-10,11-epoksid karbamazepin Monohidroksiderivat OXC induktor
10-11 epoksid (Likarbazepin) + =
enzima Gama GT <300
CYP3A4 Alkal. Fosf. <400
Značajne interakcije ! ALT <100
AST <100
Le 2-4
karbamazepin Okskarbazepin Eslikarbazepin-acetat Na <135 mmol/l
(Exmal, Trileptal) (Zebinix)
7
30/10/2022
Indikacije za lečenje karbamazepinom Potencijalni mehanizmi toksičnosti i teratogenosti karbamazepina

• Lečenje mladih bolesnika sa fokalnim napadima koji nemaju druge bolesti i ne uzimaju
• CZB je snažan inhibitor muskarinskih i nikotinskih acetilholinskih receptora, N-metil-d-aspartata
druge lekove ("zdravi mladi bolesnici sa fokalnom epilepsijom") (NMDA) receptora i adenozina u centralnom nervnom sistemu (CNS)
• Psihostabilizator u sklopu bipolarnog afektivnog poremećaja • CZB u predoziranju može uticati na modulaciju kardijalnih Na kanala
– PROBLEM: CZB je jak induktor većine psihotropne i antidepresivne terapije kod pacijenta sa BAP
• Trigeminalna neuralgija (I trapijska linija pored okskarbazepina i lakozamida) • CBZ se metaboliše u jetri putem citohroma P-450 u aktivni epoksid,
karbamazepin-10,11-epoksid (CBZ-E) i određene tioetarkse metabolite
Doziranje: 2-4 puta dnevno
Početi sa 2x200 mg, na po 7 dana povećavati do 2x800 mg • Utvrđeno je da CBZ-E ali i TM dovode do mišićnih defekata mekog tkiva
Uobičajne doze 600-1200 mg, Maksimalna doza 2000 mg i skeleta kod miševa.
Kontraindikacije za lečenje karbamazepinom • CBZ i CBZ-E inhibišu histon deacetilaze 3 i 7, što može da utiče na
apoptozu i gensku ekspresiju.
• Alergija na CZB, akutna intermitentna porfirija, pacijenti sa Draveinim sindromom, može i Teratogenost: Klasa D u trudnoći, 5,5% malforacija (najviše
da pogorša idiopatske generalizovane epileptičke sindrome malformacije srca, otkrivaju se posle porođaja)
J.C.Y. Lo, in Encyclopedia of Toxicology (Third Edition), 2014
Karbamazepin (CBZ): interakcije (supstrat za 3A4) Karbamazepin (CBZ): neželjena dejstva

• Očekivana neželjena dejstva na osnovu poznate farmakologije
Dejstvo CBZ na druge lekove Dejstvo drugih lekova na CBZ CBZ - Pospanost, zamućenje vida, glavobolja; nesanica, usporenost, Kada se javljaju dozno zavisna
tremor
neželjena dejstva?
• Induktorno dejstvo CBZ • Induktorno dejstvo na CBZ
– Paracetamol, PHT, PRM, Teofilin, – Fenobarbiton, fenitoin, primidon • Neurotoksičnost (akutno predoziranje) - Zamućenje • Prvi kontakt sa lekom (uvođenje
Vazopresin, Oralni kontraceptivi, • povećava dvostruko klirens karbamazepin-10-11- vida, duple slike, nistagmus, vrtoglavica, mučnina, terapije)
Pankuronium, Litijum, Haloperidol i drugi epoksida povraćanje, strabizam, ataksija, somnolencija, – Sačekati! Tolerancija se brzo razvija
antipsihotici, VPA, Metsuksimid, Triciklički i – Felbamat, okskarbazepin, zonisamid sopor, koma.
drugi antidepresivi, Varfarin, Klonazepam, • Pri svakom povećanju doze (titracija
Alprazolam, Klozapin, Ciklosporin. doze)
Doksiciclin, Etosuksimid, Felbamat, • Inhibitorno dejstvo na CBZ
– Sačekati! Tolerancija se brzo razvija
Prazikvantel. Citostatici, Beta blokatori, – VPA inhibiše epoksid hidrolazu i povećava
Antiaritmici, … koncentraciju CBZ-10-11-epoksida za 50% • Pri predoziranju (intoksikacija /
– Makrolidni antibiotici (naročito eritromicin i interakcije)
klaritromicin, ali ne i azitromicin), diltiazem, verapamil, – Nema tolerancije
• Inhibitorno dejstvo CBZ izoniazid, cimetidin, fluoksetin, fluvoksamin,
– Nije poznato metronidazol – Neophodno je smanjenje doze
8
30/10/2022
Karbamazepin (CBZ): neželjena dejstva Karbamazepin se može naći i u pijućoj vodi!

• Očekivana neželjena dejstva na osnovu poznate Najznačajniji neželjeni efekti:
farmakologije CBZ - Pospanost, zamućenje vida, • Tokom 2010. godine, Agencija za kontrolu zagađenja Minesote (MPCA) je sprovela
glavobolja; nesanica, usporenost, tremor - Akutno predoziranje
istraživanje prisutnosti određenih medikamenata u stajaćim i prečišćenim otpadnim
• Neurotoksičnost (akutno predoziranje) - Zamućenje - Antiepileptički hipersenzitivni vodama.
vida, duple slike, nistagmus, vrtoglavica, mučnina, sindrom (BBW)
povraćanje, strabizam, ataksija, somnolencija, sopor,
koma, srčane dizritmije, hipotenzija, akutna distonija • Karbamazepin je pronađen u čak 96% prečišćenih uzoraka otpadnih voda.
- Agranulocitoza (BBW)
• Sistemska i hronična toksičnost - Hiponatrijemija (20%),
• Maksimalna tolerantna vrednost karbamazepina u vodi je 40 ppb, dok je prosečna
benigna leukopenija (10-20%), porast jetrinih enzima - Aplastička anemija (BBW)
(indukcija), srčane dizritmije (deca), osteoporoza, uočena vrednost u analiziranim vodama 0,4 ppb (100 puta manja) – bezbedno za piće!
mnogobrojne interakcije, porast telesne težine, porast
holesterola - Indukcija: smeta (skoro) svim
egzogenim ili endogenim
• Idiosinkratska dejstva - Kožna ospa (5-13%), supstancama
antiepileptički hipersenzitivni sindrom („Black box
warning“), agranulocitoza, aplastička anemija
(„Black box warning“), sindrom sličan SLE
MPCA. Wastewater Treatment Plant Endocrine Disrupting Chemical Monitoring Study. February 2011.
Karbamazepin se može naći i u pijućoj vodi! Zaključak za karbamazepin
• Postoje dva glavna izvora karbamazepina u životnoj sredini: CZB je visoko efikasan protiv fokalnih napada, uz dobru podnošljivost i
praktičnost
1. Kada osoba uzima karbamazepin, do 9% leka prođe van tela Problem je snažan potencijal za indukciju vlastitog, ali i svih supstanci koje se
(nepromenjen) putem urina metabolišu preko CYP3A4 enzima
2. Kada se karbamazepin neadekvatno dislocira u toaletu i meša sa Hronočna primena pogoršava faktore rizika za aterosklerozu, porast holesterola, potencira
otpadnim vodama se hipoNa, te više nije AEL I izbora za lečenje fokalne epilepsije
• Karbamazepin je generalno postojan u životnoj sredini. Trenutne

• Dve glavne loše osobine CBZ-a:
metode prečišćavanja otpadnih voda uklanjaju samo određeni
– Slaba rastvorljivost u vodi
K procenat supstance. Prisustvo leka nije uočeno u ribama, niti u
ostatku lanca ishrane.
– Metabolička hiperaktivnost, indukcija i autoindukcija, mnogobrojne interakcije
Prevazilazi se prelaskom na primenu okskarbazepina, eslikarbazepin acetata ili na druge neinduktorne lekove
(Levetiracetam, Lamotrigin, Lakozamid)
MPCA. Wastewater Treatment Plant Endocrine Disrupting Chemical Monitoring Study. February 2011.
9
30/10/2022
Okskarbazepin (OXC), Eslikarbazepin (ESL) Okskarbazepin (OXC), Eslikarbazepin (ESL)

• 1969. godine patentiran je molekul okskarbazepina u laboratoriji CIBA • Molekul ESL je prečišćeni MHD koji je metabolit OXC i sintetisan je od strane portugalske
Ideja je bila da se molekul CZB unapredi i „popravi“ (da se smanji induktorski potencijal i kompanije Bial 2009. godine
izbjegnu toksična dejsva leka)
• Okskarbazepin nije aktivna supstanca, već se metaboliše u aktivni metabolit monohidroksiderivat Ni ovo usavršavanje molekula CZB nije u potpunosti uspelo, obzirom da ESL nije stabilna
(MHD) supstanca, već mora da se esterifikuje acetatom u ESL-acetat, koji se dalje hidrolizuje do ESL
Nije rešio probleme CZB – značajan (premda sporiji) induktorski i nešto manje inhibitorni Nemoguće kod svih pacijenata !
potencijal na CYP enzime
karbamazepin Monohidroksiderivat OXC karbamazepin Monohidroksiderivat OXC

10-11 epoksid (Likarbazepin) 10-11 epoksid (Likarbazepin)
karbamazepin Okskarbazepin Eslikarbazepin-acetat karbamazepin Okskarbazepin Eslikarbazepin-acetat

(Exmal, Trileptal) (Zebinix) (Exmal, Trileptal) (Zebinix)
Mehanizam dejstva okskarbazepina i eslikarbazepin acetata Podaci o efikasnosti okskarbazepina i eslikarbazepin acetata
• Brzi inaktivatori natrijumovih kanala
vs. OXC
• Efikasnost OXC je ispitana u
Indikacije za lečenje okskarbazepinom i eslikarbazepinom više studija kod odraslih i vs. OXC
• Monoterapija i dodatna terapija fokalnih napada bez ili sa propagacijom u bil. dece kao dodatna terapija i
vs. OXC
monoterapija
toničko-kloničke napade kod dece i odraslih (OXC) / odraslih (ESL)
Doziranje OXC: 2-3 puta dnevno Doziranje ESL: 1- • Pri direktnom poređenju u
Početi sa 2x150 mg, povećavati na po 7 dana za po 150 mg do doze 2 puta dnevno vs. OXC
randomizovanim studijama,
od 2x900 mg. Uobičajene doze 2x600 mg, max. doza 2400 mg (800-1600mg/dan) jednako je efikasan kao i
CZB, VPA i PHT
Kontraindikacije za lečenje okskarbazepinom i eslikarbazepinom
• Alergija na OXC/ESL, akutna intermitentna porfirija, pacijenti sa Draveinim
sindromom, osobe sa hiponatrijemijom – češće i izraženije nego kod CZB (diuretici, U kliničkim studijama kod pacijenata sa FR epilepsijama je
starije osobe, povreda glave) i AV blok II i III stepena (ESL) ESL pokazao superiornost nad placebom
Verrotti A, Lattanzi S, Brigo F, Zaccara G. Pharmacodynamic interactions of antiepileptic drugs: From bench to clinical practice. Epilepsy Behav. 2020 Mar;104(Pt A):106939.
10
30/10/2022
Okskarbazepin (OXC) i eslikarbazepin acetat (ESL): neželjena dejstva i

Okskarbazepin (OXC) i eslikarbazepin acetat (ESL): interakcije
teratogenost
• Očekivana neželjena dejstva na osnovu poznate farmakologije Najznačajniji neželjeni efekti:
OXC i ESL - Pospanost, zamućenje vida, glavobolja, nesanica,
usporenost, tremor
- Akutno predoziranje
Dejstvo OXC i ESL na druge lekove Dejstvo drugih lekova na OXC i ESL
• Neurotoksičnost (akutno predoziranje) OXC i ESL - Zamućenje
vida, duple slike, nistagmus, vrtoglavica, mučnina, povraćanje, - Antiepileptički hipersenzitivni
• Induktorno dejstvo OXC i ESL • Induktorno dejstvo na OXC i ESL strabizam, ataksija, somnolencija, sopor, koma, srčane dizritmije, sindrom (BBW)
– Oralni kontraceptivi, antidepresivi, – Fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin umereno hipotenzija
antipsihotci smanjuju koncentraciju OXC - Hiponatrijemija (OXC > ESL)
– Verapamil ↓OXC za oko 20% • Sistemska i hronična toksičnost - Hiponatrijemija (OXC 40%, ELS
2%), OXC - porast jetrinih enzima (retko), osteoporoza, porast telesne
• Inhibitorno dejstvo OXC (2C19) – Valproična kiselina istiskuje MHD iz veze sa težine, minimalno ometa kogniciju, ESL – produženje PR intervala na - Ekstenzivnost interakcija kod
– Fenitoin proteinima plazme za ~11% EKG OXC slična CZB, ESL blaža
• Inhibitorno dejstvo na OXC i ESL • Idiosinkratska dejstva OXC i ESL - Kožna ospa (manje od 8%),
• Inhibitorno dejstvo ESL antiepileptički hipersenzitivni sindrom („Black box warning“)
– Nije poznato – Nije poznato
Teratogenost: Klasa C u trudnoći, OXC - 3% malforacija,
ESL – mali broj trudnica ga je koristio
Zaključak za okskarbazepin i eslikarbazepin acetat
Hvala Vam na
OXC je pokušaj poboljšanja CZB, ali je umesto aktivnog leka je
dobijen prekursor novog AEL (MHD)
pažnji !
Dalja modifikacija MHD u ESL je delimično uspela zbog potrebe da se radi
CZB
stabilnosti esterifikuje u ESL acetat (nemoguće kod svih pacijenata)
Potencijalna zamena CZB !
Ivo Božović
NE efekti su slični kao kod CZB. Klinika za neurologiju
HipoNa je češća i izraženija – limitira primenu OXC kod starijih, povreda
glave, intoksikacije alkoholom i pri upotrebi diuretika (ređa kod ESL) UKCS
11
30/10/2022
Fenitoin
Inhibitori Na kanala • Hidantoin (glikolilurea) CH2C(O)NHC(O)NH
Fenitoin, Karbamazepin, Okskarbazepin, Eslikarbazepin acetat, Lamotrigin, • Derivati:

Lakozamid, Rufinamid – Antiepileptici: fenitoin, fosfenitoin, mefenitoin
– Miorelaksansi: dantrolen
Prezenter: dr Katarina Živković – Antiaritmici: ropitoin
– Pesticidi: imiprotrin, iprodion
Mentor: Prof. dr Nikola Vojvodić
Sinteza fenitoina Fenitoin – otkriće i istorijat
1922. godine - Prodaja metode sinteze

benzil Parke-Davis, Detroit, SAD
benzoin
1937-1938. godine:
azotna kiselina
- Model: Elektrokonvulzije kod mačke, Houston Merritt i
(HNO3) Tracy Putnam: PHT povećava konvulzivni prag
- ispitivanje kod pacijenata sa epilepsijom
Tracy Putnam Houston Merritt
1953. godine - FDA odobrenje
Antikonvulzivno dejstvo moguće bez
značajne sedacije!
urea
fenitoin „Electroshock threshold“ (EST) metod
Aplikacija struje (izvor baterija od 45 V) na glavu mačke preko elektroda u
ustima i na poglavini
benzilna kiselina Sistematski skrining preko 700 supstanci (1936-1945), fenitoin među
Biltzova sinteza prvima
1
30/10/2022
Prva studija koja je potvrdila efikasnost fenitoina kod pacijenata sa epilepsijom Fenitoin – hemijske i fizicke osobine
• Publikovana u JAMA-i 1938. Antikonvulzivno dejstvo moguće bez značajne sedacije!

• Autori: H. Merritt i T. Putnam
• Uključeno 118 pacijenata sa čestim napadima uprkos terapiji fenobarbitonom i bromidima
• Stratifikovacija: Na osnovu tada aktuelne klasifikacije/terminologije napada (nije pravljena - Beli, kristali prah, bez ukusa i mirisa
distinkcija između fokalnih i generalizovanih epilepsija) - Nerastvorljiv u hladnoj vodi
• Dužina trajanja terapije: Od 2 do 11 meseci - Reaktivan na svetlosti
- Pri sagorevanju stvara toksične pare azotnih oksida
100
90 Zaključci:
80 • Fenitoin je dragoceni
70
60 dodatak arsenalu
% 50 lekova u borbi protiv
40 epilepsije Dve fenil grupe na petom C atomu hidantoinskog
30
20 • Za sada upotrebu molekula
10 ograničiti na populaciju
0 pacijenata koji ne Nema sedativnog efekta!
Grand mal Petit mal Psihomotorni Ukupno
ekvivalenti reaguju na terapiju u
Remisija Značajna redukcija Umerena redukcija Bez promene standardnoj upotrebi
MERRITT HH, PUTNAM TJ. SODIUM DIPHENYL HYDANTOINATE IN THE TREATMENT OF CONVULSIVE DISORDERS. JAMA. 1938;111(12):1068–1073.
Fenitoin – mehanizam dejstva Fenitoin – indikacije, kontraindikacije, doziranje
• Inhibicija voltažno zavisnih Na kanala – Produžava poluživot inaktivnog kanala koji Indikacije Kontraindikacije
ne može da se aktivira pri dolasku sledećeg AP • Epilepsija: • Poznata alergija na PHT
• Smanjenje procesa ekscitatorne neurohumoralne transmisije • Monoterapija i adjuvantna terapija fokalnih • Akutna intermitentna porfirija
napada bez ili sa propagacijom u
• Potenciranje GABA-ergičke inhibicije bilateralne toničko-kloničke napade
• Prevencija i tretman napada tokom i nakon
neurohirurske intervencije Doziranje
• Epilepični status koji nije prekinut • 1-2 puta dnevno
inicijalnom primenom benzodijazeina • Početi sa 25mg dnevno, povecavati za 25-
• Druge indikacije: 50mg nedeljno, do postizanja doze od
• Rezervni antiaritmik kod ventrikularne 200mg
Tetanička pražnjenja se smanjuju tahikardije i paroksizmalne AF • Nakon postizanja doze od 200mg,
• Trigeminalna neuralgija povecavati za 25-50mg na 4 nedelje
• Intoksikacija digoksinom • Uobičajena doza: 100-400mg
• Zarastanje dekubita i apscesnih šupljina • Maksimalna doza: 500mg
2
30/10/2022
Fenitoin - farmakokinetika Fenitoin - interakcije
• Dejstvo Fenitoina na druge lekove • Dejstvo drugih lekova na Fenitoin

• Slaba rastvorljivost u vodi
Kinetika nultog reda – konstantna količina leka se - Induktorno dejstvo ( CBZ, midazolam, Induktorno dejstvo ( alkohol, CBZ,
• Apsorpcija je brza i kompletna eliminiše u jedinici vremena bez obzira na antidepresivi, neuroleptici…) Rifampicin, PB… )
• Tmax 1-6h caps, 4-12h XR caps koncentraciju leka
- Inhibitorno dejstvo ( VPA, FBM ) - Inhibitorno dejstvo (OXC, TPM, VPA,
• Bioraspoloživost: > 90%
terapijski FBM, fluoksetin, trazodon, flukonazol,
• Vezivanje za proteine: > 90%
% pacijenata kod kojih se ispoljava

prozor izonijazid, tamoksifen, cimetidin,
• Volumen distribucije 0.7+-0.1L/kg omeprazol, amjodaron…)
• Supstrat za metabolizam: CYP2C9, 2C19 - Nemetabolicke interakcije:
dejstvo leka
• Poluživot: 6-24-200h ( 30h ) kriva th - Antacidi i ishrana preko NG sonde –
• Vreme do ravnoteze: 30 dana odgovora
smanjuju apsorpciju
• Ciljna koncentracija: 10-20mg/L kriva neželjenih efekata
- Asiprin, NSAIL, oralni antidijabetici,
• Indukcija: CYP2B6, CYP3A4,5,6 sulfonamidi – istiskuju Fenitoin iz spoja
• Inhibicija: CYP2C9 sa albuminom
• Interakcije – mnogo koncentracija leka u plazmi
• Ekskrecija – jetra
Fenitoin – neželjena dejstva Hronična neželjena dejstva Fenitoina: vrste i značaj

• Očekivana neželjena dejstva: pospanost, zamućenje vida, glavobolja, nesanica,
usporenost, asteriksis, tremor, mioklonizmi • Hronična neželjena dejstva na ponižavajući način
stigmatizuju bolesnike sa epilepsijom i čine da se oni
• Neurotoksičnost (akutno predoziranje): zamućenje vida, duple slike, nistagmus,
prepoznaju na osnovu morfoloških promena koje
vrtoglavica, mučnina, povraćanje, strabizam, ataksija, somnolencija, sopor, koma, izazivaju
srčane dizritmije, hipotenzija – Kognicija
• Sistemska i hronična toksičnost: ireverzibilna degeneracija cerebeluma sa – Indukcija/inhibicija enzima (interakcije)
ataksijom, ireverzibilna polineuropatija, dizmorfizam, hiperplazija gingiva, hipertrofija – Koštano-vezivni sistem
potkožnog tkiva ( “pseudofamilijarna sličnost” ), osteoporoza, megaloblastna – Reproduktivno-hormonski sistem
anemija, ometanje kognicije, encefalopatija – Teratogenost
• Idiosinkratska dejstva: kožna ospa (do 10%), antiepileptički hipersenzitivni sindrom – Psihičko stanje
( 0.5% - „Black box warning“ ), sindrom sličan SLE, limfadenopatija, – Kozmetičko dejstvo (Pseudofamilijarna sličnost)
pseudolimfom,... • Velike uši, širok nos, zadebljalo potkožno tkio, produbljene
pore kože, hipertrofija gingiva, zadebljale usne
– Srčane aritmije
– Brže napredovanje arterioskleroze…
3
30/10/2022
Fenitoin – zaključak
Fenitoin – u trudnoći i dojenju
• Fenitoin nije više registrovan u Srbiji
• PHT je teratogen, pripada kategorija D u trudnoći – Ranije: Difetoin, Epanutin, Dilantin, Hydanphen (50 mg PHT+100 mg PB)
– U registrima trudnica sa epilepsijom koje su primale u prvom trimestru PHT, 5- • Intravenski preparat je efikasan u prekidu epileptičkog statusa kod oko 50%
6% potomaka je rođeno sa malformacijama (u poređenju sa 2% koliko se javlja lečenih osoba.
kod žena koje ne uzimaju lekove tokom trudnoće) – Epanutin iv (ampule od 250 mg)
• PHT je u velikoj meri jonizovan i vezan za belančevine plazme, tako da u minimalnoj • Zbog ozbiljnih idiosinkratskih, a posebno ireverzibilnih hroničnih neželjenih
koncentraciji prelazi u majčino mleko dejstava, predstavlja rezervni antiepileptik ukoliko ni jedan drugi ne donosi
– Bezbedno dojenje korist.
Lamotrigin - Lamotrix, Lamictal, Lamal

Jedini preživeo od 4 zvezde ranih 1990. godina !
• Lamotrigin je sintetisan u Wellcome Laboratories u Londonu.

• Lamotrigin je razvijen kao lek posle zapažanja da neki antiepileptici ( npr. Fenitoin,
CBZ, PB,... ) imaju antifolatno dejstvo.
Vigabatrin
• Lamotrigin je blag inhibitor dihidrofolat reduktaze = antifolatno dejstvo Lamotrigina je
zanemarljivo malo.
• 1981. godine je patentiran molekul Lamotrigina (animalne studije protiv MES) Gabapentin
• FDA – 1991. godine registrovan u Irskoj, potom 1993. godine širom sveta.
Felbamat
Lamotrigin
4
30/10/2022
Lamotrigin - Mehanizam dejstva Lamotrigin je efektivniji od CZB, TPM i GBP u lečenju fokalnih epilepsija
Na
+
• Inhibira voltažno zavisne Na + Lamotrigin se pokazao odličan antiepileptik, koji se dobro podnosi u širokom
kanale vezivanjem za II
receptorsko mesto LTG
rasponu koncentracija leka
• Inhibira N tip Ca++ kanala - Efektivnost: LTG je pokazao sličnu efikasnost u komparaciji sa CZB, uz bolju podnošljivost leka.
• Modulacija komplesnih HCN - Lek izbora kao inicijalni lek kod pacijenata sa fokalnom epilepsijom
kanala - Premda je LTG sintetisan 1990. godine, glavni pozitivni rezultati su prezentovani tek 2007. godine u
Tetaničko pražnjenje se usporava
• hiperpolarizacijom aktiviran, sklopu Sanad studije.
depolarizacijom inhibiran
katjonski kanal SANAD I studija 2007. godine
• jedinstveno svojstvo da Retigabin
GBP, PGB BZD, PB, TPM
inhibiraju ili ekscitiraju neuron P/Q tip Ca++ GABA Vreme do 12-mesečne remisije Vreme do neuspeha lečenja ("intention to treat")
u zavisnosti od propusnosti za K+ 7 kanali kanali receptor
K+ 4,2 kanali
K+ i Na + jone i koncentracije inhibicija
cAMP u citoplazmi Ekscitacija
• stabilizacija membrane ka HCN kanali
Na+ kanali
membranskom potencijalu SV2A glutamat
LTG L tip Ca++ receptor
mirovanja Hiperpolarizacijom aktivirana kanala LTG, CBZ, PHT, ZNS, LEV
N tip Ca++
ciklična nukleotidna kapija kanala
T tip Ca++ TPM, Lacozamide Perempanel
ETS, VPA, ZNS
kanala TPM
kanala LTG
Lamotrigin je jednako efikasan kao LEV i ZNS u lečenju fokalnih epilepsija
Lamotrigin – indikacije, doziranje, kontraindikacije
Lamotrigin se pokazao odličan antiepileptik, koji se dobro podnosi u širokom Indikacije Kontraindikacije
rasponu koncentracija leka • Monoterapija i dodatna terapija fokalnih i • Poznata alergija na LTG
- Efektivnost: LTG je pokazao sličnu efikasnost u komparaciji sa ZNS, uz bolju generalizovanih napada bez ili sa • Pacijenti sa aritmijama ili ozbiljnim
podnošljivost leka u komparaciji sa ZNS i LEV. propagacijom u bilateralne toničko-kloničke strukturnim bolestima srca
- Ostaje lek izbora kao inicijalni lek kod pacijenata sa fokalnom epilepsijom. napade u svim životnim uzrastima • Pacijenti sa Draveinim sindromom
• Adjuvantna terapija ili kao inicijalni
SANAD II studija 2021. godine antiepileptik u početnoj terapiji kod dečijih
Vreme do 12-mesečne remisije Vreme do neuspeha lečenja ("intention to treat") epileptičkih encefalopatija poput Lennox- Doziranje
Gastautovog sindroma • Tbl: 25mg, 50mg, 100mg
• Psihostabilizator kod osoba sa BAP koje • 2-3 puta dnevno
imaju učestale depresivne epizode, • Započeti terapiju sa 12.5mg-25mg dnevno,
dodatna terapija manične faze BAP, potom povecavati za 25mg-50mg na 7
brzociklirajuci oblici BAP dana, do ukupne doze od 400mg/dan ( 2x
• Neuropatski bolovi dnevno )
• Hronični bolovi • Uobičajena doza: 300-400mg
• Maksimalna doza 1200mg
5
30/10/2022
Faktori rizika za idiosinkratsku ospu: ne postoji marker idiosinkrazije za LTG Lamotrigin - farmakokinetika
• Apsorpcija je brza i kompletna
• Ako LTG uvedemo brzo ~15% bolesnika dobije ospu • Tmax 1-3h
• Ako LTG uvedemo sporo <2% bolesnika dobije ospu • Bioraspolozivost: > 98%
• Vezivanje za proteine plazme 55%
– Pri sporom uvođenju se indukuju detoksikacioni
mehanizmi kod bolesnika kod kojih oni postoje, a • Volumen distribucije oko 1.2l/kg
nisu snažni bez kontakta sa LTG • Vreme do ravnoteze: 5-6 dana
• Linearna kinetika
– umesto 15% manje od 2% će na tako uvedeni
• Metabolizam: glukuronidacija
LTG dobiti alergijsku ospu.
• Poluvreme eliminacije: 20h u monoterapiji, 8-20h uz induktorni
• Kod svih kojima lamotrigin treba lek uvodimo sporo AEL (CBZ, PHT, PB, PRM), više od 60h uz VPA (komedikacija!)
– kod 12% bolesnika sprečava se pojava ospe • Klirens je veći kod mladih, umereno snižen kod
(indukcija antioksidantnih enzima) kod starijih, povećan za 300% kod trudnica
– kod 85% bolesnika gubimo vreme jer lek možemo • Ciljna koncentracija: 3-14mg/l
da primenimo brzo bez ospe • Indukcija: blaga
• Inhibicija: ne
• Interakcije – neke
• Ekskrecija – jetra
Lamotrigin - interakcije Lamotrigin – neželjena dejstva
Dejstvo Lamotrigina na druge lekove Dejstvo drugih lekova na Lamotrigin Lamotrigin se pokazao kao odličan antiepileptik, koji se dobro podnosi u širokom
rasponu koncentracija leka – sa retkim neželjenim dejstvima, ali ona ipak postoje!
- Induktorno dejstvo - Induktorno dejstvo (smanjenje efikasnosti)
Indukcija CYP3A4 enzima: blago – Rifampicin, PHT, PB, CBZ, OXC,
ubrzavanje razgradnje oralnih ritonavir, paracetamol, kortikosteroidi, neželjena • Neurotoksičnost (akutno) - Zamućenje vida, nistagmus,
kontraceptiva (>300 mg) estradiol (različito tokom menstrualnog dejstva‚ duple slike, vrtoglavica, mučnina, povraćanje, strabizam,
8,1% vrtoglavica 3% ataksija, somnolencija, sopor, koma, hipotenzija, srčane
* indukcija katabolizma LTG ciklusa; najizraženije nakon 4. meseca
trudnoće kada se razvije placenta koja glavobolja 1,4% aritmije.
- Inhibitorno dejstvo
sintetiše estradiol) mučnina 1,4% • Sistemska i hronična neželjena dejstva - produženje
Usporavanje razgradnje CBZ-10-11 QRS kompleksa u EKG-u kod postojanja strukturnih
epoksida: povećana toksičnost CBZ - Inhibitorno dejstvo zamagljen vid 1,4%
kožna ospa 1,2% bolesti srca ( “Black box warning” )
(vrtoglavica, duple slike) pri – Valproati, sertralini koji inhibiraju duple slike 0,7%
glukuronidizaciju i povećavaju • Idiosinkratska dejstva - Kožna ospa (do 15%),
kombinovanju sa lamotriginom ataksija 0,5% Antiepileptički hipersenzitivni sindrom (DRESS) (“Black
koncentraciju u plazmi, efikasnosti i nesanica 0,5%
box warning” ) aplastička anemija, Alergijski limfocitni
toksičnost
meningitis ( “Black box warning” )
* LTG ne indukuje metabolizam vitamina n=571 Pellock, 1994
• Neželjena dejstva leka su dozno zavisna!
D i ne ubrzava razvoj osteoporoze
• Efikasnost leka je dozno zavisna!
6
30/10/2022
Lamotrigin – u trudnoći i dojenju
 EKG kod svih pacijenata pre započinjanja th • C kategorija u trudnoći – 2.9% trudnica koje je primalo LMT u prvom trimestru
• In vitro studije su pokazale da lamotrigin LTG? trudnoće je rodilo dete sa malformacijama.
u terapijskim dozama ispoljava * >60g zbog mogućnosti neotkrivene KVB. • LTG se uopšteno smatra bezbednim u trudnoći, ali se ona mora tretirati kao rizična i
antiaritmijsko dejstvo klase Ib. * kod mlađih sa kardiovaskularnim komorbiditetom prekoncepcijski je potrebno dodavati folnu kiselinu * nepraktična primena zbog
• Moguć proaritmogeni efekat i ili poznatim vaskularnim faktorima rizika. estradiola*
usporavanje ventrikularnog sprovođenja  Da li je indikovano ponavljati EKG tokom • Oko 55% LTG je vezano za proteine plazme, što znači da samo delimično prelazi u
kod pacijenata sa strukturnim oboljenjem trajanja terapije? majčino mleko.
srca ili ishemijom miokarda.
* kod pacijenata u riziku kada se postigne puna • Koncentracija u mleku je oko 40% od one u plazmi majke.
• Nije dokazana veća učestalost SUDEP- terapijska doza.
a kod pacijenata lečenih LTG u odnosu
*u slučaju konkomitantne terapije drugim inh.Na
na druge AET.
kanala ili lekova koji utiču na AV sprovođenje.
 Patološki EKG- treba li odustati od th LTG?
*AV blok II,III stepena, Brugada sy, blok leve grane, blok
desne grane - prethodno kardiološko ispitivanje
Lakozamid – Lacomda, Camisadol

Lamotrigin - zaključak
• LTG ne remeti kognitivne funkcije! Kako je Lakozamid prepoznat

kao antiepileptički lek?
• Nedostaci: • Prepoznat tokom

– potreba za dugom titracijom pri uvođenju leka „antikonvulzivnog skrining
programa“
– značajna učestalost alergijske ospe • Efikasan je kod modela
– potencijal da kod osoba sa kardiovaskularnim bolestima izazove aritmije epilepsije izazvane
– interakcija sa estrogenim hormonima maksimalnim elektrošokom kod
miševa i pacova
– komplikovano kombinovanje sa lekovima koji indukuju metabolizam LTG Lakozamid je otkriven • Velika efikasnost posle oralne
zahvaljujući primene i stereoselektivnosti
• LTG se sada smatra jednom od mogućih opcija pored levetiracetama i lakozamida za dr Harold Kohn-u, dr prema Na+ kanalima
Shridhar Andurkar, i
inicijalno lečenje novodijagnostikovanih fokalnih epilepsija.
kolegama sa Univerziteta u
Hjustonu 1996.godine.
7
30/10/2022
Lakozamid - osnovne osobine leka i mehanizam dejstva Spora inaktivacija Na+ kanala dejstvom
Aktiv Opora
acija vak od lakozamida
• Lakozamid je funkcionalizovana aminokiselina inaktiv
acije
• ((R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamidu Brza
• Dejstvo AE lekova na postojano ponavljano
inaktiva
Spora
• Funkcionalizovane aminokiseline imaju cija (1-
inaktivac okidanje akcionih potencijala
10 ms)
ija
supstituisanu grupu na C2 ugljeniku stvarajući (2 s – 2 • PHT, CBZ, OXC i LTG prekidaju pražnjenje u
na njemu optički centar i čineći da molekuli minuta) prvih stotinama milisekundi, dok na kasnija
postoje kao R i S enantiomeri pražnjenja ne deluju (brza inaktivacija)
• Lakozamid je modifikovana amino kiselina • Lakozamid ne suzbija okidanje u prvih 1-2
(posledica: alergija je veoma retka) sekunde, a potpuno inhibira kasnije okidanje
Petlja između domena 3&4 blokira Na kanal (brza – Deluje na neurone koji su depolarizovani ili
• Spada u grupu inhibitora Na+ kanala inaktivacija: PHT, CBZ, LTG, OXC)
aktivni duži period („epileptogeni fokus“)
• Vrši sporu inaktivacuju Na+ kanala – Inaktivira ekscitatorne postsinaptičke
• Povećava proporciju inaktivne forme kanala, sa dugim potencijale na somi i na dendritima neurona
poluživotom oporavka do zatvorene forme ne samo duž aksona
• Deluje na “Collapsin Response Mediator Protein”
molekul (CRMP-2)
Petlja između intramembranskih regiona S5&S6 Errington AC, Coyne L, Stöhr T, Selve N, Lees G. Seeking a mechanism of action for the novel anticonvulsant lacosamide. Neuropharmacology. 2006 Jun;50(8):1016-29. ; Rogawski MA, Tofighy A, White HS,
Matagne A, Wolff C. Current understanding of the mechanism of action of the antiepileptic drug lacosamide. Epilepsy Res. 2015 Feb;110:189-205.
omogućava sporu inaktivaciju Na kanala (LCZ)
Lakozamid – efikasnost Lakozamid – indikacije i doziranje
Indikacije Kontraindikacije
• Slične efikasnosti kao ostali inhibitori Na • Bolja podnošljivost leka • Dodatna i monoterapija u lečenju fokalnih i • Poznata alergija na LAC
kanala • Može se primeniti u većim dozama i na taj generalizovanih napada sa ili bez • Dravein sindrom
• Za razliku od drugih inhibitora Na kanala način povećati efikasnost progresije u bilateralne toničko-kloničke
nije induktor enzima jetre zbog čega nema napade kod odraslih i dece starije od 4
• Brzo se može ordinirati velika doza Doziranje
metaboličkih interakcija godine.
• Lečenje bilateralnih toničko-kloničkih • Doziranje: 2x dnevno
• Za sada nema dokaza o teratogenosti
napada u sklopu idiopatskih • Započeti terapiju sa 50mg dnevno, potom
• Neželjena dejstva su retka povećavati na 7 dana, do postizanja doze
generalizovanih epilepsija (u Srbiji za
podnošljivost
dozom LCM
Loša
sa većom
Karbamazepin
podnošljivost navedenu indikaciju nije registrovan) od 400mg (2x200mg)
Bolja
Lamotrigin
Lakozamid
• Uobičajena doza: 300mg
Dobra • Maksimalna dnevna doza: 600mg
podnošljivost
Veća efikasnost sa
Odlična
većom dozom LCM
podnošljivost
Mala Srednja Velika
efikasnost efikasnost efikasnost
8
30/10/2022
Doziranje Lakozamida kod dece i adolescenata Prilagođavanje doze Lakozamida kod posebnih Lakozamid - farmakokinetika
koja imaju <50kg u dodatnoj terapiji populacija bolesnika
Početna doza 2 mg/kg/dan Korekcija doze nije • Potpuno i brzo se resorbuje nakon oralne primene
Stariji pacijenti (> 65
neophodna u osnosu na • Bioraspolozivost: oko 100%
godina)
Pojedinačna doza Nije ispitano / sredovečne
opterećenja ne savetuje se • Tmax 0.5-4h posle per os primene leka, odmah nakon i.v. infuzije
Blaga insuficijencija Korekcija doze nije
bubrega (ClCr>30 ml/min) potrebna • Hrana ne utiče na brzinu i stepen apsorpcije leka
Povećavati za po 2
Brzina titracije
mg/kg/dan na svakih 7 dana Umerena ili teška • Linearni odnos doza - koncentracija
Maksimalna dnev. doza • Volumen distribucije: 0.5-0.8l/kg
insuficijencija bubrega
Maksimalna preporučena (ClCr<30 ml/min) Lakozamida <300 mg
Do 12 mg/kg/dan • Vezivanje za proteine: < 15%
doza za decu sa <20 kg
50% dnevne doze LCM se • Metabolizam: u jetri pomoću citohrom-P450 enzima (60%)
Maksimalna preporučena izluči tokom 4 sata dijalize;
Pacijent na hemodijalizi
posle hemodijalize dodati • Ekskrecija: 40% nepromenjeno putem bubrega, 30% u obliku neaktivnog metabolita O-desmetil-
doza za decu koja imaju Do 10 mg/kg/dan lakozamida
između 20 i 30 kg 50% dnevne doze
• Poluživot: 12-16h ( 13h )
Maksimalna dnev. doza
Maksimalna preporučena Insuficijencija jetre • Vreme do ravnoteze: 3 dana
Lakozamida <300 mg
doza za decu koja imaju Do 8 mg/kg/dan • Ciljna koncentracija: 1-10mg/l
između 30 i 50 kg Kao i kod drugih lekova
Prekid terapije u slučaju preporučuje se postepeno • Indukcija: ne
Primena kod dece mlađe Nije ispitano / neophodnosti isključivanje (za 200 mg na • Inhibicija: ne
od 4 godine Ne savetuje se svakih 7 dana)
Lakozamid - interakcije
Lakozamid – neželjena dejstva
• Dejstvo drugih lekova na Lakozamid • Dejstvo Lakozamida na druge lekove
– Induktori enzima jetre (CBZ, PHT, PB, – Lakozamid ne deluje na druge lekove • Neželjena dejstva
PRM, rimfapicin…) ↓koncentraciju LCM (ne ulazi u interakcije, ne izaziva – Očekivana neželjena dejstva na osnovu poznate farmakologije
za 15 do 25%, nije od kliničkog indukciju niti inhibiciju metabolizma
• Pospanost, zamućenje vida, glavobolja, nesanica - retko
značaja. drugih lekova).
– Neurotoksičnost (akutno predoziranje)
• Zamućenje vida, duple slike, nistagmus, vrtoglavica, mučnina, povraćanje, strabizam,
• Farmakodinamske interakcije
ataksija, somnolencija,sopor, koma, hipotenzija
– Konkomitantna primena sa drugim
– Sistemska i hronična toksičnost
inhibitorima Na+ kanala je udružena sa
većom učestalošću i izraženijim • Produženje QRS kompleksa u EKG-u
neželjenih dejstava (neurotoksična – Idiosinkratska dejstva – retka
dejstva). – Ni pri primeni većih doza LAC nema dokaza da remeti
kognitivne funkcije
9
30/10/2022
Lakozamid u trudnoći i dojenju

Lakozamid – zaključak
• Trudnoća: kategorija C, bez nagoveštaja o teratogenosti. • Slične efikasnosti kao ostali inhibitori Na kanala.
• Dojenje: oko 15% LAC je vezano za proteine plazme, što znači da u velikoj meri • Za razliku od drugih inhibitora Na kanala nije induktor enzima jetre, stoga nema metaboličkih
prelazi u majčino mleko. Koncentracija u mleku je slična kao u plazmi majke. interakcija.
• Za sada nema dokaza o teratogenosti
• Retka neželjena dejstva
• Izrazito retke idiosinkratska neželjena dejstva (DRESS)
• Retka hipoNa
• Bolja podnošljivost, može se primeniti u većim dozama i na taj način povećati efikasnost
• Lek izbora za inicijalno lečenje fokalnih epilepsija
www.neurologija.bg.ac.rs
Hvala na pažnji!!!
10
30/10/2022
GABA agonisti
• Istorijski važna glupa antiepileptika 1.Bromidi
2.Barbiturati
3.Primidon
GABA agonisti • Klinički važna grupa antiepileptika (?!)
4.Tiagabin
5.Vigabatrin
• Hemijski, farkakokinetski i farmakodinamski
šarenolika grupa lekova…
dr Vanja Radišić • …sa jednom zajedničkom osobinom: svi

Mentor: prof. dr Nikola Vojvodić potenciraju GABA-ergičku transmisiju
Klinika za neurologiju, UKCS
GABA-ergički sistem GABA-ergička transmisija u CNS-u

• Tipovi GABA receptora: GABAA; GABAB; GABAC
• GABAA i GABAC :
- ligand zavisni jonski kanali za Cl-
Gama-amino-buterna kiselina - Vezivanja GABA -> influks Cl- jona (nih
• Glavni inhibitorni neurotransmiter u CNS • Gde se GABA nalazi u mozgu elektrohemijski gradijent)
- Rezultat: hiperpolarizacija ćelije i brza
• Ekscitatorni neurotransmiter u – Svuda (interneuroni)
inhibicija
neonatalnom periodu • Koja su velika GABA-ergička
jedra • GABAB:
– Ekscitatorni aberantni transmiterski sistem kod
(nezrelih) ćelija glioblastoma: odgovoran za - Metabotropni, povezani sa G proteinom
– Pars reticularis substanciae nigrae - na presinaptičkom i postsinaptičkom neuronu
migraciju i infiltraciju – Globus palidus - Presinaptički: smanjuju influks Ca2+ jona i
– Colliculus superior sprečavaju egzocitozu sinaptičkih vezikula
• GABA van CNS – Nc. dentatus (cerebelum) - Postsinaptički: aktivacija K+ kanala i hiperpolarizacija
– Egzokrine i endokrine žlezde, ćelije imunskog + ćelije
+ -Rezultat: Spora inhibicija
sistema, - +
+ -
1
30/10/2022
Fiziološki značaj: šta je krajnji ishod Bromidi (K/Na): istorijat

GABA-ergičke transmisije? …Viktorijanska Engleska…
utorak, 12. maj 1857.
Inhibicija korteksa ukoliko je Ekscitacija korteksa ukoliko je
area tempestas inhibirana area tempestas aktivirana • Sastanak Royal Medical and Chirurgical Society of London
• Dr Edward Sieveking je predstavio svoje iskustvo u
lečenju epilepsije kod 52 pacijenta bromidima
• Dr Charles Locock, predsednik drušva, zamerio što nije

inhib aktiv naveo sve uzroke epilepsije- lično je upotrebio bromida
kod ”histerične” epilepsije, efikasno kod 14/15
inhib
aktiv
aktiv
aktiv
inhib
inhib
pacijentkinja i time preuzeo čast za otkriće
inhib aktiv
colliculus colliculus
area tempestas superior area tempestas superior
neaktivirana aktivirana
substantia substantia Dr Charles Locock
nigra (pars nigra (pars
reticularis) reticularis)
Oklevanje Euforija Oprez Zaborav
Gale K, Zhong P, Miller LP, Murray TF. Amino acid neurotransmitter interactions in 'area tempestas': an epileptogenic trigger zone in 1865. 1880. 1920. 1975.
the deep prepiriform cortex. Epilepsy Res Suppl 1992;8:229-334. Dr Edward Sieveking
Bromidi (K/Na): Bromidi (K/Na): efikasnost danas

mehanizam dejstva
• Do sinteze Phenobarbitona 1912. godine,
bromidi su korišćeni kao jedini efikasni
antiepileptik
Br- • Pojavom Phenobarbitona 1912. i Fenitoina 1937.

• Tačan mehanizam dejstva nije u poznat bromidi su pali u zaborav….
• Smatra se da “imitiraju” hloridni jon i izazivaju • Sve do 80-ih godina 20. veka, kada ponovo
hiperpolarizaciju ćelije počinju da se upotrebljavaju, ali sada u terapiji
farmakorezistentnih napada kod dece i
• Ispitivanja pokazuju da hronična upotrebe adolescenata, danas samo u Nemačkoj
bromida ne dovodi do promena u disribuciji,
metabolizmu i transportu GABA-e
2
30/10/2022
Bromidi (K/Na/NH4Br): farmakokinetika Bromidi (K/Na) interakcije

• Obzirom da ne podležu metabolizmu i na
• Hidrosolubilni
njihovu hemijsku strukturu, ne stupaju u
interakcije na isti način kao neki noviji
Apsorpcija • Nakon apsorpcije iz GIT, za 90 minuta dostižu maksimalnu
antiepileptici
koncentraciju u plazmi
• Zbog hemijske sličnosti, imaju istu distribuciju kao hloridi! • Ne stupaju u interakcije sa drugim
Distribucija antiepilepticima!
• Povećavaju ekstreciju hlorida!
Metabolizam • Ne podležu metabolizmu • Najznačajnija interakcija sa hloridnim jonima-

hrana/lekovi
• Izlučuju se putem bubrega
Eliminacija • Dug poluživot: 10,5 do 14 dana, doziranje teško • Međusobni uticaj hlorida i bromida
• Stabilnu koncentraciju u plazmi postižu za 40 do 50 dana
Bromidi (K/Na): neželjena dejstva

Umor, pospanost, nedostatak koncentracije, glavobolja,
Bromidi (K/Na): zaključak
delirijum, halucinacije: ako je koncentracija > 200
mg/100 mL
PSIHOZA!
Lekovi prošlosti!
BROMODERMA
Gubitak apetita, halitoza, konstipacija, nauzeja, I dalje registrovani samo u

povraćanje Nemačkoj!
Bromidi (K/Na): u trudnoći i laktaciji
• Zbog svoje hidrosolubilnosti, lako prolaze kroz placentu
• Izlučuju se i koncentruju u mleku U SAD nisu u upotrebi od 1975.,
kod nas u veterinarskoj medicini!
3
30/10/2022
Barbiturati: istorijat Barbiturati (PB): istorijat

Sintetisano je preko 2500 derivata barbiturne kiseline,
Hörlein ali je fenobarbiton u 20. veku bio „kralj među
barbituratima“
• Komercijalizovan i počela upotreba- HIPNOTIK
Adolf von Baeyer Conrad i Guthzeit
Nobelova nagrda 1905
Emil Fischer Hermann von Husen Dr Alfred Hauptman
Nobelova nagrada 1902 Februar 1912.- Specijalizant psihijatrije u Frajburgu, ordinira
• U čast Barbare -Mladi psihijatar sa poremećajem sna, koji je lek probao na Luminal pacijentima sa epielpsijom koji imaju napade tokom sna i
• Bayer je provodio vreme sebi prave buku
sa vojnicima, koji su u
vreme uspešne sinteze „U oba slučaja, posle 10–15 min, pao sam u stanje broj napada 1912 (sa fenobarbitonom)
proslavljali dan Sv. broj napada 1911 (bez PB)
potištenosti koje je dovelo do dubokog sna nakon oko 30
Barbare, svoje zaštitnice min. Posle pola grama Veronala spavao sam 8 sati, a posle
• Zbog izgleda kristala celog grama oko 9 sati. Prvog jutra probudio sam se svež i
Malonil- urea odmoran; drugog jutra, posle veće doze, bilo mi je teško
(”barbed”- bodljikavi) Dietilbarbiturna kiselina Fenil-etil-barbiturna kiselina –
= (Veronal, Barbital, Barbiton) da ustanem iz kreveta.“ Fenobarbiton (Luminal) jan feb mar apr maj jun jul avg sep okt nov dec
Barbiturna kiselina
1864. 1881. 1903. 1904. 1911. februar 1912.
Broj napada je redukovan, a pacijenti više nisu pravili buku!
Fenobarbiton (PB) Fenobarbiton (PB): mehanizam dejstva

• Iako se tokom 1912. godine pokazao kao efikasan u redukciji broja napada, šira
upotreba u Velikoj Britaniji je počela tek 11 godina kasnije, 1923. • Vezuje se za barbituratno mesto na GABAA receptoru u blizini
kanala za jon Cl-
ŠTA SE ČEKALO?
• produžava trajanje otvorene forme hlornog kanala i ulaska jona hlora (Cl-)
ZVANIČNO: značaj časopisa u kojem je Hauptmann objavio svoje rezultate (Münchener • Kada prestaje dejstvo? Kada se intra i
Medizinische Wochenschrift), ali i zbog početka I svetskog rata. ekstracelularna koncetracija Cl- jona
NEZVANIČNO: Nemačka je kao ratnu reparaciju predala patent za Luminal Francuskoj izjednače
(Gardenal), • Konstanta disocijacije (pK) fenobarbitona je
7,41
• U lako kiseloj sredini je u molekularnom obliku i
liposolubilan
Veća koncentracija u kiseloj sredini
epileptogenog fokusa
Selektivnost dejstva
4
30/10/2022
Fenobarbiton (PB) Fenobarbiton (PB)

Indikacije Komparacija sa drugim AEL: rezultati
• Monoterapija i dodatna terapija fokalnih napada sa ili bez progresije u bilateralne
motorne napade kod dece i odraslih
• Lečenje epileptičnog statusa 1. RETENCIJA PACIJENATA (dužina perioda praćenja tokom koje su pacijenti uzimali studijski lek)
• Lečenje hiperbilirubinemije kod neonatusa
Doziranje
• 1 put dnevno
• Započeti sa 25 mg, povećavati na po 4 nedelje za po 25 mg do 100 mg
• Uobičajena doza 100 mg, maksimalna doza 300 mg Retencija kod pacijenata sa GTK Retencija kod pacijenata sa parcijalnim
Kumulativna retencija u studiji: PHT, CBZ,
napadima: PHT, CBZ, PB su imali bolju napadima: PHT i CBZ su imali bolju
PB su imali bolju retenciju od PRM (p<0.01)
Doziranje za prekidanje epileptičnog statusa: 10-20 mg/kg retenciju od PRM (p<0.01) retenciju od PB i PRM (p<0.01)
Maksimalna doza: 25 do 30 mg/kg
Fenobarbiton (PB) Fenobarbiton (PB)

Komparacija sa drugim AEL: rezultati Kontraindikacije/stanja koja zahtevaju oprez
2. Redukcija broja napada
GTK (posle Fokalni (posle • Insuficijencija jetre • Depresija
100% AE lek
karbamazepin
12 mes) 12 mes) • Porfirija • Suicidalnost
fenitoin
Karbamazepin 55% 65%
90%
fenobarbiton • Intoksikacija alkoholom • HOBP
primidon
Fenitoin 48% 34%
80%
Primidon 63% 26%
70%
Fenobarbiton 58% 33%
Upotreba tokom trudnoće i laktacije
60% Ukupno 55% 42%
60%
58%
• Prema FDA-u, PB spada u D grupu lekova!
50% 50%
• Upotreba tokom prvog trimestra je povezana sa izraženim teratogenim efektima, a
Stanje bolesnika posle 12 mes. Bilo koji lek tokom trećeg sa pojavom apstinencijalnog sindroma kod novorođenčadi
40%
40% • Kod upotreba PB procent kongenitalnih malformacija je oko 6,5%, dok je u opštoj
10% I dalje primaju lek 55-80%
popilaciji oko 2%
0%
Bez napada 35-45% • PB se izlučuje u mleku: voditi računa o pojavi sedacije kod dece i usvajanju miljokaza
0 mes. 12 mes. 24 mes. 36 mes.
razvoja
5
30/10/2022
Fenobarbiton (PB): farmakokinetika

• Rastvorljivost u vodi: PB umereno, PB-natrijum odlično
Fenobarbiton (PB): interakcije
• Apsorpcija: brza, kompletno se apsorbuje posle iv., im. i oralne
Apsorpcija Dejstvo PB na druge lekove Dejstvo drugih lekova na PB
primene
• Tmax : 0,5-4h, srednje 1,4h (12h za tablete, 4h za im., momentalno za
i.v.) • Induktorno dejstvo PB (2B6, 2C9, • Induktorno dejstvo na metabolizam
• Bioraspoloživost : 95-100% PB
Distribucija • Vezivanje za proteine plazme : 50-60% (kod neonatusa 36-43%) 3A4, manje je od dejstva PHT i
• Vd : 0,54-0,73 L/kg za odrasle (slično je i za decu, neonatusi 0,71-1,17 CBZ) • Karbamazepin, fenitoin, rimfapicin,
L/kg) – ↓koncentracija paracetamola, oralnih kantarion, nevirapin
• Metabolizam : 25% leka se ekskretuje nepromenjeno, ostatak se
kontraceptiva, aminofilina (30%) , • Inhibitorno dejstvo na metabolizam
Metabolizam oralnih antikoagulanasa, PB
metaboliše hidroksilacijom, pa oksidacijom (CYP 2C9, CYP 2C19, CYP
2E1) i delom N-glukozidacijom hlorpromazina, haloperidola, • felbamat, okskarbazepin, fenitoin i
hloramfenikola valproat (inhibira hidroksilazu, PB
• Poluvreme života T1/2
0-10 d 114,2 ±40,3h; 11-30 d 73,2 ±24,2 h; 31-70 d 41.2 • ako se ↓PB rizik od ↑anti- ↑dvostruko), hloramfenikol,
Eliminacija
±13,9h koagulansa i krvavljenja dekstropropoksifen, dikumarol
kod dece 37 h
kod odraslih 73-139 h • Inhibitorno dejstvo PB
• Klirens je veći u mlađih osoba (5,3-14,1 mL/kg/hr), – Ne postoji
a kod odraslih (2,1-4,9mL/kg/hr)
Fenobarbiton (PB): neželjena dejstva Fenobarbiton (PB): zaključak

Oprez: mala terapijska širina! Prvi “VELIKI” antiepileptik- uneo revoluciju u terapiju epilepsije
• Očekivana neželjena dejstva - pospanost, usporenost, umor, zaboravnost, smanjenje
raspoloženja - depresivnost, smanjenje libida
Ima malu terapijsku širinu i brojna neželjena dejstva
• Neurotoksičnost (akutno predoziranje) - somnolencije, zamućenja
Smrtni vida,
slučajevi od duplih slika,
predoziranja (slučajne smrti i
letargije, vrtoglavice, ataksija, dizartrija, sopor, koma samoubistva) barbituratima u Engleskoj 1905–1960.
U hroničnoj terapiji: Ukoliko se uspostavi potpuna kontrola napada sa dozom
• Sistemska i hronična toksičnost - Kod 5-20% Dipitrenove kontrakture, „sindroma <100 mg fenobarbitona, bez neželjenih dejstava: odličan terapijski postupak
sleđenog ramena“, palmarnih nodula, plantarnih fibroma, zglobnih bolova i otoka, porast
jetrinih enzima, mnogobrojne interakcije.
• Idiosinkratska dejstva - pogoršanje akutne intermitentne porfirije, kožna ospa (3%), Ukoliko je za kontrolu napada potrebna doza >100 mg
antiepileptički hipersenzitivni sindrom: ozbiljna kožna ospa (0,1%), hepatitis. fenobarbitona: potražiti drugi lek
6
30/10/2022
Primidon (PRM): istorijat

• U narednom periodu su hemičari širom sveta sintetisali različita jedinjenja koju su u svojoj osnovi
Primidon (PRM): mehanizam dejstva
imala aromatični prsten.
2. Vezivanje za Na+
voltažno zavisne
• Glavni mehanizam dejsva: kao kod jonke kanale
drugih barbiturata
• Vezuje se za GABAA receptor i

dovodi do hiperplarizacije ćelije
• Opisana su još dva moguća

• Prezentovan kao značajno mehanizma dejstva
unapređenje u odnosu na PB! • Odobren od strane FDA,
• Jači antikonvulzivni efekat kompanija Astra-Zeneca
• Manje sedacije
3. Inhibicija TRPM3
1. Metaboliti: GABAA agonisti receptora
1949. 08. mart 1954.
Pirimidon (PRM) Primidon (PRM): farmakokinetika

Indikacije i doziranje • Apsorpcija: brza
Apsorpcija • Tmax : 2,7- 4,2h
• Monoterapija i dodatna terapija fokalnih napada sa ili bez progresije u bilateralne motorne napade • Bioraspoloživost : skoro 100%
kod dece i odraslih
• Terapija esencijalnog tremora (od 80-ih godina 20. veka) • Vezivanje za proteine plazme : Zavisno od metabolita! Sam
Distribucija PRM 10%, PEMA 20%, a PB 50-60% (kod neonatusa 36-43%)
• Teofilin-rezistentna neonatalna apnea?
• Vd : 0,54-0,73 L/kg za odrasle (slično je i za decu, neonatusi
• Doziranje: 1-2 puta dnevno: započeti sa 125 mg, povećavati na po 4 nedelje za po 125 mg do
0,71-1,17 L/kg)
doze od 2x500 mg dnevno. Uobičajena doza: 750 mg, maksimalna doza 2000 mg
• Metabolizam : 3 metabolita: PEMA (fenil-etil-malon-amid) i
Metabolizam PB (glavni), p-hidroksipirimidon (u najmanjem procentu)
Kontraindikacije • Primer unutrašnje politerapije jer ima 3 aktivne supstance:
metaboliti se stvaraju u odnosu 1:2:3
• Insuficijencija jetre; porfirija; intoksikacija alkoholom; depresija, sucidalnost, HOBP
• 15-65% nepromenjen urinom, ostatak se konvertuje u
Upotreba PRM tokom trudnoća je povezana sa kongenitalnim srčanim manama, rascepom nepca, aktivne metabolite
ventrikulomegalijom, kao i bolestima koje su posledica deficita folata tokom trudnoće (spina bifida, Eliminacija • Poluvreme života T1/2 kod odraslih: PRM oko 15 (10-22) h,
mikroencefalija, anencefalija); poremećaj koagulacije- kao kod deficita vitamina K! aktivnog metabolita PEMA 10 do 25 h i PB oko 100 časova
7
30/10/2022
Primidon (PRM): interakcije Primidon (PRM): neželjena dejstva

• Očekivana neželjena dejstva: Sedativni efekat PRM je pri uvođenju leka sa malim
dozama vrlo veliki ali, paradoksalno se smanjuje sa povećanjem do 1000 mg, preko
Dejstvo PRM na druge lekove Dejstvo drugih lekova na PRM kojih se opet javlja u izraženom stepenu. Neželjena dejstva su pospanost, sedacija,
usporenost, umor, zaboravnost, smanjenje raspoloženje, smanjenje libida, impotencija,
pojačanje depresivnosti
• Induktorno dejstvo PRM • Induktorno dejstvo na
• Mnogi lekovi, slično fenobarbitonu metabolizam PRM
• Neurotoksičnost (akutno predoziranje) : umor, somnolencije, zamućenja vida, duplih
• CBZ, PHT slika, letargije, vrtoglavice, ataksija, dizartrija, sopor, koma,
• Inhibitorno dejstvo PRM
-Povećava odnos PEMA i PB prema
• Nije poznato PRM (PB:PRM je 1,45, a posle • Sistemska i hronična toksičnost - Porast jetrinih enzima (indukcija), megloblasna
indukcije je 3,82) anemija (zavisna od folne kiseline), opasnosti od taloženja kristala PRM u mokraćnim
• Inhibitorno dejstvo putevima, zbog čega lečenje obuhvata održavanje dobre diureze
metabolizam na PRM
• VPA, Klobazam, nikotinamid,
izonijazid
• Idiosinkratska dejstva - Kožna ospa (do 10%), antiepileptički hipersenzitivni sindrom
(DRESS)
Primidon (PRM): zaključak Tiagabin (TGB): istorijat

• 1988. godina: kompanija Novo Nordisk, Danska, pod rukovodstvom Clausa Braestrupa
sintetisan je selektivni inhibitor GAT 1 transportera
LEK PROŠLOSTI
• Patent je podeljen sa kompanijom Abbott, ali zbog problema oko podele zarade lek je
prodat kompaniji Sanofi-Aventis, a ovi kompaniji Cephalon koja ga je registrovala pod
imenom Gabitril 1996.
PRM ima više aktivnih metabolita, kompleksnu farmakokinetiku, mnogo
neželjenih dejstava i umerenu efikasnost
Primena je ograničena na slučajeve pacijenata koji ne reaguju na druge

lekove, kao i eventualno bolesnike sa epilepsijom koji imaju izraženi
esencijalni tremor
– Piperidin-monokarboksilna kiselina koja je derivat (R)-nipekotične kiselina
8
30/10/2022
Tiagabin (TGB): mehanizam dejstva Tiagabin (TGB): efikasnost

• U studijama sprovedenim pre registracije leka, pokazano je da TGB ima veću
• inhibira GABA transporter-1 (GAT1) u efikasnost od placeba u kontroli parcijalnih napada (Lassen i saradnici, 1994.; Rowan
sinaptičkoj pukotini čime povećava sinaptičku i saradnici 1994)
koncentraciju GABA:
• Pri poređenju sa CBZ i PHT, pokazano da nije inferioran
• Neselektivno inhibira i ekscitatorne i inhibitorne
puteve (zbog dejstva GABA-e na GABAA i • Danas kao add-on terapija!
GABAB receptore)
• Po mehanizmu dejstva predstavlja „čist“ molekul Dočekan sa velikom

sa jednim izolovanim dejstvom na fiziologiju nadom zbog čistog
mozga mehanizma dejstva, a
ispraćen sa
razočaranjem!
Tiagabin (TGB) Tiagabin (TGB): farmakokinetika

Indikacije i doziranje • Apsorpcija: brza
Apsorpcija • Tmax : 0,5-2h
• Dodatna terapija fokalnih napada
• Generalizovani anksiozni poremećaj • Bioraspoloživost : 90-95%, hrana usporava apsorpciju
• Mala antiepileptička snaga, danas se retko koristi!
• Vezivanje za proteine plazme : u visokom stepenu (96%)
Distribucija • Vd : 1,4 L/kg
• Započeti sa 2x2 mg dnevno i povećavati na po 7 dana za po 4 mg dnevno : Uobičajene doze su 32-
56 mg dnevno; maksimalna doza je 56 mg dnevno
• Podleže oksidativnom metabolizmu, 99%
OPREZ! Metabolizam • Poluvreme života T1/2 kod odraslih 5-9h, i raste u slučaju
postojanja jetrine insuficijencije do 12-16h, dok je u
komedikaciji sa AEL koji indukuju enzime 2-4h
• Nakon registracije TGB, primećena je povećana učestalost fokalnog
nekonvulzivnog epileptičkog statusa, kao i pojava prvih napada kod • Podleže oksidativnom metabolizmu i samo se manje od 1%
Eliminacija leka neizmenjenog izluči urinom
pacijenta koji nisu lečeni od epielpsije!
9
30/10/2022
Tiagabin (TGB): interakcije Tiagabin (TGB): neželjena dejstva

Dejstvo drugih lekova na TGB • Očekivana neželjena dejstva: Somnolencija, nestabilnost, gubitak energije, konfuznost,
Dejstvo TGB na druge lekove zaboravnost, slaba koncentracija, otežan govor, umor, nauzeja, nervoza, tremor, bol u
• Nematabolička interakcija trbuhu, depresivnost
• Nema ga!
• Valproati istiskuju lek iz veze sa
serumskim proteinima i • Neurotoksičnost (akutno predoziranje): Somnolencija, konfuznost, zaboravnost,
koncentracija leka tada raste provociranje nekonvulzivnog SE, dizartrija, letargija, encefalopatija, diskinezije,
agitiranost, psihoza
• Induktorno dejstvo na metabolizam
TGB
• Sistemska i hronična toksičnost : Pogoršanje kontrole napada, smanjenje apetita,
• CBZ, PB, DPH, primidon ubrzavaju gubitak telesne mase
metabolizam i skraćuju poluživot na
2-4h
• Idiosinkratska dejstva: Veoma retko alopecija, bulozni dermatitis (retko)
Tiagabin (TGB): zaključak

Vigabatrin (VGB): istorijat
Danas je primena retko indikovana! • 1991. Sabril (Hoechst Marion Roussel, Aventis, Lundbeck)
– Prvi od "novih" antiepileptika: Prva od 4 zvezde 90.-tih godina
– GABA analog: gama-vinil-GABA, amino kiselina.
Ima i prokonvulzivni i antikonvulzivni efekat, što zahteva oprez! • Rani problemi

– Kliničko testiranje je zaustavljeno 1983. godine jer je na svetlosnom mikroskopu nađeno
postojanje vakuola u neuronima u kičmenoj moždini pasa i mačaka
– Nisu nađena neurofiziološka ni neurološka oštećenja kod dobrovoljaca; kliničko testiranje
nastavljeno 1989.
Ispoljava značajna kognitivna neželjena dejstva!
10
30/10/2022
Vigabatrin (VGB): mehanizam dejstva Vigabatrin (VGB)

• Ireverzibilni selektivni inhibitor enzima razgradnje Indikacije i doziranje
GABA-e; GABA transaminaze u neuronima, • Lečenje infantilnih spazama i drugih napada u sklopu Westovog sindroma
glijalnim i endotelnim ćelijama
• Epileptički napadi u okviru kompleksa tuberozne skleroze
– Poluživot inhibicije: 5 dana • Lečenje fokalnih napada: napušteno
do sinteze novog enzima
• Vigabatrin se primenjuje 3- 4 puta na dan (1000+1000+1000 mg)
• Povećana koncentracija GABA
– Sinaptički kompartman (poželjno)
• Povećana inhibicija Kontraindikacije
ekscitatornih sinapsi • Prethodno postojeći poremećaji vida
• Povećana inhibicija • Uz postizanje kumulativne doze VGB, javlja se poremećaj perifernog vida!
inhibitornih sinapsi
• Najčešće neto dejstvo je
antiepileptičko!
– Koncentracija GABA-e raste i u samim ćelijama • Nema dovoljno podataka o upotrebi VGB tokom trudnoće i dojenja.
(nepoželjno)
Vigabatrin (VGB): farmakokinetika Vigabatrin (VGB): neželjena dejstva

• Apsorpcija: brza
Apsorpcija • Tmax : 1-2h • 1997. godine je potvrđeno da se progresivno suženje perifernih
• Bioraspoloživost : 60-80%, serumske koncentracije su granica vidnog polja javlja kod 50% pacijenta koji su primali vigabatrin
linearno zavisne od doze leka – zavisi od kumulativne doze (>1000 g (1-5 kg))
Distribucija • Vezivanje za proteine plazme : ne vezuje se • Ireverzibilno oštećuje ganglijskih ćelija retine
• Vd : 0,8 L/kg – atrofija periferije retine, nestanak ganglijskih ćelija, nestanak vlakana iz
periferije retine u n. opticusu, hijazmi i tractusu opticusu
• Ne metaboliše se i nepromenjen se izlučuje bubrezima; u
Metabolizam slučaju bubrežne insuficijencije i kod starijih osoba potrebno
korigovati doze leka u smislu smanjenja dok kod dece zbog
većeg klirensa potrebno povećati doze leka
Eliminacija • Poluvreme života T1/2 kod odraslih je 5-8h • Pojava Reye-vog sindroma!
• Vreme inhibije GABA transaminaze: 5 dana, do sinteze novog
enzima
Isključivo za kratku primenu kod dece sa infantilnim spazmima (do
druge godine)!
11
30/10/2022
Vigabatrin (VGB): zaključak GABA agonisti: zaključak
Udružen sa progresivnim oštećenjem periferije vidnog polja usled Prvi efikasni antiepileptički lekovi!
progresivnog gubitka ganglijskih ćelija retine
Većina je dočekana sa euforijom, a ispraćena sa razočarenjem…

Primena kod odraslih je napuštena
… koje je ublaženo malim brojem indikacija u kojima se neki od ovih

lekova i dalje koriste.
Koristi se još jedino kod dece sa infantilnim spazmima i kod
kompleksa tuberozne skleroze
Velika zvezda grupe je i dalje PB, sa značajnim mestom prvenstveno u
terapiji epileptičkog statusa!
HVALA!
12
30/10/2022
23. Epileptološka škola ISTORIJAT
• Lokacija: Švajcarska, laboratorija Hofman La Roche

Kopaonik 20.10 - 23.10.2022. • Godina: 1956.
• Protagonista: Leo Sternbach (hemičar)
Benzodiazepini kao antiepileptični lekovi • Nova porodica jedinjenja:

– 1956 – Hlordiazepoksid (Librium)
– 1959 – Diazepam (Valium)
Vukan Ivanovic • Veća diskrepanca anksiolitičkog i sedativnog dejstva
• Najprodavaniiji lek u USA (1969-1982)
Neurology Clinic Ainsworth S. (2013) Mother’s Little Helper Still Rocking. Nurse Prescribing 11(5), 255–256.
University Clinical Center of Serbia – 1965 – Nitrazepam (Mogadon)

– 1970 – Klobazam (Sympazam)
– 1980 – Alprazolam (Xanax)
Sternbach-ova rodna kuća u Opatiji
ISTORIJAT
Benzodiazepini danas
– 1965, Henry Gastaut: efikasnost diazepama • Alprazolam (Xanax) • Halazepam (Paxipam)

za lečenje epileptičkog statusa: • Bromazepam (Lexilium, Lekotam) • Ketazolam
• diazepam rektalno (1973), i.v. za serije napada i • Hlordiazepoksid (Librium) • Lorazepam (Loram, Lorsilan)
SE
• lorazepam i.v. za SE
• Klobazam (Frisium, Urbanol) • Nitrazepam (Nitram, Cerson)
• midazolam i.v., i.m., bukalno za SE • Klonazepam (Klonopin, Rivotril) • Oksazepam (Praxiten, Adumbran)
Gastaut H, Naquet R, Poire R, Tassarini CH. Treatment of status epilepticus • Hlorazepat (Tranex) • Prazepam (Demetrin)
with diazepam (valium). Epilepsia 1965;6:167–82
• Diazepam (Bensedin, Apaurin) • Quazepam (Doral)
– Klobazam: intermitentna i hronična terapija
• Estazolam (ProSam) • Temezepam (Restoril)
– Klonazepam kao adjuvantni lek
• Flurazepam (Flurazepam) • Triazolam (Triasam, Halcion)
• Midazolam (Flormidal)
1965. godina
1
30/10/2022
Mehanizam dejstva benzodiazepina Mehanizam dejstva benzodiazepina

• Vezuje se za BZD mesto na GABA-A Fiziološki efekat molekularnog mehanizma dejstva
R, udaljeno od samog kanala za jon
Cl- 1. hiperpolarizacija postsinaptičke membrane -
• Alosterično ↑ osetljivost GABA-A sprečava se pojava sledećeg pražnjenja
receptora za vezivanje GABA-e
2. pasivno praćenje jona Cl- jona Na+ - sprečava
– ↑frekvencu otvaranja Cl- kanala i se približavanje mirovnog membranskog
maksimalizuje dejstvo GABA potencijala pragovnom
– deluju samo u prisustvu GABA
3. skraćuje se trajanje akcionog potencijala na
inicijalnom brežuljku i aksonu
• Plato efikasnosti
– Ne može da prevaziđe maksimalno dejstvo
koje postiže vezivanje samog molekula
GABAe
• Tolerancija posle ponavljane Inhibicija postsinaptičkog neurona
Mohler, H. (2002). A New Benzodiazepine Pharmacology. Journal of primene .
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 300(1), 2–8.
Biološki efekat benzodiazepina – GABAa porodica receptora
EFEKAT α1 α2 α3 α5
Sedacija + - - -
Anksiolitički efekat - + - -
Subjedinice GABAa receptora
Anterogradna + - - +
amnezija
Miorelaksacija - + + +
Antikonvulzivna + +- +- -
aktivnost
Tan KR, Rudolph U, Lüscher C. Hooked on benzodiazepines: GABAA receptor subtypes

and addiction. Trends Neurosci. 2011
Elektronski mikroskop
2
30/10/2022
Biološki efekat benzodiazepina – izuzetak Najčešće korišćeni benzodiazepini

• U toku embriogeneze i u prvih 7 dana života
• Značaj u lečenju familijarnih neonatalnih Vezivanje za Dnevna Msks.
– inverzni gradijent koncentracije jona Cl- Benzodiazepin T ½ (h) Vd (l/kg)
belanč. (%) doza (mg) dnevna doza
Indikacija u epilepsiji
konvulzija (FNS), ali i konvulzija druge
etiologije ranog neonatalnog doba Alprazolam 6-20 0,7-0,8 80 0,75-1,5 3-9 Komorbidna anksioznost
– Fifth day fits – najčešće se javljaju petog dana Oxazepam 6-24 0,6-1,6 86 30-60 30-120 Komorbidna anksioznost
po rođenju
Hlordiazepoksid 10-29 0,3-0,6 93 15-40 10-100 Komorbidna anksioznost
• U animalnim studijama povezanost primene
Halazepam 9-28 0,1-1,3 98 60-160 20-160 Komorbidna anksioznost
GABA agonista sa neurodegeneracijom!
Prazepam 29-224 1,0-1,3 98 5-15 10-60 Komorbidna anksioznost
Ikonomidou C. Triggers of apoptosis in the immature brain. Brain Dev.
2009;31(7):488- 492.
Nitrazepam 16-38 2 87 2,5-10 20 Infantilni spazmi
• Neurodegeneracija nije uočena u animalnim Lorazepam 9-22 0,7-1,0 85 2-6 1-10 Status epilepticus
modelima sa primenom levetiracetama!
Diazepam 14-61 0,7-2,6 98 4-40 2-40 Status epilepticus
Mruk, A. L., Garlitz, K. L., & Leung, N. R. (2015). Levetiracetam in Neonatal
Seizures: A Review. Jour Ped Pharmac and Therapet, 20(2), 76–89. Midazolam 1,5-2,5 0,7-1,2 96 5-20 20-60 Status epilepticus
Klonazepam 19-42 1,5-4,4 85 1,5-10 0,5-20 Pomoćna terapija

• Izbegavati primenu agonista GABA
• GABA glavni ekscitatorni neurotransmiter u receptora! Klobazam 10-30 1 85 5-20 20-130 Fokalna/generalizovana epilepsija
ranom neonatalnom dobu
Klobazam (CLB) Klobazam - CLB

Indikacije Kontraindikacije
• CLB ima širok spektar antiepileptičkog dejstva i • Bez značajnih kontraindikacija, sem • Indikacije odobrene od strane FDA
deluje na sve tipove napada i sve sindrome preosetljivosti na CLB – Pomoćna terapija napada povezanih sa Lennox–Gastaut-ovim sindromom kod dece starije od
• Intermitentna primena za suzbijanje kriznih • The Canadian labeling: dve godine
situacija bolesnika sa epilepsijom, posle primene Prosečno smanjenje drop seizures nakon uvođenja CLB 41.2% do 68.3%. Placebo-12.1%
se bitno smanjuje verovatnoću javljanja napada – CLB kontraindikovan kod pacijenata
Purcarin G, Ng YT. Experience in the use of clobazam in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Ther Adv Neurol Disord. 2014 May;7(3):169-76
• Posle prvog napada (iz preteće serije) smanjuje se sa MG, akutnim glaukomom zatvorenog
ugla, ozbiljnom hepatičnom i • Indikacije neodobrene od strane FDA
šansa pojave sledećih napada iz klastera
respiratornom insuficijencijom, sleep – Intermitentna primena za suzbijanje kriznih situacija bolesnika sa epilepsijom
• Pri hroničnoj terapiji 1/3 bolesnika ima dugotrajni apnea-om i istorijom zloputrebe PAS
povoljni efekat – Prevencija napada u socijalno neprihvatljivim uslovima i zahtevnim situacijama
– Pomoćna terapija napada povezanih sa Dravet-inim sindromom
Doziranje
– Pomoćna terapija refraktarnih fokalnih napada
• Intermitentna primena: 5-20 mg ujutru u danu kada se dešava važna aktivnost
19% pacijenata sa kompleksnim parcijalnim napadima bez novog događaja u periodu od 3 meseca, 0% u placebo grupi
• Intermitentna primene kod katamenijalne epilepsije: 2x5 do 2x20 mg dnevno 5
– Pomoćna terapija refraktarnog status epileptikusa
dana pre početka i tokom menstrualnog krvarenja
– Katamenijalna epilepsija
• Hronična terapija: 2 x 5 mg, povećavati na po 7 dana za po 5 mg do doze od 2x20
mg. Maksimalna doza je 130 mg u 2 do 3 dnevne porcije. – Anksioznost
3
30/10/2022
Indikacija za klobazam: Prevencija napada u socijalno neprihvatljivim uslovima Osobine klobazama koje opravdavaju primenu u kriznim situacijama
i zahtevnim situacijama
Situacije u kojima pojedinačni napadi Prevencija očekivanog napada • Po strukturi je 1,5-benzodiazepin • Pri jednokratnoj primeni napadi su
remete kvalitet života • Slabo se rastvara u vodi sprečeni tokom više sati kod više od
• Prevencija GTK napada posle manjeg napada
• Dobra apsorpcija (oralni i rektalni put) 70% bolesnika sa raznim tipovima FRE
• Duža putovanja • Prevencija napada kod pacijenta sa rizikom za
– Avion, voz, autobus, brod...
• Brzo prodire u mozak (lipofilnost) • 11–25% pacijenata sa epilepsijom ima
provokaciju napada stilom života ili nekim
• Prisustvo svečanostima • Redistribucija i akumulacija u masnom tkivu dijagnozu iz grupe anksioznih poremećaja,
postupkom (preskakanje doze, febrilnost…)
– Venčanje, rođendan, prijem, večernji izlazak... • 85% vezan za proteine plazme do 10% u opštoj populaciji
• Zabava, rekreacija, relaksacija • Prevencija klastera/serija napada • Poluživot: 18 (10-30) časova.
– Odlazak na bazen, vožnja bicikla, poseta pozorištu,
izložbi, prijemi, intimni odnosi Izbor lekova zavisi od raspoloživog • Aktivni metabolit: N-desmetil-klobazam
↓napada za >50% 40-65%
• Javne obaveze vremena • Poluživot N-desmetil-CLB: 42 (36-46) h
– Prisustvo suđenju, gostovanje na TV, predavanja Dnevna doza 10-(30)-130 mg
 Dobra hronična kontrola napada • Odnos CLB i N-desmetilCLB 1:10.
• Značajne posete Tolerancija 9%-(36%)-80%
10-20 mg klobazama intermitentno • Ravnotežno stanje između CLB i N-
– Godišnji odmor, turizam, poseta prijateljima,
 Hitna prevencija napada desmetilCLB, posle 10 dana Neželjena dejstva 2%-(25%)-52%
• Zahtevne situacije
– Menstruacija, febrilnost, stres, operativni tretman Rektalni diazepam, bukalni ili im midazolam, • Eliminiše se kao glukuronid bubrezima Dužina praćenja 7 dana - 63 meseci
nazalni lorazepam • Retke interakcije (↑konc.CBZ, PHT i VPA)
Afinitet CLB, desCLB, CLO i ZLP na različite podtipove GABAa receptora Primena CLB u trudnoći i laktaciji
Retka primena u trudnoći, mali broj podataka! • Podaci u literaturi ukazuju na veći rizik od
• Sličan afinitet CLO za α1 i
razvoja MCM pri primeni CLB kod trudnica u
α2 – sadržeće podtipove • Meta-analiza sprovedena u Kanadi: odnosu na večinu drugih AEL lekova, ali
GABAa receptora –OR: 3.48 za MCM (Major Congenital Malformation)
OR: 5-23 za specifične MCM (srčane malformacije,
hipospadija, rascep usne i nepca) • Mali broj studija, mali broj uključenih ispitanika,
• Veći afinitet ZLP za α1 nedostatak podataka o doziranju i trimestru
sadržeći podtip GABAa – OR 1.41 kod politerapije klobazamom i
receptora oksarbazepinom – manja doza?
Veroniki AA, Cogo E, Rios P, et al. Comparative safety of anti-epileptic drugs • I dalje bez jasnih dokaza o teratogenosti
during pregnancy: a systematic review and network meta-analysis of congenital
Jensen, H. S., Nichol, K., Lee, D., & Ebert, B. (2014). Clobazam and Its Active Metabolite N-desmethylclobazam
malformations and prenatal outcomes. BMC Med. 2017;15(1):95
klobazama, potrebne dalje opservacione
Display Significantly Greater Affinities for α2- versus α1-GABAA–Receptor Complexes. PLoS ONE, 9(2), e88456
studije i detaljniji podaci iz nacionalnih
• Indijski Registar Epilepsije i Trudnoće – registara
• Slabiji afinitet CLB za α1 GABAa receptor
– Slabije izraženo sedativno dejstvo! – incidenca MCM - 22.2% pri monoterapiji, 9.4% pri
• Još manje podataka o štetnosti klobazama u
politerapiji.
– Ređa tolerancija? laktaciji: kratkotrajna primena kod dojilja bez
– Indicenda MCM drugih AEL – od 2.6% i za očekivanih neželjenih efekata, kod dugotrajne
• Slabiji afinitet CLB za α5 GABAa receptor Lamotrigin do 9.0% kod primene Valoproata! administracije pratiti odojče i eventualnu
Thomas SV, Jose M, Divakaran S, et al. Malformation risk of antiepileptic drug
– Slabije izražen efekat na kognitivne funkcije! exposure during pregnancy in women with epilepsy: results from a pregnancy pojavu sedacije, dobijanja na težini i otežanog
registry in South India. Epilepsia. 2017;58(2):274-281 sisanja
4
30/10/2022
Klobazam (CLB): farmakokinetika (po strukturi je 1,5-benzodiazepin) Klobazam (CLB): Interakcije (2C19, malo 3A4)
• Rastvorljivost u vodi: slaba
• Apsorpcija: brza i kompletna (oralna i rektalna i Dejstvo klobazama na druge lekove Dejstvo drugih lekova na klobazam
intrapulmonarna) • Induktorno dejstvo na klobazam
• Tmax : 1-3h • Induktorno dejstvo klobazama
− CBZ, PHT, PB indukuju metabolizam CLB
• Bioraspoloživost : 75-85%, slabjii za Slow Release formulaciju – Nije poznato do desCLB, višestruko povećavaju konc.
• Vezivanje za proteine plazme : 85% desCLB, a smanjuju konc. CLB – bez ↑
• Vd : 1 L/kg • Inhibitorno dejstvo klobazama incidence neželjenih efekata
• Metabolizam (eliminacija): hidroksilacija do 4- – Klobazam ↑ konc. CBZ, PHT i VPA • Inhibitorno dejstvo na klobazam
hidroksiklobazama i 4-hidroksi desmetilklobazama koji se dalje – felbamat, stiripentol, kanabidiol koji su
konjuguju i eliminišu urinom inhibitori CYP2C19
• Poluvreme života T1/2 (zavisi od uzrasta - stariji sporije
eliminišu lek kao i osobe sa oštećenjem jetre). Odrasli 10-30h Tolerancija kod 50% pacijenata
• Metabolit 4-hidroksi desmetilklobazam ima važnu ulogu u efektu koji lek uzimanju redovno
terapije, u većoj meri se akumulira u serumu, njegov T1/2 je 36-
46h Doziranje
• Koncentracije u plazmi (terapijske doze): 30-300 ng/ml (0,1-1,0 μmol/L) za klobazama i 300-
klobazama:
• Odnos CLB i N-desmetilCLB 1:10 (ravnotežno stanje posle 10 3000 ng/ml (1-10 μmol/L) za desmetilklobazam
1-4 puta dnevno
dana)
Klonazepam (CLO) Doziranje CLO
• Klonazepam ima dugo poluvreme
Indikacije Primena u trudnoći i laktaciji eliminacije od 20-60 sati
Simptomi • Klonazepam može da se
• CLO pripada kategoriji D u trudnoći predoziranja
• Dodatna terapija fokalnih i generalizovanih primenjuje u 1 dnevnoj dozi i da
napada; • U danskom registru trudnica sa epilepsijom obezbedi stabilnu kinetiku leka
koje su primale u prvom trimestru CLO
• Terapija Jeavonsovog sindroma • Posle jednokratne doze CLO od 6
učestalost malformacija je bila oko 4%, a 2% Terapijski opseg:
• Pomoćna terapija za LGS , akinetske i mg koncentracija je dugo u
kod žena koje ne uzimaju nikakve lekove Bez simptoma
mikolonične napade toksičnom opsegu
• Oko 80% CLO je vezano za proteine plazme,
• Sa podelom doze CLO u 3 dnevne
– U malom obimu prelazi u majčino mleko porcije izbegavaju se toksičke
Kontraindikacije – Koncentracija u mleku je oko 20% one u Simptomi bolesti koncentracije, a čuva se terapijsko
(anksioznost)
plazmi majke, što ipak može da dovede do dejstvo
• Preosetljivost na CLO.
sedacije dojenčeta • Terapija CLO počinje sa 0,25 mg
• Kod pacijenata sa MG, respiratornom ili • Korist od dojenja je velika, a šteta od CLO 2 mg dnevno - povećavanje u
hepatičnom insuficijencijom, akutnim izloženosti novorođenčeta CLO ne mora da se
Bez simptoma anksioznosti
CLO 6 mg intervalima od po 2 nedelje za po
glaukomom zatvorenog ugla, sleep apne-om realizuje, uravnotežiti rizik od dojenja sa
Simptomi intoksikacije
0,5 mg do željene doze (najčešće
korišću od terapije za majku. Terapijski opseg CLO 20-70 ng/ml! do 3x2 mg)
Nardi AE, Perna G. Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update. Int Clin Psychopharmacol. 2006 May;21(3):131-42.
5
30/10/2022
Klonazepam: Farmakokinetika Metabolizam i eliminacija CLO
• Rastvorljivost u vodi: slaba; intravenski rastvor uz propilen glikol • Metaboliti CLO farmakološki neaktivni, za
razliku od desCLB
• Apsorpcija: brza i kompletna nakon oralne primene
• Tmax : 1-4h • Ipak, 7-amino-clonazepam ima izvesnu
• Stanje ravnoteže (steady state): koncentracije leka u serumu raste proporcionalno povećanju aktivnost za BZD mesto – kompetitivno
doze leka modifikuje efekt CLO i ispoljava blago
• Vezivanje za proteine plazme : 85% dejstvo kao parcijalni agonist GABAa
receptora
• Vd : 1.5-4.4 L/kg
• Metabolizam : redukcijom (CYP3A4) do 7-amino-klonazepama koji se dalje acetiluje – glavni put; • Visoki nivoi 7-amino-clonazepam-a u
hidroksilacijom do 3-hidroksi-klonazepama koji se potom konjuguje – sporedni put serumu povezani sa pojavom
• Poluvreme života T1/2 apstinencijalnih simptoma!
- kod odraslih 17-56h Doziranje
klonazepama: • 50-70% se eliiminiše urinom nakon metabolisanja • Individualne razlike u CYP3A4 ekspresiji i
- kod dece 23-33h (slobodni ili konjugovani metaboliti) brzini acetilacije – značajan uticaj na
3 puta dnevno
- kod neonatusa 22-81h • 10-30% se eliminiše fecesom nakon metabolisanja konc. CLO I time na pojavu neželjenih
i konjugacije efekata i apstinencijalnih simptoma!
• 2% eliminacija bez metabolisanja urinom
Zajednička neželjena dejstva agonista GABA receptora

Klonazepam (CLO): interakcije (Bromidi, PB, PRM, BDZ, TGB, VGB (i TMP, ZNS))
Dejstvo CLO na druge lekove Dejstvo drugih lekova na CLO • Kognitivna, bihejvioralna i neuropsihijatrijska neželjena dejstva
• Induktorno dejstvo klonazepama • Induktorno dejstvo na CLO – Pospanost, umor, diplopije, ataksija, konfuznost, slaba koncentracija i oštećenje pamćenja
– Nije poznato – karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton i – Poremećena pažnja, radna memorija, loše učenje, oslabljeno pamćenje za rutinske aktivnosti
primidon • „Ne mogu da se setim da li sam
• Inhibitorno dejstvo klonazepama
– Nije poznato • Inhibitorno dejstvo na CLO isključio ringlu, zaključao vrata,…
– CYP3A4; ritonavir inhibiše nitro pustio vodu u toaletu, …
redukciju ovim enzimom – Smanjenje libida, apatija,
erektilna disfunkcija
– Izmene ponašanja, razdražljivost,
Tolerancija kod >50% pacijenata uznemirenost, psihoza (8%) depr nauz anksio delir GTK bolovi spazmi
koji lek uzimanju redovno esija eja znost ijum
• Apstinencijalni sindrom pri
• Terapijske doze: koncetracija u plazmi je 20-70 ng/ml (63-222 nmol/L)
(naglom) isključenju ili
smanjenju doze
Soyka M. Treatment of Benzodiazepine Dependence. N Engl J Med. 2017 Mar 23;376(12):1147-1157.
6
30/10/2022
Benzodiazepini (BDZ): neželjena dejstva Tolerancija na benzodijazepine

• Potreba za povećanjem doze radi ostvarivanja željenog efekta
• Očekivana neželjena dejstva na osnovu poznate farmakologije BDZ
– Somnolencija, ataksija, zamućen vid, konfuznost, zaboravnost, psihoza (8%), Mehanizam:
pojava apstinencijalnih simptoma i epileptičkih napada pri obustavi BDZ 2. Konformacijske promene subjedinica
1. Konformacijske promene na GABAa
• Neurotoksičnost (akutno predoziranje) receptorskog komleksa  nemogućnost
receptorima  smanjeno dejstvo GABE
– Intravenska primena: Apneja (brza injekcija), respiratorna depresija, somnolencija, vezivanja benzodiazepina
sopor, koma
• Stepen tolerancije zavisi i od broja okupiranih receptora (doze) i trajanja okupiranosti
– Oralna primena; Somnolencija, konfuznost, zaboravnost, ataksija (sa padovima),
receptora (frekvence doziranja)  izrazita tolerancija kod hronične upotrebe u
dizartrija, sopor, koma, respiratorna depresija
epilepsiji, ređa kada se koriste kao hipnotici (relativno bez leka tokom dana).
• Sistemska i hronična toksičnost
– Kognitivne smetnje, zaboravnost za rutinske aktivnosti, konfuznost • Različita brzina razvoja tolerancije na različite efekte benzodijazepina
• Idiosinkratska dejstva – Hipnotički efekat (nekoliko dana ili nedelja)
– Veoma retko (ali opisano): Stevens Johnsonov sindrom (SJS) – Anksiolitički efekat (nekoliko meseci)
• Teratogenost
• Značajnija kod primene BZD u drugim indikacijama, intermitentna primena CLB kao
– Kategorija D u trudnoći; umereno teratogen AEL, retko u hroničnoj terapiji!
Zaključak za Benzodiazepine (BDZ)
• Benzodiazepini koji postoje u obliku za intravensku primenu (diazepam,

lorazepam, klonazepam i midazolam) su veoma praktični i efikasni za inicijalno
lečenje epileptičikog statusa
• Za hronično lečenje epilepsije benzodiazepini niisu značajni lekovi
– Klonazepam je adjuvantni AEL, koji retko kada nudi bitnu korist u kontroli epileptičkih napada
Sem kod Jeavonsovog sindroma, ima malo opravdanja da se primenjuje kod pacijenata sa
epilepsijom.
– Klobazam je jedini BDZ koji je i kratkoročno (intermitentno) i dugoročno koristan
antiepileptik
– Tolerancija se ređe javlja nego kod 1,4-BDT, a neželjena dejstva su nešto blaža u poređenju
sa drugim BDZ
7
30/10/2022
Otkriće Piracetama
Cornelius E. Giurgea
• Cornelius E. Giurgea 1964. godina
Agonisti tipa 2 sinaptičkog •

•
Ciklični derivat GABA
Prvobitno zamišljen kao sedativ i lek protiv kinetoze
• „Nootropni“ lek – lek čije je efekat poboljšanje kognitivnih
vezikularnog proteina - tiracetami •
sposobnosti i antiamnestički efekat
Korišćen u terapiji mioklonusa, kod trudnica, krize u okviru
anemije srpastih ćelija itd.
• Neophodna primena visokih doza leka u cilju postizanja
dr Ivan Mihailović dejtva
Klinika za neurologiju UKCS • Osnov za razvoj nove klase AE lekova
Levetiracetam – druga šansa

Otkriće Levetiracetama
• Sintetisan krajem 1960-ih kao (s)-
enantiomer α-etil analoga piracetama • Alma Glower, 1992. – ispitivanje na
• (r)-enantiomer α-etil analoga piracetama – modelu miševa podložnih audiogenim Audiogene konvulzije kod miša
etiracetam nije pokazao zadovoljavajući konvulzijama (dobijenih inbreeding-om)
farmakodinamski profil
• Sekvestracija isključivo u homogenatu
moždanog tkiva
• Nije pokazao zadovoljavajuć antikonvulzivni
efekat na standardnim skrining modelima
epilepsije (MES i PTZ)
• Testiran na modelima shizofrenije,
depresije, PB, diskinezija – bez efekta
1
30/10/2022
Ispitivanje na modelima epileptogeneze Antiepileptogeni potencijal levetiracetama

• Tokom 90-ih godina 20. veka Levetiracetam je ispitivan na modelu hronične epilepsije • U prisustvu LEV potreban je veći broj seansi stimulacija da bi životinja dobila
izazvane električnim kindlingom i genetskim inženjeringom epilepsiju (za 4,3 više)
• Goddard, 1969: Na električnu sitmulaciju postsinaptički neuron reaguje pojedinačnim
kratkim “afterdischarge-om” Trajanje klonusa posle toničkog
Trajanje klonusa posle toničkog
30 napada 30
• Na ponavljanu električnu stimulaciju reaguje produženim “afterdischargeom” napada
• Posle latentnog perioda postsinaptički neuron spontano generiše 25
“afterdischarge” 20 20 NaCl
sekunde
sekunde
15 6mg/kg
10
10 50mg/kg
0 5
0
0 5 10 15 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
broj stimulacija na svaka 2 dana broj stimulacija na svaka 2
Kindling model (kindling –
„potpaljivanje“) Graham V. Goddard dana
Vinogradova LV, van Rijn CM. Anticonvulsive and antiepileptogenic effects of levetiracetam in the audiogenic kindling model. Epilepsia 2008;49:1160-168.
Moguć antiepileptogeni efekat: Primena posle operacije Mehanizam dejstva – molekularni nivo
epilepsije • Jedinstven mehanizam AE dejstva – vezuje
se za sinaptički vezikularni protein 2 (1)
312 pacijenata sa temporalom lobektomijom praćenih 3,5±1,7 god • Inhibitorno dejstvo na N-tip Ca kanala i
124 na levetiracetamu 188 bez levetiracetama Na+ zavisne Cl-/HCO3- kanale, neutrališe
dejstvo jona Zn na funkciju GABA –
remisija: 71 (57%) vs 76 (40%) samo u dozama većim od terapijskih
(p=0,003) • SVP2 je ubikvitaran protein, nalazi se u
recidiv 53 (43%) vs 112 (60%)
terminalnim završecima i sinaptičkim
Pacijenti lečeni levetiracetamom su češće bili u remisiji u poređenju sa pacijenttima lečenim vezikulama neurona sive mase mozga i
drugim lekovima (p=0,02; OR=4,14; IP=1,3-15,1) kičmene moždine, bez obzira na tip
neurotransmitera koji se produkuje
• LEV uzrokuje inhibiciju oslobađanja
remisija
neurotransmitera
(1) Lynch BA, et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 29;101(26):9861-6..
12 48 36 48 60 72 84 96 12 48 36 48 60 72 84 96 12 48 36 48 60 72 84 96 Fotografija adaptirana prema prikazu u radu : van Vliet EA, Aronica E, Redeker S, Boer K, Gorter JA. Decreased expression of synaptic vesicle protein 2A, the binding site for
Jehi LE, Irwin AI, Kayyali H, Vadera S, Bingaman W, Najm I. Levetiracetam may favorably affect seizure outcome after levetiracetam, during epileptogenesis and chronic epilepsy. Epilepsia. 2009 Mar;50(3):422-33.
temporal lobectomy. Epilepsia 2012 Mar 29. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03453.x
2
30/10/2022
Mehanizam dejstva – molekularni nivo Mehanizam dejstva – fiziološki aspekt

sinapto-
brevin sinapto- Sinaptička • Jedinstven mehanizam AE dejstva –
tagmin
vezikularna vezuje se za sinaptički vezikularni • Inhibicija presinaptičke egzocitoze transmiterskih vakuola i inhibicija
membrana protein 2 (1) oslobađanja neurotransmitera
sintaxin
• Inhibitorno dejstvo na N-tip Ca kanala • Zavisi od trenutne funkcije sinapse ("use dependent")
Snap 25 i Na+ zavisne Cl-/HCO3- kanale,
levetiracetam - u miru podjednako slabo ddejstvo na sve sinapse
neutrališe dejstvo jona Zn na funkciju
GABA – samo u dozama većim od - tokom napada najizraženije dejstvo na ekscitatornu sinapsu
terapijskih
• SVP2 je ubikvitaran protein, nalazi se u
Membrana terminalnim završecima i sinaptičkim
presinaptičkog vezikulama neurona sive mase mozga i
terminala
kičmene moždine, bez obzira na tip
Sinaptička pukotina neurotransmitera
Ca++
(1) Lynch BA, et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 29;101(26):9861-6..
Fotografija adaptirana prema prikazu u radu : van Vliet EA, Aronica E, Redeker S, Boer K, Gorter JA. Decreased expression of synaptic vesicle protein 2A, the binding site for Fotografija adaptirana prema prikazu u radu : van Vliet EA, Aronica E, Redeker S, Boer K, Gorter JA. Decreased expression of synaptic vesicle protein 2A, the binding site for
levetiracetam, during epileptogenesis and chronic epilepsy. Epilepsia. 2009 Mar;50(3):422-33. levetiracetam, during epileptogenesis and chronic epilepsy. Epilepsia. 2009 Mar;50(3):422-33.
Farmakokinetika
Rotarod test – predikcija podnošljivosti leka
• Visoka bioraspoloživost posle oralne upotrebe
• Brza i potupna resosrpcija • Levetiracetam u komparaciji sa drugim AEL pokazao je bolju podnošljivost
• Brzo postizanje ravnotežnog stanja pri Rotarod testu
• Vezivanje za proteine plazme < 10 % • Margina sigurnosti: TD50:ED50
• Ima linearnu farmakokinetiku
• Eliminiše se dominantno bubrežnom ekskrecijom (66%), a delimično
hidrolizom (27%) , ne metaboliše se u jetri
• Poluvreme eliminacije kod odraslih 6-8 h
160
• Nema interakcija sa drugim lekovima ili supstancama 140
levetiracetam
sigurnosti
margina
120 Model epilepsije: kindlovanje
140 100
Linearna farmakokinetika 80 preko korneje
uplazmi (μg/ml)
120
koncentracija
100
60
40
80 20
60 0
40 LEV VPA PB CZP PHT VGB CBZ LTG GBP TPM BRV
20
0 Klitgaard H, Matagne A, Gobert J, Wülfert E. Evidence for a unique profile of levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy.
0 5 10 vreme ()sati) 15 20 25 Eur J Pharmacol. 1998 Jul 24;353(2-3):191-206. doi: 10.1016/s0014-2999(98)00410-5. PMID: 9726649.
3
30/10/2022
Odnos doze i postignutog efekta LEV Odnos doze i postignutog efekta LEV
50
% smanjenja broja napada tokom nedelju dana
40 39,6% 50
% smanjenja broja napada tokom nedelju dana
% pacijenata bez napada 35,2% 39,6% 40,5%
35 40 0,9%
28,6% 35
35,2% 4,4%
30
30 28,6% 6,6%
% pacijenata bez
25
25
napada
20
20
15 19,9%
10 8,7% 15
10 8,7%
5
5
0
Placebo Levetiracetam Levetiracetam Levetiracetam 0
1000 mg/dan 2000 mg/dan 3000 mg/dan Placebo Levetiracetam Levetiracetam Levetiracetam Levetiracetam
1000 mg/dan 2000 mg/dan 3000 mg/dan 4000 mg/dan
Podaci kompanije UCB: Data on File.
Podaci kompanije UCB: Data on File.
Doziranje LEV Primena dve dnevne doze – kako postići željeni efekat?
Supraterapijski opseg
3 x 1000 mg
• Uzevši u obzir poluvreme eliminacije LEV (6-8 h kod dnevno -53%
odraslih osoba) idealan režim primene tri puta dnevno
p<0,0001
• U cilju postizanja bolje komplijanse moguće je doziranje 2 x1500 mg
Terapijski opseg
dva puta dnevno bez značajnijeg uticaja na efikasnost -44%
dnevno
terapije
+1% Placebo
-10% 0% 10% 20%30% 40% 50%60% 70% 80%

Smanjenje u odnosu na početak
Neefikasne doze
(1) Beydoun A, et al; Pregabalin 1008-009 Study Group. Safety and Efficacy of Two Pregabalin Regimens for Add-on Treatment of Partial Epilepsy. Neurology 2005;64:475–
480.
4
30/10/2022
Primena dve dnevne doze – kako postići željeni efekat? Brzina uvođenja LEV: kombinacija principa stabilne kinetike leka i neželjenih
dejstava: Povećanje doze na 7 dana
Supraterapijski opseg 500+0+500 mg, povećati za 7 dana na

Levetiraceta
750+0+750 mg, povećati za 7 dana na
m tab
1000+0+1000 mg
7x6h=
2 dana Održavanje na dalje
Terapijski opseg 50
7x6h=
Održavanje 5 dana
koncentracijaleka u
Povećanje doze 40 2 dana
do postizanja 7x6h=
30 2x1000 mg
plazmi
2 dana Održavanje 5 dana
supraterapijskih
doza 20
2x750 mg Terapijska doza već
10
2x500 mg krajem 1. meseca
dani uzimanja leka (2 x dnavno) T1/2=6h
Neefikasne doze 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 16 17 18 19 20 21 22
Brzina uvođenja LEV: kombinacija principa stabilne kinetike leka i neželjenih Brzina uvođenja levetiracetama kod pacijenata sa veoma refraktornim fokalnim
dejstava: Povećanje doze na 7 dana epilepsijama: Puna doza za 7 dana
Neželjena 500+0+500 mg, povećati za 2 dana na

Levetiracetam
dejstva: tab
750+0+750 mg, povećati za 2 dana na
Neželjena 10-38% Prekid zbog 1000+0+1000 mg
dejstva: neželjenih 7x6h=
Neželjena 7-30% 7x6h= dejstava: 2 dana
dejstva: 2 dana Održavanje 5 dana
0,5-5%
7x6h=
50 50 2 dana
5-18% 7x6h=
Održavanje 5 dana 7x6h=
koncentracijaleka u
koncentracijaleka u
40 2 dana 40 2 dana
7x6h= 7x6h=
30 2x1000 mg 2 dana
plazmi
plazmi
2 dana Održavanje 5 dana 30
20
2x750 mg Terapijska doza već 20 2x1000
Brzo uvođenje u
10
krajem 1. meseca 10 2x750 kriznim stanjima
2x500 mg dani uzimanja leka (2 x dnavno) 2x500 dani uzimanja leka (2 x dnavno)
T1/2=6h T1/2=6h
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
5
30/10/2022
Brzina uvođenja levetiracetama kod pacijenata sa veoma refraktornim fokalnim

epilepsijama: Puna doza za 7 dana Levetiracetam u kriznim situacijama – status epilepticus
Neželjena • Oralna doza opterećenja – 20 do 60 mg/kg TM

dejstva: na 30 min, potom nastavak primene visoke
10-43% 7x6h= Prekid zbog neželjenih dnevne doze sledećeg dana (npr. 2x2000 mg)
2 dana
7x6h= dejstava: 17,5%% • „Oral load“ LEV - Komplementarni deo
50 2 dana antistatusnog protokola, cilj primene je
7x6h=
sprečavanje recidiva nakon serije napada ili
koncentracijaleka u
40 2 dana
7x6h= epileptičkog statusa
30
plazmi
2 dana
20 2x1000
Brzo uvođenje u
• Intravenska primena – faza 2 epileptičkog
10 2x750 kriznim stanjima statusa – 60 mg/kg TM brzinom do 5
2x500 dani uzimanja leka (2 x dnavno) T1/2=6h mg/kg/min, obično u trajanju od 15 min (max
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 doza 4500 mg)
Efikasnost levetiracetama Efikasnost levetiracetama – fokalne epilepsije

100 % u remisiji posle 6 meseci
• Dejstvo Levetiracetama je 80
73% 72,8%
• LEV ima podjednaku efikasnost u monoterapiji novodijagnostikovane fokalne
– Snažno (% remisije) 60
epilepsije u poređenju sa karbamazepinom (CBZ-CR) (1), kao i podjednaku efikasnost
– Nastupa brzo (u 1. nedelji) 40 kao valproat za generalizovane epilepsije (2)
– Dozno je zavisno (3000 mg) 20
– Traje postojano (retka tolerancija) 0

LEV CBZ-CR • Komparacija sa lamotriginom pokazala je podjednaku efikasnost u monoterapiji
– Komparabilan je sa snagom CBZ (173/237) (171/235) novodijagnostikovane fokalne epilepsije uz povoljniji bezbednosni profil (3)
100
u de novo dg fokalnoj epilepsiji 90 CBZ-R = LEV, uz sporu titraciju CBZ
80
70
60
50 p=0,22
40 CBZ-R (291) (1) Brodie MJ, et al; Levetiracetam Monotherapy Study Group. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2007;68:402-408.
LEV (288)
0 (2) Trinka E, et al;KOMET Study Group. KOMET: an unblinded, randomised, two parallel-group, stratified trial comparing the effectiveness of levetiracetam with controlled-release CBZ
0 50 100 and extended-release sodium VPA as monotherapy in patients with newly diagnosed epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84(10):1138-47.
150 200 250 300 365
(3) Rosenow, F, et al. The LaLiMO trial: lamotrigine compared with levetiracetam in the initial 26 weeks of monotherapy for focal and generalized epilepsy
(1) Brodie MJ, et al; Levetiracetam Monotherapy Study Group. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2007;68:402-408. – an open-label, prospective, randomized controlled multicenter study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 1093–1098.
6
30/10/2022
Efikasnost levetiracetama – farmakorezistentna epilepsija Mesto LEV u antiepileptičkoj terapiji

Verovatnoća LEV Verovatnoća LEV Neželjena
posle 1 godine
65,6%
posle 2 godine
45,8%
dejstva
6% Hronične indikacije Akutne indikacije
Odsustvo
16% Fokalni, generalizovani i mioklonički napadi Lečenje razvijenog epileptičkog statusa (i.v.
efikasnosti
preparat)
Nastavak LEV 163 bol. Neželjena
(54,2%) dejstva + Farmakorezistentna epilepsija Prevencija recidiva napada posle prekida
17%
odsustvo statusa drugim lekom
301 bolesnik sa efikasnosti
farmakorezistentom Lečenje žena u generativnom periodu Fokalni ili nekonvulzivni status u kome su
epilepsijom svest i/ili homeostaza pacijenta očuvani
Bez remisije
255 bol. (85%) Lečenje bolesnika na antiepileptičkoj Prevencija novih napada posle serija,
politerapiji klastera ili probojnih napada
Lečenje bolesnika sa epilepsijom u sklopu
Isključenje LEV tumora mozga
Postojana remisija
138 bol. (45,8%)
31 bol. (10%)>3 m Nastavak LEV uz Slika dobijena ljubaznošću Doc. dr A. Ristića
15 bol. (5%) >6 m napade 117 bol. Bootsma HP, et al. Levetiracetam in clinical practice: Long-term experience in patients with refractory epilepsy
(38,8%) referred to a tertiary epilepsy center. Epilepsy Behav. 2007 Mar;10(2):296-303.‚
Mesto LEV u terapiji epilepsije

SANAD II
• LEV neinferioran u komparaciji sa • Period posmatranja u ovim Da li su lekovi koji su se pokazali kao odličan prvi izbor u lečenju fokalnih
karbamazepinom (CBZ-CR) u terapiji studijama je bio kratak (do 6 (LTG) i generalizovanih (VPA) formi epilepsije bolji u odnosu na nove
fokalnih epilepsija (1) meseci) AEL?
• Neinferioran u odnosu na valproat za • National Institute for Health and
generalizovane epilepsije (2) Care Excellence (NICE) ne
preporučuje primenu LEV kao I Dva aspekta studije:
• Komparacija sa lamotriginom terapijske linije (nedovoljno
pokazala je podjednaku efikasnost uz ispitana efikasnost i „cost-effect Generalizovane i
povoljniji bezbednosni profil (3) odnos) Fokalne epilepsije
neklasifikovane epilepsije
LTG vs LEV i ZNS
(1) Brodie MJ, et al; Levetiracetam Monotherapy Study Group. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2007;68:402-408.
VPA vs LEV
(2) Trinka E, et al;KOMET Study Group. KOMET: an unblinded, randomised, two parallel-group, stratified trial comparing the effectiveness of levetiracetam with controlled-release CBZ
and extended-release sodium VPA as monotherapy in patients with newly diagnosed epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84(10):1138-47.
(3) Rosenow, F, et al. The LaLiMO trial: lamotrigine compared with levetiracetam in the initial 26 weeks of monotherapy for focal and generalized epilepsy
– an open-label, prospective, randomized controlled multicenter study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 1093–1098.
7
30/10/2022
SANAD II – efikasnost u terapiji novodijagnostikovane

Ishodi od interesa
fokalne epilepsije
• Multicentrična, randomizovana, kontrolisana, „open-label“ studija Primarni:
• Uključeno je 990 ispitanika uzrasta većeg od 4 godine podeljenih u tri grupe (u 1. Period od randomizacije do postizanja
zavisnosti od primenjivanog leka) približno iste brojnosti remisije u trajanju od 1 godine
Obustava primene leka:
Uključujući kriterijumi: Isključujući kriterijumi: 1. Vreme do obustave leka usled
- >= 2 neprovocirana napada - Hronična primena AEL Sekundarni: neadekvatne kontrole napada
- Bez hronične AET - Simptomatski napadi 1. Period od randomizacije do pojave prvog 2. Vreme do obustave leka usled
- Progresivna neurološka bolest napada pojave ND
2. Period do postizanja remisije trajanja 2
godine
3. Pojava klinički značajnih neželjenih
Inicijalne doze lekova: događaja
4. Uticaj na kvalitet života
5. „Cost-effect“ odnos
Stariji od 11 godina: Uzrast od 5 do 11 godina:
LTG 150 mg/dan; LEV 1000 mg/dan; ZNS 200 mg/dan. LTG 3 mg/kg/dan; LEV 40 mg/kg/dan; ZNS 5 mg/kg/dan.
Postizanje 12-mesečne remisije Vreme neophodno za postizanje 24-mesečne remisije

• ZNS je pokazao neinferiornost u komparaciji sa LTG, ali ne i LEV
Nije pokazano postojanje
Medijana vremena postizanja 12- značajne razlike između
mesečne remisije LTG, LEV i ZNS u
600 pogledu dužine vremena
580 neophodnog za
560
postizanje dvogodišnje
remisije.
dani 540
588
520
500 530
516
480
Lamotrigin Zonisamid Levetiracetam Kaplan-Meier kriva – vreme do postizanja 12-mesečne remisije Kaplan-Meier kriva – vreme do postizanja 24-mesečne remisije (LTG vs ZNS vs LEV)
8
30/10/2022
Vreme do pojave prvog napada Neuspeh primenjene terapije
• LTG je pokazao značajno

Nije pokazano postojanje manju verovatnoću terapijskog
značajne razlike između neuspeha
LTG, LEV i ZNS u
pogledu dužine vremena • LEV i ZNS su pokazali veću
nakon kojeg dolazi do verovatnoću terapijskog
pojave prvog napada. neuspeha usled razvoja ND,
ali ne i usled neadekvatne
kontrole napada
Kaplan-Meier kriva – vreme do obustave terapije (LTG vs ZNS vs LEV)

Kaplan-Meier kriva – vreme do pojave prvog napada (LTG vs ZNS vs LEV) Kumulativna incidenca prekida primene leka usled razvoja neprihvatljivih neželjenih efekata
Neželjeni efekti lekova Smrtni ishodi
Smrtni ishodi LTG LEV ZNS Ukupno
Svi uzroci 15 12 10 37
Povezani sa
napadima*
4 2 2 8
* SUDEP, povređivanje tokom napada, ostalo
9
30/10/2022
Trudnoća Procena kvaliteta života i ekonomskog aspekta
LTG LEV ZNS • Kvalitet života procenjivan • Troškovi:

popunjavanjem upitnika  Bolnički (ambulantno i/ili stacionarno
Trudnoća (broj lečenje)
11 (11) 6 (5) 17(14)
ispitanica) • LTG vs LEV – veća zastupljenost  Lični (troškovi ispitanika)
anksioznosti, depresije, osećaja
Uredan tok i
10 5 8 stigmatizacije kod osoba na LEV • ZNS > LEV > LTG
porođaj
Malformacije
1 0 0 • LTG vs ZNS – depresija, niži • LTG pokazao najbolji „cost-effect“
ploda sveukupan kvalitet života kod osoba na odnos
ZNS
Prekid trudnoće
(sponatni/namerni 0 1(0/1) 9 (8/1) • LEV pokazao najveći benefit kod osoba
) mlađih od 16 godina
LTG LEV i ZNS
SANAD II – efikasnost u terapiji novodijagnostikovane

Nedostaci studije
generalizovane epilepsije
• Moguća nepotpuna kvantifikacija napada (podaci dobijeni uvidom u dnevnike • Pragmatična, multicentrična, randomizovana, kontrolisana, „open-label“ studija
napad i ambulantne izveštaje) • Uključeno je 716 ispitanika uzrasta većeg od 4 godine podeljenih u dve grupe (u
• Odsustvo formalne kontrole adherence zavisnosti od primenjivanog leka) približno iste brojnosti
• Mali broj pedijatrijskih pacijenata (17.9 %) Uključujući kriterijumi: Isključujući kriterijumi:

• Značajno manji broj popunjenih obrazaca o kvalitetu života (QoL) u odnosu - >= 2 neprovocirana napada - Hronična primena AEL
- Bez hronične AET - Simptomatski napadi
na očekivani - Progresivna neurološka bolest
• U ispitivanje nisu uključeni drugi novi antiepileptici – Lakozamid, Perampanel
Inicijalne doze lekova:
Stariji od 11 godina: Uzrast od 5 do 11 godina:

VPA 1000 mg/dan; LEV 1000 mg/dan VPA 25 mg/kg/dan; LEV 40 mg/kg/dan
10
30/10/2022
Ishodi od interesa Vreme do postizanja 12-mesečne remisije
Primarni: VPA omogućava značajno

1. Period od randomizacije do postizanja ranije postizanje 12-mesečne
remisije u trajanju od 1 godine
remisije.
Obustava primene leka:
1. Vreme do obustave leka usled
Sekundarni: neadekvatne kontrole napada Medijana vremena postizanja 12-
1. Period od randomizacije do pojave prvog 2. Vreme do obustave leka usled mesečne remisije
napada pojave ND 700
2. Period do postizanja remisije trajanja 2
600
godine
500
3. Pojava klinički značajnih neželjenih
400
događaja dani
300 636
4. Uticaj na kvalitet života
200 445
5. „Cost-effect“ odnos
100
Kaplan-Meier kriva – vreme do postizanja 12-mesečne remisije (VPA vs LEV)
0
Valproat Levetiracetam Kumulativna incidenca 12-mesečne remisije
Vreme do postizanja 24-mesečne remisije Vreme do pojave prvog napada
VPA pokazao bolje rezultate u

odnosu na LEV u pogledu Kod ispitanika na LEV ranije
postizanja 24-mesečne je dolazilo do pojave novog
remisije. epileptičkog napada.
Kaplan-Meier kriva – vreme do postizanja 24-mesečne remisije (VPA vs LEV) Kaplan-Meier kriva – vreme do pojave prvog napada (VPA vs LEV)
11
30/10/2022
Neefikasnost primenjene terapije Neželjeni efekti lekova
Primena LEV je bila udružena sa

većom verovatnoćom
neophodnosti prekida primene leka
ili dodavanja drugog AEL usled
nezadovoljavajuće kontrole
napada.
Nije uočena razlika u pogledu

obustave leka zbog razvoja
neželjenih događaja.
Vreme do prekida primene leka usled neadekvatne kontrole bolesti

4%Zabeležena suVPA
pacijenata na 2 smrtna
i 3.9%ishoda – bezna
pacijenata povezanosti sa ozbiljna
LEV su imali primenom AEL
neželjena dejstva
Trudnoća Procena kvaliteta života i ekonomskog aspekta
• Kvalitet života procenjivan • Troškovi:

Valproat Levetiracetam
popunjavanjem upitnika – nizak odaziv  Bolnički (ambulantno i/ili stacionarno
Ukupno trudnoća 1* 9 lečenje)
Uredan tok i normalan • VPA vs LEV – bolji rezultati pacijenata  Lični (troškovi ispitanika)
1 4 na LEV u pogledu emocionalnog
porođaj
aspekta, postignuća u školi (deca), • Troškovi: LEV > VPA
Spontani pobačaj 3
porodičnih odnosa
Mala telesna masa na
porođaju
1 • VPA ima bolji „cost-effect“ odnos
• Ograničena upotrebljivost podataka
Major malformacije 1**
*Pacijentkinja je randomizovana u grupu VPA ali je prevedena na terapiju LEV
**Naknadno je dobijena informacija da je pacijentkinja u toku začeća koristila CBZ
12
30/10/2022
Da li u budućnost gledamo SA NADom ili bez nje?

Ograničenja studije
• Moguća nepotpuna kvantifikacija napada (podaci dobijeni uvidom u dnevnike

napad i ambulantne izveštaje)
• Od 76% pacijenata sa dijagnozom generalizovane epilepsije, samo je 53%
imalo EEG verifikovane generalizovane šiljak-talas komplekse
• Velika razlika u broju ispitanika muškog (64.8 %) i ženskog pola (35.2 %)
• Značajno manji broj popunjenih obrazaca o kvalitetu života (QoL) u odnosu
na očekivani
• Odsustvo formalne kontrole adherence
Šta smo uvideli ovim istraživanjem? VPA ili alternativa (LEV/LTG)?
• Neophodan je poseban oprez pri primeni VPA kod žena u

 Lamotrigin i Valproat ostaju lekovi generativnom periodu
prvog izbora za de novo • Teratogen efekat – učestalost od 10% major malformacija
fokalne/generalizovane epilepsije (1)
• Niži količnik inteligencije dece pri ponavljanim testiranjima
 Levetiracetam nije superlek u različitom uzrastu i povećan rizik od autističnog spektra
poremećaja (2)
Ali... • Pacijentkinje radije biraju manju lek sa manjom
verovatnoćom remisije ali sa većom bezbednošću
 Širok spektar dejstva, dobar ploda (3)
bezbednosni profil i laka upotrebljivost
(1) Meador KJ, et al, NEAD Study Group. In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations. Neurology 2006;67:407-12. NIHMIDS28763 /
obezbeđuju mu i dalje značajno mesto PMCID1986655 / PMID16894099.
među AEL. (2) Conrad T, et al; NEAD Study Group. Fetal antiepileptic drug exposure and learning and memory functioning at 6 years of age: The NEAD prospective
observational study. Epilepsy Behav. 2019 Mar;92:154-164..
(3) Holmes EAF, Plumpton C, Baker GA, et al. Patient-focused drug development methods for benefit-risk assessments: a case study using a discrete choice
experiment for antiepileptic drugs. Clin Pharmacol Ther 2019; 105: 672–83
13
30/10/2022
Neželjena dejstva
Levetiracetam: niska teratogenost (NAAPR)
• Velika terapijska širina
10 0,2-10,1
• Bez dokazanih sistemskih neželjenih dejstava
9
• Najčešće bihejvioralne prirode (razdražljivost, agresivnost, umor, depresija, 2,1-8,3
8
pospanost...), zatim glavobolja,vrtoglavica, osip...
7 0,9-6,8
• Pojava razdražljivosti povezana sa neadekvatnom ekspresijom D2 receptora – samo u 6
jednoj studiji (1) 1,2-5,2
5 0,5-4,6
4,2 0,07-4,1
• Prema podacima dobijenim iz Severnoameričkog registra trudnoće LEV je pokazao 4 0,5-3,4
nisku teratogenost i odsustvo uticaja na kogniciju deteta (2) 3 2,5 2,5
0,6-2,2 0,3-2,1
2 1,4 1,5
1 1,1 1,3
1 0,8 0,5
0
LTG CBZ PHT LEV TPM VPA PB OXC GB CLZ
N=1562 N=1033 N=416 N=450 N=359 N=323 N=199 N=182 N=145 N=64
(1) Helmstaedter Cet al. Genetic variation in dopaminergic activity is associated with the risk for psychiatric side effects of levetiracetam. Epilepsia. 2013 Jan;54(1):36-44.
Hernández-Díaz S, Smith CR, Shen A, Mittendorf R, Hauser WA, Yerby M, Holmes LB; For the NAAED Pregnancy Registry; North American AED
(2) Shallcross R, et al; Liverpool Manchester Neurodevelopment Group; UK Epilepsy and Pregnancy Register. Child development following in utero exposure: (Antiepileptic Drug) Pregnancy Registry; Scientific Advisory Committee; North American AED Pregnancy Registry. Comparative safety of
levetiracetam vs sodium valproate. Neurology 2011;76:383-389. antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology. 2012 May 22;78(21):1692-1699.
Levetiracetam ne remeti kognitivni razvoj intrauterino Efekat prenatalne izloženosti LEV – dve godine nakon porođaja
eksponirane dece
• MONEAD studija
• Deca koja su in utero izložena 105
• Feb-Dec 2020
levetiracetamu nisu pod povećanim
Prosečni (i 95%IP) za razvojni
rizikom od usporenog postnatalnog 100 • Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition (BSID-III)
• 5 domena – jezik, motorika, kognicija, socio-emocionalni domen i opšta adaptivnost
skorinteligencije
kognitivnog razvoja 95
• 292 dece žena sa epilepsijom vs 90 dece zdravih žena
90 • Nije uočena razlika u postignutim rezultatima u svim domenima
85 Ali..
80
• Više vrednosti nivoa AEL u krvi kao i više doze AEL u poslednjem trimestru bili
kontrola levetiracetam valproat su povezani sa nešo nižim postignuem u okviru motornog odnosno opšteg
adaptivnog domena
Shallcross R, Bromley RL, Irwin B, Bonnett LJ, Morrow J, Baker GA; Liverpool Manchester Neurodevelopment Group; UK Epilepsy and
Two-Year-Old Cognitive Outcomes in Children of Pregnant Women With Epilepsy in the Maternal Outcomes and
Pregnancy Register. Child development following in utero exposure: levetiracetam vs sodium valproate. Neurology 2011;76:383-389.
Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs StudyMeador KJ, Cohen MJ, Loring DW, et al.JAMA Neurol. 2021
14
30/10/2022
Faktori rizika za pojavu psihijatrijskih neželjenih dejstava

Međutim...
posle uvođenja levetiracetama (LEV)
• 18% pacijenata na terapiji LEV iskusi pojavu psihijatrijskih 1. Ženski pol: OR 1,41 (95%CI 0,99-2,01)
neželjenih dejstava (1) Zašto? 2. Socijalna deprivacija OR 1,15 (95%CI 1,01-1,31)
• Neželjena desjtva najčešće bihejvioralnog tipa –
3. Psihijatrijski komorbiiditeti
iritabilnost, agitiranost, agresivnost, izmena obrazaca
ponašanja Depresija OR 2,20 (95%CI 1,49-3,24)
• Oko 1% pacijenata na LEV ima pojavu psihotične Anksioznost OR 1,74 (95%CI 1,11-2,72)
epizode uzrokovane lekom (2) 4. Zloupotreba PAS OR 2,02 60
(95%CI 1,20-3,37) 49%
50
40 30-42%
30 17-31%
20 11-17%
Edvard Munk, „Vrisak“, 1893.
Josephson C, et al. Prediction Tools for Psychiatric Adverse Effects
10 8%
(1) Chen B, et al. Psychiatric and behavioral side effects of antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav. 2017;76:24–31.
(2) Chen Z, et al. Psychotic disorders induced by antiepileptic drugs in people with epilepsy. Brain. 2016;139(10):2668–78
After Levetiracetam Prescription. JAMA Neurol 2019 Jan 28
0 0 1 2 3 4
Number of risk factors
Prva hipoteza Uloga dopamina u razvoju psihijatrijskih ND
• Helmstaedter i saradnici 2013. god. • Dve faze studije:

• Prisustvo pojedinačnih nukleotidnih polimorfizama (SNP) u genima koji - I faza -298 pacijenata sa hroničnom epilepsijom na terapiji LEV – procena prisustva
regulišu nivo dopamina, serotonina i noradrenalina agresivnosti putem upitnika i skala dodeljenim pacijentima i članovima porodica
pacijenata
- II faza – 100 pacijenata sa hroničnom epilepsijom na Th LEV – procena putem uvida u
medicinsku dokumentaciju
• Po dobijanju rezultata analize genoma u I fazi, uočena je povezanost pojedinih SNP
sa bihejvioralnim izmenama – samo ti polimorfizmi su uključeni u II fazu studije
• Naposletku meta-analizom objedinjeni su rezultati I i II faze istraživanja
Helmstaedter, C. et al. Genetic variation in dopaminergic activity is associated with the risk for psychiatric side effects of levetiracetam. Epilepsia
15
30/10/2022
Niži nivo dopamina povezan sa agresivnim ponašanjem Ista meta, isto odstojanje
• rs1800497 (DRD2) • Nije utvrđeno postojanje statistički značajne

• rs1611115 (dopamin beta-hidroksilaza) razlike u dnevnoj dozi ili nivou LEV u krvi
• rs4680 (katehol-o-metil transferaza – samo pacijenata sa i bez bihejvioralnih neželjenih
kod osoba muškog pola) efekata
Nakon II faze i meta-analize statistički značajna • Polimorfizmi rs1800497 (DRD2) i rs1611115

povezanost sa neželjenim bihejvioralnim efektima (DBH) pokazali povezanost sa bihejvioralnim
pokazana samo za mutaciju u DRD2 genu (T neželjenim efektima
umesto C).
Helmstaedter, C. et al. Genetic variation in dopaminergic activity is associated with the risk for psychiatric side effects of levetiracetam. Epilepsia
Povezanost sa HLA genima

Novi pristup
• Isptivan odnos između HLA gena i • Fokus prethodnih istraživanja bio je na

psihijatrijskih neželjenih efekata unapred odabranim pojedinačnim
LEV nukleotidnim polimorfizmima
• Utvrđena je veća zastupljenost

• Istraživanje je vršeno u tri pravca:
HLA-A*1101u populaciji osoba sa
neželjenim efektima u komparaciji  Analiza celokupnog genoma (genome-
wide association study)
sa osobama bez ND i sa zdravim
osobama  Polygenic-risk scoring (kumulativno
opterećenje genskim varijantama koje su
• Mali uzorak, specifična populacija često udružene sa pojedinim oboljenjima)
(Južna Koreja)  Analiza egzoma u cilju detekcije retkih
polimorfizama
16
30/10/2022
Posmatrana neželjena dejstva LEV Karakteristike ispitanika
• Neželjena dejstva podeljena su u dve grupe: • U studiju je bilo uključeno 1106 pacijenata obolelih od epilepsije na terapiji LEV
1. Bihejvioralni poremećaji (iritabilnost, agitiranost, agresivnost, konfuznost, kognitivni • Pacijenti su podeljeni u dve grupe – slučajevi i kontrole
pad) • 149 pacijenata imalo je bihejvioralni poremećaj, 37 psihotičnu reakciju, dok je 920
2. Psihotične reakcije (sumanute ideje, halucinacije, psihomotorna uznemirenost) pacijenata bilo u grupi kontrola
Slučajevi
Pol Slučajevi Kontrole
Kontrole
• Kriterijumi za definiciju neželjenog dejstva LEV:
Ženski 54% 55%
1. Manifestacija se javila unutar 6 meseci od početka primene LEV
Muški 46% 9% 45% Generalizovana
2. Dovela je do smanjenja doze ili obustave primene LEV 14% Generalizovana
25% EPI
3. Poboljšanje nastupilo nakon smanjenja doze ili obustave LEV 27% EPI
Fokalna EPI Fokalna EPI
4. Nije ustanovljen drugi uzrok pojave manifestacije
59% Neklasifikovana Neklasifikovana
EPI 66%
EPI
Genome-wide association study

Bihejvioralna simptomatologija
Polygenic risk score analysis
• Minimalna učestalost alela >5% • Postavljena je hipoteza da kod osoba na terapiji LEV kod kojih je došlo do
• Prag značajnosti p < 5 × 10−8 razvoja psihotične simptomatologije postoji veća opterećenost varijantama
• Zasebno je vršeno ispitivanje populacija sa bihejvioralnim i psihotičnim poremećajima gena koje su udružene sa shizofrenijom u poređenju sa kontrolama, što je i
• Analizirana je udruženost 3.8 miliona različitih SNP sa pojavom neželjenih efekata, pri potvrđeno (p=0.0097)
čemu su u obzir uzeti samo oni koji se nasleđuju autozomnim putem • Ukupan udeo osoba sa psihotičnom reakcijom u celoj grupi pacijenata bio je
• Nije dokazana statistički značajna udruženost nijednog polimorfizma (uključujući 3.87%, međutim, među osobama sa najvećim opterećenjem navedenim
rs1800497) sa pojavom neželjenih događaja polimorfizmima taj udeo raste na 8.3% (8 slučajeva i 88 kontrola), dok u 10%
Psihotična simptomatologija
sa najmanjim opterećenjem taj udeo pada na svega 1% (1 slučaj, 99
kontrola)
17
30/10/2022
Analiza egzoma – potraga za retkim polimorfizmima Nedostaci istraživanja
• Izvršena je analiza prisustva retkih polimorfizama na nivou celog egzoma, • Ispitivane samo osobe evropskog porekla
kao i na nivou gena u kojima se retki polimorfizmi mogu susresti kod osoba • Relativno mali broj slučajeva
sa shizofrenijom (kao što su SLC6A1, SETD1A, RBM12) • Nije ispitivan uticaj primenjivane doze leka na pojavu posmatranih neželjenih
• Nije dokazano prisustvo statistički značajnog opterećenja pacijenata sa efekata
psihotičnom simptomatologijom retkim polimorfizmima na nivou navedenih
gena, kao ni u genu za SVP2-A
Brivaracetam – novi predstavnik

Zaključak LEV
• Pacijenti koji u svom genotipu imaju elemente opterećenja varijantama gena • Ciljanim ispitivanjem i modifikacijama molekula LEV sintetisano oko
karakterističnim za shizofreniju, bez obzira na to da li su imali klinički manifestne 12 000 supstanci
psihijatrijske poremećaje, u većem su riziku od razvoja psihijatrijskih neželjenih • Brivaracetam (n-propil analog LEV) jedini podvrgnut kliničkom
dejstava tokom primene LEV ispitivanju
• Predikcija pojave ovih neželjenih dejstava i dalje se zasniva prevashodno na • 10 puta veći afinitet za SVP2 u poređenju sa LEV (različita mesta
anamnestičkim podacima (lična i porodična anamneza) i fenotipskim karakteristikama vezivanja) isti molekularni i fiziološki mehanizam dejstva
pacijenata 7,0 Afinitet levetiracetama i
aktivniost (pED50)
analoga
Antikonvulzivna
6,0 (brivaracetam) za SV2A
R
protein
5,0
BRV
10 N O
4,0 4 3 LEV
11
6
89
7 NH 2
3,0 5
12 S
1 O
2,0 Vezivanje (pKi) za SV2A BRV
4,0 5,0 6,0 7,0 8,0
(1) Rogawski, M.. “Brivaracetam: a rational drug discovery success story.” British Journal of Pharmacology 154 (2008): n. pag.
Noyer M, et al.The novel antiepileptic drug levetiracetam (ucb L059) appears to act via a specific binding site in CNS membranes. Eur J Pharmacol 1995;286:137–146.
18
30/10/2022
Brivaracetam vs Levetiracetam
Farmakokinetika
• Smatra se da kod osoba sa izraženim bihejvioralnim neželjenim efektima pri • Visoka bioraspoložovisot posle per os primene
primeni LEV postoji mogućnost redukcije opisanih efekata pri prelasku na • Linearna farmakokinetika
upotrebu brivaracetama (1) • Vezivanje za proteine plazme oko 20 %
• Meta analiza studija sa primenom LEV i BRV u refraktarnim fokalnim
• U poređenju sa LEV brže prodire u CNS ali se u većem procentu vezuje za
epilepsijama ukazala je na diskretno veću efikasnost i manju incidenciju
vrtoglavice pri primeni LEV (2)
proteine plazme (20%) i podleže ekstenzivnijem metabolizmu, najpre
hidrolizom a potom i hidroksilacijom (CYP2C9 i CYP2C19)
• Za sada nisu sprovedene komparativne studije koje bi nedvosmisleno
ukazale na eventualnu prednost BRV u poređenju sa LEV u lečenju epilepsije • Induktorno dejstvo na BRV – rifampicin, karbamazepin, fenitoin, kantarion
• Inhibitorno dejstvo na BRV – flukonazol, kanabidiol
• Za razliku od LEV ne zahteva korekciju doze kod osoba sa renalnom
insuficijencijom, ali je neophodna redukcija kod osoba sa oštećenjem jetre
(1) (1) Feyissa AM. Brivaracetam in the treatment of epilepsy: a review of clinical trial data. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019;15:2587-2600
(1) Subramonian A, et al Brivaracetam versus Levetiracetam for Epilepsy: A Review of Comparative Clinical Safety [Internet].
Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2020 Dec 1.
(2) Zhang, L, et al. Levetiracetam vs. brivaracetam for adults with refractory focal seizures: a meta-analysis and indirect comparison. Seizure 2016; 39: 28–33.
Zaključak
Neželjena dejstva i primena u trudnoći
• Najčešće pospanost, sedacija, umor, vrtoglavica, povraćanje, nestabilnost, • Otkriće Piracetama otvorilo je novo poglavlje u razvoju antiepileptičke
iritabilnost terapije
• Idiosinkratska neželjena dejstva – alegija, iritabilnost, anksioznost,
agitiranost • Levetiracetam je jedan od najšire primenjivanih AE lekova – efikasan u
• Psihijatrijske manifestacije ređe u poređenju sa LEV de novo epilepsijama i kod farmakorezistentnih bolesnika
• Kategorija C lekova koji se primenjuju u trudnoći
• Mali broj ispitanica koje su primenjivale lek u prvom trimestru – otežana • Brivaracetam- veći afinitet za SV2 – manja doza leka, manja učestalost
procena učestalosti malformacija psihijatrijskih neželjenih dejstava u poređenju sa LEV
19
Pavle Markovic- Kanabinoidid, fenfluramin 22-Oct-22
1 2
3 4
5 6
23. Epieltoloska skola, Kopaonik 1

7 8
9 10
11 12

13 14
15 16
17 18

19 20
21 22
23 24

25 26
27 28
29 30

31 32
33 34
35 36

37 38
39 40
41 42

43

30/10/2022
Dobila sam ostatke koje niko hteo nije: Etosuksimid, Stvaranje novog leka
Rufinamid, Stiripentol, Sultiam i Everolimus  XX vek je period naučnog napretka, tokom kojeg se
razvijaju mnogi medicinski proizvodi, što dovodi do
terapijskog napretka za pacijente.
Lekovi siročići za  Kasnih sedamdesetih godina uočeno je da su mnogi
lečenje retkih bolesti pacijenti izostavljeni ih pomenutog napretka.
o kojima malo ko
vodi računa
dr Vladislava Vučković Crnić

Mentor Prof. dr Dragoslav Sokić
Kopaonik, oktobar 2022. godina
Stvaranje novog leka Stvaranje novog leka

 XX vek je period naučnog napretka, tokom kojeg se  XX vek je period naučnog napretka, tokom kojeg se
razvijaju mnogi medicinski proizvodi, što dovodi do razvijaju mnogi medicinski proizvodi, što dovodi do
terapijskog napretka za pacijente. terapijskog napretka za pacijente.
 Kasnih sedamdesetih godina uočeno je da su mnogi  Kasnih sedamdesetih godina uočeno je da su mnogi
pacijenti izostavljeni ih pomenutog napretka. pacijenti izostavljeni ih pomenutog napretka.
Razlog? Razlog?
Relativno ograničena prevalencija određene bolesti
1
30/10/2022
Stvaranje novog leka Retke bolesti
 Proces od otkrića novog molekula do njegovog marketinga je:

• dug
• neizvestan
• skup
Početak
’80.
godina
XX veka
Retke bolesti Retke bolesti
Organizacije u
Odeljenju za zdravstvo
i ljudske usluge i u
FDA
20-25.000.000 20-25.000.000
1980.
pacijenata pacijenata godina
≈ 5000 retkih bolesti ≈ 5000 retkih bolesti
Početak Početak
’80. ’80.
godina godina
XX veka XX veka
2
30/10/2022
Retke bolesti Retke bolesti
Zakon o lekovima
Organizacije u Organizacije u siročićima
Odeljenju za zdravstvo Odeljenju za zdravstvo
i ljudske usluge i u i ljudske usluge i u 1983.
FDA FDA godina
20-25.000.000 Nacionalna 20-25.000.000 Nacionalna
1980. 1980.
pacijenata godina organizacija za retke pacijenata godina organizacija za retke
≈ 5000 retkih bolesti bolesti (NORD) ≈ 5000 retkih bolesti bolesti (NORD)
Početak Početak
’80. ’80.
godina godina
XX veka XX veka
Snaga medija Snaga medija
Maurice i Jack Klugman
1981. - Tourette (too-RET) sindrom 1981. - Tourette (too-RET) sindrom

“Seldom Silent, Never Heard” “Seldom Silent, Never Heard”
1982. – Mioklonus 1982. – Mioklonus
“Give Me Your Weak” “Give Me Your Weak”
3
30/10/2022
Snaga medija Zakon o lekovima siročićima
 The Orphan Drug Act 1983.-

Federalni zakon koji podstiče
biofarmaceutske kompanije da
razvijaju lekove i biološka sredstva
za osobe sa retkim bolestima.
Maurice i Jack Klugman
1981. - Tourette (too-RET) sindrom

“Seldom Silent, Never Heard”
1982. – Mioklonus
“Give Me Your Weak”
Zakon o lekovima siročićima Zakon o lekovima siročićima
4
30/10/2022
Zakon o lekovima siročićima Siročići i epilepsija

 Više od polovine
epilepsija počinje pre
20. godine života, a
skoro 25% njih je
refraktarno na terapiju.
Jedan deo njih je čak
označen kao „retka
bolest“.
 Dva problema u lečenju:
• Kod dece napadi utiču
na nezreo mozak i
mogu uticati na njegov
razvoj
• Retkost ovih sindroma
Siročići i epilepsija Siročići i epilepsija

 Više od polovine  Više od polovine
epilepsija počinje pre Koji su to siročići epilepsija počinje pre Koji su to siročići
20. godine života, a među 20. godine života, a među
skoro 25% njih je antiepilepticima? skoro 25% njih je antiepilepticima?
refraktarno na terapiju. refraktarno na terapiju.
Jedan deo njih je čak Jedan deo njih je čak • Etosuksimid
označen kao „retka označen kao „retka • Rufinamid
bolest“. bolest“. • Stiripentol
 Dva problema u lečenju:  Dva problema u lečenju: • Sultiam
• Kod dece napadi utiču • Kod dece napadi utiču
• Everolimus
na nezreo mozak i na nezreo mozak i
mogu uticati na njegov mogu uticati na njegov • Kanabidol
razvoj razvoj • Fenfluramin
• Retkost ovih sindroma • Retkost ovih sindroma
5
30/10/2022
Siročići i epilepsija Siročići i epilepsija

 Više od polovine  Više od polovine
epilepsija počinje pre Koji su to siročići Šta čini antiepileptike epilepsija počinje pre Koji su to siročići Šta čini antiepileptike
20. godine života, a među siročićima? 20. godine života, a među siročićima?
skoro 25% njih je antiepilepticima? skoro 25% njih je antiepilepticima?
refraktarno na terapiju. refraktarno na terapiju.
Jedan deo njih je čak • Etosuksimid Jedan deo njih je čak • Etosuksimid
označen kao „retka • Rufinamid označen kao „retka • Rufinamid Retke indikacije
bolest“. • Stiripentol bolest“. • Stiripentol
 Dva problema u lečenju: • Sultiam  Dva problema u lečenju: • Sultiam
• Kod dece napadi utiču • Kod dece napadi utiču
• Everolimus • Everolimus
na nezreo mozak i na nezreo mozak i
mogu uticati na njegov • Kanabidol mogu uticati na njegov • Kanabidol
razvoj • Fenfluramin razvoj • Fenfluramin
• Retkost ovih sindroma • Retkost ovih sindroma
Siročići i epilepsija Revolucija u epileptologiji - prvi EEG

 Više od polovine
epilepsija počinje pre Koji su to siročići Šta čini antiepileptike
20. godine života, a među siročićima?
skoro 25% njih je antiepilepticima?
refraktarno na terapiju.
Jedan deo njih je čak • Etosuksimid
označen kao „retka • Rufinamid Retke indikacije
Hans Berger
bolest“. • Stiripentol
 Dva problema u lečenju: • Sultiam
• Kod dece napadi utiču
• Everolimus  1924. godina - prvi EEG zapis aktivnosti ljudskog
na nezreo mozak i mozga “Elektrenkephalogramm”
mogu uticati na njegov • Kanabidol  prvi opisao različite talase ili ritmove koji su bili
• Fenfluramin prisutni u normalnom i abnormalnom mozgu, npr.
razvoj
ritam alfa talasa ("Bergerov talas“) i njegovo
• Retkost ovih sindroma potiskivanje (zamena bržim beta talasima) prilikom
otvaranja očiju (tzv. alfa blokada)
6
30/10/2022
Revolucija u epileptologiji - prvi EEG Revolucija u epileptologiji - prvi EEG

 Mirno veče decembra1934. godina, Hardvard Medical
School
 Prvi EEG zapis dva pacijenta sa apsansnom
epilepsijom
 3Hz šiljak talas kompleksi
Hans Berger Hans Berger
 1924. godina - prvi EEG zapis aktivnosti ljudskog  1924. godina - prvi EEG zapis aktivnosti ljudskog Hallowell Davis Frederic Gibbs William Lennox
mozga “Elektrenkephalogramm” mozga “Elektrenkephalogramm”
 prvi opisao različite talase ili ritmove koji su bili  prvi opisao različite talase ili ritmove koji su bili
prisutni u normalnom i abnormalnom mozgu, npr. prisutni u normalnom i abnormalnom mozgu, npr.
ritam alfa talasa ("Bergerov talas“) i njegovo ritam alfa talasa ("Bergerov talas“) i njegovo
potiskivanje (zamena bržim beta talasima) prilikom potiskivanje (zamena bržim beta talasima) prilikom
otvaranja očiju (tzv. alfa blokada) otvaranja očiju (tzv. alfa blokada)
Revolucija u epileptologiji - prvi EEG Infinitezimalan račun apsansne epilepsije

 Mirno veče decembra1934. godina, Hardvard Medical
School
 Prvi EEG zapis dva pacijenta sa apsansnom
epilepsijom
 3Hz šiljak talas kompleksi
Hans Berger
≈ 85 000
 1924. godina - prvi EEG zapis aktivnosti ljudskog Hallowell Davis Frederic Gibbs William Lennox
mozga “Elektrenkephalogramm”
 prvi opisao različite talase ili ritmove koji su bili
prisutni u normalnom i abnormalnom mozgu, npr. WHO 2019. god ≈ 50.000.000 ljudi širom sveta
ritam alfa talasa ("Bergerov talas“) i njegovo
potiskivanje (zamena bržim beta talasima) prilikom
otvaranja očiju (tzv. alfa blokada)
7
30/10/2022
Infinitezimalan račun apsansne epilepsije Infinitezimalan račun apsansne epilepsije

 Retka bolest.
 Zahvaljujući specifičnom EEG-u, broj
nedijagnostikovanih je infinitezimalno
mali.
 Prvi opis specifičnog obrasca na EEG-
u dovodi do potrebe lekara za
≈ 85 000 ≈ 85 000 lečenjem EEG-a.
 1940. godina- Trimetadion i
Parametadion: značajnu efikasnost kod
apsansnih epilepsija.
 Oprez Teratogenost!
WHO 2019. god ≈ 50.000.000 ljudi širom sveta WHO 2019. god ≈ 50.000.000 ljudi širom sveta  Ove toksične reakcije su ubrzale razvoj i
testiranje Etosuksimida (1950. god).
Etosuksimid Etosuksimid
 Struktura  Struktura
• Dikarboksiamid; Derivat pirolidin-2,5-diona; • Dikarboksiamid; Derivat pirolidin-2,5-diona;
• Petočlani prsten sa dva negativno naelektrisana karbonilna atoma • Petočlani prsten sa dva negativno naelektrisana karbonilna atoma
kiseonika kiseonika
• Vodonici na poziciji 3 zamenjeni jednom metil i jedom etil grupom • Vodonici na poziciji 3 zamenjeni jednom metil i jedom etil grupom
• Antikonvulzivni efekat leka se pripisuje „azotu u prstenu“ • Antikonvulzivni efekat leka se pripisuje „azotu u prstenu“
(C7H11NO2 ) (C7H11NO2 )
8
30/10/2022
Etosuksimid Indikacije za primenu Etosuksimida

 Struktura
• Dikarboksiamid; Derivat pirolidin-2,5-diona;
• Petočlani prsten sa dva negativno naelektrisana karbonilna atoma • Apsansni napadi (SAD, 1960.)
kiseonika
• Vodonici na poziciji 3 zamenjeni jednom metil i jedom etil grupom • Atipični apsansni napadi
• Antikonvulzivni efekat leka se pripisuje „azotu u prstenu“
• Apsansni status
• Dodatna terapija kod JME i LGS

(C7H11NO2 )
• Negativni mioklonus
Mehanizam dejstva Etosuksimida Generisanje apsansnih šiljak-talas kompleksa: Intratalamička

oscilatorna mreža može da funkcioniše bez senzornog ulaza
• U normalnim uslovima, talamokortikalne oscilacije su
važne za mnoge procese u mozgu: Kortiko-talamički
neuroni propagiraju feed-forward aktivnost ka
talamokortikalnim neuronima u talamusu, što dovodi
Inhibira T tip Ca2+ do oskudne aktivacije TC neurona talamusa.
kanala u EEG: vretena spavanja.
talamokortikalnim • Apsansni napad započinje u frontalnom korteksu, koji
neuronima kod zdravih osoba ubacuje feed forward inhibiciju u
talamus, ali je ova aktivnost kod pacijenata sa
apsansnim epilepsijama izmenjena. Dolazi do
sinhrone aktivacije TC, a potom intenzivne feed back
ekscitacije RT neurona. To dovodi do snažne feed
back inhibicije, i formiranja šiljak-talas kompleksa.
• Postinhibitorni rebound TC neurona čini da sistem
osciluje.
9
30/10/2022
Dejstvo etosuksimida na "T" kalcijumove struje: Lečenje apsansne
• Prvi korak u oscilaciji je hiperaktivnost u kortiko-talamičnim neuronima
+ + epilepsije
koja unosi ekscitatorni nadražaj u retikularno jedro talamusa +
1. • Lekovi koji deluju na "T" kalcijumovu struju (etosuksimid), suzbijaju apsansne napade sa
• Drugi korak u oscilaciji je hiperaktivnost retikularnih GABA-ergičkih
generalizovanim šiljak talas kompleksima frekvencije 3 Hz
talamičkih neurona koji unose inhibitorne potencijale u talamokortikalne
-
neurone -
- -
• Treći korak je snažna GABA-ergička inhibicija svih talamo-

- -
-
2.
-- -
kortikalnih neurona. Svi neuroni su dovedeni u istu fazu
neaktivnosti. EEG: faza sporog talasa.
• Četvrti korak: U svim neuronima dolazi do istovremenog oporavka
kratkotrajnih “T“ kalcijumovih struja niskog praga koje depolarizuju 3. mir,
svi
ćelije, čime se svi TC neuroni mobilišu u aktivno izbijanje akcionih spavaju!
potencijal (mesto dejstva etosuksimida) +

+ +
+ +
+
• Peti korak je snažna sinhrona aktivacija svih talamo-kortikalnih
+
neurona sa kratkim sinhronim ekscitatornim dejstvom na korteks. EEG: +
5.
faza šiljka. etosuksimid
Blumenfeld H. Cellular and network mechanisms of spike-wave seizures. Epilepsia. 2005;46 Suppl 9:21-33.
Etosuksimid pokazuje efikasnost

Farmakokinetika Etosuksimida
• Apsorpcija je skoro kompletna, bioraspoloživost 95-100%.

• Pik koncentracije u plazmi se postiže za 3-5h.
• Ne vezuje se za proteine plazme.
• Metaboliše se 80% u jetri (CYP3A4 i CYP2E1)
• 20% se izlučuje nepromenjeno putem urina.
• Poluživot je 30-40h kod dece, tj. 50-60h kod odraslih.
• Stabilna koncentracija se kod dece postiže za 6 dana, kod odraslih
453 dece
za 12 dana.
 Etosuksimid 53%  Etosuksimid 58%

16 nedelja  Valproat 58% 20 nedelja  Valproat 66%
 Lamotrigin 29%  Lamotrigin 39%
10
30/10/2022
Etosuksimid pokazuje efikasnost Zašto roditelji vole Etosuksimid?
453 dece
446 dece
 Etosuksimid 53%  Etosuksimid 58%  Etosuksimid 45%

16 nedelja  Valproat 58% 20 nedelja  Valproat 66% 12 meseci  Valproat 44%
 Lamotrigin 29%  Lamotrigin 39%  Lamotrigin 21%
Zašto roditelji vole Etosuksimid? Zašto roditelji vole Etosuksimid?

Tip Početak Remisija Prognoza Kognitivna Tip Početak Remisija Prognoza Kognitivna
epilepsije funkcija epilepsije funkcija
Normalna ili blago Normalna ili blago
snižen IQ snižen IQ
Dečija Poremećaj pažnje Dečija Poremećaj pažnje
apsansna 5-6 god. 10-12 god. Dobra Poremećaj pamćenja apsansna 5-6 god. 10-12 god. Dobra Poremećaj pamćenja
epilepsija Deficit vizuospacijalnih epilepsija Deficit vizuospacijalnih
veština veština
Poremećaj govora Poremećaj govora
Teška Odojče Nema Loša Teška Odojče Nema Loša
mioklonička remisije mioklonička remisije
Progresivno kognitivno Progresivno kognitivno
epilepsija epilepsija
propadanje propadanje
odojčeta odojčeta
(Dravet sy) (Dravet sy)
Lennox- 3-10 god. Nema Loša Teška intelektualna Lennox- 3-10 god. Nema Loša Teška intelektualna
Gastaut remisije ometenost Gastaut remisije ometenost
syndrome syndrome
11
30/10/2022
Etosuksimid – mehanizmom dejstva do neželjenih efekata

Zašto deca ne vole Etosuksimid?
 Neželjena dejstva:
Zašto roditelji vole Najčešća - gastrointestinalna
Etosuksimid? • mučnina
• nelagodnost u trbuhu
• povraćanje
• gubitak apetita
• dijareja
Ređa - CNS
• pospanost
• vrtoglavica
• štucanje
• promene ponašanja (razdražljivost,
promena raspoloženja, agresivnost)
Etosuksimid – mehanizmom dejstva do neželjenih efekata Etosuksimid – mehanizmom dejstva do neželjenih efekata
 Neželjena dejstva:  Neželjena dejstva:  Teorija o nastanku gastrointestinalnih

Najčešća - gastrointestinalna Najčešća - gastrointestinalna neželjenih dejstava:
• mučnina • mučnina smanjenje priliva Ca(+) u glatkim mišićnim ćelijama
• nelagodnost u trbuhu • nelagodnost u trbuhu izazvano etosuksimidom i posledična relaksacija
• povraćanje • povraćanje glatkih mišićnih ćelija
• gubitak apetita • gubitak apetita
• dijareja Dozno • dijareja Dozno
Ređa - CNS zavisna Ređa - CNS zavisna
• pospanost • pospanost
• vrtoglavica • vrtoglavica
• štucanje • štucanje
• promene ponašanja (razdražljivost, • promene ponašanja (razdražljivost,
promena raspoloženja, agresivnost) promena raspoloženja, agresivnost)
12
30/10/2022
 Neželjena dejstva:  Teorija o nastanku gastrointestinalnih  Neželjena dejstva:  Teorija o nastanku gastrointestinalnih
Najčešća - gastrointestinalna neželjenih dejstava: Najčešća - gastrointestinalna neželjenih dejstava:
• mučnina smanjenje priliva Ca(+) u glatkim mišićnim ćelijama • mučnina smanjenje priliva Ca(+) u glatkim mišićnim ćelijama
• nelagodnost u trbuhu izazvano etosuksimidom i posledična relaksacija • nelagodnost u trbuhu izazvano etosuksimidom i posledična relaksacija
• povraćanje glatkih mišićnih ćelija • povraćanje glatkih mišićnih ćelija
• dijareja Dozno Lek smanjuje spontanu bioelektričnu aktivnost • dijareja Dozno Lek smanjuje spontanu bioelektričnu aktivnost
Ređa - CNS zavisna glatkog mišićnog tkiva utičići na njegove Ređa - CNS zavisna glatkog mišićnog tkiva utičići na njegove
• pospanost komponente koje imaju Ca+ prirodu • pospanost komponente koje imaju Ca+ prirodu
promena raspoloženja, agresivnost) promena raspoloženja, agresivnost) Opuštanje glatkih mišića
 Neželjena dejstva:  Teorija o nastanku gastrointestinalnih  Neželjena dejstva:  Teorija o nastanku gastrointestinalnih
Najčešća - gastrointestinalna neželjenih dejstava: Najčešća - gastrointestinalna neželjenih dejstava:
• mučnina smanjenje priliva Ca(+) u glatkim mišićnim ćelijama • mučnina smanjenje priliva Ca(+) u glatkim mišićnim ćelijama
• nelagodnost u trbuhu izazvano etosuksimidom i posledična relaksacija • nelagodnost u trbuhu izazvano etosuksimidom i posledična relaksacija
• povraćanje glatkih mišićnih ćelija • povraćanje glatkih mišićnih ćelija
• dijareja Dozno Lek smanjuje spontanu bioelektričnu aktivnost • dijareja Dozno Lek smanjuje spontanu bioelektričnu aktivnost
Ređa - CNS zavisna glatkog mišićnog tkiva utičići na njegove Ređa - CNS zavisna glatkog mišićnog tkiva utičići na njegove
• pospanost komponente koje imaju Ca+ prirodu • pospanost komponente koje imaju Ca+ prirodu
promena raspoloženja, agresivnost) Opuštanje glatkih mišića promena raspoloženja, agresivnost) Opuštanje glatkih mišića
 Perzistentna glavobolja
Atonija želuca i creva i smanjena peristaltička  Ružičasta ili braonkasta prebojenost Atonija želuca i creva i smanjena peristaltička
aktivnost urina aktivnost
13
30/10/2022
Etosuksimidove neobičnosti
Zašto psihijatri ne vole Etosuksimid?
 Idiosinkratske reakcije:
Zašto roditelji vole Zašto deca ne vole • depresija, anksioznost ili agresivnost
• auditivne halucinacije ili gubitak kontakta sa
Etosuksimid? Etosuksimid?
stvarnošću (psihoza)
• osip (veoma retko Stevens-Johnson
sindrom)
• gušobolja, groznica, rane u usima ili
modrice (krvne diskrazije)
• autoimuni tireiditis
• groznica, osip, artritis, oticanje limfnih
čvorova (SLE ili lupus-like sindrom)
Etosuksimidove neobičnosti Normalno nekada nije dobro

 Idiosinkratske reakcije:  Forsirana normalizacija:
• depresija, anksioznost ili agresivnost
• auditivne halucinacije ili gubitak kontakta sa
stvarnošću (psihoza)
• osip (veoma retko Stevens-Johnson
sindrom)
• gušobolja, groznica, rane u usima ili
modrice (krvne diskrazije)
• autoimuni tireiditis  Forsirana normalizacija,
• groznica, osip, artritis, oticanje limfnih Landolt, 1953. godine.
čvorova (SLE ili lupus-like sindrom)  Brza normalizacija EEG
aktivnosti dovodi do simptoma
psihoze kratkog trajanja.
 Prolazi spontano ili na Forsirana normalizacija kod pacijenta sa
kratkotrajnu primenu miokloničkom epilepsijom indukovana primenom
neuroleptika. etosuksimida
14
30/10/2022
Zaključak: Šta mora da se zna o Etosuksimidu? Etosuksimid - dijamantski brak leka i pacijenta
• Indikacija: Lek uskog spektra koji deluje samo protiv apsanih napada
– Ali deluje, jače, bolje i više nego bilo koji drugi!
• Glavna neželjena dejstva: dozno zavisna, gastrointestinalne smetnje, Od svog registrovanja
promene raspoloženja. (1960. god) do danas se
• Glavne osobine: lipofilnost, velika bioraspoloživost, metabolizam u jetri. koristi za jednu jedinu
• Doziranje: odrasli i deca > 8 godina  3x500mg; indikaciju kao najbolji lek!
deca < 8 godina  20mg/kg TM.
Rufinamid Efikasnost Rufinamida

 Razvoj započet osamdesetih godina
XX veka, u Švajcarskoj.  10 RKS studija:
 Novi antiepileptik, strukturno različit - Monoterapija fokalnih napada kod odraslih.
od svih do sad poznatih - LGS.
antiepileptika.
- Primarno generalizovani TK napadi.
 Struktura - Dodatna terapija kod dece sa fokalnim napadima.
• Derivat tiazola - Dodatna terapija kod adolescenata i odraslih sa fokalnom epilepsijom.
• 1-(2,6-difluorobenzil)-1H-1,2,3-
triazol-4-karboksamid  Indikacije
(C10H8F2N4O) • Dodatna terapija kod pacijenata sa LGS >4 godine (od
2004. god).
15
30/10/2022
Molekularni mehanizam Rufinamida Fiziološki efekat Rufinamida
Produžava neaktivno stanje

voltažno zavisnih Na+ kanala
čime stabilizuje membrane
Fiziološki efekat Rufinamida Rufinamid i studije

atipični apsansni napadi
atonični napadi
10 studija, 557 pacijenata.

tonični napadi
Ni jedna studija nije bila lošeg kvaliteta.
5 studija placebo kontrolisane.
Vreme praćenja – 28 dana.
ukupan broj napada mioklonički napadi
16
30/10/2022
Rufinamid (i ostali inhibitori Na kanala) Rufinamid (i ostali inhibitori Na kanala)

 Neželjena dejstva:  Neželjena dejstva:
• Zamućenje vida • Vrtoglavica • Zamućenje vida • Vrtoglavica

• Nistagmus • Mučnina • Nistagmus • Mučnina
• Diplopije • Povraćanje • Diplopije • Povraćanje
• Nestabilan hod • Koma • Nestabilan hod • Koma
• Ataksija • Smrt • Ataksija • Smrt
 Kontraindikacije:
• Familijarni sindrom
skraćenog QT intervala!
• Teška oštećenja jetre.
Rufinamid (i ostali inhibitori Na kanala) Zaključak: Šta mora da se zna o Rufinamidu?

 Neželjena dejstva:
• Indikacija: dodatna terapija kod pacijenata sa LGS >4 godine, ali mu je
 Trudnoća:
• Zamućenje vida • Vrtoglavica
• Slab induktor metabolizma oralnih
efikasnost problematična.
• Nistagmus • Mučnina
• Povraćanje
kontraceptiva. • Glavna neželjena dejstva: smetnje sa vidom, ataksija i otežan hod,
• Diplopije
• Prema FDA svrstan u klasu C. vrtoglavica, nelagodnost u trbuhu, mučnina, povraćanje.
• Nestabilan hod • Koma
• Ataksija • Smrt • Oprez: familijarni sindrom skraćenog QT intervala!
• Doziranje: inicijalna doza 400-800mg/dan (podeljeno u dve doze), do
maksimalnih 3200mg/dn.
• Familijarni sindrom
skraćenog QT intervala!
• Teška oštećenja jetre.
17
30/10/2022
Rufinamid – lek APP Rufinamid – lek APP
Fenitoin Fenitoin
Spektar dejstva Karbamazepin
Spektar dejstva Karbamazepin
Okskarbazepin Okskarbazepin
Inhibitori Na+ Inhibitori Na+
Podnošljivost Eslikarbazepin Podnošljivost Eslikarbazepin
kanala acetat kanala acetat
Lamotrigin Lamotrigin
Sigurnost Lakozamid Sigurnost Lakozamid
 Marketinški pozicioniran prema potrebama.

 Efikasnost – problematična.
 Korist - treba probati.
Rufinamid – lek APP Stiripentol

 Struktura:
• Familija aromatičnih alkil alkohola.
Fenitoin • 4,4-dimetil-1-[3,4-(metilendioksi)-fenil]-
Spektar dejstva Karbamazepin 1penten-3-ol.
Okskarbazepin
Inhibitori Na+
Podnošljivost Eslikarbazepin  Razvijen 1978. godine. Prve studije
kanala acetat otvorene i nekontrolisane – efikasan
Lamotrigin kao dodatna terapija kod dece i
Sigurnost Lakozamid odraslih sa refrakternom epilepsijom.
 Nije pronađena značajna efikasnost u (C14H18O3 )
 Marketinški pozicioniran prema potrebama.
kontrolisanom ispitivanju u kojem je
 Efikasnost – problematična.
 Korist - treba probati. kombinovan sa karbamazepinom.
APP – AKO PROĐE PROĐE  Klinička ispitivanja kod odraslih

prekinuta 1995. god.
18
30/10/2022
Indikacije za primenu Stiripentola i njegova efikasnost Indikacije za primenu Stiripentola i njegova efikasnost
 Nova studija 1999. godine (jednostruko slepa, • Registrovan 2001. god kao orphan drug za lečenje teške mioklonične
adjuvantna, placebo kontrolisana), kada je prvi put epilepsije u detinjstvu- Dravein sindrom (EMA).
uočen efekat kod pacijenata sa Draveinim sindromom. • 2018. god odobren je od strane FDA kao dodatna terapija u Draveinom
sindromu.
Charlotte Dragoslav
Dravet Sokić
Indikacije za primenu Stiripentola i njegova efikasnost Mehanizam dejstva Stiripentola
• Registrovan 2001. god kao orphan drug za lečenje teške mioklonične • Produžava
epilepsije u detinjstvu- Dravein sindrom (EMA). trajanje
• 2018. god odobren je od strane FDA kao dodatna terapija u Draveinom otvorenosti
kanala GABA-
sindromu. A receptora u
hipokampusu
• Povećava nivoe
GABA u
moždanom
tkivu ometajući
ponovno
• 409 pacijenata (376 novih) preuzimanje i
• sveukupno poboljšanje ocenjeno kao izrazito ili umereno kod 45% metabolizam
• Inhibira laktat
(104 nedelje praćenja ili vreme prekida terapije). dehidrogenazu
19
30/10/2022
Farmakokinetika Stiripentola Neželjena dejstva Stiripentola
• Apsorpcija je brza.  Veoma česta (>10%):

• Bioraspoloživost mala (nerastvorljiv u vodi). • gubitak apetita
 Česta (1-10%):
• Pik koncentracije se postiže posle 1,5h. • gubitak težine
• neutropenija
• nesanica
• Vezuje se u velikom procentu za proteine plazme • agresivnost
• pospanost
(99%). • ataksija
• razdražljivost
• Dominantni metabolički putevi uključuju demetilenaciju i • poremećaji ponašanja
• hipotonija
glukuronidaciju. • hiperkinezija
• distonija
• Snažan je inhibitor enzima citohroma P450. • povišen gama-GT
• 73% se eliminiše u vidu metabolita putem bubrega,
ostatak nepromenjen fecesom.
• Poluvreme eliminacije 4,5-13h.
Interakcije Stiripentola Interakcije Stiripentola

• Inhibira nekoliko izoenzima citohroma P450 i tako stupa u interakciju • Inhibira nekoliko izoenzima citohroma P450 i tako stupa u interakciju
sa mnogim lekovima. sa mnogim lekovima.
Procena njegove potencijalne antiepileptičke efikasnosti u Procena njegove potencijalne antiepileptičke efikasnosti u
kliničkim ispitivanjima je komplikovana farmakokinetičkim kliničkim ispitivanjima je komplikovana farmakokinetičkim
interakcijama koje rezultiraju u značajnom povećanju nivoa interakcijama koje rezultiraju u značajnom povećanju nivoa
u serumu mnogih istovremeno primenjenih antiepileptika! u serumu mnogih istovremeno primenjenih antiepileptika!
• Kontraindikacije: Ne kod osoba koje su imale psihozu sa napadima

delirijuma!
20
30/10/2022
Zaključak: Šta mora da se zna o Stiripentolu? Stiripentol je razočarenje?
• Indikacija: lečenje teške mioklonične epilepsije u detinjstvu- Dravein

sindrom (EMA), dodatna terapija u Draveinom sindromu.
• Glavna neželjena dejstva: gubitak apetita i TM, ataksija, distonija,
poremećaji ponašanja, elevacija nivoa hepatograma.
• Oprez: osobe koje su imale psihozu sa napadima delirijuma!
• Farmakokinetika: Snažan je inhibitor enzima citohroma P450, stupa u
interakcije sa brojnim istovremeno primenjenim antiepilepticima, podiže
njihov nivo u serumu.
• Doziranje: pedijatrijska populacija do 12 godina: 50mg/kgTM/dan,
podeljeno u 2 ili 3 doze, max 3000mg/dan.
Stiripentol je razočarenje? Stiripentol je razočarenje?
Tražili smo Tražili smo

potentan antiepileptik potentan antiepileptik
višestrukog višestrukog
mehanizma dejstva mehanizma dejstva
Dobili smo
antiepileptik osrednje
potentnosti koji svoje
efekte ostvaruje
podizanjem koncentracije
drugih antiepileptika
21
30/10/2022
Sultiam Sultiam
 Prvi put sintetisan sredinom pedesetih godina XX veka.  Prvi put sintetisan sredinom pedesetih godina XX veka.
Lansiran je u Evropi ranih šezdesetih, dok u SAD nikada Lansiran je u Evropi ranih šezdesetih, dok u SAD nikada
nije registrovan. Šezdesetih i sedamdesetih godina se nije registrovan. Šezdesetih i sedamdesetih godina se
koristio kao lek druge linije za lečenje fokalne koristio kao lek druge linije za lečenje fokalne
epilepsije, često u kombinaciji sa Fenitoinom. Kako je epilepsije, često u kombinaciji sa Fenitoinom. Kako je
uočeno da podiže nivoe fenitoina u krvi, pretpostavljeno je uočeno da podiže nivoe fenitoina u krvi, pretpostavljeno je
da deluje samo u kombinaciji sa fenitoinom, što je, zajedno da deluje samo u kombinaciji sa fenitoinom, što je, zajedno
sa dvosmislenim rezultatima studije u SAD-u, dovelo do sa dvosmislenim rezultatima studije u SAD-u, dovelo do
opadanja upotrebe sultiama. opadanja upotrebe sultiama.
 Tek 1988. godine, nemački dečji neurolog Hermann
Doose otkrio je njegove specifične efekte kod benignih
fokalnih epilepsija u detinjstvu.
Struktura Sultiama Indikacije za primenu Sultiama
• Sulfonamid
• Inhibitor enzima karboanhidraze
• Danas je Sultiam lek izbora za benigne fokalne epilepsije u

detinjstvu (kao što je benigna rolandička epilepsija).
(C10H14N2O4S2 )
22
30/10/2022
Sultiam kao acetazolamid Farmakokinetika i interakcije Sultiama

 Mehanizam dejstva: • Bioraspoloživost nakon oralne
primene je 100%.
• Vezuje se za proteine plazme
29%.
• Metaboliše se u jetri.
• Poluvreme eliminacije 24h.
• Izlučuje se 90% putem bubrega,
a 10% fecesom.
Smanjuje intracelularni pH i epileptiformnu

aktivnost hipokampalnih CA3 neurona
Farmakokinetika i interakcije Sultiama

Neželjena dejstva Sultiama
• Bioraspoloživost nakon oralne
• Česta - ataksija, parestezije
primene je 100%.
lica i ekstremiteta, hiperpneja,
• Vezuje se za proteine plazme
dispneja i anoreksija.
29%.
• Ređa - osip, Stevens–
• Metaboliše se u jetri. • Inhibira metabolizam u jetri Johnsonov sindrom, mučnina,
• Poluvreme eliminacije 24h. (CYP2C19) - reaguje sa drugim gubitak težine, leukopenija,
• Izlučuje se 90% putem bubrega, AET (fenitoin). glavobolja, psihičke promene.
a 10% fecesom. • Reaguje sa karbamazepinom, • Inhibitori karboanhidraze
fenobarbitonom, lamotriginom, mogu dovesti do metaboličke
primidonom. acidoze i kamena u bubregu.
• Dugotrajna upotreba -
poremećaji u metabolizmu
kalcijuma i vitamina D.
23
30/10/2022
Neželjena dejstva Sultiama Neželjena dejstva Sultiama

• Česta - ataksija, parestezije • Česta - ataksija, parestezije
lica i ekstremiteta, hiperpneja, lica i ekstremiteta, hiperpneja,
dispneja i anoreksija.  Oprez! dispneja i anoreksija.  Oprez!
• Ređa - osip, Stevens– • Potrebna korekcija doze kod • Ređa - osip, Stevens– • Potrebna korekcija doze kod
Johnsonov sindrom, mučnina, oštećenja jetre i bubrega. Johnsonov sindrom, mučnina, oštećenja jetre i bubrega.
gubitak težine, leukopenija, gubitak težine, leukopenija,
glavobolja, psihičke promene. glavobolja, psihičke promene.
• Poznata preosetljivost na lekove koji
• Inhibitori karboanhidraze • Inhibitori karboanhidraze
sadrže sumpor (sulfonamidi).
mogu dovesti do metaboličke mogu dovesti do metaboličke
• Poznata akutna porfirija, hipertireoza
acidoze i kamena u bubregu. acidoze i kamena u bubregu.
ili teška hipertenzija.
• Dugotrajna upotreba - • Dugotrajna upotreba -
• Acetazolamid, topiramat, ketogena
poremećaji u metabolizmu poremećaji u metabolizmu
dijeta (metabolička acidoza).
kalcijuma i vitamina D. kalcijuma i vitamina D.
Zaključak: Šta mora da se zna o Sultiamu? Sultiam je ađutant

• Indikacija: lek izbora za benigne fokalne epilepsije u detinjstvu.
• Farmakokinetika: bioraspoloživost je 100%, metaboliše se u jetri, a 90%
se izlučuje putem bubrega, te je potrebna korekcija doze kod oštećenja
jetre i bubrega. Inhibira metabolizam u jetri (CYP2C19), pa tako reaguje
sa drugim AET.
• Glavna neželjena dejstva: ataksija, parestezije, dispnea, mučnina,
glavobolja, metabolička acidoza, nefrolitijaza.
• Doziranje: inicijalno 3-5mg/kg/dan u tri podeljene doze, do max 10-
15mg/kg/dan. Pomoćni lek za lečenje
pacijenata kod kojih drugi
lekovi ne deluju
24
30/10/2022
Everolimus Everolimus – od antifungicida do antiepileptika

 Istorijat:
 Razvoj everolimusa:
• Prirodni makrociklični lakton sirolimus je izolovan 1972.
godine, iz bakterije Streptomyces hygroscopicus. Nazvan
• Derivat sirolimusa, razvijen u cilju
je Rapamycin po ostrvu Rapa Nui (sada Easter Island).
prevazilaženja njegovih nepovoljnih
• Inicijalno je razvijen kao antifungicid, ali je ova indikacija
farmakokinetskih karakteristika (loša
napuštena kada je otkriveno potentno imunosupresivno
bioraspoloživost).
i antiproliferativno dejstvo, koje se ostvaruje
• Hidrosolubilniji je od sirolimusa.
inhibicijom mTOR signalnog puta.
• Poseduje imunosupresivna i anti-
• mTOR reguliše proliferaciju ćelija, autofagiju i apoptozu
angiogena svojstva.
učestvujući u višestrukim signalnim putevima u telu.
• Inhibicija mTOR smanjuje rast ćelija.
• Hiperekscitacija mTOR povećava rast ćelija. (C53H83NO14 )
Everolimus – lečenjem tumora se uzgredno otkriva Everolimus – lečenjem tumora se uzgredno otkriva
 Indikacije: antiepileptik  Indikacije: antiepileptik
• Uznapredovali rak bubrega (FDA, 2009.). • Uznapredovali rak bubrega (FDA, 2009.).
• Prevencija odbacivanja organa nakon transplantacije • Prevencija odbacivanja organa nakon transplantacije
bubrega (FDA, 2010.). bubrega (FDA, 2010.).
• Subependimalni astrocitom džinovskih ćelija • Subependimalni astrocitom džinovskih ćelija
(SEGA) povezan sa tuberoznom sklerozom (TS) (SEGA) povezan sa tuberoznom sklerozom (TS)
kod pacijenata koji nisu pogodni za hiruršku kod pacijenata koji nisu pogodni za hiruršku
intervenciju (FDA, 2010.). intervenciju (FDA, 2010.).
• Progresivni ili metastatski neuroendokrini tumori • Progresivni ili metastatski neuroendokrini tumori
pankreasa koji se ne mogu hirurški ukloniti (2011.). pankreasa koji se ne mogu hirurški ukloniti (2011.).
• Uznapredovali rak dojke kod žena u postmenopauzi • Uznapredovali rak dojke kod žena u postmenopauzi
pozitivnim na hormonske receptore, HER2-negativnim pozitivnim na hormonske receptore, HER2-negativnim
tipom raka, u kombinaciji sa eksemestanom (FDA, tipom raka, u kombinaciji sa eksemestanom (FDA,
2012.). 2012.).
jetre (2013.). jetre (2013.).
• Progresivni, dobro diferencirani nefunkcionalni • Progresivni, dobro diferencirani nefunkcionalni
neuroendokrini tumori (NET) gastrointestinalnog (GI) neuroendokrini tumori (NET) gastrointestinalnog (GI)
ili plućnog porekla sa neresektabilnom, lokalno ili plućnog porekla sa neresektabilnom, lokalno
uznapredovalom ili metastatskom bolešću (FDA, uznapredovalom ili metastatskom bolešću (FDA,
2016.). 2016.).
25
30/10/2022
Everolimus – lečenjem tumora se uzgredno otkriva Everolimus – lečenjem tumora se uzgredno otkriva
 Indikacije: antiepileptik  Indikacije: antiepileptik
• Uznapredovali rak bubrega (FDA, 2009.). • Uznapredovali rak bubrega (FDA, 2009.).
bubrega (FDA, 2010.). bubrega (FDA, 2010.).
• Subependimalni astrocitom džinovskih ćelija • Subependimalni astrocitom džinovskih ćelija
(SEGA) povezan sa tuberoznom sklerozom (TS) (SEGA) povezan sa tuberoznom sklerozom (TS)
kod pacijenata koji nisu pogodni za hiruršku kod pacijenata koji nisu pogodni za hiruršku
intervenciju (FDA, 2010.). intervenciju (FDA, 2010.).
• Progresivni ili metastatski neuroendokrini tumori • Progresivni ili metastatski neuroendokrini tumori
pankreasa koji se ne mogu hirurški ukloniti (2011.). pankreasa koji se ne mogu hirurški ukloniti (2011.).
• Uznapredovali rak dojke kod žena u postmenopauzi • Uznapredovali rak dojke kod žena u postmenopauzi
pozitivnim na hormonske receptore, HER2-negativnim pozitivnim na hormonske receptore, HER2-negativnim TSC pacijenti u ranim (otvorenim) kliničkim ispitivanjima za
tipom raka, u kombinaciji sa eksemestanom (FDA, tipom raka, u kombinaciji sa eksemestanom (FDA, lečenje SEGA everolimusom prijavili su smanjenu učestalost
2012.). 2012.). dnevnih napada, ali korist nije mogla biti dokazana.
jetre (2013.). jetre (2013.).
• Progresivni, dobro diferencirani nefunkcionalni • Progresivni, dobro diferencirani nefunkcionalni
neuroendokrini tumori (NET) gastrointestinalnog (GI) neuroendokrini tumori (NET) gastrointestinalnog (GI)
ili plućnog porekla sa neresektabilnom, lokalno ili plućnog porekla sa neresektabilnom, lokalno
uznapredovalom ili metastatskom bolešću (FDA, uznapredovalom ili metastatskom bolešću (FDA,
2016.). 2016.).
Everolimus – lečenjem tumora se uzgredno otkriva Everolimus zvanično postaje antiepileptik

 Indikacije: antiepileptik
• Uznapredovali rak bubrega (FDA, 2009.).
• Prevencija odbacivanja organa nakon transplantacije
bubrega (FDA, 2010.).
• Subependimalni astrocitom džinovskih ćelija
(SEGA) povezan sa tuberoznom sklerozom (TS)
kod pacijenata koji nisu pogodni za hiruršku
intervenciju (FDA, 2010.).
• Progresivni ili metastatski neuroendokrini tumori
pankreasa koji se ne mogu hirurški ukloniti (2011.).
• Uznapredovali rak dojke kod žena u postmenopauzi
pozitivnim na hormonske receptore, HER2-negativnim TSC pacijenti u ranim (otvorenim) kliničkim ispitivanjima za
tipom raka, u kombinaciji sa eksemestanom (FDA, lečenje SEGA everolimusom prijavili su smanjenu učestalost
2012.). dnevnih napada, ali korist nije mogla biti dokazana.
• Prevencija odbacivanja organa nakon transplantacije
jetre (2013.).
• Progresivni, dobro diferencirani nefunkcionalni
neuroendokrini tumori (NET) gastrointestinalnog (GI)
ili plućnog porekla sa neresektabilnom, lokalno
uznapredovalom ili metastatskom bolešću (FDA,
2016.).
26
30/10/2022
Everolimus zvanično postaje antiepileptik Everolimus zvanično postaje antiepileptik

 Randomizovana, dvostruko  Randomizovana, dvostruko
slepa, multicentrična studija. slepa, multicentrična studija.
 366 pacijenata.  366 pacijenata.
 Napadi fokalnog početka  Napadi fokalnog početka
povezani sa TSC. povezani sa TSC.
 Neadekvatna kontrola napada  Neadekvatna kontrola napada
sa ≥ 2 uzastopna antiepileptička sa ≥ 2 uzastopna antiepileptička
prosečno smanjenje broja napada
leka. prosečno smanjenje broja napada
leka.
smanjenje za ≥ 50% smanjenje za ≥ 50%
 12 nedelja praćenja.  12 nedelja praćenja.
Fokalni napadi povezani sa

kompleksom tuberozne
skleroze za odrasle i
pedijatrijske pacijente
uzrasta preko 2 godine
(FDA, 2018.) kao dodatna
terapija
Everolimus u borbi protiv epilepsije

Everolimus može biti otrov kao i svaki drugi lek
Mehanizam delovanja mTORC1 u patofiziologiji TSC Mehanizam delovanja inhibitora mTORC1
everolimusa na napade povezane sa TSC  Neželjena dejstva:
 Učestalost neželjenih efekata se povećava sa

povećanjem doze
 Preporučena doza za epileptičke napade 2,5-7,5 mg/m2
27
30/10/2022
Everolimus može biti otrov kao i svaki drugi lek Zaključak: Šta mora da se zna o Everolimusu?
 Neželjena dejstva: • Indikacija: dodatna terapija kod fokalnih napada povezanih sa kompleksom
 Oprez!
• Inhibira CYP3A4! tuberozne skleroze za odrasle i pedijastrijsku populaciju stariju od 2 godine,
subependimalni astrocitom džinovskih ćelija (SEGA) povezan sa tuberoznom
• Izbegavati - jake inhibitore sklerozom (TS) kod pacijenata koji nisu pogodni za hiruršku intervenciju.
CYP3A4 (ketokonazol, • Farmakokinetika: Cmax se postižu 1h nakon oralne primene, snažan je inhibitor
itrakonazol, klaritromicin, sok CYP3A4, te se savetuje izbegavanje istovremene primene sa inhibitorima ili
od grejpfruta).
induktorima CYP3A4. Kod oštećenja jetre: redukcija doze leka.
• Smanjiti doze - umereni • Glavna neželjena dejstva: stomatitisi, leukopenija, anemija, trombocitopenija,
inhibitori CYP3A4 povraćanje, dijareja, umor, febrilnost, znaci infekcije (pneumonitisa), polidipsija,
(eritromicin, flukonazol). poliurija, polifagija,anurija, hiperglikemija, gubitak apetita, glavobolja,
trombocitopenija, leukopenija….
 Učestalost neželjenih efekata se povećava sa • Povećati doze - jaki induktori
povećanjem doze CYP3A4 (fenitoin, • Doziranje: 2,5-7,5mgkg/m2 kod epileptičnih napada, tj.10mg/dan, pojedinačna
 Preporučena doza za epileptičke napade 2,5-7,5 mg/m2 karbamazepin, rifampin). doza.
Everolimus slučajno otkriven antiepileptik Everolimus slučajno otkriven antiepileptik

Antifungicid sirolimus Antifungicid sirolimus
Imunosupresiv sirolimus
RESEARCH RESEARCH
28
30/10/2022
Everolimus slučajno otkriven antiepileptik Everolimus slučajno otkriven antiepileptik

Antifungicid sirolimus Antifungicid sirolimus
Imunosupresiv sirolimus Imunosupresiv sirolimus
Imunosupresiv everolimus Imunosupresiv everolimus
RESEARCH RESEARCH
Antiepileptik everolimus
29
30/10/2022
22. oktobar 2022. Karbamati: Spona organskih i neorganskih jedinjena

Kopaonik
• Organska jedinjenja
karbaminske kiseline
(NH2COOH)
Sve što (ni)ste želeli da znate o alkil-karbamatima, a niste

imali koga da pitate • Prirodna jedinjenja:
– Valinske rezidue u
deoksihemoglobinu
– Lizinske rezidue u ureazi i
fosfotriesterazi
– Prevođenje neorganskog u organski
ugljenik tokom fotosinteze
Karbamati: Spona organskih i neorganskih jedinjena

Dikarbamati
• Jedinjenja dobijena arteficijalno u

laboratorijama:
– Sinteza uree
– Poliuretani (npr. lakovi)
– Insekticidi: Aldikarb, karbofuran
– Konzervansi Podela alkil-karbamata
– Inhibitori acetilholinesteraze: Neostigmin, prema hemijskoj
rivastigmin, fizostigmin strukturi molekula
– Anksiolitici i miorelaksansi: Karisoprodol,
mebutamat, tibamat
– Inhibitor proteaze (HIV): Darunavir
– Antiepileptici: Meprobamat, felbamat, Monokarbamati
karisbamat, cenobamat, retigabin
1
30/10/2022
Mehanizmi alkil-karbamata preko kojih ostvaruju antiepileptičko dejstvo Mehanizmi alkil-karbamata preko kojih ostvaruju antiepileptičko dejstvo
Adenozinski Na+ kanal AMPA receptor
CRS
receptor
Meprobamat
•Vezivanje za barbituratno mesto na GABA-A receptora (α1-6)
•Inhibicija preuzimanja adenozina
Felbamat
•Inhibicija NMDA 2A/2B receptora (glicinsko mesto)
CNB CNB •Vezivanje za benzodijazepinsko mesto na GABA-A receptoru (α1-6) • Raznovrsni mehanizmi
MPB • Individualni za svakog
......
Retigabin
predstavnika grupe ponaosob
•Aktivacija voltažno zavisnih K+ kanala Kv7.2-7.5 (ex KCNQ2-5)
K+ kanal NMDA receptor • I dalje nedovoljno poznati i do
CNB •Dejstvo na GABA-A receptor
Ca2+ kanal GABA receptor RTG kraja ispitani
FLB Karisbamat
CRS
RTG CNB •Inhibicija tranzitornih Na+ struja
•Inhibicija voltažno zavisnih Ca2+ kanala
Cenobamat
MPB •Inhibicija perzistentnih Na+ struja
FLB
•Inhibicija NMDA (glicinsko mesto) i AMPA receptora
•Pozitivni modulator GABA-A receptora
Löscher W, Sills GJ, White HS. The ups and downs of alkyl-carbamates in epilepsy therapy: How does cenobamate differ? Epilepsia. 2021 Mar;62(3):596-614. Löscher W, Sills GJ, White HS. The ups and downs of alkyl-carbamates in epilepsy therapy: How does cenobamate differ? Epilepsia. 2021 Mar;62(3):596-614.
Razvojni put alkil-karbamata

1993.
Registrovan
1951. felbamat
1940. Sintetisan
Frenk Milan meprobamat
1980-ih 1994.
Berger: Sintetisan Felbamat povučen,
Eksperimenti sa retigabin u NDR a potom i vraćen u
mefenesinom u upotrebu uz
cilju pronalaska upozorenje, nakon
konzervansa za 10 slučajeva
penicilin 1969. 1998.
aplastične anemije
Sintetisan Patent za
felbamat karisbamat
prodat kompaniji
Antiepileptik bez
trankilizirajućeg J&J
2019.
British Journal of Pharmacology svojstva Odobrenje FDA
(1946): “Their eyes were open and za cenobamat
they appeared to follow what was
happening around them.” Vraćen patent SK Groupu
nakon odbijanja FDA
Thakkar K, Billa G, Rane J, Chudasama H, Goswami S, Shah R. The rise and fall of felbamate as a treatment for partial epilepsy--aplastic anemia and hepatic failure to blame? Expert Rev Neurother. 2015;15(12):1373-5.
2
30/10/2022
Rezus
(makaki)
• Frank Milan Berger (1913-2008), Čehoslovak jevrejskog porekla • Iako je medicinska zajednica primila lek sa skepsom, vrlo brzo je pokrenuta majmun
• 1939. pred nacistima beži u Ujedinjeno Kraljevstvo „propagandna mašinerija“ i Miltown ® postaje „drug du jour“ holivudskih
• Ubrzo odustaje od primenjene medicine jer „nije mogao da zvezda
podnese svakodnevno suočavanje sa ljudskom patnjom“ i • Promovisan kao efikasan i bezbedan lek - drug that isn't going to knock you
odlučuje da se posveti karijeru eradikaciji iste out like barbiturates, but is going to ease your anxieties
• 1955. Berger snima promotivni film o meprobamatu
• 1940. traži konzervans za penicilin mefenesin

Bez medikacije: Barbiturati: Meprobamat (Miltown):
• 1946. seli se u Sjedinjene Države i počinje saradnju sa Nasilan Stondiran Budan, docilan, zadovoljan
kompanijom Carter Products (kasnije Wallace Lab)
• 1951. traži tabletarnu formu mefenesina meprobamat
• 1955. meprobamat (tablete 200 i 400 mg) registrovan pod
zaštićenim imenom Miltown® (seoce u Nju Džersiju u blizini
laboratorije gde je lek sintetisan)
„A monkey you wouldn’t
mind having around“
Meprobamat: Istinska zvezda 50-tih Meprobamat: Istinska zvezda 50-tih
2-metil-2-propil-1,3-propanediol-dikarbamat 2-metil-2-propil-1,3-propanediol-dikarbamat
Lucille Ball Tennessee Williams Judy Garland Lucille Ball Tennessee Williams Judy Garland
„You don’t want a

girl, you want a
Miltown“
Milton Berle Lauren Bacall Omar Sharif Milton Berle Lauren Bacall Omar Sharif
Magazin Cosmopolitan (1956): “Emotional aspirins”
3
30/10/2022
• Već iduće godine upotrebljava ga svaki 20. Amerikanac

• Široke indikacije: „Autodestruktivnost“, nesanica, alkoholizam,
nervoza, anksioznost, delikvencija, nokturija, epilepsija... „It is the very first time
that millions of Šta smo naučili iz epizode sa meprobamatom:
Americans — and
eventually doctors too
— felt that it was okay
to take a drug for
every day ills.“ Moguće je razdvojiti sedativni i anksiolitički efekat leka.
Andrea Ton
• Ubrzo spoznate i tamne strane: Potencijal za

zloupotrebu (fizička i psihička adikcija)
• Aplastična anemija Idiosinkrazija dikarbamata Lek koji se upotrebljava za „sve i svašta“, verovatno nije „ni za šta“!
• Ispostavilo se potom da lek nije efikasan koliko se
inicijalno mislilo Neefikasan, a opasan!
• 2000-tih lek se povlači iz upotrebe u EU, Kanadi i
„Transformation of Man From Anxiety to Tranquility“ većini drugih država
Salvador Dali
Meyer LM, Heeve WL, Bertscher RW. Aplastic anemia after meprobamate (2-methyl-2-N-propyl-1,3-propanediol dicarbamate) therapy. N Engl J Med. 1957;256:1232–3.
Felbamat: Katastrofa koja se morala predvideti Felbamat: Katastrofa koja se morala predvideti
Bis (karbamat ester) 2-fenilpropan-1,3-diol
• Farmakokinetika: Brza apsorpcija, dobra bioraspoloživost, slabo vezivanje za proteine

plazme, poluživot od 10 do 22 sata
• Kompleksan metabolizam: Inhibitor metabolizma PHT, PB, VPA (CYP2C19), induktor
metabolizma CBZ, estrogena
Prvo uputstvo za upotrebu
• Nije potrebno određivanje koncentracije leka u krvi • Formulacije: tablete 400 mg/600 mg
• Nije potrebno kontrolisati biohemijske analize • Doziranje: 2-3 puta dnevno, početna doza 3x400mg, uobičajena doza 3x800 mg,
• Nije potrebno kontrolisati krvnu sliku maksimalna doza 3x1200 mg
Taloxa ®
Felbatol ®
"There is no danger that Titanic will sink. The boat is unsinkable and
nothing but inconvenience will be suffered by the passengers."
Phillip Franklin, White Star Line vice-president, 1912
Pellock JM, Faught E, Leppik IE, Shinnar S, Zupanc ML. Felbamate: consensus of current clinical experience. Epilepsy Res. 2006 Oct;71(2-3):89-101.
4
30/10/2022
www.neurologija.bg.ac.rs Metabolizam felbamata u jetri

Fluorofelbamat –
derivat felbamata
koji se ne
konvertuje u
Felbamat: Prvi „novi“ antiepileptik koji je pokazao zavidnu efikasnost protiv fokalnih atropaldehid
napada kod odraslih (10% remisije) i generalizovanih napada kod dece sa LGS
Autoimuna oboljenja
Atropaldehid ANA +
• Elektrofilan
• Citotoksičan
Citopenija
Šta se dešava kada

nema dovoljno glutationa
na raspolaganju?
Brzom konjugaciom sa Idiosinkrazije:

glutationom se prevodi u Hepatotoksičnost
netoksične metabolite Aplazija kosne srži
Felbamate Study Group in Lennox-Gastaut Syndrome. Efficacy of felbamate in childhood epileptic encephalopathy (Lennox-Gastaut syndrome). N Engl J Med. 1993 Jan 7;328(1):29-33. Löscher W, Sills GJ, White HS. The ups and downs of alkyl-carbamates in epilepsy therapy: How does cenobamate differ? Epilepsia. 2021 Mar;62(3):596-614.
Felbamat: Katastrofa koja se morala predvideti
• Neželjena dejstva: Nepredvidiva

toksičnost (mada
– Očekivana neželjena dejstva na osnovu poznate farmakologije FBM
češća kod
Šta smo naučili iz epizode sa felbamatom:
• Smanjenje apetita, nauzeja, povraćanje, nesanica, nestabilnost, autoimunih bolesti)
pospanost /početak primene, glavobolja
– Neurotoksičnost (akutno predoziranje)
• Anoreksija, nesanica, duple slike, nistagmus, vrtoglavica, ataksija
Lečenje pacijenata sa
Dobili smo ciljano razvijan antiepileptik koji može biti od koristi kod
The kiss of
– Sistemska i hronična neželjena dejstva teškom epilepsijom kod pacijenata sa teškom epilepsijom.
• Povećana budnost, nesanica, smanjenje apetita kojih su se drugi lekovi
death!
– Idiosinkratska dejstva: Aplastička anemija (rizik od 1:3.600 do pokazali neefikasnim
1:5.000; mortalitet 30%), akutna nekroza jetre (rizik 1:24.000 do
1:34.000; mortalitet 40%); Nesmotrenost se plaća ljudskim životima!
– Teratogenost: Kategorija C u trudnoći (moguće da je štetan)
Thakkar K, Billa G, Rane J, Chudasama H, Goswami S, Shah R. The rise and fall of felbamate as a treatment for partial epilepsy--aplastic anemia and hepatic failure to blame?
Expert Rev Neurother. 2015;15(12):1373-5.
5
30/10/2022
Retigabin (ezogabin): Siroče ostaje siroče

Flupirtin: Diskriminisani neopioidni i ne-NSAIL analgetik i miorelaksans etil N-[2-amino-4-[(4-fluorofenil)metilamino]fenil]karbamat
• Pozitivni alosterični selektivni modulator voltažno zavisnih K+ kanala Kv7.2-5 Potiga ®

• Blokada NMDAr – smanjenje porasta • Indikacije: Akutni i hronični bol Trobalt ®
• Derivat flupirtina sintetisan 80-tih godina u Istočnoj Nemačkoj (Chemiewerk
intracelularne koncentracije Ca2+ (muskuloskeletni, primarne glavobolje, Homburg)
• Farmakokinetika: Hidrofilnost, neuropatski bol, kancerski bol, • Tokom 90-tih testiran uz značajnu efikasnost na gotovo svim animalnim modelima
bioraspoloživost posle oralne primene fibromijalgija, neuropatski bol) epilepsija
90%, poluživot od 6 do 10 sati, • Kontraindikacije: Hepatična • 2011. registrovan u EU i SAD
metabolizam u jetri, inaktivni metaboliti se encefalopatija, holestaza, mijastenija
• Indikacije: Dodatna terapija fokalnih napada kod osoba starijih od 18 godina
izlučuju urinom gravis, primarna bilijarna ciroza,
alkoholizam, preosetljivost na flupirtin • Farmakokinetika: Delimična bioraspoloživost (60%), vezivanje za proteine plazme
• Interakcije: Varfarin, paracetamol
(80%), kratak poluživot (7-11 h), linearna farmakokinetika, metabolizam u jetri
(potencira hepatotoksičnost), CBZ • Neželjeni efekti: Vrtoglavica, pospanost,
glukuronidacijom (UGT1A1, 1A9, 1A4, 1A3)
svrab, suvoća usta, osećaj punoće želuca,
tremor, idiosinkratska hepatotoksičnost • Doziranje: 2-3 puta dnevno (max 1200 mg/dan)
Katadolon S long®
• Preparati za oralnu i rektalnu primenu • Interakcije: Ondansetron, hidroksihlorokvin, cisaprid, ziprasidon, droperidol,
(formulacije od 50 mg i 100 mg) trazodon, fingolimod, amiodaron
• Maksimalna doza 600 mg/dan
Harish S, Bhuvana K, Bengalorkar GM, Kumar T. Flupirtine: Clinical pharmacology. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2012;28(2):172-177. Brodie MJ, Lerche H, Gil-Nagel A, Elger C, Hall S, Shin P, Nohria V, Mansbach H; RESTORE 2 Study Group. Efficacy and safety of adjunctive ezogabine (retigabine) in refractory partial epilepsy. Neurology. 2010;75(20):1817-24.
Retigabin (ezogabin): Siroče ostaje siroče

etil N-[2-amino-4-[(4-fluorofenil)metilamino]fenil]karbamat
• Glavna neželjena dejstva:

– Somnolencija, vrtoglavica, tremor, smetnje govora
– Konfuznost, iritabilnost, psihijatrijski simptomi
– Oklevanje, dizurija, retencija mokraće
• Potenciralo se: 47% pacijenata imalo je – EKG: Dozno-zavisno produženje QT intervala
značajno smanjenje učestalosti napada sa – Aplastična anemija, akutna nekroza jetre, "lupus-
dozom RTG od 900 mg/dan like sindrom"
– Diskoloracija kože, noktiju, sklera, mukoza
The kiss of
• Uzgred spomenuto: 4,7% pacijenata ušlo
death!
(dimeri leka i melanina)
je u remisiju sa uvođenjem RTG, statistički
– Retinalna pigmentacija, sniženje oštrine vida?
beznačajno
Zbog kumulacije i hronične

toksičnosti ni jedna kompanija
ga ne proizvodi (od 2017)
Brodie MJ, Lerche H, Gil-Nagel A, Elger C, Hall S, Shin P, Nohria V, Mansbach H; RESTORE 2 Study Group. Efficacy and safety of adjunctive ezogabine (retigabine) in refractory partial epilepsy. Neurology. 2010;75(20):1817-24.
6
30/10/2022
Karisbamat: Pokušaj povratka na „mala vrata“

[(2S)-2-(2-hlorofenil)-2-hidroksietil] karbamat
Šta smo naučili iz epizode sa retigabinom:
• „Patentni ping-pong“ između J&J i SK tokom 2000-tih

Ima smisla tragati za novim antiepilepticima alternativnih • Upadljiv širokospektralni antikonvulzivni efekat na animalnim
modelima glodara
mehanizama dejstva.
• Bez značajnijih neželjenih dejstava osim dozno zavisnih CNS
toksičnih efekata (glavobolja, pospanost, vrtoglavica) – ciljano
razvijan da se izbegne idiosinkrazija dikarbamata
Akumulacija i hronična toksičnost nisu prihvatljivi ni za koga! • Eliminacija glukuronidacijom i oksidacijom alifatičnog lanca
„Dalje nećeš
moći!“
Novak GP, Kelley M, Zannikos P, Klein B. Carisbamate (RWJ-333369). Neurotherapeutics. 2007 Jan;4(1):106-9.
Dobili smo... • U grupi pacijenata koji nisu primali induktore UGT

Gde se izgubila očekivana sigmoidna kriva
procenat „respondera“ iznosio je 13-28%
povećanja efekta sa porastom doze AEL?
• Broj pacijenata koji su ušli u remisiju tokom
primene leka bio je zanemarljivo mali i statistički
beznačajan
I ovako skromni rezultati, nisu reprodukovani

tokom potonjih registracionih studija...
• Naknadna analiza: Procenat pacijenta koji su konkomitantno
koristili AEL induktore UGT (pre svih CBZ) bio je neproporcionalno Epilog: 2010. uslovno odobrenje FDA za upotrebu kod
viši u grupama pacijenata lečenih sa 800 i 1600 mg CRS/dan u farmakorezistentne fokalne epilepsije povučeno usled
odnosu na grupu lečenu sa 300 mg CRS/dan nedostatka konzistentnih dokaza o efikasnosti
7
30/10/2022
Karisbamat: Pokušaj povratka na „mala vrata“

[(2S)-2-(2-hlorofenil)-2-hidroksietil] karbamat
Šta smo naučili iz epizode sa karisbamatom:

• „Patentni ping-pong“ između J&J i SK tokom 2000-tih
• Upadljiv širokospektralni antikonvulzivni efekat na animalnim
modelima glodara Ako se dovoljno „potrudiš“ naći ćeš indikaciju za svaki lek (kada
• Bez značajnijih neželjenih dejstava osim dozno zavisnih CNS damo prioritet bezbednosti, naspram upitne efikasnosti).
toksičnih efekata (glavobolja, pospanost, vrtoglavica) – ciljano
razvijan da se izbegne idiosinkrazija dikarbamata
• Eliminacija glukuronidacijom i oksidacijom alifatičnog lanca
• Interakcije sa CBZ (povećan klirens karisbamata), VPA i LTG Translacija sa animalnih modela na humanu populaciju je često
(ubrzava eliminaciju ovih lekova)
daleko od idealne.
• 2012. odobrena „orphan“ indikacija za lečenje Vestovog
sindroma (ispituje se i kod Lenoks-Gastoovog sindroma)
Novak GP, Kelley M, Zannikos P, Klein B. Carisbamate (RWJ-333369). Neurotherapeutics. 2007 Jan;4(1):106-9.
Xcopri ®
Ontozry ®
Cenobamat: „Lek koji obećava“

[(1R)-1-(2-hlorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etil] karbamat
• Višestruki mehanizam dejstva: Inhibicija perzistentnih Na+ struja, inhibicija NMDA (glicinsko
mesto) i AMPA receptora, pozitivni modulator GABA-A receptora
• Efikasanost pretpostavljena na osnovu ohrabrujućih nalaza na različitim animalnim modelima
epilepsije
• Registracija: Novembra 2019. odobren u SAD (Xcopri®), tokom 2020. postao dostupan i u
zemljama EU (Ontozry®)
• Indikacije: Dodatna terapija fokalnih farmakorezistentnih napada se ili bez evolucije u
bilateralne toničko-kloničke napade
• Kontraindikacije: Hipersenzitivne reakcije na lek, porodični sindrom kratkog QT intervala
Elizebath R, Zhang E, Coe P, Gutierrez EG, Yang J, Krauss GL. Cenobamate treatment of focal-onset seizures: Quality of life and outcome during up to eight years of treatment. Epilepsy Behav. 2021 Mar;116:107796.
Löscher W, Sills GJ, White HS. The ups and downs of alkyl-carbamates in epilepsy therapy: How does cenobamate differ? Epilepsia. 2021 Mar;62(3):596-614.
8
30/10/2022
Efikasnost Cenobamata u studiji YKP3089C017 Cenobamat: Prihvatljiva farmakokinetika

• Apsorpcija: Brza
100% Prosečna verovatnoća ulaska u remisiju pacijenta sa
farmakorezistentnom epilepsijom uvođenjem novog leka: 4-5% • Bioraspoloživost: Dobra
• Tmax: 1-4 sata
• Vd: 40-60 L
Cenobamat se pokazao 4 do 5 puta učinkovitiji – što
75% Placebo (N=102) • Vezivanje za proteine
je do sada nezabeleženo u ispitivanju antiepileptika!
Cenobamat (100 mg; N=102) plazme: Umereno (60%)
• Kinetika: Linearna
55% Cenobamat (200 mg; N=98)
Cenobamat (400 mg; N=95) • Metabolizam: Dominantno
50%
glukuronidacijom (UGT2B7,
35% 29% 2B4), a manje oksidacijom
21% (CYP3A4, 2B6, 2C19, 2E1,
20% 18% 2A6)
25% 11%
9% • Poluživot: 30-75 sati
4% • Eliminacija: Urinom (87%)
PLB 100 200 400 100 200 400 100 200 400
0%
Smanjenje napada za >50% Smanjenje napada za >90% Remisija napada 12 nedelja Specchio N, Pietrafusa N, Vigevano F. Is Cenobamate the Breakthrough We Have Been Wishing for? Int J Mol Sci. 2021 Aug 28;22(17):9339.
Löscher W, Sills GJ, White HS. The ups and downs of alkyl-carbamates in epilepsy therapy: How does cenobamate differ? Epilepsia. 2021 Mar;62(3):596-614.
Farmakokinetske interakcije cenobamata:

Prisutne, ali bez većeg kliničkog značaja Cenobamat: Pretpostavljena neželjena dejstva i jedno neprijatno iznenađenje
• Očekivana neželjena dejstva: Pospanost (37%),

• Ostvaruju se dominantno putem sistema
nestabilnost i/ili vrtoglavica (33%), umor (24%), glavobolja
citohroma (CYP3A4, 2B6, 2C19, 2E1, 2A6), (9%), zamućenje vida, hiperkalemija, anksioznost (2,3%),
manje putem sistema glukuronidacije depresija (1,9%), nesanica (2%), iritabilnost (2,2%)
(UGT2B7, 2B4)
• Smanjuje koncentracije: CBZ i LTG, • Sistemska i hronična neželjena dejstva:
midazolama, bupropiona, oralnih Skraćenje QT intervala u EKG-u, smanjenje apetita,
kontraceptiva smanjenje telesne mase
• Povećava koncentracije: PHT i

• Idiosinkratska dejstva:
omeprazola za 50%, PB i CLB za <20% 3/953 slučaja sa brzom titracijom
• Antiepileptički hipersenzitivni sindrom, DRESS (0,1%) (100-400 mg); 0/1339 sa sporom
• Oprez: Lekovi koji skraćuju QT interval! titracijom (12,5-400 mg)
Elizebath R, Zhang E, Coe P, Gutierrez EG, Yang J, Krauss GL. Cenobamate treatment of focal-onset seizures: Quality of life and outcome during up to eight years of treatment. Epilepsy Behav. 2021 Mar;116:107796.
Specchio N, Pietrafusa N, Vigevano F. Is Cenobamate the Breakthrough We Have Been Wishing for? Int J Mol Sci. 2021 Aug 28;22(17):9339. Cho YT, Yang CW, Chu CY. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS): An Interplay among Drugs, Viruses, and Immune System. Int J Mol Sci. 2017 Jun 9;18(6):1243.
9
30/10/2022
Doziranje i titracija leka Naša iskustva u primeni cenobamata (EAP program)
• Formulacija: Tablete (12,5 mg/25 mg/50 mg/100 mg/150 mg/200 Nedelja Doza
mg) 1&2 12,5 mg
• Doziranje: Jednom dnevno u bilo koje vreme 3&4 25 mg
• Srednja terapijska doza: 200 mg 5&6 50 mg
• Maksimalna preporučena dnevna doza: 400 mg 7&8 100 mg
• Hepatična i renalna insuficijencija: 9 & 10 150 mg Broj pacijenata sa fokalnom
– Korekcije doza kod bubrežne insuficijencije (max 300 mg), izbegavati farmakorezistentnom epilepsijom
11 & 12 200 mg regrutovanih u studijama
primenu kod pacijenata na dijalizi
13 & 14 250 mg YKP3089C017 i YKP3089C021: 20
– Korekcije doza kod hepatične insuficijencije (max 200 mg), izbegavati
primenu kod teške insuficijencije 15 & 16 300 mg
• Obustava leka: Postepena, tokom više nedelja (osim u slučaju 17 & 18 350 mg
pojave idiosinkratske reakcije) 19 & 20 400 mg
Naša iskustva u primeni cenobamata (EAP program) Naša iskustva u primeni cenobamata (EAP program)
Primena leka nakon studije nastavljena kod: 12 (60%) Primena leka nakon studije nastavljena kod: 12 (60%)
• Redukcija napada (50-99%): 10 (50%) • Redukcija napada (50-99%): 10 (50%)
• Remisija: 2 (10%)
10
30/10/2022
Naša iskustva u primeni cenobamata (EAP program) Naša iskustva u primeni cenobamata (EAP program)
Neželjena dejstva:
Karakteristike pacijenata
• Pol (m): 6 (50%) • Akutna (u fazi titracije): 7 (58%)
• Prosečna starost (godine): 37,5 (21-58) • Pospanost (5)
• Lezione epilepsije: 9 (75%) • Zamor (1)
• Prosečan broj prethodno korišćenih AEL: 6 (3-8) • Nestabilnost (1)
• Prosečan broj napada pre uvođenja CNB • Anoreksija (1)
(mesečno): 10 (1-30) • Zatvor (1)
• Prosečan broj napada nakon uvođenja CNB • Sušenje usta (1)
(mesečno): 2,6 (0-5)
Budućnost je svetla: Menjaćemo doktrinu

Naša iskustva u primeni cenobamata (EAP program) prehirurške evaluacije!
(YKP3089C021)
Neželjena dejstva:
• Hronična (aktuelna): 0
Da li biste obustavili primenu cenobamata?

• Nikako! Uticaj leka na poboljšanje kvaliteta
života je vrlo značajan: 10
• Ni za živu glavu! Uticaj leka na kvalitet života je
nemerljiv: 2
11
30/10/2022
Šta smo naučili iz pilot epizode (verovatno i budućeg serijala) Zaključci

sa cenobamatom:
• Alkil-karbamati – značajno antikonvulzivno dejstvo po ceni različitih
idiosinkrazija od kojih se neke mogu izbeći pažljivom selekcijom pacijenata i
sporom titracijom
Svedočimo do sada nezabeleženoj efikasnosti u lečenju pacijenata
sa farmakorezistentnom epilepsijom (dozno zavisna remisija kod 4-
• Rezervni i dodatni antiepileptici kod teških formi epilepsija (felbamat,
28% pacijenata).
karisbamat, cenobamat)
• Cenobamat – skorija budućnost antiepileptičke terapije (za sada najefikasniji

Pojava DRESS-a i iskustva iz prošlosti antiepileptik u add-on terapiji kod pacijenata sa farmakorezistentnom
(felbamat/meprobamat/retigabin...) nas obavezuju da ipak budemo epilepsijom koji se solidno podnosi u terapijskim dozama)
na oprezu.
12
30/10/2022
Agonisti
www.neurologija.bg.ac.rs AE lek (AEL)
Inhibitori Na+ www.neurologija.bg.ac.rs
Inhibitori Ca++
GABA agonisti
Inhibitori Aktivatori K+
SV2 Ostalo
kanala kanala GLU kanala
proteina
Fenitoin ++
Karbamazepin ++
Okskarbazepin ++
Lamotrigin ++ ? HCN
Rufinamid ++ VIŠESTRUKI MEHANIZAM DEJSTVA
Lakozamid ++ (spori)
++ (spori) CRMP-2
Antiepileptici višestrukog mehanizma dejstva
Eslikarbazepin
Benzodiazepini ++
(topiramat, valproinska kiselina, zonisamid) Phenobarbiton

Tiagabin
? ++
++
?
Vigabatrin ++
Etosuksimid ++ (T-tip)
Gabapentin ++ (α2-δ)
Dr Marta Jeremić Pregabalin ++ (α2-δ)

Levetiracetam ? ? ? +++
Klinika za neurologiju UKCS Perampanel ++ (AMPA)
Beograd, Srbija Retigabin +++

Valproična kiselina + ? (T-tip) + + HDA
Felbamat + ? + +
Topiramat + + + +
Mentor: Prof. dr Dragoslav Sokić Zonisamid + + (T-tip) ?
1. GABA-ergičko dejstvo: povećava Mehanizam dejstva

TOPIRAMAT (TPM)
provodljivost Cl- kanala → Inhibicija generisanja i
• 1979. godine, Bruce E. Maryanoff i Joseph F. Gardocki u McNeil farmaceutskoj kući trajanja akcionih i sinaptičkih potencijala, povećava prag za
sintetisali su topiramat. napade
• U okviru kampanje protiv gojaznosti, u potrazi za oralnim hipoglikemicima. 2. Inhibicija R-tipa voltažno-
• Nema hipoglikemijsko dejstvo zavisnih Ca++ kanala → smanjenje trajanja akcionih i
• Zbog strukturne sličnosti sa acetazolamidom isproban kao antiepileptik. sinaptičkih potencijala
• Uočili su da je veoma snažan antiepileptički lek (kao karbamazepin i levetiracetam) i 3. Pojačanje provodljivosti za K+ jone →
da ima širok spektar dejstva (kao valproat). Bruce E. Maryanoff Hiperpolarizacija membrane, produženje refraktarnog
• Ali i neželjena dejstva (1947 -) perioda membrane
4. Inhibicija voltažno-zavisnih Na+ kanala →
smanjenje frekvencije tetaničkih nizova akcionih potencijala
duž aksona
5. Blaga inhibicija karbon anhidraze (II, IV) →
snižava pH ekstracelularne tečnosti mozga
6. Interakcija sa intracelularnim proteinskim
kinazama na mestima za fosforilizaciju
7. Inhibicija kainatskih/AMPA
Joseph F. Gardocki glutamatskih receptora → smanjuje oslobađanje
(1932 -) neurotransmitera na terminalnom završetku
1
30/10/2022
Mnogo više od antiepileptika Poređenje efikasnosti

• Terapijska širina je velika
– kao valproat za generalizovane napade Poređenje monoterapije topiramata sa
• Epilepsija – kao karbamazepin za fokalne napade karbamazepinom i valproatom
• Neželjena dejstva manjih doza su prihvatljiva Topiramat ima veliku antiepileptičku snagu.
• Prevencija migrene – Poremećaj pamćenja
– Glavobolja izazvana prekomernom upotrebom analgetika – Smanjena fluentnost govora
56% p>0,02 56%
51% 49%
– Idiopatska intrakranijalna hipertenzija 60% 44% 44%
Retencija je najmanja u poređenju 50%
– Neuropatski bol sa valproatom i lamotriginom 40%
>50%
>50%
>50%
napada
napada
napada
– Bipolarni poremećaj i granični poremećaj 30%
bez
bez
bez
20%
– PTSD 10%
– Depresija 0%
TPM 100 i 200mg CBZ 600 mg VPA 1250 mg
– Gojaznost 80% 61%
54%
– Zavisnost od alkohola 60% 39%
46%
>50%
napada
napada
40%
>50%
bez
bez
20%
0%
50 mg 200-500 mg
Marson AG, et al. SANAD Study group. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet. 2007
Velika antiepileptička snaga: Velika klinička korist

Ko su najbolji kandidati za terapiju topiramatom?
Number needed to treat (NNT)
• Bolesnici sa epilepsijom koji su
9,2
Lamotrigin – gojazni
– imaju dijabetes
9,1
Gabapentin
– imaju hiperlipidemiju
7,4
Zonisamid
Gabapentin (Neurontin)_ 9:1
6,77
Tiagabin
NNT za topiramat je 3,3

3,8
Vigabatrin ŠTA TO ZNAČI?
Treba lečiti 3-4 bolesnika
topiramatom da bi 1 imao značajno Topiramat (Topamax): 4:1
3,3 poboljšanje (smanjenje učestalosti
Topiramat epileptičnih napada za >50%)
FOR TOPAMAX
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
2
30/10/2022
Uticaj topiramata na gojaznost Indikacije
Promena
Doza TPM Smanjenje broja % boles. sa Prosečan ↓ kod gojaznih tiroidnih
Promena
koncentracije
Ukupni
holesterol
• Monoterapija kod osoba starijih od 6 godina:
(mg) napada ↓mase iznos ↓ (BMI >30 kg/m 2) hormona
(nMol/l)
glukoze (OGTT) (mMol/l) – fokalni napadi bez progresije u bilateralne toničko-kloničke napade
posle 81 53% (>50%) 3 kg poboljšanje kod – fokalni napadi sa progresijom u bilateralne toničko-kloničke napade
3 mes (21-154) 35% (remisija)
82% 4,2 kg (4,3%) -1,12
gojaznih
-0,28 (p<0,05)
(3,9%) – primarno generalizovani tonično-klonični napadi
posle 12 129 49% (>50%) 6 kg -13,95 poboljšanje kod
mes (45-269) 18% (remisija)
86% 10,9 kg (11%) (p<0,01) gojaznih
-0,27 (p<0,01)
(7,3%)
• Dopunska terapija kod osoba starijih od 2 godine:
– fokalni napadi bez progresije u bilateralne toničko-kloničke napade
– fokalni napadi sa progresijom u bilateralne toničko-kloničke napade
– primarno generalizovani tonično-klonični napadi
Topamax – napadi u sklopu Lennox-Gastautovog sindroma
• Topiramat i epilepsije temporalnog režnja:

– dokazano da je topiramat u vidu monoterapije ili kao jedan od lekova u
politerapiji epilepsije temoralnog režnja efikasan u suzbijanju
frekvencije napada u dozama 50-600 mg na dan
Primer pacijentkinje sa farmakorezistentnom epilepsijom

Šta Prof. Sokić misli, kada treba da se primeni Topiramat?
• Pacijentkiinja N.R. stara 47 godina
• Opis napada: osećaj straha, znojenje, hiperventilacija,
crvenilo lica. Zatim gubitak svesti, bilateralne toničke
Kada? U svakoj situacija gde su epileptički kontrakcije svih ekstremiteta praćeni bradikardijom i
napadi teški ili nesavladivi apnenom.
Kako? Brzo primeniti i povećati dozu do • Semiologija: psihička aura, autonomni napad,
kompleksni motorni/ bilateralni tonički napadi (insula,
„velike“ temporalni režanj, orbitofrontalni korteks)
Koliko dugo? Dok se ne dokaže • Registrovana iktalna bradikardija
terapijska neefikasnost ili terapijska korist • ČESTI NAPADI! PONEKAD I VIŠE NAPADA
TOKOM DANA!
• Interiktalni EEG: levo temporalni šiljak
• Iktalni EEG: bez lokalizacionog značaja
• MR endokranijuma: bez lezije
• PET mozga: hipometabolizam levo frontalno
• ZAKLJUČAK: Farmakorezistentna frontalna epilepsija
3
30/10/2022
Primer pacijentkinje sa farmakorezistentnom epilepsijom kod koje je sledeći novi AEL Dr Tijana Vlaisavljević
bio efikasan Pacijentkinja N.R.
(Tića)
Spisak postojećih
Spisak ranije korišćenih, neefikasnih AEL nekorišćenih AEL
PB 100-150 mg 6 god. Bromidi Vigabatrin Lakosamid
PB+CBZ 100+600 mg 2 god. Fenitoin Gabapentin Perampanel
CBZ ≤1400 mg 6 god.
Primidon Felbamat Eslikarbazepin
CBZ+VPA 1000+1500 ng 2 god
Sultiam Tiagabin Brivaracetam
VPA+LTG 300+2000 mg 1 god
Acetazolamid Topiramat Retigabin
VPA+LTG+CLB 300+2000+20 mg 1 god
LTG+LVT 400+4000 mg 1 god Klonazepam Zonisamid Rufinamid Implantiran pacemaker.
Sada bez bradikardija!
LTG+LVT+ VPA 300+3000+1500 mg ½ god. Okskarbazepin Pregabalin Stiripentol
• Uz LTG+LVT+VPA (300+3000+1500 mg) dodat je Topiramat (TPM 3x50 mg)

– Proređenje napada PACIJENTKINJA JE BEZ NAPADA
• Doza Topiramata je brzo povećana do 3x200 mg uz LVT 2x1500 mg Žali se na:
– Napadi se više nisu javljali; postepeno je isključen LVT Sniženu fluentnost govora
• TPM (600 mg), bez napada poslednjih 9 godina, dobra podnošljivost Povremeno prisutna otežana nominacija
Ponekad zaboravi šta je htela da kaže (oštećenje pamćenja)
Farmakokinetika Dejstvo topiramata na druge lekove Interakcije Dejstvo drugih lekova na topiramat
• Hemijska struktura: Monosaharid sa sulfamatskom grupom. Sintetisan iz D-enantiomernog

izomera fruktoze.
– bočnom lancu ugljenik je supstituisan sulfamatnom grupom (2,3,4,5-Di- O -isopropiliden-(beta)-D-
fruktopiranozo sulfamat)
• Apsorpcija: brza i potpuna
• Bioraspoloživost : 81-95%, hrana usporava apsorpciju za oko 2h
inihibicija CYP2C19 izoenzima induktorno dejstvo na metabolizam topiramata
• Vezivanje za proteine plazme : <20%, veliki afinitet vezivanja za eritrocite
↑koncentraciju fenitoina, varfarin, omeprazol, karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, primidon,
• Poluvreme života T1/2: pantoprazol, amitriptilin, ciklofosfamid, rimfapicin - redukuju koncentraciju topiramata za oko
propranolol 50%
– Kod odraslih: 20-30h
indukcija CYP3A4 izoenzima inhibitorno dejstvo na metabolizam topiramata
↓ koncentraciju etinil estradiola, midazolam, propranolol, amitriptilin, litijum, sumatriptan - lako
amlodipine, verapamil, ciklosporin, povišavaju koncentracije topiramata
Doziranje takrolimus, klaritromicin, atorvastatin
Karbamazepin → topiramat povećava njegov renalni klirens za
topiramata: oko 60%.
1-2 puta dnevno Terapijske doze: koncetracija u plazmi 5-20 mg/L Interakcija na nivou renalnih tubula preko p-glikoproteina
Ali samo do 1200mg, veće doze ne.
Jovanović, M., Sokić, et al. Population pharmacokinetics of topiramate in adult patients with epilepsy using nonlinear mixed effects modelling. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2013.
4
30/10/2022
Neželjeni efekti
• Na osnovu farmakološkog dejstva: OPREZ!
– Oštećenje pažnje (31%), otežana nominacija (46%), snižena fluentnost (47%), oštećenje
pamćenja (36%), smanjenje mentalne brzine (32%), sniženje budnosti (20%)
– Javljaju se pri svakom kontaktu sa lekom
– Manje izražene ako se lek sporo uvodi
– Približno 1/3 pacijenata ima blage, 1/3 umerene a 1/3 teške smetnje.
• Trudnoća: Teratogen kod miševa, pacova i
– Po ukidanju sve smetnje se povlače.
– I pri malim dozama postoji negativno dejstvo na radnu memoriju i verbalnu fluentnost kunića
– Kod nekih pacijenata postoji tolerancija na neželjena dejstva.
• Akutno predoziranje: zamućenje vida, nistagmus, duple slike, – Kod ljudi, prolazi kroz placentu i iste koncentracije su
vrtoglavica, mučnina, povraćanje, ataksija, somnolencija, sopor, prisutne i u pupčanoj vrpci i krvi majke.
koma i smrt.
• Sistemska i hronična neželjena dejstva – Povećan rizik od kongenitalnih malformacija (naročito
– Anhidroza, akutna miopija sa glaukomom širokog ugla, kalkuloza bubrega, akroparestezije, rascepa nepca ili usana, hipospadije) tokom prvog
gubitak mase trimestra trudnoće.
• Idiosinkratska neželjena dejstva
– Izuzetno retka – 3 puta veća prevalenca velikih kongenitalnih malformacija.
Zaključak VALPROINSKA KISELINA (VPA)

• Sintetisana 1882. godine kao analog valerijanske kiseline (odoljen, macina trava)
od strane Beverly S. Burton.
• Topiramat ima veliku snagu i efikasnost
• Zbog tečnog agregatnog stanja koristila se kao rastvarač
• Ali cena je velika, jer neželjena dejstva dovode • 1962. godine Pierre Eymard slučajno otkriva antikonvulzivni efekat.
do gubitka najkvalitetnijih funkcija mozga • Tokom ispitivanja antikonvulzivnog efekta različitih supstanci. Rezultat je bio da je
• Zbog ovih kognitivnih smetnji upotreba svaka supstanca sprečavala konvulzije farmakološki izazvane pentilenetetrazolom
kod pacova. Valeriana officinalis
topiramata je smanjena
• Sistematično ispitivanje: G. Carraz u laboratoriji Sanofi-Syntelabo nastavlja
• Antiepileptik rezervne linije ispitivanja
• Registrovan prvo u Francuskoj 1965. godine.
O
CH3 CH2 CH2
CH C
CH3 CH2 CH2 OH
2-propilvalerička kiselina
2-propilvalerička kiselina
val -pro -ička kiselina
5
30/10/2022
Mehanizam dejstva Mehanizam dejstva
1. Metaboličko povećanje GABA u mozgu

– Povećava aktivnost glutamat dekarboksilaze 5. Uticaj na signalne puteve ćelijskog preživljavanja
– Inhibicija GABA transaminaze – ERK, CREB, MAPK, IP3, Wnt/b-catenin i dr
– Inhibicija generisanja i trajanja akcionih i 6. Uticaj na moždane lipide i metabolite
sinaptičkih potencijala, povećava prag za 7. Uticaj na nivo genoma
napade
– Inhibira histon deacetilazu, sprečava vezivanje
2. Inhibicija voltažno zavisnih Na+ kanala - histona za DNK i omogućava transkripciju
smanjenje frekvencije tetaničkih nizova akcionih – Epigenetska regulacija za ~20% gena
potencijala duž aksona
3. Inhibicija Ca++ kanala (T-tipa) - smanejnje
trajanja akcionih i sinaptičkih potencijala
4. Inhibicija ekscitatorne (glu) transmisije - smanjuje
oslobađanje neurotransmitera na terminalnom
završetku
Mehanizam antitumorskog dejstva valproata inhibicijom

Da li ste znali??? histon deacetilaze (HDAC)
• Dokazano je produženo preživljavanje bolesnika sa glioblastomom multiforme lečenih valproičnom kiselinom
• Inhibicija HDAC valproatom: produžena disocijacija G2/M prelaz
• Valproat inhibiše histon deacetilazu (HDAC) u mnogim tkivima
DNK od histona - produžuje izloženost DNK sistemu
– Acetilacija histona omogućava odmotavanje DNK i povećava transkripciju oko 20% gena „utišanih“ vezom sa anafazni
za transkripciju prelaz
histonima
– Valproat inhibiše deacetilaciju histona i produžuje transkripciju – skraćenje G1/G0/G2 faze ćelijskog ciklusa u kojoj
je ćelija inaktivna i u kojoj Hemo/Radio terapija ne
supresija ("utišavanje") koaktivatori aktivacija transkripcije gena deluju
transkripcije gena
histon acetil transferaza (HAT)
• Produženje S faze (interfaza) ciklusa ćelije ciklus
• Valproat inhibira HDAC: ponovna transkripcija ćelije
histon deacetilaza (HDAC) Interfaza:
kosupresori
suprimiranih gena u tumoru
Medijana preživljavanja: transkripcija
RT+TMZ: 60 nedelja Valproička kiselina – ponovna ekspresija (u tumoru suprimiranih)
(VPA) citokineza
RT+TMZ+VPA: 61 nedelja transkripcioni faktori RNA polimeraza II
proteina i signalnih sistema koji aktiviraju apoptozu
mRNK i suzbijaju rast i deobu tumorskih ćelija
Statistički značajno poboljšanje
preživljavanja sa kombinacijom: • smrt malignih ćelija
Poboljšana Povećana metilacija G1/S prelaz
RT + TMZ + VPA
efikasnost promotera MGMT gena protein
temozolomida
6
30/10/2022
Izbor AEL za lečenje bolesnika sa epilepsijom i Indikacije

tumorom mozga
1. Lek izbora za sve tipove napada u sklopu idiopatske
Prednosti generalizovane epilepsije;
Generalizovane epilepsije
– apsansni napadi ↑efektivnost valproat (SANAD)
nema interakcija malo interakcija antitumorsko dejstvo
– mioklonički napadi
– primarno GTK napadi
Lek 1. izbora: Lek 2. izbora: Lek 3. izbora:
2. Lek izbora kod simptomatskih generalizovanih
Perampanel (PNP) LTG / TPM / Valproička kiselina
epilepsija i dečjih epileptičkih encefalopatija
Levetiracetam (LEV) PGB (VPA) Valproat, retencija
3. Prevencija febrilnih konvulzija
4. Tumorska epilepsija
neželjena dejstva 5. Dodatni lek kod fokalnih napada
iritabilnost kod dece inhibicija enzima B
(TPM) 6. Prevencija migrene 50
TERATOGENOST 40
potreba za titracijom 7. Psihostabilizator: prevencija recidiva manije
30
20
10
0 VPA LTG TPM ukupno
Nedostaci
Glavne indikacije
• Do skoro neprevaziđen lek kod primarno generalizovanih REŠENJE

epilepsija – sada perampanel
– Lečenje je uspešno kod ~80% slučajeva • Valproat je lek izbora za lečenje muškaraca
• Levetiracetam je lek izbora za lečenje žena u generativnom periodu: prednost
– Lek izbora je valproat zbog najveće antiepileptičke snage
neškodljivosti nad efikasnošću u približno 50% slučajeva
– Jednako efikasan za lečenje apsansnih napada kao i etosuksimid • Etosuksimid je lek izbora protiv apsasnsnih napada u sklopu dečije apsansne
• Deluje protiv GTK napada kod Juvenilne apsansne epilepsije (JAE) epilepsije (i juvelnilne apsansne epilepsije)
– Najefikasniji lek za juvenilnu miokloničku epilepsiju – Deca lečena Etosuksimidom u adultnom dobu imaju ↓GTK napade
• Topirmat može da bude od koristi u rezistentnim slučajevima (zonisamid,
– Najefikasniji lek za generalizovanu epilepsiju samo sa GTK benzodiazepini, perampanel, lakozamid)
napadima • Ponekada je neophodno da se primenjuje valproat i kod žena (uz savet
– Najefikasniji lek za fotosenzitivne epilepsije kontracepcije)!
– Najefikasniji za ređe primarno generalizovane sindrome • Perampanel: efikasan protiv PGE a nema signala da postoji značajna
teratogenost
• Generalizovana epilepsija sa miokloničkim apsansima npr.
• A šta je sa fokalnim epilepsijama?

• Uvek postoji neko ALI...
– manje je efikasan od karbamazepina i lamotrigina
– Valproat je teratogen i ne treba ga davati ženama u generativnom periodu
– pomoćna terapija za fokalne epilepsije
7
30/10/2022
Doziranje
valproata: Farmakokinetika i metabolizam • Koji god da se oblik Interakcije
2-4 puta dnevno valproata koristi:
– valproična kiselina Dejstvo valproata na druge lekove Dejstvo drugih lekova na valproat
• Hemijska struktura: Masna kiselina sa razgranatim bočnim lancem: N-dipropil – natrijum valproat
sirćetna kiselina
– divalproeks natrijum
• Apsorpcija: brza i skoro potpuna
• Tmax: 1-2h za konvencionalne tablete, 3-6h za obložene a 10-12h za tablete sa – Valproamid…
sporim oslobađanjem • Aktivna supstanca
• Vezivanje za proteine plazme: 90% je uvek induktorno dejstvo na metabolizam valproata
Moćan inhibitor mnogih hepatičkih enzima.
• Bioraspoloživost: potpuna Povećava koncentraciju supstrata tih enzima - karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, primidon,
• T1/2: 11-20h – valproična - karbamazepin, lamotrigin, klonazepam,
rifampicin, etosukcimid, topiramat, cisplatina,
oralni kontraceptivi, metotreksat, i
• Postoji 5 metaboličkih puteva: glukuronidizacija, ß oksidacija, ώ, ώ1 i ώ2
oksidacija kiselina fenobarbiton, etosuksimid
karbapenemski antibiotici
– Produkti ß oksidacije su aktivni metaboliti: 2-en-VPA je antikonvulzivan i stvara Interakcije u distribuciji (vezivanje za proteine plazme)
se pri nižim koncentracijama; 4-en-VPA je hepatotoksičan i teratogen i stvara inhibitorno dejstvo na metabolizam valproata
- acetil-salicilna kiselina, fenilbutazon, fenitoin, - felbamat, klobazam i stiripentol, izonijazid,
se pri visokim koncentracijama Najčešći preparat na srpskom tržištu varfarin, acenokumarol
(Eftil) sertralin
• Hepatičnim metabolizmom se eliminiše 97%.
145 mg valproične kiseline
333 mg Na-valproata
Terapijske doze: koncetracija u plazmi 50-100 mg/l (350-700 μmol/l)
Scenario I Scenario II
Pacijent je imao akutni ishemijski moždani Razvija fokalni napad sa sekundarnom generalizacijom – COVID bolnica Batajnica
udar pre godinu dana. dg. post stroke epilepsija
Pacijent sa bilateralnom pneumonijom u terapiji ceftriakson i
meropenem
Pacijent uzima aspirin 100mg Napad
U ličnoj anamnezi: boluje od epilepsije. Uzima Eftil 500mg 2x1
Da li uvesti u terapiju valproat?
Aspirin se u Valproat se u
visokim Aspirin je inhibitor visokim
koncentracijama beta oksidacije, koncentracijama
vezuje za proteine metabolizam vezuje za proteine
plazme valproata plazme
Koncentracija aspirina↑ = Toksičnost Koncentracija valproata↑ = Toksičnost Meropenem je antibiotik širokog spektra, deluje na gram- i
gram+ bakterije kao i na anaerobe.
Praćenje krvne slike Određivanje nivoa valproata Oprez kod hirurških intervencija Drugi AEL Uništava bakterijsku saprofitnu floru GITa koja je
neophodna za resorpciju valproata koji podleže
enterohepatičnoj recirkulaciji
8
30/10/2022
Inhibicija metabolizma lamotrigina valproatom: osnov za sinergizam OPREZ!
• Trudnoća: Abnormalni ishodi trudnoće i veći rizik od

Doza LTG Koncentracija kongenitalnih malformacija.
Terapija % efikasnosti
(mg/dan) LTG (mg/l)
• Kongenitalne malformacije: Kod 11% dece koja su
VPA+LTG 83% 100 4,7 bila su izložena monoterapiji valproatom
LTG mono 60% 200 5,5
• Najčešće su malformacije neuralne cevi, dimorfizam
LTG+CBZ 43% 350 3,6 lica, rascep usne i nepca, stenoza lobanje, srčane,
bubrežne i urogenitalne anomalije, anomalije udova.
LTG+PHT 34% 350 3,3
• Razvojni poremećaji: do 30-40% dece zastoj u

VPA inhibiše enzim uridil difosfat glukuronil transferazu (UGT) momentalno ranom psihomotornom razvoju, imaju niže
70 intelektualne sposobnosti, slabe govorne veštine i
60
T1/2 LTG (h)
Produženje
50 probleme sa pamćenjem.
40
30
+ =
20
10
0
200 400 600
Doza VPA (mg/dan)
800 1000 1200 • IZRAZITO JE TERATOGEN!
Neželjena dejstva Zaključak
• Očekivana neželjena dejstva na osnovu poznate

• Antiepileptik za lečenje celog spektra epileptičkih poremećaja
farmakologije
– Pospanost, glavobolja, umor • Efikasan za lečenje idiopatskih generalizovanih epilepsija, koristi se i kod dečjih
• Akutno predoziranje - konfuznost koja se smenjuje sa epileptičkih encefalopatija, a takođe i za lečenje fokalnih napada
agitacijom, somnolencija, edem mozga, encefalopatski nalaz u • Teške komplikacije se često javljaju u svim uzrastima
EEG-u, koma, smrt
• Reproduktivna toksičnost van i tokom trudnoće onemogućava njegovu primenu kod
• Sistemska i hronična neželjena dejstva
žena u generativnom periodu
– Gastrički nadražaj (25%), porast telesne težine,
• Koristi se i dalje prevashodno zbog njegove neprevaziđene antiepileptičke snage
policistični ovarijumi, tremor, trombocitopenija,
proređenje kose, hiperamonijemija, porast jetrinih
enzima
• Idiosinkratska dejstva
– Metaboliti valproinske kiseline su mitohondrijski toksini;
u prve 2 god života remete metabolizam amonijaka.
– Akutna nekroza jetre (1:500 deca < 2 godine na
politerapiji; 1:12.000 deca > 2 godine na politerapiji;
1:37.000 na monoterapiji);
– Akutni pankreatitis
– Sindrom sličan SLE
9
30/10/2022
ZONISAMID (ZNS) Mehanizam dejstva

1. Inhibicija voltažno-zavisnih Na+
kanala - smanjenje frekvencije
• Sintetisan od strane Hitoshi Una 1972. godine, kompanija Dainippon Sumitomo Pharma u Japanu koja tetaničkih nizova akcionih potencijala
je testirala antipsihotike. duž aksona
• Antiepileptička aktivnost je prepoznata tokom rutinskog antikonvulzivnog testiranja psihijatrijskih lekova 2. Spora inaktivacija Na+ kanala
– potvrđeno MES testom (Maximal electroshock seizure test - jedan od dva standardna skrining
3. Inhibicija T-tipa voltažno-
modela za epilepsije).
zavisnih Ca++ kanala -
• Registrovan 1989. kao Excegran (Japan), 2000. kao Zonegram (ELAN), smanjenje trajanja akcionih i
• Tek 2004, Kompanija EISAI preuzima sva prava za USA, Evropu i Aziju sinaptičkih potencijala
4. GABA-ergičko dejstvo - inibicija
generisanja i trajanja akcionih i
sinaptičkih potencijala, povećava prag
za napade
5. Smanjuje preuzimanje GABA,
povećava preuzimanje
glutamata iz sinapričke
pukotine u neurone i gliju
– povećava sinaptičku inhibiciju,
smanjuje ekscitaciju
Indikacije Efikasnost
• Fokalni napadi bez progresije u bilateralne toničko-kloničke napade • Do 2018. godine objavljeno je 5 kliničkih studija kod dece i 10 kod odraslih za lečenje
• Fokalni napadi sa progresijom u bilateralne toničko-kloničke napade fokalnih epilepsija
• Ali može se koristiti i za: • Kumulativni procenat bolesnika koji su reagovali smanjenjem napada za >50% je iznosio
Idiopatske generalizovane epilepsije (uključujući apsansne i 21 do 67%
miokloničke napade) • Medijana smanjenja broja napada u odnosu na placebo je iznosila 26 do 73%, dok je 5%
Infantiln spazami u sklopu Westovog sindroma bolesnika tokom >12 nedelja imalo remisiju napada
Profilaksa migrenskih glavobolja
• Zonisamid je poređen sa karbamazepinom i bio je slične efikasnosti ("neinferioran"):
Neuropatski bol 79,4% bolesnika lečenih zonisamidom i 83,7% bolesnika lečenih karbamazepinom su bili u
Parkinsonizam remisiji tokom prvih 26 nedelja ili duže
Ekstrapiramidne smetnje u sklopu demencije sa Levijevim telima – U studijama je pokazana i efikasnost zonisamida protiv generalizovanih napada,
Gojaznost posebno apsansnih i miokloničkih
Luciano AL, Shorvon SD. Results of treatment changes in patients with apparently drug-resistant chronic epilepsy. Ann Neurol 2007;62:375-381. Callaghan BC, Anand K, Hesdorffer D, Hauser WA, French JA.
Likelihood of seizure remission in an adult population with refractory epilepsy. Ann Neurol 2007;62:382-389. French JA, Faught E. Rational Polytherapy. Epilepsia 2009 Sep;50 Suppl 8:63-68.
10
30/10/2022
Podnošljivost i retencija terapije zonisamidom Efikasnost farmakoterapije kod farmakorezistentnih bolesnika: Meta analiza
Glavobolja 5,3%
• Sistematski pregled i meta analiza 55 članaka sa 11.106
DOBRA RETENCIJA Iritabilnost 5,8%
92% bolesnika, koji su uzimali ZNS 6 meseci u bolesnika sa farmakorezistentnom epilepsijom lečenih
kontinuitetu, nastavili su lečenje >2 godine Smanjenje dodatim novim antiepileptikom - ZONISAMID
5,8%
telesne • Verovatnoća remisije >1 godine
74% mase
Omaglica 6% – 6% (95%IP 4-8; p<0,001)
60%
58%
• Verovatnoća smanjenja broja napada >50%
Umor 9,3%
53% – 21% (95%IP 19-24; P<0,001)
44% Pospanost 12,1% • Verovatnoća recidiva
– 50%-70% posle 5-7 godina
Slab apetit 15,6%
• Korist od Zonisamida
0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% 16% 18% – 1 od 20 će da ima veliku korist
• Meta-analiza 17 studija, 398 pacijenata – 4 od 20 će da ima značajnu korist
– Niska učestalost bilo kojih ozbiljnih neželjenih dejstava (3,5%)
• Svaki pacijent sa farmakorezistentnom epilepsijom
– Najčešći razlozi odustajanja od terapije su bili letargija (1%) i umor (1%)
ZNS LTG OXC LEV TPM
treba da prođe kroz probu Zonisamidom
– Dobra podnošljivost je održana tokom praćenja od 3 godine s predvidljivim
sigurnosnim profilom
Cross JH et al. Eur J Paed Neurol 2014; 18:747-758. Beyenburg S, Stavem K, Schmidt D. Placebo-corrected efficacy of modern antiepileptic drugs for refractory epilepsy: systematic review and meta-analysis. Epilepsia 2010;51:7-26.
Terapijske taktike
Farmakokinetika
Krenuti sa najmanjom • Hemijska struktura: sulfonamid
Na početku "low"
efikasnom dozom (25 mg) Start low • Apsorpcija: brza
Tokom Povećavati sporo u malim Go slow • Tmax : 2-5h
"slow"
titracije koracima (50 mg na 14 dana) mala ili srednja doza
lekova je dovoljna • Bioraspoloživost: 100%
Tokom rane Pokušati sa primenom manje 70-80%
evaluacije ili srednje doze (200-300 mg)
"try" • Vezivanje za proteine plazme: 40-60%
• Metabolizam (eliminacija): metaboliše se oksidacijom (Cyp3A4, 3A7, 3A5), acetilacijom
Ako ne ide Povećati dozu do maksimalne • Poluvreme života T1/2: 50-70h u monoterapiji, a 25-35h uz antiepileptike koji su induktori
"push"
dobro koja se toleriše (500 mg) Push the dose enzima
Neophodna velika doza,
Tokom kasne Lek primenjivati dok se ne politerapijske
"try"
evaluacije dokaže terapijska neefikasnost kombinacije, česta
neželjena dejstva
Ako i dalje Pokušavati ponovo sa svakim "do not Doziranje
20-30%
ne ide dobro novim lekom (n=1 sistem) give-up" zonisamida:
1 put dnevno
- Zonisamid se uvodi sporo da bi se minimizovao štetni uticaj ukoliko se pojavi hipersenzitivni sindrom (ne javlja posle 8 nedelja).
- Doza može da se povećava za po 50 mg na po 2 nedelje do ukupne doze od 500 mg. Maksimalna doza je 1000 mg dnevno.
- Kod dece se terapija počinje dozom od 1 mg/kg/dan, dok su uobičajene doze 6-8 mg/kg/dan.
11
30/10/2022
Neželjeni efekti
Interakcije
• Očekivana neželjena dejstva na osnovu poznate farmakologije
Dejstvo zonisamida na druge lekove – Somnolencija, vrtoglavica, diplopija, ataksija, dizartrija, nauzeja, povraćanje.
Dejstvo drugih lekova na zonisamid
• Akutno predoziranje – (doza od 12,6 g) povraćanje, somnolencija,
sopor, metabolička acidoza, poliurija, pun oporavak posle 2-3 dana.
• Sistemska i hronična neželjena dejstva
– Kognitivne smetnje, oštećenje radne memorije i retencije pamćenja, smanjuje
fluentnost govora, parestezije, bubrežni kalkulusi (1-5%), IgA deficijencija,
smanjenje telesne mase
• Idiosinkratska dejstva
Induktorno dejstvo zonisamida Induktorno dejstvo na metabolizam zonisamida – Psihoza, kožni osip, agranulocitoza, hipersenzitivni sindrom (DRESS - Drug
- Nije poznato - fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin i primidon - reaction with eosinophilia and systemic symptoms).
smanjuju koncentraciju zonisamida u serumu
Inhibitorno dejstvo zonisamida
• Oprez u trudnoći – dokazano dovodi do rođenja dece male telesne mase -
- Nije poznato Inhibitorno dejstvo na metabolizam zonisamida Small for gestational age (SGA)
- Nije poznato
Terapijske doze: koncetracija u plazmi 10-40 mg/L
Zaključak
• Zonisamid ima višestruki mehanizam dejstva i značajnu efikasnost protiv

fokalnih i generalizovanih epileptičnih napada
• Deluje i na migrenu, neuropatski bol, gojaznost i protiv parkinsonizma
• Ima manji i blaži spektar neželjenih efekata od nekih drugih antiepileptika
• Ipak neki neželjeni efekti mogu bit ozbiljni i životno ugrožavajući (npr.
DRESS)
• Koristan je lek za značajan broj pacijenata sa epilepsijom
12
Stana Petrovic- Gabapentinoidi 22-Oct-22
1 2
3 4
5 6
23. Epileptoloska skola, Kopaonik 1

7 8
9 10
11 12

13 14
15 16
17 18

19 20
21 22
23 24

25 26
27 28
29 30

31 32
33 34
35 36

37 38
39 40
41 42

43 44
45 46
47 48

49

30/10/2022
Definicija epileptičnog statusa

• Epileptični status je stanje koje nastaje ili zbog neuspeha
mehanizama odgovornih za prekidanje napada ili zbog
ANTISTATUSNI otpočinjanja mehanizama koji vode do abnormalno
LEKOVI prolongiranog napada (posle vremenske odrednice T1).
• To je stanje koje može imati dugoročne posledice (posle

vremenske odrednice T2), uključujući oštećenje i smrt neurona, i
promene u neuronskim mrežama u zavisnosti od tipa i trajanja
Autor: dr Mladen Janković napada.
Mentor: Doc. dr Ivana Berisavac ILAE (2015.)
Trinka, E et Al. (2015), A definition and classification of status epilepticus – Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus. Epilepsia, 56: 1515-1523.
Definicija kroz dve operativne dimenzije Klasifikacija epileptičnog statusa

1. Semiološka klasifikacija 2. Prema starosnoj dobi:
Terapija • SE sa promnentnim motornim simptomima • Neonatus (0 – 30 dana)
treba da Status treba da • Rano denjstvo (1 mes. – 2 god.)
– Toničko – klonički SE, konvulzivni • Detinjstvo (2.god – 12 god.)
počne je prekinut – Mioklonički • Adolescencija i odraslo doba (12 god. - 59 god)
– Fokalni motorni • Starije osobe (≥ 60 god.)
T1 Izostanak
T2 Mogućnost – Tonički
spontanog oštećenja – Hiperkinetički
3. Prema EEG korelatu:
prestanka mozga • SE bez prominentnih motornih simptoma • Lokalizacija
Generalizovani 5 min 30 min – Nekonvulzivni SE sa komom • Vrsta obrasca
toničko – klonički – Nekonvulzivni SE bez kome • Morfologija
status • Granični sindromi • Vremenska povezanost
• Modulacija
– Epileptične encefalopatije • Uticaj intervencija (lekova) na EEG
Fokalni status sa – Koma sa neevoluirajućim EEG obrascem
pomućenjem svesti 10 min 60 min – Bihejvioralni poremećaji kod pacijenata sa 4. Etiologija
epilepsijom • Simptomatski
– Akutna konfuzna stanja sa epileptiformnim EEG • Kriptogeni
Apsansni status 10 – 15 min nepoznato obrascima
1
30/10/2022
Patofiziologija epileptičnog statusa
Etiologija epileptičnog statusa
• Nepotpuno razjašnjena • Mehanizmi odgovorni za:
• Krucijalna u razumevanju izmene  prekid napada - deplecija neurotransmitera,
• Simptomatski Najčešći i lako
farmakodinamike, farmakokinetike i jonske promene, acidoza, deplecija ATP-a,
prepoznatljivi nastanka rezistencije na lekove povećana GABA aktivnost, oslobađanje
– Akutni uzroci SE adenozina i peptida
– Odloženi  abnormalno produženje napada - poremećaj
krvno - moždane barijere, inflamacija i
– Progresivni povećana ekspresija proepileptogenih peptida.
– SE u definisanim
elektrokliničkim
sindromima
• Kriptogeni
Trinka E, Höfler J, Zerbs A. Causes of status epilepticus. Epilepsia 2012;53(suppl 4):127-138. Walker MC. Pathophysiology of status epilepticus. Neurosci Lett. 2018 Feb 22;667:84-91.
Principi i ciljevi lečenja epileptičnog statusa Inicijalni pristup i akutna stabilizacija vitalnih parametara u epileptičnom statusu
- Provera disanja, Osnovno: Respiratorna
Akutne mere
Bedside pregled
Tehnički monitoring
auskultacija - Glikemija (serum, funkcija
• Sigurna dijagnoza
- Provera disajnog kaplarna krv) - Obezediti disajni put
puta. Orofaringealni - Pulsna oksimetrija i ventilaciju pluća
• Stabilizacija vitalnih parametara airway? Intubacija?
- Arterijska tenzija
- Znaci povraćanja Cirkulacija
- Temperatura
• Terminacija SE antisatusnim lekovima u što kraćem - Koža: perfuzija, - Korigovati arterijsku
temperatura, osip, - Procena telesne
vremenskom periodu povrede težine tenziju
- EKG - “Tolerisati“
- Palpacija arterijskih hipertenziju
• Prepoznavanje i lečenje uzroka i provocirajućih faktora pulseva Ako je intubiran:
- “Tolerisati“
- Klinička - Provera parametara tahikardiju
• Prevencija i lečenje komplikacija prezentacija SE na respiratoru
- Obezbediti vensku
- Brzi neurološki - Provera tubusa i liniju
pregled (bulbusi? njegovog položaja
zenice?)
TreimanDM. Ch44. Status Epileptcus. In: Wyllie(ed.) TheTreatmentofEpilepsy: PrinciplesandPractice, 2001
2
30/10/2022
Rani status epilepticus: Faza 1
Epileptična aktivnost
Stabilizovati pacijenta i pripremiti
Kliniči tok i terapijske implikacije odgovarajuću dozu BZD
Ispunjenje vremenskog kriterijuma T1

Def: 5 minuta za SE sa prominentnim SENSE studija, 2019
motornim fenomenima, 10 minuta za ostale • Benzodijazepini
– Agonisti GABA-A receptora –
Rani SE: Premonitorni SE Prva linija: IV (IN, IM ili bukalno) BZD • Prediktivni faktori prekida epileptičnog
povećavaju frekvenciju otvaranja
U prvih 5-10 min statusa u kliničkoj praksi
hloridnih kanala
• 1049 pacijenata, 1079 epizoda SE
Razvijeni SE: refraktaran na terapiju prve Druga linija: IV antistatusni lekovi – Poluživot u plazmi: 2-40h • 457 (43 %) GCSE
linije (BZD) Obično od 10. – 30. minuta – Hepatični metabolizam (aktivni
metaboliti) - Inicijalni tretman bezodijazepinima je
Refraktaran SE: refraktaran na BZD i Treća linija: IV anestetici
Obično od 30. – 60. minuta
– Neželjeni efekti: Somnolencija, nezavisan prediktivni faktor prekida
najmenje jedan antistatusni lek sedacija, respiratorna i SE u kraćem vremenskom periodu za
kardiovaskularna depresija GCSE i za non - GCSE.
Super refraktaran SE: SE koji je prisutan i Def: 24 h
24h nakon primene anestetika - GCSE (HR, 9.62; 95% CI, 1.34–69.3;
Terapija prvog izbora u lečenju p = 0.04)
Prolongirani super Prolongirani Def: 7 dana
epileptičnog statusa! - Non – GCSE (HR, 1.96; 95% CI, 1.36–2.84;
refraktarni refraktarni p < 0.001)
Trinka E, Leitinger M. Management of Status Epilepticus, Refractory Status Epilepticus, and Super-refractory Status Epilepticus. Continuum (Minneap Minn). 2022 Apr 1;28(2):559-602 Kellinghaus, Christoph et al. “Factors predicting cessation of status epilepticus in clinical practice: Data from a prospective observational registry (SENSE).” Annals of neurology vol. 85,3 (2019): 421-432.
Rani status epilepticus: Faza 1 Rani status epilepticus: Faza 1

Diazepam Midazolam Lorazepam Klonazepam
Non – IV MDZ vs DZP (iv, rektalno)
 Liposolubilan  Hidrosolubilan  Liposolubilan  Liposolubilan
(LZP < DZP) ( LZP < KZP<DZP) 1602 pacijenta – deca i odrasli Bukalni ili intranazalni MDZ je
 Brzo prolazi KMB ali  Na fiziološkom pH terapija prvog izbora u
se i brzo redistribuira postaje lipofilan –  Ne podleže rapidnoj  Ne podleže rapidnoj  Podjednaka efikasnost u prekidu napada vanhospitalnim uslovima.
u perifernim tkivima brzo prolazi KMB redistribuciji redistribuciji  Podjednaka zastupljenost neželjenih efakata
 Dug poluživot i brzo
 Brz antikonvulzivni  Brzo ali kratko  Duže dejstvo u dejstvo  MDZ: Kraći vremenski interval od momenta
efekat dejstvo odnosu na DZP  Ograničen broj dolaska u UC do prekida napada
studija Prosečna razlika: – 3.67 min Doza:
IV i rektalno IV, IM, IN i bukalno IV i IN IV  MDZ: Kraći vremenski interval od momenta DZP (rektalno) i MDZ (bukalno, IM)
dolaska u UC do momenta primene leka 10 mg (5 mg kod starijih ili kod
Doza (IV): 0.1 mg/kg Doza (IV): 0.1 – 0.2 mg/kg Doza (IV): 0.1 mg/kg Doza (IV): 1 mg
Prosečna razlika: - 3.56 min
(5-10 mg u pojedinačnoj (do 10 mg u (do 4 mg u pojedinačnoj Maksimalna doza: 2 mg pacijanata < 50 kg)
dozi); pojedinačnoj dozi); dozi);  Bukalni MDZ diskretno efikasniji od
Maksimalna doza: 20 mg; Maksimalna doza: 20 mg; Maksimalna doza: 8 mg; rektalnog DZP (OR: 1.78; 95% CI: 1.11 to
2.85;)
Brigo F et Al. Nonintravenous midazolam versus intravenous or rectal diazepam for the treatment of early status epilepticus: A systematic review with meta-analysis. Epilepsy Behav. 2015
Trinka, Eugen et al. “Pharmacotherapy for Status Epilepticus.” Drugs vol. 75,13 (2015): 1499-521 Aug;49:325-36.
3
30/10/2022
Rani status epilepticus: Faza 1 Razvijeni status epilepticus: faza 2

Socioekonomski i vremenski faktor
Rezistencija na benzodijazepine  Fenobarbiton
• ~ 36 % SE rezistentno na BZD • Agonist GABA-A receptora – produžava vreme trajanja
• Vremenski faktor! (>60 min) otvorenosti hloridnih kanala
• Uzrok SE ? • Poluživot u plazmi ~ 60h
• Neadkevatna doza • Snažan induktor enzima jetre
• Uzrok rezistencije: • Glavni neželjeni efekti: sedacija, respiratorna depresija,
– Nasledni hipotenzija
• Mutacije u GABA-R • Primena zahteva kardiorespiratorni monitoring
– Stečeni
• Tolerancija nezavisna od SE • Doza (IV): 10 - 15 mg/kg
• Patofiziološke promene u toku • Maksimalna doza: 20 mg/kg
SE • Maksimalna brzina: 50 mg/min
Burman, R.J., et al. Why won’t it stop? The dynamics of benzodiazepine resistance in
status epilepticus. Nat Rev Neurol 18, 428–441 (2022)
Razvijeni status epilepticus: Faza 2 Razvijeni status epilepticus: Faza 2

 Fenitoin  Fosfenitoin  Valproična kiselina / Valproat
• Nespecifični blokator voltažno zavisnih • Doza (IV): 30-40 mg/kg
• Hidrosolubilan prekursor fenitoina • Višestruki mehanizam dejstva
natrijumovih kanala • Maksimalna doza: 3000 mg
• Konverzija u fenitoin (15 min) ( stimulacija GABAnergičke neurotransmisije,
• Liposolubilan • Maksimalna brzina: 10 mg/kg/min
• Mogućnost brže primene blokator voltažno zavisnih kanala...)
• Rastvorljiv u alkalnoj sredini
• Bolja lokalna podnošljivost • Poluživot u plazmi 12 – 15 h
• Uzak terapijski indeks • Odloženo dejstvo
• Rapidno dejstvo nakon IV primene
• Spora infuzija, odloženo dejstvo
• Doza (IV): 30 mg/kg, • Visok nivo vezivanja za proteine plazme, hepatični
• Rizik od precipitacije: iritacija,
• Maksimalna brzina: 150 mg/kg metabolizam
tromboflebitis, kompartment sindrom
• Učestalost neželjenih efekata <10%
• Hipotenzija (28% – 50%),
• Vrtoglavica, blaga hipotenzija, trombocitopenija
aritmije (2%)
• Akutna encefalopatija (hepatični poremećaj i
hiperamonijemija)
• Doza (IV): 20 mg/kg
• Maksimalna brzina: 50 mg/min
4
30/10/2022
Razvijeni status epilepticus: Faza 2 Razvijeni status epilepticus: Faza 2
 Levetiracetam • Doza (IV): 60 mg/kg  Lakozamid

• Maksimalna doza: 4500 mg • Doza (IV): 200 – 400 mg
• Modulacija funkcije sinaptičkog vezikularnog • Maksimalna brzina 2 - 5 mg/kg/min • Stimuliše sporu inaktivaciju voltažno - • Maksimalna doza: 600 mg
proteina 2A (SV2A) zavisnih natrijumovih kanala • Maksimalna brzina: 5 - 10 mg/min
• Poluživot u plazmi ~ 7h • Poluživot u plazmi ~ 13 h
• Izlučuje se nepromenjen putem urina • Brzo dejstvo
• Odsustvo interakcija • Mala učestalost neželjenih efekata
• Dobar sigurnosni profil • Sedacija, hipotenzija, poremećaji srčaog ritma
• Retko neželjeni efekti: somnolencija, sedacija, (AV blok)
agitacija i trombocitopenija • Nedostatak kliničkog iskustva i randomizovanih
• Prilagođavanje doze kod renalne insuficijencije studija
Razvijeni status epilepticus: Faza 2 Ishod efikasnosti:

Ishod:
A. Prekid SE u prvih sat vremena
B. Odsustvo napada nakon 24h
C. Respiratorna depresija
D. Hipotenzija
5 RCT studija
349 pacijenata
Komparacija:
• Valproat 20-30 mg/kg
• Fenitoin 20 mg/kg
• Diazepam 0.2 mg/kg, 4mg/h
• Fenobarbiton 20 mg/kg, 100 mg na 6h
• Lakozamid 400 mg
• Levetiracetam 20 mg/kg
Brigo F, Del Giovane C, Nardone R, Trinka E, Lattanzi S. Intravenous antiepileptic drugs in adults with benzodiazepine-resistant convulsive status epilepticus: A systematic review and network
meta-analysis. Epilepsy Behav. 2019 Dec;101(Pt B):106466.
5
30/10/2022
• Koji su to najbolji dokazi koje trenutno imamo za BZD - rezistentni SE.

Sigurnosni ishod:
ESETT, 2019;
Odrasli i deca (>2god.)
N = 384; Konvulzivni status epilepticus
• LEV (60 mg/kg, max 4500 mg)
• PHT ( 20 mg PE/Kg, max 1500 mgPE)
• VAL ( 40 mg/kg, max 3000 mg)
EcLiPSE, 2019
Deca ( 6 mes. – 18. god)
N = 152, Konvulzivni status epilepticus
• LEV (40 mg/kg – za 5 min, max 2500 mg)
• PHT (20 mg /kg – za 20 min, max 2000 mg)
ConSEPT, 2019
Deca (3 mes. – 16 god.)
N = 234, Konvulzivni status epilepticus
• LEV (40 mg/kg – za 5 min)
• PHT (20 mg /kg - za 20 min)
Kapur J, NETT and PECARN, Al. Investigators. Randomized Trial of Three Anticonvulsant Medications for Status Epilepticus. N Engl J Med. 2019 Nov 28;381(22):2103-2113.
EFIKASNOST NEŽELjENI EFEKTI

AEL Prekinut SE Vreme do prekida SE
• ESETT N (%) (medijana): • ESETT • ConSEPT
• EcLiPSE LEV 106 (70 %) 35 min • EcLiPSE

PHT 86 (64 %) 45 min
• ConSEPT
Lyttle, Mark D et al. “Levetiracetam versus phenytoin for second-line treatment of paediatric convulsive status epilepticus (EcLiPSE): a multicentre, open-label, randomised trial.” Lancet (London, England) vol. 393,10186 (2019): 2125- Dalziel, Stuart R et al. “Levetiracetam versus phenytoin for second-line treatment of convulsive status epilepticus in children (ConSEPT): an open-label, multicentre, randomised controlled trial.” Lancet (London, England) vol. 393,10186
2134. (2019): 2135-2145.
6
30/10/2022
Refraktarni i super - refraktorni status epilepticus: Faza 3 i 4 Refraktorni i super - refraktorni status epilepticus: Faza 3 i 4
Razvijeni SE ► Refraktorni SE 12 – 48% Lekovi izbora: ANESTETICI
Mortalitet: 10- 40%  Midazolam
Najčeće upotrebljavani: • Udarna doza: 0.1 – 0.3 mg/kg
Refraktorni SE ► Super-refraktorni SE 15 - 22% • Doza održavanja: 0.05 – 0.5 mg/kg/h
• Agonist GABA-A receptora
Mortalitet: 35 – 65% • Midazolam • Brz efekat, kratak poluživot u plazmi (0.8 – 2.8h)
• Propofol • Ekskrecija putem bubrega
• Pentobarbital • Akumulacija i produženje efekta kod renalne
• Uloga kontinuiranog EEG-a u dijagnostici i
terapiji • Ketamin insuficijencije i gojaznih pacijenata
• Cilj lečenja: eliminacija ili redukcija epileptične • Glavni neželjeni efekti:
aktivnosti na EEG-u – hipotenzija (30-50%)
• Prekid elektrografskih napada ili burst • Procena rizika i benefita – respiratorna depresija (potreba za intubacijom)
suppression
• Rizik od tahifilaksije kod produžene primene
Alolayan YS, McKinley K, Bhatia R, Alkhachroum A. Review and Updates on the Treatment of Refractory and Super Refractory Status Epilepticus. J Clin Med. 2021 Jul 7;10(14):3028.; Rai S,
Drislane FW. Treatment of Refractory and Super-refractory Status Epilepticus. Neurotherapeutics. 2018 Jul;15(3):697-712
Kontinuirana infuzija Midazolama – pitanje doze?

Refraktorni i super - refraktorni status epilepticus: Faza 3 i 4
Niska doza Visoka doza OR (CI 95%)
kIV-MDZ kIV-MDZ  Propofol
• Retrospektivna • Udarna doza: 2 mg/kg
studija 0.2 mg/kg/h 0.4 mg/kg/h
• Doza održavanja: 5 - 10 mg/kg/h (1-3 mg/kg/h)
• 129 pacijenata • Agonist GABA-A receptora
• Refraktorni SE Broj pacijenata (N = 29) (N = 100) Antagonist NMDA receptora
• 2 subpopulacije Kontrola napada • Brzodelujući anestetik
Probojni napadi 15 (52%) 46 (46%) 0.80(0.35 – 1.82) • 10% lipidna emulzija (1.1 kCal/ml)
• Medijana Napadi nakon 16/25 (64%) 11/75 (15%) 0.10 (0.03 – 0.27) • Smanjuje intrakranijalni pritisak i
ukidanja MDZ metaboličke potrebe mozga
maksimalne doze (48h)
• Neželjeni efekti:
održavanja: Neuspeh terapije 5 (17%) 15(15%) 0.85 (0.28 – 2.57)
– Hipotenzija (22% – 55%)
 0.4 mg/kg/h Ishod
– Respiratorna depresija
 0.2 mg/kg/h Mortalitet na 18 (62%) 40 (40%) 0.41 (0.17 – 0.95)
– Hipertrigliceridemija
otpustu
– Infuzijski sindrom propofola (1%)
Fernandez, Andres, et al. "High-dose midazolam infusion for refractory status epilepticus." Neurology 82.4 (2014): 359-365.
7
30/10/2022
Refraktorni i super - refraktorni status epilepticus: Faza 3 i 4 Refraktorni i super - refraktorni status epilepticus: Faza 3 i 4
 Barbiturati (Tiopental / Pentobarbital)  Ketamin

Udarna doza: 2 – 7.5 mg/kg/h
Doza održavanja: 0.3 – 5 mg/kg/h
• Agonisti GABA-A receptora • Udarna doza: 100 - 250 mg/kg
• Doza održavanja: 3 - 5 mg/kg/min • Antagonist NMDA receptora
Antagonisti AMPA receptora
• Poluživot u plazmi 2 - 3 h
• Tendencija akumulacije u telu, produženi efekat
• Varijabilna efikasnost u retrospektivnim
• Hepatični metabolizam, česte interakcije studijama (28 – 91%)
• Visok rizik fatalnih komplikacija • Neželjeni efekti:
– Kardiorespiratorna depresija – hiper- i hipotenzija
– Hipotenzija (29 – 77%) – srčane aritmije
– Paralitični ileus (10%) – metabolička acidoza
– Metabolička acidoza (1%) – hipersalivacija
– Edem jezika • Opreznost kod kardiovaskularnih bolesnika
– Imunosupresija

• Optimalno
trajanje
• Kako izabrati
terapijske
odgovarajući lek?
kome i seizure-
• Odsustvo visoko free perioda?
kvalitetnih dokaza 100% * p< 0.01; ** p< 0.001; Midazolam
Više doze anestetika (veća dubina
Propofol
80% Pentobarbital terapijske kome) je povezana sa:
**
• Trenutne • Manjom učestalošću intrahospitalnih
• Razmotriti: 60%
** preporuke: komplikacija
– Karakteristike i sigurnosni 40% (OR 0.32; 95 CI 0.15 – 0.67; p =0.003;
** • 24 – 48 h seizure –
profil leka * free perioda uz
• Kraćim trajanjem mehaničke ventilacije
20%
– Stanje i komorbiditete ** (p = 0.012)
* ** graduisano
0% • Kraćim intrahospitalnim boravkom
pacijenta smanjivanje doze
Neuspeh u Probojni Napadi Hipotenzija Zamena Mortalitet (p= 0.015)
prvih 6h napadi nakon leka anestetika.
prekida
terapije
Claassen, Jan et al. “Treatment of refractory status epilepticus with pentobarbital, propofol, or midazolam: a systematic review.” Epilepsia vol. 43,2 (2002): 146-53 Muhlhofer, Wolfgang G et al. “Duration of therapeutic coma and outcome of refractory status epilepticus.” Epilepsia vol. 60,5 (2019): 921-934.
8
30/10/2022

• Druga terapija
• Alternativni AEL
• Mg So4
• Topiramat • Lidokain
• Pregabalin • Inhalacioni anestetici
• Perampanel • Hipotermija (32 C i 35 C)
• Ketogena dijeta
• Neurosteroidi NEKONVULZIVNI EPILEPTIČNI STATUS
• Imunološka terapija
– Prva linija: • Neurohirurgija i neurostimulacija:
• Metilprednizolon • Hirurška resekcija
• IVIg • VNS
• Terapijska izmena plazme • RNS
• DBS
– Druga linija
• TCMS
• Rituximab, tocilizumab,
ankinra, ciklofosfamid
Nekonvulzivni epileptični status

• Limitirajući dokazi farmakoterapije NCSE
• Varijabilno vreme “T2“ • Značaj kontinuiranog EEG-a u
• Klinička diferencijacija: lečenju NCSE
1. NCSE koji se nastavlja na konvulzivni SE (suptilni SE)
• Rapidni i agresivni tretman kao i kod CSE, eskalacija do IV anestetika • Seizre burden > 20% po satu
2. NCSE sa komom i sporom (12 min) pogoršava
• Brza ali i postepena farmakoterapija prvom i drugom linijom antistatusnih lekova
neurološki ishod pacijenata
• Eskalacija do IV anestetika samo u slučaju neuspeha multiple terapije i odsustva poboljšanja
stanja svesti
3. NCSE bez kome i sopora
• Brza ali i postepena farmakoterapija prvom i drugom linijom antistatusnih lekova
• Nepoznato da li i kada primena IV anestetika ostvaruje veću korist nego rizik
Bravo, Pablo et al. “Pharmacotherapy for Nonconvulsive Seizures and Nonconvulsive Status Epilepticus.” Drugs vol. 81,7 (2021): 749-770
9
30/10/2022
Nekonvulzivni epileptični status
• Randomizovana,
multicentrična studija • Prospektivna, opservaciona studija
• 5 godina praćenja
• 1. Overt CSE
• 2. Subtle CSE • 277 epizoda SE
• Diazepam 0.15 • 74%, n = 207 / 277 nekonvulzivni SE
mg/kg + Fenitoin 18
m/kg
• Lorazepam 0.1 mg
/kg
• Fenobarbital 15 p = 0.18 za suptilni SE
mg/kg p = 0.02 za klasični SE
• Fenitoin 18 mg/kg
Treiman, D M et al. “A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus. Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study Group.” The New England journal of Orlandi, Niccolò et al. “Clinical outcomes and treatments effectiveness in status epilepticus resolved by antiepileptic drugs: A five-year observational study.” Epilepsia open vol. 5,2 166-175. 2
medicine vol. 339,12 (1998): 792-8. Mar. 2020
FARMAKOTERAPIJA EPILEPTIČKOG STATUSA
Primena antistatusnih lekova kod posebnih populacija pacijanata I Linija terapije u lečenju epileptičkog statusa – Nivo A (benzodijazepini)
Midazolam i.m. – 10mg Lorazepma i.v. 0,1mg/kg,
Populacija / komorbiditeti Oprez Diazepam 0,15-0,2mg/kg, max
za >40kg, ili 5mg za 13- ili max 4mg, može se ponoviti ili 10mg, može se ponoviti jednom
Opstruktivne bolest pluća (HOBP, Astma) Benzodijazepini mogu da uzrokuju respiratonu 40kg jednom
depresiju i hiperkapniju
Ako ništa od ovih lekova nije dostupno, izabrati sledeće 5-20min
Hronična srčana insuficijencija, deca Preopterećenje tećnošću kod brze intravenske
primene i srčana dekompenzacija Diazepam rectalno 0,2-
Fenobarbital 15mg/kg ili ili Midazolam intranazalno ili
0,5mg/kg, max 20mg,
Renalna i hepatična insuficijencija Rizik od akumulacije leka pojedinačna doza bukalno, pojedinačna doza
pojedinačna doza
Mitohondrijalne bolesti Valproična kiselina je kontraindikovana Nivo A Nivo B Nivo B
Pacijenti sa hipotenzijom na prijemu Midazolam, feniotin, propofol i narkotici mogu II Linija terapije u lečenju epileptičkog statusa – Nivo C
dodatno sniziti krvni pritisak
Fosfenitoin i.v. 20mg/kg, Valproat i.v. 40mg/kg, Levetiracetam i.v. 60mg/kg,
Koma sa sumnjom na NCSE Sačekati EEG ako nema suptilnih znakova maksimalno 1500mg, ili maksimalno 3000mg, ili maksimalno 4500mg, pojedinačna
NCSE (diff. dg intoksikacija...) pojedinačna doza pojedinačna doza doza
Nedostupnost venske linije Razmotriti bukalnu, IN, IM ili intraosealnu Nivo C Nivo B Nivo C 20-40min
primenu Fenobarbital 15mg/kg
Ako ništa od pomenutih lekova nije dovelo do poboljšanja onda
može fenobarbital ukoliko nije ranije dat pojedinačna doza
Trinka E et Leitinger M. Continuum 2022. Nivo B
10
30/10/2022
FARMAKOTERAPIJA EPILEPTIČKOG STATUSA
I Linija terapije u lečenju epileptičkog statusa – Nivo A (benzodijazepini) Lečenje epileptičnog statusa – Odeljenje urgentne neurologije UKCS
Midazolam i.m. – 10mg Lorazepma i.v. 0,1mg/kg,
Diazepam 0,15-0,2mg/kg, max I Linija terapije u lečenju epileptičkog statusa – Nivo A (benzodijazepini)
za >40kg, ili 5mg za 13- ili max 4mg, može se ponoviti ili 10mg, može se ponoviti jednom
40kg jednom Diazepam 0,15- Nivo A
0,2mg/kg, max 10mg,
Ako ništa od ovih lekova nije dostupno, izabrati sledeće 5-20min može se ponoviti jednom
Diazepam rectalno 0,2-
III Linija terapije
Fenobarbital – ako sve prethodno neuspe
15mg/kg ili 0,5mg/kg, max 20mg, ili Midazolam intranazalno ili
pojedinačna doza bukalno, pojedinačna doza
pojedinačna
Ponoviti drugu linijudoza
terapije ili
Fenobarbital Nivo A KONTINUIRANO EEG
Nivo A anestetike u terapiju – tiopental,
Uvesti Nivo B midazolam, pentobarbital ili propofol
Nivo B
15mg/kg pojedinačna PRAĆENJE
Uz kontinuirano
II Linija terapije u lečenju epileptičkog praćenje
statusa – Nivo U EEGom doza
Fosfenitoin i.v. 20mg/kg, Valproat i.v. 40mg/kg, Levetiracetam i.v. 60mg/kg,
II Linija terapije u lečenju epileptičkog statusa – Nivo C
maksimalno 1500mg, ili maksimalno 3000mg, ili maksimalno 4500mg, pojedinačna Nivo A i B
Nivo C Nivo B
pojedinačna doza pojedinačna doza doza Levetiracetam 4000mg,
Nivo C Nivo B Nivo C u 4 pojedeljene doze na Valproat 2000-3000mg Midazolam 0,2mg/kg,
20-40min
3-4h brzinom infuzije od
Ako ništa od pomenutih lekova nije dovelo do poboljšanja onda Fenobarbital 15mg/kg 2mg/min ili kao i.v.
Ako ništa od pomenutih lekova nije
može phenobarbital ukoliko nije ranije dat pojedinačna doza kontinuirana infuzija 24h
dovelo do poboljšanja onda
Trinka E et Leitinger M. Continuum 2022.
Nivo B
Rezime
• Epileptični status je urgentno stanje koje zahteva brz i odgovarajući tretman
antistatusnim lekovima u cilju sprečavanja dugoročnih posledica
• Benzodijazepini su lekovi prvog izbora u lečenju ranog konvulzivnog
epileptičnog statusa u intra- i vanhospitalnim uslovima. HVALA NA PAŽNJI
• Antistatusni lekovi (LEV, VAL, PHT) u razvijenom epileptičnom statusu imaju
sličnu efikasnost i sličan rizik od neželjenih efekata
• U odsustvu visokokvalitetnih dokaza, izbor anestetika za lečenje RSE i SRSE
bazira se na proceni farmakoloških karakteristika, trenutnog stanja i
komorbiditeta pacijenta.
• Identifikacija subtipa nekonvulzivnog epileptičnog statusa definiše pristup i
agresivnost lečenja. Eskalacija terapije do anestetičkog nivoa se preporučuje
kod suptilnog SE i multirezistentnog NCSE sa komom.
11
30/10/2022
Perampanel
 Prvi lek koji je inhibirao AMPA-R
 U fiziološkom stanju prvi kanal koji
pokreće EPSP
Ketamin
 Lek koji ima neuroprotektivno
dejstvo pri primeni u
antistatusnom koktelu
S-Ketamin
 Lek za brzo lečenje
farmakorezistentne depresije
 Ekvivalentan sa ECT
 Jonotropni glutamatni receptori

 Ligand zavisni katjonski kanali
 α-amino-3hidroksi-5-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionat
 Nalaze se na postsinaptičkoj membrani
 4 subjedinice po principu hetero tetramernog receptora
 Odgovorni za brzu ekscitatornu neurotransmisiju preko Na+/K+ kanala i za
generisanje prve faze akcionih potencijala
1
30/10/2022
 Jonotropni glutamatni receptori  NMD receptori: heteromeri čija precizna

kombinacija NMDAR (NR1, NR2, NR3)
 Ligand zavisni katjonski kanali Niska struja
Ca++ na podjedinica određuje funkcionalne
vezivanje glutamata karakteristike Ca++ kanala povezanih sa NMDA
 N-metil-D-aspartat receptorom
 Nalaze se na postsinaptičkoj membrani  NR2 podjedinica (4 subjedinice) su glavni
Električki nemi na regulatori karakteristika Ca++ kanala
 4 subjedinice po principu hetero tetramernog receptora vezivanje glutamata  Heteromerne kombinacije u koje je uključena
 Tri familije gena koje kodiraju subjedinice NE2 podjedinice su najaktivnije
o 1 NR1 gen koji kodira subjedinicu u 8 varijanti (NR1-1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b)  NR1/NR2D struja: 5 puta povećano
 NR1/NR2C struja: 20 puta povećano
o 4 NR2 gena koji kodiraju subjedinice (NR2 A, B, C, D) Snažna strujaCa++ na
vezivanje glutamata  NR1/NR2A struja: 40 puta povećano
o 2 NR3 gena koji kodiraju subjedinice (NR3A, NR3B)  NR1/NR2B struja: 60 puta povećano
Normalno stanje U prisustvu inhibitora AMPA

Sporo
Brzo
NMDA
AMPA
EPSP
2
30/10/2022
 Reguliše najvažnije procese mozga

 Sinaptogeneza
 Potencijacija postojećih sinapsi
 Proces učenja, pamćenja, ekforisanja
 Posrednik u smrti neurona

 Programirana ćelijska smrt neurona (apoptoza)
 Nekroza
 Supstrat za dejstvo mnogih lekova i toksina

 AMPA agonisti:vilardin, at na cirkulišući citrulirani peptid, domoična kiselina
 NMDA agonisti:homocisteična kiselina, aspartat, ibotenat
 AMPA antagonisti:filantotoksin, argiotoksin,
 NMDA antagonisti:felbamat, haloperidol, ifenprodil, amantadin, memantin, fenciklidin
3
30/10/2022
 Nekompetativni antagonista AMPA receptora  1988. Otkrivena struktura AMPA receptora

 1990. Otkriveni nekompetativni AMPA antagonisti
 2001. Prvi radovi o Talampanelu-dobar inhibitor, ali kratak poluživot
 2012. Shigeki Hibi i saradnici u laboratoriji kompanije EISAI opisuju
perampanel
 Apsorpcija  Metabolizam
 Per os- brza i potpuna, nije ograničena uzimanjem hrane, ali je tada usporena  Više od 90% se metaboliše
 Tmax 0.5-2.5h  Jetra- citohrom P450 (CYP3A4)
 Bioraspoloživost:100%  Do različitih neaktivnih metabolita
 Poluživot 105h, kod dece 70h
 Kod majmuna 7,5h
 Distribucija
 Hidrosolubilan  Izlučivanje
 Vezivanje za proteine plazme: >95% (albumini i α1-kiseli glikoprotein)  Jetra (bilijarni put)
 Volumen distribucije: 1,1 l/kg  Bubrezi (urin)
 Poluvreme eliminacije 2-3h
4
30/10/2022
• Fokalni napadi sa ili bez progresije u bilateralne toničko-kloničke napade kod  3 randomizovane kontrolisane studije u kojima je PER upoređivan sa placebom
osoba starijih od 4 godine  Smanjenje napada za >50%
• Bilateralno toničko-klonički napadi u sklopu idiopatski generalizovanih • Perampanel 4mg-28.5%, 8mg-35.3%, 12mg-35%
epilepsija kod osoba starijih od 12 godina • Placebo-19.3%
• Posebno dobra efikasnost kod pacijenata čija epilepsija je izazvana  Upotreba perampanela u IGE rezistentnim na LTG, VPA, LEV, TPM
glioblastomom multiforme sa aberantnom sekrecijom glutamata  Smanjenje napada za >50%
• Perampanel 4-8mg-39%
Odrasli Deca (4-11 godina)  Očekivana neželjena dejstva na osnovu poznate farmakologije
Deca >12 godina
>30 kg 20-30 kg <20 kg  Vrtoglavica, somnolencija, umor, iritabilnost, mučnina, nestabilan hod sa padovima, dizartrija,
oštećenje pamćenja
Početna doza 2 mg/dn 2 mg/dn 1 mg/dn 1 mg/dn
 Neurotoksičnost (akutno predoziranje)
Titracija 2 mg/dn 2 mg/dn 1 mg/dn 1 mg/dn  Produženo pomućenje svesti, sopor, koma, privremeno stanje hiperkoagulabilnosti,
(ne češće od nedelju dana)
respiratorna depresija
Doza održavanja 4-8 mg/dn 4-8 mg/dn 4-6 mg/dn 2-4 mg/dn  Sistemska i hronična neželjena dejstva
 Nije poznato
Ponovna titracija 2 mg/dn 2 mg/dn 1 mg/dn 0.5 mg/dn  Idiosinkratska dejstva
(ne češće od nedelju dana)
 Retko hipersenzitivni sindrom (DRESS)
 Teratogenost
Maksimalna doza 12 mg/dn 12 mg/dn 8 mg/dn 6 mg/dn
 Kategorija C u trudnoći (moguće da je štetan); Nedovoljno podataka
 Dojenje-95% se vezuje za proteine plazme tako da je koncentracija u mleku verovatno mala
5
30/10/2022
Dejstvo perampanela na Dejstvo drugih lekova na  Prvi inhibitor AMPA receptora koji otvara mogućnost racionalnog
druge lekove: perampanel: kombinovanja AEL sa različitim mehanizmima dejstva
 Induktorno  Induktorno  Iako su glavna neželjena dejstva iz psihijatrijske sfere, javljaju se retko i pri
 Progesteron (12mg)  Karbamazepin (65%) većim dozama, na uobičajena neželjena dejstva se razvija tolerancija,
 Karbamazepin (10%)  Okskarbazepin (50%) farmakokinetika je povoljna, stoga pokazuje potencijal da će biti koristan AEL
 Klobazam (10%)  Fenitoin (50%) kako kod fokalnih (npr. udruženih sa glioblastomom multiforme), tako i kod
 Lamotrigin (10%),  Topiramat (20%) idiopatskih generalizovanih epilepsija
 Valproat (10%)  Inhibitorno  Ipak broj pacijenata lečenih ovi lekom je još uvek mali za definitivni zaključak
 Inhibitorno  Nije poznato
 Okskarbazepin (26%)
 Nekompetativni antagonista NMDA receptora
6
30/10/2022
Prekida napade-Izaziva napade-Ne izaziva napade ???
 1962. sintetisan (od strane Stevens-a) u Parke-Davis farmaceutskoj kući

o Zamena za fenciklidin  2-amino-7-fosfonoheptanska kiselina
 1965. Corsen i Domino anestezija kod ljudi (Jackson zatvor u Mičigenu)  Kompetativni antagonista NMDA receptora
 1965. McCarthy i saradnici prvi dokazi o ketaminu kao antikonvulzivnom  Eksperimentalni model epilepsije:
sredstvo na životinjskim modelima • Metafit sa audiostimulacijom (100 dB)
 1966. Kayama i Iwama pokazali da ima konvulzivno dejstvo na modelu • Vistar pacovi
mačke  Ventrikularne injekcije APH
 1966. Corsen i saradnici pokazali da nema konvulzivnog dejstva kod ljudi  Napadi inhibirani
• Inhibicija dozno zavisna (0,03 μmol-a)
 CI‐581, 2‐O‐hloro‐fenil‐2‐metilamino‐cikloheksan, Ketalar®  Zaključak: APH ima antikonvulzivna dejsta u metafit modelu epilepsije na
pacovima
 Apsorpcija
 Ketamin kao ulična droga
Administracija Doza Bioraspoloživost Tmax (minuti)
 Bez ukusa i mirisa
IV 1-4,5 mg/kg 100% 3
 Bezbojna tečnost, beli prah, može i u obliku kapsula ili tableta
IM 6,5-13 mg/kg 93% 5-10
Intranazalno 0,5-1 mg/kg 8-45% 10-20
 Special K, Donkey dust, Kit Kat, Vitamin K
Per os 0,25-0,5 mg/kg 17-29% 30
 K hole, K land, Baby food
Rektalno 9-10 mg/kg 11-25% 30-45
o Otuđenost od realnosti i sebe samih

o Halucinacije  Distribucija
o Euforija  Liposolubilan
 Vezivanje za albumine 10-30%
 Volumen distribucije: 3l/kg
 14-18h za izbacivanje iz organizma
7
30/10/2022
 Metabolizam
 Jetra- citohrom P450 (CYP2B6)
 Polimorfizam gena ne igra ulogu u demetilaciji
 Benzodijazepini inhibiraju demetilaciju
 Poluživot 10-15min
 Izlučivanje
 Jetra (bilijarni put)
 Bubrezi (urin)
 Poluvreme eliminacije 2-3h
• Refraktarni status epilepticus

– Prilikom statusa broj GABA R opada dok broj NMDA R raste
Benzodijazepini Ketamin
Fenobarbiton
8
30/10/2022
 Retrospektivna studija poređenja ketamina i drugih AE u RSE

 58 pacijenata, kod 57% napadi prestali, 32% napada prestalo zbog upotrebe ketamina  Nekroza/apoptoza nervnih ćelija nakon 60 minuta status epileptikusa
 Deca sa nekonvulzivnim RSE, poređenje ketamina i drugih AE  Dokazana neuroprotekcija kod pacova Sprague‐Dawley
 6 pacijenata, kod svih status prestao nakon administracije ketamina
 2 studije koje traju kod ljudi
 Pregled literature NMDA antagonista u lečenju RSE
 162 pacijenta (110 odraslih i 52 dece)
 Efikasnost ketamina 56,5% kod odraslih i 63,5% kod dece
A i C bez NMDA
antagonista
B i D sa NMDA
antagonistima
• Bolus 1.5 mg/kg zatim 2.75 mg/kg/h

• Maksimalni bolus 5 mg/kg, a maksimalno doziranje 10 mg/kg/h
Administracija Indikacije Odrasli Deca

Oralno Nakon 5-6 AE 1500–2000 mg/d 1.5 mg/kg/d u dve doze
Bolus+infuzija Nakon 5-6 AE Bolus: 1–5 mg/kg Bolus × 2: 2–3 mg/kg
Infuzija: 0.45– Infuziija: 2.4 mg/kg/h
10 mg/kg/h (0.6–3.6 mg/kg/h)
Infuzija Nakon 5-6 AE 0.6–15 mg/kg/h 1.95 mg/kg/h (0.6–
3.6 mg/kg/h)
9
30/10/2022
 Farmakološki rezistentan Veliki depresivni poremećaj Depresija

 Pacijenti koji su trenutno u umerenoj ili teškoj depresivnoj epizodi, a ne reaguju na ≥2  Deficit u signalingu i konekciji
antidepresiva
između sinapsi
 Koristi se sa SSRI i SNRI
 Neravnoteža u ekscitaciji i
 Pacijenti sa Velikim depresivnim poremećaj u psihijatrijskoj egzacebracji
inhibiciji u prefrontalnom
 Zahtevaju brzo uklanjanje depresivnih simptoma
korteksu
 Daju se zajedno sa drugim oralnim antidepresivima
 Randomizovana klinička studija- upoređivanje ketamina i placeba datih

 Randomizovana klinička studija- upoređivanje ketamina i placeba datih u u jednoj dozi
jednoj dozi  7 pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem
 Za procenu efikasnosti korešćene su VAS i BPRS skala
 Upoređivanje ketamina i midazolama kod pacijenata sa velikim depresivnim
 Još nekoliko sličnih studija rađeno je po ovom modelu
poremećajem u redukciji suicidalnog mišljenja
i one su ušle u meta analize
 Aspire I i II studije- upoređivanje S-ketamina i placeba kod pacijenata sa
velikim depresivnim poremećajem koji su prezentovali suicidalne namere
 S-ketamin kao dodatak terapiji kod pacijenta sa farmakološki rezistentnom
depresijom koji su u remisiji
10
30/10/2022
 Upoređivanje ketamina i midazolama kod pacijenata sa velikim  Aspire I i II studije- upoređivanje S-ketamina i placeba kod pacijenata sa
depresivnim poremećajem u redukciji suicidalnog mišljenja velikim depresivnim poremećajem koji su prezentovali suicidalne
 Pacijenti koji su dobijali ketamin imali su 4.96 poena manje u ukupnom skoru na SSI namere
testu  Veće poboljšanje u MADRS skoru kod pacijenata koji su dobili ketamin
 Ukupni broj pacijenata koji su dobro odregaovali na terapiju bio je veći u grrupi koja je  Nema razlike kod grupa u redukciji suicidalnog mišljenja
dobijala ketamin (50%) nego u onoj koja je dobijala midazolam (30%)
 S-ketamin kao dodatak terapiji kod pacijenta sa farmakološki

rezistentnom depresijom koji su u remisiji
 Pacijentima koji su ušli u remisiju/početni stabilan odgovor sa datim lekovima dodat je S- Doziranje Mlađi od 65 Stariji od 65
ketamin ili placebo preparat Prvi dan: 56 mg Prvi dan: 28mg
Uvođenje
 Dodatak S-ketamina kod remisije doveo je do 50% manje relapsa, dok je kod početnog Na dalje: 56/84mg (2x Na dalje: 56/84mg (2x
(1-4 nedelje)
stabilnog odgovora bilo čak 70% manje relapsa nedeljno) nedeljno)
Održavanje 28/56/84mg (1x
56/84mg (1x nedeljno)
(5-8 nedelja) nedeljno)
28/56/84mg (1x
Održavanje 56/84mg (1x nedeljno ili
nedeljno ili 1x u dve
(od 8. nedelje) 1x u dve nedelje)
nedelje)
11
30/10/2022
 Očekivana neželjena dejstva na osnovu poznate farmakologije

 Neuropsihijatrijski efekti(5-30%), retki kod dece, češći kod žena
 Halucinacije
 Delirijum Midazolam
 Zamućen vid
 Senzacije plutanja
 Gubitak koordinacije
 Holinergička dejstva (20-50%)
 Povećano lučenje salive Antiholinergici-skopolamin, atropin
 Povećeno lučenje mukusa u bronhijama
 Mučnina
 Aritmija (5%)
 Supraventrikularna tahikardija
Amjodaron
 Atrijalna fibrilacija
Dejstvo drugih lekova na Dejstvo ketamina na druge

 Neurotoksičnost (akutno predoziranje)
ketamin lekove
 Produženo pomućenje svesti, sopor, koma
 Potentni inhibitori CYP 2B6  Inhibitor CYP1A2, CYP3A4 i
 Sistemska i hronična neželjena dejstva
 Klopidogrel, klotrimazol, CYP2B6
 Inflamacija mokraćne bešike i uretre
itrakonazol, tiklopidin, sertralin,  Klozapin
 Akutne ili hronične holestazne promene na jetri koje liče na sklerozirajući holangitis raloksifen  Haloperidol
 Gubitak pamćenja
 Induktori CYP 2B  Karbamazepin
 Idiosinkratska dejstva  Artemisinin, carbamazepin,  Eritromicin
 Hipersenzitivni sindrom (DRESS) efavirenz, nevirapine,  Bupropion
phenobarbital, phenytoin, rifampicin
 Teratogenost  Propofol
 Nije dokazana
 Spravato-ne preporučuje se kod trudnica  Inhibicija N-demetilacije
 Benzodijazepini
12
30/10/2022
 Ketamin
 Pokazuje dobru efikasnost u prekidanju RSE
 Studije pokazuju neuroprotektivno dejstvo pri primeni u SE
 Mnoga neželjena dejstva se mogu kupirati drugim lekovima
 S-ketamin
 Brzodelujući lek
 Efikasan u lečenju velikog depresivnog poremećaja
 Dobar dodatak u lečenju farmakoresizentne depresije
13
30/10/2022
“Sve stvari su otrovne i

Neželjena dejstva ništa nije bez otrova;
samo je doza ono što čini
antiepileptične terapije da neka stvar nije otrov”
Prezenter: dr Knežević Jovana
Mentor: Doc. dr Aleksandar Ristić
Philippus Aureoulus Theoprastus Bombastus

von Hohenheim (1493-1541)
LIFE UNWORTHY OF LIFE
Od 1939. godine sva mentalno ili fizički

hendikepirana djeca su morala biti prijavljena od
strane lokalnog medicinskog osoblja Reich
komitetu za nasledna ili kongenitalna oboljenja.
U komisiji bi bilo tri eksperta koja bi odlučivala

gdje će dalje dijete biti smješteno.
Roditelji su bili obaviješteni da se dijete smješta u

posebno dječije odeljenje sa ekspertskom njegom,
na dalje liječenje.
Istina je bila drugačija, djeca su bila predodređena

za smrt, obično ubijena letalnom dozom
Kombinacija 2 lijeka: fenobarbitona ili skopolamina Dr Karl Brandt (1904-1945) hirurg, lični Hitlerov doktor
Sekobarbitona & Pentobarbitona „Nazi doctor“
Smatra se da je najmanje 5000 djece ubijeno Optužen za eutanaziju 70273 osobe (mercy death)
1
30/10/2022
Primum non nocere! Neželjena dejstva/neželjeni događaj?
Osnovni princip u upotrebi ljekova Neželjeno dejstvo (adverse effects/adverse reaction):

ono koje je štetno, nenamjerno, neželjeno i dešava se pri
„Propisivaću lečenje na dobrobit svojih dozama koje su uobičajene
pacijenata u skladu sa mojim
sposobnostima i mojim rasuđivanjem i Neželjeni događaj (adverse event):
nikada nikome neću naneti zlo“ neočekivano, neprijatno iskustvo koje nastaje tokom iječenja
koje ne mora biti isključivo vezano za lijek
Hipokrat (cca. 460. pne. - 380. pne.)
Neželjena dejstva ljekova: Lijek pronalazi osjetljivu osobu

Šta je sve neželjeno dejstvo lijeka?
Pacijenti sa istom dijagnozom
Non-responderi
i toksični responderi
To je štetan događaj povezan 2
sa primjenom lijeka, bilo da
jesu ili nisu uzrok tegoba, koji osjetljivost ovakvog pristupa je velika: sva
moguća ND se razmatraju
remete bolesnikov život u više specifičnost ovakvog pristupa je mala:
Isključenje lijeka i dalje liječenje sa alternativnim
sfera (zdravstvenoj, mnoge pojave su koincidencija ljekovima i/ili dozama
profesionalnoj, psihološkoj, 1
socijalnoj...) Responderi i pacijenti bez predispozicije
za toksičnim efektom:
tretman sa uobičajenim lijekom ili
Stopa ND kod osoba koje se liječe od epilepsije: 20-60% dozom
2
30/10/2022
100
depresija
QOLIE-89 ukupan r=0,66, p<0.0001 • 4 loša dana zbog
Značaj neželjenih efekata lijeka
80
napada 31 loših dana
60
sa depresijom
skor
40 4 loša dana zbog

20
antidepresivna terapija
epilepsije; 31 dobrih
0 dana bez depresije
-5 0 10 15 20 25 30 35
Skor na Beckovoj skali depresije
100
neželjena dejstva Pogoršavaju kvalitet Dobro liječenje bolesnika sa
● epilepsijom zahtijeva liječenje :
r=0,73, p<0.0001 1 loš dan zbog epilepsije,
života
QOLIE-89 ukupan
80
31 loših dana zbog
60 neželjenih dejstava
skor
4 loša dana zbog

40
20
epilepsije 27 dobrih dana
bez neželjenih dejstava
• napada
0
smanjenje broja i doze AEL
• komorbiditeta
15 30 45 60 75 100 Pacijenti ne vole ND i zbog toga
Profil neželjenih dejstava
često smanjuju dozu, neredovno • suzbijanje neželjenih dejstava
broj napada
100 uzimaju ili prestaju sa primjenom lijeka
QOLIE-89 ukupan
80 • 4 napada mjesečno sa AEL!

60 starim lijekom; 1 napad
skor
40 mesečno sa novim lekom

20
Lekar: poboljšanje >75%
0
Pacijenta: epileptičar i
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Prosečni mesečni broj napada dalje
Gilliam F. Optimizing health outcomes in active epilepsy. Neurology. 2002;58(Suppl 5):S9-20. Taylor RS, Sander JW, Taylor RJ, Baker GA. Predictors of health-related quality of life and costs in adults
with epilepsy: a systematic review. 2011 Dec;52(12):2168-80.
Standardizovane screening skale

Klasifikacija neželjenih dejstava
Ne postoji dobra i sistematična klasifikacija HASES Hague side effect scale (za djecu, popunjava roditelj)
PESQ Paediatric Epilpsy Side Effects Questinnaire (za djecu, popunjava roditelj)
Veterans Administration systemic toxicity rating scale (popunjava ljekar)
1. COSTART rečnik ( Coding Symbols for a Thesaurus of Adverce Veterans Administration systemic neurotoxicity scale (popunjava ljekar)
Reaction Terms)- redosljedom prijavljivanja je nabrojano oko 1200 AEP Adverse Event Profile (za odrasle, popunjava pacijent)
ND ABNAS A-B Neuropsychological Assesment Scale (popunjava pacijent)
PNS Portland Neurotoxicity scale (za odrasle, popunjava pacijent)
2. WHO ART rečnik (World Health Organisation’s Adverce Reaction SIDAED Side effects in AED tretament (za odrasle, popunjava pacijent)
Terminology) ND su navedena abecednim redom
3. MedDRA rečnik (The Medical Dictionary for Regulatory Activities) –
hijerarhijski strukturisani rečnik
4. Neurološka vs sistemska neželjena dejstva
5. Česta vs rijetka neželjena dejstva
6. Očekivana (na osnovu farmakologije) vs idiosinkratska
3
30/10/2022
Hanley-evo pravilo broja 3 (1983. Godina)

Česta vs rijetka ND:
Koliko je često neko RIJETKO neželjeno dejstvo?
Česta neželjena dejstva: uobičajena za pojedine ljekove Hanley-evo pravilo broja 3 je statistička formula koja određuje gornju granicu 95%
Fenobarbiton i topiramat- pospanost intervala povjerenja vjerovatnoće rijetkog događaja,
…
Karbamazepin i lamotrigin – vrtoglavica Ako se ni kod jednog od n pacijenata ne pojavi događaj (neželjeno dejstvo) koje nas
interesuje, možemo biti 95% sigurni da je vjerovatnoća događaja u intervalu od 0-3/ n
Rijetka neželjena dejstva- javljaju se tek poslije ekspozicije Da bi se dokazalo da se ND javlja ređe od željene vrijednosti (npr. <1/1000) potrebno je
velikog broja osoba da se lijeku izloži i prati 3x veća populacija
Primjer: Tokom razvoja je uočeno da se Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) pri

primjeni novog leka cenobamat javio kod 1 od 1,000 bolesnika, koji su dobili taj lek,
odnosno učestalost SJS pri primeni cenobamata je između 0 i 3/1.000 = 0 do 0,003
= <1 na 333
Klasifikacija: Očekivana (na osnovu farmakologije) i neočekivana

(idiosinkratska) neželjena dejstva
Praktična klasifikacija
1. Očekivana ND na osnovu poznavanja farmakologije lijeka

A) Podnošljivost Predvidiva i dozno zavisna
Javljaju se u 3 situacije:
- dozno zavisna
1. -Pri prvom kontaktu sa lijekom (početak terapije): tolerancija za <2 nedelje
- uobičajena ND od CNS-a 2. -Pri svakom povećavanju doze lijeka (titracija) : tolerancija za <2 nedelje
3. -Pri predoziranju (intoksikacija): ne razvija se tolerancija
B) Sigurnost (neočekivana ND) • Prestaje poslije smanjenja doze
• Obično obuhvata simptome CNS-a
- idiosinkratska ND: rijetka,opasna, nepredvidljiva (ospa, hepatitis)
- hronična ND 2. Neočekivana ND (IDIOSINKRATSKA)
- teratogenost • Javljaju se povremeno i nepredvidljivo
Posljedica nenormalnih imunoloških, alergijskih, toksičnih, toksoalergijskih reakcija
- specifična za određeni lijek: varira od lijeka do lijeka,
Očigledno da nisu u vezi sa poznatim mehanizmom dejstva koji (vjerovatno) izaziva
reverzibilnost je varijabilna idiosinkratsko ND
4
30/10/2022
Kako se očekivana neželjena dejstva raznih AEL međusobno porede?

Definisana dnevna doza DDD
Zašto se javljaju neželjena dejstva?
Fenobarbiton 100
Fenitoin 300
Arbitrarna doza pojedinih lekova koja se
smatra ekvivalentnom u izazivanju Klonazepam 8
● Veliki broj faktora ...
neželjenih dejstava: diplopije, nistagmus, Diazepam 10 ● Podnošenje kod svakog pacijenta uvijek zavisi od doze lijeka i brzine
dizartrija, ataksija, tremor, pospanost, Karbamazepin 1000 promjene doze
vrtoglavica...
Okskarbazepin 1500
Administrativno se utvrđuje kao broj kutija Valproat 1500

koje smiju da se izdaju pacijentu mjesečno Lamotrigion 300
Vigabatrin 2000
Topiramat 300
Levetiracetam 3000
Cosentino M, et al. An approach for the estimation of drug prescribing using the defined daily dose methodology and drug dispensation data. Theoretical considerations and practical applications. Eur
J Clin Pharmacol 2000;56(6-7):513-517.
1. Vrsta lijeka- preosjetljivost/idiosinkrazija

Faktori od kojih zavisi pojava ND
10% svih ND
Vrsta lijeka Karakteristična i posebna samo za vrlo mali broj ljudi koji su preosjetljivi na određeni lijek i ne
-Preosjetljivost (idiosinkrazija) javljaju se kod većine ljudi nezavisno od doze
-Neselektivnost
Ne mogu da se predvide na osnovu znanja o farmakologiji AE lijeka
Kombinacija ljekova (broj)
-Ukupno opterećenje Rijetka, teška (po život) opasna, zahtijevaju trenutnu obustavu lijeka
-Interakcije
 Kožna ospa: raš, SJS, TEN, DRESS (PHT, CBZ, LTG)
Doza lijeka  Antiepileptični hipersenzitivni sindrom
 Aplastična anemija (PHT, CBZ, LTG)
Brzina primjene  Agranulocitoza (PHT, CBZ, LTG)
 Akutna nekroza i insuficijencija jetre i pankreatitis (VPA, CBZ)
Vrijeme primjene Lupus like syndrome
 Akutna psihoza
 Glaukom (TPM)
5
30/10/2022
Fenitoin Lamotrigin
Purple glove syndrome
(ekstremiteti postaju otečeni, bolni,
nekrotični, potencijalno ozbiljno
stanje koje moze zahtijevati i
amputaciju) ● 2 nedelje
.
● Morbiliformna ospa
● Edem
● Svrab
● Faringitis
● Febrilnost
● Ukoliko se lijek
ukine, tegobe se
povlače
neposredno posle infuzije 1500 mg fenitoina u dozi opterećenja
Fenobarbiton Fenitoin – TEN (toksična epidermalna nekroliza)
• Opasnost: SJS
• 3 nedelje ● 4 nedelje
• Svrab ● Malaksalost
• Malaksalost ● Febrilnost (do
• Febrilnost 40C)
• Faringitis ● Limfadenopatija
• Limfodenopatija ● Mukozni ulceri
• Mukozni ulceri ● Hepatitis
• Ukoliko se lijek ukine, tegobe se ● Agranulocitoza
povlače ● Nefritis
• Smrtnost 10 % ● Pneumonitis
● Keratokonjuktivitis
● Smrtnost 20-50%
6
30/10/2022
Razne vrste kožnih reakcija

Karbamazepin
Kožna ospa- rash : rizik je 5x veći
Prvi dan primjene karbamazepina: eritem obraza, makulozna ospa trupa ukoliko je pacijent već imao alergijsku
i ruku kožnu reakciju na neki drugi AEL
Benigni egzantem (morbiliformna ospa)

isključenje lijeka >80% pacijenata
Urtikarija +/- angioedem – isključenje

lijeka
Erythema exudativum multiforme –

hitno isključenje lijeka
Stevens Johnsonov Sy / Toksična

epidermalna nekroliza – Hitno
isključenje lijeka
10. dan primjene, edematozne promjene, papulozni raš sa skramama i ljuspicama oko usana, tipično
DRESS – hitno isključenje lijeka
za DIHS (drug hyperintensivity syndrome)
Stevens Johnson Antiepileptični hipersenzitivni sindrom/ DRESS

syndrome
Učestalost teške forme
Mnogo više od kožne ospe! antiepileptičkog hipersenzitivnog
sindroma
1/3000 bolesnika liječeni "aromatičnim" lijekom
● Klinički se karakteriše pojavom
makula, papula i urtikarijalnih
Ne postoji sveobuhvatna defiicija pa se on definiše Teška kožna ospa <9%
promjena na trupu, dlanovima,
 Kliničkim opisom
tabanima i sluzokožama, sa
 Povezanošću sa lijekom
obimnom eksfolijacijom, Težak hepatitis <10%
 Oporavkom nakon prekida lijeka
praćenih povišenom
temperaturom, malaksalošću,
Trijas koji ga karakteriše: Agranulocitoza <5%
bolovima u mišićima i
 Febrilnost
zglobovima, uglavnom 7-21
 Kožna i mukozna ospa Aplastička anemija <2%
dana po početku uzimanja lijeka
 Oštećenje unutrašnjih organa
● Zahvaćenost površine kože do
10% predstavlja SJS Superponirana sepsa <10%
Poremećaj se javlja unutar 2-8 nedelja od uvođenja lijeka
● 10-35% SJS TEN ovelap SY
a prestaje sa obustavom lijeka!
● >35% TEN (toksičnu Bilo koji teži poremećaj <10%
epidermalnu nekrolizu)
7
30/10/2022
Ljekovi koji se dovode u vezu sa hipersenzitivnim sindromom

DRESS- Drug Reaction, Eosinophilia, Systemic Symptoms
1. Fenitoin • 1934. započeta upotreba hidantoina, primijećena limfadenopatija, tada Sy dobija naziv
2. Karbamazepin drug induced pseudolymphoma
3. Fenobarbiton Nakon uvođenja karbamazepina uočeno je da se SY sastoji iz tri komponente, osipa,
•
4. Primidon
groznice i već ranije primijećene limfadenopatije, tada dobija naziv anticonvulsant
5. Okskarbazepin
6. Lamotrigin
hypersensitivity syndrome (AHS)
• Ubrzo potom, upotreba mnogih drugih ljekova dovodi do istih manifestacija pa dobija novi
naziv: drug induced hypersensitivity sy (DIHS)
• Termin DRESS je prvi put uveden 1996. R u DRESS je prvobitno upotrebljavano za
RASH- osip, ali je zatim promijenjeno u REACTION zbog raznolike dermatološke
manifestacije.
• Kasnije, uvodi se termin DIDMOHS drug induces delayed multiorgan hypersesitivity
syndrome, takođe je u upotrebi.
Konfuzija oko naziva ovog poremećaja ometa poređenje različitih iskustava

sa tokom, liječenjem i prognozom
DRESS DRESS
5 najčešćih ljekova povezanih sa DRESS

Karbamazepin Mehanizam nastanka- nije u potpunosti jasan
Alopurinol Opcije:
Lamotrigin
Fenobarbiton 1. Genetski uslovljeno: nedostatak enzima koji učestvuju u detoksikaciji, što vodi u
Sulfasalazin akumulaciju metabolita ljekova, koji se vežu za ćeliju i dovode do njene smrti ili pak
indukuju sekundarni imunološki fenomen. Eozinofilna aktivacija kao i inflamatorna
Znaci za uzbunu!!! kaskada obično biva stimulisana od strane Interleukina 5 koji se oslobadja iz T ćelija
• Edem lica (drug specific T cells)
• Pojava pustula 2. Genetski indukovana asocijacija izmedju HLA (human leukocyte antigen) i lijeka, npr.
• Pojava vezikula Karbamazepin i HLA B 1502 (SJS i TEN)
• Tamne, bolne lezije
• Zahvatanje mukoza 3. Potencijalna virusom indukovana hipersenzitivnost: kada lijek reaktivira virus (najčešće
• Sistemski simptomi EBV). Prilikom kožne preosjetljivosti mogu se naći reaktivacije herpes virusa (HHV4, HHV 6,
HHV7, EBV i CMV)
8
30/10/2022
Liječenje HSS Kožna ospa i AEL
Lijek koji je izazvao hipersenzitivni sindrom se ODMAH i NAGLO ukida Svi pacijenti (bez i sa ospom) Ranija kožna ospa Bez ranije kožne ospe
Incidenca raša Incidenca raša izazvanog AEL Incidenca raša izazvanog AEL
izazvanog AEL kada je i raniji AEL izazvao rash kada raniji AEL NIJE izazvao rash
Rizik od pojave epileptičkog statusa nije veliki <5%.
Hospitalizovati bolesnika.
Prosečna učestalost
Prosečna učestalost Prosečna učestalost
raša je 2,8%
• RANO PREPOZNATI raša je 8,8% raša je 1,7%
• PAŽLJIVO NADGEDATI
• UOČITI VEZU IZMEĐU LIJEKA I HIPERSENZITIVNOG SINDROMA
• UKINUTI LIJEK
Raš koji dovodi Raš koji dovodi do ukidanja AEL Raš koji dovodi do ukidanja AEL
do ukidanja AEL kada je i raniji AEL izazvao rash kada raniji AEL NIJE izazvao rash
• Kortikosteroidi i imunoglobulini nemaju jasnu indikaciju za HSS.
• Simptomatska terapija
• Kontinuirana ili intermitentna primjena benzodiazepina iv (lorazepam) ili oralnim putem Prosečna učestalost raša sa Prosečna učestalost raša sa
Prosečna učestalost raša sa
ukidanjem je 2,1% ukidanjem je 6,9%
(klobazam) – prevencija napada ukidanjem je 1,3%
• +Liječenje infekcije za koju se pretpostavlja da je izazvala ospu
Arif H, Buchsbaum R, Weintraub D, Koyfman S, Salas-Humara C, Bazil CW, Resor SR Jr, Hirsch LJ. Comparison and predictors of rash associated with 15 antiepileptic drugs.
Neurology. 2007 ;68(20):1701-9.
Šta nakon HSS?
Opasnost postoji ako je pacijent već imao ospu (raš) PONOVNA EKSPOZICIJA LIJEKU KOJI JE UZROKOVAO HSS SE NE
PREPORUČUJE!
Učestalost kožne ospe pri primeni AEL je 5 puta veća
Unakrsna preosjetljivost sa antiepilepticima aromatične strukture iznosi 25-
kod osoba koji su već imali ospu sa drugim AEL (8,8%) 50%
nego kod onih koji nisu imali ospu (1,7%) Primijentiti nearomatične AEL (Levetiracetam, Topiramat, Gabapentin,
Pregabalin, Valproat, Lakozamid)
Najviše: PHT, LTG, CBZ; Srodnici bolesnika su pod rizikom od hipersenzitivnog sindroma pri izlaganju
Najmanje: VGB, GBP, LEV, VPA, TPM lijeku koji je doveo do hipersenzitivnosti 10-25%
9
30/10/2022
Faktori rizika za idiosinkratsku ospu 1. Vrsta lijeka- neselektivnost
Valproat Valproat
Cenobamat: Na+ kanali, GABAa receptori
HLA –B* 1502 kod Han Kineza, faktor rizika 75 Retigabin: K kanali (mogu se naći u mozgu,
HLA- B* 1511 i HLA –B*3101 kod Japanaca Histon
Na+
glatko mšićnim ćelijama, epitelu urinarnog deacetilaza
kanal
HLA- B*3101 kod bijelaca, faktor rizika 12-26

trakta )
Ca++
HLA- A*31:01 samo 2% blagih kožnih ospi Valproat: inhibiše GABA tranasaminazu Glu dekarboks
GABA transam
kanal
ukoliko se CBZ primijeni kod osoba koje NISU djeluje na kanale Na, Ca, K
nosioci HLA –A*31:01 alela inhibiše histon deacetilazu Hepatotoks
ičnost
GABA
A-Rec
(naročito HDAC1)
djeluje na GABAa receptore Inhib.
Glu
Prof dr Patrick Kwan

Neželjena dejstva usled neselektivnosti
2. Kombinacija ljekova: Politerapija/ukupno opterećenje 2. Kombinacija ljekova: interakcije
• Dodavanje Novih AEL može da smanji rizik od SUDEP kod bolesnika sa Interakcija ljekova podrazumijeva međudejstva terapije pri istovremenoj primjeni 2 ili
farmakorezistentnim napadima. više ljekova.
Interakcije su neizbježne i neke od njih mogu a neke ne mogu da se predvide
• Što više ljekova, to je sigurnije, ALI :
• dodavanje novog AEL pogoršava kognitivno funkcionisanje bolesnika i Obratiti pažnju:
opterećuje ga novim neželjenim dejstvima 1. pri dodavanju novog AEL na postojeću terapiju.
2. Pri isključivanju AEL iz postojeće kombinacije ljekova (skrivene ili "tajne„
 Što manje ljekova-kognicija je bolja interakcije).
 Što manje ljekova-ND su ređa i blaža
Pr.1.: Epilepsija + moždani udar
• Da li je teška politerapija, ipak, korisna? DA, smanjen je mortalitet, smrt je ređa 7x CBZ + varfarin (CBZ ex povećanje INR-a te potencijalno fatalnog krvarenja)
ukoliko je dodat novi AEL nego Placebo
Pr. 2.: 2 AEL (Valproat + Lamotrigin):
Samo Lamotrigin, nema ND, ima napade + Valproat nema napade ali ima ND
10
30/10/2022
3. Doza lijeka 4. Brzina primjene lijeka
Neželjena dejstva se javljaju 1-2 (3)h nakon Adekvatna, češća

posljednje doze lijeka pojedinačna doza
1. Benzodiazepini Bez smanjenja napada na Efekat Respiratorna
primenu AEL depresija
• ND zavise od vrha (maksimuma) koncentracije 2. Fenobarbiton
Smanjenje
lijeka Obična doza

AE dejstva Resp. aktiv
Prevelika doza AEL

AEL
• Rešenje: Margina sigurnosti
• podijeliti ukupnu dozu u više manjih porcija

• preparat sa kontrolisanim oslobađanjem
Prevelika
Neželjena dejstva su prisutna prije sljedeće doze ukupna dnevna
doza
lijeka (ili ujutro prije uzimanja prve doze)
• ND zavise od ukupne koncentracije lijeka Doza
• Rešenje: smanjiti ukupnu dozu lijeka / primijeniti
drugi lijek Adekvatna Neželjena dejstva usled predoziranja
ukupna dnevna
doza
Titracija doze AE ljekova: Postepeno uvođenje i sporo povećanje doze smanjuje učestalost
5. Vrijeme uvođenja lijeka neželjenih dejstava
Spora titracija (kad god može)

ND su rijetka sa sporom titracijom ljekova
t1/2 ravnoteža
Neželjena dejstva su rijetka sa sporom titracijom!
Postepeno uvođenje i sporo povećanje doze smanjuje učestalost

neželjenih dejstava.
Titracijom se određuje najmanja doza AEL koja je efikasna, tj. Koja je

7 x t1/2 maksimalno moguće efikasna a izaziva što je minimalno moguće
ND.
30'
Doza opterećenja (kada mora) Ljekovi koji mogu brže da se titriraju (LVT, VPA) su pogodniji za
primjenu od ljekova kojima treba više nedelja/mjeseci da bi se dostigla
efikasna doza
ravnoteža
Najveći dio doze dati uveče, osim ako ne izaziva insomniu (lamotrigin)
Brzina titracije može da se uspori ukoliko se jave ND ili ukoliko je to

komfornije za pacijenta (strah od komplikacija)
24h
11
30/10/2022
Mehanizam dejstva AEL & ND

Način uvođenja i primene antiepileptičkog leka 500+0+500 mg, ↑ za 7 dana na
kako bi neželjena dejstva bila ređa i blaža SPORO: U
„običnim“ 750+0+750 mg, ↑ za 7 dana na
situacijama Znanja o mehanizmu dejstva pojedinih AEL pomažu da se shvate i izbjegnu neka neželjena dejstva koja
1000+0+1000 mg se javljaju aditivno pri kombinaciji različitih pripadnika iste grupe AEL
Farmakokinetski pristup (ako može): Neželjena
dejstva: Neželjena
Početi sa jediničnom dozom: doza koja se Neželjena
7-30% dejstva:
izluči za 24h dejstva:
5-18% 7x6h= Održavanje 10-38% Ljekovi koji djeluju potenciranjem dejstva GABA r.: Pospanost,
na dalje
Dodati drugu jediničnu dozu poslije >5-7 2 dana umor, diplopije, ataksija, konfuznost, slabu koncentraciju i
50
vremena poluživota AE lijeka poremećaj pažnje i pamećenja (radna memorija,
7x6h= Održavanje
Ponavljati dok se ne postigne željena 2 dana 5 dana loše učenje, oslabljeno pamćenje za rutinske aktivnosti)
40
doza/koncentracija ili dok se ne jave ND na
koja se ne razvija tolerancija
• U slučaju naglog obustavljanja/smanjenja doze lijeka:
7x6h= Održavanje
30 2 dana 5 dana 2x1000 apstinencijalni sindrom
mg
Princip uskog terapijskog spektra 20

2x750 Terapijska doza
Ljekovi sa uskim terapijskim indeksom- mala mg već krajem 1. Ljekovi koji inhibiraju Na+ kanale neurotoksičnost (zamućen vid,
10 meseca
razlika izmedju terapijske i toksične koncentracije nistagmus, diplopije, ataksija, vrtoglavice, padovi sa povredama)
2x500
Uvijek u više dnevnih doza (benzodiazepini, T1/2=6h Pored toga znanja o mehanizmu dejstva
mg
primidon) 0 pomažu da se izbjegne pogoršanje rijetkih
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2
dani 0 1 2 3 4 5 6 6 7 8 9 0 1 2
Ljekovi koji inhibiraju AMPA receptore izazivaju kognitivne epileptičkih sindroma, poput agravacije
smetnje. Draveinog sindroma, ili IGE/PME (prije
Prekid zbog neželjenih dejstava: svega mioklonusa) primjenom inhibitora
0,5-5% Na+ kanala.
Hronična neželjena dejstva
Nastavak akutnih ND
-kod 10% bolesnika ND se u bitnom stepenu nastavljaju pri hroničnoj terapiji
Kozmetička neželjena dejstva: hirzutizam, alopecija, hiperplazija
-kod 10-20% bolesnika ND se ublažavaju i ne ometaju bolesnika „bitno″ gingiva, promjene na licu (VPA, CBZ, PHT, PB, BGP)
Nova hronična ND
Gojaznost: VPA i do 50%, CBZ 32%, GBP, PGB 15%, LEV rijetko
-počinju poslije produžene primjene lijeka Gubitak tjelesne mase, anorexia: TPM 10-20%, ZNS 5%
-zavise od dužine uzimanja lijeka, ne od doze
„terapijske doze″ ljekova
Seksualne disfunkcije: gubitak libida, erektilna disfunkcija,
anorgazmija kod 30% žena i do 50% muškaraca sa epilepsijom
Značaj hroničnih ND jeste u tome što na ponižavajuć način stigmatizuju
Osteoporoza/osteopenija
bolesnike sa epilepsijom i čine da se oni prepoznaju na osnovu morfoloških Hipotireoza: CBZ i OXC
promjena koje izazivaju.
* kognicija, tjelesna masa, interakcije, koštano vezivni sistem, reproduktivno
hormonski sistem, teratogenost, psihičko stanje, kozmetičko dejstvo, vid,
kalkuloza bubrega, srčane aritmije, brže napredovanje ateroskleroze
12
30/10/2022
Fenitoin Vigabatrin
Progresivno suženje perifernih

granica vidnog polja
Zavisi od kumulativne doze (>1000g;

1-5kg)
Ireverzibilno oštećenje ganglijskih

Teška ataksija i hiperplazija gingive (GABA) ćelija retine: atrofija
Kognicija / motorika periferije retine, nastavak ganglijskih
Raspoloženje / emocije ćelija, nestanak vlakana iz periferije Potrebna je kontrola oftalmologa prije započinjanja
Spavanje retine u n.opticusu, hijazmi i terapije, zatim na svakih 6 mjeseci tokom 3 godine, a
Telesna masa / Glavobolja
tr.opticusu potom godišnje.
Koža / sluzokože
ataksija zbog atrofije cerebeluma
Teratogenost Svi AEL imaju neželjena dejstva
Neželjena dejstva AEL se često javljaju i narušavaju kvalitet života

Talidomid
Kongenitalne anomalije
bolesnika, zbog čega pacijenti odbijaju terapiju
kao što su
• fokomelija Za sada ne postoji dobra i sistematična klasifikacija ali se mi
• sindaktilija služimo praktičnom (podnošljivost i sigurnost)
• polidaktilija
Valproat: Topiramat: povezan sa povećanim Neželjena dejstva mogu da se smanje obazrivim uvođenjem ljekova
rizikom za nastanak kongenitalnih
(start low, go slow)
• Spina bifida malformacija i zastoja u fetalom rastu,
• Zečija usna povezanost za povećanim rizikom za
• Kardiovaskularne nastanak autizma i drugih Treba uvijek misliti na idiosinkratska neželjena dejstva jer su
anomalije neurorazvojnih poremećaja opasna, ali se srećom, javljaju rijetko
• Anomalije
genitourinarnog Pregabalin: povećan rizik za nastanak
sistema kongenitalnih anomalija Novi AEL, nova neželjena dejstva
13
30/10/2022
Hvala na pažnji
14
30/10/2022
Brand vs Generic
• Originalni lek je proizveden od strane inovativne farmaceutske kompanije koja ga otkrila.
• Generički lek je “kopija” originalnog leka, proizveden je od strane generičke farmaceutske kompanije i
ima istu aktivnu supstancu kao originalni lek.
.
Brand vs Generic
Da li su originalni i generički lekovi jednako kvalitetni i

efikasni?
Prezenter: dr Borka Maraš

Mentor: prof. dr Dragoslav Sokić
Shaw SJ, Hartman AL. The Controversy over Generic Antiepileptic Drugs. J Pediatr Pharmacol Ther. 2010;15(2):81-93.
Cilj je smanjiti troškove u zdravstvenom sistemu

• Tržište generičkih lekova u
• Zdravstveni sistem je svuda pod velikim finansijskim pritiskom zbog SAD se dramatično
sve većih potreba za ulaganjem u lečenje proširilo, generički lekovi
- sve većeg broja osiguranika - sve većih zahteva i standarda lečenja su činili 89 %
- rastućeg broja starijih osoba - uvođenja novih i skupih postupaka lečenja maloprodajnih recepata u
2016. u poređenju sa 19 %
• I bogate zemlje se suočavaju sa ograničenim sredstvima i problemom
u 1984.
da ispune sve zahteve svojih osiguranika.
• Američko tržište generičkih
lekova uštedelo je
• Jedan od postupaka kojim se ostvaruje ušteda u američkom zdravstvenom
troškovima je uvođenje generičkih lekova (GL) sistemu ukupno 253
milijarde dolara u 2016.
•https://www.accessiblemeds.org/resources/blog/2017-generic-drug-access-and-savings-us-report
•Holtkamp, Martin; Theodore, William H. (2018). Generic antiepileptic drugs-Safe or harmful in patients with epilepsy?. Epilepsia, (), –. doi:10.1111/epi.14439
1
30/10/2022
Orrin G. Hatch & Henry A. Waxman amandman iz 1984.

Da li niža cena generičkih lekova (GL) opravdava njihovu preču primenu
(The Drug Price Competition and Patent Term Restoration)
umesto brand lekova (BL)? Balans između napretka i cene koja treba da se plati
• Generički lekovi (GL) su nesumnjivo jeftiniji, jer 1) Obezbjediti isplativost proizvodnje novih originalnih lekova - napredak
predstavljaju kopije originalnih (BL)
2) Obezbjediti razvoj generičkih lekova koji će dovesti do uštede u
– Ako su BL i GL jednaki, jeftiniji (GL) mogu da se zdravstvenom sistemu- cena
koriste umesto skupljih (BL)
Propisi o originalnim i generičkim lekovima:

SAD Hatch-Waxmanov amandman iz 1984. godine
EU Akt iz 2001. godine zasnovan na propisu iz SAD

1) Patentna i licencna zaštitu ~20 godina 2)Abbreviated new drug application (ANDA)
Srbija Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima (2004.)
Orrin G. Hatch & Henry A. Waxman amandman iz 1984.

Šta je generičkim kompanijama dozvoljeno po Hatch-Waxmanov
(The Drug Price Competition and Patent Term Restoration)
Balans između napretka i cene koja treba da se plati amandmanu (zakonu)
• Inovativne kompanije posle investicije u • Abbreviated new drug application (ANDA): skraćeni postupak prijave novog leka.
istraživanja novih lekova imaju patentnu i • Ovaj zakon daje legalno pravo generičkim kompanijama da koriste podatke iz studija originalnih
licencnu zaštitu ~20 godina
lekova o
– sigurnosti, neželjenim dejstvima, teratogenosti…
• Po isteku ovog perioda generičke
kompanije mogu da proizvode GL sa
– efikasnosti, efektivnosti, farmakokinetici…
istom osnovnom supstancom kao i BL – čak i ideje za promotivni materijal…
– legalno i bez plaćanja tantijema • za svoje generičke lekove ("kopije") bez potrebe da sprovode skupe studije kojim bi to i
dokazale
• Ravnoteža između isplativosti skupih Rezultati studija o originalnom leku (BL) važe za sve preparate koji sadrže istu supstancu
istraživanja (inovativne kompanije) i ALI
povećane dostupnosti kopija
generički lek (GL) „samo“ treba da bude bioekvivalentan originalnom leku (BL)
originalnih lekova koje proizvode
generičke kompanije po nižoj ceni
2
30/10/2022
Bioekvivalentnost Kada su GL i BL jednaki? Prema zakonu, dva proizvoda su jednaka ako su

-Dva proizvoda su bioekvivalentna ako su BIOEKVIVALENTNA
farmaceutski ekvivalentna i njihova brzina i
iznos apsorpcije posle primene u istoj molarnoj Hemijska Identične hemijske i fizičke karakteristike BL i GL: česta je
dozi su slični u takvom stepenu da za njihova ekvivalentnost varijacija u sadržaju adjuvantnih supstanci
dejstva (efikasnost i sigurnost) može da se Biološka Postižu vrlo slične koncentracije aktivne supstance u plazmi
očekuje da su suštinski identična ekvivalentnost posle primene bilo BL ili GL
Terapijska Postiže se jednaka terapijska korist posle primene bilo BL ili GL
Meri se mogućnošću da se GL ekvivalentnost u studijama ili kliničkoj praksi
apsorbuje u sličnom obimu kao i BL: 20
Prosečan Cmax
Površina ispod krive (AUC)
15
Prosečna površina ispod krive
Bioekvivalentnost se utvrđuje korišćenjem in "AUC"
koncentracija
vitro ili in vivo eksperimenta, u zavisnosti od
10
leka, u skladu sa smernicama koje je postavila
FDA 5 Prosečna
Tmax
vreme (sati)
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Prosečna površina ispod krive (AUC) predstavlja predstavljaju prosek ukupne Kako definišemo "prilično dobru podudarnost" površina ispod krive za BL i GL?
apsorpcije BL i GL Definišemo granice preklapanja
15 15
Prosečna Cmax Prosečna Cmax
(originalni lek) (generički lek)
• Značajnom razlikom u prosečnoj AUC se smatra vrednost • Dodatno veoma strogo ograničenje za opseg
koncentracija
koncentracija
10
Prosečna površina
koja je veća od ±20% od 80-125%: Lek koji to ispuni je (skoro
ispod krive "AUC" 10 Prosečna površina
ispod krive "AUC" sigurno) bioekvivalentan
(originalni lek)
(generički lek)
– greške metoda određivanja koncentracije AEL u plazmi:
• Opseg od 80-125% prosečne AUC BL je dosta
5 10-30 zdravih ispitanika 5 10-30 zdravih ispitanika do ±20% pri primeni istog leka
studija odnosa vremena i studija odnosa vremena i širok (45%) pa je uvedeno dodatno
koncentracije BL posle jedne
doze originalnog leka BL)
koncentracije GL posle jedne
doze generičkog leka GL)
• Prosečna površina ispod krive GL ne sme da bude za 20% ograničenje
0 0 0 manja od originalnog leka (BL) – Ne samo da srednja vrednost AUC GL
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
– Donja granica: GL/BL=(100-20)/100=80% mora da bude u ovom opsegu već i
Podudarnost BL i GL je „prilično dobra“ • Prosečna površina ispod krive BL ne sme da bude za 20%
manja od generičkog leka (GL)
– Gornja granica: BL/GL=100/(100-20)=125%
• 90% CI prosečne površine
• Ako se prosečna AUC za GL nalazi unutar
ispod krive mora da bude u
raspona od 80-125% prosečne AUC za BL,
istom opsegu
onda je GL bioekvivalentan originalnom
(BL)
3
30/10/2022
• Prosečna površina ispod krive • Prosečna površina ispod krive

(pAUC±90%CI) originalnog leka (pAUC±90%CI) generičkog leka
Opseg od 80-125% prosečne AUC je VEOMA STROG, ali adekvatno definiše
jednakost generičkog i originalnog leka
15
Prosečna Cmax 15
Prosečna Cmax 90% CI: interval poverenja 15 15
125% prosečne
(originalni lek) (generički lek) 90 % je interval u kome se površine ispod krive
koncentracija
koncentracija
originalnog leka 90% interval
Prosečna površina traženi parametar nalazi
koncentracija
poverenja (90%CI)
koncentracija
10 10 Prosečna površina 10
ispod krive "AUC" prosečna 10 (generički lek)
(originalni lek) ispod krive "AUC"
(generički lek)
sa verovatnoćom od 90%. površina ispod
krive original leka
5 5
5 5
X±1.645 s/√n 80% prosečne površine
Vreme (sati) Vreme (sati) ispod krive originalnog leka
0 0 X- tačkasta ocena vreme (sati) vreme (sati)
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 0 0
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
populacijske sredine 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
5xt1/2 5xt1/2 s-standardna devijacija Odnosi se na jednakost u ukupnoj apsorpciji lekova iste aktivne supsance
15 15 n-broj uzoraka 15
90% interval poverenja
(90%CI) (generički lek) 125% prosečne površine ispod
• Ako se prosečna AUC i CI
koncentracija
koncentracija
90% interval 90% interval krive originalnog leka
koncentracija
poverenja (90%CI) poverenja (90%CI) za tu prosečnu vrednost
10 10 10
(originalni lek) (generički lek)
prosečna površina GL nalaze u rasponu od
ispod krive 80-125% u odnosu na
5 5 5 originalnog leka
80% prosečne površine ispod prosečnu AUC za BL,
10-30 zdravih ispitanika
jednokratno uzime originalni lek
10-30 zdravih ispitanika krive originalnog leka generički lek se smatra
jednokratno uzima generički lek vreme (sati)
0 bioekvivalentnim sa BL
0 0
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
• Ukupna apsorpcija je jednaka,
• Da li su bioekvivalentni ovaj različiti su brzina apsorpcije i
Variranje u prosečnim i maksimalnim koncentracijama i vremenu do postizanja Or i Gen lek? maksimalna koncentracija.
maksimalnih koncentracija NISU BIOEKVIVALENTNI
20 20
• AUC predstavlja meru za ukupnu jednaku apsorpciju 15

15 pAUC (generički2 pAUC (generički2
originalnog i generičkog AEL
koncentracija
koncentracija
lek) lek)
– Ne pokazuje brzinu niti stabilnost apsorpcije 10 pAUC (originalni 10 pAUC (originalni

lek) lek)
– Maksimalna koncentracija generičkog AEL u plazmi može da se 5 5
postigne ranije ili kasnije i da bude veća ili manja nego kod originalnog
vreme (sati) vreme (sati)
AEL, a da površine ispod krive budu u rasponu od 80-125% 0 0
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
– Isti zahtev da koncentracija bude u rasponu od 80-125%
prosečne vrednosti važi i za Cmax i Tmax 20
pCmax (generički2 lek)
20 prosečan Cmax (generički2 lek) 15 prag za neželjena dejstva
koncentracija
15 pCmax (originalni lek)
koncentracija
Prosečna površina 10
ispod krive "AUC"
(generički 2lek) prag efikasnosti
10
5
5 Prosečno Tmax
(generički 2lek) AUC1=AUC2=45 cm2vreme (sati)
vreme (sati) 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
4
30/10/2022
Primeri parova GL i BL jednake bioekvivalentnosti Primeri parova GL i BL nejednake bioekvivalentnosti

srednja vrednost prosečne srednja vrednost prosečne srednja vrednost prosečne srednja vrednost prosečne
površine ispod krive površine ispod krive površine ispod krive površine ispod krive
Prosečna površina Prosečna površina

ispod krive ispod krive
generičkog leka generičkog leka

originalnog leka originalnog leka
80% 100% 125% 80% 100% 125% 80% 100% 125% 80% 100% 125%
srednja vrednost prosečne površine ispod srednja vrednost prosečne površine ispod srednja vrednost prosečne površine ispod srednja vrednost prosečne površine ispod
krive originalnog leka krive originalnog leka krive originalnog leka krive originalnog leka
srednja vrednost prosečne srednja vrednost prosečne srednja vrednost prosečne srednja vrednost prosečne
površine ispod krive površine ispod krive površine ispod krive površine ispod krive
generičkog leka generičkog leka

originalnog leka originalnog leka
80% 100% 125% 80% 100% 125% 80% 100% 125% 80% 100% 125%
srednja vrednost prosečne površine ispod srednja vrednost prosečne površine ispod srednja vrednost prosečne površine ispod srednja vrednost prosečne površine ispod
krive originalnog leka krive originalnog leka krive originalnog leka krive originalnog leka
Biofarmaceutski klasifikacioni sistem Velika rastvorljivost
• Od 2000. godine, FDA je dozvolila odustajanje od in vivo testova bioekvivalencije koristeći • Preparat najveće jačine treba da se u potpunosti
Biopharmaceutics Classification Sistem (BCS) za neke lekove. rastvori u <250 ml u opsegu pH vrednosti od 1 do 7,5
• BCS je prvobitno razvijen da poveže rastvorljivost i permeabilnost leka sa brzinom i obimom na 37°C
apsorpcije leka.
• 250 ml čini količinu tečnosti koja postoji u
– in vitro test gornjim delovima GI trakta kada se lek primenjuje u stanju
gladovanja
• rastvorljivosti leka u vodi: mešanje molekula leka sa jonima/dipolima vode
• permeabilnosti leka kroz creva do krvotoka: prolazak kroz semipermeabilne membrane
Lamictal tablete su se proizvodile u dozama od 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg i 200mg,
• topljivost oralnog preparata: raspadanje tablete do pojedinačnih molekula sastojaka međutim tableta od 200 mg nije mogla da se u potpunosti rastvori u 250 ml
u opsegu pH 1-7,5 na 37 °C te je prestala da se proizvodi (klasa II)
• Objašnjava kada za lek treba a kada ne mora da se zahteva in vivo test bioekvovalentnosti na osnovu
rezultata testiranja po BCS
5
30/10/2022
Velika permeabilnost Velika topivost
• Lekovita supstanca se smatra BRZO

Lekovita supstanca se smatra TOPIVOM kada se > 85% označene
jako permeabilnom kada je obim doze u preparatu rastvori tokom 30
apsorpcije kod ljudi > 90% minuta pomoć USP aparata u < 900
primenjene doze ml puferisanog rastvora.
U poređenju sa
intravenskom referentnom
dozom
Ili na osnovu masenog
odnosa
Može da se meri kod ljudi,

životinja ili prigodnoj ćelijskoj liniji
(Caco II ćelije)
• Biofarmaceutski klasifikacioni sistem (BCS) za glavne antiepileptičke lekove

Velika Mala Velika Mala
rastvorljivost rastvorljivost rastvorljivost rastvorljivost
Velika rastvorljivost Mala rastvorljivost • Dozvola na osnovu BCS
Klasa 2
Klasa 1 Klasa 2 Klasa 1 Fenitoin – Brzo rastapanje
Klasa 2 – Velika rastvorljivost
Velika Velika Mala Fenobarbiton Karbamazepin
Klasa 1 Fenitoin
permeabiln rastvorljivost rastvorljivost Tiagabine Okskarbazepin – Velika permeabičnost
Velika Fenobarbiton Karbamazepin
ost Velika Velika Valproat Lamotrigin – Veliki terapijski prozor
perme- Tiagabine Okskarbazepin
permeabilnost permeabilnost Etosuksimid Zonisamid Velika
abilnost Valproat Lamotrigin – Adjuvantne supstance su već
Topiramat Felbamat perme-
Etosuksimid Zonisamid primenjivane u drugim preparatima
Levetiracetam Rufinamid abilnost
Topiramat Felbamat
Klasa 3 Klasa 4 Pregabalin Retigabin
Levetiracetam Rufinamid
Mala Velika Mala Klonazepam • FDA: Za klasu 1 generičkih
permeabiln Pregabalin Retigabin
rastvorljivost rastvorljivost
ost Mala Mala Mala
Klasa 3 Klasa 4
Klonazepam lekova test „in vivo“
permeabilnost permeabilnost perme- Mala bioekvivalentnosti nije
Gabapentin -/- Klasa 3 Klasa 4
abilnost perme-
Gabapentin -/- obavezan
abilnost
http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128219.htm
6
30/10/2022
Poznavanje fizičko-hemijskih karakteristika supstanci definisanih u BCS utiče na Strogost kriterijuma bioekvivalentnosti garantuje razumnu verovatnoću da su
razvoj novih lekova (2012.) GL jednakog kvaliteta kao i originali
• Ukoliko su zakonski uslovi bioekvivalentnosti ispunjeni, šansa da se

generički AEL razlikuje za više od ±20% (80-125%) od originala je manja od
5%
– 1964-1984. (224 studija): prosečna razlika između AUC i Cmax originalnog i generičkog
leka je 3,5%
– 1997. (127 studija): prosečna razlika između originalnog i generičkog leka je 3,5% za
AUC i 4,3% za Cmax
– 1996-2007. (2070 studija): prosečna razlika između originalnog i generičkog leka je 3,6%
za AUC i 4,4% za Cmax
– ako je mogućnost greške 5%, svaki 20. lek (100/20=5%) može slučajno biti
neekvivalentan
• Nalazi istraživanja podržavaju validnost kriterijuma
bioekvivalentnosti originalnih i generičkih lekova
Benet LZ. The role of BCS (biopharmaceutics classification system) and BDDCS (biopharmaceutics drug disposition classification system) in drug development. J Pharm Sci. 2013 Jan;102(1):34-42. Privitera MD. Generic antiepileptic drugs: current controversies and future directions.Epilepsy Curr 2008 Sep-Oct;8(5):113-7.
Da li su jednaki originalni i generički lekovi koji ispunjavaju (stroge) uslove Kako zakonodavna tela (FDA, EMEA, MHRA, ALIMS…) preporučuju zamenu
bioekvivalentnosti? brenda generikom? RAZLIČITO
• Snažni dokazi ukazuju da jesu! USA Food and Drug Administration Podržava korišćenje generičkih lekova i ne smatra da su antiepileptički
(FDA) lekovi izuzetak
– Jednaka efikasnost
– Jednaka sigurnost Klasifikuje antiepileptičke lekove u 3 kategorije na osnovu mogućeg
UK Medicines and Healthcare rizika od pogoršanja stanja pri zameni brend leka generičkim i ne
– U celini kvalitet koji je komparabilan products Regulatory Agency (MHRA) preporučuje zamenu za lekove iz grupe sa uskim terapijskim indeksom
• Teorijska šansa da se razlikuju je manja od 5%, a u praksi se retko (fenitoin, karbamazepin, primidon)
sreće (Privitera, 2016)
Scottish Intercollegiate Guidelines Rutinska zamena brend lekova generičkim lekovima treba da se
• To predviđa biofarmaceutski klasifikacioni sistem Network (SIGN) izbegava
UK National Institute for Health and
Podržava rutinsku zamenu brend lekova generičkim
Care Excellence (NICE)
Agencija za lekove i medicinska Podržava korišćenje generičkih lekova i ne smatra da su antiepileptički
sredstva Srbije lekovi izuzetak (isto kao i FDA)
80% 100% 125% 80% 100% 125% 80% 100% 125%
US FDA. Understanding generic drugs. http://www.fda.gov/drugs (accessed Jan 18, 2016). MHRA. Antiepileptics: changing products. http://webarchive.nationalarchives.gov.uk/ (accessed Jan 18, 2016).
Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Diagnosis and management of epilepsy in adults. Edinburgh: SIGN, 2015. http://www.sign.ac.uk/ pdf/SIGN143.pdf (accessed Jan 17, 2016).
Ting TY, et al. Generic lamotrigine versus brand-name Lamictal bioequivalence in patients with epilepsy: A field test of the FDA bioequivalence standard. Epilepsia. 2015 Sep;56(9):1415-24. Bialer M. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Epilepsies: diagnosis and treatment. Clinical guideline 137, London 2012 (last modified January, 2015).
Generic products of antiepileptic drugs (AEDs): is it an issue? Epilepsia. 2007 Oct;48(10):1825-32. http://www.nice.org.uk/guidance/cg137 (accessed Jan 17, 2016).
7
30/10/2022
Da li su različiti GL iste supstance jednaki??

Varijabilnost • Standardi bioekvivalencije
Verovatno, ali nema mnogo čvrstih dokaza (do skoro) dozvoljavaju određenu količinu
varijabilnosti pošto ciljane
• Ne postoji obaveza da se testira jednakost farmakokinetičke vrednosti leže u
između različitih generičkih preparata iste nekom opsegu
osnovne supstance!
– Teorijska verovatnoća • Dozvoljeno je da generičke
formulacije nisu identične sa
da se razlikuju je <17% brendiranim lekom
• rizik od recidiva napada /
serije napada /
epileptičkog statusa • Da li se kod pacijenta koji je prešao
sa formulacije #3 ili #4 ili obrnuto
• Potrebne su međusobne studije bi se očekivalo da dobije znatno
bioekvivalentnosti između generičkih Originalni lek (BL) povećanu ili smanjenu količinu
lekova leka?
80% 125%
100%
Karalis V, Macheras P, Bialer M. Generic products of antiepileptic drugs: a perspective on bioequivalence, bioavailability, and formulation switches using Monte Carlo simulations. CNS Drugs. 2014 Jan;28(1):69-
77.
Bioekvivalentnost generičkih AEL: mogućnost međusobne zamene generičkih lekova Zamena generičkog lamotrigina drugim generičkim lamotriginom kod osoba sa
iste supstance (switchability) epilepsijom : EQUIGEN studija
gLTG-↓ gLTG-↑
• Poređenje stabilnih
koncentracija dva
0.11 generička preparata LTG
kod 33 pacijenata sa
hroničnom epilepsijom
0.21 – LTG-↓ (najniži nivo) i
80% 100% 125% LTG-↑ (najviši nivol) koji
AUC varied for >15% in 17% su prosečno bioekvival-
0.07 entni sa LTG-Orig
• Višestruka zamena
0.05 Hronična Th sa
između generičkih
lamotriginom u preparata LTG
dozi of 100, 200,
– LTG-↓
0.12 300, or 400 mg
dva puta dnevno – LTG-↑
0.10 Cmax varied for >15% in 39% • Prosečna AUC, maksim.
koncentracija (Cmax) i
vreme do maksimalne
• Najbolje rastvoriv AEL u vodi (levetiracetam) ima najmanju varijabilnost koncentracije (Tmax) su
određivani
• Slabo rastvoriv AEL u vodi (okskarbazepin) ima najveću varijabilnost
Karalis V, Macheras P, Bialer M. Generic products of antiepileptic drugs: a perspective on bioequivalence, bioavailability, and formulation switches using Monte Carlo simulations. CNS Drugs. 2014;28(1):69-77. Privitera M, Welty TE, Gidal BE, et al. Generic-to-generic lamotrigine switches in people with epilepsy: the randomised controlled EQUIGEN trial. Lancet Neurol
Krauss GL, ‚et al. Assessing bioequivalence of generic antiepilepsy drugs. Ann Neurol. 2011;70(2):221-8. 2016; published online Feb 11. http://dx.doi.org/10.1016/ S1474-4422(16)00014-4.
8
30/10/2022
Koncentracije LTG i varijabilnost između subjekata je ekvivalentna kada se Učestalost napada tokom primene generičkih preparata sa niskom (LTG-↓) ili
porede 2 (ekstremna) preparata LTG visokom (LTG-↑) koncentracijom LTG
Varijabilnost AUC i Cmax između 33 ispitanika
Učestalost napada
Vreme studije Ispitanici (N) 95% CI
AUC (Napadi na dan)
Minimalna (bezznačajna) varijabilnost Pre zamene 33 0.01539 (~6 napada/god) (0.00588, 0.04027)
Tokom primene
33 0.01296 (~5 napada/god) (0.00495, 0.03393)
LTG-↑ generika
Tokom primene
33 0.01103 (~4 napada/god) (0.00421, 0 .02892)
LTG-↓ generika
NEMA RAZLIKE!!!
Cmax
• 90% CI prosečne AUC i Cmax su bile u • Različiti generički preparati LTG su međusobno bioekvivalentni ako su
opsegu od 80 - 125% bioekvivalentni sa originalnim preparatom (Lamictal)
– Cmax 90% CI 98 – 103 • “Ovi podaci bi trebalo da povećaju poverenje lekara i pacijenata da
– AUC 90% CI 99–105 postojeće zakonske odredbe o generičkim preparatima obezbeđuju
– Nema signifikantne promene u kontroli
lekove koji su pouzdana i sigurna zamena za originale” (Privitera, 2016)
napada ili neželjenih dejstava
Privitera M, Welty TE, Gidal BE, et al. Generic-to-generic lamotrigine switches in people with epilepsy: the randomised controlled EQUIGEN trial. Lancet Neurol Privitera M, Welty TE, Gidal BE, et al. Generic-to-generic lamotrigine switches in people with epilepsy: the randomised controlled EQUIGEN trial. Lancet Neurol
2016; published online Feb 11. http://dx.Rdoi.org/10.1016/ S1474-4422(16)00014-4. 2016; published online Feb 11. http://dx.doi.org/10.1016/ S1474-4422(16)00014-4.
Šta o zameni originalnog AEL generičkim misle bolesnici? 20-40% pacijenata smatra da GL nisu dobri za lečenje njihove bolesti
Patient characteristic Switchback rate (%) • Pacijenti ne vole da ih doktori leče od njihove
Prinudna zamena originalnih Total 42.9
Gender
„preteške“ bolesti kopijama i zamenama
lekova najjeftinijim generičkim Male 41.2 lekova već najskupljim originalima
lekom je uvedeno u Kanadi 2005. Female 44.3
godine Monotherapy versus polytherapy
-U grupi od 1354 pacijenata sa Monotherapy 39.1 300
Polytherapy 44.9
Lična odluka
epilepsijom 12-26% je odlučilo da se Seizure type 260
vrate na originalni antiepileptički lek Idiopathic 33.3 49
(Valproat, Lamotrigin, Klobazam) Symptomatic 52.3

Cryptogenic 35.4 200
-U kontrolnoj grupi pacijenata sa Increased adverse effects on generic LEV
8Neželj. dejstva
drugim bolestima, samo se 1.5- No increased AE on generic 40.9
2.9% vratilo sa generičkih Increased AE on generic 100
Prebačeni sa Keppra na
Loša kontrola nap.

generički levetiracetam
Increased adverse effects on brand LEV 105 (40%)
simvastatina, fluoksetina ili 100
No increased AE on brand 41.2 48
citaloprama na originalni Increased AE on brand 100
preparat Increased seizures on generic LEV (rel to brand)
na Kepra
Vraćeni
No increased seizures 28.9
Increased seizures 100 0
Andermann F, Duh MS, Gosselin A, Paradis PE. Compulsory generic switching of antiepileptic drugs: high switchback rates to branded compounds compared with other drug classes. Epilepsia. 2007 Mar;48(3):464-9 Chaluvadi S, Chiang S, Tran L, Goldsmith CE, Friedman DE. Clinical experience with generic levetiracetam in people with epilepsy. Epilepsia. 2011 52(4):810-815.
9
30/10/2022
Latrémouille-Viau D, Lefebvre P, Helmers. Generic Antiepileptic Drugs and Associated Medical Resource Utilization in the United States. SL. Neurology 2010;74:1566–1574.
Da li je zamena originalnog (prvog na tržištu) leka generičkim jeftinija ili skuplja od

NOCEBO
primene originala?
• Nocebo efekat potiče od pacijentovog negativnog
očekivanja da će medicinski tretman štetiti umesto
da izleči.
• Nocebo odgovor opisuje neželjene efekte

primećene u placebo grupi kliničkog ispitivanja, i
stoga se može meriti samo u prisustvu placebo
grupe i dobiti svoj puni oblik kada je dvostruko
slepa studija.
• Meta-analiza placebom kontrolisanih kliničkih

• Da li je nešto trošak ili ušteda odlučuje onaj koji plaća ispitivanja kod pacijenata na antiepileptičkoj terapiji
• Upotreba generičkih lekova je udružena sa značajno većim korišćenjem medicinskih usluga i rizikom od povreda u pokazala je da je 60,8% pacijenata lečenih
placebom prijavilo je najmanje jedan neželjeni
poređenju sa primenom BL događaj, a 4,0% njih je prekinulo terapiju
• Moguće objašnjenje je NOCEBO efekat: Pacijenti svesni da za svoju („najtežu“) bolest primaju
lek sa lošijom reputacijom („kopija“) lakše se odluče da traže dodatnu uslugu
Spanou, Ioanna et al. “Nocebo in Biosimilars and Generics in Neurology: A Systematic Review.” Frontiers in pharmacology vol. 10 809. 24 Jul. 2019,
doi:10.3389/fphar.2019.00809
Brend i generički lekovi su bioekvivalentni ali mogu da variraju u boji, obliku i Glavna razlika između BL i GL nije u kvalitetu (koji se kontroliše)
veličini preparata već u psihologiji pacijenta
• Prema zakonu, isti farmaceutski oblici generičkih lekova ne moraju da izgledaju • 11,472 pacijenata sa epizodom neadherence AEL je poređeno sa 50,050 kontrolnih pacijenata.
ni isto niti slično originalnim lekovima, iako su bioekvivalentni Tražen je razlog za neadherencu
• Pacijenti su prebačeni sa (BL) na generičke lekove
– Neki pacijenti su prebačeni na GL iste boje i veličine, a neki na GL različite boje,
oblika ili veličine
Greene JA, Kesselheim AS. Why Do the Same Drugs Look Different? Pills, Trade Dress, and Public Health. NEJM 2011;365:83-89. Kesselheim AS, Green MD, Avorn J. Variations in pill appearance of antiepileptic
drugs and the risk of nonadherence. JAMA. 2013 Sep 11;310(10):1023-4. Kesselheim AS, Green MD, Avorn J. Variations in pill appearance of antiepileptic drugs and the risk of nonadherence. JAMA. 2013 Sep 11;310(10):1023-4.
10
30/10/2022
Autorizovani generički lekovi- pomoć u proceni efikasnosti i bezbednosti

Originalni (BL) i generički lekovi (GL) su bioekvivalentni.
generičkih lekova
Glavna razlika je u percepciji pacijenata šta je dobro za njih
• Autorizovani generički lekovi su iste formulacije, imaju iste aktivne sastojke i pomoćne suspstance kao i orginalni
lekovi ali se prodaju u drugačijem pakovanju sa drugačijim zaštićenim nazivom i etiketom po nižoj ceni u odnosu na
• 29% pacijenata (3.286/11.513) dobilo generički lek čije su tablete bile druge boje ili oblika orginalni lek
– Registrovano je 4.573 epizoda neuzimanja leka u poređenju sa 19.881 epizoda kada su • Teoretski trebalo bi da imaju istu efikasnost i bezbednost kao orginalni lekovi te se mogu koristiti kao kontrola za
pacijenti redovno uzimali lekove ispitivanje efikasnosti i bezbednosti generičkoh lekova.
• Autorizovani generički lekovi se ipak u većini slučajeva od strane pacijenta doživljavaju kao jeftina kopija orginalnog leka
tj kao generički
• Verovatnoća neuzimanja leka je veća za 34% • Ako se orginalni i autorizovani generički lek značajno razlikuju u različitim ishodima lečenja, to bi predstavljalo mogući
posle promene boje (OR 1,34 [95%Cl 1,12- znak predrasuda u odnosu na generičke lekove; međutim, ako se genericki i AG značajno razlikuju, to može biti prikaz
1,59]) i 66% posle promene oblika tablete (OR stvarne razlike između ovih tipova proizvoda.
1,66 [Cl 1,43-1,94])
• Izmena u boji i izgledu tablete može da
dovede do značajnog smanjenja
upotrebe (važnih) lekova
Kesselheim AS, Green MD, Avorn J. Variations in pill appearance of antiepileptic drugs and the risk of nonadherence. JAMA. 2013 Sep 11;310(10):1023-4.
Lamotrigine Carbamazepine Oxcarbazepine
Brand GlaxoSmithKline Novartis, Shire, Novartis,
• Praćeni su neželjeni događaji prijavljeni FDA (Adverse
Event Reporting System) u periodu od januara 2004. do
manufacturer
*
Validus
**
Supernus
Zaključci
AG Teva Sandoz , Sandoz
marta 2015. pri upotrebi lamotrigina, karbamazepina i manufacturer Prasco
***
okskarbazepina i klasifikovani u grupe orginalni, generički Adverse events Severe Severe Severe
ili autorizovani generički lijekovi na osnovu proizvođača. dermatologic dermatologic dermatologic • Generički i originalni lekovi mogu da se smatraju jednakim ako generički lek ispuni
events, suicide/ events, liver events, zakonske uslove za bioekvivalentnost
suicidal ideation, injury, angioedema,
• Prijavljeno je ukupno 27.150 neželjenih događaja sa – Testiranje prosečne bioekvivalencije (veoma pouzdano)
aseptic suicide/suicidal suicide/suicidal
lamotriginom, 13.950 sa karbamazepinom i 5.077 sa meningitis, ideation, and ideation, and
okskarbazepinom, pri čemu je generičkom lekovima diplopia/blurred pancreatitis hyponatremia
– Testiranje pripadnosti klasi u biofarmaceutskom klas sistemu (BCS)
pripadalo 27%, 41% i 32% prijava, retrospektivno. vision, and • Problem originalnih i generičkih lekova nije u kvalitetu izrade i bioekvivalenciji (koje se
• Iako je broj prijavljenih neželjenih dođađaja bio različit dementia
kontrolišu) već u psihologiji pacijenta i nepoverenju da su „kopije“ („zamene“), pogotovo
između orginalnih i generičkih lekova, broj prijavljenih Total reports 27,150 13,950 5,077
neželjenih događaja je generalno bio sličan za Brand, n (%) 19,363 (71.32%) 7,953 (57.01%) 3,369 (66.36%)
ako izgledaju drugačije, jednako lekovite kao i originalni lekovi
autorizovane generičke i generičke lekove. AG, n (%) 444 (1.64%) 303 (2.17%) 60 (1.18%) – Doktori treba da obezbede pouzdane informacije pacijentima da ne postoji razlika u
• Jedino generički lamotrigin i karbamazepin su češće bili Generic, n 7,343 (27.04%) 5,694 (40.82%) 1,648 (32.46%) kvalitetu između originala i generika
uključeni u izveštaje o samoubistvu ili samoubilačkim (%)
idejama u poređenju sa odgovarajućim autorizovanim – Doktori treba da savetuju pacijente da pažljivo kontrolišu koje lekove koriste i da pažljivo
Total U.S. 18,825 3,733 2,255
generičkim lekom zbog čega bi bila potrebna dalja reports
uzimaju propisanu dozu bez obzira koje su boje, veličine ili oblika tablete ili drugi
istraživanja.
Brand, n (%) 1,5347 (81.52%) 1,810 (48.49%) 1,369 (60.71%) farmaceutski oblici
AG, n (%) 163 (0.87%) 49 (1.31%) 16 (0.71%)
Generic, n 3,315 (17.61%) 1,874 (50.20%) 870 (38.58%)
Epilepsy Res. 2017 Sep; 135: 71–78.
(%)
11
30/10/2022
Hvala na pažnji
12
30/10/2022
Univerzitetski Klinički Centar Vojvodine

Klinika za neurologiju
SADRŽAJ:
 ZAŠTO LEČITI?
INICIJALNA TERAPIJA  KOGA LEČITI?
EPILEPSIJE  KAKO LEČITI?
 IZBOR PRAVOG ANTIEPILEPTIČKOG

LEKA
dr Mina Maričić
prof. dr Ksenija Gebauer Bukurov
ZAŠTO LEČITI? ZAŠTO LEČITI - MORTALITET

 Mortalitet bolesnika sa epilepsijom je 245 pacijenata sa epilepsijom
 Uticaj samih epileptičkih napada povećan 2-3 puta u odnosu na osobe mlađih od 16 godina
 povećan mortalitet bez epilepsije...
 povrede i opekotine submerzija praćeni od 1964.
 onesposobljenost u radu i dnevnim aktivnostima 10%
 Uzroci smrti koji doprinose su:
 Komorbiditeti 15% do 44 godine života umrlo
- ES posledice 18% (1992.)
 kognitivni, psihijatrijski i bihejvioralni poremećaji 45%
- SUDEP nije vezan za napada i ES
 neurološki poremećaji
- nesrećni slučajevi epilepsiju do 54. godine života umrlo
 somatski komorbiditeti 25% (2002.)
- komplikacije lečenja
 Psihosocijalna neprilagođenost *FSE 9/138 (7%); FRE 51/107
i trovanje lekovima
 Zakonska ograničenja 30% (48%)
- poremećaj u osnovi SUDEP
 Stigme i predrasude  do 60. godine umrlo 27%
 Lošiji kvalitet života (2012.)
Sillanpää M, Jalava M, Kaleva O, Shinnar S. Long-term prognosis of seizures with onset in childhood. N Engl J Med. 1998
M. Sillanpää and S. Shinnar. Long-term mortality in childhood onset epilepsy. New England Journal of Medicine; 2010.
1
30/10/2022
“4,000 years of ignorance, superstition, and stigma followed by

100 years of knowledge, superstition, and stigma”*
ZAŠTO LEČITI - SUDEP
19% ispitanika veruje da je epilepsija
duševna bolest
 još 30% nije sigurno
 50% sa sigurnošću tvrdi da epilepsija nije

zarazna
Thurman DJ. Sudden unexpected death in epilepsy: Assessing the public health burden. Epilepsia; 2014. 63% misli da su mladi sa epilepsijom češće
žrtve vršnjačkog nasilja
SUDEP - 1,16 : 1000 pacijenata sa epilepsijom godišnje
50% misli da je moguće na osnovu izgleda
MALIGNE BOLESTI - 1 : 1000 ljudi godišnje proceniti da li neko ima epilepsiju
COVID 19 - 0,8 : 1000 ljudi u Srbiji (tokom 2021. godine)
* Kale R. Bringing epilepsy out of the shadows BMJ; 1997. Austin et al. Epilepsy familiarity, knowledge and perceptions of
stigma: report from a survey of adolescents in the general population. Epilepsy Behav; 2002.
CILJ TERAPIJE EPILEPSIJE KOGA LEČITI?

OPTIMALNO Pod epilepsijom se podrazumeva hronična bolest mozga koja se
 potpuna kontrola napada
 odsustvo neželjenih dejstava terapije karakteriše:
 zadovoljavajući kvalitet života
(holistički pristup: lečenje pridruženih
neepileptičkih smetnji)  najmanje 2 neprovocirana (ili refleksna) napada >24h ili
 jedan neprovocirani (ili refleksni) napad i verovatnoća recidiva od
RAZUMNO
 kontrola napada
najmanje 60% ili
 minimum neželjenih dejstava terapije  dijagnoza epileptičnog sindroma
 poboljšan kvalitet života
Cilj terapije je dostižan kod 70-80% pacijenata sa epilepsijom.

Fisher RS et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014
2
30/10/2022
KOGA LEČITI? Rizik od recidiva posle 1. napada

MESS (408 pacijenata) FIR.S.T. (193 pacijenta)
febrilni napadi nakon 6. godine života; 60
60
50 50
40 40
prvi spontani GTK epileptički postojanje predispozicije za
30 lečeni 30 lečeni
napad javljanje napada
20 nelečeni 20 nelečeni
uzrasno zavisne deficit pažnje, edukativna 10 10

samoograničavajuće epilepsije zapuštenost, česti napadi; 0 0
6 meseci 2 godine 5 godina 8 godina 6 meseci 1 godina 2 godine
napadi koji mogu da se izbegnu
posebnim režimom života ne mogu da se izbegnu;  Nakon 1 napada - verovatnoća recidiva tokom 2. godine kod nelečenih pacijenata je 39-51%
 Uvođenje AEL nakon prvog napada smanjuje broj recidiva napada za oko 10-20%
Randomized clinical trial on the efficacy of antiepileptic drugs in reducing the risk of relapse after a first unprovoked tonic-clonic
seizure. First Seizure Trial Group (FIR.S.T. Group). Neurology; 1993.
Marson A et al. Immediate versus deferred antiepileptic drug treatment for early epilepsy and single seizures: a randomised
controlled trial. Lancet Neurol;2005
dostizanje remisije – MESS (408 pacijenata) • PREPORUKE AAN I AES

100
90
80  Pacijenti sa prvim neprovociranim
70
60
epileptičkim napadom treba da budu
lečeni
50 informisani da rizik od narednog napada
40 nelečeni unutar 2 godine iznosi 21-45%
30
20
10
0  Kliničke varijable povezane sa povećanim
2 godine 5 godina 8 godina rizikom su:
1. prethodno moždano oštećenje (nivo A)
 Rana terapija nema uticaja na dugoročnu prognozu bolesnika (nakon 2, 5 ili 8 2. epileptiformni obrazac na EEG-u (nivo
god. praćenja) A)
 Posle prvog spontanog napada kod bolesnika sa lezijom korteksa ili 3. abnormalnost od značaja na
interiktalnim epileptiformnim promenama na EEG-u verovatnoća pojave 2. neuroimidžingu (nivo B)
napada dostiže ~60% 4. noćni napadi (nivo B)
Berg AT. Risk of recurrence after a first unprovoked seizure. Epilepsia. 2008;
Marson A et al. Immediate versus deferred antiepileptic drug treatment for early epilepsy and single seizures: a randomised controlled trial. Lancet Neurol;2005
3
30/10/2022
Prvi napad treba lečiti ako:
 Faktori povezani sa povećanim rizikom

od recidiva (ali ne jasno preko 60%) jesu: 1. nakon prvog napada je moguće
sindromski definisati (JME)
1. prvi napad – epileptički status
2. mala šansa da će pacijent promeniti
2. fokalna semiologija napada
životni stil (izbegavanje provokativnih
faktora)
 Protiv uvođenja AET – jasni provokativni 3. postoje interiktalne epileptiformne
faktori kao što je deprivacija spavanja promene
4. postoji leziona MR mozga
5. rizično zanimanje i rizične navike
• Ne postoji jasna formula koja će precizno KAKO LEČITI?

da kaže koji je rizik od sledećeg napada
za individualnog pacijenta
 prva pomoć
 farmakoterapija
• Najznačajnije dijagnostičko sredstvo je
uzimanje anamneze za diferenciranje  hirurška terapija
epileptičkih od neepileptičkih napada  stimulacija n. vagusa
 ketogena dijeta
• Oko 40% pacijenata koji se prezentuju sa  bihejvioralna terapija
prvim napadom su ranije imali  ostalo (imunoglobulini...)
epileptičke napade (što se dobija
preciznim anamnestičkim podacima)
4
30/10/2022
perampanel, brivaracetam, retigabin, kanabidiol, stiripentol,

cenobamat, fenfluramin, ganaxolon, alopregnelon, karisbamat,
seletracetam, valnoctamid, valrocemid, tonabersat, huperizin-A,
galanin NAX5055, MPP-021, NTP-2014, padsevonil, dynamin inhibit,
P529 palomid, 2-deoksi-glukoza, vigabatrin CPP…
Do 2007. godine...
“Naš prvi izbor za inicijalnu terapiju epilepsije jeste

standardni (sada stari) lek (karbamazepin, valproati,
etosuksimid) jer nijedan noviji nije dokazao veću
efikasnost i neuporedivo su skuplji.”
cc 500 AD CC 1000 AD 1465 AD
Epilepsy treatment from the surgical atlas Cerrahiyetül Haniye (Imperial surgery). Drawn in the 15th century (1465). Collection: Ataturk Institute for Modern Turkish History.
Ladino D et at. Epilepsy through the ages: An artistic point of view. Epilepsy & Behavior; 2016. Tomson T. Drug selection for the newly diagnosed patient: When is a new generation antiepileptic drug indicated?. J Neurol 2;2004.
Arzimanoglou A et al. The evolution of antiepileptic drug development and regulation. Epileptic Disorders. 2010; Jarrar RG Buchhalter JR. Therapeutics in Pediatric Epilepsy, Part 1: The New Antiepileptic Drugs and the Ketogenic Diet. Mayo Clin Proc.;2003.
Kriterijumi za izbor pravog leka Kriterijumi za izbor pravog leka
 klasifikacija napada/epilepsije  klasifikacija napada/epilepsije
 karakteristike lekova  karakteristike lekova
 posebne potrebe bolesnika  posebne potrebe bolesnika
 prognostičke karakteristike  prognostičke karakteristike

epilepsija epilepsija
Ryvlin P. Optimizing therapy of seizures in specific clinical situations: Are the exceptions the rule? Neurology; 2006. Ryvlin P. Optimizing therapy of seizures in specific clinical situations: Are the exceptions the rule? Neurology; 2006.
5
30/10/2022
TIP NAPADA LEČENJE FOKALNIH EPILEPSIJA

1. ukoliko je paroksizmalni događaj epileptički napad opisati ETIOLOGIJA
FOKALNI
POČETAK
GENERALIZOVANI
POČETAK
NEPOZNAT Osim etosuksimida svi AEL deluju protiv fokalnih napada:
semiologiju što je moguće detaljnije. POČETAK STRUKTURNA
2. definisati tip napada: fokalni, generalizovani ili nejasni,
naznačiti provokacione faktore ukoliko ih ima GENETIČKA  karbamazepin valproat
KOMORBIDITETI
3. definisati epileptički sindrom (tip napada, uzrast, EEG...).
EPILEPSIJA  okskarbazepin lakozamid
INFEKTIVNA
4. etiološka dijagnoza (genetska,KOMBINOVANA
strukturna, nepoznata). fenitoin
FOKALNA GENERALIZOVANA NEPOZNATO  lamotrigin
5. proceniti nivo nesposobnosti; komorbiditete METABOLIČKA gabapentin
 topiramat fenobarbiton
IMUNSKA  levetiracetam zonisamid
 često nije moguće sindromsko definisanje
 pregabalin eslikarbazepin...
 vremenom se sindromska dijagnoza
EPILEPTIČKI može promeniti po
SINDROM NEPOZNATA
dobijanju novih informacija  cenobamat
Scheffer IE et al. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia; 2017.
LEČENJE FOKALNIH EPILEPSIJA LEČENJE FOKALNIH EPILEPSIJA

Lamotrigin se
pokazao uspešnijim u
vremenu do
neuspeha terapije. Sa
boljim kliničkim
performansama
lamotrigin postaje
lek izbora za
inicijalnu terapiju Lamotrigin treba da ostane prvi izbor za inicijalnu terapiju fokalne
fokalne epilepsije. epilepsije i standardni lek za buduća ispitivanja.
Marson AG. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for Marson AG. The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of levetiracetam, zonisamide, or lamotrigine for newly
treatment of partial epilepsy. Lancet; 2007. diagnosed focal epilepsy. Lancet; 2021.
6
30/10/2022
 LTG - NIVO B
 LEV, ZNS - NIVO C
GENERALIZOVANE EPILEPSIJE Principi lečenja IGE (GGE)
IDIOPATSKE (GENETIČKE) GENERALIZOVANE  Izbegavanje provokativnih faktora

EPILEPSIJE  nespavanje, alkohol, fotostimulacija, stimulativne
supstance
JUVENILNA APSANSNA
DEČJA APSANSNA EPILEPSIJA
EPILEPSIJA
 Medikamentozna terapija
 VPA
JUVENILNA MIOKLONIČNA EPILEPSIJA SA IZOLOVANIM
EPILEPSIJA GTK NAPADIMA  drugi lekovi
7
30/10/2022
GENERALIZOVANE EPILEPSIJE GENERALIZOVANE EPILEPSIJE
Valproati se bolje tolerišu od topiramata i efikasniji su od

Levetiracetam se pokazao lošijim u dvogodišnjoj remisiji i
lamotrigina i treba da ostanu lek prvog izbora za mnoge pacijente
sa generalizovanom i neklasifikovanom epilepsijom. vremenu do prvog napada od uvođenja terapije.
Marson et al. The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of valproate versus levetiracetam for newly diagnosed
Marson et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: generalised and unclassifiable epilepsy. Lancet; 2021.
an unblinded randomised controlled trial. Lancet; 2007.
VPA ima neželjena dejstva ALTERNATIVE VALPROATU:

 povećanje telesne mase  LEVETIRACETAM
 uticaj na polne hormone i reproduktivno  LAMOTRIGIN
zdravlje  TOPIRAMAT
 negativno kozmetsko dejstvo (alopecija,  ZONISAMID
hirzutizam)  LAKOZAMID
 hronična neželjena dejstva (tremor)  PERAMPANEL
 IZRAŽEN TERATOGENI POTENCIJAL  FENOBARBITON
 nepovoljan uticaj na kognitivni razvoj tokom  Klonazepam
perinatalne primene  Klobazam
 Acetazolamid, nitrazepam, primidon
*NIJE BAŠ UVEK EFIKASAN (efikasnost oko 85%)  Cenobamat, rufinamid, brivaracetam
8
30/10/2022
Lečenje apsansnih epilepsija

 Etosuksimid
 Valproat
 Lamotrigin
 Topiramat
 Zonisamid
 Levetiracetam
 benzodiazepini
Kriterijumi za izbor pravog leka

Karakteristike lekova
 klasifikacija napada/epilepsije  mehanizam dejstva
 farmakokinetske karakteristike lekova

 karakteristike lekova
 praktičnost primene
 posebne potrebe bolesnika  cena
 podnošljivost i sigurnost
 prognostičke karakteristike
epilepsija  uticaj na komorbiditete
9
30/10/2022
Karakteristike lekova – mehanizam dejstva Karakteristike AEL - farmakokinetika

INHIBITORI Na+ KANALA fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, minimalno vezivanje za proteine
lamotrigin, rufinamid, lakozamid, eslikarbazepin plazme – kinetika prvog reda – dobra
brza i dobra apsorpcija
bioraspoloživost – nema interakcije
AGONISTI GABA RECEPTORA benzodiazepini, fenobarbiton, tigabin, vigabatrin A D
INHIBITORI Ca++ KANALA etosuksimid, gabapentin, pregabalin LEV
PGB
M E
SV2 AGONISTI levetiracetam, brivaracetam
INHIBITORI AMPA RECEPTORA perampanel
nema metabolita – nema LCM ekskrecija putem bubrega -
AKTIVATORI K+ KANALA retigabin uticaja na mikrozomalne poluvreme izlučivanja
VIŠESTRUKI MEHANIZMI valproična kiselina, felbamat, topiramat, enzime jetre
zonisamid
Karakteristike lekova – praktičnost primene Karakteristike lekova – podnošljivost i sigurnost

DOSTUPNOST FORMULACIJE U VIDU  PODNOŠLJIVOST – dozno zavisna, uobičajena, predvidiva
TABLETA, SIRUPA I RASTVORA ZA INJEKCIJU neželjena dejstva
BRZA: LEV, PGB
JEDNOSTAVNA TITRACIJA RELATIVNO SPORA: VPA, CBZ, OXC, LCM  SIGURNOST :
SPORA: LTG, TPM, ZNS
- idiosinkratska neželjenja dejstva
SPOROOSLOBAĐAJUĆE FORMULACIJE (CBZ CR) - hronična neželjena dejstva
moguće doziranje 1x ili 2x dnevno
- uticaj na plod
JEDNOSTAVNO DOZIRANJE manja oscilacija koncentracija
-bolja podnošljivost
-bolja efikasnost Najbolji profil hroničnih neželjenih dejstava imaju LEV, LTG i LCM.
-bolja komplijansa
10
30/10/2022
Autori su poredili zadržavanje na 8 AEL

 Autori su poredili zadržavanje pacijenata na 5 AEL
Najveća retencija je bila za LTG Posle 3 godine praćenja retencija je bila:
Terapija je najčešće prekidana zbog neefikasnosti i
1. LAKOZAMID
sedativnih neželjenih dejstava 2. LAMOTRIGIN
3. LEVETIRACETAM
Pojedinačno, terapija je najčešće prekidana:
4. KLOBAZAM
LEV – iritabilnost, poremećaj ponašanja 5. TOPIRAMAT
LTG – pojava ospe 6. ZONISAMID
OXC – ospa, hiponatrijemija, mučnina 7. PREGABALIN
TPM – kamenci 8. GABAPENTIN
ZNS – mučnina, kamenci

Karakteristike posebnih grupa
EFIKASAN I
 klasifikacija napada/epilepsije POVOLJAN LEK
KOJI PACIJENT
DOBRO
 karakteristike lekova PODNOSI
 posebne potrebe bolesnika

LEV ILI LTG, A UKOLIKO PLANIRATE
TRUDNOĆU I FOLNA KISELINA,
 prognostičke karakteristike NAJMANJE 400ug/DAN JER
epilepsija REDUKUJE BROJ DEFEKATA
NEURALNE CEVI ZA 62%
Blencowe H et al. Folic acid to reduce neonatal mortality from neural tube disorders. Int J Epidemiol; 2010.
11
30/10/2022
Karakteristike posebnih grupa Karakteristike posebnih grupa

POVEĆANJE TM BEZ EFEKTA REDUKCIJA TM - POREMEĆAJI RASPOLOŽENJA: VPA, LTG, CBZ
VPA (37%) LTG TPM (depresiju lečiti kao da pacijent nema epilepsiju;
CBZ LEV ZNS
izvesno prokonvulzivno dejstvo imaju samo
bupropion i klomipramin)
GBP OXC LCM
- PSIHOZE: VPA, LTG, TPM (lečiti psihozu, izbegavati
lep n & insulin ↑ ↓ lep n & insulin klozapin i hlorpromazin)
grelin & adiponek n ↓ JA IMAM I
↑ grelin & adiponek n
MIGRENU
- ANKSIOZNI POREMEĆAJI: VPA,LTG, PGB
neinduktor, npr
NEINDUKTOR, NPR. LEV,
lev obzirom na
OBZIROM NA VAŠE MOŽE DA OSTANE VPA
KOMORBIDITETE, (DRUGA OPCIJA JE TPM)
va
KOMEDIKACIJU I
FARMAKOKINETIKU
Markota M. Case reports in Psychiatry; 2017. Boylan LS et al. Epilepsy Behav; 2002. Devinsky O. Epilepsy Behav; 2003. Robertson
Greco R et al. Neurology; 2005. Hamed SH. Expert Review of Clinical Pharacology; 2015. MM, Trimble MR. The treatment of depression in patients with epilepsy. J Affect Disord; 1985.

Prognostičke karakteristike epilepsija
 generalizovana vs fokalna
 klasifikacija napada/epilepsije
 bez komorbiditeta vs sa komorbiditetom
 karakteristike lekova  idiopatska vs simptomatska
 posebne potrebe bolesnika  samoograničavajuća ili ne (terapija ceo

život...)
 prognostičke karakteristike
 farmakosenzitivna vs farmakorezistentna
epilepsija
12
30/10/2022
Umesto zaključka…
“Od 1989. godine, 18 antiepileptika iz druge  ZAŠTO LEČITI?
generacije je dospelo na tržište. 30 godina je
prošlo i sada je pravo vreme za evaluaciju svih  KOGA LEČITI?
ovih lekova u odnosu na klinički ishod ...
 KAKO LEČITI?
...bolja podnošljivost i sigurnost...
...bolja farmakokinetika...  IZBOR PRAVOG ANTIEPILEPTIČKOG LEKA
...nisu dokazali veću efikasnost ...
...veći izbor...“
Perucca E, Brodie MJ, Kwan P, Tomson T . 30 years of second-generation antiseizure medications: impact and future
perspectives. Lancet Neurol. 2020.
13
30/10/2022
Definicija FRE
Epidemiologija FRE
Mehanizmi nastanka FRE
Farmakoterapija Struktura Klinički oblici i faktori rizika za razvoj FRE
farmakorezistentnih epilepsija izlaganja Postavljanje dijagnoze FRE

Osnovni principi lečenja FRE
Uticaj FRE na život pacijenata
Prezenter: dr Vladimir Galić
Mentor: prof. dr Ksenija Gebauer-Bukurov 23. Epileptološka škola
Umesto zaključka
Klinika za neurologiju, UKCV Kopaonik, 20-23. oktobar 2022.
30.10.2022. Farmakoterapija FRE, 23. Epileptološka škola 2
Šta vas čini najviše zabrinutim? Anamnestički podaci

Globalno zagrevanje?
• K. B. • Lična anamneza
Otplata kredita? • 19. godina • U 14. god. ispitivana na Klinici za
neurologiju, UKCV
• Učenica srednje stručne škole,
Stanje na istoku Evrope, isporuke gasa? desnoruka • Od 2021. godine prati se od strane
psihijatra (do tada nije bila lečena
• Rani psihomotorni razvoj uredan psihijatrijski)
Javni nastup?
• Negiraju se febrilne konvulzije • Dg. Hashimoto tireoiditis od 2022.
• Negiraju se alergije na lekove • Porodična anamneza
Držanje prezentacije na 23. Epileptološkoj školi?
• Somatski i neurološki nalazi uredni • Majka i otac – hipotireoza
Odgovornost prema pacijentima?

FRE? • G40.9 – jul 2021. godine
30.10.2022. Farmakoterapija FRE, 23. Epileptološka škola 3 30.10.2022. Farmakoterapija FRE, 23. Epileptološka škola 4
1
30/10/2022
Tok bolesti Tok bolesti

Avgust 2021.
Jun 2022.
• Serija napada/konverzija?
• Serija GTK napada
• Halucinacije (LEV?), psihijatar (olanzapin)
• Onkomarkeri, onkoneuralna antitela (NMDR, CASPR, LGI-1, GABA-B)
• CBZ…
• MRI
EEG zapisi: uredan nalaz, umereno izražena
cerebralna disfunkcija, epileptiformna aktivnost,
• CBZ+VPA, pokušano sa LKZ… a) Fokalni, nemotorni početak u
encefalopatski zapis.
vidu bihejvioralnih napada sa
LEV… bilateralnom toničko-kloničkom
propagacijom. MRI mozga po protokolu za temporalne epilepsije:
Jul 2021. nalaz uredan.
Incident!
b) Tonička devijacija bulbusa,
• F43.2, potom GTK napad
• MRI/MRA/MRV 2021-22. COVID-19 potom bilateralna toničko-
• G40.9 – jul 2021. • Ambulantno CBZ
Sepsa… klonička propagacija. NPT: MMSE 22/30, MoCA 21/30
• LEV… • Pokušano sa LTG… Septembar 2022.
• CBZ+VPA • Serumska anti-TPO i anti-TG >1000 IU/ml
• Likvorska anti-TPO i anti-TG povišena 2-3x
• Hashimoto encefalopatija?
• Metilprednizolon 1g i.v./5 dana; zatim prednizon po shemi... 30.10.2022. Farmakoterapija FRE, 23. Epileptološka škola 6
Tok bolesti Definicija farmakorezistentne epilepsije (FRE)

levetiracetam
somnolencija *ILAE – nedostatak potpunog terapijskog odgovora na najmanje dva
glavobolja
umor
valproat primenjena antiepileptička leka, dobro tolerisana i adekvatno izabrana
depresija
psihoza?
glavobolja (kao monoterapija ili u kombinaciji)
povećanje telesne mase
halucinacije konfuzija †FRE treba posmatrati kao dinamički proces
karbamazepin lakozamid
glavobolja
halucinacije glavobolja
suvoća usta kognitivni poremećaj *Sustained seizure freedom – najmanje godinu dana bez napada ili
somnolencija
vrtoglavica postojanje sporadičnih napada odvojenih vremenskim periodom koji
lamotrigin je 3x duži od najdužeg intervala između napada pre početka lečenja
iritabilnost
konfuzija
halucinacije
nesanica
FRE? *Kwan P, Arizmanoglou A, Berg AT, Brodie M, Hauser WA, Mathern G, et al. Definition of drug resistant epilepsy: Consenus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE
Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010;51(6):1069-77.
vrtoglavica †Brodie M, Barry S, Bamagous G, Norrie J, Kwan P. Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy. Neurology. 2012;78:1548-54.
2
30/10/2022
Da naglasimo… Epidemiologija
• Opšta populacija*
Adekvatan izbor lekova • 5-10% rizik tokom života za jedan napad
Antiepileptična terapija (AET) mora biti adekvatno • 3-4% pod rizikom za razvoj rekurentnih napada
selektovana za svakog pacijenta zasebno, u skladu • 3% rizik za razvoj epilepsije
sa tipom napada ili epileptičnim sindromom. • 0,6% prevalencija epilepsije u SAD
• 2 miliona boluje od epilepsije
• $15 milijardi godišnje/$4 milijarde na lečenje FRE
Adekvatno doziranje lekova
Adekvatna doza leka se mora primenjivati tokom
određenog vremenskog perioda pre nego što se • U SAD, 30-40% pacijenata sa epilepsijom ima napade uprkos AET†
obustavi pokušaj lečenja navedenim lekom.
• Oko 20-40% pacijenata sa primarno generalizovanom epilepsijom i oko
60% pacijenata sa fokalnom epilepsijom razviće FRE
Adherenca i neželjena dejstva lekova
AET mora biti dobro tolerisana i bez
*Begley CE, Famulari M, Annegers JF. The cost of epilepsy in the United States: an estimate from population-based clinical and survey data. Epilepsia. 2000;41:342-51.
izraženih/onesposobljavajućih neželjenih efekata. †Kwan P, Schachter S, Brodie M. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med. 2011;365:919-26.
30.10.2022. Farmakoterapija FRE, 23. Epileptološka škola 10
Prognostičke grupe Prognostičke grupe

• Spontana remisija (20-30%) – samoograničavajuće epilepsije sa centrotemporalnim šiljcima ili • Nastavak prethodne studije:
dečije apsansne epilepsije • 1795 pacijenata
• Remisija uz AET (20-30%) – u većini fokalnih epilepsija i sindromu juvenilne mioklone epilepsije • 1984. do 2012.
• Perzistentni napadi pod AET (20-30%) u okviru kojih je i FRE • Da li se ishod lečenja promenio sa uvođenjem novih
AET? Uprkos novim AET, sveukupni ishod
lečenja se nije mnogo promenio…
Puna remisija tokom najmanje

godinu dana kod 64% pacijenata
*470 pacijenata sa
novodijagnostikovanom i
nelečenom epilepsijom
FRE kod 36% pacijenata
*Kwan P, Brodie M. Early identification of refractrory epilepsy. N Engl J Med. 2000;342:314-9.
3
30/10/2022
Koncept farmakorezistencije Koncept farmakorezistencije

• Ostali mogući mehanizmi nastanka FRE:
• Inflamacija (Rasmusen encefalitis)
Očigledno, farmakorezistencija je
• Oksidativni stres (disfunkcija mitohondrija, multifaktorijalan fenomen!
povećana aktivnost NAPDH oksidaze…)
• Disfunkcija krvno-moždane barijere (povećana
propustljivost)
• mTOR kinaza (kod TSC; uloga u razvoju mozga, • Buduća ispitivanja i strategije - razvijati
sinaptičkom plasticitetu i sistemu za pamćenje) personalizovani pristup terapiji kod
• Moždani renin-angiotenzin sistem (povećava pacijenata sa FRE:
inflamaciju, neuronalnu ekscitaciju, formiranje • Etiologija
glijalnih ožiljaka…) • Istorija bolesti
• Komorbiditeti • Odgovor na AET
• Oscilacije u FRE tokom vremena
• Problem difuzije malih molekula (<900 Da)
Tang F, Hartz A, Bauer B. Drug-resistant epilepsy: multiple hypotheses, few answers. Front Neurology. 2017;8:301.
Klinički oblici FRE Dinamika FRE

Broj bolesnika Početak epilepsije pre 16. godine
• De novo FRE – pacijenti kod kojih rezistencija postoji od samog 147 Dužina praćenja 11-42 godine
početka lečenja (i verovatno na sve primenjene lekove)
• Odložena FRE – napadi inicijalno pod kontrolom, ali vremenom
postaju refrakterni FRE od početka 19%
• Fluktuirajuća FRE – oscilacije između odgovora i rezistencije na AET
tokom vremena
• Inicijalno FRE, ali vremenom dolazi do odgovora na AET Rana remisija 31% Terminalna remisija Sa relapsima i Sa pogoršanjem toka
Odložena remisija 50% (rana ili odložena) 68% remisijama 33% bolesti 14%
Schmidt D, Loscher W. Drug resistance in epilepsy: putative neurobiologic and clinical mechanisms. Epilepsia. 2005;46:858-77. Sillanpaa M, Schmidt D. Natural history of treated childhood-onset epilepsy: prospective, long-term population-based study. Brain. 2006;129:617-24.
4
30/10/2022
Klinički prediktori asocirani sa FRE Postavljanje dijagnoze FRE

Veliki broj epileptičnih napada pre započinjanja lečenja • Prevalencija FRE je bila 27%, uz 2 AET
• Preporuke:
Multipli napadi nakon započinjanja lečenja, istorija SE • predvideti klinički tok bolesti u kratkom
Rani početak napada periodu nakon postavljanja dijagnoze;
Dugotrajna istorija loše kontrole napada

• rana identifikacija dece sa FRE. Kada i kako postaviti dijagnozu FRE?
Više od jednog napada
Specifične EEG abnormalnosti
Identifikovanje pacijenata sa FRE je od esencijalnog značaja zbog
Istorija traume glave optimizacije i (re)evaluacije farmakoterapije, evaluacija kandidata za
Strukturne abnormalnosti parenhima nefarmalokoške vidove lečenja (operativno lečenje ili za neki vid
Abnormalni neurološki nalaz neuromodulacije)…
Mentalna retardacija
Psihijatrijski komorbiditeti
Alexopulos A. Pharmacoresistant epilepsy: definition and explanation. Epileptology. 2013;38-42.
Evaluacija i hijerarhijski nivoi Dijagnostičke zamke (pseudo FRE)
Dijagnostičke zamke – pacijenti sa neepileptičkim događajima (sinkopa, PNEN,

poremećaji spavanja), pogrešna klasifikacija vrste epilepsije, neuspeh u identifikaciji
podležućeg uzročnog faktora za FRE (MRI visoke rezolucije, FDG PET…)
Evaluirati
Definisati
Postaviti Utvrditi lečenje i
Isključiti „elektro- Prehirurška
dijagnozu etiologiju napraviti Terapijske greške – pogrešna selekcija AET, neodgovarajuća procena terapijskog
pseudo FRE klinički“ evaluacija
epilepsije epilepsije adekvatan odgovora ili nedostatak istog, nedovoljno doziranje AET
sindrom
izbor AET
Nedostatak terapijske adherence – loša komplijansa, hazarderski životni stil, alkoholni

abuzus, neadekvatna edukacija pacijenata, nepodnošljivi neželjeni efekti AET,
previsoka cena lekova
Alexopulos A. Pharmacoresistant epilepsy: definition and explanation. Epileptology. 2013;38-42.
5
30/10/2022
Uticaj FRE na zdravlje i život pacijenta Terapijske opcije

• Komplikacije FRE Rekurentni
• Nefarmakološke • Farmakološke
epileptični
• Povišen mortalitet (2-10x više nego u opštoj napadi
• Hirurgija epilepsije • Osnovni principi lečenja zavise od
populaciji)* tipa epilepsije, karakteristika
• Neuromodulacija
• SUDEP – vodeći uzrok smrti kod bolesnika sa • VNS (FDA 1997.)/tVNS pacijenta, farmakokinetskog profila
FRE • RNS/CSCS lekova, efikasnosti, neželjenih
• Povećana učestalost mehaničkih povreda Psihosocijalni Komplikacije Toksičnost • DBS (FDA 2018.) efekata…
faktori FRE AET
• Smanjen kvalitet života • TMS • Lečenje komorbiditeta
• Poremećaji raspoloženja, rizik za suicid • tDCS
• TNS
• Sociološke i kulturološke stigme • Postoji veliki broj lekova danas…
• Ketogena dijeta
• Veliko ekonomsko breme
Komorbiditeti
• Promena načina života • Suštinski, nisu efikasniji od starih, ali
postoji veći izbor i bolje podnošenje
neželjenih efekata
*Chapell R, Reston J, Snyder D, Treadwell J, Treager S, Turkelson C. Management of treatment-resistant epilepsy. Evid Rep Technol Asses. 2003;77:1-8.
Osnovni principi kombinovanja AET Racionalna politerapija

• Prva linija AET *Glavni faktori koji •Utvrditi optimalnu
Dodati drugi lek sa
različitim
•Izbegavati
kombinovanje
determinišu terapijski ishod dozu prvog leka mehanizmom lekova sličnog
• Druga linija AET delovanja dejstva
• Optimizacija (broj lekova za „probati“ kada op. lečenje nije opcija)

•Zameniti manje
• Racionalna politerapija •Titracija novog leka •Po potrebi smanjiti efikasan lek ako je
polako i oprezno dozu prvog leka odgovor na njega
• Cilj je pronalaženje kombinacije lekova kojima se povećava efikasnost nedovoljan
(supraaditivni efekat) i minimiziraju neželjeni efekti (infraaditivni efekat)
• Kombinovanje AET sa različitim mehanizmima dejstva
•Isprobati više •Dodati treći lek ako
•Razmotriti
• Izbegavanje AET sa sličnim profilom neželjenih efekata različitih dualnih je kontrola napada i
palijativnu terapiju
terapija dalje suboptimalna
• Prilagođavanje doziranja svakom pacijentu posebno Najčešće dualne kombinacije AET
Stephen L, Frosyth M, Kelly K, Brodie M. Antiepileptic drug combinations-have

*Brodie M, Barry S, Bamagous G, Norrie J, Kwan P. Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy. Neurology. 2012;78:1548-54. Brodie M, Sills G. Combining antiepileptic drugs-rational polytherapy? Seizure. 2011;20:369-75. newer agents altered clinical outcomes? Epilepsy Res. 2012;98:194-8.
6
30/10/2022
Individualni izbor AET Šta je budućnost lečenja…

AET: farmakokinetski
i farmakodinamski • Genetska terapija
profili…
Karakteristike Karakteristike bolesti: • Terapija matičnim ćelijama

pacijenata: starost, vrste napada, specifični
epileptični sindromi,
pol, komorbiditeti, karakteristike EEG • Distribucija lekova direktno u epileptiformni deo parenhima
udruženi lekovi, zapisa, ostale kliničke
kvalitet života… karakteristike… • Neuromodulacija
Individualni • Predviđanje i detektovanje napada…
pristup
lečenju i
izboru AET
Park KM, Kim SE, Lee B. Antiepileptic drug therapy in patients with drug-resistant epilepsy. Brodie M, Barry S, Bamagous G, Norrie J, Kwan P. Patterns of treatment
J Epil Res. 2019;9:14-26. response in newly diagnosed epilepsy. Neurology. 2012;78:1548-54.
Umesto zaključka… Osvrt na našu pacijentkinju…
• FRE ostaje prevalentna uprkos razvoju modernih AET, razumevanju

• Pseudo FRE (neželjena dejstva lekova, variranje nivoa valproata u
mehanizama nastanka i terapijskog efekta
serumu)?
• Nijedna hipoteza samostalno ne može da objasni FRE
• Do sada neotkrivena lezija moždanog parenhima na MRI
• Napretkom u individualnom planu lečenja bolesnika, modifikacijom snimcima (FDG-PET)?
toka bolesti i progresom u oblasti eksperimentalnih terapijskih
• Hashimoto encefalopatija?
modaliteta će se poboljšati ishod lečenja pacijenata sa FRE
Ne odustajati!
Janmohamed M, Brodie M, Kwan P. Pharmacoresistance-epidemiology, mechanisms, and impact on epilepsy treatment. Neuropharmacology, 2019.
7
30/10/2022
8
30/10/2022
Epilepsija i antiepileptična terapija

Lečenje posebnih
grupa pacijenata • Cilj lečenja je da se pacijent oslobodi napada.
• Da ima minimalne neželjene efekte od antiepileptičkih lekova (AEL)
dr Sandra Radević • Uloga lekara je da pomogne pacijentu da pronađe najbolji balans
Mentor: Doc. dr Aleksandar Gavrilović • Većina pacijenata to može postići monoterapijom, ali nekim pacijentima je
UKC Kragujevac- Klinika za neurologiju potrebna upotreba dva ili više lekova.
Fakultet medicinskih nauka Kragujevac
Lečiti epilepsiju podrazumeva lečenje

posebnih grupa bolesnika sa epilepsijom TRUDNICE
STARIJA
TRUDNICE
PRVI NAPAD POPULACIJA
STARIJA
DECA POPULACIJA
POSEBNE
GRUPE
POSEBNE BOLESNIKA
GRUPE
BOLESNIKA REFRAKTORNE
EPILEPSIJE KOMORBIDITETI
REFRAKTORNE
ADOLESCENTI EPILEPSIJE
PRVI NAPAD KOMORBIDITETI

DECA ADOLESCENTI
1
30/10/2022
EPILEPSIJA, ANTIEPILEPTIČNA
TERAPIJA I TRUDNOĆA
1. Uticaj AE lekova na plod

2. Farmakokinetika lekova u trudnoći
3. AE lekovi i dojenje
4. Povećan rizik od napada
1. Kongenitalne malformacije;
2. Antikonvulzivna embriopatija
(kongenitalne anomalije);
3. Usporen intrauterini rast;
4. Usporen postnatalni razvoj dece;
5. Krvarenje kod novorođenčeta;
2
30/10/2022
Učestalost (%) kongenitalnih malformacija Relativni rizik za pojavu kongenitalnih

pri AE monoterapiji malformacija u odnosu na broj AE lekova
7 5,9
4
3,3 3,1
3
2,4
2
1 1
0
Bez AEL 1 AEL 2 AEL 3 AED 4 AED
Incidenca u opštoj populaciji je 2-3%
Relativni rizik za pojavu kongenitalnih

malformacija u odnosu na broj AE lekova
5,9
3,3 3,1
2,4
Samren et al., 1999.
3
30/10/2022
Kliničke studije koje su uključivale više od 1.800 trudnoća izloženih monoterapiji levetiracetamom
(uključujući više od 1.500 trudnoća izloženih levetiracetamu u prvom trimestru) ne ukazuju na
povećanje rizika od velikih urođenih malformacija
Dostupne kliničke studije ne ukazuju na povećan rizik od neurorazvojnih poremećaja ili kašnjenja
povezanog sa in-utero izloženošću levetiracetamu, ali podaci su veoma ograničeni što znači da rizici
ostaju neizvesni i mogućnost povećanja rizika se ne može isključiti.
Kliničke studije koje ispituju efekte levetiracetama na rast i razvoj fetusa ne sugerišu da je
levetiracetam povezan sa neželjenim efektima
Bez crvenih zastavica samo za

LEVETIRACETAM I LAMOTRIGIN Lakozamid u trudnoći
• AU TGA pregnancy category: B3
US FDA pregnancy category: Not assigned
• Risk Summary: There are no adequate data on the developmental risks associated with use in
pregnant women; developmental toxicity (e.g., increased embryofetal and perinatal mortality,
growth deficit) has been observed in animal studies.
Comments:
-There are risks related to epilepsy and antiepileptic products; effective antiepileptic therapy
should not be interrupted since aggravation of the illness is detrimental to both mother and
fetus.
4
30/10/2022
Lakozamid u trudnoći FARMAKOKINETIKA LEKOVA U TRUDNOĆI
• AU TGA pregnancy category: B3 • Trudnoća je stanje u kome su farmakokinetičke promene izraženije i brže nego u bilo kom
US FDA pregnancy category: Not assigned drugom periodu života.
• Posledice ovakvih promena mogu biti dalekosežne, ne samo u lečenju epilepsije, gde rizik od
nekontrolisanih napada tokom trudnoće treba da bude uravnotežen sa potencijalnim
teratogenim efektima antiepileptičkih lekova (AED).
• Trudnoća može uticati na farmakokinetiku AED-a na bilo kom nivou od apsorpcije,
distribucije, metabolizma do eliminacije. Efekat varira u zavisnosti od vrste AED-a.
• Pad koncentracije u serumu za >35% u odnosu na optimalnu koncentraciju za vreme
trudnoće je povezan sa povećanim rizikom od pogoršanja kontrole napada.
• U kojoj meri trudnoća utiče na nivoe AED-a u krvi varira između žena i najbolje ga
kontroliše uzorkovanje nivoa krvi.
• Najizraženiji pad koncentracije u serumu je primećen kod AED koji se eliminišu glukuronidacijom
(UGT), posebno LAMOTRIGINA gde efekat može biti dubok.
• Koncentracije AED-a u serumu koji se uklanjaju uglavnom preko bubrega, na primer
LEVETIRACETAMA, takođe mogu značajno da opadaju.
• Čini se da trudnoća samo marginalno utiče na neke AED, kao što je karbamazepin.
• Podaci o farmakokinetici tokom trudnoće u potpunosti nedostaju za neke AED nove generacije:
pregabalin, lakozamid, retigabin i eslikarbazepin acetat
5
30/10/2022
• Pad nivoa lamotrigina je verovatno uglavnom zbog pojačane

metaboličke eliminacije indukcijom UGT. Moze biti I do 50-
LAMOTRIGIN 60%, od prvog trimestra, max u sredini trećeg. LAMOTRIGIN
• Ovu hipotezu podržavaju zapažanja o povećanju odnosa u
kasnoj trudnoći između metabolita lamotrigin-2-
Nglukuronida i lamotrigina u plazmi i urinu
• Međutim, detaljnija analiza odnosa lamotrigin-2-
Nglukuronid/lamotrigin tokom trudnoće sugeriše da
pojačano izlučivanje putem bubrega može posebno doprineti
padu koncentracija lamotrigina u ranoj trudnoći
• Bez obzira da li je mehanizam povećan jetreni ili bubrežni
klirens, neto efekat je smanjenje ukupnih i nevezanih
koncentracija lamotrigina.
• Koncentracije lamotrigina u serumu se brzo vraćaju na
vrednosti pre trudnoće nakon trudnoće.
• Proces počinje nekoliko dana nakon porođaja i završava se 2
do 3 nedelje nakon porođaja
• Pad nivoa lamotrigina je verovatno uglavnom zbog pojačane • Levetiracetam se ne vezuje za proteine u serumu i njegova
metaboličke eliminacije indukcijom UGT. Moze biti I do 50- eliminacija je prvenstveno preko bubrega, iako neoksidativni
60%, od prvog trimestra, max u sredini trećeg. LAMOTRIGIN metabolizam hidrolizom čini približno 30% njegove LEVETIRACETAM
eliminacije.
• Ovu hipotezu podržavaju zapažanja o povećanju odnosa u
kasnoj trudnoći između metabolita lamotrigin-2- • I u ovom radu primećen je značajan pad koncentracije u
Nglukuronida i lamotrigina u plazmi i urinu plazmi tokom trudnoće za 40% do 60% na kraju trudnoće u
poređenju sa osnovnim nivoima pre ili posle trudnoće.
• Međutim, detaljnija analiza odnosa lamotrigin-2- Smanjenje koncentracije u serumu, ili povećanje prividnog
Nglukuronid/lamotrigin tokom trudnoće sugeriše da klirensa, primećuje se već u prvom trimestru
pojačano izlučivanje putem bubrega može posebno doprineti
padu koncentracija lamotrigina u ranoj trudnoći • Kao i kod lamotrigina, efekti trudnoće na dispoziciju
levetiracetama značajno variraju među pojedincima
• Bez obzira da li je mehanizam povećan jetreni ili bubrežni
klirens, neto efekat je smanjenje ukupnih i nevezanih • Utvrđeno je da koncentracije u serumu brzo rastu nakon
koncentracija lamotrigina. porođaja da bi dostigle nivoe pre trudnoće u prvoj nedelji
(Vestin et al., 2008).
• Koncentracije lamotrigina u serumu se brzo vraćaju na
vrednosti pre trudnoće nakon trudnoće. • Iako mehanizmi nisu detaljno proučavani, verovatno je da je
POVEĆANJE DOZE LEKA ZA 30 DO 50% pad nivoa levetiracetama uzrokovan kombinacijom povećane
• Proces počinje nekoliko dana nakon porođaja i završava se 2 eliminacije putem bubrega i pojačane enzimske hidrolize.
do 3 nedelje nakon porođaja
SMANJENJE NA DAN PORODJAJA ILI U DANIMA NAKON ISTOG
6
30/10/2022
Pad koncetracije leka u zadnjem trimestru
Značajan transplacentalni transport LEV-a i prilično sporu eliminaciju

kod novorođenčeta.
Koncentracije LEV u plazmi kod dojenih beba su niske uprkos

ekstenzivnom transferu LEV-a u majčino mleko.
Čini se da trudnoća pojačava eliminaciju LEV-a što dovodi do

značajnog pada koncentracije u plazmi, što sugeriše da bi terapijsko
praćenje moglo biti od vrednosti.
PRIMARNI CILJ : veličina i vremenski tok promena klirensa u vezi sa trudnoćom za različite antiepileptičke lekove (AED):
levetiracetam, okskarbazepin, topiramat, fenitoin i valproat.
Sekundarni cilj je bio da se utvrdi da li je smanjena koncentracija AED u serumu povezana sa povećanom učestalošću napada.
Žene sa epilepsijom su bile uključene pre začeća ili u ranoj trudnoći i prospektivno su praćene tokom cele trudnoće i prve godine
posle porođaja sa dnevnim dnevnicima o dozama AED, pridržavanjem i napadima. Studijske posete sa merenjem koncentracije AED-
a dešavale su se svaka 1-3 meseca. Klirensi AED-a u svakom tromesečju su upoređeni sa baznom linijom kod netrudnih primenom
mešovitog linearnog regresijskog modela, sa prilagođavanjem starosti, rase i sati nakon doze.
Klirens AED-a se značajno menja do prvog tromesečja za levetiracetam i do drugog trimestra za okskarbazepin i topiramat.
Niži RTC je bio povezan sa pogoršanjem napada.
7
30/10/2022
AE LEKOVI I DOJENJE AE LEKOVI I DOJENJE

FENITOIN se visoko vezuje za proteine u plazmi i ima nizak nivo
stepen prodiranja u majčino mleko.
1. Stariji AEL, kao što su karbamazepin, valproinska kiselina, fenitoin, fenobarbital, primidon,
Fenitoin se smatra kompatibilnim sa dojenjem, sa retko prijavljenim
imaju dobar nivo bezbednosti tokom laktacije, zbog dugotrajnog kliničkog iskustva i neželjenim efektima i niskim nivoom odojčadi nivoi u serumu ako
posledične količine dostupnih podataka iz naučne literature. koncentracije kod majke ostanu unutar terapijskog opsega. Uglavnom
su prikazani slučajevi neželjenih efekata uključuju odojčad čije su
2. Dostupno je manje podataka o upotrebi novih AED. majke koristile fenitoin u kombinaciji sa drugim
3. Stoga su gabapentin, lamotrigin, okskarbazepin, vigabatrin, tiagabin, pregabalin, levetiracetam VALPROAT ima visok stepen vezivanja za proteine plazme i izlučuje
i topiramat kompatibilni sa dojenjem sa manje dokumentovanim bezbednosnim profilom. se u majčino mleko u veoma niskim koncentracijama
Nivo u serumu kod dojenih beba je nizak i nisu prijavljene određene
4. Etosuksimid, zonisamid i nastavak upotrebe klonazepama i diazepama su kontraindikovani neželjene reakcije kod majke na monoterapiji
tokom dojenja. Međutim, zbog teoretskog rizika od hepatotoksičnosti, ponekad se
preporučuje praćenje odojčadi zbog žutice ili drugi znaci disfunkcije
jetre.
AE LEKOVI I DOJENJE AE LEKOVI I DOJENJE
KARBAMAZEPIN ima umereno visok stepen LAMOTRIGIN se vezuje za proteine u plazmi majke (55%) i prodire
u majčino mleko u umerenim količinama
vezivanja za proteine u plazmi i do izvesnog stepena
Bebe imaju ograničen kapacitet da metaboliše lamotrigin putem
se prenosi u majčino mleko jetrene UDP glukuronidacije, koja u kombinaciji sa smanjenim
vezivanjem za proteine plazme može dovesti do visoke koncentracije u
Međutim, serumske koncentracije karbamazepina i serumu kod novorođenčeta na dojenju.
njegovog aktivnog epoksidnog metabolita su Nivoi u serumu kod dojenčadi su promenljivi u proseku 18%
generalno ispod terapijskog opsega kod dojenčadi. majčinskog nivoa.
Svega nekoliko izveštaja o slučajevima jetrine Slobodna i nevezana frakcija lamotrigina je čak i više, sa nivoima
seruma odojčadi oko 31% od majčinih
disfunkcija sa žuticom i povišenim enzimima jetre,
Opisana je blaga trombocitoza vezani za nagli prekid dojenja
kao i izveštaji o lošem sisanju i smanjenom gojenju
Lamotrigin je kompatibilan sa dojenjem, ali dete
je opisano kod dojenčadi majki koje koriste
karbamazepin kao monoterapiju treba pratiti zbog osipa, slabog sisanja i pospanosti.
8
30/10/2022
AE LEKOVI I DOJENJE POVEĆAN RIZIK OD NAPADA
LEVETIRACETAM ima veoma nizak stepen

vezivanja za proteine plazme, male molekulske težine, i
prenosi se u majčino mleko u velikoj količini.
Ipak, koncentracije u serumu kod dojenog deteta su • Slaba komplijansa; • Povrede majke i fetusa;
niske, što ukazuje da se levetiracetam efikasno eliminiše
• Izmenjen režim spavanja; • Komplikacije trudnoće (eklampsija, vaginalno
kod novorođenčeta
krvarenje);
Nema izveštaja o neželjenim efektima kod dojenih • Stresni psihosocijalni faktori; • Spontani abortus i prevremeni porođaj;
beba čija majke su koristile monoterapiju
levetiracetamom. • Visok nivo estrogena; • Perinatalne komplikacije;
Levetiracetam se stoga smatra kompatibilnim sa • Izmenjena farmakokinetika lekova • Povećan mortalitet trudnica
dojenjem
TRUDNICE
STARIJA POPULACIJA
STARIJA
• Populacija starih nosi visok rizik za epileptičke napade i epilepsiju

POSEBNE
• S jedne strane tu su osobe sa epilepsijom od ranije koji su prešli ove godine
GRUPE starosti
BOLESNIKA
REFRAKTORNE
EPILEPSIJE KOMORBIDITETI • S druge strane tu su pacijenti koji su razboleli nakon 65 godine života i oni
predstavljaju 25% novodijagnostikovane epilepsije
DECA ADOLESCENTI
30 October 2022 36
9
30/10/2022
• Epilepsija je treći najčešći neurološki poremećaj koji • Starije osobe su sklonije razvoju prvog neprovociranog napada. Incidenca ove
pogađa starije odrasle osobe nakon moždanog udara komplikacije bila je 52–59 na 100.000 kod pojedinaca starosti 40–59 godina i porasla
i demencije. je na 127 na 100.000 kod ljudi starijih od 60 godina.
• Incidencija epilepsije brzo raste kod starijih osoba, • Stopa recidiva nakon prvog napada je takođe bila veća kod starije populacije: 79% u
delom zbog sve veće prevalencije moždanog udara, prvoj godini nakon prvog napada i 83% u 3 godine nakon prvog napada.
demencije i tumora mozga.
• Očekuje se da će se ukupna incidencija i prevalencija • Status epileptikus (SE) je dva do pet puta češći kod starijih nego kod mladih
epilepsije povećati, a mnogi pacijenti sa odraslih, sa godišnjom incidencom od 86 na 100.000 kod osoba starijih od 60
novodijagnostikovanom epilepsijom su starije godina.
odrasle osobe. • U opštoj populaciji, nakon prvog neprovociranog napadaja, dugoročni rizik od
• recidiva se kreće od 25% do 52%.
• 98% pacijenata sa neželjenim reakcijama na lekove je bilo na režimu polifarmacije.

• Stoga, starijim pacijentima sa epilepsijom treba prepisati AED koji ne stupaju u
KARAKTERISTIKE EPILEPSIJE U STARIH interakciju sa drugim lekovima ili na drugi način utiču na njihove komorbidne
medicinske poremećaje.
• Etiologija, klinička prezentacija i prognoza su drugačiji u odnosu na mladji uzrast

• Starenjem u metabolizmu dolazi do modifikacija koje menjaju farmakokinetiku
antiepileptičnih lekova
• Povećava se rizik od farmakoloških interakcija pogotovo jer je u ovoj populaciji češća
polifarmacija
• Njihovi fokalni napadi sa pomućenjem svesti su češći, obično neprepoznati sa naglašenim
prisustvom konfuznosti, gubitka pamćenja, kratkog daha, nestabilnosti
• Otežana dijagnoza je prema kardiogenim dešavanjima, sinkopi, poremećajima ponašanja,
nestabilnosti i sl.
30 October 2022 39
10
30/10/2022
Table 5
Advantages and disadvantages of using AEDs in the elderly
AEDs Advantages Disadvantages

Carbamazepine High efficacy Relatively low therapeutic index, enzyme
inducer, rash
Valproate Broad spectrum, IV, rapid titration Weight gain, encephalopathy, tremor
Gabapentin Rapid titration, few AEs, no drug interaction Limited efficacy, multiple-daily dosing, renal
clearance
Pregabalin No drug interaction Somnolence, weight gain
Lamotrigine Broad spectrum, no cognitive AEs, Rash, slow and complex titration
psychotropic effect
Levetiracetam High efficacy, broad spectrum, rapid Psychiatric dysfunction, dose adjustment
titration, IV, no interaction, no cognitive AEs according to the GFR
Oxcarbazepine High efficacy, better PK/AE profile than Rash, hyponatremia

carbamazepine
Topiramate High efficacy, broad spectrum, low PK Cognitive AEs, weight loss, glaucoma, renal
interaction stone
Zonisamide High efficacy, broad spectrum, low PK Cognitive AEs, weight loss, renal stone
interaction, once-daily dosing
Lacosamide High efficacy, rapid titration, IV, no PK Dizziness, arrhythmia
interaction, low cognitive SE
Perampanel Broad spectrum, long half-life Somnolence, dizziness
AEDs, antiepileptic drugs; IV, intravenous administration; AEs, adverse effects; GFR, glomerular filtration
rate; PK, pharmacokinetic; SE, status epilepticus.
Levetiracetam je bezbedan i
pouzdan lek kod starih
491 pacijent sa fokanom FRE,
doza od 1000-3000mg,
follow up na 3, 6 i 12 meseci
7.0 (SD 8.7, range 1-85, median 4) na osnovnoj viziti

1.7 (SD 2.9, range 0-29, median 1) 3 mesec
1.2 (SD 2.6, range 0-30, median 0) 6 mesec i
1.4 (SD 6.6, range 0-99, median 0) 12 mesec
Seizure freedom kod 42%, nakon 3 meseca

57.7% nakon 6 meseci
I 58% nakon 12 meseci
ND retka i slična onima u opštoj populaciji (zamor)
30-Oct-22 43
11
30/10/2022
Aktuelne preporuke
IZBOR AET U STARIH
• Identifikovan je 71 (71) pacijent sa LCS i 39 ZNS.
• Prosečna starost na početku LCS bila je 71,0 ± 7,0 godina, a 49% je bilo medicinski refraktorno. • NE VEZUJU SE ZA
Prosečno trajanje praćenja bilo je 2 godine. PROTEINE PLAZME
• Pri poslednjem praćenju, stopa zadržavanja je bila 60%, a stopa slobode napada 52%. Od 19 LAMOTRIGIN • IZLUČUJU PREKO
prekida terapije zbog neželjenih efekata, 7 (37%) je bilo zbog vrtoglavice/nestabilnosti hoda.
Nisu identifikovani prediktori prekida. LEVETIRACETAM BUBREGA
• Prosečna starost na početku ZNS bila je 69,7 ± 6,9 godina, a 51% je bilo medicinski refraktorno. PREGABALIN • NE INDUKUJU
Prosečno trajanje praćenja bilo je 46,3 ± 38,3 meseca. METABOLIZAM
• Pri poslednjem praćenju, stopa zadržavanja je bila 64%, a stopa slobode napada 67%. DRUGIH LEKOVA
• Od 12 prekida terapije zbog neželjenih efekata, 4 je bilo zbog kognitivnih ili bihejvioralnih
neželjenih efekata. Prediktori prekida uključivali su nižu početnu dozu. • MALO NEŽELJENIH
• Lakozamid i zonisamid su održive opcije za lečenje epilepsije kod starijih osoba i imaju slične • DEJSTAVA
stope zadržavanja. 30 October 2022 46
Aktuelne preporuke Aktuelne preporuke

IZBOR AET U STARIH IZBOR AET U STARIH
• NE VEZUJU SE ZA • NE VEZUJU SE ZA
LAMOTRIGIN PROTEINE PLAZME LAMOTRIGIN PROTEINE PLAZME
LEVETIRACETAM LEVETIRACETAM
• IZLUČUJU PREKO • IZLUČUJU PREKO
PREGABALIN
PREGABALIN BUBREGA BUBREGA
• NE INDUKUJU GABAPENTIN • NE INDUKUJU
GABAPENTIN METABOLIZAM LAKOZAMID METABOLIZAM
LAKOZAMID DRUGIH LEKOVA ZONISAMID DRUGIH LEKOVA
ZONISAMID • MALO NEŽELJENIH BRIVARACETAM? • MALO NEŽELJENIH
• DEJSTAVA • DEJSTAVA
30 October 2022 47 30 October 2022 48
12
30/10/2022
TRUDNICE
lamotrigin topiramat levetiracetam

STARIJA
migrena generativni
depresija period
POSEBNE
GRUPE
BOLESNIKA diabetes
REFRAKTORNE
EPILEPSIJE KOMORBIDITETI mellitus
anskioznost HRI
gojaznost
DECA ADOLESCENTI
50
• OŠTEĆENJE JETRE
• OŠTEĆENJE BUBREGA
• HIV I DRUGI PROCESI
• OŠTEĆENJE SRCA
• OŠTEĆENJE PLUĆA
• METABOLIČKI POREMEĆAJI
• DISFUNKCIJA ŠTITNE ŽLEZDE
30 October 2022 51 30 October 2022 52
13
30/10/2022
OŠTEĆENJE JETRE
• Hepatična encefalopatija je ozbiljna komplikacija ciroze jetre koja se javlja kod 40%
pacijenata
• Manifestuje se raznim neuropsihijatrijskim abnormalnostima, uključujući dezorijentaciju,
asteriksis i komu.
• Napadi su ne tako česta i potencijalno opasna komplikacija hepatične encefalopatije.
• Dok se ne reše osnovni problemi sa jetrom, pacijenti možda neće reagovati na
tradicionalnu antikonvulzivnu terapiju za svoje napade
• LEVETIRACETAM I GABAPENTIN SU LEKOVI IZBORA
30 October 2022 54
◦ U slučaju disfunkcije jetre, jetreni metabolizam nekih AED-a je poremećen i može doći do povezane ◦ U hroničnom lečenju, najpogodniji AED su oni sa niskim nivoom vezivanja za proteine i ograničenim
hipoalbuminemije. Iz tog razloga je važno razmotriti farmakokinetiku AED-a u prisustvu hepatične disfunkcije. metabolizmom u jetri: GBP, LEV, OKSC, PGB, ZNS i TPM.
◦ Međutim, ako je oštećenje jetre blago, generalno nije potrebno prilagođavati dozu AED-a. ◦ Međutim, u slučaju teške bolesti jetre, možda će biti neophodno prilagoditi dozu ovih AED-a zbog bubrežne
disfunkcije koja je često prateća. Iz tog razloga, u prisustvu teškog oboljenja jetre, preporučljivo je smanjiti
◦ PB treba izbegavati u akutnom lečenju epileptičkih napada kod pacijenata sa oboljenjem jetre jer može izazvati
normalnu dozu LEV za 50% i normalnu dozu TPM-a za 30%.
ili pogoršati hepatičnu encefalopatiju.
◦ OKSC ima nisko vezivanje za proteine i niži potencijal za indukciju enzima u poređenju sa CBZ.
◦ BZD se metabolišu u jetri i takođe mogu izazvati hepatičnu encefalopatiju.
◦ BZD, CBZ, etosuksimid (ESM), fenobarbital (PB), PHT, primidon (PRM), tiagabin (TGB) i ZNS mogu se
◦ Treba ih koristiti samo ako je apsolutno neophodno i u nižim dozama od uobičajenih.
koristiti pod strogim nadzorom.
◦ VPA je kontraindikovana zbog svog hepatotoksičnog kapaciteta kod pacijenata sa osnovnim oboljenjem
30 October 2022 jetre.
55 30 October 2022 56
◦ PHT treba koristiti sa oprezom. Ne preporučuje se upotreba LTG.
14
30/10/2022
Management of agitation and convulsions in hepatic

encephalopathy. S Prabhakar 1 , R Bhatia OŠTEĆENJE BUBREGA
Indian J Gastroenterol. 2003 Dec;22 Suppl 2:S54-8
• Ciljevi lečenja napada su lečenje osnovne bolesti, korekcija faktora precipitacije, snimanje glave i izbor
farmakološki bezbednog sredstva. Važno je uzeti u obzir nekonvulzivni epileptički status i isključiti ga EEG-om.
• Rekurentni napadi su česti kod uremije i češće su posledica teže uremije
• Apsolutni podaci za bezbednosni profil lekova kod oboljenja jetre još uvek nisu jasni, jer promene farmakokinetike
otežavaju izbor lekova. Koncentracije slobodnog leka mogu biti veće, zbog čega je praćenje koncentracije u plazmi
neophodno u takvim okolnostima. Jedan napad možda neće zahtevati terapiju. Međutim, kada se započnu,
• Mogu se javiti fascikulacije mišića i mioklonus
antiepileptički lekovi se obično rano prekidaju. Lekove sa sedativnim dejstvom najbolje je izbegavati zbog rizika od
precipitacije kome. LEVETIRACETEM, FENITOIN I GABAPENTIN su relativno poželjni lekovi;
• Kombinacija asteriksisa i mioklonusa može biti teška i nazvana je uremijski trzaji
međutim, praćenje nivoa leka je poželjno. • Progresija uremije i njene akutne manifestacije (kao uremična encefalopatija sa/i bez
• Lečenje uznemirenosti uključuje fizičko obuzdavanje i lekove. Benzodiazepine je najbolje izbegavati. Haloperidol metaboličkim poremećajima) bili su najčešći faktori koji izazivaju uremijske napade
je sigurniji izbor u prisustvu bolesti jetre. Celokupno upravljanje neuropsihijatrijskim stanjem ima za cilj lečenje
osnovne patologije, čije rešavanje dovodi do poboljšanja kliničke simptomatologije. • Do redukcije napada dolazi hemodijalizom i korekcijom metaboličkih poremećaja, u
izostanku odgovora uvodi antiepiltpična terapija
30 October 2022 57 30 October 2022 58
Lekovi izbora kod komorbiditeta
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, AED koji se uglavnom eliminišu putem bubrega imaće duži poluživot i
imaju tendenciju da se akumuliraju u krvi zbog smanjene brzine glomerularne filtracije i tubularne sekrecije.
Treba biti oprezan sa hroničnom upotrebom GBP, LEV, LTG, OKSC, PB, PGB, PRM, TPM i ZNS jer se ovi
AED u većoj ili manjoj meri eliminišu putem bubrega. Nadalje, TPM i ZNS treba izbegavati u slučaju
nefrolitijaze ili kada postoji mogućnost njenog razvoja.
Najpreporučljiviji AED kod oštećenja bubrega i hemodijalize su oni koji se uglavnom eliminišu putem jetre, kao
30 October 2022 59
što su BZD, CBZ, ESM, PHT, TGB i VPA.
15
30/10/2022
METABOLIČKI POREMEĆAJI METABOLIČKI POREMEĆAJI
• Pored bubrežne ili jetrene insuficijencije, epileptični napadi i mioklonus

takođe mogu biti posledica drugih metaboličkih poremećaja: hiperglikemija, • Treba posumnjati na metaboličku encefalopatiju i uraditi odgovarajuće skrining testove kada se
napadi pojave nakon procedura povezanih sa značajnim izmenama tečnosti, kao što su :
hipoglikemija, hipomagnezijemija, hiponatremija, hipokacemije... • ispiranje bešike,
• Identifikacija i korekcija takvih stanja su neophodni da bi se kontrolisali • hemodijaliza,
napadi i sprečilo trajno oštećenje mozga. • radiografske procedure koje koriste intravenski jodirani kontrastni materijal i brze intravenske
infuzije.
• Stari antikonvulzivni lekovi su generalno neefikasni i potrebno je prilagođavanje doze ako se
koriste.
• Zato se koriste oni koji štede jetru i bubrege
30 October 2022 61 30 October 2022 62
HAŠIMOTO TIREOIDITIS (SRE)

• STEROID RESPONZIVNA ENCEFALOPATIJA ranije poznat kao Hašimotov tiroiditis, predstavlja se
mnoštvom neuropsihijatrijskih poremećaja, ali bez dokaza o disfunkciji štitne žlezde uprkos prisustvu
antitireoidnih antitela.
◦ AED koji indukuju enzime (CBZ, PB, PHT, PRM) utiču na metabolizam tiroidnih hormona, uzrokujući
• Epileptički napadi i mioklonični trzaji mogu biti istaknuta karakteristika kliničke prezentacije pored smanjenje ukupnog i slobodnog nivoa tiroksina.
fluktuirajućeg mentalnog statusa i tremora, koji ponekad može biti teško razlikovati od napadaja bez EEG
praćenja. ◦ Ova modifikacija je obično subklinička i poništava se kada se AED povuku, posebno kod zdravih pacijenata.
Međutim, može biti klinički značajno kod pacijenata sa hipotireozom koji su na supstitucionoj terapiji.
• Drugi sistemski autoimuni procesi povezani sa napadima koji obično reaguju na steroidnu terapiju uključuje ◦ Slično, VPA može izazvati subkliničko, reverzibilno povećanje TSH.
sistemski eritematozni lupus, Sjorgenov sindrom, Vegenerova granulomatoza i neurosarkoidoza.
◦ Iako su podaci o dejstvu AED druge generacije trenutno nedovoljni, verovatno je da će AED sa umerenim
efektom enzima (OKSC, TPM) uticati i na hormone štitaste žlezde, dok AED koji ne indukuju enzime neće
Vernino S, Geschwind M, Boeve B. Autoimmune encephalopathies. uticati na njih.
Neurologist 2007;13(3):140–147 30 October 2022 63 30 October 2022 64
16
30/10/2022
Sprovedena je studija poprečnog preseka da bi se utvrdila povezanost između epilepsije i kardiovaskularnog rizika.
Učesnici sa epilepsijom imali su slične individualne laboratorijske faktore rizika, ali je 52% povećan kardiovaskularni rizik.
Pacijenti sa epilepsijom imali su povećan rizik od ASCVD, uprkos sličnoj ili boljoj svesti,
lečenju i kontroli individualnih faktora rizika kao što su dijabetes i hipertenzija.
Epilepsija je bila povezana sa brojnim zdravstvenim ponašanjem koje dovodi do kardiovaskularnih bolesti
uzročni put je složen jer ove varijable (prihodi, depresija, ishrana, vežbanje, pušenje) generalno
služili kao zbunjujući a ne posrednici
Epilepsija više nije bila povezana sa kardiovaskularnim rizikom nakon prilagođavanja zdravstvenog ponašanja.
•verapamil
•fenitoin •furosemid
•diltiazem  konc.
•karbamazepin
 konc.
•digoksin
•amiodaron
Studija je obuhvatila 827 pacijenata, od kojih je 59% koristilo 5-10 lekova.
Dve trećine pacijenata primilo je najmanje jedan AED sa induktorom enzima, pri čemu je fenitoin najčešće korišćeni AED (38%
pacijenata).
Među podgrupom od 82 pacijenta primljena zbog moždanog udara, 61% je dobilo AED nakon moždanog udara. Među njima je više
pacijenata imalo moždane udare velikih krvnih sudova i emboliju nego među pacijentima koji su imali moždani udar dok su bili na
AED-u.
Statini, antitrombocitni lekovi, antidijabetici i blokatori kalcijumskih kanala (CCB) bili su najčešće korišćeni lekovi koji nisu AED.
Pogoršanje srčanog oboljenja NAJČEŠĆE KOMBINACIJE IZMEĐU AED I NE-AED LEKOVA KOJE NOSE RIZIK ZA POTENCIJALNE VEĆE
INTERAKCIJE BILE SU KOMBINACIJE AED SA STATINIMA, VARFARINOM, BLOKATORIMA KALCIJUMOVIH
KANALA I ANTIDEPRESIVIMA.
17
30/10/2022
Epilepsija  homocistein
u serumu
◦ Iz različitih razloga, konvencionalni AED kao što su BZD, CBZ, PHT, PB i VPA se generalno manje
preporučuju kod pacijenata sa moždanim udarom. Prvo, prijavljeno je kašnjenje u funkcionalnom oporavku
kao rezultat njihove upotrebe kod pacijenata sa moždanim udarom. Štaviše, mogu imati značajne interakcije sa
salicilatima i oralnim antikoagulansima. Uprkos ovim nedostacima, dostupnost PHT i VPA u IV obliku čini ih
 klirens POGORŠANJE još uvek dobrim izborom za primenu u akutnim situacijama kod ovih pacijenata.
lekova* CV BOLESTI ◦ Čini se da neki noviji AED kao što su LEV, LTG, GBP, OKSC, ZNS i TPM nemaju interakcije sa
antitrombocitima ili antikoagulansima niti utiču na funkcionalnu prognozu nakon moždanog udara. I GBP i
LEV su posebno procenjeni kod pacijenata sa moždanim udarom i pokazalo se da su bezbedni i efikasni kod
ovih pacijenata.
30 October 2022 70
◦ Postoje dokazi iz kliničkih ispitivanja da su LTG i GBP efikasniji od CBZ kod starijih pacijenata sa
*Antidijabetici, antihipertenzivi, statini, oralni antikoagulansi! epilepsijom,
SMANJENJE KONCENTRACIJE POJEDINIH U

PLAZMI ZBOG INDUKTORKOG DEJSTVA AE NA
ENZIMSKI SISTEM JETRE
hloramfenikol, tetraciklini, metronidazol, anti-HIV lekovi, antineoplastični

lekovi (ciklofosfamid, teniposid, metotreksat), beta-adrenergički blokatori, Ca-
antagonisti, digoksin, statini, WARFARIN, ciklosporin, kortikosteroidi,
triciklični antidepresivi (amitriptilin, imipramin), haloperidol, hlorpromazin, Mnogi antileukemični agensi ili njihovi metaboliti su inaktivirani enzimima jetre.
Većina antikonvulzivnih lekova indukuje enzime koji metabolišu lek i na taj način povećavaju klirens antikancerogenih sredstava.
klozapin, risperidon, diazepam, klobazam, midazolam, klonazepam, litijum, Istražili smo da li antikonvulzivi ugrožavaju efikasnost hemoterapije raka.
•retrospektivna studija, desetogodišnji period;
kortikosteroidi, oralni kontraceptivi, teofilin, fentanil, metadon, paracetamol, •716 dece sa akutnom limfoblastnom leukemijom;
•40 je primalo i iduktorske AE (fenitoin, karbamazepin ili fenobarbiton) najmanje mesec dana;
tiroksin, vazopresin... Dugotrajna antikonvulzivna terapija povećava sistemski klirens nekoliko antileukemičnih agenasa i povezana je sa manjom efikasnošću
hemoterapije.
Alternative antikonvulzivima koji indukuju enzime treba propisati pacijentima koji primaju hemoterapiju zbog akutne limfoblastne
leukemije.
18
30/10/2022
Cilj – Ova prospektivna, otvorena studija je sprovedena da bi se procenila efikasnost, podnošljivost i bezbednost levetiracetama
kod pacijenata sa epilepsijom kod kojih su nepovoljan metabolizam, složene interakcije lekova ili direktni toksični efekti
antiepileptičkih lekova (AED) izazvali pogoršanje komorbidnih stanja.
Metode – Dizajn studije je uključivao uvođenje levetiracetama, ukidanje drugih AED-a i serijsku procenu koja se sastoji od
elektroencefalograma i krvnih testova na početku i 2, 6 i 12 meseca.
Prateće patologije su bile gastroenterološke (šest), vaskularne (četiri), endokrinološke (četiri) ili složena stanja uključujući
hematološke (četiri) ili dermatološke (tri) bolesti. ZAKLJUČAK
Promena režima je bila neophodna zbog interakcija lek-lek kod četiri pacijenta, direktnih stvarnih ili potencijalnih toksičnih LEVETIRACETAM je efikasan, dobro se toleriše i bezbedan kod pacijenata sa epilepsijom i drugim
efekata prethodnih AED i kombinacije interakcija/toksičnih efekata.
medicinskim stanjima kojima je teško upravljati zbog interakcija lekova ili neželjenih efekata
povezanih sa AE terapijom.
Rezultati – Posle 12 meseci, 55% pacijenata je bilo bez napada, 46% je imalo smanjenje učestalosti napada za 50–75%, a
primećeno je poboljšanje pratećih zdravstvenih stanja. Nisu prijavljeni neželjeni efekti.
30 SRs/meta-analiza . CBZ; 58.9% vs 64.8%,

OR=0.76, 95% CI: 0.50–
EFIKASAN
34 RCTs 1.16; 12 months: 54.9% (efikasniji) kao
18 observacionih • oxcarbazepine (57.7% vs
studija 59.8%, OR=1.34, 95% CI: LTG, OXC,CBZ i PH
0.34–5.23)
58 prikaza slučaja • phenobarbital (50.0% vs Ima prednost kod
2 ekonomske studije 50.9%, OR=1.20, 95% CI:
0.51–2.82) STARIH i
2007-2018 godina
• Epilepsija kod dece
• lamotrigin (61.5% vs
57.7%, R=1.22, 95% CI:
TRUDNICA i
• Kod starih 0.90–1.66) KOGNITIVNE
• U trudnoći DISFUNKCIJE
• Fokalna
• BEZBEDAN
• Generalizovana
• Fokalna FRE
30-Oct-22 75 30-Oct-22 76
19
30/10/2022
◦ Antiepileptički lekovi (AED) su klasa lekova kojima je posvećena značajna pažnja kao mogući tretmani za
agitaciju i agresiju kod pacijenata sa demencijom.
◦ Karbamazepin i dalje ima najbolje dokaze koji podržavaju njegovu upotrebu, iako je baza dokaza i dalje
relativno mala i zabrinutost u pogledu podnošljivosti ograničava njegovu upotrebu.
◦ Sada postoje dosledniji dokazi da se preparati valproata ne smeju koristiti za agitaciju i agresiju kod
demencije.
◦ Neki rezultati su prijavljeni za nekoliko novijih lekova, uključujući levetiracetam, okskarbazepin,
gabapentin, topiramat i lamotrigin
30 October 2022 77 30 October 2022 78
30 October 2022 79
20
30/10/2022
Postoji potencijal za interakcije između AED-a i terapije COVID-19.
Interakcije mogu ili umanjiti ili povećati efikasnost lekova ili izazvati neželjene efekte.
Neke kombinacije AED-a i terapija COVID-19 (npr. kombinacija eslikarbazepina/lakozamida i

atazanavira/lopinavira/ritonavira) mogu izazvati potencijalno fatalne aritmije
Karbamazepin, fenitoin i fenobarbiton, treba koristiti sa oprezom u kombinaciji sa remdesivirom, koji se često
koristi za lečenje COVID-19.
LEVETIRACETAM NE UTIČE NA LEKOVE PROTIV COVID-19.
Treba razmotriti prelazak na AED sa manjim potencijalom za interakcije kod pacijenata kojima je možda
potrebno lečenje za COVID-19.
TRUDNICE TRUDNICE
STARIJA STARIJA
PRVI NAPAD POPULACIJA PRVI NAPAD POPULACIJA
POSEBNE POSEBNE
GRUPE GRUPE
BOLESNIKA BOLESNIKA
REFRAKTORNE REFRAKTORNE
EPILEPSIJE KOMORBIDITETI EPILEPSIJE KOMORBIDITETI
DECA ADOLESCENTI DECA ADOLESCENTI
21
30/10/2022
Genetske generalizovane epilepsije (GGE) Apsansna epilepsija detinjstva

• ILAE klasifikacija epilepsija je 2017. godine opisala tzv. genetske • Odlikuje se apsansnim napadima i javlja se od 3 do 8 godine života.
generalizovane epilepsije (GGE), koje sadrže i idiopatske generalizovane epilepsije • Tokom odsutnosti, dete zuri u prazno i nije svesno niti reaguje.
(IGE) • Oči deteta mogu nakratko da se prevrnu ili oči mogu da trepću. Neka deca imaju
ponavljajuće pokrete poput žvakanja u ustima. Svaki napad traje oko 10 do 20
• Apsansna epilepsija detinjstva (CAE) sekundi i naglo se završava. Dete nastavlja normalnu aktivnost odmah nakon
napada i često ne zna da se napad desio.
• Juvenilna apsansna epilepsija (JAE)
• Višestruki napadi odsutnosti u jednom danu pre početka lečenja.
• Juvenilna mioklonična epilepsija (JME) • Normalan razvoj ali mogu imati poteškoća u učenju. Neka deca takođe imaju
probleme sa pažnjom, koncentracijom i pamćenjem.
• Epilepsija sa samo generalizovanim toničko-kloničkim napadima (GTCA).
Juvenilna apsansna epilepsija RAZLIKE

• Javlja se između 10 i 16 godine, retko kasnije. JAE CAE
• Apsansi se javljaju kod svih pacijenata a kod 80% su mogući i GTK napadi. • Napadi počinju između 12 i 17 godina. • Napadi počinju između 4 i 10 godina.
• Napadi se obično javljaju prilikom buđenja, traju od nekoliko sekundi do • Napadi se ne dešavaju svaki dan. • Napadi se javljaju svaki dan i često mnogo
minuta i njihova frekvencija je promenljiva. puta dnevno.
• Čak 80% pacijenata ima i toničko- • Lekovi često pomažu u kontroli napadaja.
• Adolescenti se obično normalno razvijaju a retko mogu imati probleme sa kloničke napade.
• Dete će verovatno prerasti iz CAE do
pažnjom, koncentracijom i pamćenjem koji se mogu poboljšati lečenjem
• Napadi će se verovatno nastaviti u srednje tinejdžerske godine ili ranog
napada. odraslom dobu. odraslog doba.
22
30/10/2022
KRITERIJUMI
JAE CAE
• Generalizovani siljak talas • iktalna EEG pražnjenja (generalizovani
visokovoltirani šiljak i dvostruki najviše
kompleksi frekvence 3 do 6 Hz sa trostruki polišiljak spor talas kompleks.
ili bez polišiljaka • Šiljak spor talas kompleks je ritmičan
frekvence oko 3 Hz, sa postepenim i
regularnim usporenjem (od inicijalne
do terminalne faze pražnjenja).
• Trajanje pražnjenja varira od 4-20s
TERAPIJA Juvenilna mioklonična epilepsija

JAE CAE • Nastaje u adolescenciji, retko i od dece sa juvenilnom absansnom epilepsijom. Mioklonični trzaji
ili napadi su najčešći napadi i obično se dešavaju u roku od 1 do 2 sata od jutarnjeg buđenja i
opisani su kao šokovi i nepravilni pokreti obe ruke.
• VALPROIČNA KISELINA ili • ETOSUKCIMID
LAMOTRIGIN • Ponekad se pokreti dešavaju samo u prstima, čineći da osoba izgleda nespretno ili je sklona
ispuštanju stvari.
• ETOSUKSIMID • VALPROIČNA KISELINA
• Kod otprilike 1 od 5 pacijenata, mioklonični trzaji se javljaju prvenstveno na jednoj strani tela.
• Lamotrigin poželjniji kod mladih • LAMOTRIGIN Mioklonične trzaje često izazivaju nedostatak sna i treperenje svetla. Nisu svi mioklonusi ili trzaji
mišića napadi.
• tipično farmakoreaktivni epilepsijski sindrom
• pogoršavaju napade fenitoin, karbamazepin, • Mnogi ljudi imaju izolovane trzaje mišića koji se javljaju dok tonu u san.
okskarbazepin, gabapentin, pregabalin i • Ovi pokreti bez napada nazivaju se hipničnim trzajima. Redje se javljaju GTK napadi, obično za
vigabatrin jutarnjim miokloničnim a kod polovine su prisutni i apsansni.
23
30/10/2022
Tip napada Kao prvi znak Tokom bolesti
Vreme javljanja
mioklonizmi 89% 100%
mioklonizama i GTK napada
GTK napadi 9% 98%
Apsansi 2% 23%
Sokić i sar, 1997.
Terapija JME
• Valproična kiselina Juvenilna mioklonična epilepsija (JME) se

odlikuje odličnim odgovorom na lečenje, ako se CILJ: Određivanje odgovora na lečenje na različite lekove protiv napada (ASM) kod pacijenata sa juvenilnom miokloničnom
• Lamotrigin pravilno dijagnostikuje. epilepsijom otpornom na lekove (DRJME)
Metode: Korišteni su samo lekove širokog spektra koji su uključivali valproat, lamotrigin, topiramat, levetiracetam, klobazam,
• Topiramat Saveti o načinu života su sastavni deo lečenja fenobarbiton, klonazepam i zonisamid.
JME Smatrano je da je ASM uspešan ako je pacijent postigao slobodu napada u roku od 3 meseca od postizanja doze održavanja
• Levetiracetam Rezultati: 116 pacijenata (61 muškarac) sa DRJME. U terminalnom praćenju, 82 (70,7%) pacijenta su postigla trajnu slobodu od napada
Trebalo bi da sadrži preporuke o izbegavanju sa prosečnim praćenjem od 3,2 ± 1,3 godine nakon poslednje promene doze. Kod pacijenata kod kojih valproat nije uspeo kao ASM
• Oprez kod primene CBZ, PHT
uobičajenih pokretača kao što su nedostatak sna prve ili druge linije, kod 33 (67%) pacijenata nije bilo napada nakon dodavanja lamotrigina.
• Kontraindiovani TGB i VGB i višak alkohola i naglasak na važnosti Stopa uspešnosti kombinacije lamotrigina i valproata bila je 69% u poređenju sa 9% kod svih ostalih kombinacija (p = 0,001). Kod
usaglašenosti sa lekovima. pacijenata koji nisu bili izloženi valproatu kao početnoj terapiji (n=46), 33 (71,7%) je izgubilo napade, 30 (91%) nakon dodavanja
valproata.
U poslednjem praćenju, 75 (90%) pacijenata bez napada je primalo valproat, uključujući 45 (55%) pacijenata sa kombinacijom valproata
i lamotrigina. Samo jedan od 24 pacijenta je ostao bez napada nakon neuspešne kombinacije valproata i lamotrigina.
Zaključak
24
30/10/2022
25
30/10/2022
LEVETIRACETAM je EFIKASAN I PODNOŠLJIV kao dodata terapija za upotrebu kod većine

dece, adolescenata i mladih odraslih sa farmakorezistentnom epilepsijom i trebalo bi da
bude tretman izbora u ovom okruženju. TRUDNICE
Uprkos neželjenim efektima u vidu impulsivnosti i iritabilnosti, stopa zadržavanja u jednoj

godini bila je visoka i to 79%.
STARIJA
POSEBNE
GRUPE
BOLESNIKA
REFRAKTORNE
DECA ADOLESCENTI
26
30/10/2022
Epilepsije koje ne reaguju na farmakoterapiju (farmakorezistentne epilepsije-

FRE) su epilepsije kod kojih se kontrola napada ne postiže niti prvom niti
drugom linijom antiepileptika u adekvatnim dozama
Mogućnosti farmakološkog
lečenja farmakorezistentnih epilepsija
Adekvatan Sinergističke
izbor AET kombinacije
novi antiepileptički
lekovi
30-Oct-22 108
27
30/10/2022
Loša
IZBOR ADEKVATNOG AEL komplijansa
ANTIEPILEPTICI USKOG SPEKTRA ANTIEPILEPTICI

ŠIROKOG PNEN Nedovoljna
SPEKTRA doza
Antiepileptici za fokalne i ANTIEPILEPTICI ZA
sekundarno GTK napade APSANSNE NAPADE PSEUDO
• KARBAMAZEPIN • ETOSUKSIMID • VALPROATI REZISTENCIJA
OKSKARBAMAZEPIN MESUKSIMID • LAMOTRIGIN
GABAPENTIN ACETAZOLAMID • TOPIRAMAT
FENITOIN TRIMETADION LEVETIRACETAM
FENOBARBITON PARAMETADION LAKOZAMID
TIAGABIN SULTIAM
PRIMIDON • ZONISAMID
• KLOBAZAM Loša Neadekvatan
VIGABATRIN kombinacija lek
BEZODIAZEPINI
Sinergističke kombinacije lekova
LEV+ LEV+
valproat Lamotrigin
lamotrigin+ Lamotrigin
valproat +topiramat
• LEV ili • karbamazepin

• +Topiramat
• ili
karbamazepin
30-Oct-22 111
28
30/10/2022
TRUDNICE
STARIJA
POSEBNE
GRUPE
BOLESNIKA
REFRAKTORNE
DECA ADOLESCENTI
Ova studija je pregledala dokaze o lekovima protiv epilepsije kod odraslih i dece. Lekovi su upoređivani direktno ili
indirektno jedni sa drugima. Primarni cilje je bio je vreme do prekida terapije, što ukazuje na efikasnost i ZA FOKALNE NAPADE:
podnošljivost.
U poređenju sa karbamazepinom, manja je verovatnoća da će ljudi prekinuti terapiju ako su uzimali LAMOTRIGIN
(odnos rizika [HR] 0,75, 95% interval poverenja [CI] 0,65 do 0,86) ili LEVETIRACETAM (HR 0,82, 95% CI 0,69 do
Ovo je bio sistematski pregled i mrežna meta-analiza koristeći podatke pojedinačnih učesnika iz mnogih ispitivanja. 0,97). Oni koji su uzimali fenobarbiton su imali veću verovatnoću da prestanu (HR 1,55, 95% CI 1,18 do 2,04) i nije bilo
razlike za druge lekove.
Uključuje ispitivanja koja su međusobno upoređivala 10 različitih lekova protiv epilepsije: karbamazepin, U poređenju sa lamotriginom, samo ljudi koji su uzimali levetiracetam su manje bili skloni da prekinu lečenje (HR 1,10,
fenobarbiton, fenitoin, natrijum valproat, okskarbazepin, lamotrigin, gabapentin, topiramat, levetirac+etam i 95% CI 0,89 do 1,35) u odnosu na pacijente koji su uzimali bilo koji od drugih lekova
zonisamid.
ZA GENERALIZOVANE NAPADE:
Studija je identifikovala 77 prihvatljivih ispitivanja iz kojih su autori dobili podatke o najmanje jednom ishodu od U poređenju sa natrijum valproatom, ljudi su imali jednaku verovatnoću da prestanu da uzimaju lamotrigin (HR 0,90, 95%
12.391 odrasle osobe i dece u 36 ispitivanja. Dokazi su bili umerenog do visokog kvaliteta. CI 0,60 do 1,35) ili levetiracetam (HR 1,05, 95% CI 0,58 do 1,90). Rezultati su bili manje jasni za gabapentin, fenitoin ili
okskarbazepin zbog širokih intervala poverenja.
U poređenju sa natrijum valproatom, veća je verovatnoća da će ljudi prestati da uzimaju karbamazepin (HR 1,42, 95% CI
1,09 do 1,85), topiramat (HR 1,76, 95% CI 1,22 do 2,53) i fenobarbiton (HR 2,09, CI 317, 7,5%).
Zbog rizika za nerođenu bebu, natrijum valproat ne treba davati ženama ili devojčicama u reproduktivnom dobu osim ako
sve druge opcije lečenja nisu dale rezultate.
29
30/10/2022
Nalazi podržavaju preporuke NICE-a da se karbamazepin ili lamotrigin koriste kao terapija prve linije za epilepsiju sa
parcijalnim napadima, uz levetiracetam kao alternativu. Natrijum valproat ili lamotrigin se preporučuju za osobe sa
generalizovanim toničko-kloničkim napadima, a levetiracetam je alternativna opcija.
Mdjutim, koristeći vreme do povlačenja sa terapije, ova analiza ukazuje da bi lamotrigin mogao biti poželjniji od
karbamazepina za početni tretman fokalnih napada. Levetiracetam po trenutnoj ceni sada može biti sledeći najbolji izbor
pre karbamazepina. Rezultati za generalizovane napade su u skladu sa NICE smernicama, da se koristi natrijum valproat
ili lamotrigin ili levetiracetam.
Iako je vreme do povlačenja terapije dobar pokazatelj efikasnosti i podnošljivosti i faktori kao što su neželjeni efekti,
kompatibilnost sa drugim lekovima, potencijal za rađanje dece i lične sklonosti BIĆE VAŽNI kada se odlučuje o tome
koji lek protiv epilepsije prvo probati.
Levetiracetam i lamotrigin pojavljuju kao tretmani prve linije za epilepsiju, koje će ljudi verovatno pre nastaviti da
uzimaju nego druge AEL zbog smanjenja rizika od neželjenih događaja jer će ga obično morati dugotrajno uzimati.
Nalazi podržavaju preporuke NICE-a da se karbamazepin ili lamotrigin koriste kao terapija prve linije za
epilepsiju sa fokalnim napadima, uz levetiracetam kao alternativu.
Natrijum valproat ili lamotrigin se preporučuju za osobe sa generalizovanim toničko-kloničkim napadima,

a levetiracetam je alternativna opcija..
TRUDNICE
STARIJA
POSEBNE
GRUPE
BOLESNIKA
HVALA NA PAŽNJI
REFRAKTORNE
DECA ADOLESCENTI
30

Sva Predavanja EŠ 2022

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Sva Predavanja EŠ 2022

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

30/10/2022

Zašto se javlja epilepsija? Mr Spec 1As 2As

1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2025

Srpska liga za borbu protiv epilepsije: osnivač Prof. Dr Dragoslav Ercegovac

Zašto se javlja epilepsija?

Prof. dr Dragoslav Sokić Rana, postojana krvavljenje

Medicinski fakultet Univerziteta u Odložena postojana

Beogradu Beograd poremećaj receptora i okoline

Smena perioda Remisija nije AV ma-

www.neurologija.bg.ac.rs www.neurologija.bg.ac.rs Prof.

• Pojava na nivou pojedinačne ćelije i • Džinovski akson

Patogeneza epilepsije: prevaga ekscitacije nad inhibicijom Mehanizmi započinjanja,

• Neavnoteža između inhibicije i ekscitacije Prevalencija ekscitacije nad

– Fokalna kortikalne displazija depolarizacija smanjenje

• Broj samonadraživih Samonadraživost nije dovoljna za razvoj epileptičkog napada: potrebne su

– neokorteks (IV, V sloj) • Da bi samonadraživi neuroni generisali epileptički napad

• Inhibitorne sinapse • Ekscitatorne sinapse • Hiperekcitabilnost • Hipersinhronija

– polisinaptički putevi – mala potrošnja energije

Izmena dejstva GABA-ergičke i Glutamin-ergičke stimulacije između prenatalnog i

• GABAB R su G proteini koji otvaraju K+ kanale (hiperpolari-

NMDA receptori: sastavljeni su od podjedinica poreklom iz tri familije gena:

Pupljenje mahovinastih vlakana (Mossy fiber axonal sprouting). Sinaptička

• Prvi korak u oscilaciji je hiperaktivnost u kortiko-talamičnim neuronima

• Drugi korak u oscilaciji je hiperaktivnost retikularnih GABA-ergičkih 1.

neaktivnosti. EEG: faza sporog talasa

neurona sa kratkim sinhronim ekscitatornim dejstvom na korteks. EEG: +

levog Temporalnog režnja Verbalna memorija Neverbalna memorija

za procese figuralne memorije 0

 1. Kada započeti sa lečenjem?

 1. Kada započeti sa lečenjem?  Kada se postavi tačna dijagnoza epilepsije

 2. Da li je lečenje uvek potrebno?

 1. Kada započeti sa lečenjem?

 3. Kako izabrati adekvatan lek?

 Rana terapija nema uticaj na dugoročnu prognozu bolesnika

 4. Koliko brzo uvesti lekove?

 80% bolesnika uspostavi 2-godišnju remisiju

 5. Kako utvrditi koja doza je potrebna (najobimnija sekcija)?

 6. Koliko lekova treba da se primeni?

10% uvedena terapija

 7. Kako se zamenjuje neefikasni lek?

novog napada tokom sledećih 6 meseci <20%

unutar 12 meseci od povećavaju rizik od .4

 10. Šta reći posle svega?

Nesigurna dijagnoza epilepsije- kada je primena AEL opravdana?

 Nesigurna dijagnoza epilepsije Veliki rizik od povreda u

 Napadi koji ne izazivaju značajne smetnje

Bitne iktalne/interiktalne 05 04 Napadi remete kardio-respiratornu

 1. Kada započeti sa lečenjem? Kako izabrati pravi antiepileptički lek?

 1. Kada započeti sa lečenjem?

Započinjanje primene AEL Sporo uvođenje

 8. Da li su u "lošim" slučajevima veće doze efikasnije od manjih?

1. Titracija napadima 1. Titracija napadima

1. Titracija napadima 1. Titracija napadima

1. Titracija napadima Bolesnici bez napada: doza

Procenat bolesnika bez napada

Procenat bolesnika bez napada

se postiže kontrola napada bez 60 60

 Minimalna moguća (akutna) Dnevna doza karbamazepina (mg)

neželjena dejstva Bolesnici bez napada: doza

Procenat bolesnika bez napada

 90% bolesnika koji postižu kontrolu

 10% bolesnika koji mogu da 300 mg dnevno ili manje 94%

Titracija (akutna) neželjena dejstva

Titracija napadima ver. 2.0 2. Postepeno uvođenje projektovane doze