KARCINOM OROFARINKSA

Predstavlja zloćudni tumor u regiji orofarinksa,najčešće u predelu tonzile i baze jezika.

Čine 6% svih maligniteta,a oko 30% karcinoma glave i vrata. Predominantno se javljaju u
muškoj populaciji (m:ž ̴4:1),najčešće u šestoj deceniji života..

Najvažniji etiološki činioici su pušenje i alkohol (naročito u sinergističkom dejstvu). Poslednjih

decenija značajan je i porast incidence tumora povezanih sa HPV infekcijom naročito sojevima
16 i 18. Pozitivnost na HPV 16 nosi 14 puta veći rizik za nastanak HPV + karcinoma,naročito
ako je prisutna koinfekcija sojem 8.

Neograničeni replikativni potencijal ćelija tumora temelji se na ukidanju signalnih puteva

produkata tumor supresorskih gena,naročito p53 i retinoblastom proteina (pRB),što dovodi do
ometanja regulacije ćelijskog ciklusa. p53 je najvažniji tumorski supresor koji suzbija rast tumora
aktivacijom transkripcije ciljanih gena.U normalnoj ćeliji,ukoliko je oštećen DNK, p53 pokreće
kaskadu signalnih puteva koji dovode do zastoja ćelijskog ciklusa kako bi se popravio DNK
molekul ili do apoptoze ako su promene ireverzibilne.pRB je odgovoran za pravilnu transkripciju
gena aktivirajući transkripcijski faktor E2F. Kao posledica oštećenja ovih gena,dolazi do gubitka
kontrole nad brojnim ćelijskim procesima,što vodi ka imortalizaciji pogođenih ćelija,
transformaciji i invaziji.

Prilikom infekcije HPV-om dolazi do ugradnje njegovog genoma u genom domaćina.Usled

integracije virus gubi sposobnost dalje reprodukcije,a istovremeno gubi i virusne gene koji
negativno regulišu ekspresiju onkogenih proteina E6 i E7,koji su na taj način preterano izraženi.
Onkogeni E6 i E7 se vežu i razgrađuju tumorske supresore p53 i pRB,primoravajući ćeliju na
kontinuiranu deobu aktivacijom E2F1 gena,bez mogućnosti popravke genetičkih
grešaka,apoptoze i brojnih drugih regulatornih ćelijski procesa koji su pod kontrolom p53 gena.

Kod HPV- karcinoma rani događaj predstavlja gubitak hromozoma 3p. Kod ovih karcinoma
takođe dolazi do p53mutacije preko cyclin D1 amplifikacije.

HPV+ karcinomi se karakterišu i dokazuju povećanom koncentracijom proteina E6 i E7 i

imunohistohemijskim dokazivanjem p16 proteina.

Terapijski protokoli su isti i kod HPV+ i HPV- karcinoma,s tim što se kod HPV+ može ići sa
manje agresivnom HT/RT,s obzirom na bolju prognozu. Najnovije studije ukazuju na znatno
povoljniji terapijski efekat HPV+ na konkomitantnu biohemio (cetuximab)+RT u odnosu na
HPV- karcinome.

1
TNM klasifikacija karcinoma orofarinksa (VIII izdanje):

T klasifikacija p16 negativnih (HPV-) karcinoma:

T1 – tumor manji od 2cm u dijametru

T2 – tumor veći od 2,a manji od 4cm u dijametru

T3 – tumor veći od 4cm ili širenje ka lingvalnoj strani epiglotisa

T4a – tumor zahvata neku od sledećih struktura: larinks,duboke mišiće jezika, unutrašnji
pterigoidni mišić,tvrdo nepce ili mandibulu

T4b – tumor zahvata neku od sledećih struktura: lateralni pterigoidni mišić,pterigoidni nastavak,
lateralni zid nazofarinksa,bazu lobanje ili invadira karotidnu arteriju

T klasifikacija p16 pozitivnih (HPV+) karcinoma:

T1 – tumor manji od 2cm u dijametru

T2 – tumor veći od 2,a manji od 4cm u dijametru

T3 – tumor veći od 4cm ili širenje ka lingvalnoj strani epiglotisa

T4 - tumor zahvata neku od sledećih struktura: larinks,duboke mišiće jezika, unutrašnji ili
lateralni pterigoidni mišić,pterigoidni nastavak,tvrdo nepce,mandibulu, lateralni zid nazofarinksa,
bazu lobanje ili invadira karotidnu arteriju

N klasifikacija p16 negativnih (HPV-) karcinoma:

Nx – regionalni limfni čvorovi se ne mogu odrediti

N0- nema regionalnih metastaza

N1 – metastaza u jednom ipsilateralnom limfnom čvoru,dimenzija do 3cm,bez ekstranodalne

ekstenzije

N2a – metastaza u jednom ipsilateralnom limfnom čvoru većem od 3cm,a manjem od 6 cm u

najvećem dijametru,bez ekstranodalne ekstenzije

N2b – metastaze u multiplim ipsilateralnim limfnim čvorovima,ne veće od 6cm u najvećem

dijametru, bez ekstranodalne ekstenzije

N2c – metastaze u bilateralnim ili kontralateralnim limfnim čvorovima, ne veće od 6cm u

najvećem dijametru, bez ekstranodalne ekstenzije

2
N3a – metastaza u limfnom čvoru veća od 6cm u najvećem dijametru,bez ekstranodalne
ekstenzije

N3b – metastaza u pojedinačnom ili multiplim limfnim čvorovima sa kliničkom ekstranodalnom

ekstenzijom

N klasifikacija p16 pozitivnih (HPV+) karcinoma:

Nx – regionalni limfni čvorovi se ne mogu odrediti

N0 – bez metastaza u regionalnim limfnim čvorovima

N1 – unilateralna metastaza u limfnom čvoru/čvorovima ne veća od 6cm u najvećem dijametru

N2 – bilateralne ili kontralateralne metastaze u limfnom čvoru/čvorovima ne veće od 6cm u

najvećem dijametru

N3 – metastaza u limfnom čvoru veća od 6cm u najvećem dijametru

Napomena: čvorovi u medijalnoj liniji vrata se smatraju ipsilateralnim

M klasifikacija karcinoma:

M0 – bez udaljenih metastaza

M1 – udaljene metastaze

VIII izdanje TNM klasifikacije donosi izmenu u patohistološkom gradiranju N stadijuma p16+
karcinoma orofarinksa:

pNx – regionalni limfni čvorovi se ne nalaze

pN0 – bez metastaza u regionalnim limfnim čvorovima

pN1 – metastaza u 1 do 4 limfna čvora

pN2 – metastaza u više od 5 limfnih čvorova

3
Stadijumi bolesti p16 negativnog karcinoma orofarinksa:

Stadijum 0 Tis N0 M0

Stadijum 1 T1 N0 M0

Stadijum 2 T2 N0 M0

Stadijum 3 T3 N0 M0

T1,T2,T3 N1 M0

Stadijum 4a T1,T2,T3 N2 M0

T4a N0,N1,N2 M0

Stadijum 4b T4b bilo koji N M0

bilo koji T N3 M0

Stadijum 4c bilo koji T bilo koji N M1

Stadijumi bolesti p16 pozitivnog karcinoma orofarinksa (klinički):

Stadijum 0 Tis N0 M0

Stadijum 1 T1,T2 N0,N1 M0

Stadijum 2 T1,T2 N2 M0

T3 N0,N1,N2 M0

Stadijum 3 T1,T2,T3 N3 M0

T4 bilo koji N M0

Stadijum 4 bilo koji T bilo koji N M1

Napomena: p16+ klasifikacija više ne uključuje Tis stadijum,a takođe je uklonjen T4b
stadijum (postoji samo T4).HPV negativni karcinomi orofarinksa više ne uključuju T0
kategoriju.p16+ nodusi bez primarnog tumora se klasifikuju kao HPV+ karcinomi
nepoznatog primarnog tumora što uključuje T0 kategoriju.Skvamozni karcinomi u
cervikalnom nodusu koji su p16 i EBER negativni ne mogu se pripisati tumorima glave i
vrata kao primarnom mestu.

4
Karcinom mekog nepca:

Karakteriše se bolom,disfagičnim tegobama,paralizom nepca,vraćanjem hrane na nos i u

odmaklom stadijumu-trizmusom.

Dijagnoza se postavlja na osnovu anamneze,kliničkog pregleda,uobičajenih radiografskih metoda

i biopsijom tumora u uslovima lokalne epimukozne anestezije. Najčešći su planocelularni
karcinomi.

Lečenje podrazumeva hiruršku resekciju sa unilateralnom ili bilateralnom disekcijom vrata

(izuzev T1 tumora sa UZ negativnim nalazom suspektne metastatske bolesti) uz primenu
postoperativne RT,izolovane ili uz HT potencijaciju cisplatinom (u slučaju pozitivnih margina,
ekstrakapsularne ekstenzije u disektatu vrata i patohistološki dokazanom perineuralnom i/ili
limfovaskularnom širenju)

Karcinom tonzile:

Najčešći su planocelularni karcinomi. Ponekad mogu se sresti i limfomi.

Karakteriše se bolom,različitim spektrom disfagičnih tegoba,odinofagijom,krvarenjem, otalgijom,

fetorom i u odmaklom stadijumu-trizmusom. Često je prvi simptom bolesti uvećanje
ipsilateralnih limfonodusa u II i III regionu vrata.Uznapredovali tumori se šire ka mekom
nepcu,lateralnom i zadnjem zidu orofarinksa,na koren i telo jezika,ka podu usne duplje i
parafarinksni prostor.

Dijagnoza se postavlja na osnovu anamneze,kliničkog nalaza,uobičajenih radiografskih metoda i

biopsije tumora i PH verifikacije. Uobičajeno se radi i imunohistohemijska analiza na p16 radi
dokazivanja da li se radi o HPV+ ili HPV- karcinomu.

Lečenje se sprovodi različitim hirurškim metodama,radioterapijom i hemioterapijom u zavisnosti

od patohistološke dijagnoze,stadijuma tumora,prisustva komorbiditeta i opšteg stanja pacijenta.

U stadijumu I i II sprovodi se hirurško lečenje i/ili radioterapija.Pristup za hirurško lečenje

stadijuma I i II je transoralni.Hirurška resekcija ide najmanje 5mm od makroskopske ivice
tumora. Idealno se radi intraoperativno određivanje linija resekcije.U slučaju pozitivnih margina
linija resekcije se proširuje do patohistološki negativnih ivica. Kod tumora stadijuma III i IV
pristup je transcervikalni,metodama lateralne ili medijalne faringektomije,sa ili bez osteomije
mandibule.Ukoliko tumor erodira ili invadira mandibulu radi se segmentna resekcija mandibule
sa rekonstrukcijom defekta šinama. Veći defekti faringealnog zida se rešavaju miokutanim
transpozicionim režnjevima (najčešće pectoralis major režanj ili mikrovaskularni radijalni
režanj).Uobičajeno se sprovodi ipsilateralna disekcija vrata koja može biti selektivna (nivoi II,III
i IV) i modifikovana ili klasična radikalna disekcija u slučaju uznapredovale metastatske
bolesti,sa suspektnim ili jasnim ekstranodalnim širenjem i zahvatanjem neurovaskularnih
struktura visceralnog prostora vrata. Ponekad se radi i obostrana disekcija vrata,naročito ako je

5
evidentna kontralateralna nodalna bolest ili se primarni tumor nalazi blizu ili preko medijalne
linije tela,mada je preporuka da se uradi i u slučaju UZ suspektne kontralateralne nodalne bolesti.
Važnost disekcije vrata ogleda se u mogućnosti eradikacije okultnih metastaza u vratu koje su
kod N0 stadijuma zastupljene u 30% slučajeva. Prilikom disekcije vrata često se podvezuju a.
lingualis,facialis i pharyngea ascendens ili čak ACE iznad odvajanja a.thyreoideae
superior,naročito ako se radi o lokalno uznapredovalim tumorima,radi prevencije čestih i obilnih
postoperativnih krvarenja.

Postoperativna RT stadijuma I i II podrazumeva primenu frakcionisane 3D konformalne

radioterapije u ukupnoj TD 66Gy.Pacijenti u stadijumu I i II koji odbiju hirurško lečenje ili ne
mogu biti podvrgnuti istom usled prisutnih komorbiditeta, podvrgavaju se radikalnoj radioterapiji
u ukupnoj TD od 70Gy.Lokalna raširenost bolesti i nodalni status određuju da li će se
primenjivati monoradioterapija ili konkomitantna hemioradioterapija.

Postoperativna hemioradioterapija podrazumeva primenu frakcionisane 3D konformalne

radioterapije u TD 66Gy uz hemiopotencijaciju cisplatinom u nedeljnom režimu (2-6 ciklusa).
Indikacije su multiple patohistološki dokazane metastaze na vratu,T3 i T4 tumori naročito ako su
slabije diferencirani, prisustvo perineuralne i limfovaskularne invazije,pozitivne ili bliske (manje
od 2mm) resekcione margine i ekstranodalna ekstenzija tumora (ENE+).

Primarna hemioradioterapija u stadijumu III i IV je deo strategije organ prezervacije.

Podrazumeva primenu radikalne doze od 70Gy uz potencijaciju cisplatinom ili eventualno
cetuksimabom (monoklonskim antitelom koje blokira epidermalni faktora rasta) u slučaju
bolesnika sa lošijom hepatičnom ili bubrežnom funkcijom.Kod bolesnika sa voluminoznim
primarnim tumorom ili uznapredovalom metastatskom bolešću primarni tretman je
neoadjuvantna HT po režimu 5-fluorouracil i cisplatina (3-6 ciklusa). U slučaju parcijalne (više
od 30%) ili kompletne regresije lečenje se sprovodi radioterapijom ili konkomitanom
hemioradioterapijom u zavisnosti od broja realizovanih ciklusa neoadjuvantne hemioterapije.

Najvažniji prognostički faktori su lokalna proširenost,nodalni status (N stadijum,ekstranodalna

ekstenzija tumora),HPV pozitivnost (bolja prognoza HPV+ karcinoma),prisustvo komorbiditeta i
opšte stanje pacijenta.

Komplikacije lečenja mogu biti posledice hirurškog lečenja (disfagične tegobe,poremećaj oralne
faze gutanja,gubitak TM,izmenjen glas i govor,krvarenja,infekcije rane,nekroza režnjeva, trizmus
i paraliza IX,X,XI i XII kranijalnog nerva),radioterapije (dermatitis,mukozitis,suvoća usta,
osteonekroza i oštećenje zuba) i hemioterapije (leukopenija,trombocitopenija,alopecija,oštećenje
bubrega,jetre i srca)