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RecherchePapier

Évaluation de la bioéquivalence humaine de deux

comprimés de losartan potassium à jeun
AK DAS*, S. DHANURE, AK SAVALIA, SK NAYAK ET SK TRIPATHY
Recherche clinique et pharmacovigilance, Micro Labs Limited, Bangalore‑560 068, Inde

Alors,et autres.: Bioéquivalence de deux comprimés de losartan potassique à jeun

La bioéquivalence de deux formulations de comprimés différentes contenant 100 mg de losartan potassique a été déterminée chez des
volontaires sains après une dose orale unique dans une étude croisée randomisée. Les produits de test et de référence ont été
administrés à 60 volontaires avec 240 ml d'eau après une nuit de jeûne. Les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite
acide carboxylique actif ont été surveillées sur une période de 36 heures après l'administration du médicament par une méthode
analytique LC/MS/MS validée. Les paramètres pharmacocinétiques C , AUC , AUC , AUC
maximum 0-t 0-∞
/AUC0-∞, t, K
0-t maximum el
et t ont
½
été déterminés à partir du profil temporel des concentrations plasmatiques des deux formulations de losartan et de son
métabolite actif, l'acide losartan carboxylique, et se sont révélés être en bon accord. Le métabolite acide carboxylique a été pris
en compte uniquement à des fins de profilage. L'analyse de variance n'a pas montré de différence significative entre les deux
formulations ni d'intervalles de confiance à 90 % pour le rapport des valeurs de C (84,89-104,09 %), d'ASC (95,84-102,84
maximum 0-t
%) et
d'ASC (96,43-103,25
0-∞
%) du losartan entre les produits de test et de référence se situaient dans un intervalle de 80 à 125 %,
satisfaisant aux critères de bioéquivalence des directives de la FDA américaine. Ces résultats indiquent que le test et les
produits de référence du losartan potassique sont bioéquivalents et peuvent donc être prescrits de manière interchangeable.

Mots clés : Losartan Potassium, angiotensine, hypertension, bioéquivalence, ANOVA

L'hypertension est une maladie chronique dans laquelle la l'angiotensine II en bloquant sélectivement la liaison de
pression artérielle dans les artères reste supérieure à la l'angiotensine II aux récepteurs AT1 présents dans de
plage normale recommandée. Cela conduit au nombreux tissus (comme les muscles lisses vasculaires, la
développement de maladies cérébrovasculaires, de glande surrénale). Le losartan et son métabolite LCA ne
cardiopathies ischémiques, d'insuffisance cardiaque et présentent aucune activité agoniste partielle au niveau des
rénale. Après le traitement de l'hypertension, on obtient une récepteurs AT1 et ont une affinité beaucoup plus grande
réduction de 40 % du risque d'accident vasculaire cérébral et (environ 1 000 fois) pour les récepteurs AT1 que pour les
de 15 % du risque d'infarctus du myocarde.[1]. récepteurs AT2. Le LCA est plus puissant (10 à 40 fois) en
poids que le losartan et est un inhibiteur réversible et non
Le losartan potassique (LP), CH ClKN 22
O (fig. 1), est un antagoniste
22 6 compétitif du récepteur AT1. Le Losartan et le LCA n'inhibent
des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1). Il s'agit d'une
pas l'ECA (kininase II, enzyme de conversion de
molécule non peptidique, chimiquement décrite comme 2-
l'angiotensine qui convertit l'angiotensine I en angiotensine
butyl-4-chloro-1-[p-(o-1H-tétrazol-5-ylphényl) benzyl] imidazole-5-
II et dégrade la bradykinine). Ils ne se lient pas et ne
méthanol monopotassique.[2]. L'angiotensine II est un puissant
bloquent pas d'autres récepteurs hormonaux ou canaux
vasoconstricteur, la principale hormone vasoactive du système
ioniques impliqués dans la régulation cardiovasculaire.[2].
rénine-angiotensine et joue un rôle important dans la
physiopathologie de l'hypertension. La sécrétion d'aldostérone
Il a été observé dans les essais cliniques que le losartan abaisse
par le cortex surrénalien est également stimulée par
efficacement la tension artérielle comme les autres médicaments
l'angiotensine II. Le Losartan est un inhibiteur réversible et
antihypertenseurs de première intention.[3]. Habituellement, la LP est
compétitif du récepteur AT1. Le losartan et son principal
préférée dans la prise en charge de l’hypertension essentielle en
métabolite actif, l'acide losartan carboxylique (LCA), bloquent les
raison de la moindre incidence d’effets secondaires comme la toux. Il
effets vasoconstricteurs et sécrétant de l'aldostérone du
est facilement absorbé etviasystème du cytochrome P-450, il subit un
métabolisme hépatique rapide pour former un métabolite actif,

* Adresse pour correspondance EXP-3174[4]. Le métabolite actif contribue dans une large mesure à
Courriel : das.akhila@gmail.com son effet antihypertenseur

190 Journal indien des sciences pharmaceutiques Mars - avril 2015

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Fig. 1 : Structure du losartan potassique.
effet, qui dure plus de 24 h après une administration une fois par
jour[5]. Sa biodisponibilité orale n'est que de 33 %, tandis que le reste
est excrété sous forme inchangée dans les selles. Cela est dû à sa
faible absorption dans le tractus gastro-intestinal inférieur et à sa
courte demi-vie d'élimination de 1,5 à 2 heures.[6]. Les antagonistes
des récepteurs de l'angiotensine II présentent un profil d'innocuité
amélioré par rapport à celui des inhibiteurs de l'ECA et il existe de
plus en plus de preuves à l'appui de ce fait.[7].
La FDA a défini la bioéquivalence comme l'absence de différence
significative dans la vitesse et la mesure dans laquelle la partie active
des produits médicamenteux devient disponible au site d'action
lorsqu'ils sont administrés à la même dose molaire et dans des
conditions similaires.[8]. La hausse du coût des médicaments accroît le
coût global des soins de santé. Les équivalents génériques des
médicaments de marque ou innovants réduisent le coût des
médicaments[9]. Cela a permis d'économiser environ 8,8 milliards de
dollars, soit environ 11 % des dépenses en médicaments pour
adultes, aux États-Unis chaque année, tout en fournissant des
médicaments de qualité.[dix]. Dans une étude, plus de 50 % des
personnes interrogées étaient à l'aise avec l'idée d'accepter un
médicament générique au lieu d'un médicament de marque et
n'étaient pas gênées lorsque leur pharmacien changeait leur
ordonnance pour un médicament générique, tandis que 30,5 %
n'étaient pas d'accord pour accepter un médicament générique. Aux
États-Unis, environ les deux tiers des ordonnances concernaient des
médicaments génériques, ce qui permettait une réduction de 13 %
du coût des médicaments.[11]. En raison de la demande croissante, il
est conseillé de comparer la qualité pharmaceutique, la sécurité et
l’efficacité des génériques avec le produit de comparaison
correspondant. Le « Orange Book » publié par la FDA contient une
liste de produits médicamenteux approuvés avec des équivalents
thérapeutiques[12]. "In vivodes études d’équivalence » ou de «
bioéquivalence » sont réalisées pour évaluer « l’interchangeabilité »
entre l’innovateur et les produits génériques[9].
L'objectif principal de cette étude est de démontrer la
bioéquivalence entre le produit testé, le losartan
Mars - avril 2015 Journal indien des sciences pharmaceutiques
comprimés de potassium 100 mg de Micro Labs Ltd.,
Inde et le produit de référence, Cozaar®100 mg de
Merck and Co., INC., USA, à jeun chez des sujets
humains normaux, sains, adultes, hommes et femmes,
dans une étude croisée randomisée.
MATÉRIELS ET MÉTHODES
Les médicaments expérimentaux ont été achetés auprès
de Micro Labs Ltd., Bangalore, Inde, qui comprenaient le
produit testé, les comprimés de losartan potassium 100
mg de Micro Labs Ltd., Inde et le produit de référence,
Cozaar.®100 mg de comprimés de losartan potassique de
Merck and Co., INC., USA.
Éthique:
L'étude a été menée avec l'approbation préalable du comité
d'éthique institutionnel (protocole n° : ARL/08/229, date
d'approbation : 17 novembre 2008) et conformément à la
version actuelle de la déclaration d'Helsinki (Principes
éthiques pour la recherche médicale impliquant des sujets
humains, Révisées par l'Assemblée générale de l'Association
médicale mondiale à Tokyo, 2004), les lignes directrices
actuelles de l'ICH GCP, les lignes directrices du Conseil indien
de la recherche médicale (ICMR) et les lignes directrices de la
Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO). Le
formulaire de consentement éclairé a été obtenu de chaque
sujet pour sa participation à l'étude.
Sujets:
Soixante volontaires sains (52 hommes et 8 femmes) ayant un
âge (26,38 ± 5,05 ans), un poids (58,25 ± 7,48 kg) et une taille
(164,02 ± 7,25 cm) satisfaisant aux critères d'inclusion et
d'exclusion ont été inscrits dans l'étude, parmi lesquels 58 les
sujets ont terminé l’étude. Avant de participer à l'étude, tous les
volontaires ont subi un examen physique et un examen médical
général. Une investigation pathologique a été réalisée sur des
échantillons de sang et d’urine. Un ECG a été réalisé pour tous
les volontaires. Les volontaires se sont révélés en bonne santé et
sans antécédents de maladies cardiovasculaires, rénales,
hépatiques, ophtalmiques, pulmonaires, neurologiques,
métaboliques, hématologiques, gastro-intestinales,
endocriniennes, immunologiques ou psychiatriques. Les sujets
n’avaient aucun antécédent d’hypersensibilité médicamenteuse
et ne suivaient aucun traitement médicamenteux. Il leur a été
demandé de s'abstenir de prendre tout médicament une
semaine avant et pendant la période d'étude.
Étudier le design:
L'étude était randomisée, ouverte, à deux séquences,
à deux traitements, à deux périodes, croisée,
191
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dose unique, étude de bioéquivalence. L'étude a été menée
en deux périodes séparées par une période de lavage de 7
jours. Tous les sujets ont été sélectionnés pour les critères
d'inclusion/exclusion. Ces examens comprenaient des
données démographiques (âge, taille, poids), des
antécédents cliniques, un examen physique incluant les
signes vitaux, un ECG à 12 dérivations, un hémogramme, une
biochimie, une sérologie (VIH, hépatite B et hépatite C), un
alcootest et une analyse d'urine. Pour les femmes
volontaires, en plus des tests ci-dessus, un test de grossesse
urinaire a été effectué au moment du dépistage. Un
dépistage urinaire de l'abus de drogues a été effectué avant
l'enregistrement pour chaque période d'étude. Un alcootest
a été effectué avant l'enregistrement et avant chaque
prélèvement sanguin ambulatoire pour chaque période
d'étude. Pour les volontaires féminines, en plus des tests ci-
dessus, un test sérique de ß-HCG a été effectué avant
l'enregistrement pour chaque période d'étude.
Randomisation:
La randomisation pour cette étude de bioéquivalence
croisée à deux traitements, deux périodes et deux
séquences a été générée par le biostatisticien à l'aide du
programme PROC PLAN sur le logiciel statistique SAS.®
9.1.3. Tous les sujets étaient divisés en blocs de taille
égale. Ainsi, la répartition aléatoire des produits
médicamenteux était équilibrée sur la période et la
séquence. Au cours de chaque période, les sujets ont reçu
soit le test, soit le produit de référence, selon le calendrier
de randomisation. L'analyste concerné ne connaissait pas
la séquence d'administration du produit de test et du
produit de référence aux sujets individuels.
Administration des médicaments :
Une dose orale unique du produit à tester ou de référence a été
administrée selon le calendrier de randomisation avec environ
240 ml d'eau à température ambiante en position assise après
une nuit de jeûne d'au moins 10h00. L’observance du dosage a
été évaluée par une vérification approfondie de la cavité buccale
à l’aide d’un abaisse-langue et d’une torche immédiatement
après le dosage. L'eau n'était pas accessible aux sujets 1 heure
avant et après l'administration, à l'exception d'environ 240 ml
d'eau administrés pendant l'administration du médicament au
cours de chaque période d'étude. Les sujets sont restés assis
pendant les 2 heures suivant l'administration, sauf pour des
raisons procédurales, au cours de chaque période d'étude. Un
repas standardisé a été donné aux sujets pendant la nuit
d'enregistrement (de manière à maintenir au moins 10 heures
de jeûne avant l'administration) et vers 4 heures, 9 heures et 13
heures après l'administration au cours de chaque période
d'étude.
192 Journal indien des sciences pharmaceutiques
Collecte et traitement des échantillons de sang :
Un total de 29 échantillons de sang (6 ml chacun) ont été
prélevés dans des vacutainers contenant de l'héparine de
sodium comme anticoagulant via une canule à demeure avant
l'administration (dans l'heure précédant l'administration) et à
0,16, 0,33, 0,50, 0,75, 1,00, 1,25. , 1,50, 1,75, 2,00, 2,33, 2,67, 3,00,
3,33, 3,67, 4,00, 4,33, 4,67, 5,00, 5,50,
6h00, 7h00, 8h00, 10h00, 12h00, 16h00, 20h00, 24h00 et 36h00 après
l'administration dans les ± 2 minutes suivant l'heure
d'échantillonnage prévue. Avant chaque prélèvement sanguin, 0,2 ml
de sang présent dans la canule intraveineuse a été éliminé lors de
l'utilisation de la canule intraveineuse. Également après chaque
prélèvement d'échantillon de sang, 0,2 ml de solution saline
héparinée (en mélangeant 1 ml de 5 000 UI d'héparine avec 500 ml
de solution saline normale) a été injecté dans la canule intraveineuse.
Après le prélèvement, les échantillons de sang ont été
immédiatement centrifugés pour séparer le plasma. Les échantillons
de sang ont été centrifugés à 5 ± 3°, à 3 500 tr/min pendant 10 min.
Le plasma a été séparé et placé dans des flacons étiquetés
appropriés en deux aliquotes, l'une comme échantillon analytique et
l'autre comme échantillon témoin. Tous les échantillons de plasma
ont été conservés debout à une température inférieure à -50 °
jusqu'à l'analyse des échantillons.
Évaluation de la sécurité :
Le chercheur principal a surveillé les données de sécurité
tout au long de l'étude. Un médecin qualifié et
expérimenté dans la conduite d'études de bioéquivalence
était disponible pendant le séjour au centre clinique. Les
sujets ont été surveillés tout au long de la période d'étude
pour détecter l'apparition d'événements indésirables. Les
sujets présentant un événement indésirable ont été suivis
jusqu'à leur résolution. Les sujets ayant reçu au moins
une dose du médicament à l'étude ont été inclus dans
l'analyse de sécurité.
Méthode analytique:
Les analystes ne connaissaient pas la séquence
d’administration des produits de test et de référence aux
sujets individuels. Les échantillons de plasma ont été
conservés dans des flacons étiquetés, qui n'étaient pas
identifiés par les détails du produit. Le losartan, son
métabolite LCA et son étalon interne ont été extraits du
plasma humain par extraction en phase solide. Au total, 3
359 échantillons de plasma ont été analysés pour déterminer
la teneur en Losartan et son métabolite, le LCA, par une
méthode LC/MS/MS validée. La méthode d'analyse a été
validée selon les directives internationales.
Les courbes standards étaient linéaires dans la plage
mesurée de 15,373 ng/ml à 2506,103 ng/ml pour
Mars - avril 2015
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losartan et 15,234 ng/ml à 2483,464 pour l'ACL. La
précision globale (exprimée en % CV) des étalons
d'étalonnage était supérieure ou égale à 6,80 %, 5,66
%, respectivement, et la précision (exprimée en %
nominal) variait de 95,89 à 102,08 %, 94,23 à 103,40 %,
respectivement pour toutes les concentrations. La
limite inférieure de quantification validée était
respectivement de 15,373 et 15,234 ng/ml pour le
dosage du losartan et du LCA dans le plasma humain.
Pour le losartan et l'ACV, la précision globale (exprimée
en % CV) des échantillons de contrôle de qualité variait
respectivement de 4,99 à 6,12 %, 5,88 à 7,23 %, et la
précision (exprimée en % nominal) variait de 97,63 à
101,82 %, 96,36 à 98,27 %. respectivement pour toutes les
concentrations.
Analyse pharmacocinétique et statistique :
Al1, l'analyse statistique a été réalisée à l'aide de SAS®
9.1.3. Les concentrations plasmatiques à chaque instant
d'échantillonnage ont été tabulées pour chaque sujet et
combinaison de produits, ainsi que des statistiques descriptives.
Toutes les valeurs inférieures à la limite de quantification (BLQ)
ont été considérées comme nulles pour le calcul des paramètres
pharmacocinétiques et les calculs statistiques. MS (échantillon
manquant) et MSV (valeurs d'échantillon manquantes) ont reçu
un code arbitraire comme 999999 lors du calcul des paramètres
pharmacocinétiques à l'aide de SAS. La concentration
plasmatique moyenne de losartan et de LCA en fonction du
temps pour chaque produit a été présentée graphiquement sur
les deux échelles.
c'est à diresur les données non transformées et
transformées en log. Le moment réel du prélèvement
sanguin a été pris en compte pour le calcul des paramètres
maximum 0-t
et AUC,
pharmacocinétiques en0-∞utilisant SAS®9.1.3.
C, AUC
L'ANOVA a été réalisée (àP=0,05) sur les paramètres
pharmacocinétiques transformés en log C, AUC et AUC du maximum
losartan.
0-t
Le modèle 0-∞
d'analyse de la variance incluait la
séquence, les sujets imbriqués dans la séquence, la
période et le traitement comme facteurs. Chaque analyse
de variance comprenait également le calcul des
moyennes des moindres carrés, les différences ajustées
entre les moyennes de formulation et l'erreur type
associée à ces différences. L'importance de l'effet de
séquence a été testée en utilisant les sujets imbriqués
dans la séquence comme terme d'erreur. Les intervalles
de confiance à 90 % pour la différence entre les
traitements, les moyennes géométriques (GM) ont été
calculés pour la C, l'AUC et l'AUC transformées
maximum 0-t
en0-∞
log.
L'intervalle de confiance a été exprimé en pourcentage
Mars - avril 2015 Journal indien des sciences pharmaceutiques
par rapport à la moyenne des moindres carrés (LSM) des traitements
de référence. Les rapports des moyennes géométriques des
moindres carrés du produit d'essai et du produit de référence du
losartan et son intervalle de confiance à 90 % sur les paramètres
pharmacocinétiques transformés en log C, ASC
maximum 0-t
et AUC 0-∞
ont été calculés et la bioéquivalence a été conclue si
l'intervalle de confiance se situe dans la plage acceptable
de 80 à 125 %.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à
partir des données de concentration plasmatique en fonction
du temps en utilisant un modèle non compartimental en SAS.
®9.1.3. La concentration plasmatique maximale C et le
maximum
moment de son apparition t ont été compilés à partir des
maximum
données concentration-temps. L'ASC a été
pas
mesurée jusqu'à
la dernière concentration quantifiable, à l'aide d'une règle
trapézoïdale et a été extrapolée à l'infini selon l'équation :
AUC = AUC + C / K , où AUC0-test l'aire
0-∞ t el
sous la courbe 0-∞
concentration plasmatique en fonction du temps du temps «
0 » au « infini », C est la dernière
t
concentration mesurable du
médicament et K est la elconstante du taux d'élimination.
L’analyse de l’ACV a été prise en compte uniquement à des
fins de profilage.
RÉSULTATS ET DISCUSSION
Sur les 60 sujets inscrits à l'étude, 58 l'ont complétée et leurs
résultats ont été analysés et utilisés à des fins d'analyse
pharmacocinétique et statistique. Un sujet a été retiré de
l'étude au cours de la période I après 3 heures de
prélèvement sanguin en raison de la survenue d'événements
indésirables tels que des vomissements. Un autre sujet ne
s'est pas présenté le jour de l'inscription de la période II pour
des raisons personnelles.
Les tracés du profil de concentration plasmatique moyenne en
fonction du temps sur une période d'échantillonnage de 36
heures après l'administration du médicament sont présentés
dans les figures. 2-5 pour les données non transformées et
transformées en log pour le losartan et l'ACL. Les concentrations
plasmatiques du losartan et du LCA ne différaient pas
significativement après l'administration des deux formulations,
c'est à direcomprimé de test et de référence de losartan
potassium. Les paramètres pharmacocinétiques et l'évaluation
statistique du losartan sont résumés dans le tableau 1. Aucune
différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques
n'a été observée entre les formulations d'essai et de référence.
Le rapport moyen
0-t
AUC/AUC
0-∞
du losartan pour les produits d'essai
et de référence était respectivement de 95,38 % et 95,83 % et
celui de l'ACL était de 96,31 % et 95,89 %, respectivement.
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Fig. 3 : Profil moyen de la concentration plasmatique en fonction du temps (transformé en log) du

Fig. 2 : Profil concentration plasmatique moyenne en fonction du temps (non transformé) du losartan.
losartan. Test, Référence.
Test, Référence.

Fig. 4 : Profil moyen de la concentration plasmatique en fonction du temps (non transformé) de Fig. 5 : Profil moyen de la concentration plasmatique en fonction du temps (transformé en log) de

l'acide losartan carboxylique. l'acide losartan carboxylique.

Test, Référence. Test, Référence.

TABLEAU 1 : PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DU LOSARTAN ET DE L’ACIDE LOSARTAN CARBOXYLIQUE

Paramètre (unité) Losartan (moyenne ± écart-type) ACV (Moyenne ± ET)

Test Référence Test Référence

C (ng/ml)
maximum
759,71 ± 395,54 799,31 ± 403,25 1118,29 ± 425,22 1100,65 ± 475,34
t (h)
maximum
1,36 ± 0,81 1,12 ± 0,62 2,89 ± 1,05 2,68 ± 0,98
AUC0‑t (ng.h/ml) 1053,93 ± 348,30 1067,71 ± 356,07 5997,21 ± 1935,87 6046,17 ± 2070,81
AUC0‑∞ (ng.h/ml) 1101,57 ± 352,21 1111,05 ± 362,76 6155,87 ± 1958,13 6225,71 ± 2069,52
AUC0‑t /AUC0‑∞(%) 95,38 ± 2,37 95,83 ± 1,90 96,31 ± 8,51 95,89 ± 9,94
kel 0,48 ± 0,17 0,51 ± 0,16 0,17 ± 0,03 0,15 ± 0,04
ème)
1/2
10,68 ± 0,82 10,50 ± 0,53 4,33 ± 1,32 5,22 ± 3,65
LCA est l'acide losartan carboxylique, SD est l'écart type pourn=58 observations. AUC : aire sous la courbe

Les intervalles de confiance à 90 % des ratios intra- L'ANOVA pour l'évaluation de la séquence, de la période et des
individuels (test/référence) pour l'ASC,
0-t
l'AUC et
0-∞
la C du maximum
effets du traitement pour les paramètres pharmacocinétiques
losartan sont présentés dans le tableau 2. Conformément au transformés en log AUC,
0-t
AUC et0-∞
C du Losartan est représentée maximum

protocole de l'étude, l'hypothèse de bioéquivalence des
formulations a été retenue si l'intervalle de confiance à 90 %
L'intervalle de confiance du rapport des moyennes
géométriques du produit d'essai au produit de référence se
situait dans la plage d'acceptation de 80 à 125 % pour la C,
l'ASC et l'ASC0-∞
transformées en log pour le losartan. Aucune
différence médiane n’a été enregistrée concernant le t des
maximum
deux produits. L'analyse multivariée réalisée grâce à
dans le tableau 3. Elle révèle l'absence de l'un de ces effets dans
la présente étude, indiquant que la conception croisée a été
correctement exécuté.
maximum 0-t
Les deux formulations de losartan potassique ont été bien tolérées et
les événements indésirables étaient généralement légers à modérés
et transitoires. Au total, 17 événements indésirables ont été signalés
au cours des deux périodes d'étude. Tout le

194 Journal indien des sciences pharmaceutiques Mars - avril 2015

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TABLEAU 2 : IC à 90 % DU LOG-TRANSFORMÉ C MAXIMUM

, AUC 0-t
ET AUC 0-∞
POUR LE LOSARTAN
Paramètres pharmacocinétiques Moyenne géométrique T/R (%) IC à 90 % Pouvoir ISCV (%)
Test Référence Inférieur Supérieur

C (ng/ml)
maximum
665.23 707.68 94.00 84,89 104.09 94,83 33.72
AUC0‑t (ng.h/ml) 998.71 1005.97 99.28 95,84 102,84 100 11h36
AUC0‑∞ (ng.h/ml) 1047.46 1049.74 99,78 96.43 103.25 100 11.01
La moyenne géométrique a été considérée comme l'antilog (exponentiel) de la moyenne des moindres carrés des données transformées en log. T/R : Test/référence, CI : intervalle de confiance,
AUC : aire sous la courbe, ISCV : coefficients de variation intra-système

TABLEAU 3 : ANOVAP.VALEUR DES PARAMÈTRES LOG- LES RÉFÉRENCES

TRANSFORMÉS DU LOSARTAN
Variation P.valeur 1. Whitworth JA, Organisation mondiale de la santé, Groupe de rédaction de la Société
source Journal C Journaliser l'ASC Journaliser l'ASC
internationale d'hypertension. Déclaration de l'OMS/ISH sur la prise en charge
maximum 0‑t 0‑∞
de l'hypertension. J Hypertens 2003;21:1983-92.
Séquence 0,6503 0,6401 0,6810
2. Comprimé de potassium Losartan Informations de prescription. Lupin
Période 0,3749 0,8270 0,9545 Pharmaceuticals, Inc. Révisé : 02/2011 Disponible sur : http://www.
Traitement 0,3147 0,7321 0,9154 dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=e5886220-43b7-46e1
- 9034-5242ba245bd1).[Dernière révision le 28 février 2011].
3. Michael W. Sécurité clinique et tolérance du Losartan. Clin Ther
les événements indésirables étaient attendus et définitivement 1977;4:604-16.
liés au médicament à l'étude, étaient de gravité légère à 4. Aghera NJ, Shah SD, Vadalia KR. Formulation et évaluation de
modérée et ont été résolus au cours de la phase clinique de comprimés sublinguaux de losartan potassium. Maladie tropicale
Asie-Pacifique J 2012;2:S130-5.
l'étude. Aucun événement indésirable grave n’a été observé au 5. Koytcheva R, Ozalpb Y, Erenmemisogluc A, Van der Meerd MJ, Alpanb
cours des deux périodes de l’étude. Les valeurs biologiques RS. Association de Losartan et d'Hydrochlorothiazide :In vivo
observées hors plage de référence ont été évaluées sur la base Bioéquivalence. Arzneimittelforschung 2004;54:611-7.
6. Samyuktha M, Vasanth PM, Suresh K, Ramesh T, Ramesh M.
d’une corrélation clinique.
Formulation et évaluation de comprimés flottants gastrorétentifs de
losartan potassium. Int J Biopharm 2013;4:18-26.
La comparaison statistique de l'ASC, de
0-t
l'ASC et 0-∞
de la C a maximum
7. Dickstein K. Le rôle du Losartan dans la prise en charge des patients souffrant d'insuffisance
cardiaque. Clin Ther 2001 ; 9 : 1456-77.
clairement indiqué qu'il n'y avait pas de différence
8. USFDA- Guidance for Industry: Biodisponibilité et études de bioéquivalence pour les
significative entre le produit testé, les comprimés de losartan produits médicamenteux administrés par voie orale - Considérations générales 2003.

potassique à 100 mg, et le produit de référence, Cozaar.®

9. Midha KK, McKay G. Bioéquivalence ; Son histoire, sa pratique et son avenir.
Comprimés de 100 mg en termes de taux et de degré
AAPS J 2009;11:664-70.
d’absorption à jeun. Les intervalles de confiance à 90 % pour 10. Haas JS, Phillips KA, Gerstenberger EP, Seger AC. Économies potentielles liées au
le rapport moyen (T/R) de l'ASC, de l'AUC et de la C se remplacement des médicaments génériques par des médicaments de marque :
enquête par panel sur les dépenses médicales, 1997-2000. Ann Intern Med
situaient
0-t
entièrement
0-∞
dans la plage d'acceptation de la FDA.
maximum
2005;142:891-7.
Sur la base des résultats pharmacocinétiques et statistiques 11. Shrank WH, Cox ER, Fischer MA, Mehta J, Choudhry NK. Perceptions des
de cette étude, nous pouvons conclure que les deux produits patients à l'égard des médicaments génériques. Health Aff (Millwood)
2009 ; 28 : 546-56.
sont bioéquivalents et peuvent être considérés comme
12. Livre orange. Disponible sur : http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/
interchangeables dans la pratique médicale. ob/default.cfm. [Dernière consultation le 14 mars 2013].

REMERCIEMENTS Accepté le 26 mars 2015

Révisé le 17 novembre 2014
Nous remercions Accutest Research Lab (I) Pvt. Ltd., Reçu le 11 octobre 2013
Ahmedabad, Inde pour avoir fourni ses installations pour la Indien J Pharm Sci 2015;77(2):190-195
réalisation de cette étude.

Mars - avril 2015 Journal indien des sciences pharmaceutiques 195