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RAPPORT PUBLIC D'ÉVALUATION du
comité d'évaluation des médicaments
aux Pays-Bas

Losartankalium/HCT 50/12,5 mg Jubilant et 100/25 mg Jubilant

comprimés pelliculés
Jubilant Pharmaceuticals NV, Belgique

losartan (sous forme de potassium) / hydrochlorothiazide

Ce rapport d'évaluation est publié par le MEB conformément à l'article 21 (3) et (4) de la directive 2001/83/CE. Le rapport commente le
dossier d'enregistrement qui a été soumis au MEB et à ses organisations homologues dans tous les États membres concernés de l'UE.

Il reflète la conclusion scientifique atteinte par le MEB et tous les États membres concernés à la fin du processus d'évaluation
et fournit un résumé des motifs d'approbation d'une autorisation de mise sur le marché.
Ce rapport est destiné à toutes les personnes impliquées dans l'utilisation sûre et appropriée du médicament, à savoir les professionnels de
santé, les patients, leur famille et leurs soignants. Une certaine connaissance des médicaments et des maladies est attendue de cette dernière
catégorie, car le langage utilisé dans ce rapport peut être difficile à comprendre pour les profanes.

Ce rapport d'évaluation sera mis à jour par un addendum suivant chaque fois que de nouvelles informations seront disponibles.

Des informations générales sur les rapports publics d’évaluation sont disponibles sur le site Internet du MEB.

À la connaissance du MEB, ce rapport ne contient aucune information qui n'aurait pas dû être rendue publique. Le
TAMM a vérifié l’absence de toute information confidentielle dans ce rapport.

Numéro de procédure UE : NL/H/2037/001-002/MR

Numéro d'enregistrement aux Pays-Bas : RVG 104738-9

20 janvier 2011

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes de l'angiotensine II et diurétiques

Code ATC : C09DA01
Voie d'administration : oral
Indication thérapeutique : hypertension essentielle chez les patients dont la tension artérielle n'est pas
suffisamment contrôlée par le losartan ou l'hydrochlorothiazide seuls. sur
Statut de la prescription : ordonnance uniquement
Date de la première autorisation aux Pays- 29 janvier 2010
Bas : États membres concernés : Type de Procédure de reconnaissance mutuelle avec la directive 2001/83/CE
demande/base juridique : DE, DK, SE et UK, article 10, paragraphe 1

Pour obtenir des informations sur le produit destinées aux professionnels de santé et aux utilisateurs, y compris des informations sur les tailles
d'emballage et les présentations, voir le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice et l'étiquetage.

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je INTRODUCTION

Sur la base de l'examen des données de qualité, de sécurité et d'efficacité, les États membres ont accordé une
autorisation de mise sur le marché pour Losartankalium/HCT 50/12,5 mg Jubilant et 100/25 mg Jubilant comprimés
pelliculés de Jubilant Pharmaceuticals NV. La date d'autorisation était le 29 janvier 2010 aux Pays-Bas. Le produit est
indiqué pour le traitement de l'hypertension essentielle chez les patients dont la tension artérielle n'est pas
suffisamment contrôlée par le losartan ou l'hydrochlorothiazide seuls.

Une description complète des indications et de la posologie est donnée dans le RCP.

Losartan
Le losartan est un antagoniste synthétique des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1). L'angiotensine II, un
puissant vasoconstricteur, est la principale hormone active du système rénine/angiotensine et un déterminant
important de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie au récepteur AT1 présent dans de
nombreux tissus (par exemple les muscles lisses vasculaires, les glandes surrénales, les reins et le cœur) et déclenche
plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d'aldostérone.
L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Le Losartan bloque sélectivement
le récepteur AT1.In vitroetin vivoLe losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif E-3174
bloquent toutes les actions physiologiquement pertinentes de l'angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de
sa synthèse. Le Losartan n'a pas d'effet agoniste et ne bloque pas d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques
importants dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le Losartan n'inhibe pas l'ACE (kininase II), l'enzyme qui
dégrade la bradykinine. Par conséquent, il n’y a pas de potentialisation des effets indésirables médiés par la
bradykinine. Le Losartan et son principal métabolite actif ont une affinité bien plus grande pour le récepteur AT1 que
pour le récepteur AT2. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le Losartan sur une base poids pour poids.

HCTZ
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant les agents expulsant les liquides et réduisant
la pression artérielle, ce qui augmente la réabsorption tubulaire du sodium dans le segment de dilution cortical. Il
augmente l'excrétion urinaire de sodium et de chlorure et, dans une moindre mesure, l'excrétion de potassium et de
magnésium, augmentant ainsi la diurèse et exerçant un effet antihypertenseur.

Il a été démontré que les composants des comprimés pelliculés Kaliumlosartan + HCTZ Alet ont un effet additif sur la
réduction de la pression artérielle, réduisant davantage la pression artérielle que l'un ou l'autre des composants pris
seul. On pense que cet effet résulte des actions complémentaires des deux composants. De plus, en raison de son
effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité rénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone,
diminue le potassium sérique et augmente les taux d'angiotensine II. L'administration de losartan bloque toutes les
actions physiologiquement pertinentes de l'angiotensine II et, par l'inhibition de l'aldostérone, pourrait tendre à
atténuer la perte de potassium associée au diurétique.

Cette procédure de reconnaissance mutuelle concerne une demande générique revendiquant une similitude
essentielle avec le produit innovant Cozaar-Comp 50/12,5 mg et 100/25 mg comprimés pelliculés (licence NL
RVG 103694 et 105053) qui a été enregistré au Royaume-Uni par Merck Sharp & Dohme Limited depuis 1996
(produit original). Les produits de référence aux Pays-Bas sont Hyzaar 50/12,5 mg et Fortzaar 100/25 mg
comprimés pelliculés, enregistrés respectivement depuis 1996 (licence NL RVG 19269) et 1999 (licence NL RVG
23597), autorisés par le MRP (NL/H/1458). /001-002/MR).

L'autorisation de mise sur le marché est accordée sur la base de l'article 10, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE.

Ce type de demande fait référence aux informations contenues dans la partie pharmacologique-toxicologique et
clinique du dossier d'autorisation du produit de référence. Un produit de référence est un médicament autorisé et
commercialisé sur la base d'un dossier complet, c'est-à-dire comprenant des données chimiques, biologiques,
pharmaceutiques, pharmacologiques-toxicologiques et cliniques. Ces informations ne sont pas entièrement
disponibles dans le domaine public. Les autorisations des produits génériques sont donc liées au médicament «
original » autorisé, qui est légalement autorisé une fois expiré le délai de protection des données du dossier du
produit de référence. Pour ce type d'application, il faut démontrer que le profil pharmacocinétique
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du produit est similaire au profil pharmacocinétique du produit de référence. À cette fin, le TAMM a soumis une étude
de bioéquivalence dans laquelle le profil pharmacocinétique du produit est comparé au profil pharmacocinétique du
produit de référence Cozaar Comp 100/25 mg comprimés pelliculés enregistré au Royaume-Uni. Une étude de
bioéquivalence est le moyen largement accepté pour démontrer que les différences d'utilisation des différents
excipients et les différentes méthodes de fabrication n'ont aucune influence sur l'efficacité et la sécurité. Ce produit
générique peut être utilisé à la place de son produit de référence.

Aucune nouvelle étude préclinique et clinique n'a été menée, ce qui est acceptable pour cette demande abrégée.

Aucun avis scientifique n'a été donné au TAMM concernant ces produits, et aucun programme de
développement pédiatrique n'a été soumis, car cela n'est pas requis pour les médicaments génériques.

II APERÇU SCIENTIFIQUE ET DISCUSSION

II.1 Aspects qualité

Conformité aux bonnes pratiques de fabrication

Le MEB a été assuré que des normes acceptables de BPF (voir Directive 2003/94/CE) sont en place pour ce type
de produit sur tous les sites responsables de la fabrication de la substance active ainsi que de la fabrication et
de l'assemblage de ce produit avant accordant son autorisation nationale.

Substances actives

1- Losartan potassique

informations générales
Le losartan potassique est une substance active établie et décrite dans la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.*).
La substance active est librement soluble dans l'eau, peu soluble dans l'alcool isopropylique et légèrement
soluble dans l'acétonitrile. La substance est polymorphe et a été identifiée comme étant la forme I.

La procédure Active Substance Master File (ASMF) est utilisée pour cette substance active. L'objectif principal de
la procédure ASMF, communément appelée procédure European Drug Master File (EDMF), est de permettre de
protéger la précieuse propriété intellectuelle confidentielle ou « savoir-faire » du fabricant de la substance
active (ASM), tout en permettant en même temps au demandeur ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché (AMM) d'assumer l'entière responsabilité du médicament, de la qualité et du contrôle qualité de la
substance active. Les autorités compétentes/EMEA ont ainsi accès à toutes les informations nécessaires pour
évaluer l'adéquation de l'utilisation de la substance active dans le médicament.

Fabrication
Le potassium Losartan est fabriqué en quatre étapes. Le processus de fabrication a été décrit de manière adéquate et
la substance active a été caractérisée de manière adéquate. Aucun solvant de classe 1 n’a été utilisé.

Contrôle de qualité de la substance médicamenteuse

Les spécifications de la substance médicamenteuse et les méthodes d'essai sont établies en interne par le titulaire de l'ASMF et
adoptées par le TAMM avec des exigences supplémentaires concernant la taille des particules. La spécification est conforme à la
Ph.Eur. monographie avec des exigences supplémentaires concernant les solvants résiduels, l'azide, le Bromo-CMB, le BCFI et la
pureté polymorphe. Des données analytiques de lots démontrant la conformité aux spécifications de la substance médicamenteuse
ont été fournies.

Stabilité de la substance médicamenteuse

Les données de stabilité de la substance active ont été fournies pour trois lots à grande échelle stockés à 25 °C/60 %
HR (18 mois) et 40 °C/75 % HR (6 mois). Les lots ont été correctement stockés. Une augmentation légère mais non
significative de la teneur en eau a été observée dans les deux conditions de stockage. La période de réessai proposée
de 3 ans sans conditions particulières de stockage est justifiée.

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2- Hydrochlorothiazide

informations générales
L'hydrochlorothiazide est une substance active établie et décrite dans la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.*).
La substance active est très légèrement soluble dans l’eau. Aucun signe de polymorphisme n'a été rapporté
pour l'hydrochlorothiazide.

La procédure CEP est utilisée pour cette substance active. Dans le cadre des procédures officielles de
certification de la DEQM du Conseil de l'Europe, les fabricants ou fournisseurs de substances à usage
pharmaceutique peuvent demander un certificat d'aptitude concernant le contrôle de la pureté chimique et de
la qualité microbiologique de leur substance selon la monographie spécifique correspondante, ou l'évaluation
de la réduction du risque d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST), selon la nouvelle monographie
générale, ou les deux. Cette procédure vise à garantir que la qualité des substances est garantie et que ces
substances sont conformes à la Pharmacopée Européenne, le manuel officiel dans lequel les méthodes
d'analyse avec spécifications des substances sont définies par les autorités de l'UE.

Processus de fabrication
Le processus de fabrication est couvert par le CEP.

Contrôle de qualité de la substance médicamenteuse

Les spécifications des substances médicamenteuses du TAMM sont conformes au CEP, avec des exigences supplémentaires concernant les
solvants résiduels et les impuretés. Les spécifications sont conformes à la Ph.Eur. monographie. Des données analytiques de lots démontrant la
conformité aux spécifications de la substance médicamenteuse ont été fournies sur 1 lot à grande échelle.

Stabilité de la substance médicamenteuse

La substance active de est stable pendant 5 ans si elle est conservée dans les conditions proposées. L'évaluation de
celle-ci faisait partie de l'octroi du CEP et a été accordée par la DEQM.

* Ph.Eur. est un manuel officiel (pharmacopée) dans lequel les méthodes d'analyse avec des spécifications pour les
substances sont définies par les autorités de l'UE.

Produit médicinal

Composition
Losartan Potassium/HCT 50/12,5 mg Jubilant–sont des comprimés jaunes, ovales, pelliculés, portant
l'inscription « »J." d'un côté et "50+" de l'autre.
Losartan Potassium/HCT 100/25 mg Jubilant–sont des comprimés jaunes, ovales, pelliculés, portant l'inscription
« »J." d'un côté et "100+" de l'autre.

Pour la commercialisation, le produit médicamenteux est conditionné dans un emballage Al/Al-blister.

Les excipients sont :

Noyau de la tablette -lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de
magnésium (E572).
Pelliculage -dioxyde de titane (E171), hypromellose 6cP (E464), hydroxypropylcellulose (E463), jaune de quinoléine
(E104), laque d'aluminium.

Les excipients et le conditionnement sont habituels pour ce type de forme galénique. Les formulations des comprimés à
50/12,5 mg et à 100/25 mg sont proportionnelles à la dose.

Développement pharmaceutique
Le développement du produit a été décrit, le choix des excipients est justifié et leurs fonctions expliquées. Les
principales études de développement ont porté sur la caractérisation du produit d'origine, le développement de la
méthode de dissolution, le développement de la formulation,in vitroles études et le processus de fabrication

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développement. Le lot de produit médicamenteux utilisé pour les études BE a été fabriqué selon la formulation
finalisée. Le développement pharmaceutique du produit a été réalisé de manière adéquate.

Système de fermeture de récipient

Pour le produit pharmaceutique, des blisters Al-Al sous forme à froid constitués d'une forme à froid multicouche, d'un film blister à base d'aluminium
comme matériau de formation et d'une feuille d'aluminium trempé dur de 25 microns comme couvercle sont utilisés. Il s’agit d’un matériau d’emballage
couramment utilisé.

Processus de fabrication
Les principales étapes du processus de fabrication sont le mélange de la substance médicamenteuse et des
excipients, la granulation, le mélange, la compression en comprimés et le pelliculage. Le processus de fabrication a
été correctement validé selon les directives européennes pertinentes. Les données de validation du processus sur le
produit ont été présentées pour deux lots à l'échelle pilote par concentration. Le produit est fabriqué selon des
techniques de fabrication conventionnelles.
Le TAMM s'est engagé à soumettre le troisième lot à l'échelle pilote (pour chaque concentration) à une validation prospective
conformément au protocole de validation du processus. De plus, les 3 premiers lots commerciaux consécutifs des deux dosages
seront soumis à une validation prospective. Les résultats des études de validation doivent être disponibles sur demande.

Excipients
Les excipients sont conformes à la Ph.Eur. Ces spécifications sont acceptables.

Contrôle qualité du produit médicamenteux

Les spécifications du produit comprennent des tests de description, d'identification, de teneur en eau, d'uniformité des unités
de dosage, de dissolution, de substances associées, de dosage et de limites microbiennes. À l'exception du dosage et de la
teneur en eau, les limites de libération et de durée de conservation sont identiques. Les spécifications sont acceptables. Les
méthodes analytiques ont été adéquatement décrites et validées. Les données analytiques de lots du site de production
proposé ont été fournies sur deux lots à l'échelle pilote par concentration, démontrant la conformité aux spécifications de
libération.

Attributs microbiologiques
Le test de contamination microbienne fait partie des spécifications du produit fini afin de vérifier la qualité microbiologique
du produit médicamenteux, car certains excipients peuvent avoir tendance à favoriser la croissance microbienne. Le produit
médicamenteux est conforme au test A de catégorie 3 de la Ph.Eur. monographie sur la qualité microbiologique des
préparations pharmaceutiques (5.1.4). Ceci est acceptable pour les tablettes.

Stabilité du produit médicamenteux

Les données de stabilité du produit ont été fournies pour deux lots à l'échelle pilote stockés à 25 °C/60 % HR (24 mois)
et 40 °C/75 % HR (6 mois). Les conditions utilisées dans les études de stabilité sont conformes aux directives de
stabilité de l'ICH. Les lots ont été stockés dans des blisters Al/Al. Aucun changement n’est observé dans les deux
conditions. La durée de conservation proposée de 24 mois pour le produit stocké dans son emballage d'origine afin
de le protéger de l'humidité est justifiée.
Le TAMM s'est engagé à réaliser une étude de stabilité post-approbation sur les 3 premiers lots de production du produit
médicamenteux sur des études à long terme pendant la durée de conservation proposée et sur des études accélérées pendant 6
mois, conformément au protocole de stabilité. Les études de stabilité en temps réel en cours sur les lots soumis se poursuivront
pendant toute la durée de conservation proposée. Les résultats des études de stabilité en cours tout au long de la durée de
conservation proposée sont attendus dès qu'ils seront disponibles.

Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission des encéphalopathies spongiformes animales Pour
le lactose monohydraté, un certificat EST a été fourni et la conformité à la note d'orientation sur la réduction du risque
de transmission d'agents de l'encéphalopathie spongiforme animale via des médicaments a été démontrée de
manière satisfaisante.

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II.2 Aspects non cliniques

Ce produit est une formulation générique de Cozaar-Comp, disponible sur le marché européen. Aucune
nouvelle donnée préclinique n'a été soumise et la demande n'a donc pas fait l'objet d'une évaluation
préclinique. Ceci est acceptable pour ce type d’application.

Évaluation des risques environnementaux

Le produit est destiné à remplacer d'autres produits identiques présents sur le marché. L'approbation de ce produit
n'entraînera pas d'augmentation de la quantité totale de losartan ou d'hydrochlorothiazide rejetée dans
l'environnement. Il ne contient aucun composant, ce qui entraînerait un danger supplémentaire pour l'environnement
lors du stockage, de la distribution, de l'utilisation et de l'élimination.

II.3 Aspects cliniques

Le losartan et l'hydrochlorothiazide sont tous deux des substances actives bien connues dont l'efficacité et la tolérabilité sont
établies.

Pour cette demande générique, le TAMM a soumis une étude de bioéquivalence dans laquelle le profil
pharmacocinétique du produit testé Losartankalium/HCT 100/25 mg Comprimés pelliculés Jubilant (Jubilant
Pharmaceuticals NV, Belgique) est comparé au profil pharmacocinétique du produit de référence. Cozaar Comp
100/25 mg comprimés pelliculés (Merck Sharp & Dohme Limited, Royaume-Uni).

Le choix du produit de référence

Le choix du produit de référence dans l'étude de bioéquivalence a été justifié par la comparaison des résultats de
dissolution et des compositions des produits de référence (le cas échéant) dans différents États membres.

La formule et la préparation du lot de bioéquivalence sont identiques à la formule proposée à la

commercialisation.

Etude de bioéquivalence
Une étude ouverte, équilibrée, randomisée, à deux traitements, à deux séquences, à deux périodes, croisée et à
dose unique, comparative de bioéquivalence orale a été réalisée à jeun chez 94 volontaires masculins
asiatiques en bonne santé, âgés de 18 à 44 ans. Parmi les sujets, quatre n’ont pas reçu de dose car ils étaient de
réserve. Chaque sujet a reçu une dose unique (100 mg de losartan, 25 mg d'hydrochlorothiazide) de l'une des 2
formulations de losartan/hydrochlorothiazide. Le comprimé a été administré par voie orale avec 240 ml d'eau à
jeun. Il y a eu une période de sevrage de 13 jours entre les traitements.

Des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 1,75, 2,0, 2,5, 3,0,
3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0, 36,0, 4. 8.0 et 72,0 heures après l'administration des produits.
La méthode analytique est correctement validée et considérée comme acceptable pour l’analyse des échantillons de plasma.
Les méthodes utilisées dans cette étude pour les calculs pharmacocinétiques et l'évaluation statistique sont considérées
comme acceptables.

Le losartan et l'hydrochlorothiazide peuvent être pris sans référence à la prise alimentaire. D'après la littérature, il est
connu que les aliments n'interagissent pas avec l'absorption du losartan et de l'hydrochlorothiazide. Une étude sur les
interactions alimentaires n’est donc pas jugée nécessaire. L'étude de bioéquivalence à jeun est conforme à la note
d'orientation CPMP/EWP/QWP/1401/98 sur l'investigation de la biodisponibilité et de la bioéquivalence.

Les données sur le principal métabolite du losartan, l’acide carboxylique du losartan, ont été considérées comme favorables.

Résultats
Sur les 90 sujets traités, 77 ont terminé l'étude. Les treize sujets qui n'ont pas terminé l'étude ont été interrompus
pour les raisons suivantes : pendant la période d'administration I, quatre sujets ont été arrêtés pour des raisons
médicales après l'administration (vomissements, 2 tests, 2 références) et un sujet ne s'est pas présenté à l'étude. le
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installation de test pour donner des échantillons de sang après l'administration (t = 36, t = 48, t = 72). Au début de la période de
traitement II, un sujet a été arrêté en raison d'une violation du protocole, car le sujet a été testé positif à l'analyse d'urine pour
détecter la présence de drogues abusives, arrêt conformément au protocole. Un sujet ne s'est pas présenté à l'établissement pour le
traitement de la période II. Au cours de la période II, cinq sujets ont été arrêtés pour des raisons médicales (deux avant
l'administration ; fièvre, les deux références et trois après l'administration ; vomissements et/ou vertiges, deux tests et une référence)
et un sujet ne s'est pas présenté au centre de test. pour donner les échantillons de sang post-dose (t = 36, t = 48, t = 72). Les 77 sujets
ayant terminé l'étude ont été inclus dans l'analyse pharmacocinétique et statistique.

Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques (valeurs non transformées ; moyenne arithmétique ± SD, tmaximum
(médiane, plage)) du losartan à jeun.

Traitement AUC0-t AUC0-∞ Cmaximum tmaximum t1/2

N = 77 ng.h/ml ng.h/ml ng/ml h h
Test 1196 ± 547 1207 ± 552 668 ± 342 1,5 ± 0,87 2,5 ± 1,2

Référence 1213 ± 571 1227 ± 583 692 ± 357 1,7 ± 0,93 2,7 ± 1,5

*Rapport (90 % 0,99 0,99 1h00 --- ---

CI) (0,97-1,02) (0,96-1,02) (0,91-1,10)

CV (%) 10.1 10,0 36,8 --- ---

AUC0-∞aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro à l'infini AUC0-

t aire sous la courbe concentration plasmatique-temps, du temps zéro à t heures
Cmaximum concentration plasmatique maximale
tmaximum temps pour la demi-vie de concentration
t1/2 maximale
* Valeurs transformées en ln

Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques (valeurs non transformées ; moyenne arithmétique ± SD, tmaximum
(médiane, plage)) de l'acide carboxylique de losartan à jeun.

Traitement AUC0-t AUC0-∞ Cmaximum tmaximum t1/2

N = 77 ng.h/ml ng.h/ml ng/ml h h
Test 6570 ± 2039 6612 ± 2044 1006 ± 362 3,3 ± 1,0 7,0 ± 1,6

Référence 6560 ± 1949 6604 ± 1956 995 ± 352 3,4 ± 1,0 7,1 ± 1,9

*Rapport (90 % 1h00 1h00 1.01 --- ---

CI)

CV (%) 6.2 6.2 12.9 --- ---

AUC0-∞aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro à l'infini AUC0-

t aire sous la courbe concentration plasmatique-temps, du temps zéro à t heures
Cmaximum concentration plasmatique maximale
tmaximum temps pour la demi-vie de concentration
t1/2 maximale
* Valeurs transformées en ln

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Tableau 3. Paramètres pharmacocinétiques (valeurs non transformées ; moyenne arithmétique ± SD, tmaximum
(médiane, plage)) de l'hydrochlorothiazide à jeun.

Traitement AUC0-t AUC0-∞ Cmaximum tmaximum t1/2

N = 77 ng.h/ml ng.h/ml ng/ml h h
Test 1059 ± 324 1074 ± 330 128 ± 37,6 3,0 ± 1,0 9,6 ± 1,5

Référence 1047 ± 285 1058 ± 287 130 ± 41 3,1 ± 1,0 9,5 ± 1,4

*Rapport (IC à 90 %) 1.01 1.01 0,99

--- ---
(0,97-1,05) (0,97-1,05) (0,94-1,04)
CV (%) 13.8 14.5 18.7
--- ---

AUC0-∞aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro à l'infini AUC0-

t aire sous la courbe concentration plasmatique-temps, du temps zéro à t heures
Cmaximum concentration plasmatique maximale
tmaximum temps pour la demi-vie de concentration
t1/2 maximale
* Valeurs transformées en ln

La bioéquivalence a été démontrée, car les intervalles de confiance à 90 % du losartan et les paramètres pharmacocinétiques
de l'hydrochlorothiazide se situent dans les critères d'acceptation de l'IC à 90 % de 0,80 à 1,25. La surface extrapolée de l'AUC
n'est jamais supérieure à 20 % et tmaximumn’a pas été observé au cours du premier échantillon. Le Cmaximumpour le losartan et
l'acide losartan était hors de la plage validée chez quelques sujets, mais une expérience d'intégrité de dilution a été réalisée
avec succès. Le TAMM a également fourni des statistiques complètes sur l’acide losartan.

Sur la base de l'étude de bioéquivalence soumise, il peut être conclu que Losartankalium/HCT 100/25 mg Jubilant
comprimés pelliculés et Cozaar Comp 100/25 mg comprimés pelliculés sont bioéquivalents en ce qui concerne le taux
et le degré d'absorption et remplissent la bioéquivalence. exigences décrites dans la note d’orientation pertinente du
CHMP.

Extrapolation des résultats

Une demande de dérogation biologique a été déposée pour extrapoler les résultats de l'étude avec la concentration de 100/25 mg à
la concentration de 50/12,5 mg. Le TAMM a montré que toutes les exigences étaient remplies :
un. La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide et du Losartan est linéaire sur la plage posologique en question.
b. Le procédé de fabrication et le site de fabrication des comprimés 50/12,5 mg et 100/25 mg sont
identiques.
c. Les formulations des comprimés à 50/12,5 mg et à 100/25 mg sont proportionnelles à la dose.
Lein vitroLes profils de dissolution des comprimés à 50/12,5 mg et des comprimés à 100/25 mg sont similaires. Par conséquent, une dérogation
biologique pour la concentration de 50/12,5 mg a été accordée.

Le MEB a été assuré que l'étude de bioéquivalence a été menée conformément aux normes acceptables
de bonnes pratiques cliniques (BPC, voir directive 2005/28/CE) et de bonnes pratiques de laboratoire (BPL,
voir directives 2004/9/CE et 2004/10). /CE).

Plan de gestion des risques

Compte tenu des connaissances et de l'expérience existantes concernant les deux substances actives losartan et
hydrochlorothiazide, des données disponibles et du profil bénéfice/risque connu, il est accepté que le titulaire de
l'AMM exercera les activités de pharmacovigilance standard décrites dans le volume 9 des Règles régissant les
médicaments dans le Union européenne.
Un plan de gestion des risques et un plan de minimisation des risques supplémentaires ne sont pas requis pour le moment.

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Information produit

CPS
Le RCP a été harmonisé avec le RCP de Cozaar Comp. Cozaar Comp est le nom collectif de Hyzaar, Fortzaar et
Cozaar Plus (procédure NL/H/1458/001-003) avec les substances actives losartan et hydrochlorothiazide. Pour
Cozaar Comp, une procédure article 30 a été finalisée en septembre 2008. En outre, le groupe de travail sur la
pharmacovigilance a convenu d'une formulation en octobre 2008 concernant l'utilisation d'antagonistes des
récepteurs de l'angiotensine II (AIIRA) pendant la grossesse et l'allaitement. Le RCP a été aligné sur les résultats
de l'article 30 du Cozaar Comp et sur la formulation convenue dans le PhVWP.

Test de lisibilité
La notice a été évaluée via une étude de consultation des utilisateurs conformément aux exigences des articles 59,
paragraphe 3, et 61, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE. Le contenu de la notice est harmonisé avec celui de
l'innovateur Cozaar Comp.
La composition de la population concernée est acceptable en ce qui concerne l'âge, le sexe et l'éducation. Dix-
huit questions ont été préparées pour tester leur trouvabilité, leur compréhensibilité et leur applicabilité. Le
test consistait en une série de tests préliminaires avec 2 participants, suivie de deux séries de tests avec 10
participants chacune.

Les résultats de la première série de tests ont atteint les objectifs de l'étude. Par conséquent, aucune modification de
la notice n’a été jugée nécessaire. Les résultats de la deuxième série de tests ont également atteint les objectifs de
l'étude.
En plus du questionnaire, il y avait quatre questions à la fin du test concernant les commentaires positifs,
négatifs et stylistiques sur la lisibilité du PL. Il a également été demandé aux participants d'évaluer le dépliant
dans son ensemble à l'aide d'une échelle. Dix participants ont considéré la longueur du PL comme un aspect
négatif. Cependant, compte tenu de la complexité de ce médicament et de la nécessité de représenter avec
précision son RCP, celui-ci ne peut être raccourci sans perdre certains des messages clés de sécurité du
médicament, selon la société. Ainsi, d’après les réponses du sujet à ces questions et commentaires généraux,
aucune adaptation de la notice n’a été possible ou jugée nécessaire.
Il y avait suffisamment de questions sur les sections critiques. Les conclusions sont claires, concises et clairement
présentées. Les questions couvraient suffisamment les domaines suivants : traçabilité, compréhensibilité et
applicabilité.

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III CONCLUSION GLOBALE ET ÉVALUATION AVANTAGES-RISQUES

Les comprimés pelliculés Losartankalium/HCT 50/12,5 mg Jubilant et 100/25 mg Jubilant ont une qualité
chimico-pharmaceutique prouvée et sont des formes génériques de Cozaar Comp 50/12,5 mg et 100/25 mg
comprimés pelliculés. Cozaar Comp est un médicament bien connu avec un profil d’efficacité et de sécurité
favorable établi.

Il a été démontré que la bioéquivalence est conforme aux exigences des documents d'orientation
européens.

Le TAMM a fourni une confirmation écrite que des systèmes et services sont en place pour garantir le respect de leurs
obligations en matière de pharmacovigilance.

Le RCP, la notice et l'étiquetage figurent dans les modèles convenus.

Le Conseil a suivi les conseils des évaluateurs. Losartankalium/HCT 50/12,5 mg Jubilant et 100/25 mg
Jubilant comprimés pelliculés sont autorisés aux Pays-Bas le 29 janvier 2010.

Il n’y a eu aucune discussion au sein du CMD(h). Un accord entre les États membres a été conclu au cours d'une
procédure écrite. Les États membres concernés, sur la base des données soumises, ont considéré qu'une similitude
essentielle a été démontrée entre Losartankalium/HCT 50/12,5 mg Jubilant et 100/25 mg Jubilant comprimés pelliculés
avec le produit de référence et ont donc accordé une autorisation de commercialisation. autorisation. La procédure de
reconnaissance mutuelle s'est achevée le 21 octobre 2010.

Une date de naissance européenne harmonisée a été attribuée au 15 février 1995 et, par la suite, le premier point de verrouillage des
données pour le losartan/hydrochlorothiazide est février 2013. Par conséquent, le premier PSUR sera soumis 60 jours après le point
de verrouillage des données de février 2013, après quoi le cycle de soumission du PSUR est le 3. années.

La date du premier renouvellement sera le 31 octobre 2013.

Les engagements post-approbation suivants ont été pris au cours de la procédure :

Qualité - médicament
- Le TAMM s'est engagé à soumettre le troisième lot pilote d'une certaine taille par dosage à une validation prospective
conformément au protocole de validation du processus. De plus, les 3 premiers lots commerciaux consécutifs des deux
dosages seront soumis à une validation prospective. Les résultats des études de validation doivent être disponibles sur
demande.
- Le TAMM s'est engagé à réaliser une étude de stabilité post-approbation sur les 3 premiers lots de production du produit
médicamenteux sur des études à long terme pendant la durée de conservation proposée et sur des études accélérées
pendant 6 mois, selon le protocole de stabilité. Les études de stabilité en temps réel en cours sur les lots soumis se
poursuivront pendant toute la durée de conservation proposée. Les résultats des études de stabilité en cours tout au long
de la durée de conservation proposée sont attendus dès qu'ils seront disponibles.

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Liste des abréviations

AIIRA Dossier principal des substances actives des

ASMF antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II
ATC Zone de classification anatomique, thérapeutique et
AUC chimique sous la courbe
PA Pharmacopée britannique
CÈPE Certificat d'adéquation aux monographies du Comité Européen de
CHMP Pharmacopée des Médicaments à Usage Humain
CI Intervalle de confiance
Cmaximum Concentration plasmatique maximale
CMD(h) Groupe de coordination pour la reconnaissance mutuelle et la procédure décentralisée des
médicaments à usage humain
CV Coefficient de Variation
Eau DM Eau Déminéralisée
EDMF Fichier maître européen des médicaments
DEQM Direction européenne de la qualité du médicament
UE Union européenne
GCP Bonnes pratiques cliniques
BPL Bonnes pratiques de laboratoire Bonnes pratiques de
BPF fabrication Conférence internationale d'harmonisation
PCI Titulaire d'une autorisation de mise sur le marché
MAH
MEB Comité d'évaluation des médicaments aux Pays-Bas en
De gré à gré vente libre (à fournir sans ordonnance) Rapport
PAR d'évaluation publique
Ph.Eur. Pharmacopée européenne
PIL Notice
PSUR Rapport périodique de mise à jour
Dakota du Sud de sécurité Écart type
CPS Résumé des caractéristiques du
t½ produit
tmaximum Délai pour la concentration maximale
EST Pharmacopée de l'encéphalopathie
USP spongiforme transmissible aux États-Unis

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MESURES PRISES APRÈS LA FINALISATION DE LA PROCÉDURE INITIALE - RÉSUMÉ

Portée Procédure Type de Date de début Date de Approbation/ Évaluation
nombre modification de la fin de non rapport
procédure procédure approbation ci-joint

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