por eelectines) acherencia firme al endotelio (mediads per Ineexriras)y migracin por ls espacios intererdenlines, Yaris diocins promuever a exoresin de ligands deselectnas| ‘eimegrins en elenoteio (IN Hl), aumnentan aus ef integrinse porous lzandos(quimocnas)yfavorecen lamigracon Sireccoral de luceeltos (tambien guiriodnas) muchas ce tas fttornas son preducidas pormacrofagos asularasy otras coulas que respenden 3 patSgenos a toios daados + los neutrsfloe predominan cn a infitrado infamaterto ini 4, posteriormente, son reemplezados por moroctos y macro fae. Una vex que los leucositos (particularmente neutréfilos y monocitos} son reclutados pera acter en el sitio de infec~ Edn musrie cellar, han de ser activados pera evenplir sas funciones, Las respuestas de estos letcoeitos consisten on reconocer los agentes eatisales por medio de loo TLE y ott09 receptores, antes descritos, que emiten sefiales que activan, tex Ieuan paraque fection anges cess os agentes catiales Fagocitosis y eliminacién del agente causal ‘Los dos principales fagccitos on los neutréfilos y eo maceofa- gos. Aunguieesiostipos celulores comparten muchas propieda- ‘es furcienales, tambien differen en varias aspectos (abla 34) HL reconocimiento de microbios o cékalaz mucrtas induce diversas respuestas en los Ieucocites colectivamente desig- hnadas como activacion lencoctea (lig. 3.7). La aetivacion se registra mediante vias de senalizacion que se cesencadensn, fen los loucocites, dando lugar a aumento dal Ca" citovslica ‘ya activacion de enimas, como Is proteina cinesa C y la fos- folipasa A>, Lasrespuesias funcionales mas importantes para la dlostruceicn de anicrobios y ios agresores som in fagocsto=is y la ‘mucrteintracelulay,s bichexisten otres muchos que participan ‘on las fanciones defensivas de la Inflamacton y conteibuyen a Sus consceuenciaslestvas Fogecitose La fagocitosis evolciona atraves de pasos wecuenciales i. 33) cto también puede berae conten del soso leap ‘xtracelutr, proceso del fagaeties es complejo y conlleva integeo= cod nr a aren en Reconocimiento y fjselin de la particula que vaa ser inge= rica por el leucocit, ‘Atrapamionto, con formacién posterior de wna vacucla fagoctticao lagosoma, [Desiruiseion del mictablo y degradacion cel material inge- nda. Recepiores fagoctticas. Los rceptores de manosé, Les cep tones depuradares (a basarera) y los receptores de diversas ‘opsoninae permiten que los fagocitos ee fijen a low micrbror yllos ingicran. El receptor de martosa ile los macrélagos es tina Tectina que se une a Tos residos terminates de manose fucosa de glucoprotinas y giucolipidos. Estos azacares son componentes caracteristicos de los moléculas que se allan fen las paredes celulares microbianas, mientras que las gluco- [protein y Ibs giucolipicos de los mamiferos contionen seido Sidlico 9 N-acetiigelactosarnina terminales. As{ pues el recepior kde manosa reconoze los microbies vn Ins céltlas del heaped Tas receptores depuradores fueron originalmente definidos ‘como malseaing que fjan y median Is enclocitasts de particn= Ibe de lipoproteinge de baja dentidad (LDL) oxidadas ¢ neti clas que ne interactéian conel receptor de LDL convercional. Los receptores lepuradores delos macrofagosse unen a una amplla vvariedad de micrcorganismos, sdemgs de a particulas de LDL odificadas, Las integrinas de los macr6fagos, sobre todo In ACA (CDi1b/ CD18), tambien pueden unirse alos miiobios [part fagositarls, La effcacta de Ia fagocitosis mejora sensibie= mente cuando los microbios estén recubierto: con opzoninae, ppara las que los fagocitos expresan receptores de alta efinidad. ‘Las principales opsoninas son los anticuerpas de kumunoglobu= Luna igG),el preeucte de degiadacion 3b éel complements ¥¥ciertaslectines plasmiticas, en especial la lectiaa de union a nanosa y las colectinas, todos los cuales son reconocides por receptores especificos en Tos leusocites, Atrapumiento. Después de que una pasticula se ha wid a Jes receptores fagcetticos,extensiones del ckoplasma laenvuel- ‘ven la membrana se pinza formanclo una vestcula itracelar (Gagosoma) cuerodea le particula. A continuacién ol fogecoma, se funde con un giénule lisossmico, que descarga su contenido cen el fagollsosoma (fig. 3.8). Durante este proceso, el fago- stiulon Ia agit on en buena parte ne mans ea {implode on quien Destruccininroceblar de microbes y residuos Site en ecmedlarion re sss Quinigcnas . Siew i. ee Re oS SEE = a Pea pene le amar sn aain en a ‘punas qlomodan is toner cor ctstton Solos sors vpn! cu mediadsoe rosa el sigane ERO) do nce gel mectotios| whence, | 4 teStoven(e woe art mi ase pean. ces © fenroaels poubn ac minal Sauna foe ounned een rears1-RECONOCBUIENTOY FLIACION ‘Tos mrobios eo nen sles oszpteres de fagoctos el fagectie recon rapide ol mierobio One ‘Spanien aoe —) Ota, coronene Benes cal VAGUOLA FAGOCITICA Degrade miorobios ot ins enzo isosomlcas ‘enelfagoisosora |) MUERTE DEGRADACION Figure 3. Fagoctesb destin racer de rei La foestos ce pat (so, pce wn deo reepores trib Epica pr pe dsb cae wires fp San precnton merle gerd vos dal xg yd torre Hipecorto MOO?) orl prdncs (Of), yslperonint (ONO) se ras aporer del ude merc (NOL Dats ge, irate host (OH) Tar ccreicen rane pce Iacono (no sores), ERO especies resale, sas Whe (ode nines: | mapa sobre todo, del 6xido nitrice (NO), que, come las encimes Fisosmicas, destruyen los materiales Eagecitados (fig. 38) Este ese paso final ea a eliminacton de losagentos mfecrios0s y las clulas necrotieas. La destruccion y la degradacion de inicrobiosytesiduos de oflulas mueria en neulréfiles y macrd= Tagae se procucen eon la maxima oficscis tas [a aetivacion de les Fagocitos. Telos estos mecanismes desinicivas estan normalmentesecuestradesen Hsosornas, a Jos que son levads Jos materiales fagocitados. shay sustancias potencialmente snecivas que son segregadns desde el citeplasim y al wicca de In edlula para euitar qe of fagocito resilto dasada mientras nize fancion nora Bapecies reactions delonigenc Los RO ve yrodacen pre ermal y trctvacén pido do wna octave de milo CGmponentas la NADI otides eign lemada fagotto cea), que oxida la forma reduc de fostato de dn Cito de notin yadenina (NADIE, yen proceso, resace el oxjpeno a nin superinido (0!) Er iconesteOon, ‘i enc enidativacs etna pov ectivacion desl, Seompan a Fogacitonsy exams eso rear nid. La fagecto ox exon compieoenzrnsico crs: ttuido por sl mencesicteprocines Eninatfilnca repo, los diferentes componentes de la envima se loclizan en la smembana plesmticayolcikoplacma, En eepurta a estan Ios de activacion, (os componentes proteinicos citasolices 52 Uuanslocan als membrana fagosémica, donde se ensamtlan ¥ osman el complejo enziratico funcional, Ast pues, es ERO con producidas en el fagelicosoma, donde actuan conte Ins Frarticulas ingevidas sin danar a Ia ela haéeped, El O! 22 onvierte en perdxico ce hicregens (1.0), principalments por dismutacton espontdnea. B FHOsne atacaeicazmentea los rnicrcbios por si mismo, Sin embargo, les granulos azursiles eles neutraflce contienea la enzima misloperoxidasa (MPO), jue, en presencia de un haluto,como-el Cl” convierte el H.C, en hipoctonito (HOCT’), el prineipio activo de fa Iejia domes Lica). Este cltine es un potente antimciobisro que desituye Tc microorganiamos por halogenseién (en la que el haluro S| ‘une covalentamaniea lo constituyens celalates) omediants foxicacion de proteinasy lipides (perecncion lpia) Elsi tema F,0,-MPO-taluro eso sistema bacteriida mas potent de los neutroflos. Sin embargo, une caverta hereditatia de [MPO por ef misma da lugar a Gn minim incremento de In Sensibilidad ala infoccia, lo que esata Io redundancis de los ‘mecanismos microbscidas en les lencocitos, EI H.O; tambien se convieste en radical hidiox lo "OH), otro posente agente destructor Como seexpuso en el capitulo 2, estos radicales libres Alerivados del oxigeno se unen a pias, protemnas y acidos hucleicos celulares, mocifisandoles y, poreonsigaiente. des. truyendo células come las mierobianas. ‘Los radicales lerivados del exigeno pueden ser fiberados al medfo extracelular desde los leucocitos tras exposicion a ‘icrobios, quimiocinas y compleosaniigeno-anticuerpo, 0 tas lun ataque fayocitic, Estas FRO intervienen en la lesion celular ‘oue acompafia a la inflamacton, EI plasina, los liquids tisulares y las eelulas del huesped poscen mccanismos antioxidantes que protegen alas celulas Sinas deestos radicales derivaclos del oxigeno, potenclalinente peruliciales. Erurcesios antioxidantes, anallzadosen el capt {ule 2, se cuentan: 1) la enzima superdxklo dismutasa, que se halla y puede ser ectivada en una amplia variedd de pos ccelulares; 2) la enzima eatalasa, que inhibe Ja toxicicad del 1,O,,9) la glutation peroxidasa, otro poteate desintoxkante lel H,03-4 la ceruloplasinina, proteina plasmtca que coutiene tobre, y 5) la fraceion libre de hierro de la transferrina plas- indice, Lasdeficiencias hereditarias de los componentes deta fago- tito oxidasa causan una enfermedad por inmunodefieiencia Jlamada enfermedad granulomatosa cronica (EGC), tratadaen eleapitulo 6. Onido nitrico. ELNO, un gas soluble producide a partir de la anginina por arcifn de la Gxido nitricosintasa (NOS), participa también en la muerte microbiana. Hay tres ipos distintos de NOS. la endowlial NOS), la neuronal (eNOS) y la inducible G@NOS). La eNOS y la ANOS se expresan inteinsecamente a hivelesbajos,y el NO que cada una genera acti para mantener tone vascular y como neurctransmisoy, respectivarente. La INOS, el tipo implicado en la muerte micrebians, es inducida ‘cuando los macrofages (y, en menor medida, los neutrélilos) son activados por las cltocinas (p.e). interfer6n 7 [1FN-yD © porprodactos microbianos, En los macrélagos,el NO reacciona tonel superoxide (0%) para generar el radical libre aamnente reaclivo peroxiniltito (ONOO}), Estes radicals litres derivados el niirégeno, similares a Ins ERO, alacan y dafian a lipids, proteinas y cidos nucleices de microbios (v. capitulo 2). Las pproteinas y Acicos micleicos de microbins (v eapstala 2). Las bespectes rezctlvas del oxigeno y el nltrogeno efercen efectos solapadae, eogiin demisesteala observscin de que los ratones geneticamente manipulados que carecen del fagocita oxides ‘de iNOS zon sole ligersmente sensible: 3 las infeccicnes, rmentras que los que carecen de ames sucumben deimmediato ainfesciones disaminads por bacterias que, normalmenta, son ccomensales no perjudiciales, ‘Ademis de su papel como sustancis microbicida, el NO ‘ela el musculo liso vascular y favorece la vasodtilatacion. NO cals claro siesta aceiin desempena uns funcion importante sn Is reacclones vasculares de la inlamacien aguda, Enzimas lisosoinicas y otras proteinas de los lisoso- ‘mas. Los neatedfilor y loe macrofagos contianen grinulos lisosémicos que contuibuyen a la muerle de los microbios y que, cuando Iiberan su content, causan I lesi6a tsulay. Los eutroilos presentan Gos tipos principales de granulos. Los prs- nalos menores, especficas (0 secundarios), canGenca lsozima, colagenasa, gelatinasa, lactofertina, activador del plasmind- ‘geno, histarninasa y fesfatasa alealina. Los grdnulos mayores, efi (0 primarios) contienea MPO, protetnas kaetericidas (isozima,defensinas), hidrolasss cidas yuna amplia vaviedad dle proteasas nentras (elastasa, calepsina G, colagenasas ines- petites, proteinasa 3). Ambos tipes de grénulos se fanden on vacuiolas fagaciticas que contienen material englobado, ‘o también es posible que el contenido de los ranulas pase al (© Evie: Eotcopiarsin motcrzaciénes un del, espacio extracelular durante la efagocitosis frusirada (ys adelante). Las enzimas de los distinios granulos estan destinacles a funetanes diferentes. Las proteasas acilas degradan bacte: ras y residuios en los fagolisesomes, que son acdificads por las bambas de protores de membrana. Lay proteasas neulies pueden degradar varios componentes extrecelulares, come folageno, membrana basal, ibrina, elastine y cartilago, dando lugar a la Gestruccion de tics que accmpaa a fos procesos Jnflamatorios. Las protessas heuras también descompoven les proteinas Cy G del complemento y ibesan un peptide similar {Ta.lnina, a partir de cinindgeno. Los componentes liberaos el complemenio y las cininas actdan como meciadores de Jn nflamacion aguca (% nds adelante). Sela demostrado cae la neutrofilo elastasa degrada factores de virulencia de las bacte tas yen consecuencia, combate las infecciones becterianes. Los nacrofagos tambien contienen hidrolasas dcidlas, colagenesa, elastasa, fosfolipasa y activadbor del plasiinégeno, Debidoa ls efectos destructivos de las enzimasliscsémicas, la infltracion leucocttia inicial, sino se regula, puede incre. nentar la inflamacion elanando tos tejidos. No obstante, estas enzimas perjudiciales son controladas normalmente por un sistema deantiprotcasas presente en sues y liquids isulaces Hay que destacar entre elas la @-antitripsina, que es el pri cipal inhibidor de la elastasa de los neutréfilos. Una earencia dde estos inhibidores da lugar en ocasiones, a una accion 0s tenida de las proteasas leucoctticas, come sucede en pacientes con earencia dle ayantitripsina que estan expuestos a siesgo de enliserna por destruccién de las fibres de soporte elésticas fn el pulmon, por la actividad no controlada de la elastasa (capitulo 15) La armacroglobulinaesotm antiproteasa presente en sueroy en distintas seereciones. Otros contenidos de les granules microbicidas son las defensinas, peplicios granulares ricos en arginina eationica que son W6aicos pasa os microbios; las eatelieiinas, proteinas Sntimicrobianas presentes en neutr6filos y otras celulas Ia Tisozime, que hidroliza el enlace écide muramico-N-acetil glucosamina, presente en el revestimiento glacopeptidico de todas las bacteria la lactolersina, protefna de union al hlerre presente en gidnulos especificos, y la proteina basica hierre presente en grinulos espectfcos, y Ia protetna bésica prineipal, proteina cationics de les eosinoflios, de actividad bactericida limitads, pero que es citolSxiea pars numsr9soe parasites helminticos, Tiampas extracelulares de neutréflos Las tampas exiracelulares de neutréfilos (TEN) son reces frilares extracelulares que concentran sustancias antiml- crobianas en sitios de infeceiéa y atrapan a los microbios, ayudande a prevenir su diseminacion. Son producidas por loo neutréfilos en reepucsts 0 palsgencs infeceioeos (aobre todo bacterias y hongos) ya mediadowes inflamatorios(p. quimiocinas,citocinas [prineipalmente inierferenes] proteins del complemento y EKO). Las trampas extracclulares consis- ten en unentmamado viscone de-cromatina nuclear gue fja y concentra proteinas granulares, coma los peptides y enzimas ‘antimicrobianos (fig, 39). La formacisn de TEN comienza con Ta activacion dependiente de las ERO de una arginine desa- rminasa que convierte les atgininas en citrulina, induciendo tuna clescondensacidn de a eromatina, Otras enzimas, como la MPO y la elastase, proclucidas por los neutréfiles activados, penetfan en el ntcloa y causen ms descondensacion dle la ‘romatina, culminando con la rotura de la envoleure naclear ¥y Ia liberacion de la ecomatina, En este proceso, los nviclene Ue fos neutr6filos se pierden, causande muerte celular. Las "TEN lambien se detecian en la sangr durante la sepsis Se ha propuesto que la cromatina nuclear en las TEN, que incluyehistonas y e! ADN asoviado, pueda ser fuente de antigenos nucleares en enfermedaclesautoinmunitarias sistémicas, sobre teco on el lupus, en las que las personas reaccionan contra su propio ADNy sus nucleoproteinas (v- capitulo 6) Lesi6n tisular mediada por leucocitos Los leucocitos son causantes destacados de lesion de células Y tejidos normates en distintas circunstancias. * Como parte de la reaccion de defensa normal contea las, Infeceiones, cuando los trjdos adlyacenies sufren dato cola~ teral. En ciertas infecciones dificiles de erradicar, como la sulosis y algunas enfermedades viricas, la respuesta, ida del huésped| contribuyea la paiologia en mayor medida que los propios microbion. + Cuando Ia respuceta inflamatoria se dirige de manem ina decusda contra los tejidas del huésped, como sucede en dletorminadlas enfermeclades autoinmunitarias. + Cuando ol husspod experiments una reaceén excesiva con- tra sustanciasambientales habitualmente inofensivas,como en as enfermedades alérgicas, incluidas las que eursan con En todas estas situaciones, los mecanismos mediante los cuales los leucocitos dafian los tejidos son los mismos que os implicados en la defensa antimicrobiana, ya que una vex. que se activan, los mecanismos efectores leucociticos no diferencian entre agresor y huésped. Durante la activacién y la fagocitosis, neutrofilos y macréfagos producen en cl fagolisosoma sustancias mierobicidas (ERO, NO y enzimas lisosémicas), en determinadas circunstancias, estas sustancias son también lberadasal espacioextracelular Tales sustancias son capaces de dafar las células del huésped, como el epitelio vascular, amplificando los efectos del agente lesive inicial. Si no se regula o es inadecuadamente dirigido contra los tejidos el huésped, el propioinfiltrado leucociticose convierte en el agresor; en realidad, Ia inflamacién dependiente ¢e leuceci- tos y la lesion tisular es la base de numerasas enfermedades hhumanas aguelas y cronicas (v. tabla 3.1), Este hecho se hace patente en el analisis de las d'stintas patologias a lo largo de! bro. Los contenidos de los granulos Hisosomicos son secreta~ dos por los leucocitos al medio extracelular mediante diver- sos mecanismos. La secrecion controlada de contenidos granu= lares es uns respuesta normal de los leucocttos activados. Si los fagoxitos encuentran materiales que no puesien ser ingeridos fscilmente, como los inmunocomplejos depositados sobre grandee auperlicies (p. o}, la membrana basal glemeruler), 1h incapacidad de loa leucocitos pars englobar e ingerit tales sustancias (fagocliosis frusteads) dosencadens tna intensa activacion y liberacién de anzimas lisoeémieas al medio extra- celular. Cartas sustancias fagocitadas, como los eristales de urata, pueden darar ln membrana del fagelisosoma, lo que favorece, asimismo la iberacién de contenicias de Tos grémslos lisosomicos. Otras respuestas funcionales de fos leucocitos activados Ademés de eliminar microbiosycélulas muertas osleucocitos activacios desemperian otras muchas funciones en la defensa el huésped. Es destacabie el hecho de que estas céluias, en especial los macrofagos, producen citocinas, que pueden tanto amplificar como limita las reacciones inflamatorias; factores de crecimiento, queestimulan|a proliferacién decélulas endo- teialesy fibroblastos y la sintesis de coligeno, y enzimas, que remodelan los tejidos corjuntives. Por tales actividades, 103 macrofagos son tambien esenciales en la inflamacion crénica y Ia reparacion de los teidos, una vez que la inflamacion aguda Aminas vasoactivas: histamina y serotonina Las dos principales aminas vasaactivas, asi Mamadas porque efectiian acciones importantes para los vasos sanguineos, son la htistamtina y la serotonina. Som almacenadas como moléculas preformadas en las células y, en consecuencia, se cuentan entre los primeros mediacores liberados en la inflamacién La fuente mas abundante de histamina son los mastocttos, normalmente presentes en el tejiclo conjuntive adyacente a los Vases. También se encuentra en basdfilos y plaguctas. La his famina se almacena en granules de los mastocitos y es liberada por degranulacian de estas. en respuesta a diferentesestimulos, como: T} lesion fisica (por traumatismo), frie y calor, por medi de mecanismos desconocidos; 2) unién de antigenos a anti- cuerpos IgE presentes en las superficies de los mastocitos, que induce de inmediato reacciones de hipersensibilidad (alérgicas) (v-caprtulo 6), y 3) productos del complemento lamados anati- lotoxinas (C3a y CSa), descritos mas acelante, Los anticuerpos Jos productos del complemento se unen a receptores espectficos en los mastocitos y desencadenan vias de sefializacion que inducen una rapida degranulacién. Los neuropéptidos (p. ci.» la sustancia P) y las citecinas (IL-1, IL-8) estimulan, asimismo, a liberacion de histamina. La histamina causa dilatacion de las arteriolas y aumen- ta la permeabilidad de las vénulas. Se considera que es el principal mediador de la fase transitoria inmediata del mento de la permeabilidad wascular, formando hendiduras intorendoteliales en las vénulas, como ya se ha indieado. Sus efectos vasoactivos son mediados fundamentalmente por unién a receptores, en las células endoteliales microvasculares. Los farmacos antihistaminicos que suelen usarse para tratar