中华危重病急救医学 2024 年 2 月第 36 卷第 2 期 Chin Crit Care Med，February 2024，Vol.36，No.

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·综述·
外泌体参与脓毒症发生发展及临床诊治方面的研究进展
赵奕琳 1，2 刘田恬 1，2 王春霞 1，2
1
上海市儿童医院 上海交通大学医学院附属儿童医院重症医学科，上海 200062 ；2 上海交通
大学医学院儿童感染免疫与重症医学研究院危重症转化医学研究室，上海 200062
通信作者 ：王春霞，Email ：wangcx@shchildren.com.cn
【摘要】 脓毒症是宿主对感染的免疫反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症发生发展中伴
随多种细胞分泌外泌体，囊括非编码核糖核酸（RNA）、代谢小分子和蛋白质等，在免疫炎症反应、氧化应激、凝
血功能障碍等方面扮演重要角色。新型检测技术的飞速发展促进了外泌体在脓毒症早期预警、危重度分层及
治疗效果和预后评估中的应用。本文从外泌体新型检测技术、参与脓毒症病理进展及其在脓毒症早期诊断、病
情评估及治疗方面最新进展进行综述，以期为脓毒症诊疗提供新思路。
【关键词】 脓毒症 ； 外泌体 ； 新型检测技术 ； 病理机制 ； 临床应用
基金项目 ：国家自然科学基金（82171729）；上海市卫生健康委员会科研项目（202340076）
DOI ：10.3760/cma.j.cn121430-20230809-00601

Research advances in exosomes involved in the occurrence, development and clinical diagnosis and treatment
of sepsis
Zhao Yilin1, 2, Liu Tiantian1, 2, Wang Chunxia1, 2
1
Department of Critical Care Medicine, Shanghai Children's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,
Shanghai 200062, China; 2Laboratory of Critical Care Translational Medicine, Institute of Pediatric Infection, Immunity,
and Critical Care Medicine, Shanghai Children's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai
200062, China
Corresponding author: Wang Chunxia, Email: wangcx@shchildren.com.cn
【Abstract】 Sepsis is a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host immune response
to infection. The development of sepsis is accompanied by the secretion of exosomes by a variety of cells, including
non-coding RNA, metabolic small molecules and proteins, which play an important role in immune inflammatory
response, oxidative stress, and coagulation dysfunction. The rapid development of new detection technologies has
promoted the application of exosomes in the early warning, severity stratification, treatment effect and prognosis
evaluation of sepsis. This article reviews the new detection technology of exosomes, the involvement of exosomes in the
pathological progress of sepsis, and the latest progress in the early diagnosis, disease assessment and treatment of sepsis,
in order to provide new ideas for the diagnosis and treatment of sepsis.
【Key words】 Sepsis; Exosome; Novel detection technology; Pathological mechanism; Clinical application
Fund program: National Natural Science Foundation of China (82171729); Shanghai Municipal Health Commission
(202340076)
DOI: 10.3760/cma.j.cn121430-20230809-00601

脓毒症是危重症患者死亡的主要病因。一项亚洲地区 展、早期诊断、危重度分层、治疗及预后评估的最新研究进
脓毒症流行病学调查研究显示，重症监护病房（intensive care 展进行综述，以期为脓毒症诊疗提供新思路。
unit，ICU）中脓毒症总体发病率为 22.4%，在低收入国家以 1 外泌体的最新认识
［1］
及中低收入国家中脓毒症总体住院病死率为 32.6% 。早 1983 年，Pan 和 Johnstone［6］在成熟的绵羊红细胞中发
期脓毒症被定义为由感染引发的全身炎症反应，随着对其病 现小囊泡样物质，被视为“细胞废物”。20 世纪 90 年代，细
理机制的深入研究，脓毒症被定义为宿主对感染的免疫反应 胞外囊泡被重新定义为细胞间信息交流的新形式，可分为
失调而导致的危及生命的器官功能障碍，具有病理机制复 外泌体、凋亡小体、外胚层小体、胞外小体、微囊泡和微颗粒
杂、高异质性等特点［2-3］。近年来，聚焦外周血炎症因子、代 等［5］；其中，外泌体是一种被广泛研究的细胞外囊泡。外泌
谢图谱及转录组、蛋白质组图谱特征，开发了脓毒症分子分 体包含蛋白质、脂质、脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，
型、早期诊断、治疗效果及预后评估模型，推进了脓毒症分 DNA）以及核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）等多种物质，在
子标志物及病理机制研究的深入发展，但也存在特异性欠 细胞间信息交流中发挥重要作用［7］。
佳、临床应用转化难度大等局限性。外泌体是一类由多种 外泌体广泛存在于血液、尿液、脑脊液等体液中，作为
类型细胞分泌产生的直径约为 30～150 nm 的膜囊泡，参与 一类重要的生物信息传递载体，参与肿瘤、衰老等病理过
脓毒症器官功能障碍及多种病理生理调节过程［4-5］。本文 程。体液中外泌体生物学特征具有特异性，与疾病发生发展
聚焦外泌体新型检测技术方法，以及外泌体在脓毒症病理发 紧密相关，逐步被开发为重要的生物标志物［8］。基于外泌体
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的纳米特征、非免疫原性、物质承载性及靶向性特点，其被 米椭球阵列，在其表面修饰外泌体 CD63 特异性抗体，与微

用于载药体系构建和免疫治疗等精准医学领域［9-11］。 流控芯片集成，可实现多参数检测 ；改变金纳米椭球体表面
2 外泌体新型检测方法 抗体可普遍适用于其他生物标志物的检测［19］。
外泌体体积微小且富含活性物质，建立有效的分离方法 2.5 全自动外泌体分析方法 ：全自动外泌体分析基于特异
是分析其特征和临床应用转化的重要前提。目前，外泌体分 性免疫捕获技术，以温和的方法捕获外泌体全方位特征信
离方法分为三类 ：基于颗粒特征的非标记计数法 ；基于分子 息，包括粒径大小、计数、分布特征、携带蛋白、生物标志物
特征的标记法 ；整合颗粒以及分子特征的全自动外泌体分 （CD9、CD81、CD63 等）共定位等［12］。Kabe 等［20］在实验中
［12］
析仪（Exocounter） 。超速离心法和超滤法均为非标记法， 通过涂有特殊抗体的光盘捕获单个外泌体，并用抗体耦联的
也是早期外泌体分离常用方法，但存在所需设备昂贵、耗时 磁性纳米珠进行标记，可检测出细胞培养基和人血清中的外
较长、特异性低、生物活性损伤等局限性。近年来，随着免 泌体数量及特征 ；并基于此技术发明了全自动外泌体分析
疫亲和标记技术的发展，外泌体新型检测方法不断发展，推 仪。Yokose 等［21］联合使用凝集素芯片和全自动外泌体分析
进血液、尿液、脑脊液等体液液体活检技术的临床应用。 方法发现，胰腺癌患者血清中存在 O- 多糖修饰的外泌体含
2.1 流式细胞术（flow cytometry，FCM）：外泌体体积小且具 量升高，其是胰腺癌早期诊断生物标志物 ；该研究证实全自
有异质性，常规流式细胞不能用于外泌体分析。通过安装 pH 动外泌体分析方法分析外泌体绝对定量比传统酶联免疫吸
响应性二酰脂耦联聚合物（diacyl lipid-conjugated polymer， 附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）或 FCM
DLP），使外泌体在中性缓冲液（pH 7.4）中随 DLP 的去质子 具有更高敏感度和高线性特点。全自动外泌体分析方法允
化而疏水成簇，待簇大小（≥1 μm）大于 FCM 可检测尺寸限 许研究者直接分析生物样本中外泌体，无需经过复杂的预处
制时，即可使用 FCM 对外泌体进行直接分析［13］。范泽华 理，为液体活检分泌外泌体特征带来新的技术方案。
［14］
等 通过加入肠上皮细胞黏附分子的抗体，使用 FCM 对肠 外泌体分离、纯化是其生物学特征分析和临床应用的
淋巴液外泌体的来源以及数量进行检测，创建了肠淋巴液 关键步骤，各种方法有优势，也有局限性（表 1），具体取决于
外泌体相关提取技术。基于磁珠及特殊抗体的外泌体分析 特定应用所需的外泌体分离规模、纯度和易用性。
FCM 有其他评估方法所不具有的特异度和敏感度，可能成 3 外泌体参与脓毒症病理进展
为临床上一种标准分析方法。 外泌体作为细胞间信息传递的重要载体，其中包含的蛋
2.2 核磁共振波谱法（nuclear magnetic resonance spectroscopy， 白质、代谢小分子、DNA 和 RNA 等物质在脓毒症发生发展
NMRS）：NMRS 检测体积微小的外泌体不需要生物或化学 中发挥重要调节作用 ；其与脓毒症免疫炎症反应失调、氧化
修饰，可实时确定外泌体体内动力学，具有无创、无辐射暴 应激、凝血功能障碍及多种途径密切相关。
露 的 特 点。Ullah 等［15］用 扩 散 有 序 波 谱（diffusion ordered 3.1 免疫炎症反应失调 ：脓毒症的突出病理特征之一是免
spectroscop Y，DOSY）核磁共振方法，通过顺序超速离心法 疫反应失调，主要表现为促炎和抗炎细胞因子异常分泌。脓
和体积排阻色谱法（size exclusion chromatography，SEC）等过 毒性休克患者入 ICU 24 h 内和治疗 7 d 时的外周血外泌体
程对牛奶以及胚胎肾癌和肾癌细胞分泌的外泌体进行提取 主要来源于血小板，富含多个差异性微小 RNA（microRNA，
后，根据外泌体的粒径分布特性进行 1H DOSY NMRS 分析 miRNA），与免疫炎症反应指标白细胞介素 -6（interleukin-6，
发现，其可以检测出 1～500 nm 外泌体的细胞外纳米颗粒。 IL-6）
、核 转 录 因 子 -κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、白 细 胞
2.3 纳米颗粒微流体法 ：微流体技术是指在微观尺寸下控 介 素 -10（interleukin-10，IL-10）和 Toll 样 受 体 信 号 通 路 有
制、操作和检测复杂流体的技术，操作效率高，可自动化实 关，也参与树突状细胞（dendritic cell，DC）成熟过程［22］。在
［16］
施降低交叉污染风险。Ayala-Mar 等 设计了一种基于直 另 一 项 探 讨 脓 毒 症 相 关 急 性 肾 损 伤（sepsis-induced acute
流绝缘体的介电泳方法，即将两根电绝缘柱嵌入微通道中， kidney injury，SAKI）的研究中，金翠等［23］发现骨髓间充质
利用电极之间产生介电泳力作用于溶液中外泌体，实现外泌 干细胞来源外泌体（exosomes derived from bone mesenchymal
体捕获及亚群分析，具有高通量、快速、稳定和微量分析的 stem cell，BMSC-Exo）对脂多糖诱导的 HK-2 细胞活性下降
优势。此外，适配体（Aptamer）是一类寡核苷酸序列或短肽， 以及细胞炎症反应均有一定的保护作用。黄俊鸿等［24］对超
［17］
可与相应配体进行高亲和力及强特异性结合。Zhou 等 速离心法提取的脓毒症患者以及健康者血浆外泌体分析发
利用微流体系统结合 CD63 和 PTK7 特异性适配体的方法， 现，脓毒症患者循环外泌体含量明显高于健康者，且使用血
无需样本预处理便可在 20 min 中实现 107～108 粒 /mL 外泌 浆外泌体干预 T 细胞后其早期活化指标以及 T 细胞中程序
体的快速分离。 性死亡受体 1（programmed cell death protein 1，PD-1）表达上
2.4 纳米等离子系统法（intravesicularnano plasmonic system， 调，调节性 T 细胞比例增加。以上研究提示脓毒症发生发展
iNPS）：利用等离子体芯片捕获外泌体裂解物中的分子靶标， 中各种免疫细胞分泌外泌体是介导免疫炎症反应的重要病
再结合纳米颗粒标记进行信号放大，可高敏感度、高通量地 理机制，但仍需深入研究。
实现外泌体携带的膜蛋白、胞质蛋白表达检测［18］。微流体 3.2 氧化应激 ：氧化应激是脓毒症重要病理机制之一，抗氧
技术与 iNPS 结合，使用低成本阳极氧化铝薄膜可制备金纳 化治疗是脓毒症有效治疗方法［25］。脓毒性休克患者外周血
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表1 外泌体新型分析方法及精准度对比
检测技术 作用方式 应用标准 参考文献
流式细胞术 通过安装 pH 响应性二酰脂耦联聚合物使单个外泌体转化为微粒团簇， 外泌体成簇≥1 μm ［13］
通过流式细胞术直接分析
核磁共振波谱法 通过扩散有序波谱（DOSY）核磁共振方法，根据外泌体的粒径分布特性进行 可观察范围 1～500 nm ［15］
（NMRS） 1H DOSY NMRS 分析
纳米颗粒 利用微通道中添加的两根绝缘柱之间产生不均匀电场对于外泌体的 从人乳腺腺癌细胞（MCF-7）中 ［16］
微流体法 介电泳力，实现对外泌体的捕获以及观察区分外泌体的不同亚群 捕获外泌体粒径＜200 nm
在微流体系统中使用核酸适配体修饰的微通道，通过选择 CD63 和 PTK7 20 min 内捕获上清液中外泌体 ［17］
作为适配体靶向蛋白来实现对外泌体的分离 107～108 粒 /mL
纳米等离子 通过等离子体芯片捕获外泌体裂解物中的分子靶标， 卵巢癌细胞的外泌体 ［18］
系统法 然后用金纳米颗粒标记以进行信号放大 样本＜0.5 μL/ 个
制备带有外泌体跨膜蛋白 CD63 抗体的金纳米椭球阵列， 外泌体的测试浓度限值 ［19］
与微流控芯片集成，实现多参数检测 约为 1 μg/L
全自动外泌体
全自动外泌体分析仪 可检测范围 50～150 nm ［20］
分析法

中外泌体包含差异性 mRNA 和 miRNA，多与炎症反应以及 因［32］。脓毒症发病机制复杂，极具异质性，多组学数据为外

［22］ ［26］
氧自由基代谢有关 。Janiszewski 等 研究发现，血小板 泌体生物学特征解读提供了技术手段，但后续实验性验证分
来源外泌体中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced 析仍十分必要。
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化活 4 外泌体在脓毒症中的临床应用
性可以引起血管氧化应激反应，与血管内皮细胞凋亡有关。 外泌体作为机体多细胞可分泌的一类体液内信号分子
诸多研究显示，间充质干细胞、巨噬细胞、脂肪来源干细 载体，其包含的多种生物学小分子成为脓毒症早期诊断、病
胞、内皮祖细胞均可以分泌外泌体，富含 miRNA、环状 RNA 情评估、治疗效果评价的生物标志物备受重视。
（circular RNA，circRNA）等，经转录因子 E2 相关因子 2- 血红 4.1 外泌体在脓毒症诊断、评估中的应用 ：Im 等［33］利用
素氧合酶 1（nuclear factor E2-related factor 2-hemeoxygenase-1， ELISA 分离脓毒症患者血浆外泌体，其总体水平与脓毒症严
Nrf2-HO-1）
、MG53（一种 E3 泛素连接酶）、RUNX 家族转录因 重程度（脓毒症 ：204 mg/L，严重脓毒症 ：525 mg/L，脓毒性休
子 1（RUNX family transcription factor 1，RUNX1）等途径影响 克 802 mg/L，P＜0.01）及序贯器官衰竭评分（sequential organ
［27-28］
氧化应激、线粒体损伤等过程，参与脓毒症器官损伤 。 failure assessment，SOFA）呈正相关，高水平外泌体与患者
3.3 凝 血 功 能 障 碍 ：弥 散 性 血 管 内 凝 血（disseminated 28 d、90 d 病死率增加有关，可作脓毒症预后生物标志物。此
intravascular coagulation，DIC）是脓毒症的严重并发症。脓 外，施芬和罗汉清［34］通过对比分析脓毒症患儿与健康儿童
毒症相关 DIC 患者中性粒细胞来源外泌体含中性粒细胞 外周静脉血外泌体中 lncRNA HOXA11-AS 的表达情况，发现
DNA、组蛋白、核小体和其他损伤相关分子模式（damage- 脓毒症患儿外泌体中 lncRNA HOXA11-AS 表达水平显著高于
［29-30］
associated molecular patterns，DAMP），有促凝作用 。血 健康儿童，
并且与患儿白细胞水平和 C- 反应蛋白水平呈正相
小板经脂多糖刺激产生外泌体或脓毒性休克患者外泌体含 关，具有一定的筛查诊断价值。外泌体内含生物小分子种类
高迁移率族蛋白 B1（high mobility group protein B1，HMGB1）、 繁多，作为脓毒症生物标志物的敏感度、特异度均有待在大
miR-15b-5p 和 miR-378a-3p，可以通过自噬途径促进中性粒 样本临床研究中加以验证，以利于实现临床应用转化可能。
细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular trap，NET）形成，是 4.2 外泌体在脓毒症治疗中的作用 ：外泌体在脓毒症干预
［31］
脓毒症及相关器官损伤的主要因素 。外泌体作为信号载 和治疗方面的应用尚处于实验阶段，多以动物实验研究为
体参与促凝、NET 形成以及脓毒症相关 DIC，是脓毒症新进 主。脂肪来源干细胞外泌体可以减轻脂多糖诱导的活性氧
关注的病理调控机制 ；其携带的分子信号除了诱导凝血功 积累，降低炎症细胞因子水平，减轻脓毒症多器官损伤［35］；
能障碍之外，也为靶向改善脓毒症相关 DIC 提供了新的研 徐莹等［36］通过盲肠结扎穿孔术（cecal ligation and puncture，
究视角。 CLP）诱导大鼠 SAKI 模型，通过对比存活率、肾功能水平以
3.4 多组学数据分析揭示脓毒症患者血清外泌体生物学 及血液炎症指标等发现，脐带间充质干细胞来源外泌体通过
特征 ：通过对比分析 3 位健康者和 9 例脓毒症患者外周血 改善肾功能、炎症水平以及细胞增殖水平等方面对 SAKI 有
清外泌体的多组学数据特征发现，外泌体存在 354 种蛋白， 一定的保护作用。Li 等［37］发现，当肿瘤患者合并脓毒症时，
195 种 mRNA，82 种长链非编码 RNA（long non-coding RNA， 其生存率更高 ；进一步研究发现，肿瘤细胞分泌外泌体富含
lncRNA）和 55 种 miRNA 差 异 性 表 达 ；其 功 能 途 径 涉 及 的 7 种关键 miRNA 可有效降低小鼠和猕猴发生脓毒症的概
“细胞因子风暴”、补体凝血级联反应、内皮屏障和维生素代 率，可能与肿瘤细胞分泌外泌体抑制脓毒症高炎症反应有
谢等过程 ；其中，外泌体携带 IL-10 可能是 SAKI 的重要原 关，有望成为脓毒症的新型治疗方式。
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5 总结与展望
根据外泌体的不同特点，不断涌现出更加精准、便捷的
新型检测技术。在脓毒症发生进展过程中，外泌体参与免疫
炎症反应、氧化应激以及凝血功能障碍等多个病理生理过
程，具有重要研究价值。同时，外泌体携带生物分子是脓毒
症及其相关器官功能障碍的生物标志物和重要信号调节分
子，为脓毒症病理机制研究和干预措施开发带来全新的研究
视角。目前，应用外泌体新型检测技术帮助脓毒症诊疗的相
关研究仍然较少，对外泌体精准分离、活性检测、验证分析
及临床应用转化仍需进一步深入探索和研究。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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（收稿日期 ：2023-08-09）
（责任编辑 ：保健媛 李银平）