INTERAKCIJE SASTOJAKA HRANE

Interakcije sastojaka hrane u

namirnicama
• Masti i antioksidansi (vitamin E, karotenoidi)
• Masti i joni metala
• Nitriti i vitamin C
• Pektini i kalcijum
• Aditivi i tehnološka svojstva namirnica
Interakcije sastojaka hrane koje smanjuju
iskoristljivost nutrimenata:

• Proteini (iz mlečne hrane) grade sa gvožđem

komplekse koji se ne apsorbuju.
• Tanini (iz čaja ili kafe) vezuju gvožđe.
• Pektini i alginati se kompleksiraju sa
gvožđem, kobaltom, niklom i cinkom
• Dijetarna vlakna smanjuju apsorpciju
hidrosolubilnih vitamina i minerala.

• Fitinska kiselina gradi soli koje se ne

apsorbuju sa Ca, Mg, Na, K ...
 Primeri interakcija koje utiču na
metabolizam nutrijenata
• Na i K
• Vitamini A i D
• Ca i P
• Fe i vitamin C
• Ugljeni hidrati i vitamin B1
• Proteini i vitamin B6

TERMIČKI TRETMAN - INTERAKCIJA PROTEINA I UGLJENIH HIDRATA

• Millard-ova reakcije. Lizin najviše učestvuje u ovoj reakciji jer su slobodne i terminalne
amino grupe najaktivnije.
• dolazi do smanjenja iskoristljivosti proteina.
CH2-NHR
H-C=O
H-C-OH H-C-NHR
HO-C-H
H-C-OH H-C-OH
H-C-OH
HO-C-H O R-NH2 HO-C-H O
H-C-OH
H-C-OH H-C-OH
Amadorijevo H2C-OH
H-C H-C
premestanje
H2C-OH H2C-OH

aldoza aldozamin
CH2-NHR
•U prvoj fazi kondenzuje se karbonilna grupa šećera i slobodna amino
grupa proteina (lizina ili terminalna) pri čemu se formira aldozamin ili H-C-OH
ketozamin
HO-C-H
•Druga faza je Amadorijevo premeštanje pri čemu nastaje N-
supstituisana-1-amino-1-dezoksi-2-ketoza H-C-OH O
•U trećoj fazi dolazi do stvaranja više stotina različitih jedinjenja koja su H-C-OH
odgovorna za za brojne arome boju i ukus termički tretirane hrane, a na
H2C
kraju nastaju tamni pigmenti melanoidini.
1-amino-1-dezoksi-2-ketoza
 INTERAKCIJE LEKOVA I HRANE

NAJDRASTIČNIJI PRIMERI DIREKTNIH

INTERAKCIJA :
• hipertenzivna kriza kad se uzimaju inhibitori MAO i
hrana koja sadrži tiramin (sir, jogurt, kvasac, pivo,
vino, banane)
• uzbuđenost i crvenilo kada se uzimaju alkohol i
sulfonamidi
• povećan sedativni efekat sedativa i hipnotika kada
se uzimaju sa alkoholom
• iz nitrita hrane i amino grupa iz lekova mogu da
nastanu kancerogeni nitrozamini
• kofein pojačava stimulativno dejstvo analeptika, a
smanjuje sedativni efekat trankilizera.
Ispitivanja interakcija lekova i hrane
• problemi:
– Eksperimenti se izvode na zdravim dobrovoljcima
posle nutricione pripreme od oko tri nedelje.
– Svi agresivni lekovi na ovaj način ne mogu da
budu ispitani
– U mnogim zemljama zabranjeni su eksperimenti na
bolesnim dobrovoljcima - nemamo pravog uvida u
promene u metaboličkom ponašanju usled bolesti.
• u interpretaciji rezultata treba biti obazriv

Osnovni nivoi interakcija leka i hrane:

1. digestivni trakt - hemijska i fizička
interakcija

2. presistemski metabolizam - uticaj na

metabolizam u jetri

3. sistemska cirkulacija - kompeticija za

nosače

4. renalna eliminacija - kompeticija za

tubularnu reapsorpciju
INTERAKCIJE NA NIVOU DIGESTIVNOG TRAKTA

A. usta i ždrelo - interakcije nemaju značaja

B. želudac - priroda hrane, količina vode, temperatura,
osmotski pritisak i pH obroka → uticaj na rastvorljivost
lekova i stepen gastričnog punjenja
– Gazirana pića i kiseli sokovi mogu da dovedu do
rastvaranja leka u želucu → smanjena BI.
– Duže zadržavanje penicilina u želucu povećava
mogućnost otvaranja beta-laktamskog prstena i gubitak
dejstva.
– Neki lekovi (npr. fenitoin) mogu da uspore gastrično
punjenje, a time i prolaz hrane.

C. Creva
a) uticaj na sekreciju žuči

Masna hrana i neki lekovi mogu da utiču na sekreciju
žuči. Zahvaljujući svom površinski aktivnom potencijalu
žučne soli povećavaju rastvorljivost liposolubilnih
lekova.
– BI liposolubilnih lekova se povećava kada se uzimaju sa
masnim obrokom.
– Apsorpcija grizeofulvina je 70-120% veća kada se uzima
sa masnim obrokom.
– Neki lekovi (karbamazepam) povećavaju sekreciju žuči
 b) fizičke i hemijske interakcije:

građenje nerastvornih soli i kompleksa, precipitacija,
neutralizacija, osmotski efekat...:
• proteini, Fe, Mg i Ca iz mleka i mlečnih proizvoda
kompleksiraju tetracikline i hinolone.
• tanini (čaj, kafa) vezuju gvožđe iz nekih lekova, neutralizuju
alkaloide i precipitiraju fenotiazine, amitriptilin i imipramin.
• pektini i alginati kompleksiraju se sa gvožđem, kobaltom,
manganom i cinkom iz nekih lekova.
• mucin gradi helate sa streptomicinom, antiholinegricima i
antihipertenzivima.
• vlakna vezuju peniciline i triciklične antidepresive (npr.
amitriptilin) i smanjuju njihovu apsorpciju.
• polioli zbog osmotskog efekta imaju laksativno dejstvo.

Uticaj hrane kao obroka na apsorpciju nekih lekova

Smanjena apsorpcija Produžena apsorpcija Povećana apsorpcija

Većina: Neki: Neki:
Eritromicina Cefalosporini Eritromicini
Penicilina Eritromicini Grizeofulvin
Tetraciklina Mnogi: Nitrofurantoin
Rifampicin Sulfonamidi Diazepam
Antipirin Furosemid Dikumarol
Aspirin Acetaminofen Hidralazin
Fenacetin Alkofenak Hidrohlortiazid
Izonijazid Cimetidin Litijum
Levedopa Digoksin Propranolol
Propantelin Indoprofen Metoprolol
Solatol Valproinska kiselina Fenitoin
Teofilin Valproat Na Riboflavin
Astemizol Pirosikam Spironolakton
Fenobarbital Karbamazepin
Divalporeks Lorazepam
 Uticaj lekova na digestivnu apsorpciju
Lek Efekti na apsorpciju Efekti na Efekti na apsorpciju
ugljenih hidrata apsorpciju masti vitamina i dr.
Holestiramin - prekida izlučivanje .
žučnih kiselina
Holestipol - smanjuje aps. -
holesterola
Bigvanidini inhibiraju apsorpciju smanjuju inhibiraju apsorpciju
glukoze apsorpciju masti B12 i folne kiseline
Kolhicin smanjuje aktivnost smanjuje smanjuje apsorpciju
Neomicin disaharidaza apsorpciju masti B12, Na+, K+
PAS - smanjuje
apsorpciju masti -
Penicilin G i V povećava aps.
glukoze
Akarboza inhibira glukozidazu, smanjuje aps. inhibira apsorpciju
sukrazu, maltazu triglicerida Na+ i vode
Tetraciklini smanjuju aps. Ca,
Fe, Zn, Mg i vit.K i C

Antibiotici uništavaju crevnu floru što dovodi do:

• dijareje i smanjene apsorpcije.
• deficita vitamina K - može da rezultira
hemoragijom
uzimanje probiotika prevenira antibioticima
izazvanu dijareju
 c) uticaj na intradigestivni metabolizam

• Hipertenzivna kriza kada se uzimaju inhibitori MAO i

hrana koja sadrži tiramin.
• Tiramin je monoamino jedinjenje koje u namirnicama
nastaje dekarboksilacijom aminokiseline tirozina tokom
fermentacije ili truljenja.

Enzim monoamino-oksidaza katalizuje

oksidativnu deaminaciju monoamina:

R-CH2-NH2 + O2 + H2O → R-CHO + NH3 + H2O2

• MAO-A - CNS, GIT, jetra
• MAO-B - CNS
• Zbog inhibicije ovog enzima inhibitorima MAO, ne dolazi
do deaminacije tiramina u crevima, on se apsorbuje i
ispoljava indirektno simpatomimetičko dejstvo tako što
zamenjuje monoamine iz nervnih završetaka →
vazokonstrikcija, ubrzavanje rada srca, glavobolja i
povećanje krvnog pritiska
• Postoji mogućnost da tiramin deluje i direktno kao
neurotransmiter na šta ukazuje otkriće G-protein
receptora sa visokim afinitetom za tiramin (TA1)
• 6-10 mg tiramina - blaga reakcija
• 10-25 mg tiramina - jaka reakcija.
• u prvih 10 godina od uvođenja IMAO u terapiju, preko
100 ljudi umrlo je od posledica hipertenzivne krize.
• Preko 200 namirnica sadrže tiramin u manjoj ili većoj
količini.

namirnice koje treba namirnice koje treba namirnice za koje

izbegavati koristiti pažljivo nema dovoljno
podataka
sir mlečni proizvodi cvekla
banane avokado Koka-kola
alkoholna pića: pivo, vino, spanać kafa
viski…
soja sos krastavci
soja i proizvodi
jezgrasto voće kuvano jaje
konzervisana, dimljena ili
usoljena riba i kavijar maline suve smokve

neki plodovi mora kofein slatki kukuruz

salame i kobasice čokolada pečurke

žen-šen dresing za salatu

ekstrakti proteina i suvo grožđe

proteinski suplementi ananas
meso i jetra koji nisu sveži puževi
supe sok od paradajza
kvasac meso divljači
• Novije generacije IMAO:
– reverzibilni inhibitori MAO (moklobemid i brofaromin)
– selektivni inhibitori MAO-B (rasagilin i selegilin).
– Emsam® - flaster za transdermalnu upotrebu sa
selegilinom - izbegavanje interakcije sa tiraminom u
digestivnom traktu.

UTICAJ HRANE, NAČINA ISHRANE I LEKOVA NA

PRESISTEMSKI METABOLIZAM
• U jetri većina lekova se transformiše u metabolite reakcijama
oksidacije, redukcije i konjugacije.
• Bioiskoristljivost lekova se uglavnom povećava kada se
unose sa hranom, jer hrana povećava priticanje krvi u jetru,
pa se lekovi i njhovi metaboliti kraće zadržavaju
• U stanju gladi ne menja se bitno metabolizam lekova
• Poluživoti nekih lekova (antipirin, teofilin) su veći kada su
osobe na visoko ugljenohidratnoj - niskoproteinskoj dijeti
(npr. vegetarijanci). Kod ovih osoba potrebne su manje
srednje dnevne doze lekova koji se metabolišu hepatičnom
oksidacijom
• Aktivnost enzimskih sistema jetre zavisi od
genetskog potencijala, pola, starosti,
fiziološkog stanja organizma, načina ishrane,
da li se lek uzima sa hranom ili na prazan
stomak.
• induktor CYP450: Rifampicin
• inhibitori CYP450: Klaritromicin i Eritromicini
• Suplementacija vitaminima B grupe pojačava
efekat tricikličnih antidepresiva i fluoksetina.

ETANOL
• utiče na farmakološki efekat mnogih lekova
• Akutno unošenje uglavnom inhibira biotransformaciju
lekova koji se metabolišu u jetri sistemom
monooksigenaza.
• Naročito su nepovoljne kombinacije alkohola i
sledećih lekova: barbiturata, tegretola, hloralhidrata,
disulfirama, insulina, meprobamata, metotreksata,
morfina i narkotičnih analgetika, antibiotika,
sulfonamida, miorelaksanasa, nitrata i nitrita,
sedativa i hipnotika, tricikličnih antidepresiva i dr.
• Letalna doza za barbiturate je skoro 50% manja u
prisustvu etanola.
• Kod hroničnog unošenja zbog indukcije
mikrozomalnih enzima jetre povećava se
metabolizam pentobarbitala, meprobamata,
aminopirina, tolbutamida, doksiciklina, varfarina i
teofilina, ali su prisutne
• velike interindividualne razlike.
• oštećenje jetre može da rezultira smanjenjem
metabolizma nekih lekova → duže se zadržavaju i
mogu dodatno da oštete jetru (tetraciklini, neki
penicilini ).

Disulfiramska reakcija
• Disulfiram i neki antibiotici
(cefalosporini, metronidazol,
hloramfenikol, sulfonamidi), u
kombinaciji sa alkoholom dovode do
ispoljavanja toksičnih efekata.
• Simptomi:napadi toplote, glavobolja,
znojenje, povraćanje i tahikardija
• Antibiotici iste grupe nemaju svi
podjednaku sklonost ka izazivanju ove
reakcije npr. neki cefalosporini
(cefaleksin, cefoksitin, cefpirom) ne
izazivaju disulfiramsku reakciju.

• Preporuka: u toku antibiotske terapije

kao i tri do sedam dana posle terapije
ne konzumirati alkoholna pića
 AGENSI IZ SPOLJAŠNJE SREDINE
• Agensi iz spoljašnje sredine koji se unose hranom,
vodom ili vazduhom mogu sa stimulišu ili inhibiraju
metabolizam lekova.
• Stimulatori metabolizma lekova:
halogenovani ugljovodonični pesticidi, policiklični
aromatični ugljovodonici, herbicidi, neki aditivi hrane i
dr.
• Inhibitori metabolizma lekova:
organofosforni insekticidi, neki teški metali, ugljen
monoksid i alifatična hlorna jedinjenja.

• PAU (duvanski dim i dimljena hrana) su dobro poznati

induktori CYP 450 enzima.
– Poluživot diazepama i oksazepama je kraći kod
pušača nego kod nepušača

• Indoli (brokoli, kupus, karfiol) indukuju hepatične

enzime i ubrzavaju metabolizam nekih lekova npr.
oksazepama.

• bioflavonoidi i furanokumarini iz soka grejpfruta

inhibiraju enzim CYP 3A4 → smanjenje metabolizma
nekih lekova npr. diazepama i karbamazepina.
Uticaj lekova na metabolizam vitamina
• Barbiturati i fenitoin povećavaju metabolizam
folne kiseline i vitamina D i K.
• Povećanje metabolizma vitamina D kod
pacijenata na dugotrajnoj terapiji ovim lekovima
dovodi do osteomalacije.
• Hlorpromazin i triciklični antidepresivi sprečavaju
konverziju vitamina B2 u koenzim FMN.
• Izonijazid sprečava konverziju piridoksina u svoj
aktivni oblik što može da dovede do
deficitarnosti vitamina B6 i neuropatije.

3. INTERAKCIJE LEKOVA I HRANE NA

NIVOU SISTEMSKE CIRKULACIJE

• Jedino mali, u vodi rastvorni molekuli, kao što su

glukoza, uabain, nikotinska kiselina, izonijazid i sl.
cirkulišu slobodno, dok svi drugi formiraju
reverzibilne komplekse sa proteinima koji
omogućavaju njihov transport.

• Najznačajniji nosači su plazma albumini, a α− i β−

lipoproteini imaju mnogo manju ulogu.
Kompeticija za nosače (plazma proteini)
• Plazma proteini su akceptori lekova koji preko
prolaznog efekta skladištenja obezbeđuju
farmakološko dejstvo leka njegovim otpuštanjem u
tkivima. Lek-protein kompleks je neaktivan i
farmakokinetički gledano vezivanje leka za protein
rezultira smanjenim volumenom distribucije i
produženim poluživotom leka

• Na lek-protein vezivanje hrana može da utiče preko

dva mehanizma:
1. Preko plazma-protein koncentracije
2. Preko plazma-masne kiseline koncentracije

Uticaj proteinskih koncentracija

• Pri nedovoljnom unošenju proteina znatno je smanjen
nivo plazma-albumina → deficitarnost u mestima za
vezivanje leka.
– veća koncentracija leka je u aktivnom (nevezanom)
obliku
– njegov farmakološki efekat je pojačan, ali je
eliminacija ubrzana.
• U nerazvijenim zemljama gde deo stanovništva
gladuje o tome treba voditi računa pri doziranju lekova.
Uticaj koncentracija slobodnih masnih kiselina
• SMK se takođe vezuju za plazma-albumine →
kompeticija sa lekovima.
• Mastan obrok nakon 12 sati više nego duplo povećava
koncentraciju SMK u krvi
• gladovanje od 40 sati takođe povećava nivo SMK, jer se
one oslobadaju iz depoa (masno tkivo).
• Ukoliko je terapeutska doza leka vrlo bliska toksičnoj,
(npr. fenitoin, hloramfenikol), male varijacije u procentu
vezivanja za protein mogu da izazovu posledice.

4. INTERAKCIJE NA NIVOU RENALNE

EKSKRECIJE
Kompeticija za tubularnu reapsorpciju u bubrezima:
• Visok unos natrijuma povećava izlučivanja litijuma
• Kofein povećava izlučivanje litijuma
• Vitamin C povećava eliminaciju tetraciklina i tricikličnih
antidepresiva.
• Amikacin povećava renalnu eliminaciju K, Ca i Mg.
• Neki penicilini (Ampicilin) povećavaju izlučivanje K.
• Hinolonski antibiotici smanjuju eliminaciju kofeina i
teofilina
• Diuretici povećavaju ekskreciju Na+, K+, Cl-, Mg2+ i
Ca2+.
• Triciklični antidepresivi, selektivni inhibitori
preuzimanja serotonina, hlorpromazin i
karbamazepin dovode do hiponatrijemije kao
posledice sindroma nepravilne sekrecije
antidiuretičnog hormona (SIADH).

UTICAJ HRANE NA BIOISKORISTLJIVOST LEKA

• Bioiskoristljivost leka označava koliko je od unete

doze došlo u sistemsku cirkulaciju i odatle može da
se raspodeli i da deluje u tkivima.

• Efekat hrane na BI lekova često nije baziran na

farmakološkoj sličnosti dejstva lekova, već na
njihovim fizikohemijskim svojstvima.

• Hrana može da ima različite efekte na isti lek dat u

različitim formulacijama.
 Uticaj hrane (doručak od 1840 kJ) na bioiskoristljivost leka
Lek Efekat hrane Verovatan uzrok
Dikumarol Povećana Povećana apsorpcija
Hidrohlortiazid bioiskoristljivost
Metoksipsoralen
Nitrofurantoin
Fenitoin
Hidralazin Povećana Smanjen presistemski
Labetalol bioiskoristljivost metabolizam
Metoprolol
Propranolol
Ampicilin Smanjena Smanjena apsorpcija
Atenolol bioiskoristljivost
Izonijazid
Penicilin V
Rifampicin
Tetraciklini
Acetilsalicilna kiselina
Metronidazol Bez promena
Nitrazepam
Oksazepam
Propiltiouracil
Salicilati
Varfarin

• Uticaj hrane na BI leka je klinički značajan samo

ukoliko promena u BI promeni stabilan nivo leka
izvan terapeutskog intervala, a to se dešava u
slučajevima:
1. kada je uticaj hrane vrlo jak - npr. uticaj
bioaktivnih komponenti iz soka grejpfruta na
inhibiciju metabolizma diazepama i
karbamazepina, ili kompleksiranje tetraciklina i
hinolona sa proteinima i kalcijumom iz mleka
2. kada je terapeutski efekat leka vrlo uzan npr. kod
fenitoina, dikumarola ili hloramfenikola.
 EFEKTI LEKOVA NA UNOS HRANE I NUTRICIONI STATUS

• Triciklični antidepresivi (amitriptilin) dovode do

sušenja usta i kiselog ili metalnog ukusa.
• Neki antidepresivi (npr. fluoksetin) mogu da
prouzrokuju anoreksiju i gubitak težine.
• Većina antipsihotičnih lekova (npr. tioridazol) i
triciklični antidepresivi pojaćavaju apetit i mogu da
dovedu do gojaznosti.
• Antipsihotici, antidepresivi i antihistaminici
usporavaju peristaltiku creva i dovode do
konstipacije.
• Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (acetilsalicilna
kiselina, ibuprofen i naprosin) iritiraju mukozu
želuca i mogu da dovedu do mučnine, refluksa,
povraćanja i ulceracije.

• Hormonski preparati (estrogeni, gestageni) dovode do osećaja

mučnine i povećanja telesne težine.
• Antihipertenziv kaptopril dovodi do poremećaja percepcije
ukusa.
• Antibiotik klaritromicin se sekretuje u salivu dajući joj gorak
ukus.
• Klindamicin i linkomicin izazivaju mučninu, povraćanje i
neprijatan metalni ukus u ustima.
• Aminoglikozidni antibiotici (streptomicin, gentamicin, amikacin) i
eritromicini izazivaju mučninu, povraćanje, glavobolja.
• Hinolonski antibiotici (ciprofloksacin, norfloksacin,
moksifloksacin) prouzrokuju mučninu, povraćanje, dijareju i
abdominalne bolove.
• Antibiotici uništavaju crevnu floru i mogu da dovedu do
nastanka kandidijaze
• Osobe preosetljive na pojedine sastojke hrane mogu da ih
unose lekovima
LEKOVI U MLEKU

• Filter za lekove koji su došli u sistemsku cirkulaciju

predstavlja niz strukturnih barijera: kapilarni zid,
intersticijelna tečnost, bazalna lamina i plazma
membrana.
• Koncentracija koju lek dostiže u mleku zavisi od:
 doze leka
 procenta leka vezanog u plazmi
 pH
 Mt
 rastvorljivosti u mastima
 t1/2

Preporuke za dojilje:
1) Sve lekove koji nisu neophodni treba izbegavati.
2) Ako je uzimanje leka neophodno doze treba stogo
kontrolisati i pratiti pojavu mogućih simptoma na
detetu.
3) Da se smanji izloženost deteta leku, lekove treba
uzimati posle dojenja, a interval izmedu dojenja
produžiti.
4) Ukoliko beba treba da se hrani ubrzo po uzimanju
potencijalno štetnog leka od strane majke
preporučuje se hranjenje iz bočice.