Farmakologia Z Kotem Studentem Tom 2 V 1.0

FARMAKOLOGIA
z Kotem Studentem
tom 2
SPIS TREŚCI
W20 Leki hipolipemizujące 1
W21 Leki działające na krew 19
W22 Leki stosowane w kardiologii część 1 41
W23 Leki stosowane w kardiologii część 2 52
W24 Leki antyarytmiczne 71
W25 Hormony część 1 85
D6 Glikokortykosteroidy (UMED Łączy) 115
W28 Choroba Parkinsona i leki przeciwpadaczkowe 153
W29 Neuroleptyki 161
W30 Leki antydepresyjne 168
W31 Leki stosowane w ciąży 181
W32 Leki biologiczne 189
W33 Leki przeciwnowotworowe 201
W34 Leki immunosupresyjne 226
D7 Antybiotyki (UMED Łączy) 235
W35 Farmakoterapia zakażeń 277
W36 Farmakoterapia kierowców, OTC, STD, grzybice, świerzb 299
W37 Interakcje leków 323
W38 Toksykologia część 1 339
W39 Toksykologia część 2 359
D8 Cytochromy uczestniczące w metabolizmie leków 374
D9 Antybiotykoterapia w wybranych zakażeniach (skrypt zakładu) 375
Zawartość skryptu obejmuje notatki z wykładów (również w ramach kursu UMED Łączy).
LEKI HIPOLIPEMIZUJĄCE – WYKŁAD 20
LEKI HIPOLIPEMIZUJĄCE
Schorzenia tętnic obwodowych niosą zagrożenie nie tylko ze względu na skrajne objawy choroby (udar, ryzyko
amputacji kończyn), ale też poprzez ich wpływ na jakość życia. Ryzyko zwiększa się wraz z wiekiem chorych,
a do jego czynników modyfikowalnych należą: palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia i cukrzyca.
U wszystkich chorych z PAD (peripheral arterial disease) rekomenduje się statyny. Zalecana jest redukcja LDL
<1,8 mmol/l (70 mg/dl) lub zmniejszenie o min. 50%, jeśli wartość wyjściowa wynosi 1,8-3,5 mmol/l (70-135
mg/dl). U chorych z objawami PAD rekomenduje się leczenie przeciwpłytkowe.
Podstawowy panel badań lipidowych obejmuje:
 stężenie cholesterolu całkowitego (TC),

 frakcje cholesterolu LDL (LDL-C), Leki poprawiające rokowanie w IHD:
 frakcje HDL (HDL-C),
 poziom trójglicerydów (TG). 1. leki przeciwpłytkowe,
2. statyny,
Klasyfikacja kliniczna zaburzeń cholesterolu obejmuje: 3. β-blokery (po zawale).
 hipercholesterolemię,
 aterogenną dyslipidemię,
 hipertrójglicerydemię.
Podwyższone stężenie trójglicerydów stanowi składową aterogennej dyslipidemii i zespołu metabolicznego.

Może być markerem przewlekłego stanu zapalnego, stanu prozakrzepowego i zwiększonego ryzyka chorób
układu sercowo-naczyniowego. Przy stężeniu >500 mg/dl występuje zwiększone ryzyko zapalenia trzustki.
Źródła cholesterolu w organizmie to synteza wątrobowa (endogenny) i absorpcja jelitowa (egzogenny). Zaha-
mowanie syntezy wątrobowej pobudza absorpcję jelitową i na odwrót.
OCENA RYZYKA SERCOWO-NACZYNIOWEGO
System SCORE (ang. Systematic COronary Risk Evaluation) służy do szacowania indywidualnego ryzyka zgonu
z powodu incydentu sercowo-naczyniowego (takiego jak zawał serca, udar mózgu, pęknięcie tętniaka aorty)
w ciągu następnych 10 lat, w oparciu o czynniki ryzyka występujące u danej osoby. Do czynników tych należą:
wiek, płeć, palenie tytoniu, poziom cholesterolu całkowitego, wartość skurczowego ciśnienia tętniczego.
Uzyskiwany wynik wyrażony jest w procentach – wyodrębniono 4 kategorie ryzyka: niskie (<1%), umiarkowane
(1-4%), zwiększone (5-9%), znacznie zwiększone (10% i więcej). Rekomendowane jest rozpoczęcie leczenia
hipotensyjnego i/lub hipolipemizującego, gdy 10-letnie ryzyko zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych
przekracza 5%. U pacjentów ze znacznie zwiększonym ryzykiem zaleca się przewlekłe przyjmowanie kwasu
acetylosalicylowego w dawce 75 mg na dobę.
CELE LECZENIA
1. W prewencji wtórnej u pacjentów z grupy bardzo dużego ryzyka zaleca się zmniejszenie stężenia LDL-C
o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowej, a jako wartość docelową zaleca się stężenie LDL-C <1,4 mmol/l
(<55 mg/dl) – klasa zaleceń I, poziom A.
1
2. W prewencji pierwotnej u pacjentów z grupy bardzo dużego ryzyka, ale bez hipercholesterolemii rodzinnej,
zaleca się zmniejszenie stężenia LDL-C o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowej, a jako wartość docelową
zaleca się stężenie LDL-C <1,4 mmol/l (<55 mg/dl) – klasa zaleceń I, poziom C.
3. W prewencji pierwotnej u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną, należących do grupy bardzo dużego
ryzyka, należy rozważyć zmniejszenie stężenia LDL-C o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowej, a jako
wartość docelową zaleca się stężenie LDL-C <1,4 mmol/l (<55 mg/dl) – klasa IIa, poziom C .
4. U pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego na podłożu miażdżycy, u których w okresie 2 lat
wystąpiło drugie zdarzenie naczyniowe (niekoniecznie tego samego typu co pierwsze), mimo leczenia sta-
tynami w maksymalnej tolerowanej dawce, można rozważyć jako wartość docelową stężenie LDL-C <1,0
mmol/l (<40 mg/dl) – klasa IIb, poziom B.
5. U pacjentów z grupy dużego ryzyka zaleca się zmniejszenie stężenia LDL-C o ≥50% w stosunku do wartości
wyjściowej, a jako wartość docelową zaleca się stężenie LDL-C <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) – klasa I, poziom A.
6. U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka należy rozważyć jako wartość docelową stężenie LDL-C <2,6
mmol/l (<100 mg/dl) – klasa IIa, poziom A.
7. U osób z grupy małego ryzyka można rozważyć jako wartość docelową stężenie LDL-C <3,0 mmol/l (<116
mg/dl) – klasa IIb, poziom A.
WSPÓŁWYSTEPOWANIE MIAŻDŻYCY I INNYCH CHORÓB
Chorzy z PAD i nadciśnieniem tętniczym powinni mieć utrzymywane wartości ciśnienia <140/90 mmHg. U cho-
rych z nadciśnieniem i PAD jako terapię pierwszego wyboru powinno się rozważać:
 antagonistów konwertazy angiotensyny (ACEI),

 sartany (ARB – angiotensin receptor blockers).
U chorych z cukrzycą zalecana jest ścisła kontrola glikemii.
LEKI HIPOLIPEMIZUJĄCE
 statyny,  żywice jonowymienne,

 fibraty,  oleje rybne,
 kwas nikotynowy,  inhibitory PCSK9
 ezetymib,
STATYNY
U chorych z chromaniem przestankowym zalecane jest stosowanie inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-mety-

loglutarylokoenzymu A (statyn; inhibitory kompetycyjne, odwracalne). Powodują one istotną redukcję powi-
kłań chorób układu krążenia (zawału, udaru, progresji niedokrwienia kończyny, konieczności leczenia inwazyj-
nego – w tym amputacji). Wielkość redukcji powikłań zależy od dawki – sugerowane jest stosowanie większych
dawek statyn u pacjentów z przewlekłym niedokrwieniem kończyn dolnych.
Statyny są zalecane u pacjentów: Przeciwwskazania:
 ze stabilną chorobą niedokrwienną serca,  ostre WZW,

 w ostrych zespołach wieńcowych,  alkoholowa choroba wątroby,
 po udarach mózgu,  ostra niewydolność wątroby,
 w chorobie naczyń obwodowych,  marskość wątroby,
 w cukrzycy.  ciąża,
 karmienie piersią
2
Udowodniono, że statyny zmniejszają częstość:
 epizodów wieńcowych,
 udarów mózgu,
 zgonów sercowych,
 zgonów ogólnych.
DZIAŁANIE STATYN
Zahamowanie reduktazy HMG-CoA powoduje obniżenie wewnątrzkomórkowego stężenia cholesterolu, co z ko-

lei zwiększa ekspresję receptorów dla LDL, wychwyt LDL przez hepatocyty i zmniejsza jego stężenie we krwi. Po-
nadto, poprzez modyfikację genów kodujących enzymy uczestniczące w przemianach trójglicerydów (TG), sta-
tyny obniżają ich stężenie we krwi i wtórnie podwyższają stężenie HDL.
Udowodniona jest zależność pomiędzy stężeniem cholesterolu (zwłaszcza LDL) a ryzykiem sercowo-naczynio-
wym. Ale znanych jest wiele innych czynników wpływających na rozwój miażdżycy, np. zapalenie, krzepnięcie,
stres oksydacyjny. Korzystnego działania statyn nie da się wytłumaczyć jedynie obniżeniem poziomu choleste-
rolu – leki te mają także działania plejotropowe.
Działania plejotropowe:
 stabilizacja blaszki miażdżycowej (hamują makrofagi, działają hamująco na proliferację i migrację mio-
cytów gładkich, hamują produkcję metaloproteinaz, powodują wzrost poziomu wit. D),
 poprawa funkcji śródbłonka (zwiększają ekspresję śródbłonkowej syntazy tlenku azotu – eNOS),
 właściwości przeciwzapalne (działają pośrednio poprzez wpływ na białko C-reaktywne, IL-6, IL-8, IL-1β,
IL-12, TNF-α, cyklooksygenazę 2, selektynę 2, ICAM-1, VCAM-1, MCP-1, MIP-1α i MIP-1β),
 przeciwzakrzepowe, antyoksydacyjne, fibrynolityczne, korzystny wpływ na płytki krwi.
Atorwastatyna i rosuwastatyna to najsilniejsze aktualnie statyny (inna silna – pitawastatyna). Najmniejsza zale-
cana dawka rosuwastatyny (5-10 mg) jest równoważna co do siły działania 20-30 mg atorwastatyny i 30-40 mg
simwastatyny. W przypadku atorwastatyny i rosuwastatyny stosowanych w maksymalnych dawkach, dowie-
dziono regresji objętości zmian miażdżycowych w zmienionych chorobowo naczyniach wieńcowych.
Wszystkie statyny są szybko wchłaniane po podaniu doustnym i osiągają maksymalne stężenie we krwi w czasie
4 godz. Podaż leku podczas posiłku nasila absorpcję lowastatyny, natomiast obniża biodostępność prawastaty-
ny, atorwastatyny i fluwastatyny.
Wszystkie statyny ulegają w wątrobie efektowi pierwszego przejścia, z czym wiąże się ich niska systemowa
biodostępność. Z wyjątkiem prawastatyny, która ulega enzymatycznej biotransformacji w cytozolu wątroby,
pozostałe statyny metabolizowane są we frakcji mikrosomalnej za pośrednictwem cytochromu P450.
CYP3A4 lowastatyna, simwastatyna, atorwastatyna

CYP2C9 (CYP3A4, CYP2C8) fluwastatyna
Łączne stosowanie lowastatyny, simwastatyny, atorwastatyny z tzw. inhibitorami enzymatycznymi CYP3A4

(ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, cymetydyna, sok grejpfrutowy, erytromycyna, klarytromycyna, metroni-
dazol, diltiazem, werapamil, cyklosporyna, indinawir, ritonawir, sakwinawir, fluwoksamina, fluoksetyna, alkohol
jednorazowo w dużej dawce), prowadzi do wzrostu biodostępności tych statyn, z czym wiąże się podwyższone
ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Interakcje wg prezentacji z ćwiczeń: azole, makrolidy, warfaryna, sok grejfrutowy, leki antywirusowe,
amiodaron, omeprazol.
3
Induktory CYP3A4 (rifampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, deksametazon, dziurawiec, naduży-

wany przewlekle alkohol) przyspieszają rozkład statyn do nieaktywnych metabolitów, a przez to zmniejszają
biodostępność o 50% i osłabiaj a działanie hipolipemiczne.
Maksymalne działanie hipolipemiczne występuje po ok. 4-6 tygodniach.
U pacjentów chorych na cukrzycę i bez cukrzycy, z utrzymującym się białkomoczem, otrzymujących optymalne
leczenie (inhibitory ACE oraz sartany):
 atorwastatyna w dawce 80 mg na dobę istotnie zmniejsza białkomocz o 20%,

 rosuwastatyna w dawkach 10 mg na dobę lub 40 mg na dobę nie wpływa na białkomocz,
 rosuwastatyna w dawce 40 mg na dobę ma związek z istotnym obniżeniem eGFR o prawie 8
2
ml/min/1,73 m na rok.
PRAWASTATYNA, ROSUWASTATYNA (STATYNY HYDROFILNE)
Transportowane są do wnętrza hepatocytów przy udziale aktywnego systemu przenośnikowego. Efektem jest
większa hepatoselektywność w porównaniu ze statynami lipofilnymi, które łatwo dyfundują przez błony ko-
mórkowe, osiągając w ten sposób nieograniczony dostęp do różnych typów komórek, w tym mięśniowych.
Ograniczone przechodzenie statyn hydrofilnych przez błony komórkowe może wpływać na rzadsze występowa-
nie działań niepożądanych ze strony mięśni oraz ośrodkowego układu nerwowego, ale także zmniejszać ich
korzystny wpływ na ściany naczyń.
ROSUWASTATYNA
W niewielkim stopniu metabolizowana jest przez wątrobę (ok. 10%). Głównym izoenzymem biorącym udział w
metabolizmie jest CYP2C9, w mniejszym stopniu CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6.
Rosuwastatyna jest względnie najbezpieczniejsza dla wątroby.
Rozszerzone wskazania do stosowania rosuwastatyny:
 w celu obniżenia ryzyka wystąpienia udaru, zawału,

 w celu zmniejszenia konieczności rewaskularyzacji u osób z prawidłowym stężeniem LDL-C i bez kli-
nicznie jawnej choroby naczyń wieńcowych,
 osoby u których występuje podwyższone ryzyko ze względu na wiek, CRP i obecność dodatkowego
czynnika ryzyka.
ATORWASTATYNA, SIMWASTATYNA (STATYNY LIPOFILNE)
Szybciej przechodzą przez błony komórkowe, mogą więc mieć więcej działań niepożądanych, ale też silniej
zaznaczone działanie plejotropowe.
Atorwastatyna jest najbezpieczniejsza dla pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.

Simwastatyna nie jest zalecana u chorych wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego.
4
STATYNY A CIĄŻA
Kobiety planujące ciążę oraz będące w ciąży i w okresie karmienia piersią nie powinny przyjmować statyn.
U kobiet z hipercholesterolemią będących w wieku rozrodczym podczas stosowania statyn zaleca się stosowa-
nie metod antykoncepcji o wysokim stopniu skuteczności, unikając w miarę możliwości doustnej hormonalnej
antykoncepcji. Należy uprzedzać kobiety o konieczności zaprzestania leczenia hipolipemizującego 3 miesiące
przed planowaną ciążą.
Jedynym dopuszczonym lekiem hipolipemizującym w ciąży jest preparat przerywający krążenie kwasów żółcio-
wych (np. kolesewelam).
PRZED PRZYJĘCIEM STATYN…
Przed rozpoczęciem leczenia statynami trzeba wykonać oznaczenie aktywności aminotransferaz (zwłaszcza ALT)
oraz kinazy kreatynowej (CK). Aminotransferazy należy skontrolować po 6 tygodniach od włączenia statyny,
a następnie badać co 6 miesięcy w kolejnych latach.
W przypadku 3-krotnego wzrostu, lub większego wzrostu wartości aminotransferaz powyżej górnej granicy
normy, należy odstawić statynę. Podwyższenie stężenia aminotransferaz jest zwykle przemijające i ustępuje po
2-3 miesiącach od odstawienia leku.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest miopatia, z której może rozwinąć się rabdomioliza; ta z kolei
może prowadzić do niewydolności nerek i zgonu. Podwyższenie kinazy kreatynowej (CK) stało się głównym
markerem trwającej destrukcji i śmierci komórek mięśniowych. Uwalnianie mioglobiny z komórek może bezpo-
średnio uszkadzać nerki (mioglobinuria). Występowanie miopatii jest rzadkie (<1/1000 leczonych pacjentów).
Bóle mięśniowe (bez podwyższenia CK) występują u 5-10% pacjentów. Chorych należy poinstruować, aby nie-
zwłocznie zgłaszali niespodziewane bóle mięśni lub ich osłabienie. Pacjenci skarżący się na bóle mięśniowe bez
podwyższenia stężenia CK mogą jednak kontynuować przyjmowanie leku, jeśli ich objawy są umiarkowane.
Obecnie nie zaleca się rutynowego oznaczania aktywności CK w czasie leczenia, tylko w razie wystąpienia dole-
gliwości mięśniowych, tj. miopatii (bóle mięśniowe i/lub osłabienie mięśni). Jeśli CK przekracza 5-krotność gór-
nej granicy normy, statynę należy odstawić.
Ostatnio publikowane wyniki sugerują, że stosowanie statyn może zwiększać ryzyko wystąpienia cukrzycy. Ko-
rzyści ze stosowania statyn są wielokrotnie większe niż potencjalne ryzyko związane z częstszym występowa-
niem cukrzycy, dlatego obawa przed tym niekorzystnym działaniem statyn na metabolizm węglowodanów nie
powinna być przyczyną niestosowania leków z tej grupy.
Inne działania niepożądane statyn:
 zaburzenia żołądkowo-jelitowe ( 5-10%)

Ryzyko miopatii:
– łagodne, przemijające (niestrawność,
bóle brzucha, wzdęcia, zaparcia, biegunki), wiek >80. roku życia  niskie BMI  kobiety  DM
 zaburzenia snu (bezsenność), bóle głowy,  choroby nerek, wątroby  nadużywanie alko-
 wzrost AST, ALT, holu  stan po ciężkich urazach, operacjach 
 świąd, duże dawki  lipofilność
 suchość w jamie ustnej.
5
W Polsce u 8 z 10 pacjentów po zawale serca nie udaje się uzyskać stężenia LDL-C <100 mg/dl. Często konieczne
jest zwiększanie dawki stosowanej statyny, przy czym podwojenie dawki leku pozwala na dodatkową redukcję
stężenia LDL-C jedynie o ok. 6%, a wzrasta jednocześnie ryzyko działań niepożądanych.
WSKAZANIA DO ODSTAWIENIA STATYN
 wzrost aminotransferaz 3x powyżej górnej granicy normy (można ponownie wrócić do leku tej grupy,
zmienić na inny preparat, zastosować mniejszą dawkę),
 wzrost CK 10x powyżej górnej granicy normy
POŁĄCZENIA STATYN Z INNYMI LEKAMI
Od paru lat stosuje się również połączenia statyn z innymi lekami, głównie w celu leczenia hiperlipidemii
(wzmocnienie lub poszerzenie działania statyny). Preparaty statyn w połączeniu z innymi lekami:
 simwastatyna + ezetymib (Vytorin),

 lowastatyna + kwas nikotynowy (Advicor),
 atorwastatyna + amlodypina (Caduet) – leczenie skojarzone hiperlipidemii i nadciśnienia tętniczego,
 simwastatyna + kwas nikotynowy (Simcor).
RYZYKO REZYDUALNE
To ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych mimo optymalnego leczenia zaburzeń lipidowych,

czyli mimo osiągnięcia docelowych stężeń frakcji LDL cholesterolu i optymalnego ciśnienia oraz glikemii.
Aterogenna dyslipidemia, która towarzyszy cukrzycy lub zespołowi metabolicznemu, zwiększa ryzyko wystąpie-
nia chorób układu sercowo-naczyniowego. Dlatego bezwzględnie wymaga leczenia – poza statynami, które
redukują stężenie frakcji LDL, należy stosować dodatkowe leki, które zmniejszają stężenie trójglicerydów
i zwiększają stężenie frakcji HDL cholesterolu. Do takich leków należą fibraty i kwas nikotynowy. W pewnych
przypadkach stosuje się również kwasy tłuszczowe omega-3, które redukują stężenie trójglicerydów.
LECZENIE IMMUNOLOGICZNE
Ewolokumab (PCSK9, przeciwciało monoklonalne hamujące aktywność konwertazy subtylizyna/keksyna typu 9)

prowadzi do znacznego obniżenia stężenia LDL we krwi i zmniejszenia ryzyka progresji przewlekłego niedo-
krwienia kończyn dolnych. Z uwagi na jedynie wstępne wyniki badań oceniających ten lek, jego stosowanie nie
jest na razie ujęte w zaleceniach.
 ekspresja PCSK9 =  LDL-R =  LDL w osoczu
Działania niepożądane:
 bóle mięśni, pleców, głowy, stawów,

 zapalenie błony śluzowej gardła,
 objawy grypopodobne,
 infekcje górnych dróg oddechowych,
 wzrost AST, ALT.
6
FIBRATY (FENOFIBRAT, BEZAFIBRAT, CYPROFIBRAT, GEMFIBROZYL)
Jeśli TG przekraczają 10 mmol/l (>880 mg/dl), obowiązkowe są działania mające zapobiegać ostremu zapaleniu
trzustki. Należy rozpocząć leczenie fibratem (fenofibrat) z kwasami tłuszczowymi n-3 (2–4 g/d) lub kwasem
nikotynowym, jako terapią uzupełniającą. U chorych na cukrzycę należy zastosować insulinoterapię, aby osią-
gnąć dobrą kontrolę glikemii. Na ogół gwałtowne obniżenie wartości TG występuje w ciągu 2-5 dni.
Ich działanie polega głównie na aktywacji receptora α aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (ang.
peroxisome proliferator-activated receptor-alpha, PPAR-α), poza bezafibratem, który jest agonistą wszystkich
trzech izoform PPAR – α, γ i δ. Działanie na PPAR przekłada się na wzrost aktywności lipazy lipoproteinowej
w komórkach adipocytów, co prowadzi do zwiększenia rozpadu lipoprotein bogatych w triglicerydy i aktywo-
wania β-oksydacji w komórkach wątroby.
 Fibraty powodują obniżenie stężeń trójglicerydów (TG) w osoczu o 30%-50% oraz podwyższenie stężeń
frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) o 2%-20%.
 Ich wpływ na poziom frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) jest zmienny i waha się od braku
efektu do niewielkiego zmniejszenia, rzędu 10%.
 Zmniejszają lipemię pokarmową (retencja w osoczu tzw. remnantów lipoprotein bogatych w TG), któ-
rej rola w procesie miażdżycy również została udowodniona.
 Korzystnie wpływają na układ krzepnięcia i fibrynolizy (mogą odgrywać istotną rolę prewencyjną na
wczesnym etapie procesu zakrzepowego).
 Poprawiają wrażliwość na insulinę, a także wykazują działanie przeciwzapalne w ścianie naczyniowej
(hamują wydzielanie IL-6, TNF-α, zmniejszają stężenie białka ostrej fazy), hamują m.in. działanie cyklo-
oksygenazy 2, endoteliny 1 i ekspresję genu PAI-1.
U chorych z dyslipidemią fibraty, w porównaniu z placebo, poprawiają profil lipidowy (zmniejszają stężenia
cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększają stężenie cholesterolu HDL; wpływ na stężenie chole-
sterolu LDL jest mniej stały) i zmniejszają ryzyko zawału serca niezakończonego zgonem, ale nie wpływają na
umieralność ogólną.
Przeciwwskazania:
 niewydolność wątroby,
 ciężka niewydolność nerek,
 choroby pęcherzyka żółciowego,
 zapalenie trzustki (z wyjątkiem OZT na tle hipertrójglicerydemii).
WSKAZANIA
 hipercholesterolemia,
 hiperlipidemia mieszana,
 hipertrójglicerydemia,
 zespół chylomikronemii
Typowym wskazaniem do podawania fibratów są zaburzenia lipidowe występujące u chorych na cukrzycę, gdyż
wyrażają się one przede wszystkim podwyższonym poziomem trójglicerydów i obniżonym poziomem HDL-
cholesterolu oraz obecnością małych, gęstych LDL. Najsilniejszy efekt hipocholesterolemiczny wykazuje fenofi-
brat mikronizowany.
7
objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego – nudności, brak łaknienia, uczucie stałej pełności w ja-
mie brzusznej  miopatia  rabdomioliza  zwiększenie stężenia transaminaz  wypadanie włosów  zaburzenia
potencji  reakcje fotoalergiczne  tworzenie kamieni żółciowych
Fibraty, jako klasa, zwiększają stężenie w surowicy zarówno kreatyniny, jak i homocysteiny, w badaniach krót-
ko- i długoterminowych – działanie to wydaje się specyficzne dla fibratów. Duże stężenie homocysteiny sprzyja
także zakrzepicy i może tłumaczyć zwiększoną tendencję do występowania zakrzepicy żył głębokich oraz wzrost
częstości występowania zatorowości płucnej.
PRZECIWWSKAZANIA
Przeciwwskazaniami do stosowania fibratów będą:
 niewydolność nerek, wątroby,

 okres ciąży i karmienia,
 nadwrażliwość na fibraty.
Należy zachować ostrożność przy łącznym stosowaniu leków przeciwkrzepliwych z grupy pochodnych kumary-
ny, ponieważ może nasilać się ich działanie.
KWAS NIKOTYNOWY
Hamuje syntezę VLDL i zwiększa jego katabolizm (poprzez aktywację lipazy lipoproteinowej), a także zmniejsza
syntezę ApoB wchodzącej w skład frakcji LDL cholesterolu. Efektami stosowania dawki 2 g/dobę są: obniżenie
stężenia LDL i TG, wzrost stężenia HDL. Stosowany głównie u osób z małym stężeniem HDL-C (obniża stężenie
Lp(a)). Zwiększa insulinooporność, może powodować obrzęk plamki żółtej, co u osób z makulopatią grozi po-
gorszeniem ostrości wzroku.
Do innych działań niepożądanych należy zaliczyć:
 złą tolerancję ze strony p. pokarmowego,  czasem zaburzenia rytmu serca,

 wzrost stężenia transaminaz,  hiperurykemię,
 świąd,  toksyczność wątrobową,
 przykre zaczerwienienie skóry,  rogowacenie ciemne.
Zalecane dawkowanie to 1-2 g/dobę.
EZETYMIB
Działa poprzez hamowanie transferazy cholesterolowej w rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego, tj. białko
NPC1L1 (białko transportujące sterole). To selektywny inhibitor wchłaniania cholesterolu (blokuje wchłanianie
cholesterolu z pokarmu i żółci przez mikrokosmki enterocytów jelit). W wyniku zmniejszonego wchłaniania,
mniej cholesterolu dociera do wątroby. Hamuje wchłanianie zwrotne kwasów żółciowych, steroli, stanoli.
W konsekwencji dochodzi do zwiększenia ekspresji receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, przez co

zwiększa się wychwyt przez wątrobę cholesterolu endogennego zawartego w lipoproteinach LDL. Hamowanie
wchłaniania cholesterolu pobudza jego produkcję w wątrobie – dlatego ezetymib jest stosowany głównie
w terapii skojarzonej ze statyną, która hamuje produkcję cholesterolu. Ezetymib bez statyny hamuje selektyw-
nie absorpcję cholesterolu o 54%, podczas gdy synteza endogennego cholesterolu wzrasta o 89%.
8
Niektórzy badacze uważają, że ezetymib może mieć właściwości pozalipidowe, ponieważ białko NPC1L1 (białko
transportujące sterole) wykryto nie tylko w rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego, ale również w hepatocytach
i makrofagach.
 Działania niepożądane: ból głowy, biegunka, ból brzucha.

 Przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek.
REAKCJE Z POKARMEM
W przeciwieństwie do żywic jonowymiennych, ezetymib nie wpływa na absorpcję witamin rozpuszczalnych

w tłuszczach (ADEK), α- i β-karotenów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, TG. Z przewodu pokarmo-
wego wchłania się szybko, w znacznym stopniu, w postaci czynnego farmakologicznie glukuronianiu ezetymibu.
Jednoczesne przyjmowanie posiłków, zarówno beztłuszczowych, jak i wysokotłuszczowych, nie wpływa w spo-
sób istotny na jego biodostępność.
METABOLIZM LEKU
Czas półtrwania ezetymibu i jego aktywnego metabolitu wynosi 22 h, co pozwala na podawanie raz na dobę.
Ezetymib jest metabolizowany w jelicie i wątrobie. Nie jest ani induktorem, ani inhibitorem cytochromu P450.
Dlatego też nie wchodzi w interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten cytochrom. Wydalanie leku w 78%
następuje z kałem, w mniejszym stopniu (11%) z moczem. Parametry farmakokinetyczne ezetymibu u dzieci
powyżej 10. roku życia, u osób w podeszłym wieku oraz z niewydolnością nerek lub łagodną niewydolnością
wątroby nie ulegają istotnej zmianie.
ŻYWICE JONOWYMIENNE
Kwasy żółciowe są syntetyzowane w wątrobie z cholesterolu. Są uwalniane do światła jelita, ale większość kwa-
sów żółciowych powraca do wątroby z końcowego odcinka jelita krętego za pośrednictwem aktywnego wchła-
niania. Dwa starsze leki wiążące kwasy żółciowe, cholestyramina i kolestypol, są żywicami jonowymiennymi
wiążącymi kwasy żółciowe. Ostatnio pojawił się na rynku kolesewelam.
Wiązanie kwasów żółciowych w jelicie cienkim nie pozwala na ich wchłanianie zwrotne, dlatego zwiększa się ich
wydalanie z kałem. Powoduje to zmniejszenie resyntezy cholesterolu i może wpływać na zwiększenie stężenia
triglicerydów. Występuje też niewielkie działanie zwiększające stężenie frakcji HDL cholesterolu.
Przy stosowaniu największych dawek obserwowano redukcję LDL-C wynoszącą 18-25%. Nie donoszono o waż-
nym wpływie na HDL-C, choć u podatnych pacjentów mógł występować wzrost TG.
Nie wpływają na pogorszenie kontroli metabolicznej cukrzycy, a nawet zmniejszają stężenie glukozy u pacjen-
tów z hiperglikemią – mechanizm tego działania nie jest jednak w pełni jasny. Mogą być stosowane w przypad-
ku przeciwwskazań do stosowania statyn lub w leczeniu skojarzonym.
Powodują przykre dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego:
 bóle brzucha,
 zaostrzenie choroby wrzodowej,
 zaparcia,
 zwiększenie stężenia transaminaz.
9
Wiążąc kwasy żółciowe, mogą upośledzać wchłanianie innych leków, co u pacjentów, u których ze względu na
wiele chorób współistniejących stosuje się z reguły polipragmazję, może powodować niedostateczny efekt
terapeutyczny. Mogą upośledzać wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.
Przeciwwskazania: wysokie stężenie TG.
Leki wiążące kwasy żółciowe cechują się występowaniem istotnych interakcji z wieloma powszechnie przepisy-
wanymi lekami i dlatego powinno się je podawać 4 godziny przed przyjęciem innych leków lub 1 godzinę po
innych lekach.
KOLESEWELAM
Stanowi nową postać leków wiążących kwasy żółciowe, która może być lepiej tolerowana niż cholestyramina.
Lek zmniejsza stężenie LDL-C, a także hemoglobiny glikowanej (HbA1c) u chorych na cukrzycę typu 2. Kolesewe-
lam wchodzi w mniej interakcji z innymi lekami i może być przyjmowany razem ze statyną.
Jest nieulegającym wchłanianiu z przewodu pokarmowego polimerem, który wiąże kwasy żółciowe, w tym kwas
glikocholowy w jelitach, hamując ich resorpcję zwrotną. W miarę zmniejszania się ilości kwasów żółciowych,
zwiększa się wydzielanie enzymu wątrobowego, cholesterolo-7-α-hydroksylazy, przekształcającego cholesterol
w kwasy żółciowe.
Zwiększa się zapotrzebowanie na cholesterol w komórkach wątroby, co prowadzi do podwójnego efektu zwięk-
szenia transkrypcji i aktywności reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) i zwiększenia licz-
by wątrobowych receptorów LDL. Jednocześnie może wystąpić nasilenie syntezy lipoprotein VLDL. Kompensa-
cyjne działanie prowadzi do zwiększenia wychwytywania cholesterolu LDL z krwi, w wyniku czego zmniejsza się
jego stężenie we krwi.
OLEJE RYBNE
Stanowią mieszaninę nienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3: eikozapentaenowego (EPA) i dokozahek-

saenowego (DHA). Znane jest kardioprotekcyjne działanie kwasów wielonienasyconych (PUFA) omega-3 – tzw.
paradoks eskimoski – mała umieralność na chorobę wieńcową w tej populacji, pomimo diety bogatej w tłusz-
cze. Leki te mogą być stosowane w celu zmniejszenia stężenia triglicerydów. Mechanizm ich działania polega na
hamowaniu lipogenezy i stymulacji oksydacji kwasów tłuszczowych. Obniżają głównie trójglicerydy.
Oleje rybne zmniejszają stężenie :
 cholesterolu całkowitego o ok.10-15%,

 triglicerydów o 30-40%,
 zwiększają nieznacznie frakcję LDL cholesterolu i nie wpływają na frakcję HDL cholesterolu.
Wchodzą w interakcje z kwasem salicylowym i lekami przeciwzapalnymi. Działaniem niepożądanym jest powo-
dowanie skłonności do krwawień. Może także dojść do upośledzenia tolerancji glukozy.
Źródłem zewnętrznym EPA i DHA są tłuste ryby morskie i owoce morza (np. łosoś, makrela, sardynka).
Stosowane w prewencji wtórnej zawału (redukują śmiertelność całkowitą i częstość nagłych zdarzeń serco-
wych). W dawce 1 g działają prawdopodobnie antyarytmicznie. W większych dawkach (>2 g) działają przeciw-
miażdżycowo, przeciwzapalnie, poprawiają funkcję śródbłonka, obniżają ciśnienie, poprawiają profil lipidowy.
10
FITOSTEROLE
Pomocne w redukcji LDL-C może być stosowanie fitosteroli, których mechanizm działania polega na zmniejsze-
niu wchłaniania cholesterolu w jelicie. Fitosterole występują naturalnie w małych ilościach w:
 olejach roślinnych,
 orzechach,
 warzywach,
 owocach.
Ich spożycie waha się średnio od 250 mg/d (Europa Północna) do 500 mg/d (kraje śródziemnomorskie). Reko-
mendowane dawki fitosteroli pozwalające obniżyć stężenie cholesterolu całkowitego i LDL-C o 7-10% wynoszą
2 g/d. W Polsce sterole/stanole dodawane są do jogurtów i margaryn, a w innych krajach także do sosów, ma-
jonezów, soków, wypieków.
11
NOWE LEKI PRZECIWMIAŻDŻYCOWE

Poszukiwanie nowych leków kontrolujących zaburzenia lipidowe jest uzasadnione z kilku powodów – proponuje
się coraz niższe docelowe stężenia LDL-C (które nie zawsze są możliwe do uzyskania silną statyną), nie wszyscy
pacjenci dobrze tolerują statyny, nie ma leków silnie zwiększających stężenie HDL-C ani zmniejszających syntezę
chylomikronów ( zespół chylomikronemii).
Hipercholesterolemia rodzinna jest spowodowana trzema przyczynami:
1. brakiem/defektem receptora LDL,

2. nieprawidłową budową apo(B),
3. mutacją genu kodującego proteazę serynową (PCSK9), która powoduje degradację receptora LDL.
Godnym uwagi jest, że statyny zwiększają stężenie PCSK9 w surowicy proporcjonalnie do dawki, co osłabia ich
działanie zmniejszające stężenie LDL-C. Być może z tego powodu dodatkowy efekt hipolipemizujący po podwo-
jeniu dawki statyny jest mały. Od dawna znana jest tzw. reguła "6" – tzn. dodatkowa redukcja LDL-C tylko o 6%
po każdym podwojeniu dawki leku.
Z tych przesłanek powstała hipoteza, że zahamowanie aktywności PCSK9 przedłuży funkcjonowanie receptora
LDL oraz będzie działać synergistycznie ze statynami, co poprawi efekt hipolipemizujący, szczególnie w ciężkiej
(rodzinnej) hipercholesterolemii.
Spośród leków hipolipemizujących najczęściej stosowane są statyny. Inhibitory PCSK9 stanowią nowy kierunek
leczenia farmakologicznego dyslipidemii, a pierwszy przedstawiciel tej grupy – alirokumab – został zarejestro-
wany przez Agencję ds. Żywności i Leków FDA w Stanach Zjednoczonych Ameryki, w lipcu 2015 r., zaś ewolo-
kumab w sierpniu 2015 r.
alirokumab, ewolokumab – przeciwciała ludzkie,

bococizumab – przeciwciało humanizowane
INHIBITORY PCSK9
Zadanie takie mogłyby spełnić inhibitory PCSK9, przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko tej protea-
zie, blokując wiązanie PCSK9 z receptorem LDL. Trzeba też wspomnieć o istnieniu korzystnej mutacji genu
PCSK9, która powoduje tworzenie PCSK9 nieaktywnego pod względem zdolności rozkładania receptora LDL.
Obecność tej mutacji odpowiada za małe stężenie LDL-C i niewielkie ryzyko choroby sercowo-naczyniowej.
Wszystkie leki z grupy inhibitorów PCSK9, z racji polipeptydowej budowy cząsteczki, są stosowane wyłącznie
drogą parenteralną – w iniekcji podskórnej.
Zalecana dawka alirokumabu to jedno wstrzyknięcie co 2 tygodnie, przy czym dostępne są dawki 75 mg i 150
mg. Ewolokumab zaś jest dostępny w ampułkostrzykawkach zawierających 140 mg substancji. Zaleca dawka to
140 mg raz na 2 tygodnie lub 420 mg raz na miesiąc.
Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były:
 zaburzenia ze strony tkanki łącznej i mięśni szkieletowych (16,7% vs. placebo 17,3%),
 zaburzenia żołądkowo-jelitowe (16,4% vs. placebo 13,3%),
 zaburzenia ze strony układu nerwowego (9,3% vs. placebo 6,6%),
 reakcja w miejscu podania leku (6,0% vs. placebo 3,7%).
12
REGN727
Z badań wynika, że REGN727 (przeciwciało monoklonalne przeciwko PCSK9) znamiennie zmniejsza stężenie
LDL-C u chorych z rodzinną i nierodzinną hipercholesterolemią oraz u zdrowych ochotników (o 30-65%,
w zależności od dawki). Efekt ten występuje także u osób przyjmujących jednocześnie statyny.
AMG145
AMG 145 stosowano w badaniach w różnych dawkach cotygodniowych, tj. 280 mg, 350 mg i 420 mg s.c. (2-4
wstrzyknięcia), uzyskując zmniejszenie stężenia LDL-C od 42% do 55%, w stosunku do wartości wyjściowej.
INHIBITORY SYNTEZY APOLIPOPROTEINY B
Mipomersen jest antysensowym oligonukleotydem, który hamuje syntezę apo B100 w wątrobie. Apo B jest
strukturalnym rdzeniem wszystkich aterogennych lipoprotein, tj. o bardzo małej gęstości (VLDL), o pośredniej
gęstości (IDL) oraz LDL. Poprzez zahamowanie syntezy apo B, mipomersen redukuje produkcję LDL, które po-
wstają z VLDL. W następstwie tego zmniejsza się stężenie LDL-C i apo B w osoczu.
Stężenie LDL-C i apo B u przyjmujących mipomersen zmniejszyło się od około 25% do około 45% w porównaniu
z placebo. Należy dodać, że mipomersen znamiennie zmniejsza też stężenie triglicerydów (TG), cholesterolu
VLDL i cholesterolu nie-HDL.
Spośród objawów ubocznych występowały:
 reakcja skórna w miejscu wstrzyknięcia leku,

 objawy grypopodobne,
 zwiększenie aktywności ALT w surowicy ponad 3-krotnie przekraczające górną granicę normy (może
się z tym wiązać stłuszczenie wątroby, co odpowiadałoby koncepcji, że upośledzona sekrecja VLDL –
z powodu hamowania ich syntezy i wydzielania do krążenia, na skutek ograniczonej produkcji apo B –
może powodować akumulację TG w hepatocytach).
Mipomersen mógłby znaleźć zastosowanie w leczeniu:
 hipercholesterolemii rodzinnej i innej ciężkiej hipercholesterolemii,

 jako lek wspomagający terapię statyną i innymi lekami hipolipemizującymi,
 przy nietolerancji statyn u chorych obciążonych dużym ryzykiem epizodów sercowo-naczyniowych.
Lek nie został do tej pory dopuszczony do stosowania przez FDA ani EMA, ale producent zamierza zarejestro-
wać lek w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej.
INHIBITORY MPT
MPT (mikrosomalne białko transportujące TG) jest białkiem wewnątrzkomórkowym, które łączy TG z apo B
w hepatocytach i w nabłonku jelita cienkiego, biorąc udział w tworzeniu się VLDL (prekursor LDL) i chylomikro-
nów. Badania kliniczne dotyczą kilku doustnych inhibitorów MPT. Najbardziej zaawansowane są badania nad
lomitapidem, który jest lekiem doustnym do codziennego przyjmowania (II i III faza).
Warte uwagi jest badanie przeprowadzone na chorych z hipercholesterolemią umiarkowaną, w którym ocenia-
no skuteczność terapii
 ezetymibem,
 lomitapidem,
13
 skojarzeniem tych leków.
Ezetymib zmniejszył stężenie LDL-C o około 20%, lomitapid o 20-30% (w zależności od dawki), a leczenie skoja-
rzone – o 35-45% (w zależności od dawki lomitapidu).
W innym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bardzo dużych dawek lomitapidu (do 60 mg/d) u 29
chorych na homozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną. Terapię stosowano przez ponad 26 tygodni,
a następnie kontynuowano (w maksymalnej tolerowanej dawce) przez kolejne 52 tygodnie (kontrola bezpie-
czeństwa). Spadek stężenia LDL-C u tych osób, które skończyły badanie, wynosił 52%, a u tych, które mogły
przyjmować lek w dawce 40-60 mg/d – aż do 80%.
Spośród objawów ubocznych obserwowano:
 łagodne i umiarkowane dolegliwości żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności i dyskomfort),

 zwiększenie aktywności ALT i AST w surowicy (nieznaczne, przemijające),
 zwiększenie zawartości tłuszczu w wątrobie (z 0,9% do 9%).
Lek może mieć zastosowanie w najcięższej postaci hipercholesterolemii, jaką jest homozygotyczna hiperchole-
sterolemia rodzinna. Dotychczas jedynym sposobem leczenia tych pacjentów była afereza LDL, wspomagana
silną statyną.
INHIBITORY CETP (ZWIĘKSZANIE STĘŻENIA HDL)
Cząsteczki HDL są zróżnicowane pod względem wielkości, składu oraz funkcji. Zdolność pobierania cholesterolu
z komórek, w tym makrofagów, za pośrednictwem wiązania apo A-I z transporterem ABCA1 mają tylko ubogie
w lipidy cząsteczki HDL, tzw. pre-β-1-HDL.
 Obecnie w badaniach klinicznych sprawdza się skuteczność kilku metod zwiększania stężenia HDL we
krwi. Wśród nich duże nadzieje wiąże się z inhibitorami białka transportującego estry cholesterolu
(CETP). To białko związane z HDL przenosi estry cholesterolu z HDL do lipoprotein zawierających apo B,
wymieniając je na TG.
 Ten transfer powoduje zubożenie HDL w cholesterol, a wzbogacenie w cholesterol cząsteczek LDL
i VLDL. HDL wzbogacają się natomiast w TG. W rezultacie cholesterol za pośrednictwem LDL i IDL (po-
wstają z VLDL) trafia do wątroby.
W doświadczalnym modelu miażdżycy hamowanie CETP wiąże się z zahamowaniem rozwoju blaszek miażdży-
cowych. Istnieją różne przypuszczenia na temat działania przeciwmiażdżycowego tych leków. Przypuszcza się,
m.in. na podstawie badań in vitro, że HDL hamują powstawanie kompleksów LDL z proteoglikanami, co zapo-
biega ich uwięźnięciu w ścianie tętnicy.
Innym mechanizmem przeciwmiażdżycowego działania inhibitorów CETP mogą być:
 przeciwzapalne i antyoksydacyjne właściwości HDL, których stężenie we krwi wzrasta,

 zmniejszenie stężenia LDL-C w mechanizmie pośredniego zwrotnego transportu cholesterolu.
Niemniej jednak, przeciwmiażdżycowy efekt dużego stężenia HDL-C u ludzi, będącego następstwem braku lub
niedoboru CETP, uwarunkowanego mutacjami genetycznymi albo działaniem inhibitorów, nie jest udowodnio-
ny. Badania populacyjne w Japonii, Chinach i Indiach sugerują, że niedobór CETP wiąże się ze zwiększonym,
a nie zmniejszonym ryzykiem choroby wieńcowej.
Pierwszym inhibitorem CETP był torcetrapib. Lek ten nie znalazł zastosowania w praktyce klinicznej, gdyż po-
mimo korzystnego wpływu na stężenie lipidów (wzrost HDL-C o 72% i spadek LDL-C o 25%), w badaniu ILLUMI-
14
NATE u chorych, którzy go przyjmowali, stwierdzono znamiennie więcej epizodów sercowo-naczyniowych

i zgonów, co później powiązano ze stymulacją produkcji aldosteronu oraz hormonów steroidowych i z ich
wpływem na wzrost ciśnienia tętniczego. Ponadto, być może HDL powstające w wyniku hamowania CETP mają
zaburzoną czynność i przez to nie mają działania przeciwmiażdżycowego.
Ciągle prowadzi się badania kliniczne nad anacetrapibem i ewacetrapibem. Leki te, tak jak dalcetrapib, są po-
zbawione działań niepożądanych torcetrapibu.
MONAKOLINA
Cząsteczka tożsama z lowastatyną (pochodzącą z Aspergillus terreus), pochodząca z fermentacji czerwonych

drożdży chińskiego ryżu Wen. Czerwony ryż drożdżowy (RYR) jest źródłem sfermentowanego barwnika stoso-
wanego w Chinach od stuleci jako barwnik pokarmów oraz wzmacniacz smaku.
Podobnie jak w przypadku statyn, działanie hipolipemizujące monakoliny jest udokumentowane badaniami. Nie
wnikając w szczegóły, powoduje ona istotny efekt w zakresie redukcji stężeń LDL (a także cholesterolu całkowi-
tego, 3G, apo B) i zwiększenie stężenia HDL oraz apo A (nieznaczne). Należy podkreślić fakt, iż liczba zdarzeń
niepożądanych, związanych z lekiem lub placebo, nie różniła się istotnie statystycznie między grupami.
 Można rozważyć zastosowanie monakoliny jako uzupełnienie gruntownej modyfikacji stylu życia. Po-
stępowanie terapeutyczne nie może jednak ograniczyć się jedynie do zastosowania tej substancji. Ko-
lejną grupą pacjentów, którym stosowanie monakoliny K może przynieść korzyść są chorzy
z nietolerancją statyn.
 Na podkreślenie zasługuje jednocześnie fakt, że monakolina może zwiększać ryzyko powikłań leczenia
statynami, w tym zwiększać częstość występowania miopatii. Nie należy zatem stosować statyny
i monakoliny w kombinowanym leczeniu dyslipidemii, zwłaszcza u pacjentów, u których klinicznie oce-
niane ryzyko powikłań jest większe.
LECZENIE PRZECIWPŁYTKOWE
Jest powszechnie stosowane u chorych z przewlekłym niedokrwieniem kończyn dolnych. Przyjmowanie tych
leków przez chorych z miażdżycą zmniejsza ryzyko powikłań ze strony układu krążenia. U pacjentów z objawami
niedokrwienia kończyn dolnych rekomenduje się:
 ASA w dawce 75-325 mg/dobę,

 klopidogrel w dawce 75 mg/dobę.
Leczenie przeciwpłytkowe należy rozpocząć u chorych z bezobjawowym przewlekłym niedokrwieniem kończyn

dolnych i współistniejącą miażdżycą tętnic szyjnych (zawroty głowy, omdlenia ortostatyczne) lub wieńcowych.
Bezobjawowe izolowane zwężenie tętnic kończyn dolnych – wątpliwe korzyści z leczenia przeciwpłytkowego.
KWAS ACETYLOSALICYLOWY
Długo był powszechnie stosowany w terapii przewlekłego niedokrwienia kończyn dolnych w niewielkich daw-
kach – ostatnio pojawiły się badania, które podają w wątpliwość korzyści z jego stosowania w tym przypadku,
co wpłynęło na zmianę rekomendacji.
15
INHIBITORY P2Y12
Nowe leki z grupy inhibitorów receptora P2Y12 wykazują większą skuteczność w zmniejszaniu częstości powi-
kłań niedokrwiennych w porównaniu z klasycznym połączeniem ASA z klopidogrelem.
Sam mechanizm blokowania aktywności płytek pozostaje głównym ograniczeniem działania wszystkich wymie-
nionych leków, ponieważ każdy z nich blokuje pojedynczy szlak aktywacji – inhibitory P2Y12 hamują jedynie
ADP-zależną agregację płytek, pozwalając na ich aktywację przez inne mechanizmy (np. przez trombinę).
KLOPIDOGREL
Antagonista receptora P2Y12 – hamuje działanie płytek krwi. Dostępne są dane wskazujące na większą skutecz-
ność klopidogrelu w redukcji ryzyka niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych z przewlekłym
niedokrwieniem kończyn dolnych w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym.
TYKAGRELOR
Antagonista receptora P2Y12 – hamuje działanie płytek krwi. Wyniki przyjmowania tykagreloru w dawce 90 mg
dwa razy dziennie w odniesieniu do redukcji ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych były porównywalne
z wynikami leczenia klopidogrelem. Terapia za pomocą tykagreloru jest jednak obciążona ryzykiem istotnie
częstszych krwawień.
INHIBITORY PAR-1
Ostatnio opublikowano dane dotyczące nowych leków przeciwpłytkowych o odmiennym mechanizmie bloko-
wania aktywności płytek – inhibitorów receptora trombinowego PAR-1 (worapaksar, atopaksar) – z nadzieją na
hamowanie aktywności płytek stymulowanej przez trombinę i tym samym zmniejszenie ryzyka niedokrwienne-
go bez podnoszenia ryzyka krwawień.
Co istotne, trombina jest uważana za najsilniejszy aktywator płytek krwi i odgrywa główną rolę w tworzeniu
zakrzepów na owrzodziałej lub pękniętej blaszce miażdżycowej
WORAPAKSAR
Jest nowym, kompetetywnym i selektywnym antagonistą receptora PAR-1, który jest receptorem dla trombiny
znajdującym się na płytkach krwi. Worapaksar jest syntetyczną pochodną himbacyny stosowaną w postaci
doustnej, charakteryzującą się wysoką biodostępnością.
Dotychczasowe badania wskazują, że stosowanie 2,5 mg worapaksaru w połączeniu z kwasem acetylosalicylo-

wym lub klopidogrelem zmniejsza ryzyko zaostrzenia przewlekłego niedokrwienia kończyny. Taka terapia nie
zmniejsza ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, ale zwiększa ryzyko krwawień (w tym wewnątrzcza-
szkowych). W świetle dotychczasowych wyników, stosowanie łączonej terapii – worapaksaru z kwasem acetylo-
salicylowym/klopidogrelem – może być korzystne u chorych z zaawansowanym niedokrwieniem kończyn dol-
nych lub dużym ryzykiem zaostrzenia niedokrwienia. Korzyści te nie zostały jednak ostatecznie potwierdzone.
16
TERAPIA SKOJARZONA
Nie ma jednoznacznych dowodów wskazujących na korzyści ze stosowania leczenia obejmującego kwas acety-
losalicylowy i klopidogrel u chorych z przewlekłym niedokrwieniem kończyn dolnych (ACC/AHA IIb B). W bada-
niach stwierdzono niewielkie zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów
otrzymujących dwa leki przeciwpłytkowe z jednoczesnym zwiększeniem ryzyka krwawień.
Podwójne leczenie przeciwpłytkowe jest natomiast powszechnie stosowane przez 1-3 miesiące po zabiegach
wewnątrznaczyniowych patologii tętnic kończyn dolnych.
OPORNOŚĆ NA LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
 oporność na kwas acetylosalicylowy może dotyczyć nawet 1/4 chorych,

 część przypadków oporności na leki przeciwpłytkowe jest przejściowa i może być spowodowana na
przykład przez zabieg operacyjny,
 nie ma standardowych metod określania oporności na leki przeciwpłytkowe
LECZENIE PRZECIWKRZEPLIWE
Przez lata nie zalecano stosowania leków przeciwkrzepliwych u chorych z przewlekłym niedokrwieniem koń-
czyn dolnych. Wynikało to z nieskuteczności takiego postępowania – stwierdzano co prawda zmniejszenie czę-
stości występowania powikłań sercowo-naczyniowych, ale było ono związane z istotnym ryzykiem krwawień.
W ostatnim czasie przedstawiono jednak badania wskazujące na korzyści ze stosowania inhibitora czynnika
krzepnięcia Xa – rywaroksabanu – przyjmowanego w małej dawce (2,5 mg dwa razy dziennie) w połączeniu
z kwasem acetylosalicylowym. Stwierdzono względne, 24% zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczynio-
wych – udaru, zawału serca, zgonu sercowo-naczyniowego – u chorych otrzymujących ASA w skojarzeniu z ry-
waroksabanem w porównaniu z osobami przyjmującymi kwas acetylosalicylowy w monoterapii.
Terapia skojarzona rywaroksabanem i kwasem acetylosalicylowym wiązała się jednak z większym ryzykiem
krwawienia, głównie z przewodu pokarmowego, ale nie najbardziej istotnymi i śmiertelnymi krwawieniami
wewnątrzczaszkowymi. Przy uwzględnieniu częstszego krwawienia, złożona terapia z wykorzystaniem rywarok-
sabanu i kwasu acetylosalicylowego związana była z:
 20% redukcją ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych,

 46% redukcją ryzyka niedokrwienia kończyny,
 70% ryzyka dużych amputacji.
LEKI STOSOWANE W CELU REDUKCJI OBJAWÓW CHROMANIA
FDA zaaprobowała do stosowania u chorych z chromaniem przestankowym tylko dwa leki – pentoksyfilinę oraz
cylostazol. Badania przeprowadzone w ostatnich latach wskazują na nieskuteczność stosowania pentoksyfiliny
u pacjentów z chromaniem.
Nie ma dowodów na korzystne działanie chelatacji oraz suplementacji witaminy B u chorych z przewlekłym
niedokrwieniem kończyn dolnych i nie jest rekomendowane stosowanie tych metod terapeutycznych. W reko-
mendacjach amerykańskich ujęto wskazania dotyczące corocznego szczepienia chorych z przewlekłym niedo-
krwieniem kończyn dolnych przeciwko grypie. Opierają się one na wynikach badań obserwacyjnych wskazują-
cych na redukcję powikłań sercowo-naczyniowych, zwłaszcza kardiologicznych, wśród chorych z miażdżycą
szczepionych przeciwko grypie.
17
CYLOSTAZOL
Jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy III. Mechanizm działania leku nie został do końca określony, ale
związany jest z zahamowaniem rozpadu trójfosforanu adenozyny (ATP) w mięśniach szkieletowych, działaniem
przeciwpłytkowym, rozszerzeniem naczyń, hamowaniem proliferacji komórek mięśni gładkich ściany naczynia
i poprawą profilu lipidowego. Istotnym ograniczeniem terapii cylostazolem jest przeciwwskazanie do stosowa-
nia u chorych z niewydolnością serca. Cylostazol nie wpływa istotnie na ryzyko zgonu lub incydentów sercowo-
naczyniowych u chorych z przewlekłym niedokrwieniem kończyn dolnych.
U około 20% pacjentów występują działania niepożądane, do których należą: bóle i zawroty głowy, biegunka
oraz zaburzenia rytmu serca. Najczęściej są one łagodne, ustępujące samoistnie, istotnie jednak zmniejszają
odsetek przewlekle stosujących cylostazol.
Zalecane dawkowanie tego leku w przewlekłym niedokrwieniu kończyn dolnych to 100 mg dwa razy dziennie.
Oczekiwana korzyść ze stosowania cylostazolu to wydłużenie dystansu chromania o 25-40% – 43 m. Wydłuże-
nie chromania może wymagać nawet kilkumiesięcznej terapii.
NAFTYDROFURYL
Antagonista receptora 5-hydroksytryptaminy typu 2, hamuje agregację płytek krwi i rozszerza naczynia. Lek
został zarejestrowany w Europie do leczenia chorych z chromaniem przestankowym. Metaanaliza wskazuje na
istotne wydłużenie dystansu chromania u pacjentów z przewlekłym niedokrwieniem kończyn dolnych. Propo-
nowane dawkowanie to 100-200 mg przyjmowane trzykrotnie w ciągu doby przez co najmniej 3 miesiące.
Efekt działania naftydrofurylu jest niezbyt duży, średnio dystans chromania wydłuża się o 26%. Lek zmienia
skład wydalanego moczu, prowadząc do odkładania się złogów wapniowych w drogach moczowych. Przeciw-
wskazaniami do stosowania naftydrofurylu są z tego powodu hiperoksaluria, kamica nerkowa i zaburzenia dzia-
łania nerek. W celu zmniejszenia ryzyka powikłań, wskazane jest unikanie odwodnienia.
18
LEKI DZIAŁAJĄCE NA KREW – WYKŁAD 21
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE KRZEPLIWOŚĆ KRWI

LEKI PRZECIWPŁYTKOWE (HAMUJĄCE AGREGACJĘ PŁYTEK)
Płytki krwi mogą być pobudzane m.in. przez trombinę, kolagen, tromboksan (TXA2) oraz kwas adenozynodifos-
foranowy (ADP). ADP pobudza płytki przez receptory dla ADP. Efektem końcowym pobudzenia trombocytów
jest ekspresja na ich powierzchni receptora GPIIb/IIIa dla fibrynogenu. Dopiero związanie do niego fibrynogenu
wyzwala tworzenie zakrzepu płytkowego.
ASA tienopirydyny i inne antagoniści GPIIb/IIIa
klopidogrel
abciksimab
prasugrel
leki eptifibatyd
tikagrelor
tirofiban
tiklopidyna
nieodwracalne
nieodwracalny blokowanie receptora
mechanizm blokowanie receptora dla
inhibitor COX-1 płytek GPIIb/IIIa
ADP typu P2Y12
inne leki przeciwpłytkowe
dipirydamol hamuje fosfodiesterazę i zwiększa stężenie cAMP, a zmniejsza syntezę TXA2
Agregację płytek krwi można zahamować:
1. hamując powstawanie TXA2,

2. blokując receptory ADP,
3. blokując receptory GPIIb/IIIa.
KWAS ACETYLOSALICYLOWY
Nieodwracalny inhibitor COX-1 – hamuje tworzenie tromboksanu A2. Zahamowanie jest trwałe – dopiero
kolejne pokolenie płytek ma zdolności agregacyjne (pojawiają się po ok. tygodniu). Dawka jest mniejsza od
analgetycznej. W ramach profilaktyki wtórnej: 162-325 mg wstępnie, a następnie przewlekle 75-162 mg/dobę.
Bezwzględne przeciwwskazania to udokumentowana nadwrażliwość na ASA, patologie w zakresie płytek krwi

w wywiadzie, czynne krwawienie. W przypadku nietolerancji – klopidogrel.
KLOPIDOGREL
Blokuje receptor P2Y12, co uniemożliwia ekspresję receptora GPIIa/IIIb. Osłabia aktywację płytek, zmniejsza
agregację, wydłuża czas krwawienia, zmniejsza lepkość krwi. Leczenie ASA + klopidogrel jest zalecane praktycz-
nie u wszystkich pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i NSTEMI (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75
mg/dobę). Rekomenduje się stosowanie klopidogrelu przed zabiegami PCI. Podwójna terapia koreluje z większą
liczbą dużych krwawień, ale takich, które nie zagrażają życiu – szczególnie widocznie przy by-passach.
19
PRASUGREL, TIKAGRELOR – NOWE LEKI
Znacznie szybszy początek działania niż klopidogrel (ok. 30 minut w porównaniu do 2-4 godzin). Nowe leki po-
wodują również znacznie większe zahamowanie agregacji płytek. Zalecane do stosowania w STEMI. Stosowane
w połączeniu z ASA przez rok po OZW.
Prasugrel – dawka wysycająca – 60 mg, podtrzymująca – 10 mg/dobę. Ryzyko krwawień jest większe – nie po-
dajemy u pacjentów z udarem mózgu/TIA w wywiadzie, u osób po 75. roku życia (z wyjątkiem pacjentów z grup
wysokiego ryzyka – z cukrzycą, przebytym zawałem).
klopidogrel prasugrel tikagrelor

blokowanie receptora
nieodwracalne nieodwracalne odwracalne
P2Y12 dla ADP
aktywność prolek prolek substancja aktywna
początek działania 2-4 godz. 30 min. 30 min.
maksymalna inhibicja 3-5 dni 2-4 godz. 1-3 godz.
czas odstawienia przed
5 dni 7 dni 5 dni (wg ChPL – 7 dni)
dużymi operacjami
dawka nasycająca 300 mg (pilne – 600 mg) 60 mg 180 mg
dawka podtrzymująca 1x75 mg 1x10 mg 2x90 mg
omeprazol, esomeprazol,
interakcje
polimorfizm
ANTAGONIŚCI GPIIA/IIIA
Abciksimab to fragment monoklonalnego przeciwciała przeciwko receptorowi GPIIb/IIIa. Wskazaniem do stoso-

wania jest PCI (w bolusie przed zabiegiem, później we wlewie przez 12 h w dawce 0,25 mg/kg).
OGÓLNE WSKAZÓWKI CO DO LECZENIA
 Dla pacjentów, u których ryzyko powikłań zatorowych jest wysokie, rekomenduje się po odstawieniu
leków antyagregacyjnych terapię pomostową z heparyną.
 Chorzy pod OZW i migotaniu przedsionków powinni otrzymać antagonistów witaminy K i, do czasu
osiągnięcia INR terapeutycznego (2,0) – heparynę drobnocząsteczkową.
ANTYKOAGULANTY (HAMUJĄCE POWSTAWANIE SKRZEPU)
zakrzepica żylna (zakrzep czerwony)  zastój krwi, aktywacja kaskady krzepnięcia  antykoagulanty
zakrzepica tętnicza (zakrzep biały)  uszkodzenie śródbłonka, aktywacja płytek  leki przeciwpłytkowe
heparyna inhibitory trombiny

antagoniści wit. K inhibitory czynnika Xa
niefrakcjonowana (czynnik IIa)
doustne i.v./s.c. doustne s.c. doustne
hamują syntezę heparyny
inaktywuje czynniki
czynników II, VII, drobnocząsteczkowe
II, IX, X, XI, XII
IX, X i białka C enoksaparyna
rywaroksaban dalteparyna
apiksaban nadroparyna dabigatran
warfaryna endoksaban analogi hirudyny
acenokumarol biwalirudyna
lepirudyna
fondaparinuks
20
HEPARYNA
NIEFRAKCJONOWANA (STANDARDOWA, HNF)
Ma dużą masę cząsteczkową, zawiera długie łańcuchy (kwas uronowy + glukozoamina). Jej farmakokinetyka
jest zróżnicowana. Wymaga monitorowania koagulologicznego (oznaczenia APTT co 6 godzin aż 2 kolejne wyni-
ki będą się mieściły w docelowym zakresie – wtedy co dobę). Podczas leczenia min. raz dziennie konieczna
pełna morfologia. HNF to antykoagulant bezpośredni – sama reaguje z czynnikami krzepnięcia. Wytwarzana jest
naturalnie w komórkach tucznych. Neutralizuje trombinę i hamuje jej powstawanie.
 aktywuje antytrombinę III (pośrednie działanie),

 hamuje czynniki IXa, Xa, XIa, XIIa,
 hamuje agregację płytek (duże stężenia), Przeciwkrzepliwe działanie HNF
 uwalnia lipazę lipoproteinową, utrzymuje się 2-4 godziny.
 przyspiesza rozkład histaminy,
 zmniejsza wytwarzanie aldosteronu
Drogi podania to i.v., s.c. oraz na skórę. Nie wchłania się doustnie, a podana domięśniowo powoduje krwiaki.
Działanie przeciwzakrzepowe jest zmienne.
 Wlew heparyny niefrakcjonowanej powinien trwać co najmniej 48 godzin od wystąpienia niestabilnej

dławicy piersiowej lub NSTEMI.
 Pierwsza dawka (60 j./kg) podawana jest we wstrzyknięciu, a następnie we wlewie (12 j./kg/h).
 W zatorowości płucnej wyjściowo podawany jest bolus 80 j./kg, a następnie ciągły wlew w dawce po-
czątkowej 18 j./kg/h (nie mniej niż 1250 j./h).
Rzadkim powikłaniem jest autoimmunologiczna małopłytkowość poheparynowa z towarzyszącą zakrzepicą

(mechanizm – patogenne IgG, które aktywują płytki). Ogólnie powikłaniem stosowania wszelkich heparyn jest
małopłytkowość. Typowo pojawia się to po 5-10 dniach. Powikłania krwotoczne praktycznie nie występują.
W ostrej fazie małopłytkowości – odstawić heparynę i nie zastępować jej antagonistami witaminy K,
ponieważ mogą nasilić zakrzepicę. Leki te mogą być stosowane, gdy liczba płytek wzrośnie powyżej
100 tys./ml w min. 5 kolejnych dniach, a prawidłowy INR utrzyma się chociaż 48 godzin. Należy do nich
dołączyć coś z tego zestawu: lepirudyna, danaparoid sodu, argatroban, biwalirudyna, fondaparinuks.
DANAPAROID
Mieszanina glikozaminoglikanów uzyskana po ultrafiltracji wyciągu błony śluzowej jelit świń po wyekstraho-
waniu heparyny (siarczan heparanu + siarczan dermatanu + siarczan chondroityny). Działa głównie anty-Xa.
HIRUDYNA
Białko, inhibitor trombiny, Izolowane ze śliny pijawek. Stosowane miejscowo w chorobach naczyń skórnych.
LEPIRUDYNA
Rekombinowana pochodna hirudyny stosowana do leczenia i profilaktyki powikłań zakrzepowych u pacjentów

z trombocytopenią wywołaną przez heparyny.
21
DESIRUDYNA
Rekombinowana pochodna hirudyny. Stosowana w profilaktyce zakrzepicy pooperacyjnej w operacjach endo-

protezowania stawu biodrowego i kolanowego.
BIWALIRUDYNA
Analog hirudyny stosowany w niestabilnej chorobie wieńcowej u osób poddanych PCI.
ARGATROBAN
Syntetyczny inhibitor trombiny stosowany do leczenia i profilaktyki powikłań zakrzepowych u osób z trombocy-
topenią wywołaną przez heparyny. Leki przeciwzakrzepowe stosowane profilaktycznie u pacjentów z małopłyt-
kowością indukowaną heparynami to również: lepirudyna, danaparoid sodu, fondaparinuks.
Inne działania niepożądane heparyn:
 przejściowe zwiększenie aktywności AspAT, AlAT,

 łagodny hiperaldosteronizm,
 odczyny alergiczne,
 przejściowe łysienie,
 ryzyko osteoporozy (głównie przy niefrakcjonowanych).
Jeśli konieczne jest natychmiastowe odwrócenie przeciwzakrzepowego wpływu heparyny niefrakcjo-

nowanej, to podaje się dożylnie siarczan protaminy (max dawka to 50 mg, tempo iniekcji – do 5 mg/min.).
Zbyt szybkie podanie może spowodować spadek ciśnienia tętniczego i zwolnienie akcji serca. Czas eliminacji po
podaniu s.c. jest dłuższy niż po i.v.
Heparyny niefrakcjonowane są preferowane u chorych z niewydolnością nerek (drobnocząsteczkowe są

zwykle eliminowane przez nerki). Ponadto, przy ryzyku krwawień lepiej podać niefrakcjonowaną, ponie-
waż lepiej odpowiada na siarczan protaminy.
1 mg na 100 j. <30 min. od ostatniej dawki

0,5-0,75 mg 30-60 min.
0,375-0,5 mg 61-120 min.
0,25-0,375 mg >120 min.
drobnocz.: 1 mg <3-4 godz.
Leczenie doustnym lekiem przeciwzakrzepowym można rozpocząć już w 1. dobie terapii heparyną. Prowadzi się
je aż do uzyskania przez min. 2 kolejne doby INR>2.0, przy czym leczenie heparyną musi trwać min. 5 dni.
Stosując heparynę dąży się do wydłużenia PTT 1.5-2.5 razy (jeśli jest on wyjściowo wydłużony, to rozważ zespół
antyfosfolipidowy i kontroluj anty-Xa).
22
DROBNOCZĄSTECZKOWA
niefrakcjonowana drobnocząsteczkowa
i.v., s.c. s.c.
efekty zróżnicowane efekty przewidywalne
częste krwawienia rzadsze krwawienia
szpital ambulatoryjnie/szpital
długi czas działania
dostępność biologiczna 30% dostępność biologiczna 90%
aPTT aktywność anty-Xa
Ma małą masę cząsteczkową – złożona jest z krótkich łańcuchów. Hamuje głównie czynniki Xa i IIa, wytwarzanie
i działanie trombiny. Okres półtrwania to 4-6 godzin przy podaniu s.c.
 enoksaparyna
 dalteparyna
 tinzaparyna
 nadroparyna
Nie jest konieczne monitorowanie skuteczności antykoagulacyjnej. Rzadsza jest małopłytkowość, częstość
krwawień – bez zmian. Ewidentną korzyść z wyboru HDCz odnotowano tylko dla enoksaparyny u pacjentów
z NSTEMI. Stosowanie jest utrudnione u pacjentów otyłych i z niewydolnością nerek.
W celu uniknięcia krwawień, aktywność anty-Xa określa się po 4 godzinach od ostatniej iniekcji (co 12 h):
 anty-Xa, poziom terapeutyczny: 0,3-0,7 j./ml,

 stężenia heparyny w surowicy, poziom terapeutyczny: 0,2-0,4 j./ml.
HNF odstawiamy na 2-6 godzin przed operacją, drobnocząsteczkowe – 12-24 godziny przed,
a fondaparynuks na 24-48 godzin przed operacją.
metabolizm zmniejszenie
lek mechanizm eliminacja interakcje monitorowanie
(cyt P450) dawki w NN
siateczka
HNF inh. Xa i IIa nie nie nie APTT
śródbłonek
HDCz inh. Xa nerki 80% nie nie tak anty-Xa
fondaparynuks inh. Xa nerki 100% nie nie tak anty-Xa
Wskazania do heparyn: Przeciwwskazania bezwzględne:
 profilaktyka zakrzepicy,  aktywne krwawienia,

 zawał mięśnia sercowego,  świeże krwawienie wewnątrzczaszkowe,
 niestabilna dusznica bolesna,  niewyrównana skaza krwotoczna,
 DIC,  nadwrażliwość na lek,
 krążenie pozaustrojowe.  HIT wywołany heparyną.
Przeciwwskazania względne: niedawne krwawienia z przewodu pokarmowego  objawowe nadciśnienie wrot-

ne, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze  rozwarstwienie aorty  retinopatia cukrzycowa  guz mózgu 
stan bezpośrednio po operacji mózgu, rdzenia kręgowego, oka.
23
DOUSTNE ANTYKOAGULANTY - PORÓWNANIE
metabolizm zmniejszenie
lek mechanizm eliminacja interakcje monitorowanie
(cyt P450) dawki w NN
inh. II, VII, liczne leki,
AWK różnie tak nie INR
IX, X pokarm
dabigatran inh. IIa nerki 80% nie silne inhib. tak zmod. TT/ECT
i induktory
rywaroksaban inh. Xa nerki 65% trochę tak anty-Xa/PT
GP-P
ANTAGONIŚCI WITAMINY K
Hamują syntezę protrombiny oraz czynników VII, IX i X w wątrobie. Działają po ok. 3 dniach.
zredukowana witamina K prekursor protrombiny
reduktaza epoksydu
witaminy K
utleniona witamina K protrombina
WARFARYNA/ACENOKUMAROL
Hamuje reduktazę epoksydu witaminy K. Zmniejsza produkcję czynników VII, IX, X, II oraz białka C. Pochodne
hydroksykumaryny działają z opóźnieniem, a dawkowanie powinno odbywać się pod kontrolą INR (wyliczany na
bazie PT) – wydłużenie 2-3x w stosunku do normy.
INR
chorzy bez antykoagulantów 0.8-1.2
u chorych na migotanie przedsionków, z żylną chorobą
2.0-3.0
zakrzepowo-zatorową i w zatorowości płuc
u chorych ze wszczepionymi sztucznymi mechanicznymi 2.5-3.5
zastawkami serca (wyjątek – aortalna) 2.0-3.0*
u osób z wszczepionymi biologicznymi zastawkami, 2.0-3.0
pierwsze 3 miesiące od wszczepienia (wyjątek – mitralna) 2.3-3.5*
Większość małych zabiegów stomatologicznych można przeprowadzać przy INR 2-3. Zabiegi z dużym ryzykiem
krwawienia przeprowadza się, gdy INR <1,5 (przejście na terapię pomostową – HDCz). Zaleca się nieodstawianie
VKA przed zabiegami o niskim ryzyku krwawienia u chorych obciążonych dużym ryzykiem zakrzepowo-zatoro-
wym – po upewnieniu się, że INR jest w zakresie terapeutycznym, a najlepiej w dolnych granicach.
Przygotowanie do zabiegu:
1. Odstawienie warfaryny na 5 dni przed zabiegiem, a acenokumarolu – na 2-3 dni przed.

2. 24 godziny po ostatniej dawce VKA włącza się HDCz.
3. 1 dzień przed zabiegiem należy oznaczyć INR, a jeśli wynosi >1,5, należy podać witaminę K1 1-2 mg p.o.
4. Heparynę należy przestać stosować na 20-24 godziny przed zabiegiem albo jeśli pacjent stosuje ją 2x dz., to podać
tylko dawkę poranną, a jeśli 1x dz., to 50% dawki dobowej.
5. Po zabiegu warfaryna lub acenokumarol mogą zostać włączone po 12-24 h, a heparyna – min. 24 h po zabiegu.
6. Odstawić HDCz 5 dni po zabiegu w przypadku warfaryny i 1-2 dni po zabiegu w przypadku acenokumarolu. Ozna-
czyć INR czy mieści się w przedziale.
24
W przypadku zabiegów pilnych – podać witaminę K i.v. w dawce 2-4 mg i osocze świeżo mrożone/koncentrat
kompleksu protrombiny, jeśli konieczne.
 Wskazania: profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. sztuczne zastawki, AF).

 Niepożądane: powikłania krwotoczne, obrzęk Quinckego, martwica skóry, zespół purpurowych stóp.
 Przeciwwskazania: skazy krwotoczne, choroba wrzodowa, ciężkie nadciśnienie tętnicze, zaawanso-
wany wiek, ciąża, niewydolność wątroby.
acenokumarol warfaryna
T1/2 8-10 h 36-42 h
normalizacja INR po odstawieniu 2-3 dni ok. 5 dni
skuteczność brak różnic
dobowe zapotrzebowanie x 1.5-2x większe
pierwszy dzień: 6 mg pierwszy dzień: 10 mg
dawkowanie
drugi dzień: 4 mg drugi dzień: 5 mg
dostępne dawki 1 i 4 mg 3 i 5 mg
Chorzy przyjmujący przewlekle VKA wymagają edukacji (dieta, leki, alkohol) i systematycznej kontroli INR (max.
co 4-8 tygodni).
INTERAKCJE
leki nasilające działanie antykoagulantów leki hamujące działanie antykoagulantów
• amiodaron • azatiopryna
• allopurynol • barbiturany
• ASA • cyklosporyna
• cymetydyna • dizopiramid
• erytromycyna • leki antykoncepcyjne
• flukonazol • karbamazepina
• heparyna • meselazyna
• NLPZ • spironolakton
• fluorochinolony • witamina C
• IPP (omeprazol) • witamina K (również w diecie)
• alkohol • źeń-szeń, dziurawiec
synergizm  leki przeciwpłytkowe, NLPZ, miłorząb (Ginkgo biloba)

antagonizm  witamina K (również w diecie)
wypieranie z połączeń z białkami  salicylany
hamowanie syntezy witaminy K  antybiotyki niszczące fizjologiczną florę
Dawka VKA konieczna do uzyskania docelowych wartości uwarunkowana jest czynnikami genetycznymi (poli-
morfizmy cytochromu CYP2C9, mutacje czynników krzepnięcia, protrombiny), innymi stosowanymi lekami (np.
długotrwałą antybiotykoterapią), biegunką, płynną parafiną, chorobami wątroby, paleniem tytoniu (zwiększa
zapotrzebowanie na VKA).
NOWE ANTYKOAGULANTY DOUSTNE (NOAC)
 doustne bezpośrednie inhibitory trombiny (IIa) – dabigatran,

 doustne inhibitory czynnika Xa – rywaroksaban, apiksaban
25
Wskazania to prewencja pierwotna powikłań zakrzepowo-zatorowych u dorosłych po alloplastyce całkowitej

stawu biodrowego/kolanowego, prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych z migotaniem
przedsionków lub czynnikami ryzyka (wcześniejszy udar/TIA, wiek >75 lat, niewydolność serca od NYHA2,
cukrzyca, nadciśnienie tętnicze), leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (prewencja nawrotów).
Zalecenia kardiologiczne:
 stosujemy – zwężenie zastawki aortalnej, niedomykalność aortalna, niedomykalność mitralna (z AF),

u chorych z AF po 3 miesiącach od wszczepienia biologicznej zastawki aortalnej,
 nie stosujemy – u chorych z AF i umiarkowanym/ciężkim zwężeniem zastawki mitralnej, z mechaniczną
protezą zastawkową (krzepnięcie na sztucznej powierzchni nie jest podatne na hamowanie tylko
jednego czynnika krzepnięcia).
U otyłych należy stosować ostrożnie – mniejsza skuteczność (oznaczenia stężenia NOAC i HDCz). W przypadku
warfaryny, otyli mają bardzo niestabilny INR. Paradoksalnie, AF u otyłych z użyciem NOAC skutkuje mniejszym
ryzykiem udaru, jak i poważnego krwawienia. Zespół antyfosfolipidowy powinien zniechęcać do stosowania tej
grupy leków. Należy pamiętać, że jego diagnostyka wymaga min. 24 h przerwy w leczeniu.
Terapia pomostowa ani monitorowanie laboratoryjne nie są konieczne w leczeniu NOAC. Należy jednak brać
pod uwagę funkcję nerek.
Zabiegi z niskim ryzykiem krwawienia mogą być wykonywane po 12-24 h od ostatniej dawki leku lub tuż przed
kolejną dawką, jeśli opuszczona została 1 dawka poranna.
lek zabieg z niskim ryzykiem krwawienia zabieg z dużym ryzykiem krwawienia

dabigatran
rywaroksaban 24 h po zabiegu – włączenie 48 h po zabiegu – włączenie
apiksaban
BEZPOŚREDNIE INHIBITORY TROMBINY
W porównaniu z heparynami: nie potrzebują do działania antytrombiny, nie wchodzą w reakcje z białkami
osocza, nie powodują trombocytopenii.
BIWALIRUDYNA
Bezpośredni i swoisty inhibitor, który działa na trombinę frakcji płynnej i skrzepu. Wiąże się z punktem katali-
tycznym, jak i z zewnętrznym punktem wiążącym aniony trombiny. Powoduje zahamowanie rozszczepiania fi-
brynogenu do fibryny, aktywacji czynników V, VIII, XIII, pobudzania gromadzenia się płytek.
Po podaniu i.v. szybko ulega dystrybucji do osocza i płynu pozakomórkowego. Nie wiąże się z białkami osocza
innymi niż trombina ani z erytrocytami. Rekomendowana dla pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, pac-
jentów poddawanych PCI (w tym ze STEMI), chorych z OZW (NSTEMI). Stosowany z ASA lub klopidogrelem.
Inne bezpośrednie inhibitory trombiny (lepirudyna, argatroban)  przy małopłytkowości poheparynowej.
26
DABIGATRAN
Silny, kompetycyjny, odwracalny, bezpośredni inhibitor trombiny. Zapobiega przekształcaniu fibrynogenu w fi-
brynę, hamuje wolną trombinę i tą związaną z włóknikiem, hamuje agregację płytek. Stosowany w terapii po-
trójnej (ASA + klopidogrel + dabigatran).
INHIBITORY CZYNNIKA XA
FONDAPARYNUKS
Syntetyczny, wybiórczy inhibitor Xa (działa poprzez antytrombinę III – nasila jej działanie kilkaset razy). Nie dzia-
ła na trombinę (II), nie wpływa na testy krzepnięcia ani na czas krwawienia. Równie skuteczny w zatorowości
płucnej, co heparyna i równie skuteczny w DVT, co enoksaparyna.
Wydalany całkowicie przez nerki (nie podawać przy niewydolności i po 75. roku życia – ryzyko kumulacji dawki
i powikłań krwotocznych). Istnieją przesłanki do stosowania w małopłytkowości indukowanej heparyną. Ma
pierwszeństwo u pacjentów z terapią zachowawczą i wysokim ryzykiem krwawienia.
Podobny mechanizm ma indaparynuks (w trakcie badań), ale mógłby być podawany 1x/tyg., a nie raz na dobę.
RYWAROKSABAN
Wysoce wybiórczy, bezpośredni inhibitor Xa. Nie hamuje bezpośrednio trombiny, nie wpływa na płytki krwi.
Stosowany w przypadku upośledzenia czynności nerek.
LEKI FIBRYNOLITYCZNE (ROZPUSZCZAJĄCE SKRZEP)
Powodują aktywację endogennego układu fibrynolizy, co prowadzi do rozpuszczania skrzepu i udrożnienia

światła naczynia. Za rozpuszczanie skrzepu odpowiedzialna jest plazmina (degraduje nie tylko fibrynę, ale także
fibrynogen i niektóre inne osoczowe czynniki krzepnięcia), która powstaje pod wpływem t-PA ze śródbłonka
(t-PA działa jednak szybciej i wydajniej na plazminogen związany z fibryną niż na wolny).
Wszystkie działają podobnie – pośrednio (streptokinaza) lub bezpośrednio (pozostałe) powodują przejście
plazminogenu w plazminę. Różnią się właściwościami farmakologicznymi i wybiórczością działania na skrzep-
linę. Fibrynolityki mogą być podawane dożylnie lub do tętnic wieńcowych.
 Kontrola leczenia – oznaczanie: czasu trombinowego, czasu lizy skrzepu, stężenia fibrynogenu i pro-
duktów jego degradacji. Po zakończeniu leczenia: heparyna  acenokumarol.
 Wskazania obejmują leczenie w: STEMI (do 12 h od pierwszych objawów), zatorze tętnicy płucnej,
zakrzepicy żył głębokich, ostrej zakrzepicy i zatorach tętnic obwodowych.
 Działania niepożądane: duże krwawienia, krwotoki wewnątrzczaszkowe ( deficyty neurologiczne,
zgony), hipotonia, nadwrażliwość na lek, odczyny alergiczne (SK), udary mózgu (seniorzy, niska masa
ciała, nadciśnienie – predysponują do nich).
 Leczenie skutkuje mniejszą skłonnością do nawrotów zatorów w płucach.
Bezwzględne przeciwwskazania: rozwarstwienie aorty, ostre zapalenie osierdzia, czynne krwawienie z narzą-
dów wewnętrznych, przebyty udar krwotoczny mózgu, choroba naczyń mózgowych (tętniaki, przetoki tętniczo-
żylne, nowotwory mózgu).
Objawy przedawkowania trombolityków znosi aprotynina.
27
I GENERACJA LEKÓW: STREPTOKINAZA (BIAŁKO WYTWARZANE PRZEZ STREPTOCOCCUS)
Sama streptokinaza nie ma właściwości enzymatycznych, ale tworzy kompleks z plazminogenem, co powoduje
zmianę jego konformacji i ułatwia aktywację. Wiąże zarówno formę wolną, jak i w skrzepie. Większość ludzi ma
jednak przeciwciała przeciwko streptokokom (utrzymują się nawet 10 lat), więc na początku wskazane jest
podanie dawki wysycającej. Mogą one być przyczyną reakcji alergicznej – nie stosować po niedawnej infekcji
paciorkowcowej (rok po) ani po wcześniejszym leczeniu tym samym preparatem.
Nadal najpopularniejsza w Polsce. Podanie może wywołać odczyn gorączkowy, hipotonię, wysypkę skórną. Po-
ważne reakcje uczuleniowe (w tym wstrząs anafilaktyczny) zdarzają się rzadko.
Rekomendowana u osób starszych (mniejsze ryzyko udaru).
II GENERACJA: REKOMBINOWANY AKTYWATOR PLAZMINOGENU (RT-PA, ALTEPLAZA)
Ma większe powinowactwo do plazminogenu związanego z fibryną (tego w skrzepie). Uzyskiwana na drodze

inżynierii genetycznej (wprowadzony ludzki gen t-PA do komórek E. coli).
III GENERACJA LEKÓW: RETEPLAZA, LANOTEPLAZA, TENEKTEPLAZA
Tworzone na drodze modyfikacji t-PA. Mają jeszcze większe powinowactwo do plazminogenu związanego z fi-
bryną – plazmina trawi wtedy wyłącznie skrzeplinę. Zwiększa to efektywność leczenia i zmniejsza jednocześnie
ryzyko powikłań krwotocznych. Leki III generacji różnią się między sobą wrażliwością na inhibitor aktywatora
plazminogenu (PAI-1) oraz czasem działania.
PRZECIWWSKAZANIA (FIBRYNOLITYKI + PRZECIWZAKRZEPOWE)
skaza krwotoczna  czynna choroba wrzodowa, przebyte krwawienia z przewodu pokarmowego  niedawny
udar mózgu, guz mózgu, operacja lub uraz głowy  tętniak rozwarstwiający aorty  wczesny okres po operacji,
nakłuciu tętnicy, biopsji narządu wewnętrznego  nadciśnienie tętnicze (>200/110 mmHg)  ciężka niewydol-
ność nerek (HDCz) i wątroby (pochodne kumaryny)  ciąża (pochodne kumaryny)
LECZENIE NIEMASYWNEJ ZATOROWOŚCI PŁUCNEJ
Leki z wyboru to HDCz (zwłaszcza u pacjentów onkologicznych) lub HNF. Początkowe leczenie powinno trwać 5-
10 dni. Jeśli planuje się stosowanie antagonistów witaminy K przewlekle, to powinno się je rozpocząć w pierw-
szych dniach leczenia heparyną (ułatwia to sprawę, jeśli wystąpi indukowana małopłytkowość).
28
LEKI ZWIĘKSZAJĄCE KRZEPLIWOŚĆ

LEKI HAMUJĄCE FIBRYNOLIZĘ
Hamują przekształcanie plazminogenu w plazminę, blokując aktywatory plazminogenu. Plazmina rozpuszcza fi-
brynę, a kwas traneksamowy hamuje działanie plazminy.
KWAS TRANEKSAMOWY
Przeciętna dawka to 15 mg/kg m.c. co 6-8 godzin. Stosowany w przypadku krwawienia z dróg rodnych, przewo-
du pokarmowego, krwawień po zabiegach chirurgicznych czy otolaryngologicznych. W stomatologii – stoso-
wany do płukania jamy ustnej 10 minut przed zabiegiem i/lub 3-4 razy dziennie przez dwa dni po zabiegu.
APROTYNINA
Hamuje powstawanie i działanie plazminy (działa natychmiast) oraz innych proteaz (np. trypsyny, chymotryp-
syny). Wskazania: krwawienia (np. poporodowe, po leczeniu trombolitycznym), ostre zapalenie trzustki, DIC.
LEKI PRZYSPIESZAJĄCE POWSTAWANIE SKRZEPU
FITOMENDATION
Naturalna substancja z grupy witamin K, niezbędna do wątrobowej syntezy osoczowych czynników krzepnięcia
II, VII, IX, X, które warunkują prawidłowy przebieg krzepnięcia. Witamina K znajduje się w zielonych warzywach,
wątrobie, żółtkach jaj i mleku. Szybko się wchłania z przewodu pokarmowego, jest magazynowana w wątrobie.
Wskazania:
 Hipoprotrombinemia spowodowana przedawkowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych – po-

chodnych kumaryny i indandionu (lek nie jest skuteczny w wypadku przedawkowania heparyny).
 Zapobieganie niedoborom i leczenie niedoborów witaminy K, leczenie hipoprotrombinemii spowodo-
wanej stosowaniem antybiotyków, salicylanów lub żółtaczką mechaniczną.
 Stany dużego zapotrzebowania na wit. K: ch. wątroby, zab. wchłaniania/trawienia (np. mukowiscydoza).
Działanie terapeutyczne po podaniu p.o. rozpoczyna się po 6-10 h, t1/2 wynosi 2-4 h. Po podaniu pozajelitowym
działanie rozpoczyna się po 1-2 h, po 3-6 h widoczny jest wpływ na zaburzenia krzepnięcia, a w ciągu 12-14 h
może dojść do normalizacji wskaźnika protrombiny.
Dawkowanie:
 początkowo p.o. 10 mg, maks. 30 mg lub, w wyjątkowych przypadkach, 50 mg; jeśli 12-48 h po poda-
niu leku czas protrombinowy nie uległ zadowalającej poprawie, dawkę można powtórzyć,
 i.m. dorośli: 10 mg, w razie potrzeby dawkę można powtórzyć po 8-12 h.
ETAMSYLAT
Wzmacnia i uszczelnia śródbłonek naczyń krwionośnych – skraca czas krwawienia. Nie wpływa na elementy
kaskady krzepnięcia – nie zmienia czasu protrombinowego, nie powoduje ryzyka nadmiernej krzepliwości. Nie
hamuje krwotoków z dużych naczyń krwionośnych – działa dobrze na krwawienia powierzchniowe i hamuje
29
powstawanie wybroczyn krwawych. Jest to lek syntetyczny do podawania p.o., i.v., i.m. Możliwe jest też nasą-
czenie kompresu i przyłożenie go bezpośrednio do rany.
Leki pomocnicze ( przepuszczalność naczyń,  elastyczność): witamina C, rutyna, Venoruton.
DOBESYLAN WAPNIA
Działa na ściany naczyń włosowatych – poprawia czynność śródbłonka, zwiększa opór, zmniejsza przepuszczal-
ność (przeciwnie do histaminy i bradykininy). Zmniejsza nadmierną lepkość krwi i osocza przez obniżenie stę-
żenia fibrynogenu oraz α-globulin. Hamuje rozpad kolagenu. Poprawia plastyczność erytrocytów i hamuje ich
zdolność do zlepiania się. Usprawnia mikrokrążenie, pośrednio zwiększa drenaż limfatyczny. Poprawia obwodo-
we krążenie żylne, zmniejsza obrzęki, poprawia perfuzję tkanek.
Wskazania:
 mikroangiopatia (szczególnie retinopatia cukrzycowa),

 wszystkie postaci przewlekłej niewydolności naczyń żylnych,
 lek wspomagający (zapalenie żył powierzchownych, zespół pozakrzepowy, zastoinowe zapalenie skóry,
obrzęki, zaburzenia krążenia tętniczo-żylne, upośledzenie mikrokrążenia, guzki krwawnicze).
P.o. zwykle 0,5-1,0 g/dobę podczas posiłku (w retinopatii cukrzycowej: 1,0-1,5 g/dobę) przez kilka tyg.-mies..
LEKI DZIAŁAJĄCE MIEJSCOWO
Trombina – enzym warunkujący przemianę fibrynogenu w fibrynę. Miejscowo stosuje się roztwór o stężeniu
100-1000 j./ml. Na krwawiące miejsce przykłada się nasączony trombiną kompres – stosowana wyłącznie miejs-
cowo w hamowaniu intensywnych krwawień zewnętrznych. Jest nietrwała, więc należy przygotować roztwór
bezpośrednio przed zastosowaniem.
Spongostan Dental – gąbka, która przy bezpośrednim kontakcie z raną aktywuje płytki i rozpoczyna proces
krzepnięcia. Wchłania płyn i uciska mechanicznie krwawiące naczynie. Po 3-5 tygodniach Spongostan jest
wchłaniany przez tkanki i nie trzeba go usuwać.
Leki działające miejscowo: woda utleniona, adrenalina.
LEKI SUBSTYTUCYJNE
Dostarczają brakującego czynnika krzepnięcia u osób z hemofilią.
 Stężone preparaty czynnika VIII – stosowane jako profilaktyka krwawień i leczenie u chorych na hemo-
filię A. Przetoczenie 1 j./kg zwiększa aktywność czynnika w osoczu o 2% normy.
 Stężone preparaty czynnika IX – stosowane jako profilaktyka krwawień i leczenie u chorych na hemo-
filię B. Przetoczenie 1 j./kg zwiększa aktywność czynnika w osoczu o 1% normy.
30
LECZENIE ANEMII
NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU ŻELAZA
Spowodowana jest upośledzeniem syntezy hemu w wyniku niedoboru żelaza w ustroju. Cechuje się obecnością
małych erytrocytów o zmniejszonej zawartości hemoglobiny (niedokrwistość mikrocytowa hipochromiczna).
Dzienne zapotrzebowanie na żelazo to 5 mg dla mężczyzn i 15 mg dla rozwijających się dzieci i kobiet. Kobiety
2+
w ciąży potrzebują od 2 do 10 razy więcej żelaza. Lepiej przyswajalne jest to z produktów zwierzęcych (Fe ).
kwas askorbinowy*, fruktoza, obecność aminokwasów
wysokie pH żołądka, tetracykliny
3+
* Kwas askorbinowy tworzy rozpuszczalne związki chelatowe z żelazem i nie pozwala na jego utlenienie do Fe .
Przyczyny:
 utrata krwi (główna przyczyna) – krwawienia z przewodu pokarmowego, dróg rodnych, dróg moczo-
wych (krwiomocz), układu oddechowego (przewlekłe krwioplucie), urazy (w tym zabiegi chirurgiczne),
u wielokrotnych dawców krwi,
 zwiększone zapotrzebowanie przy niedostatecznej podaży – okres dojrzewania, ciąża i laktacja, nasile-
nie erytropoezy w trakcie leczenia niedoboru witaminy B12,
 upośledzone wchłanianie z p. pokarmowego – zmniejszona kwaśność soku żołądkowego (achlor-
hydria), stan po gastrektomii, enteropatia glutenowa, choroba Leśniowskiego i Crohna, stan po re-
sekcji jelita, dieta ubogobiałkowa, dieta bogata w substancje upośledzające wchłanianie żelaza (fosfo-
rany, szczawiany, fityniany, taninę) lub spaczone łaknienie (glina, kreda, krochmal),
 niedobór żelaza w diecie – dieta z małą zawartością mięsa (niezrównoważona dieta wegetariańska).
Leczenie polega na usunięciu przyczyny niedoboru żelaza, jego uzupełnieniu i normalizacji stężenia ferrytyny.
CHORY BEZ ZABURZEŃ WCHŁANIANIA
Zaleć doustny preparat żelaza w dawce odpowiadającej 150-200 mg żelaza elementarnego na dobę, np. kom-
pleks wodorotlenku żelaza III i poliizomaltozy (Ferrum Lek) w tabletkach do żucia albo syropie, siarczan żelaza
(Hemofer prolongatum, Tardyferon) 2-3x dz., bądź preparat złożony z kwasem askorbinowym 100-200 mg/d
(zwiększa wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego; Sorbifer Durules).
Preparaty żelaza (z wyjątkiem wodorotlenku żelaza) lepiej przyjmować na pusty żołądek.
O skuteczności leczenia świadczy wzrost liczby retikulocytów po 5-10 dniach i stężenia Hb o ok. 2 g/dl po 3 tyg.
od rozpoczęcia leczenia. Leczenie kontynuuj jeszcze przez 4-6 mies. po uzyskaniu normalizacji stężenia Hb
(w celu uzupełnienia ustrojowych zapasów żelaza, o czym świadczyć będzie normalizacja stężenia ferrytyny).
POZOSTALI CHORZY
 nietolerancja doustnych preparatów żelaza,

 upośledzenie wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego,
 utrzymująca się duża utratą żelaza (np. wskutek krwawienia z przewodu pokarmowego)
31
Stosuj żelazo pozajelitowo – i.v. (CosmoFer, Ferinject, Venofer), rzadko i.m. (Ferrum Lek), przestrzegając zale-
ceń producenta danego preparatu dotyczących sposobu podawania (zwłaszcza w zakresie konieczności stoso-
wania tzw. dawki testowej).
Ilość żelaza podawanego w trakcie leczenia pozajelitowo ustal dla danego chorego na podstawie wzoru:
masa ciała (kg) × 0,24 × [docelowe stężenie Hb (g/l) – aktualne stężenie Hb (g/l)] + zapasy tkankowe
(500 mg)
Zwykle podawaj 100-200 mg żelaza 2-3x/tydz. i monitoruj efekt. Możesz podać jednorazowo dużą dawkę że-
laza, np. 1000 mg (CosmoFer, Ferinject), w celu szybkiego wyrównania niedoboru.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE I ZATRUCIA
 zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności wymioty, bóle kurczowe brzucha, biegunki, a także zaparcia
– przyjmowanie preparatów wraz z posiłkami zmniejsza występowanie działań niepożądanych związa-
nych z przewodem pokarmowym,
 mogą uszkadzać szkliwo zębów (szczególnie preparaty musujące),
 przy podaniu pozajelitowym – uszkodzenie ściany naczynia i reakcje anafilaktoidalne,
 żelazo, jako ważny składnik odżywczy drobnoustrojów, może nasilić infekcje
Przyjmowanie dużych ilości Fe może spowodować zgon, przede wszystkim u dzieci, rzadko u dorosłych. Dawka
śmiertelna u dzieci w wieku 1-3 lat wynosi 2 g. Objawy: silne wymioty, ból żołądka i biegunki, martwicze zapa-
lenie żołądka, krwotoki, niewydolność krążeniowa. Leczenie obejmuje podawanie mleka i podaż p.o./pozajelito-
wo deferoksaminy (Desferal), odpowiednio w dawkach: 5-10 mg lub 1-2 g.
NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU WITAMINY B12
Wit. B12 wchłania się w końcowym odcinku jelita cienkiego po wcześniejszym związaniu z czynnikiem wew-
nętrznym (IF) wytwarzanym przez komórki żołądka. Niedobór prowadzi do upośledzenia syntezy zasad pury-
nowych, co objawia się zaburzeniami ze strony tkanek o dużym obrocie komórkowym (np. śluzówka p. pokar-
mowego) oraz ze strony układu nerwowego (upośledzone przemiany mieliny i zanik włókien nerwowych).
Witamina B12 transportowana jest we krwi przez transkobalaminę. Jej zapas w wątrobie wystarcza na 3 lata.
Dzienne zapotrzebowanie wynosi średnio 2,4 µg i jest zaspokajane przez mięso i mleko.
Przyczyny niedokrwistości megaloblastycznej:
 niedostateczna podaż wit. B12 w diecie – weganizm, alkoholizm,

 zaburzenia wchłaniania wit. B12 w przewodzie pokarmowym – choroba Addisona i Biermera, wro-
dzony niedobór lub nieprawidłowy IF, stan po gastrektomii i operacjach bariatrycznych, stan po resek-
cji jelita krętego, choroba Leśniowskiego i Crohna, zespół rozrostu bakteryjnego, przewlekłe zapalenie
trzustki, zespół Zollingera i Ellisona, wrodzone wybiórcze zaburzenie wchłaniania, leki (metformina,
leki hamujące wydzielanie kwasu solnego),
 niedobór transkobalaminy II – najczęstszą przyczyną jest choroba Addisona i Biermera (syn. niedo-
krwistość złośliwa), spowodowana obecnością autoprzeciwciał przeciwko kom. okładzinowym oraz IF.
32
OBJAWY
 układ pokarmowy: zmniejszenie masy ciała o 5-15 kg, utrata smaku, pieczenie języka (jest powiększo-
ny, czerwony, wygładzony), nudności, zaparcia, biegunka,
 zmiany skórne: skóra nieznaczne zażółcona (cytrynowożółta, woskowa), włosy przedwcześnie posiwia-
łe, u części chorych nabyte bielactwo, rzadziej plamica małopłytkowa,
 układ nerwowy: parestezje (pierwszy objaw – kłucie w opuszkach palców stóp), objaw Lhermitte’a
(„przechodzenie prądu” wzdłuż kręgosłupa przy pochyleniu głowy do przodu), drętwienie kończyn, za-
burzenia chodu, zaburzenia mikcji, objawy wegetatywne (hipotensja ortostatyczna), zmniejszenie na-
pięcia mięśniowego, zaburzenia wzroku/słuchu, nieprawidłowe odruchy ścięgniste i pozapiramidowe,
 objawy psychiatryczne: zaburzenia funkcji poznawczych, depresja, mania, zmienność nastroju, uroje-
nia, zespół otępienny (może być wiodący u osób starszych)
Nieleczony ciężki niedobór witaminy B12 prowadzi do nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych. Nasilenie
objawów neurologicznych jest odwrotnie skorelowane z ciężkością niedokrwistości. Oznaczenia stężenia wit.
B12 w osoczu często dają fałszywe wyniki. Diagnoza oparta jest o obraz kliniczny oraz zwiększony poziom MMA
(kwasu metylomalonowego) i homocysteiny.
LECZENIE
Stosuj witaminę B12 w dawce 1 mg i.m. codziennie przez 7-14 dni, a następnie 1 raz w tygodniu, do ustąpienia
niedokrwistości (4-8 tyg.). W leczeniu podtrzymującym podawaj i.m. 1 mg co miesiąc do końca życia. Witamina
B12 bardzo słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, dlatego w leczeniu należy stosować ją domięśniowo.
Przy ciężkiej niedokrwistości z objawami ze strony układu krążenia – przetocz KKCz.
Zaleca się zapobiegawcze comiesięczne wstrzyknięcia i.m. 0,1 mg wit. B12 u osób:
 po całkowitej gastrektomii,
 po resekcji jelita krętego,
 po pankreatektomii,
 z zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka,
 stosujących ścisłą dietę wegetariańską (zwłaszcza w okresie ciąży i karmienia piersią).
Wzrost liczby retikulocytów oraz zmniejszenie MCV obserwuje się po 4-5 dniach. Przyrost stężenia Hb, liczby
erytrocytów i Ht następuje po 7 dniach, a normalizacja tych parametrów – po ok. 2 miesiącach. Neuropatia ob-
wodowa może ulec częściowej poprawie (zwykle w ciągu 6 mies.), uszkodzenia rdzenia są nieodwracalne.
NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU KWASU FOLIOWEGO
Dzienne minimalne zapotrzebowanie na kwas foliowy u osoby dorosłej wynosi 0,1-0,15 mg (u kobiety ciężarnej
– 0,6 mg, u karmiącej piersią – 0,5 mg). Głównym źródłem są zielone warzywa liściaste, owoce cytrusowe i pro-
dukty pochodzenia zwierzęcego. Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego ulega on przemianie do cztero-
hydrofolianu, co wymaga obecności wit. B12. Zapasy w ustroju wystarczają na max. 4 miesiące.
Przyczyny niedoboru kwasu foliowego:
 niedostateczna podaż w diecie – niedostatek świeżych lub krótko gotowanych (gotowanie przez >15
min. niszczy foliany) pokarmów, zwłaszcza zielonych warzyw, całkowite żywienie pozajelitowe bez su-
plementacji kwasu foliowego,
33
 zmniejszone wchłanianie – zaburzenia trawienia i wchłaniania (często: celiakia, achlorhydria, zespół

rozrostu bakteryjnego), leki przeciwdrgawkowe (fenytoina), niedobór cynku, alkoholizm, przewlekłe
choroby wątroby (zwłaszcza marskość),
 antagoniści kwasu foliowego – metotreksat, trimetoprim,
 zwiększone zapotrzebowanie – ciąża, laktacja, choroby zapalne i nowotworowe,
 zwiększona utrata – dializy, przewlekłe niedokrwistości hemolityczne, alkoholizm.
LECZENIE
Zasadnicze znaczenie ma leczenie choroby podstawowej. Stosuje się też dietę bogatą w produkty o dużej za-
wartości kwasu foliowego. Kwas foliowy można podawać p.o. w dawce 0,8-1,2 mg/d (do 5 mg/d, przy zaburze-
niach wchłaniania) przez 1-4 miesiące, do czasu normalizacji wskaźników hematologicznych lub tak długo, jak
długo utrzymuje się przyczyna niedoboru.
 O skuteczności leczenia świadczy wzrost liczby retikulocytów w 4.-7. dniu od jego rozpoczęcia.
 We wczesnym okresie leczenia może wystąpić hipokaliemia.
 Rozpoczęcie leczenia tylko kwasem foliowym u osoby ze współistniejącym niedoborem wit. B12 może
spowodować nagłe ujawnienie się lub nasilenie istniejących zaburzeń neurologicznych.
NIEDOKRWISTOŚĆ W CHOROBACH PRZEWLEKŁYCH
Niedokrwistość ta jest wynikiem zmniejszenia produkcji erytrocytów wskutek pobudzenia odporności komór-
kowej i zwiększonej produkcji cytokin prozapalnych. Druga pod względem częstości występowania – po niedo-
krwistości z niedoboru żelaza. Jej częstość rośnie wraz z wiekiem.
Przyczyny:
 zakażenia bakteryjne,
 zakażenia pasożytnicze i grzybicze,
 nowotwory złośliwe,
 choroby autoimmunologiczne (najczęściej RZS, SLE, układowe zapalenia naczyń).
Zasadnicze znaczenie ma leczenie choroby podstawowej. Ciężka niedokrwistość, zwłaszcza przy objawach nie-
wydolności serca, dławicy piersiowej lub zaburzonej czynności OUN, jest wskazaniem do przetoczenia KKCz.
Chorzy z objawami niedokrwistości w przebiegu chemioterapii mogą mieć podany lek stymulujący erytropoezę
– ludzka rekombinowana erytropoetyna α (40 000 j. s.c. 1x tydz.) lub β (30 000 j. s.c. 1x tydz.), darbepoetyna
(500 µg s.c. co 3 tygodnie) – w celu zwiększenia stężenia Hb do najmniejszego, które nie wymaga przetoczeń.
Przed podjęciem leczenia oceń gospodarkę żelazową – w razie niedoboru: preparat żelaza pozajelitowo.
Niedokrwistość z niedoboru erytropoetyny występuje w niewydolności nerek. Wskazaniami do podania EPO są

niedokrwistość nerkowa, niedokrwistość polekowa (chemioterapia) i autotransfuzja. Działania niepożądane
obejmują objawy grypopodobne, wzrost ciśnienia tętniczego, zamykanie przetok u osób dializowanych i zabu-
rzenia ze strony OUN. Przeciwwskazaniem jest niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
34
PREPARATY KRWI I LEKI KRWIOPOCHODNE

 KREW PEŁNA KONSERWOWANA – 1 jednostka to ok. 450 ml krwi pełnej i 70 ml płynu konserwującego.
Wskazaniem jest masywna transfuzja (nagła utrata >30% krwi z jednoczesnym niedoborem erytro-
cytów). Przetoczenie 1 jednostki powinno zwiększyć Hb o ok. 1 g/dl i hematokryt o 3-4%.
 KONCENTRAT KRWINEK CZERWONYCH – zawiera wszystkie elementy krwi oprócz osocza (hematokryt
65-75%). Wskazaniem jest przewlekła niedokrwistość z normowolemią.
 UBOGOLEUKOCYTARNY KKCz – uzyskiwany przez usunięcie leukocytów i płytek krwi z KKCz (celem
zmniejszenia ryzyka alloimmunizacji antygenami HLA i poprzetoczeniowego zakażenia CMV).
 PRZEMYWANY KKCz – erytrocyty przemyte NaCl celem usunięcia białek (stosowany celem uzupeł-
nienia erytrocytów u pacjentów z przeciwciałami przeciwko białkom osocza).

9
KONCENTRAT KRWINEK PŁYTKOWYCH – 1 jednostka zawiera ok. 70x10 płytek krwi i zwiększa ich ilość
9
u biorcy o ok. 5-10x10 . Wskazaniem jest ciężka skaza małopłytkowa.
 KONCENTRAT GRANULOCYTARNY – granulocyty zawieszone w osoczu. Wskazanie – agranulocytoza.
PREPARATY OSOCZA I OSOCZOPODOBNE
 OSOCZE ŚWIEŻE MROŻONE (FFP) – zawiera czynniki krzepnięcia (w tym czynnik VIII – tzw. osocze
antyhemofilowe). Wskazania: zaburzenia krzepnięcia, skazy krwotoczne.
 KRIOPRECYPITAT – zawiera czynnik VIII, fibrynogen, fibronektynę, czynnik von Willebranda.
 IMMUNOGLOBULINY – wskazane w profilaktyce i leczeniu zakażeń wir./bakt. u chorych z niedoborami
immunologicznymi oraz w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych (np. samoistnej małopłytkowości).
Albuminy – roztwory izotoniczne i hiperonkotyczne:

albuminy 5% albuminy 20%
wstrząs oligowolemiczny,
oparzenia, obrzęk mózgu,
hipoalbuminemia, ciężka hipoalbuminemia (obrzęki, wodobrzusze)
żółtaczka noworodków
LEKI KRWIOZASTĘPCZE
 KRYSTALOIDY – wspólne określenie dla roztworów wodnych nieorganicznych substancji chemicznych

lub organicznych, ale o małych cząsteczkach. Mają skład podobny do składu osocza. Roztwory mogą
być: izotoniczne, hipertoniczne lub hipotoniczne.
 KOLOIDY – jednorodne roztwory niekrystalicznych substancji zawierających duże molekuły lub ultrami-
kroskopijne cząstki rozpuszczone w jakiejś substancji (rozpuszczalniku). Wyróżnia się: dekstrany, żela-
tyny, pochodne hydroksyetylu (HES).
KOLOIDY
1. Dextran – polisacharydy wytwarzane z sacharozy przez bakterie z rodziny Lactobacillacae. Występują: Dex-
tran 40 (6%, 10%), Dextran 70 (6%) i Dextran 110 (6%). Działanie obejmuje zwiększenie ciśnienia koloidoos-
motycznego, zwiększenie objętości osocza, poprawę przepływu krwi i działanie przeciwzakrzepowe.
Wskazania do Dextranu 40:
 zaburzenia mikrokrążenia.
35
Wskazania do Dextranu 70:
 ostra hipowolemia,
 profilaktyka wstrząsu,
 zapobieganie powikłaniom zatorowo-zakrzepowym,
 operacje naczyniowe,
 ostra hemoliza wewnątrznaczyniowa.
Przeciwwskazania obejmują nadwrażliwość na dextran, skazę krwotoczną, ciężką niewydolność nerek i serca.
Działania niepożądane to odczyny anafilaktyczne, przeciążenie krążenia, zaburzenia krzepnięcia, a przy długim
stosowaniu – hipoalbuminemia.
2. HES – skrobia hydroksyetylowana (polimer glukozy). Wskazania jak wyżej. Stosuje się roztwory 3, 6 i 10%.
3. Przetwory żelatyny (Gelafusin, Haemacell).
4. Roztwory elektrolitów i 5% glukozy – mogą działać bardzo krótko jako środek zastępczy dla osocza. Wska-
zania to nawadnianie, zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, żywienie pozajelitowe.
36
ANTAGONIŚCI RECEPTORA
AKTYWOWANEGO PROTEINAZĄ 1
Wzmożona aktywność trombiny prowadzi do powstawania fibryny — głównego, obok płytek, składnika świeżej
skrzepliny. Trombina to najsilniejszy agonista płytek krwi – jej produkcja w osoczu nie ulega zmniejszeniu
w trakcie standardowego leczenia przeciwpłytkowego.
Do aktywacji trombocytów wystarczające są już stężenia rzędu 0,5 nmol, czyli ponad tysiąc razy mniejsze niż na
przykład agonisty receptora P2Y12 — ADP. Działanie trombiny odbywa się za pośrednictwem PAR należącego
do rodziny receptorów związanych z GPCRs. Obecnie znane są 4 warianty tego receptora: PAR-1, 2, 3 i PAR-4.
Receptory PAR można znaleźć na:
 śródbłonku,
 fibroblastach,
 komórkach mięśniowych,
 komórkach nerwowych oraz astrocytach.
Na ludzkich płytkach krwi obecne są jedynie PAR-1 oraz PAR-4. W aktywacji ludzkich płytek krwi główną rolę
odgrywa PAR-1, który wymaga obecności znacznie mniejszego stężenia trombiny niż PAR-4. Połączenie trom-
biny z PAR-1 skutkuje zapoczątkowaniem kilku dróg przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego, prowadzą-
cych w efekcie do wyprodukowania m.in. TxA2 i uwolnienia ADP.
W przeciwieństwie do funkcji płytek krwi zależnej od ADP oraz TxA2, które pełnią kluczową rolę zarówno w fiz-
jologicznej hemostazie, jak również patologicznym tworzeniu zakrzepów, aktywacja zależna od trombiny i PAR-
1 ma głównie znaczenie w patologicznej zakrzepicy.
Do tej grupy leków, zwanych także antagonistami receptora aktywowanego proteinazą 1 (PAR-1), należą:
 varopaksar (SCH530348),
 atopaksar (E5555).
DIPIRIDAMOL
Jego antyagregacyjny mechanizm działania jest złożony. Po pierwsze, hamuje on działanie deaminazy adenozy-
nowej, powodując zwiększenie stężenia adenozyny we krwi, co z kolei hamuje proces agregacji płytek krwi. Po
drugie, wpływa na inhibicję fosfodiesterazy płytkowej (PDE3), odpowiedzialnej za rozkład cAMP. W wyniku in-
aktywacji PDE3 dochodzi do wzrostu stężenia cAMP w płytkach, co prowadzi do zahamowania ich agregacji.
Dipirydamol jest metabolizowany w wątrobie, gdzie ulega sprzęganiu z glukuronianem i jest wydalany z żółcią.
Lek ten charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania wynoszącym ok. 40 minut. Jako preparat o natychmias-
towym uwalnianiu, wymaga podawania 4 razy dziennie.
W prewencji nawrotowego udaru niedokrwiennego mózgu zaleca się stosowanie dipirydamolu (400 mg) w po-
łączeniu z aspiryną (50 mg). Terapia trójskładnikowa prowadzona jest w ciągu pierwszych 30 dni od epizodu
udarowego, ponieważ w tym czasie ryzyko nawrotu jest największe.
37
Terapia trójskładnikowa obejmuje:
 ASA w dawce nasycającej 300 mg/dobę, a następnie podtrzymującej – 50-150 mg/dobę,

 klopidogrel (300 mg/dobę, następnie 75 mg/dobę),
 dipirydamol (225-450 mg/dobę w dawkach podzielonych).
Głównymi skutkami ubocznymi stosowania dipirydamolu, oprócz krwawień, są zawroty i bóle głowy oraz zabu-
rzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak niestrawność, biegunka i wymioty.
FARMAKOTERAPIA CHORÓB
NACZYŃ OBWODOWYCH
PRZEWLEKŁE NIEDOKRWIENIE KOŃCZYN DOLNYCH
Przyczyną w 97% przypadków jest miażdżyca Podstawowym objawem jest chromanie przestankowe, tj. ból
pojawiający się przejściu określonego odcinka. Klasyfikacja przewlekłego niedokrwienia kk. dolnych:
 I – bez objawów,
 IIa – chromanie >200 m,
 IIb – chromanie <200 m,
 III – ból spoczynkowy,
 IV – martwica i owrzodzenia niedokrwienne.
Skuteczność leków stosowanych w zaburzeniach krążenia obwodowego jest niezadowalająca. Konieczne są eli-
minowanie czynników ryzyka miażdżycy, stosowanie leków hipolipemizujących oraz terapia ruchowa.
U chorych z ostrym niedokrwieniem stosuje się heparynę (niefrakcjonowaną i drobnoczasteczkową). Alterna-

tywę dla interwencji chirurgicznej może stanowić leczenie trombolityczne (np. streptokinaza, urokinaza, rt-PA).
METYLOKSANTYNY (PENTOKSYFILINA)
Są to alkaloidy purynowe wyizolowane m.in. z liści herbaty, nasion kawy i nasion drzewa kakaowego. Do synte-
tycznych pochodnych metyloksantyn należy m.in. pentoksyfilina. Prawdopodobny mechanizm działania leku
polega na hamowaniu aktywności fosfodiesterazy rozkładającej cAMP. Powoduje to nagromadzenie w komórce
tego związku oraz nasilenie procesów metabolicznych w komórce i błonie komórkowej.
Pentoksyfilina NIE rozszerza naczyń krwionośnych. Poprawia przepływ naczyniowy na poziomie mikrokrążenia
poprzez korzystny wpływ na własności reologiczne krwi, tj.: zwiększenie elastyczności krwinek czerwonych
i działanie antyagregacyjne (wobec krwinek czerwonych, białych, płytek krwi).
Działanie antyagregacyjne pentoksyfiliny wynika z obniżenia aktywnosci fosfodiesterazy, ale również

z hamowania COX-1 i syntezy TXA₂ oraz pobudzania komórek śródbłonka do produkcji prostacykliny
(PGI₂), która ma działanie antyagregacyjne i wazodilatacyjne.
38
Wskazania:
 niewydolność tętnic obwodowych (na tle miażdżycy, cukrzycy, zapalenia),

 niewydolność krążenia mózgowego.
Lek jest dobrze toleranowany, ale może powodować nudności, wymioty, bóle brzucha, senność i bóle głowy.
BUFLOMEDIL
Rozszerza naczynia (blokując receptory α1 i α2-adrenergiczne oraz hamując napływ jonów Ca⁺² do komórki),
działa antyagregacyjnie na płytki krwi i zwiększa elastyczność krwinek czerwonych. W dawkach leczniczych nie
wpływa na ciśnienie krwi i częstość akcji serca. Przeciwwskazania: ciąża, padaczka, skłonność do krwawień.
Wskazania:
 niedokrwienie kończyn dolnych,

 choroba Reynauda,
 mikroangiopatie (np. cukrzyca).
CILOSTAZOL
Hamuje agregację płytek (słabo) i bezpośrednio rozszerza naczynia. Działania niepożądane:
 bóle głowy,
 zawroty głowy,
 kołatania serca.
ANALOGI PROSTACYKLINY
 hamują agregację płytek krwi,

 rozszerzają żylne naczynia włosowate,
 zmniejszają przepuszczalność naczyń włosowatych,
 hamują migrację neutrofili i ich adhezję do śródbłonka,
 działają antyoksydacyjnie (zmniejszają wytwarzanie ROS)
Działania niepożądane: hipotonia, bóle głowy, zaczerwienie twarzy, tachykardia, krwawienia.
TERAPIA ZABURZEŃ KRĄŻENIA MÓZGOWEGO
1. Nicergolina to syntetyczna pochodna alkaloidów sporyszu. Rozszerza naczynia mózgowe (blokuje re-
ceptory α-adrenergiczne) i działa antyagregacyjnie. Działania niepożądane to zawroty głowy, zaczer-
wienie twarzy, senność i zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
2. Winpocetyna bezpośrednio rozkurcza mięśnie gładkie naczyń mózgowych. Działania niepożądane:
skórne reakcje alergiczne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
2+
3. Flunaryzyna – nieselektywny bloker kanałów Ca . Rozszerza naczynia nie wpływając na ciśnienie,
częstość akcji serca i siłę skurczu serca, poprawia właściwości reologiczne krwi. Zmniejsza pobudliwość
aparatu przedsionkowego. Działania niepożądane (przemijające): senność, objawy pozapiramidowe.
W leczeniu zaburzeń krążenia mózgowego stosuje się również preparaty zawierające wyciąg z miłorzębu japoń-
skiego (Ginkgo biloba, np. Bilobil, Ginkofar, Memoplant) oraz leki nootropowe (np. Nootropil, Memotropil).
Skuteczność leków stosowanych w leczeniu przewlekłych zaburzeń krążenia mózgowego jest ograniczona.
39
PRZEWLEKŁA NIEWYDOLNOŚĆ NACZYŃ ŻYLNYCH
Jest to schorzenie zależne od czynnika naczyniowego (stan ściany naczyniowej i zastawek) oraz czynników
pozanaczyniowych (nieprawidłowa funkcja pompy mięśniowej, ograniczenia ruchomości stawów, nieprawi-
dłowa budowa tkanki łącznej). Może dotyczyć układu żył głębokich lub/i powierzchownych.
stopień 0 brak objawów klinicznych

stopień 1 teleangiektazje
stopień 2 obrzęk
stopień 3 żylaki
stopień 4 zmiany skórne (wyprysk, hiperpigmentacja)
stopień 5 jak stopień 4 + zagojone owrzodzenie
stopień 6 jak stopień 4 + czynne owrzodzenie
Leczenie PNŻ:
 leczenie uciskowe,
 leczenie farmakologiczne,
 leczenie obliteracyjne,
 leczenie chirurgiczne.
Leczenie farmakologiczne opiera się głównie na lekach flebotropowych – poprawiających tonus żylny, drenaż
limfatyczny i zmniejszających przepuszczalność naczyń. Potwierdzono ich skuteczność kliniczną w łagodzeniu
objawów (uczucie ciężkości, ból, parestezje, kurcze nocne) dla stopnia 3, 4 i 5 PNŻ. Brak jednoznacznych
dowodów na korzystny wpływ leków flebotropowych na naturalny przebieg PNŻ.
Leki o działaniu flebotropowym:
 naturalne flawonoidy,  saponiny (escyna, kumaryna, eskulina),

 syntetyczne flawonoidy:  dobesylan wapnia,
o rutozyd, rutyna, trokserutin,  wyciągi z pestek winogron,
o hesperydyna,  wyciągi z owoców cytrusowych.
o diosmina,
Kasztanowiec zawiera saponiny: escynę, kumarynę i eskulinę. Escyna hamuje enzymatyczną destrukcję błon ko-
mórkowych śródbłonka, reguluje syntezę kolagenu, zmniejsza przepuszczalność naczyń i obrzęki, zwiększa to-
nus żylny. Kumaryna nie ma działania antykoagulacyjnego. Ułatwia drenaż przez naczynia limfatyczne.
Flawonoidy (rutozydy, hesperydyna, diosmina) zwiększają opór włośniczkowy, zmniejszają przepuszczalność na-
czyń włosowatych. Niektóre zwiększają tonus żylny (diosmina), poprawiają właściwości reologiczne krwi (dios-
mina, trokserutyna), działają przeciwzapalnie i antyagregacyjnie (diosmina). Działania niepożądane flawono-
idów to nudności, bóle brzucha i zaczerwienie twarzy.
W leczeniu PNŻ stosuje się także miejscowo preparaty heparyny. W przypadkach zakrzepicy wikłającej PNŻ,
stosuje się leki przeciwkrzepliwe – heparynę, acenokumarol.
40
LEKI STOSOWANE W KARDIOLOGII (1/2) – WYKŁAD 22
AZOTANY
Azotany są nierozerwalnie związane z leczeniem choroby niedokrwiennej. Dawniej były częścią tzw. trójleku
wieńcowego, wraz z β-blokerami oraz blokerami kanałów wapniowych. Jedynie β-blokery wydłużają przeżycie
pacjentów, pozostałe wymienione grupy leków działają objawowo i poprawiają jakość życia chorych.
PATOGENEZA CHOROBY NIEDOKRWIENNEJ SERCA
Choroba niedokrwienna jest skutkiem ograniczenia światła naczynia wieńcowego przez blaszkę miażdżycową
i zmniejszenia rezerwy wieńcowej. W sytuacji, gdy pojawi się zwiększone zapotrzebowanie mięśnia sercowego
na tlen, u chorego mogą pojawić się dolegliwości bólowe. Najgorsza sytuacja to powstanie zakrzepu na blaszce
miażdżycowej – może to prowadzić do martwicy mięśnia sercowego (OZW, zawał).
KIERUNKI FARMAKOTERAPII W CHOROBIE NIEDOKRWIENNEJ SERCA
a) zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen (np. HR, kurczliwości, redukcja obciążeń),
b) wzrost zaopatrzenia serca w tlen (rozszerzenie naczyń wieńcowych, wydłużenie fazy rozkurczu)
AZOTANY
Azotany są prolekami – donorami tlenku azotu. Dokładny mechanizm przemiany nie jest znany. Tlenek azotu
aktywuje cyklazę guanylową, co skutkuje wzrostem poziomu cGMP. Efektem tego zjawiska jest zmniejszenie
2+
stężenia wewnątrzkomórkowych jonów Ca . Dochodzi wtedy do defosforylacji łańcuchów lekkich miozyny i jej
relaksacji. Skutkiem jest rozkurcz mięśni gładkich (w tym przypadku – naczyń krwionośnych).
EFEKT TEN MOŻE DOTYCZYĆ RÓWNIEŻ GÓRNEGO ODCINKA PRZEWODU POKARMOWEGO.
Azotany rozkurczają (w kolejności):
1. duże naczynia żylne ( preload),

2. duże tętnice ( afterload),
3. małe tętnice (w tym tętnice wieńcowe).
WSKAZANIA
 choroba wieńcowa (w tym zawał [nie każdy] i postać naczynioskurczowa),


1
zastoinowa niewydolność serca (w tym ostra niewydolność LK – obrzęk płuc ),
 nadciśnienie tętnicze (do doraźnego obniżania ciśnienia – przełom nadciśnieniowy)
 bóle głowy (zwłaszcza na początku, może być bardzo silny – rozszerzenie tętniczek oponowych),
 zaczerwienienie skóry twarzy i szyi,
 zawroty głowy i osłabienie, hipotonia,
 tachykardia (odruchowa),
 nudności i wymioty
1
nie we wstrząsie – obniżają ciśnienie!
41
PRZECIWWSKAZANIA
 hipotonia (SBP <90 mmHg), wstrząs kardiogenny,

 zawał prawej komory (może doprowadzić do niewydolności prawokomorowej),
 jaskra (azotany obniżają ciśnienie, a upośledzenie ukrwienia nerwu wzrokowego nie pomaga),

2
stosowanie inhibitorów PDE5 (24 h dla sildenafilu , 48 h dla tadalafilu) – ciężka hipotonia,
 zaburzenia utrudniające przepływ krwi przez LK:
o zwężająca kardiomiopatia przerostowa, istotne zwężenie zastawki mitralnej i aortalnej,
 zaciskające zapalenie osierdzia, tamponada
ZASADY DAWKOWANIA AZOTANÓW
Preparaty podjęzykowe w aerozolu stosujemy wyłącznie doraźnie (ból dławicowy, obniżenie ciśnienia). W te-
rapii przewlekłej leki należy stosować w nierównych odstępach czasowych – dłuższa przerwa nocna zapobiega
rozwojowi tolerancji. Uwolnienie NO wymaga grup sulfhydrylowych – wyczerpują się one po kilku godzinach.
Może to być przyczyną tachyfilaksji.
Wg nowszych teorii odpowiada za to dysfunkcja dehydrogenazy aldehydu mitochondrialnego, powodująca de-

gradację organicznych azotanów.
PODZIAŁ AZOTANÓW
 tetraazotan pentaerytrytolu (PETN) – Pentaerythritol 100,

 trójazotan glicerolu (NTG) – nitrogliceryna,
 dwuazotan izosorbitolu (ISDN) – Sorbonit,
 monoazotan izosorbidu (ISMN) – Mononit, Effox
TRÓJAZOTAN GLICEROLU
Nitrogliceryna nie działa doustnie – może być podawana jedynie dożylnie (Perlinganit) lub podjęzykowo. Jest
rozkładana przez sok żołądkowy, a wchłonięta frakcja podlega efektowi pierwszego przejścia. Występuje w pos-
taci aerozolu podjęzykowego – Nitromint (400 μg/dawkę). Stosuje się 1-2 dawki w celu m.in. przerwania bólu
3
dławicowego i doraźnego (!) obniżenia ciśnienia tętniczego.
Jeśli ból dławicowy nie ustępuje, to może oznaczać, że ból nie miał pochodzenia sercowego lub nastąpił zawał.
Jeśli ból szybko ustąpił, to pacjent może mieć chorobę wieńcową. Należy jednak pamiętać, że azotany rozsze-
rzają też mięśnie górnej części przewodu pokarmowego – ich podanie mogło zatem pomóc na ból w stanie
spastycznym przewodu pokarmowego.
MONOAZOTAN IZOSORBIDU
postaci zwykłe
10 mg 2-3x ok. 12 h przerwy między ostatnią dawką dnia poprzedniego a pierwszą następnego
odstęp między tabletkami 7-8 h z ok. 16-godzinną przerwą między ostatnią dawką
20-40 mg 2x
dnia poprzedniego a pierwszą następnego
2
nadciśnienie płucne, choroba wysokogórska, zaburzenia potencji
3
ustępuje po ustąpieniu wysiłku, sytuacji stresowej, podaniu azotanów
42
postaci o przedłużonym uwalnianiu

40-60 mg 1x1 co 24 godziny
75-100 mg 1x1 co 24 godziny
Dlaczego stosujemy zatem postaci o krótszym działaniu? Na przykład w celu przyzwyczajenia pacjenta do stoso-
wania leku, gdy cierpi on na silne bóle głowy jako skutek działania azotanów.
INTERAKCJE
1. nasilenie działania hipotensyjnego:

a. inne leki hipotensyjne, np. IKA, Ca-blokery, β-blokery, diuretyki,
b. alkohol,
c. inhibitory PDE5,
2. osłabienie działania nitrogliceryny:
a. NLPZ
MOLSIDOMINA
Molsidomina jest prolekiem, który odszczepia NO. Wskazaniem jest przewlekła choroba wieńcowa (nie nadaje
się do przerywania bólu). Działania niepożądane i przeciwwskazania – jak azotany.
INNE LEKI STOSOWANE W CHOROBIE NIEDOKRWIENNEJ SERCA
TRIMETAZYDYNA
Jest inhibitorem tiolazy 3-ketoacylo-koenzymu A – enzymu biorącego udział w procesie β-oksydacji (lek meta-
boliczny). Hamuje to oksydację FFA i zwiększa spalanie glukozy. W zdrowym sercu 60-80% energii pochodzi
z FFA, ale to glukoza jest bardziej wydajnym źródłem energii. W niedokrwieniu występuje zwiększone utlenianie
FFA. Dawkowana dwa razy dziennie. Jedynym wskazaniem jest przewlekła choroba niedokrwienna serca.
 nudności, wymioty, wzdęcia brzucha,

 zwiększenie ryzyka zespołu Parkinsona i pokrewnych objawów (np. RLS, drżenie, niestabilność chodu)
– są to zaburzenia odwracalne; należy odstawić lek, gdy wystąpią, a nie podawać go u pacjentów, któ-
rzy już te zaburzenia posiadają.
Należy zachować ostrożność także przy zaburzeniach czynności nerek i u pacjentów >75. r.ż.
IWABRADYNA
Jej mechanizmem działania jest zwolnienie akcji serca przez selektywne hamowanie prądu rozrusznikowego If
w komórkach węzła zatokowego. Wskazania obejmują chorobę niedokrwienną serca i przewlekłą niewydolność
serca. Preparat dawkuje się 2 razy dziennie. Warunkiem stosowania leku jest miarowy rytm zatokowy.
 fosfemy – nagłe, przemijające wrażenia świetlne, zwykle ustępujące z czasem,

 bradykardia,
 zawroty głowy.
43
INHIBITORY KONWERTAZY
ANGIOTENSYNY
LEKI I WYBORU W CHOROBACH SERCA
leki I wyboru w nadciśnieniu
IKA, sartany,
diuretyki tiazydowe/tiazydopodobne,
blokery kanałów wapniowych (dihydropirydynowe),
β-blokery
Pozostałe, np. α1-adrenolityki czy leki działające ośrodkowo, mogą być stosowane, ale nie są I wyboru.
leki poprawiające rokowanie w ChNS leki poprawiające rokowanie w niewydolności serca
przeciwpłytkowe,
IKA,
statyny,
diuretyki (głównie oszczędzające potas),
IKA,
β-blokery
β-blokery (po zawale lub przy nadciśnieniu tętn.).
LEKI HAMUJĄCE UKŁAD RENINA-ANGIOTENSYNA-ALDOSTERON
angiotensynogen
1. IKA i sartany, renina

2. antagoniści aldosteronu, 3.
angiotensyna I aldosteron
3. inhibitory reniny
IKA 4.
sartan
angiotensyna II receptor AT1
Pośrednio działanie takie mają również β-blokery. Istnieje dodatnie sprzężenie zwrotne między układem RAA
i współczulnym – współczulny pobudza RAA, a angiotensyna II – pobudza ośrodki adrenergiczne.
IKA I SARTANY
IKA = inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (kaptopril, enalapril, lisinopril, ramipril)

sartany = antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II
INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY
EFEKTY DZIAŁANIA IKA
1. obniżenie ciśnienia tętniczego bez odruchowej tachykardii:

 rozkurcz naczyń,
 zmniejszenie oporu obwodowego,
44
2. poprawa wydolności serca:

 zmniejszenie afterload i preload,
 poprawa przepływu nerkowego,
 hamowanie przerostu i remodelingu LK,
3. działanie nefroprotekcyjne:
 obniżanie ciśnienia śródkłębuszkowego (obniżone ciśnienie systemowe, rozkurcz t. doprow.),
4. korzystny profil metaboliczny – nie powodują zaburzeń gospodarki lipidowej i węglowodanowej,
 poprawa insulinowrażliwości,
5. działania plejotropowe – przeciwmiażdżycowe, przeciwzapalne, hamowanie przebudowy ścian naczyń
WSKAZANIA DO IKA
Obejmują nadciśnienie tętnicze (szczególnie z przerostem LK, niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną,
chorobami nerek, cukrzycą, zespołem metabolicznym), niewydolność serca i chorobę wieńcową (zwłaszcza
współistniejącą z nadciśnieniem i niewydolnością serca).
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE IKA
 kaszel,
 hipotonia,
 hiperkaliemia,
 działanie teratogenne,
 obrzęk naczynioruchowy (rzadko)
Kaszel po IKA jest przewlekły, suchy i męczący. Nasila się w pozycji leżącej. Pojawia się kilka dni do nawet kilku
miesięcy od rozpoczęcia terapii. Najczęściej wymaga odstawienia leku i zamiany na sartan. Konwertaza angio-
tensyny I ma identyczną budowę jak kinaza rozkładająca bradykininę – gdy ta druga zostanie zahamowana, na-
stępuje gromadzenie się bradykininy w drzewie oskrzelowym. To wywołuje kaszel.
PRZECIWWSKAZANIA DO IKA
 zwężenie obu tętnic nerkowych, zaawansowana niewydolność nerek,

 hiperkaliemia,
 obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie,
 ciąża i laktacja,
 ciężka stenoza aortalna, koarktacja aorty, zwężająca HCM
SARTANY
WALSARTAN, LOSARTAN, TELMISARTAN
Jak do tej pory, uznaje się przewagę IKA nad sartanami. Te drugie są lepszy przy nietolerancji IKA, po przebytym
udarze mózgu oraz u pacjentów z POChP lub astmą oskrzelową. Sartany nie powodują kaszlu ani nie nasilają
stanów bronchospastycznych. Tak jak IKA, mają korzystny profil metaboliczny i działają nefroprotekcyjnie.
Losartan jest jedynym lekiem hipotensyjnym obniżającym poziom kwasu moczowego.
45
PREFEROWANE POŁĄCZENIA LEKÓW HIPOTENSYJNYCH
IKA/sartan + Ca-bloker
IKA/sartan + diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny
INHIBITORY RENINY
ALISKIREN
WYBÓR LEKU HIPOTENSYJNEGO
Leki w grupie I wyboru są równoważne. Wybór powinien opierać się na dodatkowych wskazaniach lub przeciw-
wskazaniach u danego pacjenta. Dopuszczalne jest rozpoczęcie leczenia zarówno od monoterapii, jak i od połą-
czenia dwóch leków.
Dodatkowe wskazania:
przerost LK IKA/sartan tętniak aorty β-bloker
choroba niedokrwienna miażdżyca kończyn dol. IKA, Ca-bloker (dhp)
IKA/sartan, β-bloker
niewydolność serca przebyty udar sartan
migotanie przedsionków β-bloker, Ca-bloker (ndhp) zespół metaboliczny
IKA/sartan
tachyarytmie β-bloker cukrzyca
dna moczanowa IKA/sartan podeszły wiek diuretyk, Ca-bloker (dhp)
choroby nerek IKA/sartan b. podeszły wiek (>80) diuretyk
zaburzenia potencji IKA/sartan ciąża metyldopa
jaskra β-bloker astma/POChP sartan, Ca-bloker (dhp)
PODSUMOWANIE BLOKERÓW KANAŁÓW WAPNIOWYCH – DO NASTĘPNEGO TEMATU
DHP WERAPAMIL (n-dhp) DILTIAZEM (n-dhp)

ciśnienie [mmHg] spadek
możliwa odruchowa
efekt chronotropowy ujemny
tachykardia
efekt inotropowy - silnie ujemny ujemny
efekt dromotropowy - ujemny ujemny
nadciśnienie,
nadciśnienie,
wskazania choroba wieńcowa,
choroba wieńcowa
arytmia nadkomorowa
profil metaboliczny korzystny
skurcz oskrzeli brak
46
BLOKERY KANAŁÓW WAPNIOWYCH

pochodne dihydropirydynowe (np. amlodypina, nifendypina)
pochodne niedihydropirydynowe (np. werapamil, diltiazem)
POCHODNE DIHYDROPIRYDYNOWE
Krótkodziałająca nifendypina przeciwwskazana jest w chorobie wieńcowej ze względu na odruchową tachykar-

dię. Długodziałające pochodne powodują wazodylatację (tylko tętnic). Nie upośledzają one istotnie kurczliwości
i nie zwalniają akcji serca (tak jak n-dhp). Wskazania:
 nadciśnienie tętnicze (hipotensyjnie),

 choroba wieńcowa (przeciwdławicowo).
POCHODNE NIEDIHYDROPIRYDYNOWE
Niedihydropirydynowe pochodne również rozszerzają tętnice wieńcowe i obwodowe, ale spowalniają akcję ser-
ca i przewodnictwo AV (stosowane w tachyarytmiach nadkomorowych, IV klasa leków antyarytmicznych). Mają
silny efekt inotropowo ujemny, dlatego są przeciwwskazane w niewydolności serca. Są zatem lekami antyaryt-
micznymi i przeciwdławicowymi, ale działają też hipotensyjnie.
Nie należy łączyć Ca-blokerów n-dhp z β-blokerami – ryzyko bradykardii.
WSKAZANIA DLA CAŁEJ GRUPY BLOKERÓW KANAŁÓW WAPNIOWYCH
 nadciśnienie tętnicze (głównie dhp),

 tachyarytmie nadkomorowe (tylko n-dhp),
 choroba wieńcowa,
 kardiomiopatia przerostowa (werapamil)
Mogą być stosowane przy astmie oskrzelowej, cukrzycy, otyłości i zaburzeniach lipidowych (ze względu na po-
siadany korzystny profil metaboliczny).
 bóle głowy, zaczerwienienie skóry, hipotonia, obrzęki wokół kostek (z przemieszczenia),

 bradykardia, bloki PK (tylko n-dhp),
 zaostrzenie niewydolności serca (najsilniej po werapamilu),
 zaparcia, przerostowe zapalenie dziąseł
PRZECIWWSKAZANIA
 hipotonia,
 bradykardia, bloki PK powyżej 1. stopnia (n-dhp),
 niewydolność serca (n-dhp),
 ciężka stenoza aortalna (dhp)
47
DIURETYKI
PODZIAŁ DIURETYKÓW
a) osmotyczne, a d
b) inhibitory anhydrazy węglanowej,
c) diuretyki pętlowe (silne),
d) tiazydy i diuretyki tiazydopodobne (średnie),
e) oszczędzające potas (słabe)
a, b
Ogólna zasada działania diuretyków (poza osmo-
tycznymi) polega na zmniejszaniu wchłaniania sodu e
w różnych odcinkach nefronu – działanie sodopędne.
a, b, c
DIURETYKI OSMOTYCZNE (MANNITOL)
Są to związki przesączane w kłębuszkach, ale nieulegające wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach.
INHIBITORY ANHYDRAZY WĘGLANOWEJ (ACETAZOLAMID, DORZOLAMID)
Anhydraza węglanowa bierze udział w tworzeniu płynu śródgałkowego. Jej inhibitory są wskazane w jaskrze.
DIURETYKI OSZCZĘDZAJĄCE POTAS
a) antagoniści aldosteronu (MRA) – spironolakton, eplerenon,

b) w mechanizmie niezależnym od aldosteronu – amiloryd, triamteron,
 zmniejszają aktywne wchłanianie sodu w cewce dalszej i cewkach zbiorczych
Diuretyki te powodują spadek poziomu sodu i wzrost stężenia potasu. Mają obojętny profil metaboliczny – nie
wpływają istotnie na metabolizm lipidowo-węglowodanowy i stężenie kwasu moczowego.
SPIRONOLAKTON
Ma działanie moczopędne i antyandrogenowe. Pierwsze z nich polega na kompetycyjnym blokowaniu recepto-

rów dla aldosteronu, co skutkuje zahamowaniem wymiany sodu na potas. Powoduje to umiarkowany wzrost
wydalania wody. Skutkiem drugiego z działań są np. ginekomastia, impotencja, zaburzenia miesiączkowania.
Często łączony z tiazydami lub diuretykami pętlowymi – nasila ich działanie, zapobiegając hipokaliemii.
Wskazaniami są przewlekła niewydolność serca (opóźnione działanie), nadciśnienie tętnicze, wodobrzusze, hi-
peraldosteronizm pierwotny i hirsutyzm (zmniejsza stężenie receptora DHT i biosyntezę testosteronu, powo-
duje konwersję testosteronu do estradiolu).
48
EPLERENON
Jest selektywnym antagonistą aldosteronu – nie blokuje receptorów androgenowych, więc nie powoduje takich
skutków ubocznych, jak spironolakton. Potencjalnie wywołuje zagrożenie hiperkaliemią. Wskazania: NS.
PRZECIWWSKAZANIA DLA ANTAGONISTÓW ALDOSTERONU
 hiperkaliemia,
 wysoki poziom kreatyniny (>2,5 mg/dl),
 ciąża i laktacja,
 pierwotna niedoczynność kory nadnerczy
Należy zachować ostrożność w łączeniu z innymi lekami oszczędzającymi potas (IKA/sartany) i suplementami
zawierającymi ten pierwiastek.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ANTAGONISTÓW ALDOSTERONU
 hiperkaliemia,
 pogorszenie funkcji nerek,
 działanie teratogenne,
 objawy z p. pokarmowego
Spironolakton dodatkowo powoduje ginekomastię, impotencję, zaburzenia miesiączkowania i objawy z przewo-

du pokarmowego (nasila gastrotoksyczność NLPZ).
TIAZYDY I DIURETYKI TIAZYDOPODOBNE
Hamują reabsorpcję sodu w cewce dystalnej i ramieniu wstępującym pętli Henlego. Mają dodatkowo działanie
wazodylatacyjne.
TIAZYDY
HYDROCHLOROTIAZYD
Wskazaniami są nadciśnienie tętnicze i niewydolność serca. Jest to lek słabszy niż diuretyki pętlowe, a przy
zaawansowanej niewydolności nerek (częstej w niewydolności serca) – traci całkowicie skuteczność.
spadek stężenia wzrost stężenia

wapń
sód
fosforany
potas
kwas moczowy
magnez
glukoza
chlor
lipidy
 hipokaliemia, hiponatremia, hipowolemia,

 hiperurykemia, hiperkalcemia,
 w dużych dawkach – niekorzystny profil metaboliczny
49
DIURETYKI TIAZYDOPODOBNE (INDAPAMID)
Wskazaniem jest nadciśnienie tętnicze. Indapamid, w porównaniu do hydrochlorotiazydu, jest słabszym diure-
tykiem, ale ma mniejsze ryzyko wywołania zaburzeń elektrolitowych i korzystny profil metaboliczny. Dodatko-
wo, działa wazodylatacyjnie (produkcja NO) i antyagregacyjnie.
DIURETYKI PĘTLOWE
+ + -
Kompetycyjnie współzawodniczą z jonami chlorkowymi o wiązanie z transporterem Na /K /2Cl w grubościen-
nej części ramienia wstępującego pętli Henlego. Hamują resorpcję zwrotną jonów chlorkowych, a wtórnie –
wchłanianie sodu. Duże stężenie sodu kanaliku zwiększa wydzielanie do jego światła potasu. Są to najsilniejsze
z diuretyków i najmniej zależne od funkcji nerek (spadku GFR). Działają szybko.
Wskazania:
 niewydolność serca (przewlekła – p.o., ostra LK – i.v.),

 nadciśnienie tętnicze (przewlekle torasemid),
 przełom nadciśnieniowy,
 niewydolność wątroby/nerek.
 zapaść (i.v.),
 hipokaliemia (furosemid), hiponatremia,
 hiperurykemia, niekorzystny profil metaboliczny (oba przy furosemidzie),
 ototoksyczność (furosemid).
FUROSEMID
Działa bardzo szybko (30 min. p.o., 5-15 min. i.v.), ale też krótko. Ma niekorzystny profil metaboliczny i podwyż-
sza stężenie kwasu moczowego. Jest ototoksyczny.
TORASEMID
Ma podwójny punkt uchwytu – pętla Henlego oraz receptor dla aldosteronu (jest jego antagonistą). Działa 4x
silniej od furosemidu i działanie to jest dłuższe. Powoduje mniejszą utratę potasu. Ma obojętny profil metabo-
liczny i nie podwyższa stężenia kwasu moczowego. Nie jest ototoksyczny.
spadek stężenia wzrost stężenia

sód
kwas moczowy
potas
glukoza
magnez
lipidy
chlor
wapń
tylko furosemid
fosforany
WSKAZANIA
nadciśnienie nadciśnienie i niewydolność

hydrochlorotiazyd,
indapamid furosemid i torasemid,
spironolakton i eplerenon
50
PORÓWNANIE DIURETYKÓW – TABELA
pętlowe oszczędzające
tiazydy tiazydopodobne
(furosemid) potas
sód    
potas    
wapń i fosforany  -  -
kwas moczowy  -  -
profil metaboliczny niekorzystny korzystny niekorzystny korzystny
wskazania NS/HA HA NS NS
siła działania ++ + +++ +
DIURETYKI – INTERAKCJE
1. tiazydy:
a. glikozody naparstnicy – arytmie,
b. NLPZ – pogorszenie diurezy, wzrost ciśnienia tętniczego, pętlowe
c. leki hipoglikemizujące – hiperglikemia,
d. antykoagulanty doustne – krwawienia,
2. furosemid:
a. aminoglikozydy i ASA – ototoksyczność,
b. cefalosporyny – nefrotoksyczność,
3. MRA:
a. IKA, sartany, β-blokery – hiperkaliemia,
4. diuretyki ogólnie:
a. α-adrenolityki – hipotonia ortostatyczna
51
ANTAGONIŚCI WAPNIA
FIZJOLOGIA
Istnieje szereg mechanizmów przedostawania się jonów wapnia przez błonę komórkową:
 wolny kanał – zależny od potencjału błony komórkowej,

 transport bierny – warunkowany gradientem stężeń wewnątrz- i pozakomórkowego,

2+ + 2+ +
pompa Ca K i Ca Na – zależne od ATP-azy.
Pod koniec lat 60. XX w. Fleckenstein wprowadził pojęcie antagonistów wapnia. Obecnie nazwa ta jest używana
w sensie ogólnym, dla określenia leków wykazujących interakcje z różnymi oddziaływaniami jonów wapnia na
komórki. Stosuje się również nazwę bardziej precyzyjną – antagoniści (blokery) kanałów wapniowych, która
2+
odnosi się do leków wpływających na funkcję kanałów wapniowych (a ściślej – wolnego kanału Ca ).
MIOCYT W SPOCZYNKU
W warunkach fizjologicznych, komórka mięśnia sercowego bądź mięśnia gładkiego w okresie rozkurczu charak-
2+ 2+
teryzuje się niskim stężeniem wolnego Ca w sarkoplazmie oraz wysokim stężeniem związanego Ca magazy-
2+
nowanego w siateczce sarkoplazmatycznej (dzięki aktywności ATP-azy transportującej Ca ).
SKURCZ MIOCYTU
W ciągu pierwszych milisekund pobudzenia komórki depolaryzacja błony komórkowej do potencjału -40 mV
2+ 2+
aktywuje kanał Ca typu L. Powstaje dokomórkowy prąd Ca . Aktywacja kanału L trwa niezwykle krótko – jest
on inaktywowany potencjałem błony komórkowej -20 mV (okienko: -40 mV do -20 mV).
2+ 2+
Zwiększenie stężenia wolnego Ca w sarkoplazmie aktywuje kanały Ca siateczki sarkoplazmatycznej (pęche-
2+
rzyków), powodując gwałtowne przesunięcie Ca do sarkoplazmy. Gwałtowny wzrost stężenia wapnia w sarko-
2+
plazmie wystarcza do związania Ca z troponiną C w mięśniach poprzecznie prążkowanych lub kalmoduliną
w mięśniach gładkich (dalej: fosforylacja lekkich łańcuchów miozyny) – co wyzwala aktywację białek kurczli-
wych, miozyny i aktyny, a w konsekwencji – skurcz mięśnia.
ROZKURCZ MIOCYTU
Fazę rozkurczową charakteryzuje aktywacja:

+ 2+
wymienników jonowych 3 Na /1Ca ,

2+
Ca ATP-azy sarkolemmy,

2+
Ca ATP -azy siateczki sarkoplazmatycznej.
2+
Następują powrót stężeń Ca w sarkoplazmie do wartości niskich i rozkurcz komórki.
RODZAJE KANAŁÓW WAPNIOWYCH
Kanały wapniowe mogą być podzielone na pewne typy funkcjonalne z 2 głównymi subpopulacjami w układzie
sercowo-naczyniowym:
 kanały T (transient: krótkotrwałe)

 kanały L (long-lasting: długo działające).
52
Ponadto znaleziono dodatkowe kanały N i P, które występują przede wszystkim w układzie nerwowym i nie od-
grywają większej roli w fizjologii i patofizjologii układu krążenia.
KANAŁY T
T-kanał (szybki) aktywuje się pierwszą fazą depolaryzacji elektrycznej komórki (słaba depolaryzacja: przy ok. -40
mV); odgrywa rolę w komórkach węzła zatokowego i jest związany z generowaniem pobudzenia serca. Kanały T
nie wchodzą w interakcję z klasycznymi antagonistami wapnia i mają mniejsze znaczenie kliniczne.
KANAŁY L
2+
L-kanał (wolny) otwiera się przy napięciach -40 do -20 mV, wykazuje duże przewodnictwo dla Ca i podlega
działaniu antagonistów wapnia. W kanale L antagoniści wapnia działają przez zmianę sposobu otwierania się
kanału z długo trwającego na krótko trwający. Leki te redukują częstotliwość, z jaką jony wapnia wchodzą
poprzez kanał L. Inaczej mówiąc, antagoniści kanału wapniowego nie blokują, ale raczej częściowo redukują
częstotliwość otwierania się kanału wapniowego.
Ponadto, prąd wapniowy jest modyfikowany również przez:
 stymulację adrenergiczną, powodując łatwiejsze otwieranie kanału L,


2+
acetylocholinę, zmniejszając przechodzenie Ca przez kanał L.
ANTAGONIŚCI WAPNIA
Cechą charakterystyczną antagonistów wapnia jest blokowanie napływu jonów do wnętrza komórki, poprzez
wiązanie się z kanałami wapniowymi typu L w komórkach mięśnia sercowego i mięśniach gładkich naczyń wień-
cowych i obwodowych.
Różnice pomiędzy blokerami kanałów wapniowych dotyczą między innymi ich działania na poszczególne stany
czynnościowe kanałów wapniowych. Werapamil blokuje kanały wapniowe tylko w fazie nieaktywnej (niewraż-
liwej na aktywację) lub w tzw. fazie otwarcia. Nitrendypina i nifedypina wpływają szczególnie na kanały w fazie
spoczynkowej, czyli wówczas, gdy są one zamknięte, lecz wrażliwe na pobudzenie.
Niektóre leki blokujące kanały wapniowe, głównie pochodne 1,4-dihydropirydyny, wykazują szczególne powi-
nowactwo do naczyń krwionośnych.
SIŁA DZIAŁANIA WAZOD YLATACYJNEGO VS. DZIAŁANIA NA MIĘSIEŃ SERCOWY
Godfraind i wsp. opracowali skalę siły działania preparatu na komórkę mięśnia gładkiego tętnicy w porównaniu
z jego oddziaływaniem na mięsień sercowy. Wszystkie pochodne dihydropirydyny odznaczają się znaczną prze-
wagą działania naczyniowego, a wśród nich:
nisoldypina 1000-krotnie silniejsze działanie na naczynia

nitrendypina i felodypina 100-krotnie silniejsze działanie na naczynia
nifendypina i amlodypina 10-krotnie silniejsze działanie na naczynia
diltiazem 5-7-krotnie silniejsze działanie na naczynia
werapamil 1 (jednakowa siła działania na naczynia i serce)
53
EFEKTY DZIAŁANIA ANT AGONISTÓW KANAŁÓW WAPNIOWYCH
Antagoniści kanałów wapniowych:
 zwiększają podaż tlenu do mięśnia sercowego,

 zmniejszają jego zapotrzebowania na tlen.
W chorobie wieńcowej wywierają następujące efekty:
 zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia serca na tlen (redukcja systemowego ciśnienia tętniczego),

 zwolnienie częstości rytmu serca (diltiazem i werapamil, a nifedypina – przyspiesza),
 zmniejszenie kurczliwości mięśnia serca (werapamil i diltiazem),
 zapobieganie i przeciwdziałanie kurczom tętnic wieńcowych w postaci naczynioskurczowej dławicy,
 bezpośredni wpływ na niedokrwioną komórkę (działanie cytoprotekcyjne w okresie niedokrwienia),
 w niewielkim stopniu – działanie przeciwpłytkowe.
WPŁYW NA CZĘSTOŚĆ RYTMU SERCA
Podstawowym wyróżnikiem tej grupy leków jest wpływ na częstość rytmu serca.
Efekt przyspieszający (niekorzystny z punktu widzenia hemodynamicznego) wykazuje nifedypina krótko działa-
jąca. Słabiej przyspieszają częstość rytmu serca, albo praktycznie nie wpływają na ten parametr, długo działają-
ce pochodne nifedypiny (grupa dihydropirydyn): isradypina, nitrendypina, felodypina, a szczególnie amlodypi-
na, której czas działania jest wybitnie długi i wynosi ponad 24 godz. (35-50 h).
Słaby efekt przyspieszający tętno wykazuje również nifedypina w postaci o przedłużonym uwalnianiu (retard),
a jeszcze korzystniej ma działać ten lek zastosowany w systemie terapeutycznym żołądkowo-jelitowym (GITS,
tabletka o specjalnej konstrukcji, uwalniająca nifedypinę etapowo, z różną siłą, w kolejnych odcinkach przewo-
du pokarmowego) – tak zbudowana tabletka nifedypiny nie jest stosowana w Polsce.
Korzystny w chorobie niedokrwiennej serca efekt zwalniający częstość rytmu serca wykazują 2 antagoniści wap-
nia: diltiazem i werapamil. Związane jest to z depresyjnym wpływem tych leków na węzeł zatokowy i przewo-
dzenie przedsionkowo-komorowe.
Ostatnio wprowadzono nowy podział antagonistów wapnia na:
 moderatorów tętna (leki zwalniające) – werapamil, diltiazem,

 przyspieszające tętno – dihydropirydyny.
WPŁYW NA KURCZLIWOŚĆ MIĘŚNIA SERCOWEGO
Wpływ na kurczliwość mięśnia serca jest kolejnym wyróżnikiem pomiędzy dihydropirydynami, które nie wpły-
wają na ten wskaźnik, a werapamilem i diltiazemem, które obniżają kurczliwość (werapamil w większym stop-
niu niż diltiazem).
DILTIAZEM
Jest obecnie najchętniej polecanym u chorych ze stabilną dławicą piersiową antagonistą wapnia – pod warun-
kiem, że nie stwierdza się u nich cech niewydolności serca. Hamując napływ jonów wapnia do komórek mięś-
niowych gładkich, działa rozkurczająco na tętnice, w tym także wieńcowe i, nieznacznie słabiej, obwodowe.
W stosowanych dawkach praktycznie nie działa na mięśniówkę układu żylnego. Zwiększa przepływ nerkowy.
54
Zwiększa przepływ wieńcowy bez „zespołu podkradania”, gdyż rozszerzająco działa silniej na tętniczki oporowe
i prekapilarne niż na tętnice podnasierdziowe. Zmniejsza pracę m. sercowego i jego zapotrzebowanie na tlen,
zarówno wpływając na jego metabolizm, jak i poprzez zmniejszenie obciążenia następczego lewej komory.
Nieznacznie zwalnia czynność serca w spoczynku poprzez bezpośredni wpływ na węzeł zatokowy, wydłuża
okres refrakcji i przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym. Działa słabo inotropowo ujemnie.
Właściwości hipotensyjne związane są głównie ze:
 zmniejszeniem oporu obwodowego poprzez bezpośrednie rozkurczanie tętnic,

 zmniejszeniem częstotliwości rytmu serca i pojemności minutowej.
Wykazuje również nieswoiste działanie adrenolityczne i zmniejsza agregację płytek krwi.
WERAPAMIL
Jest skutecznym lekiem przeciwdławicowym u chorych ze stabilną dławicą piersiową bez niewydolności serca
(w dawce dobowej 360 mg). W dawkach wyższych – 480 mg/dobę – werapamil wykazuje wysoką skuteczność,
ale nie do zaakceptowania jest duże ryzyko wystąpienia działań niepożądanych:
 znacznej bradykardii,
 zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego,
 niewydolności serca.
Blokuje napływ jonów wapnia do komórek układu bodźcoprzewodzącego i komórek mięśniowych serca oraz
mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do:
 zwolnienia przewodzenia przedsionkowo-komorowego,

 zmniejszenia pracy i zapotrzebowania m. sercowego na tlen zależnego od rozszerzenia naczyń,
 zmniejszenia oporu obwodowego (zmniejszenie obciążenia następczego),
 rozszerzenia naczyń wieńcowych – zarówno w obszarach zdrowych, jak i w niedokrwionych.
Obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe – zarówno przez wpływ na kanały wapniowe mięśni gładkich naczyń,
jak i poprzez blokowanie α-receptorów.
Należy do IV grupy leków przeciwarytmicznych:
 hamuje narastanie i skraca czas trwania potencjału czynnościowego,

 zwalnia przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym
 wydłuża okres skutecznej refrakcji,
 hamuje falę nawracającą (re-entry) .
Wykazuje również słabe działanie miejscowo znieczulające. Działa inotropowo ujemnie, co ma szczególne zna-
czenie u chorych z niewydolnością serca. Jest skuteczny w nadkomorowych zaburzeniach rytmu – w tym w za-
burzeniach rytmu spowodowanych niedokrwieniem. Nie jest skuteczny w zaburzeniach rytmu spowodowanych
zespołem preekscytacji.
POCHODNE DIHYDROPIRYDYNY
Pochodne dihydropirydyny, z wyjątkiem amlodypiny, są obecnie mniej chętnie stosowane w leczeniu stabilnej
dławicy piersiowej, a nifedypina krótko działająca jest przeciwwskazana z uwagi na wywoływanie odruchowej
55
tachykardii, powodowanie paradoksalnych bólów dławicowych, a przede wszystkim – ze względu na zwięk-

szanie śmiertelności u chorych z zawałem serca.
Dihydropirydyny silniej niż diltiazem i werapamil rozszerzają naczynia włosowate, z czym wiąże się częstsze
występowanie działań niepożądanych, takich jak obrzęki, zaczerwienienie twarzy i podudzi oraz uczucie gorąca.
Pochodne dihydropirydyny, w odróżnieniu od werapamilu i diltiazemu, nie upośledzają przewodzenia przed-
sionkowo-komorowego, bodźcotwórczości i kurczliwości mięśnia serca. Pozwala to na:
 stosowanie dihydropirydyn u chorych z zaburzeniami automatyzmu i przewodzenia,

 bezpieczniejsze łączenie tych leków z β-adrenolitykami,
 stosowanie u chorych z niewydolnością serca – zwłaszcza amlodypiny.
WSKAZANIA DO STOSOWANIA ANTAGONISTÓW WAPNIA
 nadciśnienie tętnicze,  objaw Raynauda,

 dławica piersiowa,  nadciśnienie płucne,
 napadowy częstoskurcz nadkomorowy,  rozlany kurcz przełyku,
 kardiomiopatia przerostowa,  skurcz naczyń mózgowych
WPŁYW NA NADCIŚNIENIE
 zmniejszają cytoplazmatyczne stężenie wolnego wapnia,

 zmniejszają skurcz naczyń wywołany przez angiotensynę II,
 wywołują łagodną natriurezę i nie powodują zatrzymania wody,
 zmniejszają obwodowy opór naczyniowy
PROFIL METABOLICZNY
Antagoniści wapnia mają korzystny profil metaboliczny:
 nasilają uwalnianie triglicerydów,

 zwiększają wrażliwość na insulinę,
 spowalniają rozwój zmian miażdżycowych (poprzez ingerencję w metabolizm wapnia),
 znoszą dysfunkcję śródbłonka (zwłaszcza pochodne dihydropirydynowe),
 chronią lub poprawiają czynność nerek.
WPŁYW ANTAGONISTÓW WAPNIA NA PRZEPŁYW WIEŃCOWY
Perfuzja wieńcowa zachodzi przede wszystkim w fazie rozkurczu – zwolnienie rytmu serca poprawia więc per-
fuzję. Nagłe rozszerzenie naczyń niebędących źródłem niedokrwienia może prowadzić do efektu podkradania
z niedokrwionych obszarów mięśnia sercowego. Zjawisko podkradania może skutkować wzmożoną agregacją
płytek i prowadzić do tworzenia skrzeplin oraz zamykania naczyń.
PO ZAWALE MIĘŚNIA SE RCOWEGO
Nie udokumentowano korzyści leczniczych u chorych po zawale serca związanych ze stosowaniem antagonis-
tów kanałów wapniowych. Korzyści takie udokumentowano dla kwasu acetylosalicylowego, β- blokerów, inhi-
bitorów ACE i statyn.
56
DZIAŁANIA UBOCZNE
NIEDIHYDROPIRYDYNOWYCH ANTAGONISTÓW WAPNIA
 zaparcia,
 bradykardia,
 blok AV,
 nasilenie zastoinowej niewydolności serca
POCHODNYCH DIHYDROPIRYDYNY
 zaczerwienienie twarzy,
 ból głowy,
 obrzęk kończyn dolnych,
 przerost dziąseł,
 tachykardia
POŁĄCZENIA
W celu osiągnięcia maksymalnej korzyści wydaje się uzasadnione łączenie: niedihydropirydynowego antagonis-
ty z IKA (zmniejszenie obrzęków kończyn dolnych) lub dihydropirydynowego Ca-blokera z β-blokerem/IKA.
57
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY
ZABURZENIA EREKCJI
Zaburzenia erekcji są definiowane jako stała niezdolność do osiągnięcia i utrzymania erekcji w stopniu pozwala-
jącym na odbycie satysfakcjonującego stosunku płciowego. Według najnowszych badań, ponad 100 mln męż-
czyzn na świecie i ponad 1,5 mln w Polsce cierpi na zaburzenia erekcji, z czego tylko 15-20% zgłasza się do le-
karza. Ponad połowa chorych to osoby pomiędzy 40. a 60. r.ż.
Co drugi pacjent nadal uważa, że zaburzenia erekcji w starszym wieku są naturalną, nieuchronną i nieodwracal-
ną konsekwencją starzenia. Szacuje się, że już w wieku 35 lat około 5% mężczyzn obserwuje u siebie różnie nas-
ilone zaburzenia erekcji. W późniejszym wieku częstość ich występowania wzrasta o około 10% na dekadę,
a więc wśród mężczyzn po 60 r.ż. zaburzenia występują już u ponad 50% populacji.
CZYNNIKI RYZYKA ZABURZEŃ WZWODU
Zaburzenia erekcji mają wspólne czynniki ryzyka z chorobami układu krążenia:
 otyłość,  zespół metaboliczny,

 cukrzyca,  brak ćwiczeń,
 dyslipidemia,  palenie tytoniu.
Łagodne zaburzenia wzwodu uważa się za wskaźnik ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Obecnie
zwraca się uwagę, że zaburzenia erekcji mogą być pierwszymi, wczesnymi objawami choroby wieńcowej i cho-
rób naczyń obwodowych.
PRZYCZYNY ZABURZEŃ EREKCJI
 naczyniopochodne,  hormonalne,
 neuropochodne,  polekowe,
 anatomiczne,  psychogenne.
Zaburzenia erekcji są zwykle klasyfikowane jako organiczne, psychogenne i mieszane. Niemniej większość przy-
padków ma etiologię mieszaną i sugeruje się terminologię „przyczyna pierwotnie organiczna/psychogenna”.
Niedoborowi testosteronu mogą towarzyszyć objawy zmniejszonej energii życiowej i libido, uczucia znużenia
oraz zaburzenia poznawcze. Zdolność osiągania erekcji jest jednym z czynników najsilniej wpływających na sa-
moocenę i poczucie zdrowia u mężczyzn. Zaburzenia erekcji (ED – erectile dysfunction) oddziałują na zdrowie
fizyczne i psychiczne, wpływają również na jakość życia – nie tylko mężczyzn, lecz także ich partnerek.
PATOMECHANIZM ZABURZEŃ
Na erekcję składają się:
 rozszerzenie naczyń tętniczych,

 rozkurcz mięśni gładkich i aktywacja mechanizmu żylno-okluzyjnego ciał jamistych.
Najważniejsze procesy czynnościowe dotyczą śródbłonka naczyń krwionośnych zaopatrujących prącie oraz bło-
ny mięśniowej gładkiej ciał jamistych. Czynność skurczowa błony mięśniowej gładkiej zatok ciał jamistych oraz
naczyń doprowadzających i odprowadzających krew z tych zatok zależy od aktywności fosfodiesterazy typu 5
58
(PDE5), enzymu rozkładającego cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP), będący przekaźnikiem wewnątrzko-

mórkowym związanym z działaniem tlenku azotu (NO).
Mięśnie gładkie ciał jamistych oraz naczynia doprowadzające krew do zatok ciał jamistych pozostają pod wpły-
wem tonicznym zazwojowych włókien układu współczulnego. Za pośrednictwem adrenaliny stymulującej re-
ceptory adrenergiczne (α1), błona mięśniowa gładka naczyń oraz beleczek ciał jamistych pozostaje w skurczu
uniemożliwiającym erekcję.
EREKCJA
Podczas erekcji zmniejsza się aktywność współczulna i dochodzi do aktywacji autonomicznych neuronów przy-
współczulnych. Impulsy z tych neuronów docierają poprzez nerwy jamiste (odgałęzienia nerwów miednicznych)
do naczyń krwionośnych i beleczek prącia. Są to neurony z grupy NANC (nieadrenergiczne, niecholinergiczne).
Uwalniają one na swoich zakończeniach tlenek azotu, a także adenozynę, acetylocholinę i VIP, które dodatkowo
zwiększają produkcję NO przez komórki śródbłonka.
Efektem tego procesu jest zwiększenie napływu krwi tętniczej do zatok ciał jamistych prącia, następnie akty-
wacja mechanizmu wenookluzyjnego (skurcz układu żylnego prącia) i w konsekwencji erekcja.
ZWIOTCZENIE PRĄCIA
Po ejakulacji ponownie następują stymulacja układu współczulnego i zwiotczenie prącia. Wzrost stężenia cGMP
uruchamia enzymy hydrolizujące, czyli fosfodiesterazy (PDE). W ten sposób dochodzi do samoregulacji rozkur-
czu, a więc regulacji czasu i natężenia erekcji.
ZNACZENIE TESTOSTERONU
Testosteron odgrywa kluczową rolę w mechanizmie erekcji. Zmniejszenie stężenia testosteronu o 50% powodu-
je obniżenie wewnątrzjamistego ciśnienia krwi, które nie wzrasta mimo podania inhibitora PDE5 (PDE5i). W cia-
łach jamistych u mężczyzn znajdują się receptory androgenowe, a działanie PDE5 w obrębie błony mięśniowej
oraz śródbłonka ciał jamistych zależy od androgenów.
ZALECANE TESTY LABORATORYJNE
 stężenie glukozy na czczo i stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c),

 profil lipidowy,
 stężenie testosteronu całkowitego,
 stężenie hormonu luteinizującego (LH),
 stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (PSA) i prolaktyny
Podkreśla się, że badania laboratoryjne u większości pacjentów z zaburzeniami erekcji nie prowadzą do wykry-
cia ich przyczyny, ale mogą ujawnić występowanie innych chorób.
59
LECZENIE ODWRACALNYCH PRZYCZYN ZABURZEŃ EREKCJI
TERAPIA TESTOSTERONEM
Niedobór testosteronu może być wynikiem niedomogi jąder lub chorób układu podwzgórzowo-przysadkowego
(guz przysadki, hiperprolaktynemia). Za najbardziej charakterystyczne objawy niedoboru testosteronu uważa
się obniżenie libido, brak myśli o seksie oraz niewystępowanie porannych spontanicznych erekcji. Objawy te
pojawiają się zwykle przy stężeniach testosteronu całkowitego <8 nmol/l (2,5 ng/ml).
Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, stosuje się suplementację testosteronu (domięśniowo lub przezskórnie),
która może być skuteczna, ale powinno się wcześniej wyeliminować inne endokrynologiczne przyczyny niewy-
dolności jąder (np. czynnościowy hipogonadyzm związany z otyłością/nadmiernym wysiłkiem fizycznym).
Przed rozpoczęciem terapii testosteronem powinno się wykonać następujące badania:
 badanie per rectum,

 oznaczenie stężenia PSA w surowicy,
 hematokryt,
 testy czynności wątroby,
 profil lipidowy.
Nie należy stosować suplementacji testosteronu u chorych z:
 rakiem gruczołu krokowego,

 rakiem piersi,
 chorobami układu krążenia o nieustabilizowanym przebiegu.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE5I)
Wprowadzenie tych leków do praktyki klinicznej było prawdziwą rewolucją w leczeniu zaburzeń erekcji. Pod-
czas podniecenia z zakończeń nerwowych w obrębie ciał jamistych prącia uwalnia się tlenek azotu. Aktywuje on
cyklazę guanylową, co w konsekwencji prowadzi do powstania cyklicznego monofosforanu guanozyny z GTP.
Cykliczny monofosforan guanozyny odpowiedzialny jest za rozkurcz mięśni gładkich ciał jamistych i powoduje
napływ krwi, a w konsekwencji – erekcję. Cykliczny monofosforan guanozyny rozkładany jest do GMP pod wpły-
wem fosfodiesterazy typu 5. Inhibitory PDE5 selektywnie i odwracalnie blokują ten enzym, powodując opóźnie-
nie rozkładu drugiego przekaźnika, a tym samym – utrzymywanie się wysokiego stężenia cGMP.
Inhibitory PDE5 wpływają na izoenzymy zlokalizowane nie tylko w mięśniach gładkich ciał jamistych, lecz także
w innych tkankach, co powoduje występowanie działań niepożądanych.
 PDE6 znajduje się w siatkówce oka i jej zahamowanie prowadzi do zaburzeń widzenia.
 PDE1 znajduje się w błonie mięśniowej naczyń, a PDE5i wpływają na ten izoenzym i mają działanie sy-
nergistyczne z nitratami – zmniejszają napięcie naczyń i obniżają ciśnienie tętnicze.
 PDE11 jest zlokalizowana w mięśniach szkieletowych, gruczole krokowym i jądrach. Zablokowanie jej
może powodować bóle mięśni, zwłaszcza pleców.
Inhibitory PDE5 zwiększają także hipotensyjny efekt α-adrenolityków.
60
SILDENAFIL
Jest podawany w dawkach 25, 50 i 100 mg. Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg i powinna być dostoso-
wana do reakcji pacjenta oraz występujących u niego działań niepożądanych. Sildenafil rozpoczyna działanie 30-
60 minut po podaniu. Jego skuteczność jest mniejsza po ciężkim, tłustym posiłku – ze względu na przedłużającą
się absorpcję. Skuteczność może być utrzymana przez okres do 12 godzin.
Działania niepożądane są z reguły łagodne i zmniejszają się przy ciągłym stosowaniu.
TADALAFIL
Jest skuteczny po 30 minutach po podaniu, ze szczytową skutecznością po ok. 2 godzinach. Skuteczność utrzy-
muje się do 36 godzin i spożywane posiłki nie wchodzą z nim w interakcje. Jest podawany na żądanie w dawce
10 lub 20 mg, albo alternatywnie – w dawce 5 mg codziennie. Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg.
Działania niepożądane są z reguły łagodne i zmniejszają się przy ciągłym stosowaniu. Skuteczność leku wykaza-
no w prawie każdej podgrupie pacjentów z zaburzeniami erekcji, również w przypadkach trudnych do leczenia
(np. chorzy na cukrzycę).
WARDENAFIL
Jest skuteczny po 30 minutach po podaniu. Jego działanie może być zmniejszone przez ciężki, tłusty posiłek (za-
wierający >57% tłuszczu). Dostępne są dawki 5, 10 i 20 mg, a zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg.
Działania niepożądane są z reguły łagodne i zmniejszają się przy ciągłym stosowaniu. Skuteczność wardenafilu
wykazano w prawie każdej podgrupie pacjentów z zaburzeniami erekcji, również w tych trudnych do leczenia.
AWANAFIL
Awanafil jest wysoko selektywnym PDE5i zarejestrowanym w 2013 r. Lek ten ma wyższy współczynnik hamo-
wania PDE5 w porównaniu z innymi podtypami PDE, co pozwala na zminimalizowanie działań niepożądanych.
Awanafil charakteryzuje się szybkim początkiem oraz krótszym okresem działania w porównaniu z innymi
inhibitorami PDE5. Osiąga maksymalne stężenie w surowicy już po 15 minutach od przyjęcia i działa ponad 6 h.
Jego krótki okres półtrwania (3-5 godzin) zmniejsza ryzyko interakcji lekowych. Stosowane dawki wynoszą 50,
100 i 200 mg. Zalecana dawka początkowa to 100 mg. Podawanie leku łącznie z posiłkiem może opóźnić rozpo-
częcie jego działania. Działania niepożądane są z reguły łagodne.
Skuteczność awanafilu wykazano w wielu podgrupach pacjentów z zaburzeniami erekcji, również tych, których
leczenie może stwarzać trudności (np. z cukrzycą).
PRZEWLEKŁE STOSOWANIE PDE5I
Wykazano, że tadalafil stosowany raz dziennie w dawce 5 mg u mężczyzn z różnym natężeniem zaburzeń erek-
cji był dobrze tolerowany, skuteczny. Został on zatwierdzony do codziennego stosowania w leczeniu ED. Stano-
wi on alternatywę dla schematu na żądanie u pacjentów, którzy wolą spontaniczną aktywność seksualną od tej
planowaj lub kiedy przewidują oni częstszą aktywność seksualną.
Ciągłe stosowanie tadalafilu może być zalecane pacjentom z ED i dodatkowymi chorobami, np. z rozrostem gru-
czołu krokowego lub po operacyjnym leczeniu schorzeń stercza.
61
BEZPIECZEŃSTWO STOSOWANIA PDE5I
Wyniki badań klinicznych nad PDE5i nie wykazały wzrostu częstości zawałów serca u stosujących je pacjentów
w porównaniu z populacją mężczyzn w tym samym wieku. Żaden z PDE5i nie miał negatywnego wpływu na wy-
niki próby wysiłkowej u mężczyzn z chorobą wieńcową.
Azotany organiczne (np. nitrogliceryna, monoazotan i diazotan izosorbidu), donorzy tlenku azotu (NO) i inne
azotany stosowane w leczeniu choroby wieńcowej powodują akumulację cGMP i nieprzewidywalne spadki ciś-
nienia tętniczego oraz objawy niedociśnienia. Czas interakcji między azotanami i PDE5i zależy od rodzaju inhi-
bitora PDE5 i azotanu.
Jeżeli u pacjenta przyjmującego PDE5i występują bóle w klatce piersiowej, podanie nitrogliceryny musi zostać
wstrzymane na co najmniej 24 godziny w przypadku stosowania sildenafilu i wardenafilu (T1/2 = 4 h), na co naj-
mniej 48 godzin w przypadku tadalafilu (T1/2 = 17,5 h) i na nie mniej niż 12 godzin w przypadku awanafilu (T1/2 =
6-17 h). Konieczna jest ostrożność przy stosowaniu PDE5i z lekami hipotensyjnymi.
NIEWYSTĘPOWANIE REAKCJI NA PDE5I
W przypadku niewystarczającej reakcji na stosowane PDE5i, należy wziąć pod uwagę brak odpowiedniej stymu-
lacji seksualnej. Działanie PDE5i zależy bowiem od uwalniania NO przez przywspółczulne zakończenia nerwowe
w tkankach prącia. Podstawowym bodźcem do uwalniania NO jest stymulacja, a bez niej leki nie działają.
Należy również pamiętać, że potrzebna jest różna ilość czasu do osiągnięcia przez PDE5i maksymalnego stęże-
nia we krwi. U wielu pacjentów PDE5i zaczynają działać po 15-30 min., jednak większość wymaga więcej czasu.
Na działanie tych leków wpływa też wchłanianie z przewodu pokarmowego. Wchłanianie sildenafilu i awanafilu
jest zmniejszane i opóźniane przez posiłek bogaty w tłuszcze. Wchłanianie tadalafilu i awanafilu jest zależne od
spożywanych produktów w mniejszym stopniu.
INNE METODY FARMAKOLOGICZNE
U mężczyzn niereagujących na PDE5i stosuje się niekiedy wstrzyknięcia do ciał jamistych. Jedynym zarejestro-
wanym do tego celu lekiem jest alprostadyl. Jest on wstrzykiwany do ciał jamistych w dawce 5-40 μg. Erekcja
pojawia się po 5-15 minutach, a długość jej trwania zależy od podanej dawki. Należy przeszkolić pacjenta z po-
dawania leku. Skuteczność alprostadylu wynosi >70% w ogólnej populacji mężczyzn z zaburzeniami erekcji,
a u pacjentów z cukrzycą i chorobami układu krążenia jest to >90%.
Powikłania przy przyjmowaniu alprostadylu to: ból prącia, przedłużone erekcje, priapizm i zwłóknienie.
PRZYSZŁOŚĆ LECZENIA ZABURZEŃ EREKCJI
AKTYWATORY CYKLAZY GUANYLOWEJ
Ocenia się, że 40% chorych na cukrzycę oraz nawet 50% chorych po prostatektomii nie odnosi korzyści ze stoso-
wania PDE5i. U tych chorych uwalnia się zbyt mała ilość NO, a aktywacja cyklazy guanylowej jest niewielka
i w konsekwencji powstaje zbyt niskie stężenie cGMP, aby osiągnąć erekcję.
W warunkach prawidłowych, aktywacja rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sCG) następuje w wyniku rozerwa-
nia przez NO wiązania Fe-histydyna w cząsteczce sCG, co powoduje jej aktywację. Wykazano, że ten proces
może odbywać się bez udziału NO pod wpływem protoporfiryny IX.
62
Próba ominięcia roli NO w aktywacji układu sCG-cGMP doprowadziła do opracowania aktywatorów sGC, które
obecnie są w fazie badań klinicznych. Aktywatory sCG działają podobnie do sildenafilu, a więc wymagają akty-
wacji seksualnej. Mogą mieć zastosowanie w leczeniu zaburzeń erekcji u pacjentów z zaburzeniami syntezy NO
(cukrzyca, nadciśnienie), a także u chorych po prostatektomii z zaburzeniami unerwienia ciał jamistych.
INHIBITORY KINAZY RHO
Przy braku bodźców seksualnych mięśnie gładkie ciał jamistych są w fazie skurczu, a przepływ naczyniowy jest
minimalny. Skurcz i rozkurcz błony mięśniowej gładkiej zależą od wzrostu stężenia wapnia w przestrzeni wew-
nątrzkomórkowej. Powoduje to łączenie się atomów wapnia z kalmoduliną i aktywację kinazy lekkich łańcu-
chów miozyny, a w konsekwencji skurcz mięśni.
Kinaza Rho jest regulatorem fosforylacji miozyny i jest niezbędna do skurczu błony mięśniowej gładkiej. Zaha-
mowanie tego mechanizmu za pomocą inhibitorów kinazy Rho może stanowić alternatywę w leczeniu zaburzeń
erekcji, nie wymaga bowiem udziału układu NO/sGC/cGMP.
Wykazano, że u chorych z cukrzycą dochodzi do nadmiernej aktywacji kinazy Rho i ED. Podanie fasudylu – inhi-
bitora kinazy Rho – do ciał jamistych powoduje wzrost napływu krwi i wzwód, niezależnie od NO.
63
NADCIŚNIENIE PŁUCNE
Nadciśnienie płucne jest definiowane jako wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej o ponad 25 mmHg w spoczynku
lub 30 mmHg po wysiłku, z ciśnieniem zaklinowania we włośniczkach poniżej 15 mmHg. U noworodków za nad-
ciśnienie płucne uznaje się ciśnienie w tętnicy płucnej przekraczające 50% wartości SBP.
Nadciśnienie płucne, które prowadzi do powstania serca płucnego, może być następstwem pierwotnej choroby
płuc lub upośledzonej wentylacji. Przyczyną zgonów w przebiegu tętniczego nadciśnienia płucnego są często
niewydolność PK lub arytmie związane prawdopodobnie ze zwiększonym napięciem ściany prawej komory.
NIEWYDOLNOŚĆ PRAWEJ KOMORY
Niewydolność prawej komory wymaga intensywnego leczenia:
 ograniczenia spożycia wody i sodu,

 leków moczopędnych pętlowych, tiazydopodobnych, oszczędzających potas,
 leków inotropowo dodatnich: digoksyny, dobutaminy lub milrynonu,
 suplementacjitlenu (rozszerza naczynia płucne),
 szczepienia przeciwko grypie i pneumokokom,
 wczesnego leczenia przeciwbakteryjnego zakażeń górnych dróg oddechowych,
 leczenia p/zakrzepowego warfaryną (INR = 2,0-2,5) .
LECZENIE NACZYNIOWE
1. leki blokujące kanał wapniowy: nifedipina, diltiazem,

2. leki moczopędne,
3. leki p/krzepliwe,
4. leki wpływające na tętniczki płucne: prostacyklina i jej analogi, antagoniści endoteliny, PDE5i,
5. inne: tlenek azotu
Opieka ogólna: doustne leki przeciwzakrzepowe, ±leki moczopędne, ±tlenoterapia, ± digoksyna.
LEKI BLOKUJĄCE KANAŁ WAPNIOWY
Stosuje się je u chorych z zachowaną reaktywnością naczyń płucnych na leki rozszerzające (około 10-20% cho-
rych). Zaleca się stosowanie:
 nifedypiny o przedłużonym działaniu (240 mg/dobę) dla chorych z wolną czynnością serca,
 diltiazemu (900 mg/dobę) dla chorych z tachykardią,
 amlodypiny.
Werapamil jest przeciwwskazany z uwagi na ujemne działanie inotropowe. Leków z tej grupy nie należy poda-
wać chorym na nadciśnienie płucne, u których nie udowodniono testem hemodynamicznym reaktywności na-
czyń płucnych (obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej o przynajmniej 10 mmHg, do bezwzględnej war-
tości nieprzekraczającej 40 mmHg, i utrzymanie lub poprawa pojemności minutowej serca).
64
LEKI MOCZOPĘDNE
Ich stosowanie jest uzasadnione u chorych z objawami niewydolności prawej komory pod postacią obrzęków na
kończynach dolnych lub wodobrzusza. Leki moczopędne mogą poprawić wymianę gazową w hipoksji – prawdo-
podobnie poprzez zmniejszenie ilości płynu zbierającego się w przestrzeni pozakomórkowej. Przewlekła terapia
diuretykami wymaga kontroli elektrolitów i wyrównywania utraty potasu.
Nadmierne stosowanie leków moczopędnych może spowodować alkalozę metaboliczną, która z kolei prowadzi
do zmniejszenia działania dwutlenku węgla na ośrodek oddechowy.
LECZENIE PRZECIWKRZEPLIWE
Postępowanie to jest zalecane we wszystkich postaciach nadciśnienia płucnego tętniczego z wyjątkiem zespołu
Eisenmengera, z uwagi na ryzyko krwawień z dróg oddechowych. Należy utrzymać INR w zakresie 1,5-2,5.
LEKI WPŁYWAJĄCE NA TĘTNICZKI PŁUCNE
PROSTACYKLINA PGI2 I JEJ ANALOGI
Prostacyklina PGI2 jest silnym wazodylatatorem. Działa przez aktywację cyklazy adenylowej, powodując wzrost
wewnątrzkomórkowego stężenia monofosforanu adenozyny. Hamuje agregację płytek krwi, zapobiega prolife-
racji komórek mięśni gładkich naczyń. PGI2 w konsekwencji w/w działań obniża opór płucny i podnosi indeks
sercowy (pojemność minutową przeliczoną na powierzchnię ciała, średnio ok. 3,2 l/min/m2).
EPOPRESTENOL
Do najwcześniej wprowadzonych leków tej grupy (do leczenia idiopatycznego nadciśnienia płucnego lub tętni-
czego nadciśnienia płucnego w przebiegu twardziny układowej) należy epoprostenol. Z powodu krótkiego okre-
su półtrwania (T1/2 = 3-5 min) musi być podawany za pomocą ciągłego dożylnego wlewu, co znacznie ogranicza
jego zastosowanie. Pacjent nosi przy sobie pompę do ciągłej infuzji i często zmienia w niej wkłady.
Ponadto, w trakcie podawania epoprostenolu występują liczne niepożądane objawy zależne od dawki, takie jak:
rumień, spadek ciśnienia, bóle głowy, szczęki i mięśni kończyn, biegunka, nudności i wysypka. Do ubocznych
skutków terapii zaliczają się także wodobrzusze, hipertyroidyzm oraz małopłytkowość.
Epoprostenol w grupie chorych na pierwotne nadciśnienie płucne wydłuża czas przeżycia (poprawia wydolność
wysiłkową, jakość życia, warunki hemodynamiczne).
TREPROSTINIL
Charakteryzuje go dłuższy okres półtrwania. Lek można podawać zarówno dożylnie, w postaci wlewu, jak i za
pomocą małego cewnika, podskórnie, z użyciem pompy infuzyjnej. Iniekcje podskórne stosowano z powodze-
niem u chorych, u których z powodu zagrażających życiu działań niepożądanych przeciwwskazane było podawa-
nie dożylne epoprostenolu. Leczenie treprostinilem może powodować ból i zaczerwienienie w miejscu podania
oraz, u nielicznych chorych, krwawienia z przewodu pokarmowego.
65
ILOPROST
Do analogów prostacykliny, które można stosować nie tylko dożylnie, należy iloprost. Alternatywną drogą jego
podania jest inhalacja. Korzyści z leczenia wziewnego ogranicza, niestety, krótki czas działania leku, co powo-
duje, że inhalacje trzeba wykonywać 6-12 razy dziennie, a każda z nich trwa 4-15 min. Lek może poprawiać sto-
sunek wentylacji do perfuzji. Do działań niepożądanych należą: rumień, bóle głowy, kaszel.
Iniekcje dożylne polecane są w leczeniu:
 zakrzepowo-zarostowego zapalenie naczyń (choroba Buergera) z niedotlenieniem kończyn,

 ciężkich przypadków zarostowych chorób tętnic obwodowych, gdy występuje ryzyko amputacji i nie
można wykonać zabiegu chirurgicznego lub zespolenia naczyniowego,
 ciężkiego, upośledzającego zespół Raynauda u pacjentów niereagujących na inne sposoby leczenia.
Wziewnie: w celu poprawy wydolności wysiłkowej i zmniejszenia objawów u pacjentów z pierwotnym nadciś-
nieniem płucnym (III klasa wg NYHA).
BERAPROST
Podaje się go doustnie. Maksymalny efekt działania występuje po około 15-30 min i utrzymuje się około półto-
rej godziny po przyjęciu.
NOWE LEKI
Nową grupę leków tworzy nieprostanoidowy agonista receptora prostaglandynowego (IP). Selexipag, podawa-
ny doustnie, rozszerza naczynia i działa antyproliferacyjnie.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Należą do grupy leków stosowanych w tzw. terapii celowanej tętniczego nadciśnienia płucnego. Endotelina 1
jest substancją występującą w wielu narządach, działającą silnie wazokonstrykcyjnie. Delecja genu dla ET-1
u zwierząt powoduje śmierć wskutek zaburzeń krążeniowo-oddechowych już kilka dni po urodzeniu. Dotych-
czas wykryto 3 izoformy endoteliny (ET-1, ET-2, ET-3).
Hipoksja powoduje zwiększenie produkcji i wydzielania ET-1 w śródbłonku naczyń. Z kolei ET-1 pobudza prolife-
rację komórek, powodując tym samym przebudowę naczyń, co jest istotnym czynnikiem utrwalania hipokse-
micznego nadciśnienia płucnego. Zastosowanie antagonistów receptorów endotelinowych prowadzi do rozkur-
czu tętniczek płucnych.
BOSENTAN
Nieselektywnym antagonistą działającym na receptory ET-A i ET-B jest bosentan (Tracleer). Działania niepożą-
dane to: rumień, obrzęki, przekrwienie błony śluzowej jamy nosowej, łagodna niedokrwistość, teratogenność,
zależny od dawki wzrost aktywności aminotransferaz (u ok. 10% pacjentów)
66
INNE LEKI
SILDENAFIL
W ostatnim czasie opublikowano doniesienia na temat zastosowania tlenku azotu oraz sildenafilu. Tlenek azo-
tu, wydzielany przez śródbłonek naczyń, pobudza cyklazę guanylanową prowadząc do wzrostu stężenia cGMP,
co powoduje rozkurcz mięśni gładkich naczyń, natomiast sildenafil hamuje działanie fosfodiesterazy 5, która po-
woduje degradację cGMP.
W 2005 r. FDA zaaprobowała ten lek do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego jedynie w III klasie i przebie-
gającego jako postać idiopatyczna bądź występującego w chorobach tk. łącznej. Wykazano, że sildenafil może
zmniejszać objawy nadciśnienia płucnego i poprawiać tolerancję wysiłku. Stosuje się go u chorych w różnym
wieku – łącznie z niemowlętami (nadciśnienie płucne może powstawać w przy wrodzonych wadach serca).
RIOCIGUAT
Bezpośredni stymulator cyklazy guanylowej (cGMP) – niezależny od tlenku azotu. Działa wazodylatacyjnie i an-
tproliferacyjnie .
67
HIPOTONIA
Istnieją rozbieżności dotyczące określenia granic, poniżej których można uznać ciśnienie za „niskie”. Aktualnie
hipotensja (hipotonia) jest najczęściej rozpoznawana przy utrzymywaniu się wartości ciśnienia tętniczego krwi
poniżej 100 mmHg (SBP) lub 60 mmHg (DBP).
HIPOTONIA PIERWOTNA
Hipotonia pierwotna, w przeciwieństwie do nadciśnienia tętniczego, w większości krajów nie jest uznawana za
chorobę, ponieważ nie istnieją uznane powszechnie dowody na to, że skraca życie czy powoduje istotne powi-
kłania, a zgłaszane przez pacjentów objawy subiektywne są trudne do potwierdzenia i zmierzenia.
Niespecyficzne objawy to m.in.: osłabienie, zmęczenie, senność, brak energii, męczliwość. Niskie wartości ciś-
nienia (o ile nie są wyrazem innej choroby) działają ochronnie na układ sercowo-naczyniowy i potencjalnie wy-
dłużają życie – właściwszym podejściem jest zatem akceptacja takiego daru od losu niż walka z nim.
W przypadku uciążliwych objawów związanych z niskim ciśnieniem, warto wdrożyć pewne zmiany w stylu życia,
jak wypijanie większych ilości płynów, tzn. picie codziennie 3-5 l/dobę płynów, spożywanie posiłków w mniej-
szych, a częstszych porcjach, dosalanie diety (spożywanie 10-20g soli/dzień), unikanie przegrzewania organiz-
mu, unikanie długiego przebywania w pozycji stojącej, podjęcie systematycznej aktywności fizycznej, zażywanie
tabletek z kofeiną, stosowanie minimalnie 30 sek. siedzenia przed wstaniem z łóżka, noszenie pończoch
uciskowych lub brzusznych pasów uciskających.
Kofeina, należąca do metyloksantyn, przyjmowana rano w dawce 200 mg, w postaci 2 filiżanek parzonej kawy
lub w tabletkach, może znosić objawy hipotonii ortostatycznej u części chorych. Kofeina jest blokerem recep-
tora dla adenozyny i hamuje wywoływany przez adenozynę rozkurcz naczyń. Aby uniknąć rozwoju tolerancji
i bezsenności, kofeiny nie należy stosować częściej niż raz dziennie rano. Spożycie alkoholu („koniaczek”)
wywołuje raczej obniżenie ciśnienia, choć niewątpliwie może poprawić nastrój.
W celu stwierdzenia idiopatycznej postaci hipotensji należy wykluczyć inne choroby.
HIPOTONIA WTÓRNA
Hipotonia wtórna może wynikać z wielu chorób i stanów – na przykład: niedoczynności tarczycy, kory nadner-
czy, płata przysadki mózgowej, neuropatii, cukrzycy, odwodnienia, chorób układu krążenia, spożywania alko-
holu lub przyjmowania leków obniżających ciśnienie.
HIPOTONIA ORTOSTATYCZNA
Inna sytuacja to hipotonia ortostatyczna definiowana jako spadek ciśnienia skurczowego (SBP) o 20 mmHg
i rozkurczowego (DBP) o 10 mmHg podczas pierwszych 3 minut pionizacji.
WYKAZ LEKÓW STOSOWANYCH W OMDLENIACH ORTOSTYCZNYCH I HIPOTONIACH
 fludrokortyzon,  oktreotyd,
 midodryna,  witamina B12,
 indometacyna,  droksidopa,
 pirydostygmina,  kofeina,
 erytropoetyna,  wazopresyna
68
FLUDROKORTYZON
To mineralokortykosteroid 100x silniejszy niż hydrokortyzon. Zwiększa ciśnienie, nasilając zwrotne wchłanianie
sodu w kanaliku dystalnym nefronu i wzrost objętości płynu pozakomórkowego. Uwrażliwia receptory adrener-
giczne na działanie noradrenaliny i zwiększa jej zwrotny wychwyt.
Krótki okres półtrwania (2-3 h) pozwala skutecznie regulować wahania ciśnienia. Efekt kliniczny występuje do-
piero po kilku dniach leczenia. Lek zapobiega również spadkowi średniego ciśnienia krwi podczas pionizacji. Po
6-miesięcznej terapii fludrokortyzonem u chorych z zespołem zatoki szyjnej uzyskano całkowitą redukcję om-
dleń i zmniejszenie częstości zawrotów głowy.
Fludrokortyzon jest przeciwwskazany u osób z zastoinową niewydolnością serca.
Długotrwałe przyjmowanie fludrokortyzonu, nawet w małych dawkach, jest źle tolerowane przez osoby starsze
z powodu często pojawiających się objawów ubocznych: hipokaliemii, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń kardio-
logicznych i bólów głowy.
MIDODRYNA
Innym preparatem jest midodryna – mechanizm działania polega na stymulowaniu zakończeń nerwowych
w naczyniach krwionośnych, powodując ich zwężenie, a w rezultacie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Mi-
dodryna jest sympatykomimetykiem pobudzającym selektywnie receptory α1.
Główne objawy niepożądane to: piloerekcja, zastój w drogach moczowych i nadciśnienie w pozycji leżącej.
Midodryna jest przeciwwskazana u pacjentów z chorobą wieńcową, niewydolnością serca, zatrzymaniem mo-
czu, tyreotoksykozą lub ostrą niewydolnością nerek. Lek ten należy stosować ostrożnie u chorych w podeszłym
wieku, którzy przyjmują leki zwalniające pracę serca, takie jak β-blokery, Ca-blokery i glikozydy nasercowe.
OKTREOTYD
Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem wykazującym działanie zbliżone do somatostatyny – hamuje pato-
logiczne uwalnianie hormonu wzrostu. Jego mechanizm działania w hipotonii polega na hamowaniu wydzie-
lania serotoniny i peptydów żołądkowo-jelitowo-trzustkowych oraz obkurczaniu naczyń trzewnych. Skutecznie
przeciwdziała spadkom ciśnienia tętniczego występującym podczas pionizacji, po posiłku i po wysiłku.
ERYTROPOETYNA
Erytropoetyna jest glikoproteinowym czynnikiem wzrostu pobudzającym wytwarzanie i dojrzewanie erytrocy-

tów. Głównym miejscem wytwarzania EPO w organizmie człowieka są komórki śródmiąższowe kory nerek (oko-
ło 80% syntezy EPO) i w mniejszym stopniu wątroby (20%). Regulacja stężenia EPO zależy od hipoksji tkanko-
wej, która pobudza komórki śródmiąższowe nerek do wytwarzania tego hormonu.
Doprowadza to do wzrostu liczby erytrocytów, poprawy utlenowania tkanek i – na zasadzie odwrotnego sprzę-
żenia zwrotnego – hamuje dalsze wytwarzanie EPO.
Obecnie zarejestrowane są trzy preparaty erytropoetyny. Dwa z nich: rhEPOa i rhEPOb są wytworzonymi za po-
mocą metod inżynierii genetycznej analogami ich ludzkich odpowiedników. Trzeci preparat – darbepoetyna –
jest rekombinowaną i zmodyfikowaną pochodną ludzkiej EPO. Charakteryzuje ją około 3-krotnie dłuższy czas
półtrwania w porównaniu z preparatami erytropoetyny a i b.
69
Wyrównanie niedokrwistości poprzez substytucję tego hormonu zwiększa tolerancję na spadki ciśnienia pod-
czas pionizacji. Efekt ten jest spowodowany zmniejszeniem uwalniania tlenku azotu w naczyniach przez ery-
tropoetynę i zwiększeniem ilości erytrocytów oraz lepkości krwi.
W 1989 roku FDA zarejestrowało rHEPO do leczenia niedokrwistości u pacjentów z ciężką postacią niewydol-
ności nerek. Stwierdzono również wysoką skuteczność rHuEPO u pacjentów z niedokrwistością w przebiegu za-
każeń wirusem HIV, u chorych na RZS, a także u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego.
Preparaty rHuEPO stanowią także skuteczną metodę leczenia wspomagającego w terapii onkologicznej. Dodat-
kowo, rHEPO zmniejsza hipoksję tkanek guza niezależnie od wpływu na poziom Hb, co może przywracać wraż-
liwość komórek na chemio i radioterapię.
INHIBITORY PROSTAGLANDYN (NLPZ)
Inhibitory prostaglandyn, jak indometacyna i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), mogą blokować
naczyniorozkurczowe działanie prostaglandyn i powodować wzrost ciśnienia tętniczego u niektórych pacjentów
z hipotonią ortostatyczną.
DESMOPRESYNA
Desmopresyna w postaci wziewnej (donosowo) podana w godzinach wieczornych powoduje zwiększenie reab-
sorbcji wody w cewkach zbiorczych, działając przez receptory V2, przeciwdziała nykturii i porannej hipotonii.
W przypadku przedawkowania, może dojść do przewodnienia i zaburzeń elektrolitowych.
Desmopresyna jest syntetycznym analogiem naturalnego hormonu, wazopresyny, którą cechuje silniejsze oraz
dłuższe działanie antydiuretyczne, a także znacznie słabsze działanie kurczące na błonę mięśniową naczyń
krwionośnych i macicy (w dawkach terapeutycznych nie wykazuje takiego działania).
Oprócz działania antydiuretycznego i wazopresyjnego, desmopresyna ma wpływ na hemostazę: zwiększa stęże-

nie czynnika VIII i czynnika von Willebranda (2-4 razy), uwalniając je ze śródbłonka naczyń, powoduje zwiększe-
nie aktywności tkankowego aktywatora plazminogenu w osoczu, nasila procesy fibrynolizy.
SELEKTYWNE INHIBITORY WYCHWYTU SEROTONINY (FLUOKSETYNA, WENLAFAKSYNA)
Zastosowanie leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI podnosi ciśnienie i może być skuteczne w leczeniu opor-
nej hipotonii ze współistniejącą depresją.
70
LEKI ANTYARYTMICZNE – WYKŁAD 24
LEKI ANTYARYTMICZNE
1. węzeł zatokowo-przedsionkowy
2. węzeł przedsionkowo-komorowy
3. pęczek Hisa
4. lewa odnoga pęczka Hisa
5. wiązka tylna lewej odnogi
6. wiązka przednia lewej odnogi
7. lewa komora
8. przegroda międzykomorowa
9. prawa komora
10. prawa odnoga pęczka Hisa
Zaburzenia rytmu serca są powszechne i towarzyszą praktycznie wszystkim chorobom serca. Pogarszają kom-
fort życia chorych, są przyczyną hospitalizacji, chorobowości i zgonów. Najpoważniejsze problemy stwarzają
migotanie przedsionków (AF) i złośliwe arytmie komorowe (częstoskurcz komorowy/migotanie komór, VT/VF).
Przez wiele lat podstawą leczenia zaburzeń rytmu były leki antyarytmiczne. Niestety leki te charakteryzuje je-
dynie umiarkowana skuteczność antyarytmiczna, przy równoczesnym ryzyku proarytmii i niepożądanych dzia-
łań narządowych. W ciągu ostatnich 30 lat nastąpił rozwój niefarmakologicznych metod leczenia arytmii, takich
jak ablacja oraz wszczepienie stymulatora i kardiowertera-defibrylatora serca (ICD). Znacząca rola w leczeniu
arytmii nadkomorowych i komorowych przypada też od lat lekom β-adrenolitycznym.
W zależności od konieczności, leki antyarytmiczne powinny:
 ↑ lub ↓ częstość akcji serca,

 hamować ektopowe tworzenie bodźców,
 ↑ lub ↓ prędkość przewodzenia bodźców.
Leki antyarytmiczne, szczególnie I klasy, mogą działać arytmogennie nawet u 20% pacjentów (szczególnie przy
uszkodzeniach lewej komory, np. pozawałowych, pozapalnych).
71
PODZIAŁ LEKÓW ANTYARYTMICZNYCH
ZABURZENIA TYPU BRADYKARDII
Leczenie krótkotrwałe:
 agoniści receptorów β-adrenergicznych,

 środki parasympatykolityczne.
Leczenie długotrwałe lub brak skuteczności w leczeniu krótkotrwałym:
 wszczepienie elektrycznego stymulatora.
AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH
ADRENALINA, IZOPRENALINA, ORCYPRENALINA
Działanie polega na podwyższeniu napływu jonów wapnia do komórki w fazie plateau i przyspieszeniu wypływu
jonów potasu podczas fazy repolaryzacji. Efektami są szybsze narastanie potencjału czynnościowego, skrócenie
czasu trwania potencjału czynnościowego i skrócenie czasu refrakcji. Działania niepożądane obejmują arytmie,
drżenia mięśni, stany lękowe i wzmożoną potliwość.
PARASYMPATYKOLITYKI
ATROPINA, BROMEK IPRATROPIUM
Działanie polega na stymulacji układu współczulnego i blokadzie nerwu błędnego. Efektem jest zwiększenie
częstości akcji serca.
Rp. Atropinum Sulfuricum 1mg/ml

in amp. No 10
S. Stosować w przypadku wystąpienia bradykardii zatokowej, dożylnie
lub domięśniowo 0,5 mg co 4-6h, do uzyskania dawki całkowitej 2 mg.
ZABURZENIA TYPU TACHYKARDII I SKURCZÓW DODATKOWYCH
leki antyarytmiczne I klasy blokery kanałów sodowych

zwolnienie fazy 0,
Ia chinidyna
wydłużenie repolaryzacji
zwolnienie fazy 0,
Ib lidokaina
skrócenie repolaryzacji
wybitne zwolnienie fazy 0,
Ic propafenon
zwolnienie przewodzenia
leki antyarytmiczne II klasy blokery receptorów β propranolol, metoprolol, bisoprolol
blokery kanałów potasowych
leki antyarytmiczne III klasy amiodaron, sotalol
(wydłużenie repolaryzacji)
antagoniści wapnia,
leki antyarytmiczne IV klasy werapamil, diltiazem
blokery kanałów wapniowych
72
faza 4 (potencjał rozrusznika) – klasa II

faza 0 (szybka depolaryzacja) – klasa I
faza 2 (faza plateau) – klasa IV
faza 3 (repolaryzacja) – klasa III
LEKI ANTYARYTMICZNE I KLASY
zmniejszenie prędkości
blokada szybkich kanałów zmniejszenie szybkości
narastania potencjału
sodowych przewodzenia
czynnościowego
 hamują wnikanie sodu do komórki,  podwyższają próg depolaryzacji,

 zmniejszają ucieczkę potasu,  wydłużają czas trwania repolaryzacji,
 stabilizują błonę komórkową,  zmniejszają siłę skurczu serca
działanie inotropowe ujemne
Dzielimy je na klasy IA, IB i IC, ze względu na ich właściwości, które w EKG przejawiają się:
 przedłużonym czasem trwania odcinka QT (hamowanie repolaryzujących kanałów potasowych),


+
przedłużonym interwałem QRS (hamowanie szybkiego dokomórkowego napływu jonów Na w fazie 0),
 działaniem zależnym od HR.
KLASA IA (CHINIDYNOPODOBNE) – RYZYKO TORSADE DE POINTES
CHINIDYNA, AJMALINA, DETAJMIUM
Wskazania obejmują trzepotanie i migotanie przedsionków, tachykardie nadkomorowe i komorowe oraz skur-
cze dodatkowe. Obecnie praktycznie niestosowane – ze względu na liczne działania niepożądane (obniżenie ciś-
nienia krwi, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, suchość w ustach, utrudnioną mikcję, zaburzenia akomodacji, a po
przedawkowaniu – bloki AV, asystolię, skurcze dodatkowe). Wchodzą w interakcje z TLPD i neuroleptykami.
 zdekompensowana niewydolność serca,

 bradykardia,
73
 zaburzenia przewodzenia bodźców,

 zatrucie glikozydami naparstnicy.
Chinidyna w małych dawkach wykazuje głównie działanie antycholinergiczne (wzrost HR, poprawa przewodnic-
twa). Większe dawki blokują przewodnictwo przedsionkowo-komorowe. Lek wchodzi w interakcje w metopro-
lolem i propafenonem (inhibitor CYP2D6). Przedawkowanie powoduje zaburzenia słuchu, widzenia, nudności,
wymioty i zawroty głowy.
KLASA IB (LIGNOKAINOPODOBNE)
LIDOKAINA, MEKSYLETYNA
Mają niewielki wpływ na czas trwania potencjału czynnościowego, zmniejszają szybkość depolaryzacji oraz
przedłużają czas regeneracji kanałów sodowych. Działania niepożądane – jak po chinidynie, a po dużych daw-
kach – pobudzenie OUN, drgawki.
Lidokaina działa tylko na komory (wskazania: arytmie komorowe, głównie w zawale, przedawkowaniu glikozy-
dów) i nie ma działania inotropowego ujemnego. Lidokaina stosowana jest również jako środek miejscowo
znieczulający. Blokuje kanały sodowe zależne od napięcia znajdujące się w stanie otwartym i nieaktywnym, ale
nie w spoczynku. Wskazania: arytmie komorowe typu tachykardii. Wykazuje duży efekt pierwszego przejścia.
Rp. Lignocainum hydrochloricum 1% 20 mg

in amp. No 10
S. W komorowych zaburzeniach rytmu podać 50-100 mg i.v.
w dawce jednorazowej, w razie konieczności powtórzyć po 5 minutach.
KLASA IC
FLEKAINID, PROPAFENON
Silnie blokują szybki dokomórkowy napływ jonów sodu w fazie 0 potencjału czynnościowego. Wskazane w ko-
morowych arytmiach z tachykardią, szczególnie w migotaniu przedsionków. Oba leki metabolizowane są przez
2
CYP2D6. Propafenon dodatkowo blokuje kanały Ca ⁺ i receptory β-adrenergiczne. Wskazaniami są tachyarytmie
nadkomorowe i komorowe.
Strategia „tabletki w kieszeni” – u niektórych pacjentów z napadem FA stosowana jest duża dawka propafeno-
nu (600 mg) jednorazowo p.o.
LEKI ANTYARYTMICZNE II KLASY
Blokery receptorów β-adrenergicznych – obniżają przewodnictwo przedsionkowo-komorowe. Wskazania obej-

mują tachykardie zatokowe, napadowe tachykardie nadkomorowe, komorowe skurcze dodatkowe. Stosowane
są również przy współistniejącej chorobie organicznej serca, np. zawale, ChNS, niewydolności serca.
Działanie antyarytmiczne:
 zwalniają akcję serca,

 zwalniają przewodzenie, wydłużają refrakcję węzła AV,
 zmniejszają aktywność ośrodków ektopowych,
 zmniejszają wpływ nadmiernej stymulacji układu współczulnego na serce.
74
LEKI ANTYARYTMICZNE III KLASY
SOTALOL, AMIODARON, IBUTYLID
Ich działanie to przedłużenie potencjału czynnościowego przez blokadę kanałów potasowych. Działaniem nie-
pożądanym może być arytmia typu torsade de pointes. Sotalol jest β-blokerem.
AMIODARON
Amiodaron ma liczne mechanizmy działania – wpływa na wiele błonowych kanałów jonowych (sodowych, pota-
sowych, wapniowych). Wskazania to arytmie komorowe i nadkomorowe. Metabolizowany przez CYP3A4. Nasila
działanie digoksyny i pochodnych dikumarolu.
Działania niepożądane: złogi na powierzchni rogówki, uczulenie na światło, zaburzenia czynności tarczycy (trud-
ne do leczenia), zaburzenia oddychania, zaburzenia pracy wątroby, włóknienie płuc, objawy nerwowo-mięśnio-
we, bradykardia, bloki AV, hipotensja (po podaniu i.v.).
Dodatkowe cechy:
 jest antagonistą receptorów α- i β-adrenergicznych,

 rozszerza naczynia (obniża opór obwodowy), także wieńcowe,
 nie działa istotnie inotropowo ujemnie (niewydolność serca nie jest przeciwwskazaniem),
 ma bardzo długi okres półtrwania (ok. 30 dni) – możliwość kumulacji.
1) przeciwhistaminowe: hydroksyzyna, loratadyna, terfenadyna,

2) antybiotyki: erytromycyna, klarytromycyna,
3) przeciwbakteryjne: trimetoprim,
4) psychotoropowe: chlorpromazyna, haloperidol, lit,
5) przeciwdepresyjne: doksepina, amitryptylina, sertralina,
6) przeciwgrzybicze: ketokonazol,
leki mogące wywołać
7) przeciwarytmiczne: sotalol, amiodaron,
8) inne: cisapryd
torsade de pointes
W razie wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes u pacjenta z zachowanym krążeniem, należy:
 natychmiast przerwać podawanie leków wydłużających odstęp QT,

 ocenić stan ogólny pacjenta według schematu ABCDE,
 podać szybki wlew dożylny siarczanu magnezu 2,0 g (1 amp. 10 ml MgSO4 20%) w ciągu 10 minut (na-
wet przy prawidłowym stężeniu magnezu w surowicy),
 jednocześnie korygować ewentualną hipokaliemię,
 monitorować zapis EKG i wydolność krążenia.
Nowy lek, odpowiednik amiodaronu bez zawartości jodu, to dronedaron. Obecnie ma ograniczone wskazania.
Zaleca się stosowanie dronedaronu jako leku o umiarkowanej skuteczności u chorych z nawracającym AF – na-
padowym lub przetrwałym po kardiowersji (zalecenie I/A). Lek jest przeciwwskazany w utrwalonym AF.
Dronedaron można stosować u pacjentów z AF bez choroby strukturalnej serca, z nadciśnienie tętniczym z prze-
rostem lewej komory i bez przerostu oraz u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.
75
LEKI ANTYARYTMICZNE IV KLASY
WERAPAMIL, GALLOPAMIL, DILTIAZEM
Działanie obejmuje hamowanie dokomórkowego napływu jonów wapnia przez powolne, zależne od napięcia
kanały wapniowe, zmniejszenie szybkości depolaryzacji, wydłużenie efektywnej refrakcji i hamowanie potencja-
łów następczych. Wskazania obejmują nadkomorowe arytmie typu tachykardii.
INNE LEKI O WŁAŚCIWOŚCIACH ANTYARYTMICZNYCH
GLIKOZYDY NASERCOWE
Zastosowanie glikozydów naparstnicy w leczeniu NS uległo w ostatnich latach znacznemu ograniczeniu, a wielu
lekarzy wręcz unika ich podawania. Są to jednak nadal jedyne wykazujące działanie inotropowe dodatnie leki,
które można stosować w przewlekłej terapii. Głównymi przedstawicielami glikozydów naparstnicy są obecnie
digoksyna oraz lek o zbliżonych właściwościach farmakodynamicznych – metylodigoksyna.
Działanie inotropowe dodatnie opiera się na hamowaniu aktywności zależnej od sodu i potasu ATP-azy w błonie
komórkowej kardiomiocytów. Efektem tego są wzrost stężenia jonów sodu w komórce, aktywowanie wymien-
nika sodowo-wapniowego, a ostatecznie – wzrost stężenia wewnątrzkomórkowych jonów wapnia oraz zwięk-
szenie kurczliwości komórek mięśnia sercowego.
Glikozydy naparstnicy działają również pobudzająco na nerw błędny oraz hamująco na aktywność układu
współczulnego, co skutkuje:
 zahamowaniem czynności węzła zatokowo-przedsionkowego (działanie chronotropowo ujemne),

 zwolnieniem przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym (działanie dromotropowo ujemne).
Działanie batmotropowe dodatnie, odpowiedzialne za zwiększone ryzyko występowania arytmii komorowych,

spowodowane jest skróceniem czasu refrakcji włókien Purkiniego i zwiększeniem ich pobudliwości.
Spośród efektów hemodynamicznych stosowania glikozydów naparstnicy u osób z obniżoną frakcją wyrzutową
lewej komory wymienia się:
 poprawę rzutu serca (zarówno w spoczynku, jak i w trakcie wysiłku),

 obniżenie ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej,
 poprawę frakcji wyrzutowej.
Przede wszystkim, zaleca się stosowanie glikozydów u pacjentów, którzy już otrzymują – bez zadowalających
efektów – optymalne dawki innych leków stosowanych w niewydolności krążenia (NYHA II-IV).
Digoksyna stosowana w celu kontroli rytmu serca najskuteczniej zwalnia rytm serca w spoczynku, natomiast
może działać niewystarczająco w czasie wysiłku. Połączenie jej z β-adrenolitykiem pozwala uzyskać lepsze rezul-
taty kontroli rytmu serca niż w monoterapii którymkolwiek z tych leków.
Glikozydy mogą być stosowane w leczeniu:
 tachykardii nadkomorowych,
 migotaniu przedsionków,
 trzepotaniu przedsionków z szybkim przewodzeniem przedsionkowo-komorowym ( HR).
76
Ich stosowanie jest przeciwskazane przy arytmiach komorowych (ryzyko migotania komór), bloku PK II i III
stopnia, bradykardii, zespole chorego węzła zatokowego, zespole zatoki szyjnej, OZW, zespole preekscytacji,
kardiomiopatii przerostowej, niewydolności rozkurczowej LK, stenozie aortalnej.
ZATRUCIE GLIKOZYDAMI NAPARSTNICY
Do zatrucia glikozydami naparstnicy może dojść przy przedawkowaniu, hipokaliemii i hiperkalcemii. Występuje
duża osobnicza zmienność co do nasilenia poszczególnych objawów. Najniebezpieczniejsze z nich – zaburzenia
rytmu i przewodzenia – występują często jako jedyne. Objawy:
 bradykardia, bloki przedsionkowo-komorowe, komorowe zaburzenia rytmu,

 brak apetytu, nudności, wymioty, biegunka,
 bóle głowy, zmęczenie, senność oraz jakościowe zaburzenia świadomości (majaczenie),
 przymglenie widzenia oraz widzenie żółtych obwódek wokół źródeł światła (ksantopia).
Zmiany w EKG charakterystyczne dla zatrucia glikozydami naparstnicy:
 spłaszczony, dwufazowy lub odwrócony załamek T,

 miseczkowate obniżenie odcinka ST,
 wydłużenie odstępu PQ,
 skrócenie odstępu QT.
LECZENIE ZATRUCIA GLIKOZYDAMI NAPARSTNICY
1) W przypadku stwierdzenia przedawkowania lub zatrucia, należy w pierwszej kolejności odstawić lek,
a następnie skorygować zaburzenia elektrolitowe.
2) W przypadku wolnych rytmów, podać atropinę lub zastosować czasową stymulację endokawitarną.
3) Gdy wystąpią komorowe zaburzenia rytmu, niereagujące na leczenie, istotna hemodynamicznie bra-
dyarytmia lub hiperkaliemia >5,5 mEq/l, podanie przeciwciała FAB skierowanego przeciwko digoksynie
pozwala w krótkim czasie uzyskać poprawę kliniczną.
DIGOKSYNA
Zazwyczaj podstawowa początkowa dawka digoksyny wynosi 0,25 mg. Nie ma potrzeby stosowania dawek
nasycających. Należy utrzymywać stężenie digoksyny w surowicy w granicach 0,6-0,12 ng/ml. Wskazane jest
wykonanie pierwszego oznaczenia po ok. 5-7 dniach, w celu korekty dawki.
Wyższe stężenia wiążą się ze zwiększeniem częstości występowania działań niepożądanych oraz zwiększonym
ryzykiem nagłej śmierci sercowej (szczególnie wysokim przy stężeniu przekraczającym 2 ng/ml).
Wiele leków zaburza przyswajanie i dystrybucję digoksyny. Szczególnie niebezpieczne są leki nasilające jej dzia-
łanie. Mogą to powodować stosowane w praktyce internistycznej i kardiologicznej: werapamil, diltiazem, amio-
daron i propafenon, niektóre antybiotyki (erytromycyna, klarytromycyna, tetracykliny), leki przeciwgrzybicze
(itrakonazol) oraz benzodiazepiny (alprazolam).
METYLODIGOKSYNA
U osób w podeszłym wieku (≥75. r.ż.), ze względu na obniżony klirens digoksyny, bezpieczniejsze może być
stosowanie metylodigoksyny. Jej eliminacja z ustroju następuje głównie na drodze metabolizmu wątrobowego.
77
Pojedyncza dawka dobowa wynosi u dorosłych z prawidłową czynnością nerek 0,1-0,2 mg. U starszych osób
i u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek należy zredukować dawkę o 1/2-1/4, zależnie od GFR.
ADENOZYNA
Stosowana do leczenia napadowych tachykardii nadkomorowych, gdy nie można podać innych leków przeciwa-
rytmicznych. Nie działa na komory serca. Okres półtrwania wynosi kilka sekund – podawana i.v. w bolusie. Dzia-
łanie oparte jest na hamowaniu cyklazy adenylowej, otwieraniu kanałów potasowych w węźle zatokowym oraz
blokadzie kanałów wapniowych w węźle SA. Efektem są hamowanie przewodnictwa PK i zmniejszenie HR.
Działania niepożądane: nagłe zaczerwienienie, duszność, skurcz oskrzeli, nudności, zawroty głowy, potliwość,
palpitacje serca, uczucie gorąca i oszołomienia, asystolia.
Przeciwwskazania:
 bloki przeddsionkowo-komorowe II i III stopnia,

 trzepotanie i migotanie przedsionków,
 obturacyjna choroba płuc.
LECZENIE ARYTMII
Nie każda arytmia wymaga leczenia antyarytmicznego. Należy najpierw szukać przyczyny arytmii, np. tyreotok-
sykozy, zaburzeń elektrolitowych (potas, magnez), i leczyć przyczynowo. Leki antyarytmiczne powinny być włą-
czane, gdy arytmia zagraża życiu, pogarsza wydolność serca lub jest źle tolerowana.
Jako lek pierwszego wyboru w arytmii komorowej zastosuj β-bloker. β-blokery zmniejszają częstość występo-
wania arytmii komorowych. Są to, ponadto, jedyne leki zmniejszające ryzyko nagłego zgonu sercowego. Stoso-
wanie innych leków antyarytmicznych ma głównie znaczenie objawowe.
Sotalol wykazuje skuteczność w wygaszaniu arytmii komorowej. Może być bezpiecznie stosowany u pacjentów
z chorobą niedokrwienną serca. Nie należy go stosować w przypadku współwystępującej niewydolności serca
(u pacjentów bez wszczepionego kardiowertera-defibrylatora).
W leczeniu przewlekłym zastosowanie mają: amiodaron, propafenon i sotalol – do nich dołączył ostatnio dro-
nedaron. Leki te stosuje się głównie u chorych z AF, w celu utrzymania rytmu zatokowego. W leczeniu komoro-
wych zaburzeń rytmu (szczególnie w przypadku choroby strukturalnej serca) pozostają tylko sotalol i amioda-
ron. Najskuteczniejszy z nich – amiodaron – wykazuje dużą toksyczność narządową.
MIGOTANIE PRZEDSIONKÓW
1) propafenon (brak chorób organicznych serca)/amiodaron (gdy występuje choroba organiczna serca),
a. „tabletka w kieszeni” – propafenon,
2) kontrola rytmu komór (zwalnianie) – β-blokery (sotalol, metoprolol), niedihydropirydynowe blokery
kanałów wapniowych, digoksyna,
a. w razie nieskuteczności/przeciwwskazań – amiodaron,
3) utrzymanie rytmu zatokowego,
4) profilaktyka zakrzepowo-zatorowa
78
CZĘSTOSKURCZ KOMOROWY
 Kardiowersja elektryczna jest leczeniem pierwszego wyboru VT w stanach nagłych. Po 3 nieskutecz-

nych kardiowersjach stosuje się amiodaron 300 mg i.v. we wlewie 10-20 min.
 Utrwalony VT (sVT) stabilny hemodynamicznie – w pierwszej kolejności wykonaj kardiowersję.
o U chorych bez strukturalnej choroby serca możesz rozważyć terapię farmakologiczną (β-blo-
ker, amiodaron, werapamil). U pacjentów z niewydolnością serca lub podejrzewanym niedo-
krwieniem można stosować jedynie amiodaron.
NOWE LEKI ANTYARYTMICZNE
Badania nad nowymi lekami koncentrują się głównie na substancjach działających na kanał IKur, którego bloka-
da prowadzi do wydłużenia refrakcji w przedsionkach bez wpływu na refrakcję w komorach i czas trwania od-
stępu QT. Dało to zbiorczą nazwę tym substancjom – leki wydłużające repolaryzację przedsionków (ARDA).
Najdokładniej przebadanym lekiem z tej grupy, a przede wszystkim ostatnio zarejetrowanym przez EMA, jest
wernakalant. Selektywnie wydłuża w przedsionkach czas trwania potencjału czynnościowego i okres refrakcji.
W wytycznych ESC 2012, u pacjentów bez choroby strukturalnej serca z AF o niedawnym początku wernakalant
jest jednym z zalecanych leków do przeprowadzenia kardiowersji farmakologicznej AF.
IWABRADYNA
W ostatnich latach coraz większą rolę w procesie automatycznej depolaryzacji i spontanicznej aktywności elek-
trycznej komórek przypisuje się prądowi If. Prąd If to wolny dokomórkowy prąd Na-K, którego aktywność jest
regulowana potencjałem elektrycznym i stężeniem cAMP. Lek zmniejsza częstotliwość HR przez wybiórcze
i swoiste działanie na prąd If. Działa wyłącznie na węzeł zatokowy.
W zalecanych dawkach zmniejsza częstotliwość rytmu serca o ok. 10 uderzeń/min., co prowadzi do zmniejsze-
nia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy.
 Wskazania: objawowe leczenie przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u osób z chorobą niedkrwien-
ną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym.
 Iwabradyna jest wskazana: u pacjentów z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do stosowania β-blo-
kerów albo w skojarzeniu z β-blokerem u osób, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli za po-
mocą optymalnej dawki β-blokeru i u których częstotliwość rytmu serca jest większa niż 60/min.
Przeciwwskazania:
 częstotliwość rytmu serca w spoczynku przed leczeniem <60 uderzeń/min,

 wstrząs kardiogenny, niestabilna lub ostra niewydolność serca, świeży zawał serca,
 ciężkie niedociśnienie (<90/50 mmHg),
 ciężka niewydolność wątroby,
 zespół chorego węzła zatokowego, blok SA, blok PK III stopnia, konieczność stosowania stymulatora,
 niestabilna dławica piersiowa.
Działania niepożądane obejmują wrażenia świetlne (fosfemy – błyski, nieostre widzenie), bóle, zawroty głowy,
arytmie, bradykardię.
79
NIKORANDYL
Nikorandyl jest estrem nikotynamidu o podwójnym mechanizmie działania. Otwiera on zależne od ATP kanały
potasowe, dzięki czemu powoduje rozszerzenie obwodowych i wieńcowych tętniczek oporowych. Ponadto,
rozszerza żyły obwodowe i tętnice nasierdziowe, tak jak azotany. Przypuszcza się, że oprócz działania przeciw-
dławicowego, może działać ochronnie na mięsień sercowy.
LECZENIE ARYTMII – PRAKTYKA

Pacjenci stosujący leki antyarytmiczne mają dwukrotnie większą szansę utrzymania rytmu zatokowego niż oso-
by niestosujące tej grupy leków. Leczenie antyarytmiczne nie ma jednak wpływu na zmniejszenie liczby powi-
kłań sercowo-naczyniowych, nie wpływa także na śmiertelność.
STRATEGIE LECZENIA MIGOTANIA PRZEDSIONKÓW
Istnieją dwie strategie leczenia migotania przedsionków:
 kontrola rytmu – przywrócenie rytmu zatokowego,

 kontrola częstotliwości rytmu – zmniejszenie częstotliwości rytmu komór poprzez zahamowanie łącza
przedsionkowo-komorowego przy utrzymującym się migotaniu przedsionków.
Kontrola częstotliwości rytmu jest podstawowym leczeniem u większości pacjentów z migotaniem przedsion-
ków. Strategia ta jest prostsza do zastosowania i utrzymania, wiąże się również z mniejszym ryzykiem poważ-
nych zdarzeń niepożądanych i mniejszą liczbą hospitalizacji.
KONTROLA CZĘSTOŚCI RYTMU
W tym celu stosowane są zwykle:
 β-adrenolityki (P/W: ostra NS, ciężki skurcz oskrzeli, astma – stosować selektywne dla β1),
 werapamil/diltiazem (P/W: NS z obniżoną frakcją wyrzutową, korekta w zab. czyn. nerek i wątroby),
 digoksyna (P/W: VF z preekscytacją, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatia przerostowa ze zwęże-
niem drogi odpływu, korekta dawki w zaburzeniach czynności nerek),
 amiodaron (stosowany głównie doraźnie, w zespole długiego QT).
Jako leczenie pierwszego wyboru wybierz β-adrenolityk, werapamil lub diltiazem.
β-adrenolityki – blokują aktywność współczulną w obrębie węzła PK i w ten sposób zmniejszają częstotliwość
rytmu komór. Zaleca się ich stosowanie zwłaszcza u pacjentów z NS z obniżoną frakcją wyrzutową, gdyż ich za-
stosowanie w tej grupie pacjentów przyczynia się do zmniejszenia śmiertelności.
Werapamil/diltiazem – spowalniają przewodzenie w obrębie węzła PK poprzez blokowanie kanałów wapnio-

wych i w konsekwencji zwiększają czas refrakcji w obrębie węzła. Należy pamiętać, że – z uwagi na ujemne
działanie inotropowe – są one przeciwwskazane u pacjentów z NS z obniżoną frakcją wyrzutową.
80
choroby towarzyszące leki

brak chorób towarzyszących, nadciśnienie tętnicze, β-adrenolityki,
niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową werapamil, diltiazem
niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową β-adrenolityki
ciężka POChP, astma werapamil, diltiazem
O skutecznym leczeniu świadczy uzyskanie odpowiedniej częstotliwości rytmu komór, przy której zmniejszają
się objawy oraz możliwy jest wysiłek fizyczny. Jako początkowy cel leczenia należy rozważyć częstotliwość ryt-
mu komór w spoczynku <110 uderzeń na minutę.
GDY LECZENIE JEST NIESKUTECZNE...
 U pacjentów z utrzymującymi się objawami należy rozważyć bardziej rygorystyczną kontrolę częstotli-
wości rytmu serca. Po jej wdrożeniu zalecane jest wykonanie 24-godzinnego monitorowania EKG –
z uwagi na ryzyko bradykardii.
 Jeżeli pacjent zgłasza objawy podczas wysiłku fizycznego, skuteczność leczenia może być oceniona
w badaniu wysiłkowym. Częstotliwość rytmu serca po upływie 25% czasu całkowitego wysiłku fizycz-
nego powinna wynosić <110 uderzeń na minutę.
Oceniając skuteczność leczenia, należy wziąć pod uwagę obecność dodatkowych czynników zwiększających
częstotliwość rytmu komór: niedokrwienie, NS, ciężka wada zastawkowa, stan zapalny, niedokrwistość, nad-
czynność tarczycy, zaburzenia nerwicowe.
W PRZYPADKU NIESKUTECZNOŚCI Β-ADRENOLITYKU LUB WERAPAMILU/DILTIAZEMU, ZASTOSUJ

LECZENIE DRUGIEGO WYBORU (DIGOKSYNA LUB AMIODARON)
Rozważ digoksynę:
 u pacjentów z migotaniem przedsionków bez innych istotnych chorób towarzyszących, z nadciśnie-

niem tętniczym lub niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową,
 u pacjentów z migotaniem przedsionków z towarzyszącą ciężką POChP lub astmą.
Rozważ digoksynę lub amiodaron u pacjentów z migotaniem przedsionków z towarzyszącą niewydolnością ser-
ca z obniżoną frakcją wyrzutową.
Gdy leczenie jest nieskuteczne (HR>110 uderzeń na minutę, obecność objawów u pacjenta) – rozważ kombina-
cję trzech leków lub kwalifikację do ablacji łącza przedsionkowo-komorowego z implantacją stymulatora. Przed
decyzją o ablacji łącza należy zawsze rozważyć ablację migotania przedsionków.
STRATEGIA KONTROLI R YTMU SERCA
Podejmując decyzję o zastosowaniu farmakoterapii mającej na celu długoterminową kontrolę rytmu serca, na-
leży wziąć pod uwagę, że:
 cechuje się ona niezbyt dużą skutecznością pod względem utrzymywania rytmu zatokowego,
 skuteczna farmakoterapia antyarytmiczna raczej ogranicza częstość napadów VF, niż im zapobiega,
 działania niepożądane leków antyarytmicznych są częste, dlatego przy ich wyborze należy kierować się
raczej ich bezpieczeństwem niż skutecznością,
 w przypadku nieskuteczności jednego leku antyarytmicznego, klinicznie zadowalającą odpowiedź moż-
na uzyskać po zastosowaniu innego leku.
81
UWZGLĘDNIAJĄC CHOROBY TOWARZYSZĄCE (PRZEROST LK, CHOROBĘ WIEŃCOWĄ, NS), ZASTOSUJ

LECZENIE PIERWSZEGO WYBORU: FLEKAINID/PROPAFENON, SOTALOL, AMIODARON.
BRAK CHORÓB STRUKTURALNYCH SERCA
U pacjentów bez strukturalnej choroby serca istnieje najwięcej możliwych opcji leczenia antyarytmicznego. Ta
grupa obejmuje również pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez przerostu lewej komory. U tych pacjentów
preferowane jest zwykle leczenie flekainidem lub propafenonem.
Z uwagi na ryzyko wystąpienia trzepotania przedsionków z przewodzeniem 1:1, optymalna farmakoterapia fle-
kainidem/propafenonem powinna dodatkowo obejmować zastosowanie β-adrenolityku lub antagonisty kana-
łów wapniowych niebędącego pochodną dihydropirydyny.
WYSTĘPUJE CHOROBA STRUKTURALNA SERCA
W przypadku obecności strukturalnej choroby serca, zastosowanie powyższych leków jest przeciwwskazane
z powodu ryzyka działania proarytmicznego i zwiększonego ryzyka zgonu. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia
propafenonem i flekainidem zaleca się wykonanie – obok ECHO – testu wysiłkowego (w celu wykluczenia
ChNS). Leki te charakteryzują duża skuteczność i możliwość rozpoczęcia leczenia ambulatoryjnie.
U pacjentów ze strukturalną chorobą serca, obejmującą dysfunkcję lewej komory oraz objawową niewydolność
serca, wybór odpowiedniego leku antyarytmicznego może być trudny z uwagi na możliwe działania niepożąda-
ne. Zalecanym lekiem w tej grupie jest, niedostępny w Polsce, dofetylid.
Warto także pamiętać, że w grupie pacjentów z NS i obniżoną frakcją wyrzutową, ablacja migotania przedsion-
ków wiąże się z większą skutecznością kontroli rytmu i mniejszą śmiertelnością niż leczenie amiodaronem.
SOTALOL
Sotalol jest antyarytmicznym lekiem klasy III, którego działanie polega głównie na wydłużeniu okresu refrakcji
i w związku z tym może wykazywać działanie proarytmiczne. Do czynników ryzyka wystąpienia arytmii komo-
rowej podczas jego stosowania należą: płeć żeńska, bradykardia, niewydolność nerek oraz przerost lewej komo-
ry serca. Podczas leczenia sotalolem należy unikać innych leków wydłużających odstęp QT.
 Z powodu wzrostu ryzyka arytmii, niektórzy rozpoczynają leczenie sotalolem w warunkach szpitalnych.
 Wydalanie z moczem – nie należy stosować go u pacjentów z klirensem kreatyniny <40 ml/min.
AMIODARON, DRONEDARON
Amiodaron, jako lek antyarytmiczny, wykazuje dużą skuteczność działania, ma on jednak toksyczne oddziały-
wanie na tarczycę, układ nerwowy oraz płuca. Większość toksycznych działań amiodaronu zależy od dawki.
Warto pamiętać, że skuteczna może się okazać już dawka 100 mg dziennie.
Dronedaronu (pochodna amiodaronu o mniejszej toksyczności) należy unikać u pacjentów z utrwalonym migo-
taniem przedsionków oraz u pacjentów z nasileniem objawowej niewydolności serca, z uwagi na zwiększenie
ryzyka śmiertelności w tej grupie.
82
ZALECENIA POZAFARMAKOLOGICZNE
Pacjentowi z migotaniem przedsionków zaleć modyfikację stylu życia i kontrolę czynników ryzyka. Istnieje wiele
modyfikowalnych czynników ryzyka migotania przedsionków, które obejmują: nadciśnienie tętnicze, obturacyj-
ny bezdech senny, nadwagę i otyłość, chorobę niedokrwienną serca i hiperglikemię.
Leczenie za pomocą leków antyarytmicznych i ablacja migotania przedsionków nie wpływają na niekorzystne
procesy patofizjologiczne, które prowadzą do powiększenia i włóknienia lewego przedsionka.
GDY LECZENIE NIE DZIAŁA...
W przypadku nieskuteczności dotychczasowej terapii zastosuj ablację migotania przedsionków. Biorąc pod
uwagę skuteczność utrzymania rytmu zatokowego u pacjentów z nawracającym migotaniem przedsionków,
ablacja wykazuje większą skuteczność niż farmakoterapia. Ablacja jest szczególnie efektywna wśród młodszych
pacjentów (<65 lat) z napadowym migotaniem przedsionków, z niepowiększonymi przedsionkami.
PYTANIA SPRAWDZAJĄCE
Wskaż fałszywe zdanie dotyczące leczenia pacjentów z migotaniem przedsionków za pomocą propafenonu.
a) Propafenon jest antyarytmicznym lekiem I wyboru u pacjentów bez strukturalnej choroby serca.
b) Przed rozpoczęciem leczenia zalecane jest wykonanie badania wysiłkowego w celu wykluczenia ChNS.
c) Z uwagi na ryzyko zaburzeń przewodzenia, podczas leczenia nie powinno się stosować β-blokerów.
d) Leczenie propafenonem można rozpoczynać u pacjentów w warunkach ambulatoryjnych.
e) Propafenon może wykazywać działanie proartymiczne.
W celu kontroli rytmu u pacjentów z VF bez innych chorób towarzyszących, leczeniem pierwszego wyboru jest:
a) sotalol lub glikozyd naparstnicy

b) flekainid lub propafenon
c) amiodaron lub dronedaron
d) dofetylid
e) każdy z wyżej wymienionych
Który z leków antyarytmicznych spowoduje zmiany w

potencjale czynnościowym zaznaczone na czerwono?
a) flekainid
b) lidokaina
c) amiodaron
d) propafenon
e) klasa IV wg klasyfikacji Williamsa
Jakie leki mogą być przyczyną częstoskurczu torsade de points?
a) hydroksyzyna
b) klarytromycyna
c) chlorpromazyna
d) sotalol
e) wszystkie wyżej wymienione
83
Które leki mogą być przyczyną wydłużenia odcinka QT w EKG?
a) hydroksyzyna
b) klarytromycyna
c) chlorpromazyna
d) sotalol
e) wszystkie wyżej wymienione
Który lek skraca czas trwania potencjału czynnościowego i jest stosowany zwykle w arytmiach komorowych?
a) werapamil
b) amiodaron
c) propafenon
d) bisoprolol
e) żaden z wyżej wymienionych
U osób z migotaniem przedsionków kontrolę częstotliwości rytmu komór prowadzi się wykorzystując:
a) β-adrenolityki i niedihydropirydynowe pochodne antagonistów wapnia

b) digoksynę
c) dronedaron oraz amiodaron
d) a, b
e) a, b, c
U pacjentów z migotaniem przedsionków do kontroli rytmu komór dobiera się leki w zależności od stylu życia.
Osobom z pasywnym trybem życia poleca się (?):
a) diltiazem
b) β-adrenolityki
c) digoksynę
d) werapamil
e) każdy z wyżej wymienionych
84
HORMONY (1/3) – WYKŁAD 25
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
FIZJOLOGIA
Nadnercza to parzyste gruczoły wydzielania wewnętrznego, położone na górnym biegunie każdej z nerek. Skła-
dają się z kory, wydzielającej mineralo- i glikokortykosteroidy, oraz rdzenia, wydzielającego aminy katecholowe
(adrenalina, noradrenalina i dopamina).
Rdzeń nadnerczy praktycznie stanowi zwój współczulny, którego neurony zazwojowe stały się komórkami wy-
dzielniczymi. Jego hormony nie są niezbędne do życia, ale ułatwiają przygotowanie oraz funkcjonowanie w sy-
tuacjach kryzysowych.
Kora nadnerczy składa się z 3 warstw: kłębkowatej, pasmowatej, siatkowatej. Wydziela ona:
 mineraloglikokortykosteroidy (aldosteron),
 glikokortykosteroidy (kortyzol, kortykosteron),
 hormony płciowe (androgeny – testosteron, dehydroepiandrosteron).
KONTROLA WYDZIELANIA HORMONÓW NADNERCZY
Kontrola wydzielania hormonów kory odbywa się głównie po-

przez ACTH (wydzielany przez przedni płat przysadki), ponadto,
mineralokortykosteroidy podlegają niezależnej kontroli przez
czynniki krążące we krwi, głównie przez angiotensynę II.
Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza to układ kontrolujący pro-

dukcję i wydzielanie glikokortykosteroidów w rytmie dobowym,
który działa zgodnie z zasadą ujemnego sprzężenia zwrotnego.
Dziennie zdrowy człowiek wydziela 15-60 mg kortyzolu. W od-
powiedzi na stres następuje znaczny wzrost steroidogenezy,
nawet do 240 mg kortyzolu na dobę.
OKOŁODOBOWY RYTM UWALNIANIA KORTYZOLU
Stężenie kortyzolu jest najwyższe między

4 a 10 rano, a najniższe wieczorem.
85
DZIAŁANIE GKS
przeciwzapalne przeciwalergiczne immunosupresyjne
•hamowanie syntezy COX-2 •stabilizacja błony komórkowej •zmniejszenie proliferacji

oraz syntezy prostaglandyn komórek tucznych → limfocytów T oraz syntezy IL-2
i leukotrienów zmniejszenie uwalniania i innych cytokin
•hamowanie syntezy histaminy •zmniejszenie migracji leuko-
mediatorów zapalenia cytów do miejsca infekcji
EFEKTY METABOLICZNE
Metabolizm węglowodanów: Metabolizm lipidów:
 ↑ glukoneogenezy,  ↑ lipolizy,
 ↑ insulinooporności,  ↓ syntezy trójglicerydów.
 ↓ zużycia glukozy w tkankach.
Metabolizm białek:
 ↑ syntezy protein w wątrobie,

 ↑ proteolizy pozawątrobowej.
WPŁYW NA GOSPODARKĘ WODNO-ELEKTROLITOWĄ
 ↓ sekrecji i działania ADH (wazopresyny),

 ↑ retencji sodu i wody,
 ↑ wydalania potasu,
 ↑ GFR (glomerular filtration rate – współczynnik przesączania kłębuszkowego)
WPŁYW NA UKŁAD KRWIOTWÓRCZY
 ↑ liczby erytrocytów,  ↓ liczby limfocytów T i B,

 ↑ stężenia hemoglobiny,  ↓ liczby eozynofilów,
 ↑ liczby leukocytów wielojądrzastych,  ↓ liczby bazofilów,
 ↑ liczby płytek krwi,  ↓ liczby monocytów
WPŁYW NA OŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY
Efekty widoczne są przy niedoborach lub za dużym stężeniu GKS:
 niestabilność emocjonalna (depresja, euforia),

 upośledzenie pamięci,
 wydłużenie czasu czuwania,
 skrócenie fazy REM snu, wydłużenie fazy snu wolnofalowego.
86
PODZIAŁ GKS
czas działanie wpływ na

lek zastosowanie
działania przeciwzapalne retencję sodu
leki krótko działające
hydrokortyzon 1 1 terapia substytucyjna,
8-12 h
kortyzon 0,8 0,8 przeciwzapalne
leki średnio długo działające
prednizon 4 0,8
przeciwzapalnie,
prednizolon 4 0,8
przeciwalergicznie,
metylprednizolon 12-36 h 5 minimalne
immunosupresyjne
triamcylon 5 0
fludrokortyzon 10 125 terapia substytucyjna
leki długo działające
betametazon 30 0 przeciwzapalnie, immuno-
24-72 h
deksametazon 30 0 supresyjnie, poważne stany
POCHODNE FLUOROWANE
BETAMETAZON, DEKSAMETAZON, TRIAMCYNOLON, FLUOCYNOLON, FLUTYKAZON
Wprowadzenie atomu fluoru do cząsteczki prednizolonu nasila bardzo znacznie właściwości przeciwzapalne tak
uzyskanych glikokortykosteroidów – jednocześnie mają też one znacznie mniejsze niepożądane działania ,,mi-
neralokortykosteroidowe” i metaboliczne. Polecane do miejscowego leczenia astmy i zapalnych ch. skórnych.
WSKAZANIA
hydrokortyzon,
TERAPIA ZASTĘPCZA • choroba Addisona deksametazon
(substytucyjna) • wtórna niewydolność nadnerczy
beta/deksametazon,
TERAPIA • przeciwzapalna
prednizo(lo)n,
POZASUBSTYTUCYJNA • przeciwuczuleniowa
(farmakodynamiczna) • immunosupresyjna metylprednizolon
Terapia substytucyjna w chorobie Addisona wymaga podaży glikokortykoidu (kortyzol/kortyzon) i mineralokor-

tykoidu (fludrokortyzon). Wtórna niewydolność nadnerczy zwykle wymaga tylko glikokortykoidu.
TERAPIA POZASUBSTYTUCYJNA
 stwardnienie rozsiane,
 zespół nefrotyczny,
 choroby układu oddechowego – astma, przewlekłe zapalenie oskrzeli, zachłystowe zapalenie płuc,
 choroby reumatoidalne – reumatyczne zapalenie stawów, osteoarthritis,
 przeszczepy tkanek i narządów
87
WSKAZANIA PILNE
hydrokortyzon,
deksametazon,
 stan astmatyczny,
metyloprednizolon
 wstrząs anafilaktyczny,
 śpiączka hipoglikemiczna,
 ostra niewydolność kory nadnerczy,
 neurologiczne powikłania chorób zakaźnych (np. obrzęk mózgu)
TERAPIA PRZECIWUCZULENIOWA I IMMUNOSUPRESYJNA
 astma – wziewnie lub pozajelitowo (nieskuteczne w stanach ostrych),

 choroby autoimmunologiczne,
 reakcje alergiczne,
 zapobieganie odrzutom przeszczepów
TERAPIA PRZECIWZAPALNA
 hamują wczesne reakcje zapalne (ból, obrzęk, zaczerwienienie, wzrost temperatury),

 hamują gojenie ran, powstawanie blizn i reakcje rozplemowe
Działanie niezależne od przyczyny zapalenia – wyłącznie objawowe.
INNE WSKAZANIA
GKS udrażniające nos GKS w astmie i obturacji

beklometazon,
beklometazon,
flunizolid,
budezonid,
budezonid,
flutikazon,
flutikazon,
cyklezonid
mometazon
ostra niewydolność nadnerczy po nagłym

stopniowe zmniejszanie dawki
zaprzestaniu terapii
osteoporoza suplementacja wapnia i witaminy D
wzrost masy ciała dieta niskoenergetyczna
hipokaliemia suplementacja elektrolitów
ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego unikanie stosowania NLPZ i antykoagulantów
cienka warstwa GKS w szczególnie wrażliwych
rozstępy, zmiany zanikowe, niegojące się rany
okolicach skóry i miejscach zgięciowych
chrypka, ból gardła, suchość w jamie ustnej, wzrost płukanie jamy ustnej wodą po każdej inhalacji,
ryzyka grzybic i pleśniawek (wGKS) stosowanie leków przeciwgrzybiczych
Przed rozpoczęciem długotrwałej terapii GKS i w trakcie jej trwania należy monitorować masę ciała, ciśnienie
tętnicze, wzrost (u dzieci), częstość oddechów, profil lipidowy, poziom glukozy, stężenie elektrolitów.
88
PRZECIWWSKAZANIA
jaskra  czynna choroba wrzodowa  grzybice (głównie układowe)  osteoporoza  psychozy  niekontrolowana
cukrzyca  gruźlica  choroby wirusowe w stadium wiremii  nadciśnienie tętnicze o ciężkim przebiegu
Nie stosować 8 tygodni przed i 2 tygodnie po szczepieniach ochronnych.
89
HORMONY TARCZYCY
FIZJOLOGIA
a) hormony wpływające na przemianę materii:

 trójjodotyronina = liotyronina = T3,
 tetrajodotyronina = (lewo)tyroksyna = T4,
b) hormon biorący udział w regulacji stężenia wapnia:
 kalcytonina
Tyreoglobulina to glikoproteina odgrywająca główną rolę w syntezie i magazynowaniu T3 i T4. Składa się z 2
podjednostek zawierających po 70 reszt tyrozynowych. Główne etapy syntezy to jodowanie (tyreocyty wychwy-
tują i transportują jon jodkowy wbrew gradientowi stężeń do swego wnętrza) i jodyzacja (jony jodu w tyreocy-
tach, pod wpływem peroksydazy, ulegają utlenieniu do elementarnego jodu).
Jod zostaje wbudowany do niejodowanej tyreoglobuliny – prowadzi to do powstania monojodozwiązków i dijo-

dozwiązków. Procesy oksydacji z wykorzystaniem peroksydazy przekształcają monojodozwiązki i dijodozwiązki
do T3 i T4. T3 i T4 magazynowane są w postaci związanej z białkami, w świetle tyreocytów.
Tyreoglobulina ulega proteolizie lizosomalnej, w wyniku czego do krwi uwalniane są T3 i T4 (w stosunku 1:10).
Większość zawartej we krwi T3 nie pochodzi bezpośrednio z tarczycy, lecz powstaje w tkankach obwodowych
w wyniku odjodowania T4.
Aktywnym metabolicznie hormonem jest T3.
T3 wiąże się ze swoistym receptorem jądrowym, a następnie kompleks hormon-receptor wiąże się ze swoistymi
sekwencjami DNA. Wpływa to na ekspresję genów, stanowiąc ważny regulator transkrypcji i biosyntezy białek.
Dochodzi do wzmożonego wytwarzania zależnej od ATP-azy pompy Na+/K+ oraz enzymów mitochondrialnych.
lokalizacja działanie
 przemian energetycznych,
 zużycia O2,
cały organizm
 lipolizy w osoczu,  lipogenezy w tk. tłuszczowej i w wątrobie (fizjologicznie – lipoliza),
 tworzenie ciepła (z wyjątkiem mózgu)
 glikogenolizy,
wątroba  glukoneogenezy,
 liczby receptorów LDL
serce  gęstości receptorów β1
w zależności od dawki:
mięśnie a) fizjologicznie działa anabolicznie w stosunku do białek,
b) w większych dawkach nasila rozkład białek
Hormony tarczycy są potrzebne do różnicowania i rozwoju wielu tkanek, przede wszyst-

kim OUN (tworzenie wypustek nerwowych i ich mielinizacja). Są niezbędne do prawidło-
wego wzrostu kości na długość. Warunkują prawidłowy przebieg dojrzewania płciowego.
TRH = tyreoliberyna = hormon uwalniający tyreotropinę

TSH = tyreotropina
90
TYREOMIMETYKI
LEWOTYROKSYNA = T4
Po podaniu p.o. wchłania się w 80% (pokarm wyraźnie zmniejsza odsetek wchłoniętej tyroksyny). Stężenie we
krwi wynosi 6-12 µg/100 ml. 0,05% występuje w postaci wolnej, pozostała jest związana z białkami:
 60% z TBG (globulina wiążąca tyroksynę),

 30% z TBPA (prealbumina wiążącą tyroksynę),
 10% z albuminami.
T1/2 = 3-7 dni (w eutyreozie). Działanie terapeutyczne rozpoczyna się po 1-2 tygodniach, a utrzymuje się do 3 ty-
godni po przerwaniu leczenia.
LIOTYRONINA = T3
Po podaniu p.o. wchłania się w 90-100%. 0,5% występuje w postaci wolnej (10x więcej niż T4). T1/2 = 24-48 h.
WSKAZANIA DO STOSOWANIA
 leczenie substytucyjne we wszystkich rodzajach niedoczynności tarczycy (łącznie z ch. Hashimoto),

 w profilaktyce nawrotu wola po strumektomii,
 z lekami tyreostatycznymi przy leczeniu nadczynności (zapobieganie jatrogennej niedoczynności)
Lekiem z wyboru, z powodu wyrównanego stężenia hormonu wskutek długiego czasu działania, jest lewotyrok-
syna w monoterapii lub w terapii łączonej z jodkami
WSKAZANIA DO STOSOWANIA T3
Jeżeli konieczne jest szybkie wyrównanie niedoboru HT, np. w śpiączce metabolicznej, to stosuje się leki zawie-
rające T3 (25 µg T3 odpowiada 100 µg T4). W Polsce preparaty zawierające czyste T3 nie są dostępne, w sprze-
daży znajdują się preparaty zawierające łączone T3 z T4 w proporcji 1:5. T3 znajduje też zastosowanie w testach
diagnostycznych (test hamowania wydzielania TSH i test tłumienia jodochwytności tarczycy).
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE T3 I T4
Jeśli dawkowanie jest prawidłowe, nie powinny pojawić się działania niepożądane. Przedawkowanie prowadzi
do wystąpienia objawów nadczynności tarczycy: m.in. tachykardii, zaburzeń rytmu serca, biegunki, bólów gło-
wy, zmniejszenia masy ciała, pobudzenia psychoruchowego, uczucia niepokoju, bezsenności, zaburzeń mie-
siączkowania i leukopenii. Rzadko, ale mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, takie jak wysypka czy świąd.
INTERAKCJE TYREOMIMETYKÓW
substancja opis
tyreomimetyki nasilają ich działanie oraz wydłużają czas
pochodne kumaryny
protrombinowy
insulina i doustne leki hipoglikemizujące tyreomimetyki osłabiają ich działanie
cholestyramina zmniejsza lub całkowicie hamuje działanie
cholestyramina = żywice jonowymienne
lewotyroksyny
karbamazepina i fenytoina nasilają metabolizm hormonów tarczycy i mogą wypierać je
91
z połączeń z białkami w osoczu

salicylany i furosemid w dużych dawkach mogą wypierać tyroksynę z połączeń z białkami w osoczu
zwiększają stężenie TBG  w związku z tym zmniejszają
estrogeny
stężenie wolnej tyroksyny
leki sympatykomimetyczne tyroksyna może nasilać ich działanie
TLPD tyroksyna zwiększa reakcję organizmu na TLPD
związki zawierające glin lub żelazo zmniejszają wchłanianie tyroksyny
GKS, propylotiouracyl oraz β-blokery hamują obwodową konwersję T4 do T3
TYREOSTATYKI
Do tyreostatyków zaliczamy:
 tioamidy,
 β-blokery,
 preparaty jodu.
TIOAMIDY
Najczęściej stosuje się tiamazol, wyjątkowo propylotriouracyl (wyłącznie jako lek II wyboru, z uwagi na donie-
sienia o przypadkach uszkodzenia wątroby). Leki te hamują syntezę hormonów tarczycy poprzez hamowanie
peroksydazy (począwszy od etapu jodyzacji). Propylotiouracyl zmniejsza obwodową konwersję T4 do T3. Przy
chorobie Gravesa-Basedowa tioamidy wykazują działanie immunosupresyjne.
Działania niepożądane: nudności, zaburzenia węchu i smaku, reakcje alergiczne, gorączka, wysypka, świąd, nie-
bezpieczeństwo działania mielotoksycznego (przejściowa granculocytopenia w 1-5%, małopłytkowość <1%
przypadków), bóle stawów.
JODKI I JOD ELEMENTARNY
W dużych dawkach działają krótkotrwale jako tyreostatyki, wywołując przejściowe zmniejszenie aktywności
enzymów proteolitycznych uwalniających hormony tarczycy z tyreoglobuliny. W następstwie tego zwiększa się
gromadzenie hormonów tarczycy w koloidzie oraz zmniejszają się wielkość i ukrwienie wola nadczynnego.
Jodki mogą upośledzać działanie tioamidów (również jako środki cieniujące stosowane w radiologii). Niedobór
jodu nasila działanie tioamidów. W przypadku przekroczenia dawki dobowej, może wystąpić nadczynność tar-
czycy. Możliwe są łagodne podrażnienia błony śluzowej nosa i gardła.
JOD PROMIENIOTWÓRCZY (131 I)
T1/2 = 8 dni. Ulega rozpadowi emitując promieniowanie β i γ. Jest gromadzony w tarczycy w taki sam sposób, jak
jod nieradioaktywny. Efekty terapeutyczne widoczne są po upływie 2 do 4 miesięcy. Po wielu latach stosowania
istnieje ryzyko rozwoju hipotyreozy. Występuje małe ryzyko rozwoju raka tarczycy lub białaczki oraz uszko-
dzenia gonad. Przeciwwskazania: ciąża, laktacja, okres wzrostu.
ΒETA-BLOKERY
Stosuje się je w leczeniu uzupełniającym. Korzystny efekt występuje w razie przyspieszonej czynności serca i za-
burzeń rytmu. Ma znaczenie również dla ustąpienia retrakcji powiek, drżenia rąk i wzmożonej potliwości. Naj-
częściej zaleca się propranolol. Uważa się, że blokowanie konwersji T4 do T3 (wymieniane wśród zalet propra-
nololu) nie ma znaczenia terapeutycznego.
92
METODY LECZENIA NADCZYNNOŚCI TARCZYCY
Oznaczenia kolorystyczne metod leczenia użyte w tabeli:
brak wskazań do metoda metoda metoda metoda

użycia metody uzupełniająca stosowana preferowana przeciwwskazana
a) W celu osłony przed nasileniem orbitopatii podaje się GKS p.o.

131
b) Po leczeniu operacyjnym raka na ogół konieczne jest podanie I.
131
c) Leczenie I jest dopuszczalne także w razie podejrzenia nowotworu pęcherzykowego w BAC, o ile nie
ma klinicznych cech złośliwości. Ryzyko raka w prawdziwym pojedynczym guzku gorącym wynosi 2%
(należy go odróżnić od pojedynczego obszaru autonomii w wolu guzkowym toksycznym).
d) W zależności od typu, w typie I często wskazane jest dołączenie nadchloranu sodu, a w typie II stosuje
się przede wszystkim GKS.
e) Różnicuj z tyreotoksykozą ciążową, która rzadko wymaga leczenia.
f) W znacznie mniejszych dawkach, w I trymestrze ciąży – można propylotiouracyl.
g) Tylko jeżeli wskazania do operacji wynikają z ucisku lub rozpoznania wola złośliwego.
131
Przyczyna niedoczynności tarczycy BB T I Op
pierwszy rzut
kolejny rzut
choroba Gravesa jawna orbitopatia tarczycowa a

i Basedova ciężka orbitopatia tarczycowa (wytrzeszcz złośl.) a
z rozpoznanym/podejrzanym guzkiem złośliwym b
nawrót ChBG po leczeniu operacyjnym
małe wole bez ucisku dróg oddechowych, łagodne

wole guzkowe
duże wole, po biopsji zmian – łagodne
toksyczne
wole z rozpoznanym/podejrzanym guzkiem złośl. b
BAC – zmiana łagodna lub podejrzenie nowotworu

pojedynczy guzek c
pęcherzykowego bez czynników ryzyka złośliwości
autonomiczny
rozpoznanie raka tarczycy (bardzo rzadko) b
nadczynność tar- poamiodaronowa nadczynność tarczycy d

czycy indukowana I inne przypadki
podostre
zapalenie tarczycy ciche lub poporodowe
na początku choroby Hashimoto

e
nadczynność tarczycy u kobiet w ciąży f
subkliniczna nadczynność tarczycy g
131
BB – β-bloker, Op – operacja, I – leczenie jodem promieniotwórczym, T – tioamidy (tiamazol)
93
PRZEŁOM TARCZYCOWY (PT)
Stan nagłego załamania homeostazy ustrojowej rozwijający się na podłożu nierozpoznanej lub niedostatecznie
leczonej nadczynności tarczycy i przebiegający z zaburzeniami świadomości do śpiączki włącznie, z niewydol-
nością serca i objawami wstrząsu oraz wysoką temperaturą ciała. Rozwija się często w związku z zakażeniem lub
podczas operacji, gdy chory nie został wystarczająco przygotowany. Śmiertelność wynosi 30-50%.
OBJAWY PRODROMALNE PT
 bezsenność,  gorączka,
 znaczne zmniejszenie masy ciała,  nudności,
 nasilenie drżenia mięśniowego,  wymioty
PEŁNOOBJAWOWY PT
Nagłe nasilenie objawów tyreotoksykozy ze strony układu krążenia (znaczna tachykardia, migotanie przedsion-
ków, niewydolność serca aż do wstrząsu) i układu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha).
Gorączka powyżej 38-40℃. Odwodnienie, często poprzedzone wzmożoną potliwością. Pobudzenie, a czasem
odwrotnie – wzmożona senność i apatia, a nawet śpiączka.
LEKI W LECZENIU PRZEŁOMU TARCZYCOWEGO
 leki p/tarczycowe (tiamazol) i.v. (40-80 mg 3x dziennie), p.o. przez zagłębnik żołądkowy lub p.r.,
 β-blokery (propranolol) – ostrożnie i.v. 2 mg w ciągu 2 minut,
 hydrokortyzon i.v. 50-100 mg 4x dziennie,
 antybiotyki i.v. – zastosować przy najmniejszym podejrzeniu zakażenia,
 leki sedatywne i p/drgawkowe – w razie potrzeby
POZOSTAŁE SPOSOBY LECZENIA PT
 tlen 2 l/min,
 wyrównywanie zaburzeń wodno-elektrolitowych,
 obniżanie temperatury ciała,
 profilaktyka p/zakrzepowa,
 intensywne leczenie choroby, która wywołała PT,
 plazmafereza,
KALCYTONINA
OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA
Hormon peptydowy wytwarzany przez komórki C tarczycy. W warunkach fizjologicznych działa częściowo anta-
gonistycznie w stosunku do parathormonu. Hamuje uwalnianie wapnia i fosforanów z tkanki kostnej, a jedno-
cześnie wzmaga ich wbudowywanie w tkankę kostną oraz powoduje szybkie obniżenie stężenia jonów wapnia
we krwi (efekt częściowo uwarunkowany zmniejszeniem aktywności osteoklastów).
94
W nerkach wywołuje nieznaczny wzrost wydalania wapnia i fosforanów, a także sodu, potasu i magnezu. Wraz
z parathormonem wykazują synergistyczny, hamujący wpływ na resorpcję zwrotną fosforanów w nerkach. Wy-
kazuje działanie analgetyczne.
Uwalnianie kalcytoniny zależy od stężenia jonów wapnia w przestrzeni pozakomórkowej (zwiększenie stężenia
wapnia powoduje zwiększenie wydzielania hormonu). Po spożyciu pokarmu uwalnianie kalcytoniny jest pobu-
dzane przez hormony przewodu pokarmowego, np. gastrynę.
ZASTOSOWANIA TERAPEUTYCZNE KALCYTONINY
 ciężka hiperkalcemia,
 choroba Pageta,
 drugie i trzecie stadium zespołu Sudecka,
 dolegliwości bólowe spowodowane osteoporozą lub przerzutami do kości,
 objawowe leczenie osteolizy spowodowanej chorobą nowotworową
95
NADCZYNNOŚĆ TARCZYCY
WSTĘP
Nadczynność tarczycy (hipertyreoza) to zespół objawów związanych z nadmiarem hormonów tarczycy jako wy-
nik zwiększonego ich wytwarzania w tarczycy, zaburzeń w obwodowym metabolizmie, upośledzonej czynności
receptorów wiążących te hormony lub ich przedawkowania w trakcie leczenia.
Choroby tarczycy są najczęstszymi schorzeniami gruczołów dokrewnych. Częstość występowania wola (powięk-
szenia tarczycy) zależy natomiast od stopnia niedoboru jodu w środowisku.
GŁÓWNE PRZYCZYNY NADCZYNNOŚCI TARCZYCY
choroba Gravesa-Basedowa  wole guzkowe nadczynne  autonomiczny nadczynny guzek tarczycy  zapalenia
tarczycy: podostre (choroba de Quervaina), przewlekłe autoimmunologiczne (choroba Hashimoto), poporo-
dowe  guzy przysadki  guzy trofoblastu  wole jajnikowe  nadmierna podaż jodu lub hormonów tarczycy 
rak zróżnicowany tarczycy
Potwierdzeniem rozpoznania nadczynności tarczycy jest podwyższone stężenie wolnych hormonów tarczycy
w surowicy (T3 i T4) oraz niskie stężenie TSH w surowicy (w przypadku pierwotnej nadczynności tarczycy) lub
podwyższone stężenie TSH (w przebiegu chorób układu podwzgórzowo-przysadkowego).
LECZENIE NADCZYNNOŚCI TARCZYCY
Leczenie nadczynności tarczycy obejmuje:
1. leczenie farmakologiczne,
2. leczenie chirurgiczne,
3. leczenie jodem radioaktywnym.
TYREOSTATYKI
Leki tyreostatyczne dzieli się na:
1. hamujące tworzenie się organicznych połączeń jodu w tarczycy (pochodne imidazolu i tiouracylu),
2. leki zmniejszające gromadzenie się jodków (tiocyjanki i nadchloran potasowy),
3. związki hamujące syntezę i uwalnianie hormonów tarczycy (związki litu, jod).
PROPYLOTIOURACYL
Wykazuje działanie przeciwtarczycowe poprzez hamowanie wbudowywania się jodu w reszty tyrozolowe tyreo-
globuliny, zapobieganie łączeniu się jodowanych tyrozyn w jodotyroniny, hamowanie syntezy i przekształcania
T3 i T4. Charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Działanie pojawia się po 20-30
min. W 75-80% wiąże się z białkami osocza. Metabolizm zachodzi w wątrobie, głównie do glukuronianów.
TIAMAZOL
Wykazuje silne i długotrwałe działanie przeciwtarczycowe, polegające na hamowaniu utleniania jodków do jodu
i blokowaniu jodowania tyreoglobuliny. Hamuje syntezę monojodotyrozyny (MIT) i dijodotyrozyny (DIT) oraz
96
sprzęganie MIT i DIT do trijodotyroniny i włączanie DIT do tyroksyny. Hamuje syntezę i wydzielanie hormonów
tarczycy, powoduje zwiększenie wydzielania TSH i powiększenie objętości gruczołu tarczowego.
Działa ok. 10 razy silniej niż propylotiouracyl. Po podaniu p.o. wchłania się całkowicie, Tmax wynosi ok. 1 h.
W osoczu występuje w postaci wolnej, gromadzi się w tarczycy, przenika przez łożysko i do pokarmu kobiecego.
T1/2 wynosi ok. 3-6 h, ulega wydłużeniu u osób z niewydolnością wątroby. Wydalanie następuje przez nerki.
Wskazania:
 zachowawcze leczenie nadczynności tarczycy, zwłaszcza w przypadku małego wola lub jego braku,
 przygotowanie do zabiegu chirurgicznego we wszystkich postaciach nadczynności tarczycy,
 przełom tarczycowy,
 przygotowanie do podania jodu radioaktywnego oraz w okresie przerw w jego podawaniu,
 leczenie profilaktyczne u pacjentów z subkliniczną nadczynnością tarczycy, gruczolakami autonomicz-
nymi lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie, u których niezbędna jest ekspozycja na jod (np. badanie
z użyciem środków kontrastowych zawierających jod).
Przeciwwskazania: granulocytopenia, cholestaza, przebyte uszkodzenie szpiku kostnego po tiamazolu lub kar-
bimazolu. U osób ze znacznym powiększeniem tarczycy z objawami ucisku na tchawicę stosować krótkotrwale
i z zachowaniem ostrożności. Ze względu na zawartość laktozy, nie stosować u osób z dziedziczną nietolerancją
galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
 bardzo często: leukopenia,

 często: gorączka, wysypka, świąd,
 niezbyt często: agranulocytoza
Podczas leczenia może nastąpić zwiększenie masy ciała. Stosowanie zbyt dużych dawek może powodować nie-
doczynność tarczycy lub przerost wieloguzkowy tarczycy. W trakcie leczenia lekami tyreostatycznymi zaleca się
systematyczną kontrolę stężenia aminotransferaz w surowicy krwi, poziomu leukocytów, płytek krwi oraz roz-
mazu krwi obwodowej.
PREPARATY JODU
Nieorganiczny jod powoduje zahamowanie syntezy i uwalniania hormonów tarczycy. Zazwyczaj jodu używa się
w postaci płynu Lugola (I2 + KI). Może on być jedyną alternatywą w przypadku wybitnie nasilonych objawów
uczuleniowych na klasyczne leki tyreostatyczne.
WĘGLAN LITU
Lit gromadzony jest w tarczycy i blokuje uwalnianie hormonów z tyreoglobuliny. Blokuje cyklazę adenylową
i zapobiega pobudzaniu komórek pęcherzykowych zarówno przez TSH jak i TRAb (przeciwciała). Może być sto-
sowany u pacjentów z nietolerancją innych leków, jednak jest toksyczny. Może uszkadzać OUN, układ bodźco-
przewodzący serca czy komórki cewki dystalnej, stąd konieczność monitorowania jego stężenia w surowicy.
NADCHLORAN SODU LUB POTASU
Kompetencyjnie hamują wychwyt jodu przez komórki pęcherzykowe. Ponadto, blokują wbudowywanie jodu
w związki organiczne i prowadzą do eliminacji z płynu wewnątrzkomórkowego puli jodu niewbudowanego do
tyreoglobuliny. Ze względu na liczne działania niepożądane – obecnie niestosowane (niedostępne w Polsce).
97
ŚRODKI USPOKAJAJĄCE
W hipertyreozie zastosowanie znajdują głównie diazepam i fenobarbital. Fenobarbital wspomaga metabolizm

tyroksyny, co – w połączeniu z jego sedatywnym działaniem – czyni go szczególnie użytecznym u pacjentów ze
znaczną tyreotoksykozą.
LECZENIE JODEM RADIOAKTYWNYM
W leczeniu tym wykorzystuje się promieniowanie β, które niszczy wiążące jod komórki tarczycy (emisja pro-
mieni γ odgrywa tu małą rolę). Pula niezwiązana izotopu jest natomiast szybko usuwana z moczem i nie powo-
duje poważniejszych efektów ubocznych (brak wpływu rakotwórczego na inne tkanki). Leczenie jodem radioak-
131
tywnym jest wygodne, bezpieczne i bardzo efektywne. Zazwyczaj I podaje się doustnie.
Pacjenci wymagają wcześniejszego przygotowania:
1. W uzasadnionych przypadkach (chorzy obciążeni, z chorobami serca, w podeszłym wieku, dużym wo-
lem >100 g) – przywrócenie eutyreozy tiamazolem, celem zapobieżenia nagłemu uwolnieniu dużej iloś-
ci tyroksyny z uszkodzonych komórek pęcherzykowych. U młodszych chorych leczenie można podjąć
bezzwłocznie, z ewentualnym dodaniem β-antagonistów.
2. Ocena ewentualnego ucisku wola na tchawicę (możliwe powiększenie objętości w trakcie leczenia).
3. Wcześniejsze odstawienie leków tyreostatycznych (kilka dni przed leczeniem) i preparatów jodu (na-
wet do 6 miesięcy przed radioterapią), aby zapewnić odpowiednią jodochwytność gruczołu.
4. Ustalenie dawki – zależy ona od wielkości gruczołu, jodochwytności oraz celu terapii (zmniejszenie
wola, ablacja). Przeciętnie wynosi ona 5-15 mCi.
Efekt kliniczny w postaci eutyreozy uzyskuje się zazwyczaj po upływie 6 miesięcy. Najczęstszym powikłaniem
jest jatrogenna niedoczynność tarczycy, która, w zależności od dawki, pojawia się w 20-70% przypadków. Wy-
maga ona bezwzględnego leczenia. Rzadziej leczenie komplikować mogą: nasilenie orbitopatii tarczycowej, za-
palenie ślinianek, objawy ostrego zapalenia tarczycy.
Wysokie dawki pochodnych kortyzolu hamują konwersję T4 do T3 i obniżają temperaturę ciała, dlatego znajdu-
ją zastosowanie w stanach nagłych związanych z nadmiarem hormonów tarczycy.
CIĄŻOWA NADCZYNNOŚĆ TARCZYCY
Ciążową nadczynność definiuje się jako przejściową tyreotoksykozę przebiegającą z supresją TSH i podwyższo-
nym stężeniem wolnych hormonów tarczycy, stwierdzaną w pierwszej połowie ciąży i związaną z działaniem
hCG, bez wola i dodatniego stężenia TRAb.
Stwierdzenie subklinicznej nadczynności tarczycy nie jest wskazaniem do włączenia terapii, jest natomiast
wskazaniem do obserwacji i powtórzenia badań TSH i fT4 po 2-4 tygodniach. Leczenie zaleca się wyłącznie
w przypadku bardzo nasilonych objawów nadczynności u matki. U kobiet z niepowściągliwymi wymiotami cię-
żarnych zaleca się wyrównanie zaburzeń wodno-elektolitowych.
Podstawową metodą terapii nadczynności tarczycy w ciąży w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa jest lecze-
nie zachowawcze. Do niedawna za lek przeciwtarczycowy pierwszego rzutu uznawano propylotiouracyl, jednak
z uwagi na wywoływanie ciężkich uszkodzeń wątroby, zaleca się jego stosowanie tylko w pierwszym trymestrze
ciąży (należy kontrolować aktywność enzymów wątrobowych co 3-4 tyg.).
98
W przeciwieństwie do tiamazolu, nie udowodniono dotychczas efektu teratogennego propylotiouracylu. Le-

czenie tiamazolem może prowadzić do wad płodu: aplasia cutis congenita, atrezji przełyku, atrezji nozdrzy
tylnych, dysmorfii twarzy. Eksperci uznają propyltiouracyl za lek preferowany w I trymestrze ciąży, a po za-
kończeniu organogenezy, w drugim i trzecim trymestrze ciąży, sugerują stosowanie tiamazolu.
Badania hormonalne należy wykonać po 2 tyg., a po uzyskaniu eutyreozy – powtarzać je co 2-4 tyg. Dawkę
leków powinno się dobrać tak, aby utrzymać stężenie fT4 w górnej granicy normy lub by nieznacznie ją przekra-
czało, albo też stężenie całkowitego T4 wynosiło 150% górnej granicy normy.
Terapia z zastosowaniem jodu 131 w ciąży jest przeciwwskazana.
Niewyrównanie nadczynności tarczycy do momentu porodu jest wskazaniem do skrócenia drugiego okresu po-
rodu lub do rozwiązania cięciem cesarskim. Poród stanowi ryzyko rozwoju przełomu tarczycowego.
U kobiety karmiącej, po porodzie, najbardziej bezpieczny wydaje się tiamazol, który należy podawać w dawkach
podzielonych po karmieniu, z zachowaniem 3-godzinnej przerwy do dalszego karmienia.
Zastosowanie β-adrenolityków dopuszczalne jest tylko do opanowania objawów takich, jak: tachykardia, poty,
drżenie rąk. Stosowanie propranololu w późnej ciąży może prowadzić do wystąpienia przejściowej noworod-
kowej hipoglikemii, zaburzeń oddychania, bradykardii. Długotrwałe stosowanie może opóźniać wzrastanie
wewnątrzmaciczne, doprowadzić do atrezji łożyska i do przedwczesnej czynności skurczowej macicy.
99
NIEDOCZYNNOŚĆ TARCZYCY
I HASHIMOTO
OZNACZENIA - SŁOWNICZEK
anty-Tg – przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie,

anty-TPO – przeciwciała przeciwko tyreoperoksydazie,
FT3 – wolna trijodotyronina,
FT4 – wolna tyroksyna,
TSH – tyreotropina
TARCZYCOWE PYTANIA I ODPOWIEDZI
Czy u pacjenta ze znacznie zwiększonymi stężeniami przeciwciał anty-TPO i anty-Tg w surowicy należy rozpocząć
leczenie farmakologiczne L-tyroksyną pomimo utrzymujących się w normie stężeń TSH i FT4?
Tylko w przypadku kobiet planujących ciążę, mających trudności z poczęciem dziecka lub będących w ciąży, jeś-
li stężenie TSH nie jest optymalne (>2,5 mIU/l). W innych przypadkach zaleca się wyłącznie obserwację.
Przy jakiej wartości stężenia TSH należy rozpocząć substytucję hormonalną L-tyroksyną?
To zależy od wieku i chorób współistniejących, a decyzja zawsze powinna uwzględniać stan kliniczny pacjenta.
Jeśli kobieta planuje ciążę, zwłaszcza gdy ma trudności z poczęciem dziecka, albo gdy jest już w ciąży, to wska-
zaniem do leczenia jest stężenie TSH >2,5 mIU/l.
U osób w wieku >75 lat decyzję o rozpoczęciu leczenia L-tyroksyną podejmuje się w zależności od stanu klinicz-
nego i stężeń FT3 i FT4 – niekoniecznie przy nieznacznym przekroczeniu górnej granicy normy stężenia TSH, jeśli
stężenia wolnych hormonów tarczycy utrzymują się w granicach normy. U pozostałych osób leczenie substytu-
cyjne rozpoczyna się, jeśli TSH przekracza górną granicę normy.
Od jakiej wartości stężenia TSH należy rozpocząć w POZ leczenie substytucyjne niedoczynności L-tyroksyną?
Lekarz POZ ma prawo rozpocząć leczenie niedoczynności tarczycy zarówno w przypadku jawnej klinicznie, jak
i subklinicznej niedoczynności tarczycy, zaczynając ostrożnie, od małej dawki L-tyroksyny (25 µg/d).
Dlaczego zaleca się przyjmowanie L-tyroksyny rano na czczo?
L-tyroksyna wchłania się tylko w środowisku kwaśnym i przyjęcie leku wraz z posiłkiem znacząco pogarsza jego
wchłanianie. Dlatego, dla zapewnienia skuteczności leczenia i uniknięcia wahań biodostępności, L-tyroksyny za-
leca się przyjmowanie leku na czczo, 30-60 minut przed jedzeniem.
W jakiej kolejności i w jakich odstępach czasu chory ma przyjmować na czczo przepisane leki: L-tyroksynę, ome-
prazol i alendronian?
Wszystkie wymienione leki należy przyjmować na czczo, a ponadto L-tyroksyny i alendronianu nie powinno się
przyjmować razem z lekami zmniejszającymi kwaśność soku żołądkowego. W tej sytuacji trzeba rozważyć moż-
liwość przyjmowania omeprazolu przed snem, a tyroksyny i alendronianu rano, na czczo, w kolejności.
100
Czy można przyjmować L-tyroksynę o innej porze niż rano, np. wieczorem?
W sytuacji, gdy nie jest możliwe przyjmowanie przez chorego leku rano na czczo, można podjąć próbę przyjmo-
wania leku wieczorem, po upływie co najmniej 4 h od ostatniego posiłku, najlepiej przed snem.
Czy można dzielić dawkę dobową L-tyroksyny na 2 dawki podawane rano i wieczorem, np. u chorych zgłaszają-
cych kołatanie serca po przyjęciu tego leku?
Można tak zrobić w wyjątkowych przypadkach, aczkolwiek okres półtrwania L-tyroksyny jest na tyle długi, a ab-
sorpcja leku stosunkowo powolna, że prawdopodobieństwo wystąpienia kołatania serca po zażyciu leku jest
bardzo małe i często jest efektem sugestii i nadmiernie gorliwego wczytywania się pacjentów w ulotkę. Przy-
spieszenie HR częściej obserwuje się w przypadku preparatów zawierających liotyroninę.
Po jakim czasie od rozpoczęcia leczenia L-tyroksyną można się spodziewać normalizacji stężenia TSH w surowicy
oraz ustąpienia objawów klinicznych niedoczynności tarczycy?
To zależy od nasilenia niedoczynności tarczycy. Zwykle stężenie TSH wraca do normy w ciągu kilku miesięcy od
włączenia leczenia. Pierwsze pozytywne skutki pacjent zwykle zaczyna odczuwać już po upływie 1-2 tygodni od
rozpoczęcia przyjmowania leku. Jeśli jednak niedoczynność tarczycy była krótkotrwała i niezbyt nasilona, to
normalizacji TSH i ustąpienia ew. objawów można oczekiwać już po upływie 6-8 tygodni stosowania optymalnej
dawki leku. Dawki leku zmieniać o 12,5-25 mcg, nie częściej niż co 2-3 tyg.
Czy istnieją dane naukowe wskazujące na korzyści związane ze stosowaniem preparatów złożonych w porówna-
niu z samą L-tyroksyną?
Aktualnie złotym standardem leczenia substytucyjnego niedoczynności jest podawanie wyłącznie L-tyroksyny,
która w organizmie i tak zostanie przekształcona w odpowiedniej proporcji w postać aktywną, czyli T3.
W Polsce dostępny jest tylko jeden preparat stanowiący połączenie L-tyroksyny (T4) i liotyroniny (T3), a jego
stosowanie powinno być ograniczone wyłącznie do chorych, u których istnieją trudności w uzyskaniu eutyreozy
bądź klinicznej poprawy podczas leczenia preparatem L-tyroksyny oraz jeśli z różnych przyczyn dochodzi do za-
burzenia konwersji T4 do T3 (np. w niewydolności wątroby lub nerek).
Nie wykazano istotnej przewagi leczenia preparatem złożonym nad podawaniem samej L-tyroksyny. Należy się
nawet liczyć z częstszym występowaniem skutków ubocznych. Bezpieczniej jest unikać stosowania preparatów
zawierających liotyroninę u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi i u kobiet ciężarnych.
Jeśli rozpoznano chorobę Hashimoto na podstawie zwiększonego stężenia anty-TPO, ale przy prawidłowej czyn-
ności tarczycy (TSH <2,5 mIU/l), to czy istnieje metoda leczenia, która opóźnia wystąpienie niedoczynności?
Jakie są obecnie zalecenia co do stosowania selenu i witaminy E u chorych z przewlekłym autoimmunologicznym

zapaleniem tarczycy?
Nie wykazano, aby jakiekolwiek działania prewencyjne mogły uchronić pacjenta przed wystąpieniem niedoczyn-
ności tarczycy. Pewne nadzieje pokładano w podawaniu preparatów selenu, jednak dotychczas nie ma wystar-
czających danych pozwalających na jednoznaczne zalecenie ich stosowania u chorych z przewlekłym zapale-
niem tarczycy lub w celu prewencji wystąpienia niedoczynności tarczycy.
Selen zmniejsza stężenie przeciwciał anty-TPO, poprawia nastrój i samopoczucie. W pojedynczych badaniach
wykazano korzystny wpływ jego suplementacji na ryzyko wystąpienia przewlekłego zapalenia tarczycy, poporo-
dowego zapalenia tarczycy i niedoczynności.
101
OSTEOPOROZA
CHARAKTERYSTYKA CHOROBY
Schorzenie kości uwarunkowane zaburzeniami przebudowy tkanki kostnej, które prowadzi do uogólnionego lub
rzadziej miejscowego zmniejszenia masy kostnej przypadającej na jednostkę objętości (gęstość mineralna) oraz
do zaburzenia mikroarchitektury tkanki kostnej. W wyniku tego często dochodzi do złamań kości, głównie krę-
gów, szyjki kości udowej oraz kości przedramienia. Celem leczenia jest zapobieganie wymienionym złamaniom.
Głównym objawem osteoporozy są złamania bez urazu.
Jest najczęstszym zaburzeniem kości. W Polsce chorują na nią 2-3 miliony osób, w tym 80% stanowią kobiety.
RODZAJE OSTEOPOROZY
OSTEOPOROZA PIERWOTNA
Bardzo rzadko pojawia się jako osteoporoza młodzieńcza, w okresie dojrzewania, i ustępuje spontanicznie. Jej
przyczyna nie jest znana. W późniejszym wieku wynika z zaniku czynności jajników i spadku stężenia estroge-
nów po menopauzie. Ubywa kalcytoniny i dochodzi do uwrażliwienia osteoklastów na parathormon.
Osteoporoza starcza: masa kostna istoty gąbczastej i istoty zbitej zmniejszają się w takim samym stopniu.
OSTEOPOROZA WTÓRNA
Stanowi tylko około 5% zachorowań. Jest powodowana m.in. przez zaburzenia endokrynologiczne (hiperkorty-
zolemię, hipertyreozę), unieruchomienie, przyjmowanie GKS lub cytostatyków, niedożywienie czy RZS. W od-
różnieniu od osteoporozy pierwotnej, osteoporoza wtórna jest stwierdzana częściej u mężczyzn.
LECZENIE OSTEOPOROZY
zwalczanie lub unikanie modyfikowalnych czynników ryzyka osteoporozy  zapewnienie optymalnego stężenia
25-OH-D w surowicy i zalecanej podaży wapnia w diecie  stosowanie leków p/resorpcyjnych lub stymulujących
tworzenie tkanki kostnej  zapobieganie upadkom  ćwiczenia fizyczne, rehabilitacja  walka z bólem i poprawa
komfortu życia
WSKAZANIA DO FARMAKOTERAPII
1. w osteoporozie bez złamań – wysokie ryzyko złamania (>20%),

2. wystąpienie złamania osteoporotycznego ,
3. średnie ryzyko złamań (10-20%) przy współistnieniu czynników ryzyka (np. przewlekła terapia GKS,
obecność złamań w RTG, niskoenergetyczne złamania kręgosłupa lub szyjki kości udowej <45. r.ż.)
ODŻYWIANIE
Optymalne leczenie wymaga przyjmowania wapnia i witaminy D w odpowiednich ilościach. Najlepszymi źród-
łami wapnia (zalecane 1 g/dzień) i fosforu w diecie są mleko i jego przetwory. Ważne są też odpowiednie spoży-
cie białka (1-2 g/kg m.c.), potasu i magnezu. Należy ograniczać pokarmy, które zmniejszają wchłanianie wapnia
102
m.in. szpinak, jarzyny zawierające kwas szczawiowy, duże ilości ziaren zbóż (otręby pszenne) oraz, prawdopo-
dobnie, herbatę (ze względu na zawarte w niej taniny).
PODZIAŁ LEKÓW NA OSTEOPOROZĘ:
a) Leki antyresorpcyjne (bisfosfoniany, estrogeny, raloksyfen, kalcytonina) – hamują czynność osteoklas-

tów, co powoduje zwolnienie resorpcji kości i przewagę procesów kościotworzenia i mineralizacji przez
osteoblasty. Stosowane w osteoporozie pomenopauzalnej, z niedoboru androgenów (mężczyźni) oraz
wtórnej (w tym po sterydoterapii).
b) Leki anaboliczne (parathormon, preparaty wapnia i witaminy D3, fluorek sodu) – działają pobudzająco
na osteoblasty, pobudzają tworzenie i uwapnianie kości. Zastosowanie: zaawansowana osteoporoza ze
złamaniami.
Leki o mieszanym mechanizmie (ranelinian strontu) hamują resorpcję i stymulują tworzenie tkanki kostnej.
wapń W postaci węglanu wapnia – p.o., razem z posiłkami, 1-1,4 g/dzień.

witamina D U dorosłych bez niedoboru stosuje się w dawce 800-2000 IU/dzień.
Łączą się z hydroksyapatytami, tworząc wiązania oporne na hydrolizę, dzięki czemu ule-
ga zahamowaniu resorpcja kości. Podawane p.o. są lekami z wyboru w leczeniu osteo-
bisfosfoniany
porozy pierwotnej po menopauzie i u mężczyzn, związanej ze stosowaniem GKS. Pod-
czas leczenia należy zapewnić odpowiednią podaż wapnia i witaminy D.
ranelinian Hamuje resorpcję i prawdopodobnie pobudza tworzenie kości. Stosowany p.o. w dawce
strontu 2 g/dzień (z wapniem i witaminą D) zmniejsza ryzyko złamań kości.
Ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko RANKL i zapobiegające akty-
denosumab
wacji receptora RANK na powierzchni osteoklastów i prekursorów osteoklastów.
Rekombinowany fragment cząsteczki parathormonu. Wykazuje jego aktywność, pobu-
dza tworzenie kości poprzez wpływ na osteoblasty. Zwiększa wchłanianie wapnia w jeli-
teryparatyd
tach i zwrotne wchłanianie wapnia w cewkach nerkowych. Zwiększa wydalanie fosfora-
nów. Zwiększa grubość warstwy korowej i średnicę beleczek kostnych. Stosowany s.c.
Hamuje resorpcję kości, ale zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych, przez co obecnie
kalcytonina
nie zaleca się jej stosowania. Stosowana króktkotrwale po złamaniach w celu wykorzys-
łososiowa
tania jej efektu p/bólowego.
Selektywny modulator receptora estrogenowego. Wywiera działanie antagonistyczne na
raloksyfen ten receptor (w gruczole piersiowym i błonie śluzowej macicy), zaś w tkance kostnej –
agonistyczne. Zmniejsza ryzyko zachorowania na raka piersi.
HTZ
FLUORKI
Przyspieszają tworzenie nowej tkanki kostnej przez stymulację osteoblastów. W Polsce stosowano fluorek sodu,
obecnie nie jest zalecany – wzrost ryzyka złamań przy wieloletnim stosowaniu.
BISFOSFONIANY
Pochodne kwasu pirofosforowego. Podstawowy mechanizm działania bisfosfonianów – hamowanie resorpcji

kości – wynika z ich bardzo dużego powinowactwa do składników mineralnych kości i wiązania się z kryształami
hydroksyapatytu. Bisfosfoniany są selektywnie wychwytywane przez kości i wbudowywane w miejsca ich ak-
tywnej przebudowy, a pozostała, niezwiązana część leku, jest wydalana w postaci niezmienionej.
Aktywowane osteoklasty powodują degradację substancji mineralnej na powierzchni kości, a w konsekwencji –

uwolnienie składników macierzy, w tym bisfosfonianów, które są następnie wchłaniane przez osteoklasty. Na-
gromadzenie produktów metabolizmu analogów pirofosforanów w osteoklastach indukuje apoptozę komórek,
przez co powstrzymuje dalszą resorpcję tkanki kostnej.
103
Substancje nowszych generacji cechują się ponadto, przynajmniej na poziomie komórkowym, bezpośrednim
i pośrednim efektem przeciwnowotworowym: hamowaniem proliferacji, adhezji, inwazji i migracji komórek no-
wotworowych, indukcją apoptozy komórek nowotworowych, hamowaniem funkcji komórek śródbłonka (angio-
geneza), aktywacją limfocytów T oraz modulowaniem aktywności makrofagów i osteoblastów.
Są słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego – obecność dwuwartościowych kationów (Ca, Fe, Mg) uniemoż-
liwia ich wchłanianie. Działają drażniąco na górny odcinek p. pokarmowego – konieczne są zażywanie ich na
czczo, popijanie szklanką wody i nieprzyjmowanie pozycji leżącej/siedzącej przez pół godziny.
Przeciwwskazania: organiczne zmiany przełyku (zwężenie, achalazja), czynnościowe zburzenia połykania (dys-
fagia), choroba wrzodowa, zapalenie błony śluzowej żołądka, ciąża, laktacja, wiek rozrodczy, niewydolność ne-
rek, niezdolność do utrzymania pozycji pionowej przez 30 min.
Wskazania:
 osteoporoza,
 choroba Pageta,
 hiperkalcemia w przebiegu przerzutów do kości,
 szpiczak mnogi.
PODZIAŁ BISFOSFONIANÓW
Bisfosfoniany różnią się od siebie budową chemiczną. Najistotniejszy jest podział na dwie klasy: związki nieza-
wierające azotu (bisfosfoniany proste lub I generacji) oraz zawierające azot (bisfosfoniany II i III generacji). Po-
dział ten niesie ze sobą istotną różnicę w sile hamowania resorpcji kości i odmiennym mechanizmie działania.
I generacja mechanizm ATP-zależny etydronian (1), klodronian i tyludronian (10)

hamowanie syntazy alendronian (100), pamidronian (100-1000),
II generacja
pirofosforanu farnezylu ibandronian (1000-10 000)
III generacja ryzedronian (1000-10 000), zoledronian (>10 000)
PODSTAWOWE CELE WYKORZYSTANIA BISFOSFONIANÓW
U chorych onkologicznych: leczenie hiperkalcemii, zmniejszanie ryzyka utraty masy kostnej związanego z lecze-
niem przeciwnowotworowym, zmniejszanie ryzyka wystąpienia zdarzeń kostnych lub opóźnienie ich wystąpie-
nia u chorych z przerzutami do kości, zmniejszenie ryzyka wystąpienia wznowy choroby nowotworowej i wy-
dłużenie przeżycia chorych po radykalnym leczeniu miejscowym.
lek dawka
bisfosfoniany
ibandronian* 150 mg p.o. co miesiąc
klodronian 1600 mg p.o. codziennie
ryzedronian 35 mg. p.o. co tydzień
alendronian 70 mg. p.o. co tydzień
kwas zoledronowy 4 mg i.v. co 6 miesięcy
anty-RANKL
denosumab 60 mg s.c. co 6 miesięcy
* ma działanie przeciwnowotworowe, redukuje ryzyko przerzutów do kości
Bisfosfoniany III generacji jako jedyne mają udowodnioną skuteczność przeciwzłamaniową wobec złamań krę-
gowych, jak i pozakręgowych (w tym szyjki kości udowej). Stanowią obecnie leki pierwszego rzutu we wszyst-
kich typach osteoporozy – zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.
104
KALCYTONINA
Hormon peptydowy komórek C tarczycy – działa supresyjnie na osteoklasty, hamuje uwalnianie wapnia i fosfo-
ranów z kości, przyspiesza ich wbudowywanie do kości, zwiększa wydalanie jonów wapnia i fosforanów przez
nerki, obniża poziom wapnia w surowicy, a podawana donosowo ma działanie p/bólowe.
Wskazania:
 osteoporoza,
 złamania kręgów,
 bóle na tle osteoporozy lub przerzutów do kości,
 ciężka hiperkalcemia.
Działania niepożądane: podrażnienie błony śluzowej nosa, krwawienia z nosa, suchość błony śluzowej nosa.
Przeciwwskazania: kobiety w wieku rozrodczym. W leczeniu stosowana jest kalcytonina łososiowa – działa sil-
niej i dłużej niż ludzka. Ponieważ powoduje powstawanie p/ciał przeciw lekowi i blokuje receptory osteoklas-
tów, wskazane jest podawanie przerywane (3 mies. leczenia – 3 mies. przerwy).
PREPARATY WAPNIA
Niedobór wapnia powoduje wzrost wydzielania PTH i zwiększenie resorpcji wapnia z kości. Najlepsze naturalne
źródła wapnia to mleko i jego przetwory. Zawartość wapnia w preparatach różni się i jest większa dla węglanu
niż dla glukonianu wapnia. Przeciwwskazania: czynna kamica nerkowa, hiperkalcemia, hiperkalciuria. Działania
niepożądane: zaparcia (węglan wapnia).
WITAMINA D3 (CHOLEKALCYFEROL)
Powstaje w keranocytach, pod wpływem promieni UV, z metabolitu cholesterolu (7-dehydrocholesterolu). Pos-
taciami czynnymi są kalcytriol (1,25-dihydroksychoelkalcyferol) i alfakalcidol (1-hydroksycholekalcyferol). Zapo-
trzebowanie dobowe na cholekalcyferol wynosi 400-800 j.m. U osób starszych, ze względu na upośledzenie syn-
tezy aktywnej wit. D3, wskazane jest podawanie czynnych jej metabolitów (aflakalcidolu lub kalcytriolu).
Działanie witaminy D3:
 wzrost zwrotnego wchłaniania Ca w jelitach,

 wzrost aktywności osteoklastów.
Wskazania:
 dorośli w osteomalacji,
 dzieci w krzywicy,
 osteoporoza starcza,
 profilaktyka w przewlekłej steroidoterapii,
 leczenie lekami anabolicznymi.
Jako leczenie uzupełniające lub prewencję osteoporozy, zaleca się stosowanie wapnia (do 1500 mg/dobę) i wi-
taminy D3 (800-1000j.m.).
105
RANELINIAN STRONTU
Powoduje stymulację tworzenia tkanki kostnej (działanie proanaboliczne) i hamowanie resorpcji kości. Działa-
nia niepożądane to nudności, biegunka, zapalanie skóry, bóle głowy, choroba zakrzepowo-zatorowa. Przeciw-
wskazania: ciężka niewydolność nerek, wiek rozrodczy, ostrożnie w chorobie zakrzepowo-zatorowej (ChZZ).
SELEKTYWNE MODULATORY RECEPTORÓW ESTROGENOWYCH (SERM)
Mechanizm działania to hamowanie rekrutacji osteoklastów i hamowanie resorpcji kostnej w drodze ich wią-
zania z receptorem estrogenowym. Prototypem był tamoksyfen stosowany w terapii raka sutka – powodował
atrofię pochwy, wzrost ryzyka raka macicy.
Obecnie stosowany raloksyfen nie działa stymulująco na błonę macicy, ale też nasila objawy klimakterium. Ra-
loksyfen zmniejsza ryzyko złamań kręgów, ale ma też działania pozaszkieletowe: zmniejsza ryzyko raka gruczołu
piersiowego, zmniejsza stężenie LDL. Działania niepożądane: uderzenia gorąca, zlewne poty, kurcze nóg, wzrost
ryzyka ChZZ. Przeciwwskazania: ChZZ, wiek rozrodczy u kobiet, niewydolność nerek.
SELEKTYWNE MODULATORY RECEPTORÓW ANDROGENOWYCH (SARM)
Obecnie w fazie badań.
PARATHORMON
Hormon wydzielany przez tarczycę. Powoduje wzrost wchłaniania zwrotnego wapnia w cewkach nerkowych,
aktywację witaminy D3, wzrost wchłaniania wapnia z jelit, wzrost resorpcji wapnia z tkanki kostnej. Stosowany
jest aktywny fragment ludzkiego parathormonu – teryparatyd. Po zakończeniu leczenia – wskazana kontynuacja
bisfosonianami. Wskazany w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej.
Działania niepożądane: nudności, bóle kończyn, bóle i zawroty głowy, hiperurykemia. Przeciwwskazania: hiper-
kalcemia, ciężka niewydolność nerek, nadczynność przytarczyc, choroba Pageta, nowotwory kości i przerzuty.
HORMONALNA TERAPIA ZASTĘPCZA
Działania estrogenów na układ kostny to hamowanie resorpcji kości, hamowanie osteoklastogenezy, pobudza-
nie osteoblastów. Obecnie, ze względu na stwierdzone zwiększanie ryzyka raka sutka, choroby zakrzepowo-za-
torowej i zatoru płucnego, ograniczono wskazania do HTZ. Osteoporoza nie stanowi takiego wskazania.
106
ANTYKONCEPCJA
ŻEŃSKIE HORMONY PŁCIOWE
ESTROGENY
ESTRADIOL – NAJBARDZIEJ AKTYWNY HORMON, ESTRON, ESTRIOL
SYNTEZA ESTROGENÓW
Zachodzi w komórkach osłonki i komórkach ziarnistych jajników. Pod wpływem LH (hormonu luteinizującego,
lutropiny) komórki osłonki nabłonka pęcherzykowego syntetyzują testosteron, który w pobliskich komórkach
ziarnistych, pod wpływem FSH (folitropiny), zostaje przekształcony w estradiol. Estradiol zostaje przekształcony
do słabiej działających estronu i estriolu.
U kobiet w wieku rozrodczym dziennie wydzielane jest 25-100 µg estrogenów (zależnie od fazy cyklu). Po me-
nopauzie ta ilość zmniejsza się do 5-10 µg dziennie.
DZIAŁANIE ESTROGENÓW
Estrogeny (przede wszystkim estradiol) są czynnikami wzrostowymi, które działają głównie na narządy płciowe.
Zwiększają podskórne magazynowanie tłuszczu (kobieca sylwetka). Zwiększają ilość receptorów dla progestero-
nu (umożliwiają w ten sposób działanie gestagenów). Estrogeny wraz z gestagenami wywołują cykliczne zmiany
błony śluzowej macicy oraz zmiany lepkości wydzieliny szyjkowej.
Wpływają na procesy przemiany materii zachodzące w:

wzmożona synteza białek osocza,  HDL,  czynników krzepnięcia VII, VIII, X, XII,
wątrobie
 fibrynogenu,  białek C i S,  antytrombiny,  LDL
jelitach  wchłanianie wapnia
wbudowanie wapnia do kości, nasilanie wzrostu kości oraz zarastania chrząstek
tkance kostnej
przynasadowych
Hamują proliferację sebocytów. Obniżają opór naczyń obwodowych (syntezy NO). Estrogeny w dużych daw-
kach zatrzymują w organizmie NaCl i wodę. Nasilają syntezę rec. serotoninowych. Mają działanie pobudzające.
Estrogeny podlegają efektowi pierwszego przejścia. Po podaniu doustnym ich dostępność

biologiczna wynosi tylko około 5-7%.
MECHANIZM DZIAŁANIA RECEPTOROWEGO
Estrogeny działają za pośrednictwem receptorów wewnątrzkomórkowych. Głównymi podtypami receptorów są

ERα i ERβ, które są czynnikami transkrypcyjnymi. ERα występuje przede wszystkim w macicy, jajnikach, gruczo-
łach sutkowych i podwzgórzu. ERβ występuje w jajnikach i tkance kostnej (a także gruczole krokowym, płucach,
naczyniach i mózgu). Jeżeli w danej komórce występują oba receptory, to ERβ hamuje efekty Erα.
Estrogeny mogą wywierać wpływ na komórkę za pomocą trzech głównych mechanizmów:
 przez bezpośredni wpływ na ekspresję genów za pomocą jądrowych receptorów estrogenowych,

 przez pośredni wpływ na ekspresję genów za pomocą jądrowych receptorów estrogenowych,
107
 przez oddziaływanie na receptory estrogenowe obecne w rejonie błony komórkowej.
WSKAZANIA DO STOSOWANIA ESTROGENÓW
 hipoplazja macicy i jej następstwa,

 niedobór estrogenów spowodowany niewydolnością jajników, przede wszystkim po ich chirurgicznym
usunięciu lub kastracji radiologicznej oraz podczas klimakterium lub w okresie pomenopauzalnym,
 pierwotny i wtórny brak miesiączki (w połączeniu z gestagenami),
 pierwotne hamowanie laktacji i wtórne zmniejszanie laktacji
SELEKTYWNE MODULATORY RECEPTORÓW ESTROGENOWYCH (SERM)
Różnią się od uprzednio wymienionych leków tym, że wywołują jedynie część działania estrogenowego, jedno-
cześnie hamując inne efekty, np. raloksyfen, wspominany już przy leczeniu osteoporozy, dość selektywnie ha-
muje resorpcję tkanki kostnej oraz tamoksyfen, stosowany jako terapia adjuwantowa w raku sutka.
TYBOLON
To pochodna 19-nortestosteronu. Jest przekształcany do metabolitów wykazujących działanie estrogenowe,

gestagenowe i androgenne, np. 3-hydroksytybolon hamuje resorpcję kości, natomiast, w przeciwieństwie do
estrogenów, nie powoduje wzrostu gruczołów sutkowych. Wskazany w zespole niedoboru estrogenów w okre-
sie pomenopauzalnym.
ANTYESTROGENY
Substancje, które znoszą działanie estrogenów – są zazwyczaj częściowymi antagonistami. Do tej grupy należy
np. klomifen, który powoduje wzmożone uwalnianie gonadoliberyny i, w wyniku tego, zwiększone wydzielanie
gonadotropin  u kobiet z cyklami bezowulacyjnymi może to pozwolić na wywołanie owulacji, z tego powodu
jest stosowany w czynnościowej niepłodności żeńskiej.
Czystym antyestrogenem, który wykorzystuje się w terapii raka sutka, jest fulwestrant. W leczeniu raka sutka
stosowane są także inhibitory aromatazy, które zmniejszają stężenie estrogenów.
FITOESTROGENY
Związki organiczne zawarte w roślinach działające w organizmie ludzkim na podobieństwo estrogenów. Działają
na zasadzie wiązania się z receptorem estrogenowym ER, niektóre można również zakwalifikować do SERM.
Występujące w roślinach substancje czynne nie zostały dokładnie opisane, a ich składniki są intensywnie meta-
bolizowane w świetle jelita oraz w wątrobie. Skuteczność pozostaje mocno dyskusyjna.
GESTAGENY
PROGESTERON
Jedyny czynny fizjologicznie gestagen. Syntetyzowany w jajnikach, a poza tym – z cholesterolu w łożysku, korze
nadnerczy i jądrach. Odgrywa ważną rolę jako substancja pośrednia w syntezie hormonów kory nadnerczy.
Głównymi źródłami progesteronu we krwi są ciałko żółte oraz łożysko. W drugiej połowie cyklu ciałko żółte wy-
dziela go około 20 mg dziennie, zaś podczas ciąży – aż do 250 mg dziennie.
Po podaniu doustnym działa słabo z powodu efektu pierwszego przejścia, jego dostępność biologiczna wynosi
10%, zaś okres półtrwania wynosi ok. 5 minut.
108
DZIAŁANIE PROGESTERONU
Jest aktywny tylko u kobiet. Zmniejsza ilość receptorów dla estrogenów, hamuje zależną od nich proliferację
błony śluzowej macicy i pobudza przemianę wydzielniczą endometrium. Zwiększa lepkość śluzu szyjkowego.
Hamuje owulację przez hamowanie uwalniania LH w przysadce. Pobudza tworzenie gruczołów w sutkach. Pod-
nosi spoczynkową temperaturę ciała o około 0,5 °C. Wzmaga działanie estrogenów na układ szkieletowy.
Jako tzw. hormon ciążowy jest niezbędny do utrzymania ciąży (hamuje kurczliwość macicy i krwawienia mies.).
ŚRODKI TERAPEUTYCZNE ZAWIERAJĄCE GESTAGENY
Podobnie jak estradiol, progesteron po podaniu pozajelitowym działa krótko, zaś po podaniu doustnym wywo-
łuje niewielkie działanie ze względu na efekt pierwszego przejścia. Z tego powodu stworzono pochodne proges-
teronu, które mogą być wykorzystywane jako leki. Przedłużenie działania uzyskuje się dzięki hydroksylacji w po-
zycji 17 (octan megestrolu, octan chlormadinonu, octan cyproteronu).
Otrzymuje się je również przez wprowadzenie grup etylenowych przy C17 testosteronu lub 19-nortestosteronu.
W wyniku tego powstają związki wykazujące głownie właściwości gestagenów, ale często także działanie andro-
genowe. Należą do nich m.in.: noretysteron, norgestrel czy lewonorgestrel.
DZIAŁANIA DODATKOWE GESTAGENÓW
+ dodatkowe działanie, (+) słabe dodatkowe działanie, – brak dodatkowego działania

działanie działanie działanie d. antymineralo-
gestagen
antyestrogenowe androgenowe antyandrogenowe kortykosteroidowe
progesteron + - (+) +
octan medroksy-
+ (+) - -
progesteronu
octan
+ - + -
chlormadinonu
octan
+ + - -
noretysteronu
dydrogesteron + - - (+)
medrogeston + - - -
etonogestrel + + - -
lewonorgestrel + + - -
dienogest + - + +
drospirenon + - + +
WSKAZANIA DLA STOSOWANIA GESTAGENÓW
 antykoncepcja,
 hormonalna terapia zastępcza w okresie pomenopauzalnym,
 hamowanie poporodowych krwawień
Ponadto: zaburzenia miesiączkowania, endometrioza, zaawansowane postaci raka macicy, sutka i nerek; można
je wykorzystać również do hamowania miesiączkowania u kobiet uprawiających sport.
109
ANTYGESTAGENY
Hamują prawidłowy cykl rozwojowy błony śluzowej macicy. Jedynym dostępnym obecnie preparatem jest mife-
priston. Podanie go w pierwszych tygodniach ciąży prowadzi u większości kobiet do poronienia, dlatego jest wy-
korzystywany jako środek poronny do 49. dnia ciąży.
SELEKTYWNE MODULATORY RECEPTORÓW PROGESTERONOWYCH (SPRM)
Pochodna mifepristonu – octan ulipristalu. Jego działanie związane jest ze spowolnieniem lub przyspieszeniem
owulacji, a także powstrzymaniem zagnieżdżenia się zapłodnionej komórki jajowej – znalazł zastosowanie w an-
tykoncepcji ratunkowej w ciągu pierwszych 5 dni od odbycia stosunku płciowego bez zabezpieczenia.
METODY NOWOCZESNEJ ANTYKONCEPCJI
METODA JEDNOFAZOWA
Przyjmowanie przez 21 dni połączenia estrogenu z gestagenem, po czym następuje 7 dni przerwy. Mniej więcej
3-4 dni po odstawieniu preparatu następuje krwawienie z odstawienia, którego nie należy mylić z fizjologiczną
miesiączką. Polecane są preparaty zawierające małe dawki estrogenów, tzw. mikropigułki (<50 µg estrogenów).
METODA JEDNOFAZOWA – MECHANIZM DZIAŁANIA
Hamuje owulację w wyniku efektu przeciwgonadotropowego. Jeżeli mimo jej stosowania dojdzie do owulacji,
to zapobiega zagnieżdżeniu się zapłodnionej komórki jajowej (nie dochodzi do pełnego wydzielniczego prze-
kształcenia się endometrium). Hamuje zdolność penetracji plemników w wyniku zwiększenia lepkości śluzu.
METODA DWUFAZOWA
W pierwszej fazie cyklu podaje się tylko estrogeny lub estrogeny z małą dawką gestagenu. W pierwszym przy-
padku mówi się o preparatach sekwencyjnych, a w drugim przypadku te preparaty są nazywane dwustopnio-
wymi. W drugiej fazie cyklu podaje się typowe połączenie estrogenu z gestagenem.
METODA SEKWENCYJNA – MECHANIZM DZIAŁANIA
Polega głównie na hamowaniu owulacji. Nie wpływa na śluz szyjkowy – mniejsza skuteczność.
METODA TRÓJFAZOWA
Preparaty są dostosowane do cyklu miesiączkowego (jeszcze bardziej niż w metodzie dwufazowej). Odpowied-
nio do zmiany stężenia hormonów w przebiegu cyklu, tabletki przeznaczone do stosowania w czasie pierwszych
6 dniu po rozpoczęciu krwawienia zawierają małą dawkę estrogenu i gestagenu, a przeznaczone do stosowania
w czasie następnych 5 dni – większą dawkę estrogenu i gestagenu, natomiast w okresie pozostałych 10 dni
dawki estrogenu są zmniejszone do wartości początkowej i ponownie jest zwiększana dawka gestagenu.
SKUTECZNOŚĆ DZIAŁANIA DWU- I TRÓJFAZOWYCH ŚRODKÓW
Jest podobna do skuteczności działania preparatów jednofazowych, dotyczy to również gestagenów podawa-
nych pozajelitowo oraz doustnie w dużych dawkach.
110
SYSTEM TRANSDERMALNY
Plastry zawierające etynyloestradiol i norelgestromil, które co-

dziennie uwalniają ilość hormonów zabezpieczającą przed zajś-
ciem w ciążę. Plastry zmienia się co 7 dni, a po 21 dniach stoso-
wania następuje 7 dni przerwy. Skuteczność jest porównywalna
z preparatami doustnymi.
PIERŚCIEŃ DOPOCHWOWY
Zawieraja etynyloestradiol i etonogestrel. Pierścień należy założyć przed upływem 5. dnia cyklu miesiączkowego
i pozostawić w pochwie na 21 dni. Uwalniana ilość hormonu jest wystarczająca przy stabilnych cyklach.
PREPARATY GESTAGENOWE
Podaje się tylko gestagen w małych dawkach w sposób ciągły, przez cały cykl (są to tzw. minipigułki). W postaci
tzw. zastrzyku trzymiesięcznego podaje się octan medoksyprogesteronu lub enantan noretysteronu (i.m. co 3
miesiące). Implanty podskórne zawierające etonogestrel uwalniają substancję czynną, zapewniając ochronę an-
tykoncepcyjną przez 3 lata.
MINIPIGUŁKI – MECHANIZM DZIAŁANIA
Polega głównie na zwiększeniu lepkości śluzu szyjkowego. Nie hamują owulacji, w wyniku czego wskaźnik nie-
skuteczności jest znacznie wyższy niż dla preparatów jedno- i dwufazowych.
ANTYKONCEPCJA WEWNĄTRZMACICZNA
Spirala wewnątrzmaciczna zawierająca gestageny, które uwalniają przez dłuższy okres małe ilości hormonów.
Niektóre spirale zawierają lewonorgestrel, który, zgodnie z nowymi danymi, charakteryzuje się znacznym ryzy-
kiem niektórych powikłań.
MECHANIZM DZIAŁANIA ANTYKONCEPCJI WEWNĄTRZMACICZNEJ
Zapobiega zapłodnieniu przez zagęszczenie śluzu szyjkowego, a ponadto, zaburza strukturę endometrium. Dzia-
łajmiejscowo, a jej skuteczność jest duża.
ŚRODKI POSTKOITALNE
Są to metody antykoncepcyjne po stosunku płciowym, czyli tzw. pigułka „po”, polegające na tym, że w ciągu 5
dni po stosunku należy przyjąć 30 mg octanu ulipristalu. Metoda ta nie może być stosowana rutynowo.
ŚRODKI POSTKOITALNE – MECHANIZM DZIAŁANIA
Hamują owulację i zagnieżdżenie jaja płodowego. Wskaźnik nieskuteczności wynosi 3%.
111
WSKAŹNIK PEARLA
Oznacza liczbę ciąż (odsetek niepowodzeń) wśród stu kobiet stosujących daną metodę w ciągu 1 roku.
a) "Typowe stosowanie" oznacza, że metoda nie zawsze była stosowana prawidłowo lub nie podczas
wszystkich stosunków (np. zapomniana pigułka) lub była stosowana prawidłowo, ale zawiodła.
b) "Idealne stosowanie" oznacza, że metoda zawsze była stosowana prawidłowo i podczas każdego
stosunku, a pomimo to zawiodła.
metoda wskaźnik „typowe stosowanie” wskaźnik „idealne stosowanie”

mechaniczne
prezerwatywa męska 14 3
diafragma 20 6
gąbka dopochwowa (nieródki) 20 9
gąbka dopochwowa (rodzące) 40 20
kapturek naszyjkowy (nieródki) 20 9
kapturek naszyjkowy (rodzące) 40 26
prezerwatywa kobieca 26 6
chemiczne
pianki, żele, globulki 26 6
metody naturalne
stosunek przerywany 19 4
kalendarzyk, termiczna, objawowa 25 1-9
bez stosowania antykoncepcji
85
sterylizacja
sterylizacja męska 0.15 0.10
sterylizacja kobieca 0.5 0.5
antykoncepcja hormonalna
implanty 0.09 0.09
iniekcje hormonalne 0.3 0.3
tabletki antykoncepcyjne 5 0.1
minipigułki 5 0.5
wkładki wewnątrzmaciczne (IUDs)
miedziane T 0.8 0.6
progesterone T 2 1.5
PORÓWNANIE ŚRODKÓW ANTYKONCEPCYJNYCH
działania skuteczność jest

metoda zalety uwagi
niepożądane zmniejszana przez…
przeciwwskazane
induktory enzy- przy chorobach
często zakrzepica,
matyczne, a także sercowo-naczynio-
doustne środki odwracalne, pewne, szczególnie przy
cholestyraminę, wych oraz ich czyn-
antykoncepcyjne dobra kontrola cyklu nadciśnieniu
penicyliny o szerokim nikach ryzyka, a także
i paleniu tytoniu
zakresie i tetracykliny raku sutka przed
mniej niż 5 laty
stałe niskie stężenie
często zakrzepica, jak doustne, poza
hormonów,
plastry hormonalne podrażnienie skóry penicylinami o jak doustne
zmieniane co tydzień,
przez plaster szerokim zakresie
dobra kontrola cyklu
112
zakładany raz w jak doustne, poza

pierścień często zakrzepica,
miesiącu, dobra penicylinami i jak doustne
dopochwowy trądzik
kontrola cyklu tetracyklinami
może być stosowana ryzyko zakrzepicy ograniczona
dla kobiet
przy karmieniu piersią nieznacznie skuteczność,
minipigułki nietolerujących
i przy p/wskazaniach podwyższone, zła szczególnie gdy błąd
estrogenów
dla estrogenów kontrola cyklu czasu podania >3h
odwracalne i pewne,
gestageny można stosować zwiększone ryzyko
- -
(duże dawki) w czasie karmienia zakrzepicy, trądzik
piersią
zapobiegają ciąży 3
nie zwiększają ryzyka
gestageny w formie miesiące, brak pro- gdy nie jest możliwe
zakrzepicy, spadek
depot (zastrzyki blemów z przestrze- - stosowanie innych
gęstości kości przy
trzymiesięczne) ganiem zaleceń, brak metod
octanie medroksyp.
miesiączki
zwiększone ryzyko
hormonalne pewna ochrona przez zakrzepicy, krwa-
- -
implanty podskórne 3 lata wienia śródcykliczne,
trądzik
ryzyko zakrzepicy
nieznacznie zwiększone ryzyko
odwracalna, pewna
spirala hormonalna podwyższone, - raka sutka, ciąży
ochrona przez 5 lat
krwawienia ektopowej
śródcykliczne
czasowo, gdy
ochrona przez 5 lat upławy, zapalenie
niemożliwe jest
spirala zawierająca bez zaburzania przydatków,
- stosowanie
miedź czynności układu endometrioza, obfite
doustnych środków
hormonalnego miesiączki
antykoncepcyjnych
skuteczna po nudności, wymioty, induktory CYP3A4, przeciwwskazana przy
pigułka po stosunku współżyciu bez zaburzenia cyklu, leki podwyższające ciężkich zaburzeniach
(octan ulipristalu) zabezpieczeń w ciągu krwawienia wartość pH soku czynności wątroby
następnych 120 h śródcykliczne żołądkowego i w ciężkiej astmie
PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA ANTYKONCEPCJI HORMONALNEJ
 odnotowana w wywiadzie rodzinnym zakrzepica (gestageny w monoterapii),

 zapalne zwyrodnieniowe choroby naczyń,
 ciężkie zaburzenia czynności wątroby,
 laktacja (estrogeny)
HORMONALNA TERAPIA ZASTĘPCZA (HTZ)
Terapia suplementująca hormony płciowe w okresie perimenopauzy u kobiet. Zmniejsza nasilenie zaburzeń
wazomotorycznych („uderzenia gorąca”), zmniejsza objawy psychiczne i objawy atroficzne w układzie moczo-
wo-płciowym, zapobiega resorpcji tkanki kostnej i osteoporozie.
WARIANTY TERAPII
 terapia estrogenowa (u kobiet pozbawionych trzonu lub całej macicy),

 terapia estrogenowo-gestagenowa (metoda ciągła – 28 dni lub sekwencyjna – 21 dni, stosowana aby
zachować cykliczne krwawienie)
Dodanie gestagenu do estrogenu jest konieczne u kobiet z zachowaną macicą w celu zapobieżenia zmianom
rozrostowym endometrium.
113
Działania niepożądane: Przeciwwskazania:
 bolesność i obrzmienie sutków,  rak sutka, macicy, jajnika,

 nudności, wzdęcia, bóle brzucha,  żylna choroba zakrzepowo-zatorowa,
 retencja płynów,  udar mózgu,
 wzmożony apetyt, wzrost masy ciała,  ciężkie nadciśnienie tętnicze,
 bóle głowy, migreny,  niezdiagnozowane krwawienie z dróg
 kurcze nóg, rodnych.
 przebarwienia skóry (słońce).
W celu zmniejszenia działań niepożądanych zmierza się do minimalizacji dawek hormonów w HTZ.
ZAGROŻENIA HTZ
Powikłania sercowo-naczyniowe, a zwłaszcza udary mózgu, choroba niedokrwienna serca oraz zatorowość
płucna, występują istotnie częściej u kobiet przyjmujących estrogen łącznie z gestagenem, dlatego estrogeny
powinny być podawane w jak najmniejszych dawkach.
Monoterapia z użyciem estrogenu zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe w mniejszym stopniu, ale zwiększa ry-
zyko raka macicy w większym stopniu niż terapia łączona estrogenu z gestagenem, dlatego monoterapia estro-
genem jest zalecana tylko u kobiet po histerektomii.
Terapia skojarzona estrogenu z gestagenem zwiększa ryzyko raka piersi.
PYTANIA
1. Do podjęcia decyzji o zastosowaniu hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) nie jest konieczne:
a) badanie ginekologiczne uzupełnione cytologią.

b) badanie obrazowe narządu rodnego i piersi.
c) specjalistyczne badanie hormonalne potwierdzające brak czynności hormonalnej.
d) dokładne badanie podmiotowe.
e) poinformowanie kobiety o alternatywnym, niehormonalnym sposobie postępowania.
2. W świetle randomizowanych badań HTZ – wskaż informację nieprawdziwą:
a) nie zwiększa śmiertelności z powodu IHD i częstości jej występowania, gdy jest rozpoczynana <60. r.ż.
b) przezskórna terapia na równi z doustną zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego.
c) terapia przezskórna silniej niż doustna zwiększa ryzyko ChZZ, zwłaszcza u kobiet otyłych.
d) a, b, c
e) bic
3. HTZ – wybierz prawidłową odpowiedź:
a) zapobiega osteoporozie pomenopauzalnej.

b) mniejsza ryzyko złamań osteoporotycznych.
c) powinna być rozpatrywana jako postępowanie profilaktyczne w przypadku zagrożenia osteoporozą.
d) a,b,c
e) aic
4. U kobiet poddanych HZT z użyciem estrogenów i gestagenów:
a) zwiększa się ryzyko rozwoju raka piersi.

b) rak trzonu macicy występuje rzadziej.
c) zmniejsza się ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2.
d) a,b,c
e) b, c
114
GLIKOKORTYKOSTEROIDY – UMED ŁĄCZY
FIZJOLOGICZNE WYDZIELANIE KORTYZOLU
Dobowa produkcja kortyzolu to 10-30 mg. Czynniki stresowe, takie jak ostre choroby, gorączka, zabiegi chirur-
giczne, ból, lęk czy hipoglikemia pobudzają sekrecję kortyzolu. W stanach stresowych produkcja kortyzolu
wzrasta 10-krotnie. Schemat prezentuje proces fizjologicznego wydzielania kortyzolu.
stres, uraz
kortykoliberyna
fizjologiczna poranna stymulacja
podwzgórze
do wydzielania kortyzolu (ok. 8)
hormon adrenokortykotropowy (ACTH)
przysadka
kora nadnerczy
ujemne sprzężenie zwrotne

kortyzol
MECHANIZM DZIAŁANIA KORTYZOLU
Kortyzol wiąże się z receptorem dla GKS, który znajduje się w cytoplazmie. Powstały kompleks wnika do jądra
komórkowego. Skutkuje to hamowaniem lub nasileniem ekspresji genów. Syntetyzowane białka mogą stymu-
lować lub hamować poszczególne procesy.
Mechanizm genomowy:
 transaktywacja – pobudzenie transkrypcji genów lipokortyny-1, receptorów β2-adrenergicznych,

 transrepresja – zahamowanie genów cytokin, chemokin,
o bezpośrednia – zahamowanie transkrypcji genów, np. osteokalcyny,
o pośrednia – np. deacetylacja histonów (ograniczenie dostępu czynników transkrypcyjnych),
 destabilizacja mRNA dla mediatorów prozapalnych zawierających AURE, np. COX-2.
Mechanizm niegenomowy:
 wpływ na błonowe kanały elektrolitowe,

 potencjalizowanie działania noradrenaliny,
 aktywacja szlaków sygnałowych kinaz,
 oddziaływanie z GPCR (receptorami związanymi z białkiem G),
 działanie poprzez cytoplazmatyczny receptor – zahamowanie uwalniania kwasu arachidonowego.
WPŁYW KORTYZOLU NA METABOLIZM WĘGLOWODANÓW, BIAŁEK I LIPIDÓW
Kortyzol powoduje zwiększenie zawartości glikogenu w wątrobie. Prowadzi do zwiększenia stężenia glukozy we
krwi i zmniejsza jej zużycie. Ułatwia glukoneogenezę. Nasila też katabolizm białek i puryn, przez co zwiększa się
wydalanie z moczem azotu i kwasu moczowego.
115
Wpływ kortyzolu na metabolizm lipidów polega na zmianie rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (bawoli kark,
więcej tłuszczu na brzuchu). Efekt lipolityczny, prowadzący do wzrostu stężenia wolnych kwasów tłuszczowych,
jest działaniem pośrednim. Polega na działaniu permisywnym (współdziałanie) wobec lipolitycznego działania
innych czynników, tj. hormonu wzrostu i agonistów receptorów β-adrenergicznych.
WPŁYW KORTYZOLU NA GOSPODARKĘ WODNO-ELEKTROLITOWĄ
Wpływ na gospodarkę wodno-elektrolitową jest słabszy niż ten osiąfany za pomocą mineralokortykosterydów,
ale większe dawki powodują zatrzymywanie wody i sodu w organizmie, wydalanie potasu oraz zahamowanie
wchłaniania wapnia i zwiększenie jego wydalania przez nerki.
WPŁYW KORTYZOLU NA UKŁAD KRĄŻENIA
 nadciśnienie tętnicze charakteryzujące się wzrostem ciśnienia rozkurczowego (retencja wody i sodu),
 włóknienie mięśnia sercowego,
 zwiększenie wrażliwości naczyń na substancje naczynioaktywne (ekspresja rec. adrenergicznych)
WPŁYW KORTYZOLU NA MIĘŚNIE SZKIELETOWE I UKŁAD NERWOWY
 Zanik mięśni szkieletowych na skutek rozkładu białek. Z tego powodu – szczupłe nogi i ręce, osłabienie.
 Często na początku terapii dobre samopoczucie, euforia, bezsenność, później – depresja, psychozy,
obniżenie progu drgawkowego, nadmierna senność, zaburzenia pamięci krótkotrwałej.
WPŁYW KORTYZOLU NA ELEMENTY MORFOTYCZNE KRWI
Kortyzol powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny, wzrost liczby erytrocytów i trombocytów we krwi. Roś-
nie też liczba leukocytów wielojądrzastych. Zmniejszają się natomiast liczby limfocytów T i B, eozynofili, mono-
cytów i bazofili. Spada też masa tkanki limfatycznej.
EFEKTY DZIAŁANIA GLIKOKORTYKOSTEROIDÓW (GKS)
DZIAŁANIE PRZECIWZAPALNE I IMMUNOSUPRESYJNE
GKS hamują syntezę mediatorów reakcji zapalnej (bradykininy, serotoniny, histaminy, interleukin, TNF-γ, leuko-
trienów, prostaglandyn) i enzymów niszczących tkanki (kolagenaza, elastaza). Blokują również uwalnianie hista-
miny z bazofili. Obniżają produkcję czynników adhezji międzykomórkowej, zmniejszają migrację leukocytów.
Pod ich wpływem dochodzi do zwiększenia syntezy endopeptydazy i konwertazy angiotensyny.
Kortyzol, w efekcie, upośledza odporność – zarówno komórkową, jak i humoralną, czyniąc pacjentów podatny-
mi na infekcje (działanie immunosupresyjne). Opóźnia gojenie. Zwiększa częstość występowania infekcji, np.
grzybiczych (kandydoza), podczas wziewnych aplikacji GKS.
DZIAŁANIE W SYTUACJI STRESOWEJ
Kortyzol jest niezbędny do pokonywania sytuacji stresowych, gdyż wzmaga działanie katecholamin i zmniejsza
uszkodzenia organizmu poprzez hamowanie nadmiernego wytwarzania cytokin.
Działanie fizjologiczne – w dawkach odpowiadających normalnej dobowej produkcji kortyzolu, kortyzol odpo-
wiada za wpływ na metabolizm. Działanie farmakologiczne – kierunkowe zastosowanie, głównie przeciwzapal-
ne, przeciwalergiczne, immunosupresyjne.
116
WSKAZANIA GKS
WSKAZANIA PILNE
 ostra niewydolność kory nadnerczy – leczenie substytucyjne,

 wstrząs anafilaktyczny,
 stan astmatyczny,
 neurologiczne powikłania w przebiegu chorób zakaźnych
WSKAZANIA PRZEWLEKŁE
przewlekła niewydolność kory nadnerczy (choroba Addisona) – leczenie substytucyjne  choroby układu chłon-
nego (np. ziarnica złośliwa, chłoniaki)  niedokrwistość aplastyczna, hemolityczna  ostra białaczka limfocytarna
 małopłytkowość  choroby autoimmunologiczne (toczeń trzewny)  choroba reumatyczna  w wymiotach wy-
wołanych cytostatykami  choroby alergiczne  zapalenie opon mózgowych stwardnienie rozsiane
Choroby układu oddechowego: astma oskrzelowa  POChP  śródmiąższowe zapalenie płuc  sarkoidoza.
Choroby skóry: atopowe zapalenie skóry  liszaj płaski  łojotokowe zapalenie skóry  choroby pęcherzowe 
sarkoidoza  łysienie plackowate  bielactwo  erytrodermia  fotodermatozy  bliznowiec  postać skórna tocz-
nia rumieniowatego  wczesne stadia chłoniaka skóry.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE GKS I ZAPOBIEGANIE IM
NIEWYDOLNOŚĆ NADNERCZY
Działania niepożądane GKS wynikają ze stosowania dużych ich dawek lub stosowania przewlekłego. Długotrwa-
łe podawanie glikokortykosteroidów hamuje wydzielanie ACTH przez przysadkę. Po ich nagłym odstawieniu
może wystąpić niewydolność nadnerczy objawiająca się niedoborem ACTH i zahamowaniem wydzielania korty-
zolu. Aby zapobiec zahamowaniu osi HPA, glikokortykosteroidy należy odstawiać stopniowo.
INFEKCJE
W trakcie terapii GKS istnieje zwiększone ryzyko wszelkich rodzajów infekcji. Maskowanie objawów infekcji czy
jej nietypowy przebieg powodują opóźnione rozpoznanie. Nie należy też wtedy stosować szczepionek zawiera-
jących żywe drobnoustroje. Ryzyko infekcji zmniejsza terapia naprzemienna. W razie konieczności można też
obniżyć dawkę glikokortykosteroidów.
JATROGENNY ZESPÓŁ CUSHINGA
Działanie niepożądane określane są jako jatrogenny zespół Cushinga: twarz tzw. “księżyc w pełni”  “kark ba-
woli”  otyłość  osteoporoza  nadciśnienie tętnicze  włóknienie serca  osłabienie mięśni szkieletowych 
ścieńczenie skóry  rozstępy  utrudnione gojenie ran  wyprysk steroidowy  zahamowanie wzrostu u dzieci 
jaskra  zaćma  wzrost ciśnienia śródczaszkowego  choroba wrzodowa  upośledzona tolerancja glukozy  cu-
krzyca  hipokaliemia  wybroczyny  kruchość naczyń  euforia  depresja  psychoza  bezsenność  impoten-
cja  spadek libido  zaburzenia miesiączkowania  niepłodność  hirsutyzm.
117
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE PRZY STOSOWANIU WZIEWNYM
 ból w jamie ustnej, ból gardła,

 zmiany głosu (chrypka),
 zwiększone ryzyko infekcji w jamie ustnej, gardle, przełyku (pleśniawki, kandydoza)
Ryzyko ich wystąpienia można zmniejszać przez używanie spacera i płukanie jamy ustnej wodą po inhalacji.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE PRZY PODANIU MIEJSCOWYM NA SKÓRĘ
 rozstępy skórne,  nadmierne owłosienie,

 trądzik posteroidowy,  teleangiektazje,
 zapalenie okołoustne,  upośledzenie gojenia ran,
 odbarwienia i przebarwienia skóry,  zapalenie mieszków włosowych,
 ziarniniak pieluszkowy niemowląt
Glikokortykosteroidy, ze względu na lipofilność, dobrze wchłaniają się przez skórę, a jeszcze lepiej przez zmie-
nioną wypryskowo skórę. Mogą, nawet stosowane miejscowo, doprowadzić do zahamowania czynności kory
nadnerczy, dlatego należy smarować skórę cienką warstwą. Stosować jak najkrócej. Za maksymalny bezpieczny
okres stosowania GKS u dorosłych uważa się 12 tygodni, a u dzieci – 4 tygodnie.
Należy z dużą rozwagą zapisywać GKS na szczególnie wrażliwe okolice skóry (twarz, pachwiny) oraz miejsca
zgięciowe, gdzie wyjątkowo szybko mogą wystąpić zmiany zanikowe skóry.
ZAPOBIEGANIE DZIAŁANIOM NIEPOŻĄDANYM – WSZYSTKIE DROGI PODANIA
GKS stosujemy tylko w koniecznych przypadkach – jak najmniejszą dawkę (najlepiej miejscowo, z innymi lekami,
które mogą pozwolić na obniżenie tej dawki) i jak najkrócej. Preferowane jest podanie 1 raz na dobę, rano – na-
śladuje to fizjologiczny wzrost stężenia GKS we krwi. Pod koniec leczenia należy stopniowo zmniejszać dawkę
GKS. W długotrwałej terapii należy stosować GKS o krótkim i średnim czasie działania.
PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA GKS
Nie ma żadnych przeciwwskazań do leczenia substytucyjnego hydrokortyzonem oraz do stosowania GKS ze

wskazań pilnych. W innych wskazaniach jest kilka przeciwwskazań oraz stanów wymagających ostrożności:
ogólne zakażenia grzybicze  ostre choroby psychiczne  opryszczka rogówki i powiek  półpasiec  czynna cho-
roba wrzodowa  ciężka, niewyrównana cukrzyca  ciężkie nadciśnienie tętnicze  osteoporoza  niewydolność
nerek  hipokaliemia  czynne zakażenia  obniżona odporność  padaczka.
FARMAKOKINETYKA I DAWKOWANIE GKS
podanie doustne
leki czas działania zastosowanie
krótkie działanie hydrokortyzon 8-12 godzin leczenie substytucyjne
prednizon, przeciwzapalne,
średnie działanie prednizolon, 12-36 godzin przeciwalergiczne,
metylprednizolon immunosupresyjne
długie działanie deksametazon 24-72 godziny w ciężkich stanach
GKS można podawać doustnie, parenteralnie, na skórę, do oka, do nosa, dostawowo, do inhalacji itd.
118
Standardowo, całkowita dawka dobowa przyjmowana jest wcześnie rano, między godz. 6.00 a 8.00 (leczenie
zgodne z rytmem dobowym). W zależności od choroby, duże dawki dobowe można podzielić na 2-4 dawki poje-
dyncze, a średnie – na 2-3 dawki pojedyncze, przy czym największą dawką jest dawka poranna.
Po uzyskaniu zamierzonego działania klinicznego, w zależności od choroby podstawowej, należy zacząć zmniej-
szać dawki. Jeśli dawka dobowa jest podzielona na kilka dawek pojedynczych, należy w pierwszej kolejności
zmniejszyć dawkę wieczorną, następnie dawkę południową, jeśli dotyczy. Redukcja dawki powinna być prowa-
dzona początkowo nieco szybciej, a następnie wolniej (od dawki około 25 mg na dobę).
Leczenie dużymi i największymi dawkami trwające przez kilka dni, w zależności od choroby podstawo-
wej i klinicznej odpowiedzi pacjenta, może zostać odstawione bez stopniowego zmniejszania dawek.
Sytuacja kliniczna jest czynnikiem decydującym o tym, czy należy stosować dawki podtrzymujące.
>30 mg/d 15-30 mg/d 10-15 mg/d 6-10 mg/d <6 mg/d
-10 mg co 2-5 dni -5 mg co 7 dni -2,5 mg co 1-2 tyg. -1 mg co 2-4 tyg. -0,5 mg co 4-8 tyg.
deksametazon 0,75 mg = metylprednizolon 4 mg = prednizon 5 mg = prednizolon 5 mg = hydrokortyzon 20 mg
Po zakończeniu terapii mogą wystąpić: nawrót pierwotnej choroby, uzależnienie psychiczne, supresja osi HPA
oraz niespecyficzny zespół odstawienny (anoreksja, nudności i wymioty, utrata wagi, zmęczenie, bóle mięśni
i stawów, bóle brzucha, hipotonia ortostatyczna, gorączka).
ZALECENIA I SPOSOBY STOSOWANIA LEKÓW Z GRUPY GKS
WSTRZĄS ANAFILAKTYCZNY
GKS w tej sytuacji stosowane są dożylnie. Zapobiegają późnym reakcjom wstrząsu anafilaktycznego, działają po
kilku godzinach. Pierwsze dawki:
 hydrokortyzon – 200-400 mg.
Stosować we wstrząsie anafilaktycznym od 200-400 mg (2-4 ampułki) w powolnym wstrzyknięciu dożylnym

przez ok. 1-10 minut. Dawkę można powtórzyć po 2, 4 lub 6 godzinach, stosując 1,5 g na dobę. Przed podaniem
dożylnym lek należy rozcieńczyć, np. w soli fizjologicznej, w ilości 10-20 ml. Duże dawki należy stosować przez
48, maksymalnie 72 godziny.
Najpierw należy sporządzić roztwór jak wyżej opisano, a następnie, zachowując warunki aseptyczne, należy go
dodać do 100-1000 ml roztworu 5% glukozy do wstrzykiwania.
 metylprednizolon – 1-2 mg/kg m.c. [Solu-Medrol, i.v., i.m. lub wlew],

 deksametazon – 4-32 mg
Stosować dożylnie 1 ampułkę we wstrząsie anafilaktycznym po rozcieńczeniu. Lek występuje w postaci roztwo-
ru, ale przed podaniem dożylnym roztwór należy rozcieńczyć. Od 4 do 16 mg/dobę, wyjątkowo do 32 mg/dobę.
Zwykle jednorazowa dawka wynosi 4 do 8 mg. W razie potrzeby, dawkę można powtarzać w odpowiednich od-
stępach kilka razy w ciągu doby. Jednakże w nagłych sytuacjach zagrażających życiu (np. wstrząs anafilaktyczny,
ostry atak astmy) mogą być potrzebne znacznie większe dawki.
Produkt leczniczy można podawać we wstrzyknięciu dożylnym lub domięśniowym, albo we wlewie kroplowym.
Produkt może być również podawany nasiękowo lub dostawowo. Podanie domięśniowe powinno być głębokie,
do dużej masy mięśni. Bezpośrednio przed podaniem we wlewie, zawartość ampułki należy rozcieńczyć 0,9%
roztworem chlorku sodu lub roztworem glukozy 5%.
119
GKS STOSOWANE DOSTAWOWO
W przypadku podania dostawowego, GKS mogą być łączone z środkiem miejscowo znieczulającym (dla zmniej-
szenia bólu). Przykładowe preparaty to Depo-Medrol (octan metyloprednizolonu, i.m. lub dostawowo) oraz
Depo-Medrol + Lidocaine (10 mg lidokainy).
ASTMA OSKRZELOWA
 hamowanie przepuszczalności naczyń,

 hamowanie wytwarzania śluzu,
 zmniejszenie liczby eozynofili,
 zmniejszenie uwalniania histaminy, prostaglandyn i leukotrienów,
 zwiększenie gęstości receptorów β2 i zwiększenie wiązania cyklazy adenylowej,
 zmniejszenie wychwytu pozaneuronalnego amin katecholowych,
 zwiększenie syntezy enzymów rozkładających kininy
GKS stosowane w astmie oskrzelowej to beklometazon (prolek, rzadziej powoduje grzybice jamy ustnej), bude-
zonid, cyklezonid (prolek, rzadziej powoduje grzybice jamy ustnej) i propionian flutykazonu. GKS podawane
miejscowo do drzewa oskrzelowego ulegają metabolizmowi w wątrobie już przy pierwszym przejściu. Wziewna
dawka dobowa powyżej 1 mg może hamować HPA.
Po podaniu wziewnym działania niepożądane obejmują zakażenia grzybicze jamy ustnej i zatok przynosowych,
chrypkę (miopatia mięśni krtani), kaszel, suchość śluzówki i krwawienia, hamowanie osi HPA. U dzieci GKS
mogą nieznacznie spowalniać tempo wzrostu, ale “docelowy” wzrost zostaje osiągnięty.
W zaostrzeniu astmy oskrzelowej dożylnie podaje się półbursztynian hydrokortyzonu, a w przypadku astmy as-
pirynowej – tetrahydroftalan prednizolonu.
DERMATOLOGIA
słabe działanie umiarkowane działanie silne działanie bardzo silne działanie

hydrokortyzon, mometazon, flutykazon,
betametazon, klobetazol,
metyloprednizolon, dezonid, budezonid,
flumetazon, fluocynolon,
flucinolon, betametazon,
triamcynolon halcynonid
deksametazon fluocynolon
 Lorinden A – flumetazon + kwas salicylowy (przeciwzapalny, keratynolityczny),

 Lorinden C – flumetazon + kliochinol (przeciwbakteryjny),
 Lorinden N – flumetazon + neomycyna (antybiotyk)
TEST
Mężczyzna stosował metyloprednizolon przez rok. W badaniu analizującym gęstość kości wykazano rozwój
osteoporozy. Na skutek czego GKS powodują takie działanie niepożądane?
a) zmniejszenie wydalania wapnia

b) zwiększenie aktywności osteoklastów
c) zmniejszenie wchłaniania witaminy D3
d) zmniejszenie aktywności osteoklastów
e) zahamowanie aktywacji witaminy D3 w nerkach
120
Lekarz przepisuje glikokortykosteroid do podania doustnego celem dłuższego stosowania. Który z niżej wymie-
nionych najsilniej hamuje oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i dlatego lekarz nie przepisze go do stoso-
wania przez dłuższy czas?
a) metyloprednizolon
b) hydrokortyzon
c) prednizolon
d) deksametazon
e) prednizon
Stosowanie którego z wymienionych glikokortykosterydów wiąże się z najmniejszym ryzykiem supresji osi pod-
wzgórze-przysadka-nadnercza?
a) hydrokortyzonu
b) betametazonu
c) cyklezonidu
d) deksametazonu
e) metylprednizolonu
W porównaniu z hydrokortyzonem, deksametazon ma:
a) silniejsze działanie mineralokortykoidowe

b) słabsze działanie przeciwzapalne
c) krótszy czas działania
d) silniejsze działanie hamujące wydzielanie ACTH
e) słabsze działanie wrzodotwórcze
U pacjenta, po podaniu leku miejscowo znieczulającego, wystąpił wstrząs anafilaktyczny. Który z wymienionych
preparatów glikokortykosterydów zastosujesz w leczeniu wstrząsu?
a) Solu-Medrol – roztwór do wstrzyknięć z metylprednizolonem

b) Encorton – tabletki z prednizonem
c) Depo-Medrol – zawiesina do wstrzyknięć dostawowych z metylprednizolonem
d) Depo-Medrol z lidokainą – zawiesina do wstrzyknięć z metylprednizolonem i lidokainą
e) Flixonase – krople do nosa z flutykazonem
Który z wymienionych leków ma najdłuższy czas działania?
a) prednizon
b) deksametazon
c) metylprednizolon
d) hydrokortyzon
e) prednizolon
Który z niżej wymienionych schematów dawkowania prednizonu jest prawidłowy?
a) stosowanie dawki raz na dobę wieczorem

b) stosowanie w dwóch dawkach – o 8 rano i 22 wieczorem
c) stosowanie co drugi dzień podwójnej dawki o 22
d) stosowanie dawki raz na dobę rano między godziną 6 a 8
e) stosowanie w dwóch dawkach – o 12 w południe i 20 wieczorem
121
A.L., 30-letnia kobieta chorująca na astmę, stosuje wziewnie flutykazon. Podczas wizyty kontrolnej u stomato-
loga poskarżyła się na często występujące pleśniawki i poprosiła o radę, jak im zapobiegać. Jakiej porady powi-
nien udzielić jej stomatolog?
a) powinna zrezygnować z używania komory inhalacyjnej (spejsera)

b) powinna zaprzestać stosowania flutykazonu i zamiast niego stosować prednizon
c) powinna płukać jamę ustną wodą po każdym zastosowaniu leku
d) powinna regularnie zażywać nystatynę w tabletkach doustnych
e) powinna ssać regularnie tabletki z salicylanem choliny
Młody mężczyzna stosuje od kilku tygodni glikokortykosteroid i narzeka na osłabienie mięśni, szybkie męczenie
się podczas porannego biegania. Z jakiego powodu glikokortykosteroidy podawane doustnie mogą osłabiać
mięśnie szkieletowe?
a) wzrost glukozy we krwi

b) rozkład białek mięśni szkieletowych
c) redystrybucja tkanki tłuszczowej
d) nasilenie rozkładu glikogenu
e) wzrost liczby erytrocytów
122
AFREZZA
CO TO JEST AFREZZA I U KOGO MOŻE BYĆ STOSOWANA?
Afrezza zawiera insulinę ludzką w postaci suchego proszku do inhalacji. Nośnik leku połączony z substancją
czynną tworzy mikrocząsteczkę o średnicy około 2,5 µm. Dzięki temu lek szybko rozprzestrzenia się w płucach
i przenika do krwi. Nowa postać insuliny wziewnej to ultraszybko działająca insulina do stosowania bezpośred-
nio przed posiłkiem. Bardzo szybkie działanie insuliny po inhalacji naśladuje posiłkowe wydzielanie insuliny.
Afrezza stosowana ma być w celu poprawy glikemii u osób dorosłych chorych na cukrzycę (zarówno typu 1, jak
i 2) i wymagających insulinoterapii). Nie zastępuje działania insulin długo działających (bazalnych), dlatego przy
cukrzycy typu 1 musi być podawana razem z insuliną bazalną.
Nie jest zalecana do stosowania w leczeniu kwasicy ketonowej. Insulina Afrezza nie jest dopuszczona do stoso-
wania u kobiet ciężarnych (kategoria C) i matek karmiących oraz u osób poniżej 18. roku życia.
Po podaniu insuliny wziewnej (8 jednostek) maksymalne stężenie leku uzyskano w czasie 12-15 minut po inha-
lacji, a powrót do poziomu wyjściowego nastąpił po około 180 minutach. Pomimo szybszej absorpcji insuliny
wziewnej, początek działania Afrezzy był porównywalny z początkiem działania insuliny lispro.
Insulina wziewna Afrezza wydaje się szczególnie kuszącą propozycją przy rozważaniu rozpoczęcia insulinoterapii
okołoposiłkowej u pacjentów z niewyrównaną cukrzycą typu 2. Zwłaszcza w tej grupie chorych, w której lęk
przed iniekcjami insuliny utrudnia uzyskanie dobrego wyrównania.
PRZECIWWSKAZANIA
U osób z przewlekłymi chorobami płuc, takimi jak astma i POChP, obserwowano częstsze występowanie skur-
czu oskrzeli podczas stosowania insuliny wziewnej. Przed podjęciem leczenia wskazane jest wykonanie
dokładnego badania fizykalnego oraz spirometrii, celem wykluczenia potencjalnej choroby płuc (powtórz po 6
mies. leczenia). Wskazana jest również kontrola czynności płuc raz w roku, nawet pomimo braku objawów.
Nie zaleca się stosowania u osób aktualnie palących (lub którzy niedawno rzucili palenie) oraz u osób z czynną
chorobą nowotworową płuc lub dodatnim wywiadem w kierunku raka płuc.
 hipoglikemia o różnym nasileniu (częsta kontrola glikemii), cukrzycowa kwasica ketonowa,

 kaszel, ból lub podrażnienie gardła,
 ból głowy,
 zmniejszenie czynności płuc (FEV1), nagły skurcz oskrzeli u osób z przewlekłą chorobą płuc,
 pojedyncze przypadki nowotworu płuc (głównie u osób z pozytywnym wywiadem palenia tytoniu)
DAWKOWANIE
Insulina wziewna Afrezza jest dostępna w jednorazowych kartridżach (wkładach do inhalatora) zawierających 4
lub 8 jednostek insuliny. Przyjęcie leku to jednorazowa inhalacja na początku posiłku. U osób wcześniej niesto-
sujących insuliny do posiłków, należy rozpocząć od dawki 4 jednostek przed każdym posiłkiem.
Jeśli, pomimo zwiększania dawek insuliny wziewnej, nie uzyskuje się poprawy w kontroli glikemii, należy rozwa-
żyć użycie insuliny w iniekcji podskórnej do posiłku.
123
Insulinę wziewną Afrezza można stosować z każdą insuliną bazalną (insuliną ludzką o przedłużonym działaniu
NPH lub długo działającym analogiem insuliny) oraz z doustnymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Na-
leży wtedy pamiętać o większym ryzyku hipoglikemii (jak przy stosowaniu każdej insuliny) i odpowiednio częś-
ciej kontrolować glikemię, aby ustalić odpowiednie dawkowanie leków.
Przy stosowaniu insuliny łącznie z lekiem z grupy tiazolidynedionów należy pamiętać o możliwości retencji pły-
nów w organizmie i o możliwości wystąpienia niewydolności serca.
PRODUCENT I CENA
Cena Afrezzy na rynku amerykańskim wynosi 7,54 $ za 12 jednostek i jest prawie dwukrotnie wyższa w porów-
naniu z typową insuliną krótkodziałającą obecną na rynku amerykańskim, Apidrą, która kosztuje 3,14$ za 12
jednostek. Można więc się spodziewać, że ceny europejskie będą kształtowane na podobnym poziomie.
124
CUKRZYCA OPERACJE
CUKRZYCA W OKRESIE OKOŁOOPERACYJNYM
Optymalne wyrównanie metaboliczne chorego z cukrzycą szykowanego do planowej operacji to HbA1c <7%.
Według zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, w przypadku niewłaściwego wyrównania metabo-
licznego (glikemia >250 mg% w profilu dobowym, HbA1c >9%, cukromocz), zabieg powinien być odroczony.
Przed zabiegiem należy ocenić występowanie przewlekłych powikłań cukrzycy:
 cukrzycowa choroba nerek,

 retinopatia cukrzycowa,
 neuropatia cukrzycowa,
 choroby układu krążenia.
Współistnienie powikłań może negatywnie wpływać na przebieg operacji. Ze względu na zwiększone ryzyko ne-
fropatii, powinno unikać się leków nefrotoksycznych. Neuropatia układu sercowo-naczyniowego może dopro-
wadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego i śródoperacyjnego zatrzymania krążenia. Czynność układu autono-
micznego można zbadać, oceniając zmienność częstości pracy serca podczas: głębokiego oddychania, w odpo-
wiedzi na próbę Valsalvy i pionizację.
Według zaleceń Europen Society of Anaesthesiology, operację można przeprowadzić po co najmniej

6-godzinnym okresie głodzenia.
Praktycznie zaleca się, aby chorzy na cukrzycę pozostawali przed operacją na czczo przez 12 godzin (gdyż nie-
zdiagnozowana gastropareza, charakteryzująca się m.in. opóźnionym opróżnianiem żołądka, może zwiększać
ryzyko zarzucania treści żołądkowej i jej aspiracji do układu oddechowego w trakcie znieczulenia).
PRZYGOTOWANIA DO ZABIEGU
Na 4-8 tygodni przed zabiegiem chirurgicznym PTD zaleca, aby u każdego chorego wykonać:
 dobowy profil glikemii:

o oznaczanie stężenia glukozy na czczo,
o przed głównymi posiłkami i po nich,
o u pacjentów leczonych insuliną – dodatkowo między 1 a 3 w nocy,
 oznaczenie wartości HbA1c,
 morfologię krwi,
 oznaczenie stężeń kreatyniny i elektrolitów oraz aktywności AlAT i AspAT w surowicy,
 oznaczenie INR, czasu krwawienia i czasu kaolinowo-kefalinowego po aktywacji (APTT),
 ocenę równowagi kwasowo-zasadowej,
 badanie ogólne moczu,
 EKG, a u pacjentów dużym ryzkiem – USG serca, próbę wysiłkową, EKG metodą Holtera,
 badanie RTG klatki piersiowej.
Chorego na cukrzycę należy przyjąć do szpitala na 2-3 dni przed zabiegiem.
125
LEKI DOUSTNE
a) długodziałające pochodne sulfonylomocznika (glimepiryd, gliklazyd MR, glipizyd GTS) należy odstawić
na 48-72 h przed operacją, a przy krótko działających pochodnych sulfonylomocznika (gliklazyd) – wy-
starczy pominąć ostatnią dawkę,
a. metforminę odstawić co najmniej 48 h przed zabiegiem (wg PTD, a inni uważają, że wystarczy
dzień przed, a nawet w dniu zabiegu),
b) akarbozę odstawić u chorych wymagających pozostawania na czczo przed operacją
PTD zaleca odstawienie wszystkich leków doustnych na 2 dni przed zabiegiem.
INSULINOTERAPIA
Według zaleceń PTD, chorzy na cukrzycę typu 2 skutecznie leczeni dietą lub dietą w połączeniu z metforminą,
u których wartości glikemii utrzymują się <140mg/dl, a wartości HbA1c <6,5%, nie wymagają zastosowania in-
sulinoterapii w okresie okołooperacyjnym, niezależnie od rodzaju zabiegu. Okresowa insulinoterapia nie jest
konieczna u osób leczonych lekami doustnymi przed tzw. małymi zabiegami operacyjnymi, np. ekstrakcja zęba.
W pozostałych sytuacjach należy włączyć insulinoterapię w schemacie wielokrotnych wstrzyknięć. Dobowa

dawka insuliny wynosi zazwyczaj 0,3-0,7 j./kg masy ciała. Według zaleceń PTD, 50-60% wyliczonej całkowitej
dawki insuliny powinna stanowić insulina krótko działająca podawana przed posiłkami, zaś 40-50% - insulina
o przedłużonym czasie działania.
 przed śniadaniem – 50% dawki,

 przed obiadem – 20% dawki,
 przed kolacją – 30% dawki
Jeśli dobowe zapotrzebowanie na insulinę nie przekracza 20 jednostek insuliny, leczenie można ograniczyć do
okołoposiłkowych wstrzyknięć insuliny krótkodziałającej, bez stosowania insuliny o przedłużonym działaniu.
Pacjenci intensywnie leczeni insuliną (4-5 wstrzyknięć w ciągu doby) powinni kontynuować ten model postępo-
wania. Pacjent stosujący insulinoterapię konwencjonalną (2-3 wstrzyknięcia mieszanek insulinowych) powinien
mieć włączoną intensywną insulinoterapię.
Jeśli przygotowanie do zabiegu wymaga stosowania ścisłej diety lub ominięcia 1-2 posiłków, zaleca się podanie
dożylnie 10% roztworu glukozy z insuliną i 10-20mmol KCl, aby zapewnić dostarczenie 800-1000 kcal/24 h.
Stężenie glukozy należy oznaczać przed zabiegiem, a następnie co godzinę w trakcie zabiegu. W okresie okołoo-
peracyjnym powinno się utrzymywać je w granicach 100-180 mg/dl (5,6-10 mmol/l). Wszyscy chorzy poddani
dużym zabiegom operacyjnym wymagają dożylnego wlewu insuliny.
Wg. zaleceń PTD, należy zastosować jeden z dwóch algorytmów:
ALGORYTM 1
Za pomocą pompy infuzyjnej – ciągły i.v. wlew insuliny krótkodziałającej (1 j. w 1 ml 0,9% roztworu NaCl) oraz,
oddzielnie, roztworu 5-10% glukozy z KCl. Prędkość wlewu roztworu glukozy powinna wynosić 100 ml/h. Do
zrównoważenia 1 g egzogennej glukozy potrzeba 0,3 j. insuliny. Aby utrzymać glikemię w granicach 120-180
mg/dl, infuzji 10% glukozy podawanej z prędkością 100 ml/h powinien towarzyszyć wlew insuliny (2-3 j./h).
Prędkość wlewu należy dostosować do stężenia glukozy we krwi oznaczanej co godzinę (poniżej zlecenia PTD
dotyczące modyfikacji szybkości wlewu insuliny):
126
glikemia 10% roztwór glukozy (ml/h) insulina (j./h)

<90 mg/dl 100 zatrzymać na 15-30 minut
90-120 mg/dl 100 0,5-2,0
120-180 mg/dl 100 2-3
180-250 mg/dl 100 3-5
W przypadku glikemii >250 mg/dl – zatrzymać wlew glukozy do czasu uzyskania glikemii 200-250mg/dl i zwięk-
szyć przepływ insuliny o 2 j./h na każde 30 mg/dl.
ALGORYTM 2
Dożylny wlew glukozy, insuliny i potasu (KIG) w proporcjach 500 ml 5-10% roztworu glukozy zawierającego 8-16
jednostek insuliny krótkodziałającej oraz, w zależności od aktualnego stężenia potasu we krwi, 10-20 mmol KCl.
Wlew powinien być kontynuowany w sposób ciągły z szybkością 80-100 ml/h.
Zastosowanie większych dawek insuliny należy rozważyć u pacjentów: otyłych, przy współistnieniu zakażenia
oraz u chorych wymagających zabiegów torakochirurgicznych, gdy wyjściowe stężenie glukozy > 180 mg/dl.
W pierwszych godzinach po zabiegu należy monitorować glikemię co godzinę, a po ustabilizowaniu stanu pac-
jenta – co 2 godziny. Po rozpoczęciu żywienia doustnego u pacjenta leczonego przed operacją s.c. iniekcjami in-
suliny, przerywa się wlew dożylny i przechodzi na iniekcje podskórne. PTD zaleca wykonanie pierwszej podskór-
nej iniekcji insuliny na godzinę przed zaprzestaniem wlewu dożylnego (metoda na zakładkę).
Pacjenci nieleczeni wcześniej insuliną, a otrzymujący insulinę okołooperacyjnie, mogą przejść na dotychczaso-
we doustne leczenie wraz z pierwszym posiłkiem – pod warunkiem optymalnego wyrównania metabolicznego
(glikemia <140 mg/dl, HbA1c <6,5%).
POMPA INFUZYJNA
Przygotowanie wlewu dożylnego insuliny w pompie infuzyjnej:
 50 jednostek insuliny ludzkiej krótko działającej lub szybko działającego analogu insuliny należy roz-
puścić w 50 ml soli fizjologicznej – w 1 ml jest 1 jednostka insuliny,
 przed rozpoczęciem wlewu dożylnego należy przepłukać strzykawkę i zestaw infuzyjny 50 ml tego roz-
tworu, celem wysycenia ścianek insuliną,
 prędkość wlewu dożylnego insuliny najprościej wyliczyć wg protokołu MAYO: glikemia wyjściowa ÷ 100
= wielkość bolusa i początkowa dawka insuliny/godzinę, w zaokrągleniu do 0,5 jednostki.
PRZYKŁAD – glikemia początkowa wynosząca \ 450 mg%:
450÷100= 4,5 j. bolus początkowy oraz 4,5 j. podstawowy wlew w trakcie pierwszej godziny leczenia
Obniżanie poziomu glikemii nie powinno być większe niż około 100 mg/dl (5,6 mmol/l) w ciągu godziny.
127
HIPOGLIKEMIA
FIZJOLOGIA/PATOFIZJOLOGIA
Obniżanie się stężenia glukozy we krwi uruchamia fizjologiczne mechanizmy obronne pod postacią wydzielania
hormonów antagonistycznych wobec insuliny. Pierwszą reakcją na zmniejszenie stężenia glukozy (przy wartości
70 mg/dl) jest zwiększenie uwalniania: glukagonu, hormonu wzrostu (GH), adrenokortykotropiny (ACTH) i wazo-
presyny oraz aktywacja układu współczulnego – uwalnianie adrenaliny i noradrenaliny.
Hormony antagonistyczne wobec insuliny stymulują wątrobową produkcję glukozy w procesach glikogenolizy
i glukoneogenezy, zapobiegając spadkowi stężenia glukozy poniżej wartości tolerowanej przez mózg (60 mg/dl).
Stymulacja układu autonomicznego odbywa się na drodze pobudzenia receptorów β-adrenergicznych, co obja-
wia się tachykardią i wzrostem rzutu serca. Aktywacja układu współczulnego hamuje wydzielanie insuliny.
HIPOGLIKEMIA
Jest najczęstszym ostrym powikłaniem cukrzycy. Jako hipoglikemię, zgodnie z najnowszymi zaleceniami PTD,
określa się obniżenie stężenia glukozy we krwi poniżej 70 mg/dl (3,9 mmol/l), niezależnie od występowania ob-
jawów klinicznych. Objawy kliniczne hipoglikemii u części chorych mogą wystąpić dopiero przy niższych wartoś-
ciach glikemii, u części zaś przy wyższych – gdy dochodzi do szybkiego obniżenia stężenia glukozy we krwi.
Tak zwana nieświadomość hipoglikemii, określana jako nieodczuwanie patologicznie niskich (<70 mg/dl) war-
tości glikemii, jest istotnym powikłaniem częstego występowania epizodów hipoglikemii. Nieświadomość hipo-
glikemii może być także spowodowana neuropatią autonomiczną.
PODZIAŁ HIPOGLIKEMII
Hipoglikemię dzielimy na lekką, gdy pacjent jest w stanie sam zareagować, oraz ciężką, wymagającą pomocy in-
nej osoby w celu podania węglowodanów, glukagonu lub podjęcia innych działań. Objawy kliniczne niedocu-
krzenia można podzielić na 2 grupy:
 neurowegetatywne,
 neuroglikopeniczne.
Objawy neurowegetatywne (adrenergiczne) występują we wczesnej fazie niedocukrzenia i wiążą się z uwolnie-
niem hormonów antagonistycznych wobec insuliny, przede wszystkim glukagonu i adrenaliny. Zaliczają się do
nich: niepokój, drażliwość, nerwowość, osłabienie, bladość powłok, wzmożona potliwość, częstoskurcz, umiar-
kowany wzrost ciśnienia tętniczego, poszerzenie źrenic.
Występowanie objawów neurowegetatywnych jest sygnałem alarmującym i powinno spowodować reakcję cho-
rego. Jednak długi czas trwania cukrzycy, zwłaszcza niewyrównanej, powoduje osłabienie tych wczesnych obja-
wów, a nawet ich całkowity zanik, co znacznie utrudnia zapobieganie ciężkim niedocukrzeniom.
Objawy neuroglikopeniczne powstają w następstwie niedostatecznego zaopatrzenia komórek ośrodkowego

układu nerwowego w glukozę. Glukoza jest podstawowym materiałem odżywczym i energetycznym dla mózgu.
Do objawów neuroglikopenicznych należą:
 trudności kojarzenia i myślenia, splątanie,

 zaburzenia orientacji, mowy, koordynacji ruchów,
128
 amnezja,
 drgawki,
 wzmożone, a potem osłabione odruchy ścięgniste,
 dodatni objaw Babińskiego,
 utrata przytomności, śpiączka.
Objawy neuroglikopeniczne pojawiają się zazwyczaj przy dłużej trwających niedocukrzeniach. Przedłużające się
i częste epizody neuroglikopenii mogą spowodować nieodwracalne zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym
pod postacią zaburzeń intelektu, charakteru i zachowania oraz zaburzeń pamięci.
a) U młodych dorosłych objawy hipoglikemii występują przy wyższym stężeniu glukozy (ok. 70 mg/dl) niż
stężenie, przy którym pojawiają się zaburzenia poznawcze (ok. 50 mg/dl). Zapewnia to wystarczającą
ilość czasu na reakcję, zanim wystąpią objawy neuroglikopenii.
b) W starszym wieku objawy somatyczne i zaburzenia poznawcze występują prawie równocześnie, co
ogranicza możliwość szybkiej reakcji przez pacjenta. Dodatkowo, w starszym wieku, ze względu na
dłuższy czas trwania choroby, częściej występuje neuropatia układu autonomicznego, odpowiadająca
za nieświadomość hipoglikemii.
Hipoglikemia, niezależnie od objawów, jest związana z ryzykiem wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych.

Aktywacja układu współczulnego podczas epizodu hipoglikemii uważana jest za mechanizm leżący u podłoża
destabilizacji blaszki miażdżycowej, zwiększonej tendencji do arytmii komorowych oraz zwiększenia ryzyka za-
wału serca i niedokrwienia mózgu.
U osób w starszym wieku, obciążonych chorobami układu sercowo-naczyniowego, hipoglikemia może stanowić
bezpośrednie zagrożenie życia.
POSTĘPOWANIE W HIPOGLIKEMII
a) W przypadku hipoglikemii lekkiej należy choremu podać 10-20 g glukozy – taka ilość powoduje wzrost
glikemii po ok. 10-20 minutach. Aby nie doszło do nawrotu hipoglikemii, chory powinien również spo-
żyć węglowodany złożone.
b) W przypadku hipoglikemii ciężkiej, u osoby z zaburzeniami świadomości lub zaburzeniami połykania,
należy podać dożylnie 20% roztwór glukozy, a następnie wlew 10% roztworu glukozy, a po odzyskaniu
przytomności – podać doustnie węglowodany.
W przypadku trudności z dostępem żylnym, należy podać domięśniowo lub podskórnie 1 mg glukagonu. U cho-
rych po epizodzie ciężkiej hipoglikemii oraz u tych, którzy wymagali podania glukagonu, należy rozważyć hos-
pitalizację. W przypadku ciężkiej hipoglikemii:
 dzieci powyżej 20 kg m.c. i dorośli, po rozpuszczeniu bezpośrednio przed podaniem (w wodzie lub do-
łączonym do zestawu rozpuszczalniku w stężeniu nieprzekraczającym 1 mg/ml) i uzyskaniu klarownego
roztworu, s.c., i.m. lub i.v. 1 mg preparatu,
 dzieci do 20 kg: 10-20 µg/kg mc. (zwykle połowę dawki dla dorosłych, tj. 0,5 mg); w razie opóźniającej
się reakcji, dawkę można powtórzyć, ale przy braku efektu do 15 min. zaleca się podanie glukozy i.v.
129
LECZENIE CUKRZYCY
PATOGENEZA CUKRZYCY TYPU 1
Tło autoimmunologiczne: uszkodzenie komórek β przez przeciwciała przeciwko wyspom trzustkowym. Koniecz-
ne leczenie substytucyjne – insulinoterapia. Insulina jest jednym z najstarszych leków stosowanych obecnie,
liczba jej postaci i preparatów nieprzerwanie rośnie, a rozwój insulinoterapii i związanych z nią technologii jest
jednym z głównych motorów postępu diabetologii.
INSULINA
Insulina – działania:
 zwiększa pobór glukozy przez komórki mięśniowe i tłuszczowe,

 hamuje glukoneogenezę,
 ułatwia przemianę:
o glukozy do glikogenu i kwasów tłuszczowych,
o kwasów tłuszczowych do trójglicerydów,
o aminokwasów do białek.
Insulina ma budowę polipetydową. Składa się z 51 aminokwasów w dwóch łańcuchach polipeptydowych, połą-
czonych 3 mostkami siarczkowymi. Początkowo stosowano insuliny zwierzęce, przedłużony czas działania osią-
gając przez dodanie protaminy lub cynku (insuliny protaminowo-cynkowe). Dziś stosuje się insuliny ludzkie
(produkowane metodą inżynierii genetycznej) i analogi (modyfikowane drogą inżynierii genetycznej).
130
LECZENIE CUKRZYCY – WSTĘP
Wieloczynnikowe leczenie cukrzycy:
 A – A1c (kontrola glikemii),

 B – blood pressure (kontrola ciśnienia),
 C – cholesterol (normalizacja zaburzeń lipidowych),
 D – diet (dieta),
 E – exercise (zdrowy i aktywny tryb życia).
OGÓLNE CELE ECZENIA CUKRZYCY
Uzyskanie wartości docelowych w zakresie: glikemii, ciśnienia tętniczego, lipidogramu, masy ciała. U osób
w starszym wieku i w sytuacji współistnienia schorzeń towarzyszących, jeśli prognoza przeżycia nie osiąga 10
lat, należy złagodzić kryteria wyrównania do stopnia, który nie pogarsza jakości życia pacjenta. Leczenie musi
być dostosowane do pacjenta.
KRYTERIUM OGÓLNE: HBA1C ≤7%
a) HbA1C ≤6,5% – w cukrzycy typu 1, gdy dążenie do celu nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem hi-
poglikemii, w krótkotrwałej cukrzycy typu 2 oraz u dzieci i młodzieży, niezależnie od typu choroby,
b) HbA1C ≤8,0% – w przypadku chorych w zaawansowanym wieku i/lub z cukrzycą z powikłaniami o cha-
rakterze makroangiopatii (zawał serca i/lub udar mózgu) i/lub licznymi chorobami towarzyszącymi,
a) HbA1C ≤6,5% – u kobiet z cukrzycą przedciążową planujących ciążę,
b) HbA1C <6,0% – w II i III trymestrze ciąży, jeżeli nie wiąże się to z większą częstością hipoglikemii
Powyższe cele uzyskuje się stosując insuliny, które różnią się: siłą działania, czasem osiągnięcia maksymalnej siły
działania i czasem trwania działania.
RODZAJE INSULIN
ANALOGI SZYBKO DZIAŁAJĄCE
Zmiana pozycji niektórych aminokwasów metodami inżynierii

genetycznej spowodowała szybkie wchłanianie i działanie insu-
liny. Podana tuż przed/w czasie posiłku działa bezpośrednio na
wchłaniane z pożywienia substraty, ale jej działanie szybko za-
nika. Może być podawana także jako dawki przedposiłkowe z 1
lub 2 dawkami insuliny o pośrednim/długim czasie działania.
Odwrotnie jak w przypadku insulin długo działających, gdzie wysiłki badaczy zmierzają do opracowania prepara-
tów działających jak najdłużej i jak najbardziej stabilnie, w zakresie insulin podawanych przed posiłkiem, celem
prowadzonych nad nimi badań jest uzyskanie takich preparatów, które działałyby jak najszybciej i jak najkrócej.
Te dwa kierunki działań mają doprowadzić do stosowania przez chorych takich insulin, które w możliwie pełny
sposób odzwierciedlałyby fizjologiczne działanie insuliny endogennej.
Nowa postać aspartu (Fiasp) charakteryzuje się dwukrotnie szybszym początkiem działania (po 4 min.), cztero-
krotnie większą ekspozycją na insulinę w ciągu pierwszych 15 minut i dwukrotnie wyższą ekspozycją na insulinę
w ciągu pierwszych 30 minut po podaniu insuliny niż tradycyjny aspart. Szybszy czas działania nowego prepa-
ratu aspartu czyni z tej insuliny prawdopodobnie najlepszą insulinę do stosowania w pompach insulinowych.
131
INSULINY KRÓTKO DZIAŁAJĄCE
Podawane 30-45 min przed posiłkiem (początek działania),

wymagają dodatkowych posiłków (czas działania). Stoso-
wane jako przedposiłkowe bolusy.
INSULINY O POŚREDNIM (PRZEDŁUŻONYM) CZASIE DZIAŁANIA
Wydłużenie czasu działania uzyskiwane jest przez dodanie

białka łososia – protaminy (insulina NPH) – lub nadmiaru
wolnego cynku (insulina lente). Stosowane jako insuliny
podstawowe w dwóch wstrzyknięciach, jako insulina nocna
w metodzie wielokrotnych wstrzyknięć, jak też w połącze-
niu z lekami doustnymi (cukrzyca typu 2).
INSULINA O DŁUGIM CZASIE DZIAŁANIA
Insuliny o różnym czasie działania mogą być łączone w celu zapewnienia optymalnej glikemii
MIESZANKI INSULINOWE I ANALOGOWE
Zawierają insuliny lub analogi o szybkim początku i pośrednim czasie działania. Liczba w nazwie oznacza procen-
tową zawartość insuliny szybko działającej.
132
ANALOGI DŁUGO DZIAŁAJĄCE
Do niedawna pacjenci w Polsce dysponowali tylko dwoma analogami długo działającymi – glarginą oraz detemi-
rem. Od przełomu 2015/2016 r. dostępne są dwa nowe preparaty glarginy. Najpierw został wprowadzony na
rynek Abasaglar, pierwszy w Polsce biosymilarny preparat insuliny.
ABASAGLAR
Określenie „preparat biosymilarny” ma zastosowanie w przypadku leków o biologicznej aktywności, jak np. hor-
mony lub przeciwciała. Nie są one bowiem prostymi chemicznymi cząsteczkami, ale skomplikowanymi struk-
turami białkowymi, a ich produkcja nie polega na prostym odtworzeniu oryginalnego procesu syntezy, tylko na
uruchomieniu procesów z zakresu bioinżynierii, związanych z rekombinacją DNA.
Trzykrotne zwiększenie stężenia glarginy, bez zmieniania jej struktury molekularnej, spowodowało wydłużenie
jej działania oraz bardziej równomierne wchłanianie w porównaniu z klasycznym preparatem glarginy. Glargina
300 j./ml zapewnia podobny poziom kontroli glikemii jak glargina 100 j./ml, lecz wiąże się z niższym odsetkiem
zdarzeń hipoglikemicznych. Z powodu niższej bioaktywności glarginy 300 j./ml, może wystąpić potrzeba poda-
nia wyższej dawki. W pierwszych kliku dniach jej stosowania można zaobserwować wzrost glikemii.
Dla pacjentów wymagających stosowania dużych dawek insuliny bazowej, zastosowanie glarginy 300 j./ml mo-
że być bardziej komfortowe niż glarginy 100 j./ml, gdyż objętość podawanego roztworu będzie trzykrotnie
mniejsza. Mniejsze mogą też być dolegliwości związane z wykonywaniem iniekcji podskórnych.
DEGLUDEC
Dostępny jest także w naszym kraju najnowszy rodzaj długo działającego analogu insuliny – degludec. Charakte-
ryzuje się on czasem działania wynoszącym ponad 42 h, stabilnym wchłanianiem i niskim ryzykiem hipoglikemii,
jednak, ze względu na brak refundacji, jest on w praktyce, z powodu swojej wysokiej ceny, niedostępny dla
ogromnej większości chorych.
Najnowszym preparatem długo działającego analogu insuliny jest Ryzodeg – jest to mieszanka insuliny degludec
i szybko działającego analogu aspart w proporcjach 70/30.
WSKAZANIA DO LECZENIA INSULINĄ
 cukrzyca typu 1,
 cukrzyca typu 2 (przy nieskuteczności/przeciwwskazaniach do leków doustnych),
 okresowo w okresie okołooperacyjnym, po zawale, udarze itp.,
 cukrzyca ciężarnych (przy nieskuteczności diety)
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE INSULINY
 hipoglikemia,
 lipodystrofia,
 wytwarzanie przeciwciał (insulinooporność)
133
INTERAKCJE INSULINY
Leki zmniejszające hipoglikemię poinsulinową:
 glikokortykosteroidy,
 hormony gruczołu tarczowego,
 sympatykomimetyki,
 leki moczopędne.
Leki zwiększające hipoglikemię poinsulinową: β-blokery (maskują objawy hipoglikemii).
ROZPOCZYNANIE INSULINOTERAPII
wysoka glikemia na czczo

dawka początkowa = 0,2 j./kg m.c.
(>180 mg%)
liczba jednostek insuliny równa glikemii na czczo w mmol/l, np.
niższa glikemia na czczo
glikemia = 144 mg% = 8 mmol/l  dawka insuliny wynosi 8 jednostek
POMPY INSULINOWE
Ciągła podskorna infuzja insuliny aktualnie pozwala na najbardziej fizjologiczne dawkowanie insuliny. Jedyną
metodą leczenia cukrzycy typu 1 jest insulinoterapia. Na rynku jest dostępnych wiele preparatów insulinowych,
jednak dla pacjentów z cukrzycą typu 1 zaleca się leczenie za pomocą insulin analogowych. W Polsce mamy 3
preparaty insulin analogowych szybko działających (lispro, aspart i glulizyna) – wszystkie są refundowane.
Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (PTD) rekomenduje funkcjonalną intensywną insulinoterapię jako metodę
z wyboru w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1. Polega ona na podaży insuliny bazowej oraz bolusów dopo-
siłkowych wielokrotnie w ciągu doby. Można ją stosować za pomocą wielokrotnych iniekcji z użyciem penów,
a także poprzez użycie osobistej pompy insulinowej.
Pompa insulinowa, dzięki stałemu połączeniu z tkanką podskórną pacjenta, poprzez zestaw infuzyjny podaje
niewielką dawkę insuliny przez całą dobę, zastępując insulinę bazową z modelu wielokrotnych wstrzyknięć.
W celu podania bolusa doposiłkowego, pacjent samodzielnie wylicza ilość wymienników węglowodanowych
i białkowotłuszczowych, wprowadzając dane do urządzenia.
Dzięki kalkulatorowi bolusa, pompa oblicza ilość potrzebnej na posiłek insuliny na podstawie wprowadzonych
wcześniej przez lekarza danych o zapotrzebowaniu pacjenta na insulinę, insulinowrażliwości, długości działania
danego preparatu, a także uwzględnia insulinę aktywną z poprzedniego bolusa. Umożliwia to ograniczenie błę-
dów wynikających z obliczeń, a także nałożenia się na siebie kilku dawek działającej insuliny.
Dodatkowo, dzięki funkcji bolusa przedłużonego, podawanego na białkowo-tłuszczową część posiłku, można za-
pobiec wzrostom glikemii po kilku godzinach, które pojawiają się w wyniku glukoneogenezy.
INSULINY DO POMPY
W Wiedniu, podczas spotkania ATTD, zaprezentowano badanie porównujące skuteczność leczenia za pomocą
osobistej pompy insulinowej z zastosowaniem insuliny analogowej aspart oraz faster aspart (Fiasp). Co prawda
Fiasp nie odznaczył się większą skutecznością w redukcji odsetka hemoglobiny glikowanej w porównaniu ze
standardowym preparatem aspart, ale zaobserwowano mniejszy przyrost glikemii godzinę po spożyciu posiłku.
Może to przełożyć się bezpośrednio na jakość życia pacjentów z cukrzycą typu 1, którzy obecnie, mimo stoso-
wania analogów szybko działających, powinni odczekać z rozpoczęciem posiłku ok. 15 min. po podaniu insuliny.
134
NOWE SYSTEMY MONITOROWANIA GLIKEMII I PODAŻY INSULINY
Obecnie w Polsce dostępna jest pompa insulinowa z systemem predykcji hipoglikemii. Dzięki zaawansowanym
algorytmom, system zapobiega wystąpieniu hipoglikemii, wyłączając podawanie dawki podstawowej jeszcze
podczas prawidłowej glikemii z tendencją spadkową. Jest to szczególnie przydatne u pacjentów z nieświado-
mością hipoglikemii i u dzieci, a także u wszystkich osób z cukrzycą typu 1.
Aktualnie mamy również możliwość monitorowania glikemii za pomocą elektrody mocowanej w formie implan-
tu podskórnego, który nieprzerwanie, przez 90 dni, wysyła dane o aktualnym stężeniu glukozy w płynie śród-
tkankowym do tabletu, telefonu lub smartwatcha. Dzięki alarmowi wibracyjnemu pacjent ma możliwość szyb-
kiej reakcji na nieprawidłową glikemię.
W 2016 r. FDA dopuściła do użytku pompę insulinową nazywaną „hybrydową sztuczną trzustką”. Jej działanie
opiera się na ciągłym połączeniu z CGMS i dostosowaniu dawki insuliny bazowej do aktualnej glikemii. Nato-
miast pacjent nadal powinien wyliczać ilość zjedzonych wymienników węglowodanowych i białkowo-tłuszczo-
wych oraz podawać bolusy do posiłków. Sztuczna trzustka:
 zależnie od glikemii, system automatycznie oblicza potrzebną dawkę bazowej insuliny i ją podaje,
 w momencie wykrycia spadku glikemii, system odcina dopływ insuliny,
 system wykorzystuje sensor, który monitoruje glikemię całą dobę, a odczyty następują co 5 minut.
POMPY INSULINOWE U DZIECI
Szczególnie zaleca się leczenie cukrzycy z użyciem pomp u dzieci, które wymagają niewielkich dawek insuliny
i precyzji w ich podawaniu. Najmniejszą możliwą objętością insuliny podanej przez pen jest 0,5 j. Pompa ma
możliwość precyzyjnej podaży 0,025 j., co jest szczególnie istotne u najmłodszych pacjentów.
POMPY INSULINOWE W CIĄŻY
Stanem, w którym terapia z zastosowaniem pompy insulinowej okazuje się szczególnie korzystna, jest ciąża i jej
planowanie u pacjentki z przedciążową cukrzycą typu 1. Obecnie w poradniach diabetologicznych w całej Polsce
jest możliwość wypożyczenia osobistej pompy insulinowej zarówno na czas planowania, jak i całej ciąży.
Osprzęt do pompy jest w 100% refundowany, dodatkowo w ramach pomocy z Wielkiej Orkiestry Świątecznej
Pomocy jest możliwość prowadzenia całej ciąży z zastosowaniem systemu ciągłego monitorowania glikemii bez
udziału finansowego pacjentki.
KOLEJNOŚĆ ZJAWISK W CUKRZYCY TYPU 2
1. insulinooporność (poprzedza o kilka lat wystąpienie hiperglikemii),

2. zwiększona produkcja insuliny,
3. hiperglikemia
135
MIESZANKI INSULINOWE
INTENSYFIKACJA LECZENIA CUKRZYCY TYPU 2
KROK 1.
INSULINA RAZ DZIENNIE
W razie braku skuteczności doustnych leków hipoglikemizujących (zwykle metformina z innymi lekami hipogli-
kemizującymi), wprowadź insulinę bazową: NPH lub długo działający analog insuliny w jednym wstrzyknięciu:
 początkowo zalecana dawka insuliny bazowej to 10 j./dzień lub 0,1-0,2 j./kg mc./dzień,
o zwiększanie dawki insuliny o 2-4 j. lub o 10-15% 1-2 x w tygodniu,
 w przypadku hipoglikemii należy zmniejszyć dawkę o 4 j. lub o 10-20%,
 brak normoglikemii poposiłkowej przy osiągnięciu normoglikemii na czczo lub gdy dawka insuliny ba-
zowej przekracza >0,5 j./kg/dzień, jest wskazaniem do dalszej intensyfikacji terapii.
KROK 2.
INSULINA + AGONISTA RECEPTORA GLP-1
W Polsce brak jest refundacji terapii agonistą receptora GLP-1. Należy jednak podkreślić, że dostępne publikac-
je na temat skuteczności szybko działających i długo działających agonistów receptora GLP-1 (do codziennego
stosowania albo raz w tygodniu) w skojarzeniu z insuliną bazową wskazują na porównywalną lub lepszą sku-
teczność w stosunku do intensywnej insulinoterapii.
Terapia agonistą receptora GLP-1 w skojarzeniu z insuliną bazową cechuje się dodatkowo redukcją masy ciała
i mniejszą częstością hipoglikemii.
Zastosowanie insuliny przedposiłkowej – iniekcja insuliny przed największym posiłkiem:
 baza + sugerowana dawka początkowa: 4 j. lub 0,1 j./kg lub 10% dawki insuliny bazowej.
Jeśli HbA1c <8%, należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny bazowej o 4 j. lub o 0,1 j./kg lub o 10%. Dostoso-
wywanie dawki insuliny przedposiłkowej: zwiększ dawkę o 1-2 j. 1-2x w tygodniu lub zwiększ dawkę o 10-15%
1-2x w tygodniu. Zwiększaj dawkę insuliny aż do osiągnięcia normoglikemii.
KONWENCJONALNA INSULINOTERAPIA
Rozdziel obecną dawkę insuliny bazowej:
 rano 2/3 i wieczorem 1/3,

 rano 1/2, wieczorem 1/2
Dopasowanie dawki: zwiększ dawkę o 1-2 j. 1-2x w tygodniu lub zwiększ dawkę o 10-15% 1-2x w tygodniu,
zwiększaj dawkę insuliny aż do osiągnięcia normoglikemii. W przypadku hipoglikemii: zdefiniuj przyczynę, obniż
dawkę porannej lub wieczornej mieszanki insulinowej o 2-4 j. lub o 10-20%.
136
KROK 3.
INTENSYWNA INSULINOTERAPIA
insulina bazowa + min. 2 wstrzyknięcia insuliny przedposiłkowej

dawka początkowa: 4 j./posiłek lub 0,1 j./kg/posiłek lub 10% dawki insuliny bazowej/posiłek
Rozważ zmniejszenie dawki insuliny bazowej o 4 j. lub 0,1 j./kg lub o 10%. Dostosowanie dawki insuliny: zwiększ
dawkę o 1-2 j. 1-2x w tygodniu (10-15% 1-2x w tygodniu), aż do osiągnięcia celów terapeutycznych. W przy-
padku hipoglikemii – zdefiniuj przyczynę, zmniejsz dawkę odpowiedniej insuliny o 2-4 j. lub o 10-20%.
KONWENCJONALNA INSULINOTERAPIA
Leczenie dwoma wstrzyknięciami mieszanek insulinowych jest modelem insulinoterapii zalecanym u chorych
w starszym wieku, z licznymi towarzyszącymi chorobami, chorych zależnych od pomocy innych. Stosując model
konwencjonalnej insulinoterapii, zwykle uzyskuje się wyrównanie metaboliczne cukrzycy na poziomie bardziej
liberalnym (HbA1c ≤8,0%), jaki jest zalecany u chorych powyżej 70. roku życia, z wywiadem cukrzycy powyżej
20 lat, którzy przebyli zawał serca i/lub udar mózgu.
Konwencjonalna insulinoterapia może być też stosowana u młodszych chorych, ale wymagających opieki innych
osób w zakresie iniekcji insuliny bądź z krótkim prognozowanym czasem przeżycia. Jakość życia w tej grupie
chorych wysuwa się na plan pierwszy.
MIESZANKA INSULINOWA LUDZKA CZY DWUFAZOWA MIESZANKA ANALOGOWA?
dwufazowa mieszanka
rodzaj mieszanki insulinowej mieszanka insuliny ludzkiej
analogowa
czas iniekcji w stosunku do zaraz przed posiłkiem, jeżeli
pół godziny przed posiłkiem
śniadania i kolacji sytuacja wymaga – po posiłku
ilość posiłków 6 posiłków 3 posiłki
koszt min. 4,00 zł maks. ok. 42,00 zł
DOBÓR SKŁADU MIESZANKI
W przypadku dwufazowych mieszanek analogowych, udział procentowy analogu szybko działającego wynosi:
25, 30 lub 50%, w przypadku mieszanek insuliny ludzkiej –20, 25, 30, 40 i 50%. Skład procentowy mieszanki
należy dostosować indywidualnie do potrzeb pacjenta, bardzo pomocne są pomiary glikemii w samokontroli.
a) Bardzo istotny jest też skład pierwszego śniadania. Jeżeli chory spożywa zupę mleczną (a nie powinien,
ale często są to wieloletnie przyzwyczajenia), należy rano zdecydować się na podanie mieszanki 50/50.
Jeżeli chory nie spożywa mleka na pierwsze śniadanie i w profilach dobowych nie stwierdza się hiper-
glikemii po pierwszym śniadaniu, można zalecić mieszankę 30/70.
b) Przed kolacją zwykle zleca się mieszankę, w której przeważającą procentową zawartość stanowi insu-
lina długo działająca, czyli 25/75, lub 30/70. Wyjątek stanowią osoby, u których zapotrzebowanie do-
bowe na insulinę w godzinach nocnych jest małe (rzadkość), można wtedy zdecydować się na poda-
wanie mieszanki 50/50 przed kolacją.
c) Jeżeli lekarz nie może skontrolować pomiarów glikemii, najlepszym wyborem wydaje się mieszanka
30/70 przed śniadaniem i przed kolacją, chociaż, biorąc pod uwagę, że zwykle po pierwszym śniadaniu
występuje hiperglikemia, dobrą decyzją będzie też zalecenie przed śniadaniem mieszanki 50/50, nato-
miast przed kolacją 25/75 lub 30/70.
137
DOBÓR PENU INSULINOWEGO
Rynek farmaceutyczny oferuje peny insulinowe z wymienialnymi wkładami z insuliną oraz peny jednorazowego
użytku. Należy wziąć pod uwagę preferencje chorego. W przypadku osób starszych, mających trudności w sa-
moobsłudze, warto rozważyć peny jednorazowego użytku.
Zaleca się iniekcje insulin w tkankę podskórną brzucha, ud, pośladków i ramion.
Zaleca się pomiary glikemii 1-2 razy dziennie oraz raz w tygodniu tzw. półprofil glikemii
(na czczo i po głównych posiłkach).
138
POMPY INSULINOWE
TYPY POMP INSULINOWYCH
Dostępne na rynku modele pomp insulinowych mają wiele zaawansowanych funkcji umożliwiających podawa-
nie insuliny zbliżone do fizjologicznego rytmu wydzielania tego hormonu. Należy jednak pamiętać, że pompy
stanowią narzędzie do podawania insuliny w systemie tzw. pętli otwartej – czyli o ilości podawanej insuliny
pacjent decyduje sam. Największe korzyści z metody odnoszą dobrze dobrani i wyedukowani chorzy.
Wlew podstawowy insuliny jest ustalany przez lekarza, natomiast o dawkowaniu bolusów insuliny przed posił-
kami i o bolusach korekcyjnych decyduje pacjent.
Ideałem dla producentów pomp oraz wielu chorych są pompy wykorzystujące system pętli zamkniętej, czyli
działające jak sztuczna trzustka. Działałyby one w ten sposób, że mierzyłyby glikemię pacjenta i same, za pomo-
cą specjalnych algorytmów, obliczałyby i podawały odpowiednią dawkę insuliny, w zależności od potrzeb. Od
2009 r. zakup urządzenia refundowany jest przez Narodowy Fundusz Zdrowia w grupie pacjentów do 18. roku
życia, natomiast od 2012 r. również dla osób dorosłych do 26. roku życia.
WSKAZANIA DO REFUNDACJI OPI
1. „efekt o brzasku” u chorych na cukrzycę po zakończonym okresie remisji,

2. częste hipoglikemie u chorych na DM1 po zakończonym okresie remisji:
a. ciężkie hipoglikemie >1x/rok,
b. hipoglikemie średniego stopnia >4x/tydzień,
c. brak możliwości osiągnięcia docelowej wartości HbA1c bez hipoglikemii >4x/tydzień,
d. zaburzone odczuwanie typowych objawów hipoglikemi,
3. utrzymujące się wartości HbA1c >6,5%, ale <9%, mimo intensyfikacji leczenia u pacjenta dobrze wye-
dukowanego, współpracującego z zespołem diabetologicznym oraz przestrzegającego zasad samokon-
troli (≥4 pomiary glikemii/d) ,
4. osoby pracujące w trybie zmianowym, których aktywność szkolna lub zawodowa jest nieregularna
albo odbywający częste podróże ze zmianą strefy czasowej, z wartością HbA1c <9%,
5. osoby uprawiające sport wyczynowo/regularnie trenujące w klubie sportowym, z HbA1c <9%
PRZECIWWSKAZANIA DO REFUNDACJI OPI:
1. HbA1c >9% – średnia wartość z ostatniego roku,

2. zaburzenia odżywiania,
3. choroby psychiczne, zaburzenia intelektualne, uzależnienia, także u rodziców dzieci do 10. roku życia,
4. nieusprawiedliwione nieobecności na wizytach lekarskich w poradni diabetologicznej,
5. nieprzestrzeganie lub nierozumienie zasad intensywnej czynnościowej insulinoterapii (brak odpowied-
niej samokontroli glikemii, brak kontroli obecności ciał ketonowych w sytuacjach przedłużającej się hi-
perglikemii, nieprecyzyjne szacowanie dawki insuliny posiłkowej),
 więcej niż jeden epizod kwasicy ketonowej w ciągu roku,
6. ciężka, szybko postępująca retinopatia proliferacyjna przed laseroterapią lub w trakcie laseroterapii,
7. brak akceptacji choroby mimo pełnej opieki diabetologicznej i pomocy psychologicznej,
8. nieprzestrzeganie zasad higieny osobistej,
9. regularna ekspozycja na silne pole magnetyczne
139
ZALETY POMPY
 mniejsze ryzyko hipoglikemii – brak depozytu tkankowego insuliny,

o stały dostęp do insuliny,
o bieżąca informacja o przebiegu glikemii,
o system alarmów w przypadku hipo- i hiperglikemii,
o ochrona przed ciężką hipoglikemią (automatyczne odcinanie insuliny),
 możliwość optymalnego dopasowania leczenia w przypadku pracy zmianowej,
 zapobieganie hipo- i hiperglikemii podczas wysiłku fizycznego (elastyczność wlewu podstawowego),
 eliminacja efektu brzasku (dopasowanie wlewu podstawowego do fizjologii),
 możliwość elastycznego przesuwania pór posiłków bez ryzyka hipoglikemii,
 lepsza resorpcja insuliny z tkanki podskórnej, duża powtarzalność wchłaniania,
 większa precyzja podawania insuliny,
 możliwość wglądu w realne wyniki leczenia,
 mniejsza liczba iniekcji – 10 na miesiąc (zamiana zestawu infuzyjnego zalecana jest co 3 dni),
Pomimo większego zaawansowania technologicznego, przewaga pomp nad penami wyrażona bezwzględną
wartością uzyskiwanych HbA1c nie jest duża i wynosi około 0,3%.
140
DEFICYT ANDROGENÓW
ANDROPAUZA
Zespół dolegliwości wynikających z ograniczenia funkcji hormonalnej gonad u mężczyzn. Określana jest również
jako niedobór androgenów u starzejących się mężczyzn (androgen deficiency in aging men – ADAM) lub częś-
ciowy niedobór androgenów u starzejących się mężczyzn (partial androgen deficiency in aging men – PADAM).
KRYTERIA WŁĄCZENIA DO LECZENIA
Istotne utrudnienie w ustalaniu kryteriów włączenia pacjentów do leczenia andropauzy wynika z braku korelacji
między stężeniem testosteronu i nasileniem andropauzy oraz nieustalonej progowej wartości jego stężenia, po-
niżej której należy rozpocząć terapię tym hormonem. W grupie młodych mężczyzn takie objawy, jak:
 obniżenie libido,
 mniejsza energia,
 niezdolność do koncentracji,
 zaburzenia erekcji,
 osłabienie oraz zmniejszenie masy mięśniowej czy kostnej
są całkowicie lub częściowo odwracalne dzięki zastosowaniu leczenia testosteronem. Stałym objawem stosowa-
nia androgenów u mężczyzn w starszym wieku jest przywrócenie prawidłowego libido.
Ponadto, terapia hormonem, zdaniem niektórych autorów, istotnie zwiększa siłę mięśniową mięśni szkieleto-
wych oraz stężenie biochemicznych wykładników syntezy mięśniowej. Nie wszyscy jednak podzielają ten punkt
widzenia. Zjawisku temu towarzyszą zwiększenie beztłuszczowej masy ciała i zmniejszenie zawartości tłuszczu.
Coraz większa liczba dowodów przemawia za tym, że terapia zastępcza testosteronem jest wskazana u męż-
czyzn w starszym wieku z objawami andropauzy, u których stężenie testosteronu całkowitego jest <2 ng/mlc.
PREPARATY TESTOSTERONU
PODANIE DOMIĘŚNIOWE
LIPOFILNE ESTRY – PROPIONIAN, ENANTAN, CYPIONIAN TESTOSTERONU
Stężenie tego hormonu jest znacznie zwiększone przez pierwsze 3-5 dni po iniekcji, natomiast po 8-10 dniach
dochodzi do gwałtownego zmniejszenia jego wartości poniżej fizjologicznego poziomu. Domięśniowa droga po-
dawania nie gwarantuje więc utrzymania dobowego rytmu stężenia tego hormonu.
Chociaż domięśniowe podawanie cypionianu lub enantanu testosteronu jest biologicznie efektywne, w przy-
padku zbyt dużych odstępów między kolejnymi iniekcjami (zwykle >2 tyg.) w okresach między nimi mogą ujaw-
niać się objawy niedoboru androgenów, takie jak obniżenie nastroju czy utrata energii.
PELETKI DO PODAWANIA PODSKÓRNEGO, DŁUGO DZIAŁAJĄCE ESTRY TESTOSTERONU
Peletki testosteronu do podawania podskórnego oraz długo działające estry testosteronu, takie jak undecylan
czy bucyklan, również nie spełniają wymagań stawianych optymalnej terapii substytucyjnej. Preparaty te za-
pewniają fizjologiczne stężenia testosteronu przez długi okres (np. w przypadku peletek przez około 3-4 mie-
141
siące), nie przywracają jednak prawidłowego rytmu dobowego stężenia testosteronu (w godzinach porannych
wartości są prawidłowe). Innym ograniczeniem wyboru peletek jest konieczność drobnego nacięcia skóry i zało-
żenia szwu, by utrzymać je w miejscu implantacji.
Natomiast zaletami stosowania peletek są:
 uzyskanie stabilnego stężenia testosteronu,

 korzystny wpływ na funkcje seksualne,
 uniezależnienie pacjentów od konieczności częstych iniekcji lub częstego stosowania tabletek.
PREPARATY DOUSTNE
Doustne preparaty, takie jak undecylan testosteronu czy mesterolon, muszą być podawane w stosunkowo du-
żych dawkach dobowych, by wywołać efekt terapeutyczny. Obecnie preferowanym lekiem jest ten pierwszy.
Niedogodnością terapii tym lekiem jest konieczność jego przyjmowania co najmniej w trzech dawkach podzie-
lonych dziennie oraz przechowywania tabletek w temperaturze 2-8°C.
Doustny preparat undecylanu testosteronu jest stosowany w przypadku braku tolerancji leku aplikowanego
drogą przezskórną lub domięśniową. Wadami tej terapii są duża zmienność osobnicza uzyskiwanego stężenia
hormonu oraz zwiększona wartość stosunku dehydrotestosteronu do testosteronu, wynosząca często ponad
50% (norma to około 15%). Zaletami są natomiast:
 mniejsza (w porównaniu z innymi pochodnymi alkilowymi androgenów) hepatotoksyczność,

 stosunkowo niewielki wpływ na hamowanie wydzielania gonadotropin przez przysadkę.
BIOADHEZYJNE TABLETKI TESTOSTERONU
Po włożeniu do ust przylegają do policzka. Gdy ulegną uwodnieniu, testosteron jest uwalniany do jamy ustnej,
skąd podlega absorpcji do krążenia układowego. Tabletki wymienia się co 12-14 godzin. Zaletą tej postaci hor-
monu jest utrzymywanie się zwiększonego jego stężenia jedynie przez 1,5-4 godziny.
Wyniki badań III fazy dowiodły jednak, że część chorych nie toleruje obecności obcej substancji w jamie ustnej,
a u niektórych uzębienie powodowało przemieszczenie tabletki. Ponadto wchłanianie przezpoliczkowe jest naj-
silniejsze wkrótce po włożeniu tabletki, natomiast później zmniejsza się tak, że stężenie testosteronu spadało
do wartości podprogowych.
DROGA PRZEZSKÓRNA
Zaletą przezskórnej drogi podawania hormonu jest rytm dobowy jego stężenia najbardziej zbliżony do fizjolo-
gicznego. Istnieją dwie formy przezskórnego podawania testosteronu: plastry i żel.
a) Plastry są dostępne w postaci przeznaczonej zarówno do stosowania blisko skóry moszny, jak i w oko-
licach pozagenitalnych. Testosteron podawany tą drogą unika efektu pierwszego przejścia przez wą-
trobę i, w porównaniu z podaniem doustnym, w mniejszym stopniu grozi rozwojem policytemii.
b) Alternatywną drogą przezskórnego podania testosteronu jest zastosowanie żelu w postaci 1% alkoho-
lowego roztworu hormonu. Około 10% zastosowanej dawki ulega wchłonięciu do krążenia układowe-
go. Ze względu na unikanie efektu pierwszego przejścia, dawka leku równa 5-10 g żelu na dobę w pełni
zastępuje endogenne wytwarzanie tego hormonu.
Skóra odgrywa rolę rezerwuaru i uwalnia testosteron do krążenia układowego w sposób ciągły przez 24 h. Efekt
podania przezskórnego jest bardzo dobry – pojedyncza dawka zaaplikowana na dobę przywraca stężenie tes-
142
tosteronu do wartości fizjologicznej i pozostaje ono stabilne przez 24 godziny. Przerwanie podawania żelu po-
woduje szybką normalizację stężenia hormonu, co ma istotne znaczenie, kiedy planuje się koniec leczenia.
Wadami tego preparatu są wysoka cena oraz konieczność codziennego przyjmowania. Ponadto, mimo że żel
wysycha szybko, teoretycznie, kontakt skórny może powodować przenoszenie testosteronu na kobiety lub dzie-
ci. Pacjentom zaleca się więc, by wcierali żel w górną część ramienia, skórę bioder lub brzucha.
LECZENIE ANDROPAUZY A FUNKCJE SEKSUALNE
Większość z pacjentów (choć nie wszyscy) pod wpływem podawania hormonu doświadcza poprawy libido.
U osób z graniczną wartością stężenia testosteronu uprzednie podanie tego hormonu zwiększa efektywność te-
rapii inhibitorami fosfodiesterazy typu 5. Wynika to z faktu, że testosteron jest konieczny do pełnej ekspresji
syntazy tlenku azotu, enzymu mającego kluczowe znaczenie w prawidłowej erekcji.
LECZENIE ANDROPAUZY A FUNKCJE KOGNITYWNE I NASTRÓJ
Testosteron może hamować odkładanie się złogów amyloidu, jak również syntezę cytokin prozapalnych, którym
przypisuje się istotną rolę w patogenezie choroby Alzheimera. Ponadto, ułatwia on komunikację międzyneuro-
nalną. Badania z udziałem nielicznych grup oraz z zastosowaniem różnych testów neuropsychologicznych wska-
zują na lepszą pamięć werbalną i rozpoznawanie przestrzenne.
TERAPIA TESTOSTERONEM A TKANKA KOSTNA
Nie ma przekonujących dowodów na to, że leczenie hormonalne zmniejsza ryzyko złamań w grupie mężczyzn
w podeszłym wieku. Wpływ hormonu na gęstość mineralną tkanki kostnej wydaje się uzależniony od wyjścio-
wego stężenia tego hormonu, będąc znacznie silniejszym u pacjentów z jawną niewydolnością gonad niż wśród
osób, u których funkcja hormonalna jąder mieści się w granicach normy.
LECZENIE ANDROPAUZY A ZABURZENIA METABOLICZNE
Na skutek stymulującego wpływu na aktywność lipazy triacyloglicerolowej w wątrobie, testosteron zwiększa kli-
rens HDL. Zmniejszanie stężenia tej frakcji cholesterolu jest jednak ograniczone przez powstające w wyniku aro-
matyzacji estrogeny. Pojawiający się w wyniku konwersji androgenów estradiol, gromadząc się w adipocytach,
stymuluje ekspresję receptorów dla LDL. W tkance tłuszczowej testosteron nasila lipolizę.
Obecnie zalecane w leczeniu andropauzy dawki hormonu mają zasadniczo niewielki, przy tym niekiedy korzyst-
ny, wpływ na profil lipidowy. Efekt ten zależy od typu androgenu i drogi jego podania.
lek droga chol. całk. LDL HDL 3G

mesterolon p.o.    
undecylan testoste-
p.o.  
ronu (małe dawki)
dihydrotestosteron przezskórnie   x x
estry testosteronu i.m.   
W przypadku stosowania zbyt dużych dawek hormonu u mężczyzn bez wykładników hipogonadyzmu, może do-
chodzić do wzrostu aktywności lipazy wątrobowej, która na skutek zmniejszenia rozmiaru cząsteczki LDL zwięk-
sza zawartość silnie aterogennej frakcji małych, gęstych LDL.
143
TERAPIA TESTOSTERONEM A RYZYKO SCHORZEŃ UKŁADU KRĄŻENIA
Większość przeprowadzonych badań nie wykazała istotnego zwiększenia liczby incydentów sercowo-naczynio-
wych, takich jak zawał serca, dusznica bolesna czy też udar mózgu, u osób leczonych testosteronem. Istnieją
nawet dane przemawiające za możliwym korzystnym wpływem na schorzenia układu krążenia.
Krótkotrwałe badania wykonane u chorych na chorobę wieńcową w średnim wieku wykazały zmniejszenie bólu
w klatce piersiowej oraz poprawę obrazu EKG w czasie próby wysiłkowej. Podawanie testosteronu poprawiało
wartość elektrokardiograficznych wykładników niedokrwienia serca niezależnie od tego, czy wartość stężenia
testosteronu znajdowała się w dolnych granicach normy, czy też była mniejsza.
Efekt ten przypisuje się wazodylatacyjnemu działaniu testosteronu, wynikającemu ze stymulacji syntezy tlenku
azotu w śródbłonku naczyniowym.
TERAPIA TESTOSTERONEM A ERYTROCYTOZA
Hormonalna terapia zastępcza testosteronem może powodować nadmierne zwiększenie wartości hematokrytu
z następczym zwiększeniem lepkości krwi. Erytrocytoza jest uważana za stały objaw tej terapii. W większości
przypadków stężenie hematokrytu zwiększało się o 3-5%. Wydaje się, że ryzyko wystąpienia erytrocytozy jest
większe w przypadku domięśniowego podawania testosteronu.
Mimo tych przesłanek, nie opisywano, na szczęście, powikłań zakrzepowo-zatorowych po testosteronie.
LECZENIE ANDROPAUZY A ZESPÓŁ BEZDECHU NOCNEGO
Wyniki nielicznych badań bez grupy kontrolnej mogą przemawiać za ryzykiem powodowania lub zaostrzania
przebiegu zespołu bezdechu nocnego u mężczyzn w młodym i średnim wieku z hipogonadyzmem stosujących
testosteron. Za takim zagrożeniem może przemawiać też częstsze występowanie zespołu u mężczyzn niż kobiet.
TERAPIA TESTOSTERONEM A CHOROBY GRUCZOŁU KROKOWEGO
Nie ma przekonujących dowodów na to, że testosteron podawany w ramach hormonalnej terapii zastępczej
wykazuje niekorzystny wpływ na gruczoł krokowy. Ryzyko wystąpienia raka tego gruczołu zwiększa się bowiem
wówczas, gdy zmniejsza się stężenie hormonu. Natomiast u mężczyzn w młodym wieku, u których stężenie hor-
monu jest największe, ryzyko rozwoju tego nowotworu jest stosunkowo niewielkie.
Ponadto, chociaż mniej nasilone wytwarzanie androgenów oraz zapobieganie ich działaniu na poziomie recep-
torowym powoduje u większości chorych na raka gruczołu krokowego ustępowanie przerzutów, to jednak ko-
mórki raka, które przeżyły, powodują jego nawrót, stając się androgenowo niezależne.
Związku między testosteronową terapią zastępczą a rakiem gruczołu krokowego, choć nie został stwierdzony,
nie można jednak wykluczyć. Terapia testosteronem jest związana z możliwym rozwojem objawowego łagod-
nego przerostu gruczołu krokowego. Powodem może być zwiększona wartość stosunku estrogenów do andro-
genów, zwłaszcza w podścielisku gruczołu krokowego.
U większości mężczyzn objętych tym leczeniem stwierdza się niewielki wzrost stężenia PSA, występujący nieza-
leżnie od wyjściowej jego wartości.
W świetle dostępnych badań, obecność łagodnego przerostu gruczołu krokowego, któremu nie towarzyszą ce-
chy obstrukcji dróg moczowych, nie stanowi przeciwwskazania do substytucyjnego podawania androgenów.
Natomiast za przeciwwskazanie uważa się obecność postaci obstrukcyjnej tego przerostu.
144
Teoretycznie, ryzyko niekorzystnego wpływu na prostatę można zminimalizować, wybierając takie androgeny,
które nie podlegają działaniu 5-α-reduktazy w obrębie samego gruczołu, chociaż taka forma terapii może być
mniej skuteczna ze względu na potencjalnie słabsze oddziaływanie tych leków również na inne tkanki.
INNE UBOCZNE OBJAWY TERAPII ANDROGENAMI
Do najczęściej opisywanych objawów niepożądanych terapii testosteronem należą: trądzik, łojotok, miejscowe
reakcje alergiczne oraz podrażnienie skóry, ból w miejscu iniekcji. Umiarkowane i najczęściej przejściowo wy-
stępujące obrzęki kończyn oraz zatrzymanie płynów (nawet do kilku litrów) są one możliwe, zwłaszcza w ciągu
pierwszych kilku miesięcy terapii zastępczej. Należy o tym pamiętać przy niewydolności serca lub nerek.
U niewielkiej liczby osób leczonych testosteronem występuje tkliwość sutków, a nawet ginekomastia. Powięk-
szenie sutków i ich bolesność uciskowa są często przejściowe i ustępują w miarę kontynuacji leczenia. Nadciś-
nienie tętnicze zdarza się rzadko. Patomechanizm łysienia typu męskiego, obserwowanego niekiedy w czasie
terapii, pozostaje niewyjaśniony.
MONITOROWANIE TERAPII TESTOSTERONEM
Kontrola efektywności terapii testosteronem przez monitorowanie stężenia tego hormonu w surowicy budzi
sporo zastrzeżeń. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy, zaleca się utrzymywanie jego wartości na poziomie zbli-
żonym do średnich wartości oznaczanych u mężczyzn w wieku podeszłym, które zwykle wynoszą 3-4,5 ng/dl Ru-
tynowo wykonywane badania powinny obejmować:
 ocenę stężenia PSA,

 określenie wartości wskaźnika hematokrytowego i stężenia hemoglobiny,
 oznaczenie profilu lipidowego i aminotransferaz.
Wskazany jest również wywiad w kierunku zespołu bezdechu nocnego i stopnia zaburzeń mikcji. Po włączeniu
leczenia, pacjenci powinni być poddani badaniom kontrolnym po upływie 1-2 miesięcy. Kolejne powinny być
wykonywane w pierwszym roku terapii co 3-6 miesięcy, a w następnych latach – co rok.
INHIBITORY 5-ALFA-REDUKTAZY
5-α-reduktaza konwertuje testosteron do dihydrotestosteronu. Istnieją dwa typy reduktazy: typ I, występujący
w większości tkanek, w skórze i w wątrobie oraz typ II, w sterczu i układzie płciowym mężczyzn. Leki z grupy in-
hibitorów 5-α-reduktazy (5ARIs) mają udowodniony wpływ na zmniejszenie rozmiarów stercza poprzez modyfi-
kację stężenia DHT oddziałującego na komórki nabłonkowe i rdzeniowe.
145
ŁYSIENIE ANDROGENOWE
ŁYSIENIE ANDROGENOWE A INHIBITORY 5-ALFA REDUKTAZY
Nadreaktywność jednostki mieszkowo-włosowo-łojowej wiąże się z genetycznie uwarunkowaną nadmierną ak-

tywnością enzymów 5-α-reduktazy typu I i typu II, konwertujących testosteron do DHT w mieszku włosowym.
U kobiet pewną rolę może odgrywać również zmniejszona aktywność enzymu aromatazy, przez co mniejsza
ilość androstendionu ulega przemianie do estronu, będącego prekursorem estradiolu.
W łysieniu leczenie miejscowe oraz ogólne powinny być stosowane równolegle. Istnieją dwie grupy substancji
naturalnych, które, przynajmniej teoretycznie, mogą hamować niszczenie mieszka włosowego przez DHT. Są to
substancje o działaniu:
a) hamującym α-reduktazę (zawarte w liściu pokrzywy, zielonej herbacie, wyciągu z palmy sabałowej),
b) przejściowo rozszerzającym naczynia krwionośne (np. pieprz cayenne czy sok z czarnej rzodkwi).
Występują w roślinach w niskim stężeniu, ich przenikalność przez barierę naskórkową jest minimalna.
LECZENIE MIEJSCOWE
roztwory 2% i 5% minoksydylu
Ma efekt wazodilatacyjny – poprzez otwarcie kanałów potasowych sarkolemmy komórek mięśniówki gładkiej
ścian naczyń krwionośnych. Stymuluje wzrost włosów (indukuje i wydłuża fazę wzrostu [anagenu] i skraca fazę
wypadania [telogenu]). Stwierdzono większe korzyści 5% roztworu niż 2%. Brak działania antyandrogenowego.
Podany miejscowo wchłania się bardzo słabo (ok. 0,3-4,5% przenika do krążenia ogólnego). Po zaprzestaniu le-
czenia ok. 95% minoksydylu jest eliminowane w ciągu 4 dni. Pierwsze rezultaty leczenia, polegające na zwięk-
szeniu liczby włosów meszkowych i zahamowaniu wypadania, powinny się pojawić po upływie 2 mies. systema-
tycznego leczenia. Największe nasilenie wzrostu obserwuje się dopiero po 12 miesiącach stosowania.
Najlepsze wyniki uzyskuje się u młodych pacjentów z łysieniem na szczycie głowy, gorsze wyniki w przypadku
wyłysienia kątów czołowych. Po zaprzestaniu regularnego leczenia szybkość odrostu i wypadania powraca do
stanu wyjściowego. Miejscowo wcierać w skórę głowy 2x/d po 1 ml płynu. Nie przekraczać dawki 2 ml/d.
LECZENIE DOUSTNE
Leki o obwodowym działaniu antyandrogennym:
 spironolakton (u kobiet),
 octan cyproteronu (u kobiet),
 inhibitory 5-α-reduktazy – finasteryd, dutasteryd (u mężczyzn).
Inhibitory 5-alfa-reduktazy (p.o.) są skuteczne u mężczyzn i dosyć dobrze przez nich tolerowane. Są swoistymi
kompetycyjnymi inhibitorami typu II tego enzymu. Są teratogenne. Ich skuteczność u kobiet jest niska.
146
Grupę środków stosowanych tylko u kobiet stanowią leki o działaniu tzw. antyandrogenowym, np. preparat
Diane 35® albo spironolakton. Obniżają one ogólny poziom androgenów (w tym testosteronu), przez co zmniej-
szają dostępność substratu do produkcji DHT. Obok doustnych środków antykoncepcyjnych, są najczęściej sto-
sowane u kobiet z łysieniem androgenowym.
Leki z grupy inhibitorów 5-α-reduktazy (5ARIs) mają udowodniony wpływ na zmniejszenie rozmiarów stercza
poprzez modyfikację stężenia DHT oddziałującego na komórki nabłonkowe i rdzeniowe. Wpływ 5ARIs na wiel-
kość stercza wynika z blokowania enzymu 5-α-reduktazy konwertującej testosteron do DHT, czyli formy aktyw-
nej – odpowiedzialnej za wzrost, proliferację i rozwój prostaty oraz ułatwiającej zanik i apoptozę komórek.
Działanie 5ARIs powoduje obniżenie stężenia DHT i aktywację apoptozy w komórkach stercza, a tym samym –
zmniejszenie jego objętości. Leczenie 5ARIs może odbywać się w monoterapii lub w dwulekowym połączeniu
z lekiem blokującym α-receptory. Obecnie dostępne są dwa preparaty: finasteryd, dutasteryd.
Finasteryd jest substancją mającą powinowactwo tylko do reduktazy typu II, obniża stężenie DHT o 70% w oso-
czu i o 80-85% w komórkach stercza już po 2 tygodniach od podania. Po stosowaniu preparatu przez 12 miesię-
cy objętość stercza zmniejsza się o 18-20%.
Dutasteryd działa równocześnie na oba typy reduktazy: I i II, tym skuteczniej redukując stężenie DHT w porów-
naniu z finasterydem (94-97% vs. 68-85%). Jego działanie wpływa także na zmniejszenie objętości stercza o oko-
ło 23% po 12 miesiącach stosowania, a po 4 latach – o 28%.
Oba preparaty mają działanie niekorzystne pod postacią:
 zaburzeń wzwodu,
 obniżenia libido,
 ginekomastii,
 zaburzeń ejakulacji (mała objętość ejakulatu).
Wpływ dutasterydu na efekty uboczne terapii okazał się przemijający i zmniejsza się w sposób znaczący po roku
stosowania (w porównaniu z finasterydem).
147
HIPERPROLAKTYNEMIA
DIAGNOSTYKA I OBJAWY
Hiperprolaktynemia to surowicze stężenie prolaktyny u mężczyzn <25 µg/l, u kobiet <20 µg/l (1 µg/l odpowiada
21,2 mj.m./l). Krew do badania najlepiej pobrać po godzinnym odstępie od przebudzenia bądź posiłku, a pobra-
niu krwi nie powinien towarzyszyć stres.
Nadmiar prolaktyny hamuje wydzielanie gonadoliberyny w podwzgórzu oraz hormonu folikulotropowego (FSH)
i luteinizującego (LH) w przysadce, bezpośrednio wpływając na syntezę hormonów płciowych, przez co blokuje
owulację i menstruację. Dominującą grupą chorych są kobiety w wieku rozrodczym (25-34 lata), u których hi-
perprolaktynemia występuje ponad 4-krotnie częściej niż u mężczyzn.
Objawy:
 obrzmienie i bolesność piersi, mlekotok, zaburzenia miesiączkowania,

 zmniejszona satysfakcja z życia seksualnego (suchość w pochwie, bolesne stosunki, obniżenie libido),
 u mężczyzn: obniżenie libido, zaburzenia potencji, bóle głowy, zaburzenia widzenia (mroczki przed
oczami, niedowidzenie połowicze kwadrantowe lub jednostronne).
Stężenie prolaktyny >150 µg/l (ok. 3000 mj.m./l) sugeruje obecność gruczolaka przysadki, a >250 µg/l (ok. 5000
mj.m./l) – makrogruczolaka. Przy dużych stężeniach prolaktyny i ubogich objawach należy zlecić zbadanie stęże-
nia makroprolaktyny (dimery i postaci multimeryczne prolaktyny o mniejszej aktywności). Ok. 85-95% krążącej
w surowicy prolaktyny to jej monomery o największej aktywności.
PRZYCZYNY HIPERPROLAKTYNEMII
fizjologiczne choroby ogólnoustrojowe leki

neuroleptyki, anestetyki, przeciw-
przewlekła choroba nerek, PCOS,
stosunek płciowy, posiłek, wysiłek, drgawkowe, hipotensyjne
marskość wątroby, Herpes zoster,
laktacja, stymulacja brodawek (werapamil, metyldopa), agoniści
ciąża urojona, napad padaczkowy,
sutkowych, sen, stres cholinergiczni, estrogeny,
uraz, zabieg chirurgiczny
opiaty, kokaina
LECZENIE HIPERPROLAKTYNEMII
KRYTERIA DO WŁĄCZENIA FARMAKOTERAPII
Leczenia hiperprolaktynemii wymagają pacjenci z makrogruczolakiem przysadki (średnica >1 cm) i mikrogruczo-
lakiem przysadki z współistniejącymi objawami (zaburzenia widzenia, niepłodność, mlekotok, hipogonadyzm,
zaburzenia dojrzewania płciowego.
Nie wymagają leczenia hiperprolaktynemii pacjenci:
 bez objawów,
 kobiety regularnie miesiączkujące z niekłopotliwym mlekotokiem,
 kobiety w okresie pomenopauzalnym z niekłopotliwym mlekotokiem,
 z przypadkowo stwierdzoną hiperprolaktynemią indukowaną lekami.
148
FARMAKOTERAPIA
Leczeniem pierwszego wyboru hiperprolaktynemii jest farmakoterapia za pomocą agonistów dopaminy:
 bromokryptyna – przyjmować w godzinach wieczornych wraz z posiłkiem (minimalizuje działania nie-

pożądane: hipotonia ortostatyczna i dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego),
 kabergolina (wieczorem z posiłkiem, 1-2x na tydzień).
Dawkę zwiększa się co miesiąc, do czasu normalizacji stężenia prolaktyny, przy czym dawki >3 mg/tydzień są
rzadko stosowane. Zgodnie z zaleceniem, preferowane są preparaty kabergoliny (większa skuteczność). Zaleca
się zwiększenie dawki leku do maksymalnie tolerowanej przez chorego, zanim rozważy się decyzję o leczeniu
operacyjnym. Należy pamiętać o możliwych działaniach niepożądanych (niedomykalność zastawek serca).
O oporności na agonistów dopaminy mówi się w przypadku, gdy nie udaje się uzyskać normalizacji stężenia pro-
laktyny przy stosowaniu leku w maksymalnie tolerowanych dawkach oraz gdy stwierdza się redukcję wielkości
zmiany <50%. U chorych opornych na jednego agonistę dopaminy (np. bromokryptynę), należy podjąć próbę
zmiany na inny lek (np. karbegolinę).
Kontrola leczenia:
 po miesiącu od włączenia leku – pomiar stężenia prolaktyny,

 kontrolne badanie MR co 3 miesiące do 12. miesiąca, a potem co 12 miesięcy,
 ocena pola widzenia,
 pacjenci leczeni długotrwale dużymi dawkami wymagają kontroli ECHO serca.
149
HIRSUTYZM
CO TO JEST HIRSUTYZM?
W polskiej populacji występuje u ok. 10% kobiet. Wyróżnia się hirsutyzm idiopatyczny, którego przyczyną jest
zwiększona wrażliwość mieszka włosowego na androgeny, oraz objawowy, który wynika ze wzmożonego wy-
twarzania androgenów w jajniku bądź w korze nadnerczy. Hipertrychoza, czyli uogólniony wzmożony wzrost
włosów mieszkowych, nie jest hirsutyzmem i nie jest spowodowana nadmiernym stężeniem androgenów.
Wzmożone owłosienie na nogach lub rękach często uwarunkowane jest genetycznie, może występować rodzin-
nie i nie powinno być diagnozowane bądź nazywane hirsutyzmem.
Hirsutyzmem określa się stan występowania u kobiet grubych, pigmentowanych włosów końcowych
w typowych dla mężczyzn miejscach – strefach wrażliwych na androgeny.
Najczęstszą przyczyną hirsutyzmu jest PCOS (zespół policystycznych jajników) – jajnik w badaniu USG w PCOS
3
ma zwiększoną objętość (>10 cm ), charakteryzuje się obecnością licznych (>12) drobnych pęcherzyków o śred-
nicy 2-9 mm, ułożonych obwodowo w zrębie. Ten obraz USG może występować też m.in. w:
 hiperprolalaktynemii,
 akromegalii,
 insulinooporności,
 przeroście nadnerczy,
 guzach wirylizujących.
LECZENIE
1. zabiegi kosmetyczne,
2. leczenie miejscowe (11,5% chlorowodorek eflornityny – krem),
3. doustne leki antykoncepcyjne (tabletki dwuskładnikowe),
4. leki o działaniu antyandrogennym,
5. inhibitory 5-α-reduktazy,
6. leki uwrażliwiające na insulinę
LECZENIE MIEJSCOWE
11,5% chlorowodorek eflornityny hamuje aktywność dekarboksylazy ornityny (enzymu kontrolującego wytwa-
rzanie trzonu włosa), która w warunkach fizjologicznych wykazuje wzmożoną aktywność po związaniu dihydro-
testosteronu (DHT) z jego receptorem w skórze. Zablokowanie tego enzymu hamuje wzrost włosów. Efekt dzia-
łania szybko ulega odwróceniu po zaprzestaniu podawania leku.
Działaniami niepożądanymi mogą być: miejscowe podrażnienia skóry, trądzik, zapalenie przymieszkowe, uczu-
cie świądu w miejscu aplikacji. Krem Vaniqa należy nałożyć na skórę twarzy w miejscu pokrytym nadmiernym
owłosieniem dwa razy na dobę, w odstępie co najmniej ośmiogodzinnym. Skuteczność leku wykazano wyłącz-
nie w odniesieniu do owłosienia na twarzy i podbródku. Stosowanie leku należy ograniczyć do tych miejsc.
W badaniach klinicznych wykazano bezpieczeństwo stosowania dawki maksymalnej do 30 gramów na miesiąc.
150
Poprawę można zauważyć w przeciągu ośmiu tygodni po rozpoczęciu leczenia. Kontynuacja leczenia może przy-
nieść dalszą poprawę i jest niezbędna dla utrzymania korzystnych wyników. Po przerwaniu leczenia owłosienie
może powrócić w ciągu ośmiu tygodni do stanu, jaki występował przed leczeniem. Jeżeli w ciągu czterech mie-
sięcy od rozpoczęcia leczenia nie zaobserwuje się korzystnych wyników, leczenie należy przerwać.
TABLETKI DWUSKŁADNIKOWE (ANTYKONCEPCYJNE)
Jednoskładnikowe tabletki antykoncepcyjne zawierają syntetyczny odpowiednik progesteronu (gestagen). Dwu-

składnikowe tabletki antykoncepcyjne, obok gestagenu, zawierają etynyloetradiol.
 Składnik gestagenowy DTA hamuje wydzielanie LH w przysadce i, co za tym idzie, wytwarzanie andro-
genów. Ponadto, hamuje owulację, czyli uwolnienie komórki jajowej. Zmienia też śluz szyjki macicy,
utrudniając transport plemników w drogach rodnych kobiety.
 Składnik estrogenowy podwyższa zaś stężenie SHBG (globuliny wiążącej hormony płciowe), obniżając
wolną frakcję testosteronu. Zawarty w tych preparatach etynyloestradiol hamuje wydzielanie FSH,
uniemożliwiając dojrzewanie pęcherzyków Graffa i, tym samym, komórek jajowych.
DTA zmniejszają również nadnerczową produkcję androgenów oraz aktywność 5-α-reduktazy.
LEKI O DZIAŁANIU ANTY ANDROGENNYM
Antyandrogeny u kobiet w wieku rozrodczym powinny być podawane w połączeniu ze środkami antykoncepcyj-
nymi, gdyż są teratogenne, a u kobiet ciężarnych mogą doprowadzić do feminizacji płodów męskich. Najszerzej
stosowanym lekiem z tej grupy jest pochodna 17-hydroksyprogesteronu – octan cyproteronu. Wykazuje działa-
nie antyandrogenne, działając na receptory w tkankach docelowych – konkurując o wiązanie z DHT.
Wskazania u mężczyzn to:
 nadmierna pobudliwość płciowa,

 leczenie paliatywne nieoperacyjnego raka gruczołu krokowego.
Wskazania u kobiet to objawy ciężkiej androgenizacji: hirsutyzm, łysienie androgenozależne, trądzik, łojotok.
CYPROTERON (OCTAN CYPROTERONU) + ETYNYLOESTRADIOL
Jednofazowy, doustny lek, przeznaczony do leczenia objawów hiperandrogenizacji u kobiet z zapewnieniem do-
ustnej antykoncepcji. Zawarty w nim octan cyproteronu hamuje działanie androgenów w organizmie kobiety.
Kompetycyjnie blokuje wiązanie androgenów z receptorami w narządach. Dzięki temu możliwe jest leczenie
chorób, których przyczynę stanowią wzmożone wytwarzanie androgenów lub szczególna wrażliwość na nie.
Podczas stosowania leku zostaje zahamowana nadmierna aktywność gruczołów łojowych, odgrywających waż-
ną rolę w powstawaniu trądziku i łojotoku, co po 3-4-miesięcznej terapii prowadzi zwykle do wygojenia wykwi-
tów trądzikowych. Zmniejsza się również występujące często równolegle z łojotokiem wypadanie włosów.
Składnik estrogenny:
 hamuje wydzielanie FSH i, wtórnie, dojrzewanie pęcherzyka dominującego w jajniku,

 stabilizuje endometrium, zapobiegając nieregularnym krwawieniom,
 powoduje zwiększenie zawartości receptora progesteronowego w endometrium.
Wskazania: leczenie umiarkowanej i ciężkiej postaci trądziku (z łojotokiem lub bez niego) związanego z wrażli-
wością na androgeny (po niepowodzeniu leczenia miejscowego i ogólnoustrojowej antybiotykoterapii) i/lub hir-
151
sutyzmu u kobiet w wieku rozrodczym. Preparat jest hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym i nie powinien
być stosowany w skojarzeniu z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.
dawkowanie: p.o. 1 tabl. 1x/d o stałej porze przez 21 dni
Zwykle 2-3 dni po przyjęciu ostatniej tabletki pojawia się krwawienie z odstawienia. Przyjmowanie tabletek
z następnego opakowania należy rozpocząć po 7 dniach przerwy, nawet jeśli krwawienie z odstawienia jeszcze
trwa. Złagodzenie objawów następuje po co najmniej 3 mies. leczenia. W przypadku trądziku i łojotoku, odpo-
wiedź na leczenie zwykle uzyskuje się wcześniej niż w przypadku hirsutyzmu.
Zaleca się stosowanie leku przez min. 3-4 cykle po ustąpieniu objawów. Regularne przyjmowanie zapewnia sku-
teczne działanie antykoncepcyjne (na czas leczenia należy przerwać antykoncepcję hormonalną).
SPIRONOLAKTON
Kolejnym lekiem o działaniu antyandrogennym jest spironolakton (antagonista aldosteronu) – w terapii hirsu-
tyzmu wykorzystuje się jego właściwości obniżania wewnątrzkomórkowego stężenia receptora dla DHT (dihy-
drotestosteronu), zmniejszania biosyntezy testosteronu przez hamowanie układu P450, zwiększania obwodo-
wej konwersji testosteronu do estradiolu oraz hamowania działania 5-α-reduktazy w skórze.
Jest lekiem z wyboru u pacjentek z hirustyzmem przebiegającym z nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością

krążenia oraz z otyłością. Połączenie spironolaktonu z dwuskładnikową tabletką antykoncepcyjną może zwięk-
szyć skuteczność terapeutyczną hirustyzmu (gdyż obydwa leki działają w odmienny sposób). W czasie leczenia
należy pamiętać o możliwości wystąpienia hiperkaliemii i konieczności kontroli stężenia kreatyniny w surowicy.
FLUTAMID
Niesteroidowy lek o działaniu antyandrogennym, który blokuje wiązanie DHT z receptorem. W tym działaniu
pośredniczy jego metabolit – hydroksyflutamid. Podczas leczenia obowiązuje monitorowanie prób wątrobo-
wych, ze względu na dużą hepatotoksyczność leku.
KETOKONAZOL
Hamuje steroidogenezę, zarówno nadnerczową, jak i janikową, obniża stężenie androgenów, a przez to reduku-
je objawy hirsutyzmu. Hepatotoksyczność występuje nawet u 10% pacjentów.
5-α-reduktaza hamuje konwersję obwodową testosteronu do DHT.
FINASTERYD
Lek szeroko stosowany w łagodnym przeroście gruczołu krokowego i w łysieniu androgenowym u mężczyzn.
W hirsutyzmie: 5 mg/24 h. U kobiet w wieku rozrodczym przy podaży leku należy stosować efektywną antykon-
cepcję. Ma słabsze działanie w leczeniu hirsutyzmu od leków antyandrogennych.
LEKI UWRAŻLIWIAJĄCE NA INSULINĘ
Metformina oraz tiazolidynendiony zwiększają wrażliwość na insulinę, zmniejszają hiperinsulinemię oraz obni-
żają stężenie androgenów u kobiet z PCOS. Ich skuteczność w terapii hirsutyzmu jest słabo udokumentowana.
152
CHOROBA PARKINSONA I LEKI PRZECIWPADACZKOWE – WYKŁAD 28
CHOROBA PARKINSONA
FIZJOLOGIA
Układ pozapiramidowy bierze udział w regulacji napięcia mięśniowego, koordynacji i modulacji ruchów. Typo-
wymi jego chorobami są: ch. Parkinsona, drżenie samoistne, ch. Huntingtona, dystonia oraz choroba tików.
Dopamina jest prekursorem w biosyntezie noradrenaliny i adrenaliny, ale również samodzielnym neuroprzekaź-
nikiem. Dopamina powstaje z L-dopy, która tworzona jest z tyrozyny. Receptory dla dopaminy dzielimy na gru-
py D1 (D1, D5) i D2 (D2, D3, D4). Ta pierwsza odpowiada za nasilenie aktywności cyklazy adenylowej i wzrost
stężenia cAMP w komórce, a druga – obniża aktywność cyklazy lub nie ma na nią wpływu.
PATOFIZJOLOGIA
W chorobie Parkinsona dochodzi do przedwczesnego, postępującego zwyrodnienia neuronów DA układów nig-

rostriatalnego, mezokortykolimbicznego i podwzgórzowego. W późniejszym okresie dołączają zmiany degene-
racyjne neuronów cholinergicznych, serotoninergicznych, noradrenargicznych i peptydowych. W badaniu mik-
roskopowym i MRI widoczna jest depigmentacja istoty czarnej śródmózgowia.
GDY WYSTĄPIĄ PIERWSZE OBJAWY, DOSZŁO JUŻ DO 60-70% UBYTKU NEURONÓW DA.
Konsekwencje uszkodzenia neuronów DA części zbitej istoty czarnej:
 deficyt DA w prążkowiu,
 przewaga funkcjonalna neuronów ACh i Glu w stosunku do DA,
 kompensacyjna nadwrażliwość receptorów D1 i D2,
 utrata punktu uchwytu działania L-dopy (zakończenia n. DA),
 wnikanie L-dopy do neuronów innych szlaków DA (m.in. do mezolimbicznego),
 wnikanie L-dopy do innych neuronów (m.in. serotoninergicznych).
Jedynym pewnym czynnikiem ryzyka PD jest wiek.
OBJAWY
 bradykinezja – spowolnienie i zubożenie ruchu,

o mikrografia, maskowatość twarzy, zaburzenia mowy,
o chód małymi, szurającymi krokami, brak balansowania rękami,
o napady bezruchu, zwolnienie aktywności codziennego życia,
 sztywność mięśni – objaw koła zębatego, bóle,
 drżenie – głównie spoczynkowe,
 zab. postawne – dot. równowagi, wstawania, pochylona sylwetka, upadki, zgięciowe ustaw. kończyn,
 upośledzenie węchu, parestezje,
 zaburzenia snu i rytmu dobowego,
 zaburzenia wegetatywne:
o zaparcia, zaburzenia funkcji pęcherza moczowego,
o ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego, zaburzenia erekcji,
o obfite pocenie, zab. termoregulacji, ślinienie lub suchość w ustach, zaburzenia połykania,
 objawy intelektualne – bradyfrenia, upośledzenie orientacji wzrok.-przestrz., otępienie,
 objawy psychiczne – depresja, lęk, psychoza polekowa
153
PRZEBIEG CHOROBY PARKINSONA
Pierwsze objawy to pogorszenie sprawności kończyny (mikrografia, utykanie, niesprawność ręki), drżenie, zabu-
rzenia chodu, pochylenie sylwetki ciała, ogólne spowolnienie i zubożenie ruchu. Mniej typowym początkiem
mogą być objawy bólowe, depresja i zaburzenia intelektualne. Przebieg jest powoli postępujący – możliwe są
okresy stacjonarne i przyspieszonej progresji. Rokowanie co do wyleczenia jest złe.
LECZENIE CHOROBY PARKINSONA
W odróżnieniu od innych degeneracyjnych schorzeń układu nerwowego, w PD istnieje leczenie objawowe, któ-
re może wielu chorym zapewnić kilka lat dobrego funkcjonowania i istotnie wydłużyć czas przeżycia. W żadnej
terapii nie potwierdzono działania zwalniającego lub odwracającego postęp choroby.
Początkowo stosuje się postępowanie ogólne – zachowanie dotychczasowych aktywności, zwalczanie depresji,
rehabilitację ruchową (!). Postępowanie niefarmakologiczne jest niezbędne dla dobrego efektu leczenia.
Lewodopa pozostaje najbardziej efektywnym leczeniem farmakologicznym i większość chorych ostatecznie wy-
maga jej zastosowania. Komplikacje długotrwałej farmakoterapii nakazują właściwe podejmowanie decyzji te-
rapeutycznych we wczesnym okresie choroby. Leczenie rozpoczyna się, gdy nie wystarcza już postępowanie
ogólne, a objawy narastają. Czasem również wymagają tego sytuacje zawodowe i domowe.
Leczenie neurochirurgiczne jest ważnym elementem w okresie rozwiniętej PD, choć nie wszyscy pacjenci mają
do niego dostęp i wskazania. Leczeniem chirurgicznym ch. Parkinsona jest uszkadzanie struktur mózgu (np. ją-
der podkorowych, wzgórza), bądź wszczepianie do nich specjalnych elektrod stymulujących. Takie zabiegi prze-
prowadzane są wówczas, gdy leczenie farmakologiczne jest nieskuteczne.
LEWODOPA
Prekursor dopaminy. Lewodopa (LD) jest obecna na rynku farmaceutycznym od blisko 40 lat. Pod względem si-
ły działania oraz mechanizmu, który najbardziej spośród wszystkich dostępnych leków podobny jest do mecha-
nizmów fizjologicznych, pozostaje ona tzw. złotym standardem w leczeniu choroby Parkinsona (ChP).
W miarę postępu choroby, obserwuje się stopniowy spadek jej skuteczności. Aby zwiększyć poziom lewodopy
w organizmie, dodaje się do niej tolkapon i entakapon, czyli inhibitory enzymu rozkładającego lewodopę. Dopa-
mina jest rozkładana w zakończeniach presynaptycznych przez monoaminooksydazę B (MAO-B) oraz katecholo-
tleno-metylotransferazę (COMT). Ulega ona także zjawisku wychwytu zwrotnego.
WCHŁANIANIE
Lewodopa po podaniu doustnym wchłania się w j. cienkim na drodze aktywnego transportu. Jest to newral-
giczny punkt, w którym może dojść do wahań w jej absorpcji związanych z konkurencyjnym wchłanianiem fe-
nyloalaniny, leucyny i waliny, pochodzących z białka pokarmowego. Również spowolnienie perystaltyki oraz
opóźnienie przechodzenia LD z żołądka do jelita cienkiego mogą osłabiać i/lub opóźniać jej przyswajalność.
Aby uzyskać pożądany efekt kliniczny, należało podawać kilka gramów LD, co w oczywisty sposób wywoływało
obserwowane także dziś działania niepożądane. Były one związane z obwodową konwersją LD do dopaminy i jej
działaniem na pole najdalsze (niechronione barierą krew-mózg).
Dopiero wprowadzenie inhibitorów obwodowej dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych do stosowania

łącznie z LD (w Stanach Zjednoczonych – karbidopa, w Europie – benserazyd) spowodowało zmniejszenie tej
154
konwersji, a w efekcie – większego stopnia przechodzenie LD do mózgu (dopamina nie przechodzi przez barierę
krew-mózg) i, tym samym, zmniejszenie dawek leku.
DAWKOWANIE
Odpowiedź na LD jest indywidualna, niektórzy chorzy we wczesnym okresie wymagają dawek nawet ok. 1000
mg/dobę. Jeżeli nie obserwuje się poprawy, trzeba wziąć pod uwagę, że chory może mieć jakąś postać atypo-
wego parkinsonizmu, gdzie reakcja na LD jest zdecydowanie słabsza.
We wczesnym okresie największy problem podczas wprowadzania LD stanowią nudności i wymioty oraz niedo-
ciśnienie tętnicze. Zaleca się podawanie leku po posiłkach (w okresie późniejszym jednakże, kiedy na te objawy
rozwinie się tolerancja, lepiej podawać lek na czczo – godzinę przed posiłkiem lub 2 godz. po posiłku, aby unik-
nąć konkurencji z aminokwasami pokarmowymi). Dawka leku powinna być zwiększana stopniowo i podawana
przynajmniej 3 razy na dobę (rozpoczynamy zwykle od dawki 3x50/12,5 mg).
Stopień zwiększania dawki zależy od tolerancji i poprawy klinicznej (najlepiej dokonywać zmian w odstępach 2-
4-tygodniowych – nie ma badań na ten temat). W razie wystąpienia nudności i wymiotów, można podać dom-
perydon w dawce 10-20 mg na 0,5 godz. przed podaniem LD. Lek ten nie nasila objawów zespołu parkinsonow-
skiego (nigdy nie podajemy metoklopramidu, który blokuje receptory dopaminy).
Odstawienie leku musi być stopniowe, aby uniknąć groźnego dla życia powikłania, jakim jest zespół parkinso-
nizm-gorączka (podobny do złośliwego zespołu neuroleptycznego). W sytuacji przymusowego odstawienia (np.
z powodu operacji) należy bacznie monitorować chorego; dobrą opcją zastępczą może być podawanie rotygoty-
ny dostępnej w plastrze (system transdermalny) lub wlewów dożylnych amantadyny.
FARMAKOKINETYKA
Stężenie maksymalne w osoczu w przypadku preparatów standardowych obserwuje się po 0,5-1 godz., podczas
gdy w przypadku postaci o przedłużonym działaniu – po 1,5-2,5 godz. Okres półtrwania wynosi odpowiednio
1,5-2 godz. lub 5-6 godz. Metabolity powstałe z rozpadu dopaminy na drodze enzymatycznej, w wyniku dzia-
łania COMT i MAO-B, są wydalane z moczem. Lewodopa nie łączy się z białkami krwi.
Istnieją również powikłania długotrwałego leczenia – fluktuacje ruchowe (powrót objawów parkinsonowskich
pod koniec działania dawki). Czas działania lewodopy skraca się i pojawiają się nagłe wyłączenia, opóźnienie
1
działania, słaba reakcja, a nawet brak reakcji na pojedynczą dawkę. Innym powikłaniem są dyskinezy . Kolejnym
działaniem niepożądanym leczenia są zaburzenia psychiczne spowodowane pobudzeniem receptorów dopami-
nergicznych znajdujących się w korze mózgu: omamy, urojenia, pobudzenie, depresja.
Chory może znaleźć się w sytuacji, kiedy przez większość dnia ma dyskinezy lub silny bezruch, a okres ko-
rzystnego działania leków – bez objawów ubocznych – stale się skraca. Po zażyciu leków długo oczekuje na ich
skutek, doznając w tym czasie przykrych dolegliwości (bolesne kurcze mięśni, nasilone drżenie), poprzedzają-
cych nastąpienie właściwego efektu leczniczego.
Innymi komplikacjami bywają nieprzewidywalne (niezależne od pory przyjmowania leków) występowanie na-
padów bezruchu (tzw. „freezing”) lub nagłe przełączenia („on-off”) między złą a dobrą sprawnością.
1
niezależne od woli nieskoordynowane ruchy (zwykle u chorych z fluktuacjami)
155
 Ruchy pląsawicze, przypominające niepokój ruchowy lub taniec, z trudnością pozostania w miejscu
przez dłuższą chwilę, to dyskinezy szczytu dawki.
 Bolesne kurcze mięśni z wykręcaniem kończyny (np. podwijaniem stopy) to dystonia końca dawki.
Dyskinezy pląsawicze, występujące w okresie najsilniejszego działania leku, mogą być męczące fizycznie. Często
jednak nie są problemem dla chorego, szczególnie gdy ich obecność łączy się z dobrą sprawnością ruchową.
Wówczas pacjent woli ten stan niż pozostawanie w bezruchu.
Wyróżniamy też dyskinezy dwufazowe, które pojawiają się na początku wchłaniania leku oraz kiedy jego ilość
w organizmie maleje. Mają one postać nietypowego drżenia o dużej amplitudzie.
DLA KOGO BĘDZIE DOBRYM WYBOREM?
U starszych osób częściej występują zaburzenia funkcji poznawczych, są oni także narażeni na szybszy rozwój
tych zaburzeń oraz objawów psychotycznych, co przemawia na korzyść wyboru LD (większe ryzyko zaburzeń
psychotycznych po agonistach, zaburzenia poznawcze stanowią dla nich istotny czynnik ryzyka).
U chorych z niskim ciśnieniem tętniczym (hipotonią) lekiem bezpieczniejszym (mniej obniżającym ciśnienie)
będzie także LD. W praktyce, w wielu algorytmach zaleca się rozpoczynanie zawsze od LD u chorych powyżej
70. roku życia (krótszy oczekiwany okres przeżycia, leczenie od razu możliwie najskuteczniejsze, mniejsze ryzy-
ko rozwoju fluktuacji i dyskinez).
U pacjentów młodszych, aktywnych zawodowo, wybór jest bardzo trudny – z jednej strony korzystne może być
zaproponowanie terapii jak najbardziej skutecznej objawowo, a więc LD (taka jest niekiedy decyzja chorego,
który chce być jak najbardziej aktywny w pracy, bez względu na możliwe powikłania), z drugiej strony – terapii
mogącej odsunąć w czasie pojawienie się fluktuacji i dyskinez. Większość ekspertów w grupie młodych chorych
zaleca raczej stosowanie agonistów dopaminy w monoterapii.
Niemniej jednak, należy pamiętać, że agoniści wywołują więcej działań niepożądanych w postaci senności,
większego ryzyka wystąpienia halucynacji, hipotonii, obrzęków oraz objawów zespołu utraty kontroli impulsów
(patologiczne zakupy, hazard, hiperseksualność).
W przypadku LD częściej może natomiast dochodzić do zespołu dysregulacji dopaminowej, polegającego na

zwiększaniu dawek leku z powodu nieuzasadnionej potrzeby poprawy sprawności ruchowej.
U części chorych można zatem zalecić terapię mieszaną: małymi dawkami LD i większymi agonisty, zwłaszcza
we wcześniejszym początku choroby. Dawkę LD zwiększamy stopniowo (zawsze też stopniowo redukujemy,
w razie potrzeby), aby uniknąć objawów niepożądanych.
AGONIŚCI RECEPTORÓW DLA DOPAMINY
Leki stosowane u pacjentów do 70. r.ż.
ROTYGOTYNA
Agonista receptorów dopaminergicznych D3/D2/D1 nienależący do pochodnych alkaloidów sporyszu, przezna-

czony do leczenia choroby Parkinsona. Działanie rotygotyny wiąże się z aktywacją receptorów D 3, D2 i D1 sko-
rupy jądra ogoniastego w mózgu. Rotygotyna łagodzi objawy we wczesnym okresie idiopatycznej choroby Par-
kinsona. Po naklejeniu plastra uwalnia się w sposób ciągły i wchłania się przez skórę.
156
ROPINIROL
Agonista receptorów dopaminowych D2 i D3. Prawdopodobny mechanizm działania związany jest z pobudza-
niem postsynaptycznych receptorów D2 w obrębie jądra ogoniastego i skorupy. Poprzez działanie na podwzgó-
rze i przysadkę mózgową, lek hamuje wydzielanie prolaktyny.
PRAMIPEKSOL
Wybiórczy agonista receptorów dopaminowych D2, D3 i D4. Hamuje syntezę, uwalnianie i metabolizm dopami-
ny. Pobudzając receptory dopaminowe w prążkowiu, łagodzi hipokinetyczne objawy ch. Parkinsona.
PIRYBEDYL
Agonista receptorów dopaminowych D2 i D3. Zwiększa przepływ krwi w tętnicach udowych.
ŚRODKI OSŁABIAJĄCE P RZEKAŹNICTWO CHOLINERGICZNE
Stosowane w początkowym okresie leczenia. Mają przede wszystkim łagodzić drżenie.
LECZENIE NEUROMODULACYJNE
SELEGILINA
Wybiórczy i nieodwracalny inhibitor monoaminooksydazy B (MAO-B). Hamuje powtórny wychwyt amin kate-
cholowych w zakończeniach nerwowych. Działa hamująco na presynaptyczne receptory dopaminowe. Zwiększa
stężenie dopaminy w OUN. Stosowanie selegiliny w skojarzeniu z lewodopą prowadzi do zwiększenia aktyw-
ności dopaminergicznej w prążkowiu i umożliwia zmniejszenie dawki lewodopy.
Wczesne stadia ch. Parkinsona – w monoterapii znacząco opóźnia czas włączenia lewodopy, może zapobiegać
występowaniu dobowych fluktuacji ruchowych i pozwala na utrzymanie zdolności pacjenta do pracy.
Nie należy stosować w skojarzeniu z:
 selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny,

 trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi,
 sympatykomimetykami,
 petydyną i innymi opioidami,
 inhibitorami MAO.
P.o. 5-10 mg/d (rano lub w dawce podzielonej: rano i wczesnym popołudniem). Dawka maksymalna to 10 mg
na dobę. W przypadku łącznego podawania z lewodopą, zalecane jest zmniejszenie wcześniej stosowanej dawki
lewodopy o ok. 30%.
RASAGILINA
Silny nieodwracalny wybiórczy inhibitor monoaminooksydazy B (MAO-B). Zwiększa zewnątrzkomórkowe stęże-

nie dopaminy w prążkowiu, co prowadzi do zwiększenia aktywności dopaminergicznej w OUN.
157
AMANTADYNA
Stosowana w początkowym okresie leczenia. Ma na celu zwiększenie uwalniania dopaminy produkowanej przez
organizm. Wlewy z amantadyny są stosowane niekiedy w celu zmniejszenia dyskinez pląsawiczych poprzez od-
stawienie na kilka dni LD („wakacje” od lewodopy) z zabezpieczeniem chorego przed rozwojem zespołu parkin-
sonizm-gorączka.
Ułatwia uwalnianie dopaminy na poziomie prążkowia, zmniejsza objawy jej niedoboru w chorobie Parkinsona –
akinezje i, w mniejszym stopniu, drżenie. Wykazuje również działanie wirusostatyczne – hamuje uwalnianie ma-
teriału genetycznego wirusa grypy typu A z nukleokapsydu do komórki i dalsze etapy jego replikacji.
P.o., tabletki przyjmować rano i po południu, do godz. 16.00. Początkowo 100 mg 1x/d przez 4-7 dni, następnie,
w razie konieczności, dawkę zwiększać o 100 mg w odstępach tygodnia. Zwykle stosuje się 100-300 mg 2x/d.
158
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
MECHANIZM DZIAŁANIA
Hamowanie kanałów jonowych sterowanych napięciem jest typowym mechanizmem działania leków przeciw-
padaczkowych:
 leki przeciw napadom częściowym hamują kanały sodowe sterowane napięciem,


2+
leki przeciw napadom nieświadomości hamują sterowane napięciem kanały Ca .
Leki przeciwpadaczkowe osiągają efekt przeciwdrgawkowy dzięki blokowaniu napięciowozależnych kanałów so-
2+
dowych, nasileniu działania GABA oraz zmniejszeniu depolaryzującego dokomórkowego napływu Ca , zapobie-
ganiu uwalnianiu się pobudzających aminokwasów oraz hamowaniu przekaźnictwa glutaminergicznego w ob-
rębie receptorów NMD.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA NAPIĘCIOWOZALEŻNE KANAŁY SODOWE
(OKS)KARBAMAZEPINA, KWAS WALPROINOWY, FENYTOINA, LAMOTRYGINA
Hamowanie wzbudzeń o dużej częstotliwości odbywa się za pośrednictwem zmniejszenia zdolności kanałów so-
dowych do powrotu ze stanu inaktywacji. Inaktywacja powoduje okres refrakcji bezwzględnej. Po powrocie ze
stanu inaktywacji, kanały sodowe mogą uczestniczyć w następnym potencjale czynnościowym. Wskazania:
 proste i złożone napady częściowe, uogólnione napady kloniczno-toniczne,

 nie nadaje się do leczenia napadów typu absences,
 neuralgie nerwu trójdzielnego, bóle neuropatyczne,
 zapobieganie napadom w zespole odstawienia alkoholowego,
 profilaktyka nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej.
KWAS WALPROINOWY
Oprócz blokowania kanałów sodowych, zwiększa stężenie GABA w szczelinie synaptycznej (m.in. przez zahamo-
wanie enzymów eliminujących GABA). Dodatkowym wskazaniem jest profilaktyka migreny.
FENYTOINA
Działa silnie przeciwpadaczkowo i słabo uspokajająco. Jej rzadkim objawem niepożądanym jest hiperplazja dzią-
seł. U 10% pacjentów pojawia się nadmierne owłosienie. Inne możliwe działania niepożądane to ataksja chodu,
zawroty głowy i oczopląs.
LEKI NASILAJĄCE DZIAŁANIE GABA
FENOBARBITAL, PRIMIDON, KLONAZEPAM, DIAZEPAM, LORAZEPAM, WIGABATRYNA, TIAGABINA
Leki hamują napady poprzez regulację hamowania synaptycznego za pośrednictwem GABA, działając na odręb-
ne miejsca w synapsach. Podstawowy receptor postsynaptyczny dla uwalnianego w synapsie GABA to GABA-A.
-
Aktywacja receptora GABA-A hamuje komórkę postsynaptyczną poprzez zwiększenie napływu jonów Cl do niej,
co zwykle prowadzi do hiperpolaryzacji neuronu.
159
Drugi mechanizm wzmacniania hamowania synaptycznego za pośrednictwem GABA jest związany z tiagabiną,
blokującą działanie przenośnika GABA (GAT-1) oraz hamującą neuronalny i glejowy wychwyt GABA.
FENOBARBITAL
Nasila hamujące działanie GABA wskutek allosterycznego oddziaływania w obrębie receptorów GABA-A. Wska-
zaniami są m.in. napady grand-mal oraz stany padaczkowe. Zmniejsza on działanie karbamazepiny, lamotrygi-
ny, fenytoiny, kwasu walproinowego oraz leków steroidowych.
WIGABATRYNA
Nieodwracalnie hamuje GABA-transaminazę (enzym niezbędny w procesie rozkładu cząsteczki GABA). Lek po-
woduje zawężenie pola widzenia.
TIAGABINA
Hamuje selektywnie wychwyt zwrotny GABA ze szczeliny synaptycznej i w ten sposób nasila jego działanie.
LEKI O INNYM MECHANIZMIE DZIAŁANIA
GABAPENTYNA
Jest strukturalnie podobna do cząsteczki GABA, ale nie posiada jej właściwości. Prawdopodobnie hamuje prze-
kaźnictwo glutaminergiczne oraz blokuje ośrodkowe kanały wapniowe typu L. Jej wchłanianie ulega zmniejsze-
niu przy jednoczesnym zażywaniu środków przeciw nadkwasocie z magnezem lub glinem.
TOPIRAMAL
Blokuje napięciowozależne kanały sodowe, hamuje przekaźnictwo glutaminergiczne, blokuje karboanhydrazy

i nasila przekaźnictwo GABA-ergiczne. Podwyższa ryzyko kamicy nerkowej.
FELBAMAT
Ingeruje w miejsca wiązania glicyny w obrębie receptora NMDA. Nasila przekaźnictwo GABA-ergiczne. Przy jego
stosowaniu należy mieć na uwadze ryzyko wystąpienia anemii aplastycznej (co 2 tygodnie wykonuje się morfo-
logię krwi oraz próby wątrobowe).
PODSUMOWANIE
Mechanizm działania leków przeciwpadaczkowych mieści się w trzech głównych kategoriach. Leki skuteczne
przeciw najczęstszym napadom padaczkowym (częściowym i wtórnie uogólnionym drgawkom toniczno-klonicz-
nym) działają poprzez ograniczenie ciągłego, powtarzającego się wzbudzania neuronów (przewaga stanu inak-
tywacji kanałów sodowych sterowanych napięciem) i nasilenie hamowania synaptycznego przez GABA.
Leki stosowane w napadach nieświadomości, rzadszej postaci napadów padaczkowych, hamują aktywację ka-
2+
nału Ca sterowanego napięciem, znanego jako kanał T.
W przypadku niewystępowania napadów przez okres trzech lat, może zostać podjęta próba odstawienia leków.
Lek należy odstawiać wówczas stopniowo, przez okres 6-12 miesięcy, pod kontrolą EEG.
160
NEUROLEPTYKI – WYKŁAD 29
NEUROLEPTYKI
TRANKWILIZATORY DUŻE
WSTĘP
Dopamina stymuluje receptory dopaminergiczne, które, ze względu na budowę molekularną i właściwości far-
makologiczne, podzielono na podrodziny D1 i D2. Do podrodziny D1 (D1-like) zalicza się receptory D1 oraz D5,
które indukują wzrost syntezy cyklicznego AMP (cAMP) i zwiększają aktywność neuronów dopaminergicznych.
Do podrodziny D2 (D2-like) należą receptory D2, D3 i D4, które hamują syntezę cAMP, co koreluje z obniżeniem
aktywności neuronów dopaminergicznych. Efekt ośrodkowego działania receptorów zależy od współdziałania
obu grup receptorów. Dopamina hamuje też wydzielanie prolaktyny i odruch wymiotny.
Szlaki, których przekaźnikiem jest dopamina:
 mezolimbiczny (emocje),
 mezokortykalny,
 nigrostriatalny (napęd, koordynacja, napięcie mięśniowe),
 guzkowo-lejkowy.
Wyrzuty dopaminy w organizmie wywołują euforię – dzieje się tak m.in. po spożyciu narkotyków, przy zdoby-
waniu jedzenia, w czasie aktywności seksualnej czy agresji. Odpowiada to za odczuwanie przyjemności.
SCHIZOFRENIA
Objawy psychotyczne w schizofrenii dzieli się na:
a) pozytywne (wytwórcze) – urojenia, halucynacje,

b) negatywne – stępienie uczuciowe, autyzm, brak zainteresowań, zubożenie słownictwa itd.
W schizofrenii w szlaku mezolimbicznym mamy za dużo dopaminy, a w szlaku mezokortykalnym jest jej za ma-
ło. Pacjenci mający predyspozycje do zachorowania na schizofrenię mają mniejszą objętość istoty szarej, a ich
istota biała ma charakterystyczną budowę – ośrodki w korze mózgu położone blisko siebie mają nieprawidłowe
połączenie, zaś prawidłowe połączenie występuje między tymi ośrodkami, które są od siebie odległe.
U osoby z predyspozycjami do zachorowania na schizofrenię pierwszy epizod choroby pojawia się najczęściej po
spożyciu substancji psychoaktywnych lub podczas działania przewlekłego stresu.
<opisy objawów pomijam, i tak was tym będą katować na psychiatrii>
NEUROLEPTYKI JAKO GRUPA
Neuroleptyki stanowią grupę niejednorodną pod względem budowy chemicznej. Cechą charakteryzującą grupę
jest hamujący wpływ na receptory dopaminergiczne (od tego zależy ustąpienie objawów wytwórczych).
EFEKTY DZIAŁANIA
Głównym działaniem jest działanie przeciwpsychotyczne (układ mezolimbiczny DA). Neuroleptyki znoszą obja-
wy wytwórcze (omamy, urojenia) i objawy osiowe (np. stępienie uczuciowe, autyzm). Niektóre z nich znoszą
także objawy depresyjne. Leki te nie wpływają istotnie na świadomość i zdolności intelektualne.
161
Inne efekty to działania: przeciwwymiotne (blokada D2 w obszarze chemorecepcyjnym opuszki), pobudzanie

wydzielania prolaktyny (blokada receptorów D2 w podwzgórzu) oraz działanie hipotermiczne (blokowanie prze-
kaźnictwa w podwzgórzu). Działania te są częstsze po neuroleptykach klasycznych.
Jednocześnie neuroleptyki blokują także inne typy receptorów:
 receptory α1 – działanie uspokajające, hipotonia, zawroty głowy, senność,

 receptory M – suchość w jamie ustnej, zaparcia, tachykardia, osłabienie blokady receptorów D2,
 receptory 5-HT2A – osłabienie blokady receptorów D2.
WSKAZANIA
 schizofrenia,  wymioty,
 psychozy urojeniowe,  premedykacja,
 stany maniakalne,  otępienia
 stany lękowe, napięciowe, dysforyczne,
Oprócz wyżej wymienionych, leki przeciwpsychotyczne stosuje się także w leczeniu: halucynozy alkoholowej,
autyzmu, świądu i uporczywej czkawki. Zasada dawkowania: start low, go slow.
Podstawowymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia pozapiramidowe, będące skutkiem blokady recepto-

rów D2 w prążkowiu. Są to: parkinsonizm polekowy, dyskinezy, akatyzja oraz złośliwy zespół poneuroleptyczny.
Dyskinezy to przymusowe ruchy związane z rozwojem nadwrażliwości receptorów DA. Dzielimy je na wczesne
(np. grymasy, wysuwanie języka, ruchy gałek ocznych) i późne (stereotypie, kręcz karku, cmokanie, chrząkanie).
Akatyzją nazywa się niepokój ruchowy (kończyn górnych, dolnych, tułowia) – ciągłą potrzebę poruszania się.
LEKI WYKAZUJĄCE DUŻE POWINOWACTWO DO RECEPTORÓW D1 HAMUJĄ

POWSTAWANIE NADWRAŻLIWOŚCI D2, ZATEM NIE WYSTĘPUJĄ PO NICH DYSKINEZY.
Neuroleptyki wpływają hamująco na napęd ruchowy i wywierają większe lub mniejsze działanie uspokajające.
Cechą wiekszości z tych leków jest wywoływanie katalepsji (bezruchu; blokada D2 w prążkowiu), hamowanie
odruchów warunkowych oraz osłabienie pobudzenia ruchowego po podaniu leków nasilających przekaź. DA.
Powikłania ruchowe mogą być spowodowane:
a) przewlekłym stosowaniem neuroleptyków,

b) gwałtownym ich odstawieniem.
ZŁOŚLIWY ZESPÓŁ NEUROLEPTYCZNY
Złośliwy zespół neuroleptyczny jest stanem zagrożenia życia. Jego objawy to sztywność mięśni, hipertermia, za-
burzenia świadomości, śpiączka, ślinienie, potliwość, drżenie, tachykardia, arytmie, zaburzenia krążeniowo-od-
dechowe. Jego wykładnikiem jest wzrost CPK powyżej 400 j. M/I. Zespół ten powstaje w wyniku blokady recep-
torów dopaminergicznych w mózgu.
Dotyka 0,2% leczonych neuroleptykami, ale jego śmiertelność wynosi do 20%. Częściej spotykany
w przypadku młodych mężczyzn, osób wyniszczonych, ze schorzeniami neurologicznymi czy leczonych
wieloma substancjami (polipragmazja).
162
Postępowanie obejmuje natychmiastowe odstawienie neuroleptyków, monitorowanie podstawowych funkcji

życiowych, nawadnianie i obniżanie temperatury ciała. W ramach farmakoterapii: dantolen, benzodiazepiny,
bromokryptyna, amantadyna.
INNE DZIAŁANIA NEUROLEPTYKÓW
Neuroleptyki nasilają także wydzielanie prolaktyny (znoszą hamujący wpływ DA w przysadce), a hamują wydzie-
lanie gonadotropin przysadkowych (zaburzenia cyklu miesiączkowego), hormonu wzrostu oraz ACTH.
 Poprzez mechanizmy nor- i serotoninergiczne, hamują ośrodek sytości.

 Potęgują działanie leków przeciwbólowych lub same mają takie działanie.
 Pochodne fenotiazyny zaburzają czynność ośrodka termoregulacji w podwzgórzu (hipotermia).
 Mają działanie przeciwwymiotne przez blokadę rec. D2 w obszarze chemorecepcyjnym opuszki.
 Obniżają próg drgawkowy (chlorpromazyna).
Mogą powodować zaburzenia rytmu i przewodnictwa, wydłużenie odcinka QT, mielotoksyczność, leukopenię
oraz agranulocytozę.
PODSUMOWANIE DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH
dopaminolityczne akatyzja, dystonie, parkinsonizm polekowy, późne dyskinezy, hiperprolaktynemia

adrenolityczne ortostatyczne spadki ciśnienia krwi, tachykardia, zawroty głowy
zaburzenia akomodacji, zaparcia, wysychanie jamy ustnej, zaburzenia seksualne,
cholinolityczne tachykardia zatokowa, wzrost ciśnienia śródgałkowego, zaburzenia procesów
poznawczych, ośrodkowy zespół antycholinergiczny
przeciwhistaminowe spadek ciśnienia krwi, sedacja, wzrost masy ciała
agranulocytoza, reakcje alergiczne, zaburzenia przewodnictwa, drgawki, złośliwy
mechanizmy złożone
zespół poneuroleptyczny
Ważnym działaniem neuroleptyków, eksponowanym zwłaszcza wśród neuroleptyków nowej generacji, tzw.
atypowych, jest blokowanie receptorów 5-HT2A. Powyższe działanie ma osłabiać niepożądane skutki pozapira-
midowe i zwiększać skuteczność wobec tzw. negatywnych objawów psychoz. Wiele leków klasycznych silniej
blokuje D2 niż 5HT, leki nowsze w podobnej sile działają na D2 i 5-HT, a wiele z nich działa silniej na 5-HT.
Leki klasyczne zajmują ponad 80% receptorów D2, podczas gdy nowsze tylko 20-60% (jest to wystarczające do
uzyskania skutku leczniczego). Neuroleptyki różnią się także powinowactwem do poszczególnych receptorów D.
PRZECIWWSKAZANIA
 zatrucia barbituranami, anksjolitykami, narkotykami, alkoholem,

 przebyty złośliwy zespół neuroleptyczny (dot. I generacji),
 choroba Addisona (ze względu na działanie adrenolityczne),
 padaczka (dot. klozapiny),
 granulocytopenia (dot. klozapiny, olanzapiny),
 parkinsonizm (ze względu na działanie dopaminolityczne),
 jaskra z zamkniętym kątem przesączania, miastenia (ze względu na działanie cholinolityczne),
 przerost gruczołu krokowego (ze względu na działanie adrenolityczne),
 niewydolność wątroby lub nerek
Pogrubione zostały przeciwwskazania bezwględne.
163
SIŁA DZIAŁANIA NEUROLEPTYCZNEGO
Neuroleptyki można podzielić, ze względu na ich aktywność neuroleptyczną, na związki o aktywności:
a) małej – w stanach pobudzenia psychoruchowego i w stanach lękowych,

o sulpiryd, perazyna, promazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna,
b) średniej – w schizofreniach, ostrych epizodach maniakalnych,
o chloropromazyna,
c) dużej i bardzo dużej – w ostrych zespołach psychotycznych i w schizofrenii przewlekłej.
o perfenazyna, trifluperazyna,
o haloperidol, benperidol
Za substancję o referencyjnym charakterze przyjmuje się chloropromazynę, której aktywność neuroleptyczną

wyznacza się jako 1. Wraz ze wzrostem siły działania neuroleptycznego, zwiększa się ich działanie uspokajające,
jak również nasilają się objawy wegetatywne oraz objawy pozapiramidowe.
ZATRUCIE NEUROLEPTYKAMI
W zależności od substancji działającej, objawia się jako: senność, pobudzenie, zmiana ciepłoty ciała, zaburzenia
pozapiramidowe, hipotonia, tachykardia lub bradykardia, drgawki. W leczeniu podaje się antycholinergiczne le-
ki przeciwparkinsonowskie i diazepam (w celu opanowania drgawek).
164
NEUROLEPTYKI KLASYCZNE I ATYPOWE – PORÓWNANIE
Neuroleptyki klasyczne mają wysokie powinowactwo do receptorów D2 i duże ryzyko wystąpienia objawów po-
zapiramidowych. Atypowe są częściowymi agonistami receptorów D2 (mniej objawów pozapiramidowych) i an-
tagonistami 5-HT2A (większa skuteczność w leczeniu schizofrenii).
Kliniczne kryteria atypowości to:
 mniej działań niepożądanych, zwłaszcza pozapiramidowych,

o minimalny wpływ na stężenie prolaktyny we krwi,
 skuteczność w schizofrenii lekoopornej,
 lepszy wpływ na procesy pamięciowe i poznawcze,
 lepsza akceptacja leku przez chorych,
 wcześniejsze działanie w układzie mezolimbicznym.
Leki atypowe wiążą mniej receptorów dopaminowych – stosunek blokady D2/5-HT2 jest mniejszy. Zwiększają
jednak ryzyko wystąpienia agranulocytozy, wydłużenia QT i zaburzeń metabolicznych.
neuroleptyki klasyczne neuroleptyki

częściowe blokowanie receptorów
mechanizm działania blokowanie receptorów D2
D2, blokowanie receptorów 5-HT2
znoszenie objawów pozytywnych +++ +
znoszenie objawów negatywnych + +++
ryzyko obj. pozapiramidowych bardzo duże +
zaburzenia metaboliczne
(wzrost masy ciała, + +++
hiperglikemia, hiperlipidemia)
agranulocytoza ++ +++
wydłużenie QT ++ +++
NEUROLEPTYKI KLASYCZNE
„Klasyczne” neuroleptyki oddziałują prawie wyłącznie na objawy pozytywne, tzn. zmniejszają stany pobudzenia
psychoruchowego, afektywnego napięcia, lęki, omamy. Jedynie w niewielkim stopniu znoszą objawy negatyw-
ne (osiowe), charakterystyczne dla schozofrenii – zab. myślenia, stępienie uczuciowe, rozszczep osobowości.
Ponadto, wszystkie neuroleptyki wykazują działanie profilaktyczne względem zapobiegania nawrotom choroby.
a) pochodne fenotiazyny:
o alifatyczne (chlorpromazyna, promazyna, lewomepromazyna) – mają działania przeciwpsy-
chotyczne, silne działanie sedacyjne, działanie α1-adrenolityczne, cholinolityczne, przeciwwy-
miotne, przeciwhistaminowe i obniżające nastrój,
o piperydynowe (tiorydazyna, mapazyna, mezorydazyna, perymetazyna, prometazyna) – mają
słabe działanie przeciwpsychotyczne i mniejsze ryzyko wystąpienia obj. pozapiramidowych,
o piperazynowe (tietylperazyna, flufenazyna, perfenazyna, perazyna) – mają silne działanie
przeciwpsychotyczne, działają aktywizująco, ale mają też wysokie ryzyko wystąpienia działań
pozapiramidowych; tietylperazyna [Torecan] stosowana jest jako lek przeciwwymiotny,
b) pochodne butyrofenonu (haloperidol) – 50x silniejszy od chlorpromazyny; ma silne działanie przeciw-
wymiotne i dużą skuteczność przy niepokoju na tle zmian organicznych, może wywołać depresję,
c) pochodne tioksantenu (chlorprotiksen, klopentiksol) – głównie przeciwdepresyjnie i p/lękowo,
d) pochodne benzamidu (sulpiryd) – głównie przeciwdepresyjnie i w celu zwiększenia napędu
165
Haloperidol jest stosowany w anestezjologii wraz z fentanylem do NLA (neuroleptoanalgezji). Jest to rodzaj
znieczulenia, w którym podaje się dożylnie krótko działający analgetyk narkotyczny i silny neuroleptyk, uzys-
kując analgezję i silną sedację, ale bez utraty przytomności. Pacjent jest uspokojony, pozbawiony emocji, obo-
jętny na bodźce zewnętrzne, nie odczuwa bólu ani lęku, ale ma zachowaną świadomość i kontakt.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE O PRZEDŁUŻONYM DZIAŁANIU
LAI zapewniają trwałą i skuteczną blokadę receptorów dopaminergicznych D2 w zakresie potrzebnym do kon-
troli istotnych objawów choroby. Uważa się, że wahania poziomu leku nie sprzyjają utrzymaniu długotrwałej
poprawy klinicznej, a więc zwiększają ryzyko pogorszenia stanu zdrowia pacjenta, w tym nawrotu psychozy,
oraz ryzyko hospitalizacji. Zwiększają też ryzyko występowania uciążliwych dla chorego objawów ubocznych.
Czas działania przeciwpsychotycznego leku w formie LAI jest dość długi (z reguły ponad 2 tygodnie), więc także
i efekt sedatywny, który często stanowi główną przyczynę podania leku przeciwpsychotycznego, będzie utrzy-
mywać się długo ponad czas potrzebny dla uspokojenia pacjenta. Leki te nie nadają się do podania doraźnego.
LAI (risperidon, olanzapina, aripiprazol i paliperidon) nie powinny być stosowane w ciąży i w okresie karmienia,
mogą też wpływać na prowadzenie pojazdów mechanicznych.
Nie zaleca się podawania RLAI rzadziej niż co 4 tygodnie. Trzeba pamiętać, że w przypadku podjęcia decyzji
o zakończeniu leczenia RLAI, poziom risperidonu w organizmie chorego będzie się utrzymywał co najmniej
przez 3 tygodnie od ostatniej iniekcji.
NEUROLEPTYKI ATYPOWE
a) leki trójcykliczne: klozapina, olanzapina, kwetiapina, zotepina,

b) benzamidy: sulpiryd, amisulpiryd,
c) inne: arypiprazol, risperidon, ziprazidon
ARYPIPRAZOL (LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNY “TRZECIEJ GENERACJI”)
Arypiprazol jest lekiem przeciwpsychotycznym o unikalnym mechanizmie działania. Poza antagonizmem wobec
receptorów serotoninowych 5-HT2, jest częściowym agonistą receptorów D2 i 5-HT1A, co odróżnia go od in-
nych atypowych leków przeciwpsychotycznych. Dlatego bywa też nazywany lekiem trzeciej generacji.
OLANZAPINA
Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym drugiej generacji o działaniu wieloreceptorowym, obejmującym

receptory serotoninowe (5-HT2A i 2C, 5-HT3, 5-HT6), dopaminowe (D1, D2, D3, D4, D5), muskarynowe (M1-
M5), α1-adrenergiczne i histaminowe (H1). Lek ten ma wysoką skuteczność przeciwpsychotyczną.
Wskazania to schizofrenia oraz długoterminowe leczenie podtrzymujące chorych na schizofrenię, u których

stwierdzono dobre wyniki leczenia olanzapiną w początkowej fazie terapii, leczenie średnio nasilonych i ciężkich
epizodów manii w przebiegu ChAD, a także zapobieganie nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych
u pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną.
Nie należy jej stosować u chorych z ryzykiem wystąpienia jaskry z zamykającym się kątem przesączania.
166
PALIPERIDON
Blokuje działanie monoamin, silnie wiąże się z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 i dopaminergicznymi D2.
Blokuje receptory α1- i α2-adrenergiczne, a także H1 (histaminowe). Paliperidon nie wiąże się z receptorami
cholinergicznymi. Chociaż jest silnym antagonistą receptorów D2, rzadziej powoduje stany kataleptyczne
i w mniejszym stopniu (w stosunku do innych neuroleptyków) hamuje funkcje motoryczne.
Ośrodkowe działanie antagonistyczne na układ serotoninergiczny może odpowiadać za mniejszą tendencję pali-
peridonu do powodowania pozapiramidowych działań niepożądanych.
KLOZAPINA
Neuroleptyk z grupy atypowych leków przeciwpsychotycznych, pochodna dibenzodiazepiny wykazująca działa-

nie uspokajające, przeciwpsychotyczne i umiarkowane przeciwautystyczne, łagodzi objawy wytwórcze schizo-
frenii. Wysokie powinowactwo do blokady receptorów 5-HT2 powoduje mniej nasilone objawy pozapiramido-
we i wpływa korzystnie na znoszenie objawów negatywnych psychoz.
Klozapina jest stosowana wyłącznie u chorych na schizofrenię, którzy nie reagują na inne leki stosowane w schi-
zofrenii, bądź ich nie tolerują, oraz u chorych z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadku gdy
inne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Jest przeciwwskazana przy zaburzeniach hemopoezy (może wy-
wołać agranulocytozę) oraz w atonii przewodu pokarmowego.
SULPIRYD
Neuroleptyk z grupy benzamidów wykazujący działanie antyautystyczne, aktywizujące i p/depresyjne. Zajmuje

ważną pozycję wśród leków przeciwpsychotycznych ze względu na szybki wpływ na omamy, zab. myślenia, za-
hamowanie psychoruchowe, nastrój depresyjny. Uważany jest za jeden z silniejszych leków p/autystycznych.
167
LEKI ANTYDEPRESYJNE – WYKŁAD 30
LEKI ANKSJOLITYCZNE
BENZODIAZEPINY (OSTRE STANY LĘKOWE)  BARBITURANY  BUSPIRON (LĘK UOGÓLNIONY) 
HYDROKSYZYNA (LĘK UOGÓLNIONY)  ANTYDEPRESANTY (LECZENIE PRZEWLEKŁE) 
NEUROLEPTYKI
PODZIAŁ ZE WZGLĘDU NA BUDOWĘ
1. pochodne 1,4-benzodiazepiny:
a. diazepam, flurazepam, klonazepam, klorazepat,
b. lorazepam, midazolam, oksazepam, temazepam,
2. pochodne 1,5-benzodiazepiny (klobazam),
3. pochodne trójpierścieniowe benzodiazepiny (alprazolam, triazolam)
Pochodne benzodiazepiny stanowią jednorodną grupę leków od strony mechanizmu działania. Benzodiazepiny
działają pośrednio przez nasilenie powinowactwa GABA do receptorów GABA-A, zwiększając częstotliwość
otwarcia kanału chlorkowego. Nie są w stanie same pobudzić receptora GABA-A – jest to agonizm niebezpoś-
redni. Z klinicznego punktu widzenia, różnią się profilem działań psychotropowych.
 BDZ1 – receptor neuronalny. Występuje w móżdżku i korze mózgowej. Prawdopodobnie odpowiedzia-

lny za anksjolityczne i przeciwdrgawkowe działanie pochodnych benzodiazepiny.
 BDZ2 – receptor neuronalny. Występuje w hipokampie, prążkowiu, korze mózgowej, podwzgórzu
i rdzeniu kręgowym. Odpowiedzialny za działanie uspokajające benzodiazepin.
 BDZ3 – receptor obwodowy pozaneuronalny. Występuje w nadnerczach, śliniankach, jądrach, jajni-
kach, nerkach i komórkach glejowych w ośrodkowym układzie nerwowym.
Pełny agonista: związek wykazujący zdolność wywoływania amnezji i atak-

diazepam, triazolam
sji, przy małym lub średnim stopniu wysycenia receptorów.
Częściowy agonista: związek niewywołujący ataksji i amnezji, niehamujący
bretazenil, imidazenil,
drgawek, aktywny przeciwlękowo przy dużym stopniu wysycenia recepto-
abekarnil
rów. Hamuje działanie sedatywne pełnych agonistów.
Antagonista: związek antagonizujący wszystkie skutki działania agonistów
flumazenil
receptorowych, pozbawiony jest własnego działania.
Zdolność hamowania neuronów przez pochodne BZD jest ograniczona – zależy od łatwo wysycającej się akty-
wacji receptora GABA-A przez kwas y-aminomasłowy. Pacjent po przedawkowaniu zaśnie bez depresji ośrodka
oddechowego – depresja wystąpi przy zatruciu mieszanym: BZD + inny depresant (np. barbiturany, alkohol).
Natomiast barbiturany działają niezależnie od GABA, przez swoje miejsce rozpoznawcze, bezpośrednio regulu-
jąc długość i częstotliwość otwarć kanału chlorkowego. Może to prowadzić, w stopniu zależnym od dawki, do
bardzo głębokiego i długotrwałego hamowania wielu podstawowych funkcji mózgu. Po przedawkowaniu pac-
jent zaśnie z depresją ośrodka oddechowego oraz naczyniowego.
DZIAŁANIE WYWIERANE NA ORGANIZM
 przeciwlękowe (anksjolityczne),
 uspokajające (sedacja),
 nasenne (przyspieszają zaśnięcie, ale skracają REM i wydłużają non-REM),
168
 rozluźniające mięśnie (miorelaksacyjne),

 przeciwdrgawkowe,
 niepamięć wsteczna (amnestyczne)
Anksjolityki działają depresyjnie na układ limbiczno-talamiczny. W wyniku tego występują działania uspokajają-
ce, anksjolityczne, nasenne, przeciwdrgawkowe. Działają też hamująco na połączenia wielosynaptyczne w rdze-
niu kręgowym (zwiotczenie mięśni prążkowanych). Powodują zmniejszenie przepływu mózgowego i zmniejsza-
ją zużycie tlenu. Nie działają przeciwbólowo, ale nieznacznie zmniejszają reakcję na bodźce bólowe.
D D
lęk (max. 2 tyg.) diazepam , medazepam, lorazepam, alprazolam, oksazepam, klorazepat , bromazepam
D D
drgawki diazepam , klonazepam
D
padaczka klonazepam
D K
premedykacja diazepam , midazolam
K
bezsenność nitrazepam, estazolam, midazolam , temazepam
K D
– krótkodziałające, – długodziałające
Inne wskazania – leczenie objawów odstawiennych w uzależenieniach od alkoholu i innych substancji (złoty
standard), sedacja z zachowaniem świadomości i sedacja w OIOM (midazolam).
PRZECIWWSKAZANIA
Przeciwwskazania obejmują stosowanie długotrwałe, intoksykację innymi substancjami działającymi depresyj-

nie na OUN (barbiturany, opioidy, alkohol), miastenia gravis, prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Nie na-
leży ich stosować u kobiet w ciąży ze względu na zespół wiotkiego dziecka oraz możliwość wystąpienia u dziec-
ka zespołu odstawiennego.
 uczucie senności i zmęczenia, śpiączka (przy intoksykacji),

 upośledzenie sprawności psychofizycznej, funkcji intelektualnych i zaburzenia funkcji poznawczych,
 zawroty głowy, zaburzenia widzenia, oczopląs,
 ataksja (niezborność ruchowa), dyzatria (zaburzenie mowy związane z aparatem wykonawczym),
 obniżenie napięcia mięśniowego, niezborność ruchów, wzrost ryzyka upadków i złamań,
 reakcje paradoksalne – pobudzenie psychoruchowe, agresja, zespół z odbicia,
 tolerancja, uzależnienie,
 potencjalna depresja ośrodka oddechowego, zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe
Tolerancja – zjawisko polegające na osłabianiu działania leku w miarę jego przyjmowania, co zmusza do
zwiększania dawki w celu uzyskania tego samego efektu.
Uzależnienie – psychiczny i/lub fizyczny stan konieczności przyjmowania substancji w celu doświadczenia
jej wpływu na psychikę, a także uniknięcia przykrych objawów towarzyszących jej brakowi.
Wg WHO, zażywanie leków z tej grupy przez okres dłuższy. niż 4 miesiące prowadzi do wytworzenia zależności
lekowej. Okres leczenia nie powinien przekraczać 4 tygodni (zwłaszcza dotyczy to dużych dawek).
Zespół z odbicia – nasilenie objawów występujących przed leczeniem, np. lęku, bezsenności. Występuje
przy nagłym przerwaniu nawet krótkiej terapii – głównie BZD krótkodziałającymi.
169
OBJAWY ODSTAWIENIA W UZALEŻNIENIU
Po nagłym odstawieniu mogą wystąpić objawy abstynencyjne:
 działanie przeciwlękowe – lęk, niepokój, dysforia,

 działanie uspokajające – pobudzenie,
 działanie nasenne – bezsenność, koszmary senne,
 działanie przeciwdrgawkowe – napady drgawkowe, padaczka (głównie po klonazepamie),
 inne – bóle i zawroty głowy, potliwość, jadłowstręt.
U osób starszych: dezorientacja, zaburzenia świadomości.
INTERAKCJE
Alkohol nasila działanie BZD (nasila wchłanianie i depresyjny wpływ na OUN – działają na ten sam receptor).
W związku z tym, nie należy stosować tych leków u pacjentów pod wpływem alkoholu.
środki znieczulenia ogólnego  leki nasenne  leki psychotropowe  opioidy  leki zwiotczające  leki przeciw-
drgawkowe  leki antyhistaminowe
ZATRUCIA
Flumazenil – swoista odtrutka, konkurencyjny antagonista receptora benzodiazepinowego (wiąże się do swois-
tych miejsc na receptorze GABA-A). Brak poprawy po podaniu flumazenilu wyklucza zatrucie BZD. Po podaniu
może wystąpić napad drgawek – w takim przypadku podajemy barbiturany.
BEZPIECZNE STOSOWANIE BENZODIAZEPIN
 bezpieczny czas podawania – 2 do 4 tygodni,

 zalecane formy o dłuższym działaniu (mniejsze ryzyko zespołu z odbicia i objawów odstawiennych),
 po zakończeniu leczenia dawkę należy zmniejszać o 1/4 co 2 tygodnie
BENZODIAZEPINY – RECEPTY
Rp. Relanium 0.005 (diazepam)

tabletki No 10
S. doraźnie w napadach lęku max. 2 tabletki
pięćdziesiąt miligramów diazepamu
Rp. Relsed 0.01 (diazepam)

in enema No 3
S. w razie napadu drgawek 2 wlewki doodbytniczo,
można powtórzyć 1 wlewkę po 10 min.
trzydzieści miligramów diazepamu
Rp. Nitrazepam GSK 0.005 (osoby starsze, przyzwyczajone)

tabletki No 20
S. 1 tabletka raz dziennie, wieczorem przed snem
sto miligramów nitrazepamu
170
Rp. Xanax 0.001 (alprazolam, na lęk)

tabletki No 10
S. 1 tabletka raz dziennie wieczorem
dziesięć miligramów alprazolamu
Rp. Anexate 0.0005/5 ml (flumazenil, zatrucie)

ampułki No 5
S. 2 ampułki dożylnie, powtórzyć po 20-50 min.,
łączna maksymalna dawka 3 mg
POCHODNE BENZODIAZEPINY – PORÓWNANIE
krótko działające długo działające

siła działania duża mała
częstość dawkowania co 4-6 godz. 1-2 razy dziennie
nawroty lęku często rzadko
ryzyko kumulacji małe/bardzo małe duże
zaburzenia sprawności psych./fiz. małe/umiarkowane umiarkowane/średnie
lęk „z odbicia” często rzadko
ryzyko uzależnienia duże małe
latencja objawów z odstawienia 1-3 dni 4-7 dni
czas trwania objawów z odstawienia 2-5 dni 8-15 dni
nasilenie zespołu z odstawienia ciężkie umiarkowane/średnie
działanie paradoksalne często rzadko
amnezja następcza często rzadko
aktywne metabolity brak/niewiele wiele
BENZODIAZEPINY A BUSPIRON
benzodiazepiny buspiron
bezpośredni wpływ na lęk + nie
wpływ na pobudzenie psychotyczne + nie
działanie przeciwdrgawkowe + nie
wpływ na objawy depresji + (alprazolam) +
wpływ na napady paniki + nie
nasilenie działania SSRI w zespołach +
nie
obsesyjno-kompulsyjnych
nasilenie wpływu alkoholu + nie
objawy euforii (odhamowania) + nie
potencjał uzależniający + nie
LEKI NASENNE NOWEJ GENERACJI
Leki „Z” (zaleplon, zolpidem, zopiklon) łącza się z tym samym receptorem benzodiazepinowym, nie będąc BZD.
Stosować wyłącznie jako leki ułatwiające zasypianie. Leki należy przyjmować w łóżku, tuż przed snem (działają
szybko i krótko). Nie zaburzają sprawności następnego dnia. Nie stosować przewlekle – także wywołują uzależ-
nienie. Mogą wystąpić reakcje paradoksalne (przy większych dawkach – somnambulizm).
okres półtrwania senność

Tmax eliminacja
[godziny] następnego dnia
flurazepam 47-100 30-60 wolna tak
nitrazepam 30 3 wolna tak
temazepam 10-20 2-3 pośrednia tak
171
triazolam 2-4 2 szybka nie

zolpiklon 3,5-5,5 1 szybka nie
zolpidem 1,5-2,4 2,2 szybka nie
zaleplon 1 1 szybka nie
BARBITURANY
Są agonistami receptora GABA-A. Utraciły swoje pierwotne znaczenie jako leki nasenne i uspokajające, gdyż wy-
wołują liczne działania niepożądane. Wyjątek stanowią leki złożone, zawierające fenobarbital jako środek uspo-
kajający, tj. Milocardin (krople), Bellergot (tabl.). Zastosowanie znajdują też metoheksital (niedostępny w Pol-
sce) i tiopental – stosowane w „chirurgii jednego dnia”. Fenobarbital stosowany jest jako lek p/padaczkowy.
Przeciwwskazania: zatrucia substancjami o działaniu depresyjnym na OUN, wstrząs, ciężkie choroby serca, cięż-
kie choroby wątroby, porfiria.
Działania niepożądane: depresja ośrodka oddechowego, działanie kardiodepresyjne, indukcja cytochromu

P450, niemożność wykonywania precyzyjnych czynności ruchowych, ataksja, koszmary nocne, senność.
TIOPENTAL
To anestetyk dożylny. Pacjent zasypia już w trakcie przeprowadzania iniekcji, a utrata przytomności związana
jest z hamowaniem wstępującego układu siatkowatego. Zmniejsza przepływ mózgowy, zmniejsza ciśnienie per-
fuzyjne. Zwiększa ryzyko wystąpienia depresji oddechowej. Rzadko powoduje wymioty. Po zabiegu następuje
szybkie wybudzenie. Nie ma działania analgetycznego.
FENOBARBITAL
Najstarszy i najtańszy lek przeciwpadaczkowy. Wiąże się z receptorami GABA-A i przedłuża otwarcie kanałów
chlorkowych. Do najczęstszych działań niepożądanych należą senność, zaburzenia pamięci i trudności w nauce.
Interakcje lekowe z diklofenakiem, ibuprofenem, naproksenem i piroksykamem zmniejszają jego działanie.
172
LEKI ANTYDEPRESYJNE
WSTĘP – PATOGENEZA, HISTORIA
Zmiany depresyjne w mózgu dotyczą głównie części zwanej układem limbicznym. Jest to obszar zawiadujący
emocjami, popędami fizycznym i seksualnym oraz odpowiedzią na stres. W odniesieniu do depresji, najistot-
niejszymi częściami tego układu są: hipokamp, podwzgórze oraz ciała migdałowate.
W tych obszarach najważniejszą rolę wydają się odgrywać neuroprzekaźniki: norepinefryna, dopamina i seroto-
nina. Ponieważ stwierdzono spadek poziomu tych związków w przestrzeni synaptycznej, pojawiła się teoria, że
za depresję odpowiedzialne jest obniżone stężenie tych neurotransmiterów w układzie limbicznym.
Do połowy lat 50. XX w. podstawową (i jedyną skuteczną) metodą leczenia ciężkiej depresji były elektro-
wstrząsy. Wprowadzenie leków przeciwdepresyjnych (pierwszym była imipramina – TLPD) zmieniło w sposób
radykalny możliwość skutecznej pomocy chorym z depresją.
NEUROPRZEKAŹNIKI
 napęd ruchowy (ukł. pozapir.) tyrozyna

 koordynacja (ukł. pozapiramid.) hydroksylaza
 napięcie mięśniowe (ukł. pozap.)
 regulacja emocji (ukł. limbiczny) lewodopa
 uczenie się, rola w układzie nagrody dekarboksylaza
 wydzielanie hormonów (prolaktyna)
dopamina
hydroksylaza
 sen, czuwanie
 koncentracja uwagi noradrenalina
 pobudzenie psychoruchowe
N-metylotransferaza (rdzeń nadnerczy)
 wzrost ciśnienia
 glikogenoliza, uwalnianie WKT adrenalina
1. Dopamina jest elementem szlaków nigrostriatalnego i mezolimbicznego. Pobudzenie receptora D1 powo-

duje aktywację OUN, a D2 – zahamowanie.
Receptory D1-D4 odpowiadają za pobudzenie motoryczne i emocjonalne. Tzw. wyrzuty dopaminowe (m.in. po
spożyciu narkotyków, np. amfetaminy, kokainy) powodują euforię. Po zaprzestaniu ich działania odczuwane
jest silne zapotrzebowanie na dopaminę (uzależnienie). Spotykamy je także podczas zdobywania jedzenia, picia,
aktywności seksualnej, a także agresji. Brak dopaminy objawia się m.in. chorobą Parkinsona czy ADHD.
W chorobie Parkinsona jedną z grup stosowanych leków są antagoniści receptorów muskarynowych,

ponieważ istnieje antagonizm między Ach a D.
2. Serotonina (5-HT) odpowiada za sen, emocje, pobudzenie ruchowe, popęd seksualny, łaknienie i modulację
bólu. Agoniści 5-HT1 hamują aktywność neuronów. Antagoniści 5-HT2 zmniejszają uwalnianie dopaminy.
3. Acetylocholina związana jest z ruchem, emocjami, snem i czuwaniem, pamięcią. W OUN działa pobudza-
jąco. Działa przez receptory M i N. Ma wpływ na układ pozapiramidowy (antagonizm Ach i D).
4. Histamina działa przez receptory H1-H3. Neuroleptyki i TLD blokują receptor H1 – działanie uspokajające.
173
działanie głównie w alergii/zapaleniu: skurcz oskrzeli, wydzielanie NO i PGI2, rozszerzenie + wzrost

H1
przepuszczalności naczyń krwionośnych (zaczerwienienie, obrzęki, bąble)
pobudzenie uwalniania HCl w żołądku, wzrost wydzielania śluzu przez oskrzela, pobudzenie wytwa-
H2
rzania limfocytów Tsupr oraz hamowanie wydzielania przeciwciał
H3 hamowanie neurotransmisji, hamowanie wydzielania histaminy
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Wśród leków przeciwdepresyjnych wyodrębnić można 2 duże grupy: TLPD, nazywane też lekami przeciwde-
presyjnymi klasycznymi lub I generacji, które cechują złożone mechanizmy działania na neuroprzekaźnictwo,
oraz leki przeciwdepresyjne II generacji, wprowadzone do terapii w minionym 20-leciu, których wpływ na neu-
roprzekaźnictwo jest bardziej selektywny niż tych pierwszych.
Przydatność SSRI i innych nowych leków w terapii ciężkich stanów depresyjnych (typu melancholicznego, z tzw.
zespołem somatycznym, z objawami psychotycznymi, nasilonymi tendencjami samobójczymi) jest prawdopo-
dobne mniejsza niż podstawowych leków I generacji.
Mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych to modulacja przekaźnictwa za pomocą neuromediatorów

(głównie 5HT, NA) – tj. polega na zwiększaniu ich ilości w szczelinie synaptycznej. Prawdopodobnie największy
udział w zmianach depresyjnych mają szlaki związane z receptorami 5-HT1A, 5HT-2A i 5-HT3.
amitryptylina, doksepina, dezypramina,

nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego NA i serotoniny
imipramina, klomipramina, nortryptylina
selektywne inhibitory wychwytu NA i serotoniny (SNRI) wenlafaksyna
selektywne inhibitory wychwytu NA maprotylina, reboksetyna
citalopram, fluoksetyna, fluwoksamina,
selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI)
paroksetyna, sertralina
antagoniści rec. serotoninowego, słabe inhibitory wychwytu trazodon
antagoniści receptorów α2-adrenergicznego i serotoninowego mianseryna, mirtazapina
selektywne odwracalne inhibitory MAO-B moklobemid
nasilające wychwyt serotoniny,
tianeptyna
działające na oś stresu i neuroplastyczność
inhibitory wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny bupropion
INHIBITORY WYCHWYTU MONOAMIN (NA, 5HT, D)
Inhibitory wychwytu amin (nieselektywne) blokują wtórny wychwyt NA oraz serotoniny, co powoduje nasilenie
neurotransmisji. Mogą też blokować postsynaptyczne receptory dla NA i serotoniny.
TRÓJPIERŚCIENIOWE LE KI PRZECIWDEPRESYJNE (TLPD)
NIESELEKTYWNE INHIBITORY WYCHWYTU NA I 5HT: AMITRYPTYLINA, DEZIPRAMINA, DOKSEPINA,

NORTRYPTYLINA, OPIPRAMOL, KLOMIPRAMINA
Niehomogenna grupa TLPD wywiera wpływ na kilka układów neuroprzekaźnikowych, mianowicie na układ NA,
5HT, ACh, DA. Wykazuje też działanie przeciwhistaminowe (receptor H1 i H2).
Wpływ cholinolityczny, który niekiedy jest przyczyną przykrych dolegliwości (wysychanie w jamie ustnej, nie-
ostre widzenie) lub powikłań (napad jaskry, zatrzymanie moczu), może wzmagać efekt przeciwdepresyjny. Dzia-
łanie na receptory histaminowe może być przyczyną przykrej, nadmiernej sedacji, jednak u chorych z lękiem
i niepokojem – może wywierać wpływ uspokajający i pozwalać na uniknięcie stosowania anksjolityków.
174
Podstawowe TLPD wykazują dużą skuteczność terapeutyczną – wciąż są stosowane jako leki I rzutu w ciężkich
zespołach depresyjnych, zalecane w tzw. depresjach lekoopornych, zwłaszcza w przypadku nieskuteczności le-
ków przeciwdepresyjnych drugiej generacji. Imipramina jest punktem odniesienia („złoty standard”) przy oce-
nie nowych leków przeciwdepresyjnych.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE (WĄSKI INDEKS TERAPEUTYCZNY!)
 działanie cholinolityczne: wysychanie śluzówek, zaburzenia oddawania moczu, zaburzenia akomodacji,

nasilenie jaskry, tachykardia, zaburzenia świadomości, zaburzenia funkcji poznawczych, zaparcia,
 działanie przeciwhistaminowe i α1-adrenolityczne: sedacja, senność, spadek ciśnienia, wzrost masy,
 wychwyt zwrotny amin: zaburzenia erekcji i ejakulacji, osłabione łaknienie, biegunka, nudności, pobu-
dzenie psychoruchowe, drżenia mięśniowe,
 działanie kardiotoksyczne: bloki przedsionkowo-komorowe, arytmie komorowe, ryzyko nagłego zgonu,
 nieznany mechanizm: wzmożona potliwość
ZATRUCIE TLPD
 arytmie, zmiany w EKG,

 hipotonia (blokowanie receptorów α1-adrenergicznych),
 zaburzenia świadomości
Ponieważ leki te blokują szybkie kanały sodowe, wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego i okres re-
frakcji, opóźniają przewodnictwo w łączu przedsionkowo-komorowym, pęczku Hisa, włóknach Purkinjego
i mięśniach roboczych (z następczymi zaburzeniami kurczliwości). W EKG najczęściej występuje tachykardia (ale
może być też bradykardia), co jest wynikiem działania antycholinergicznego i blokowania wychwytu NA.
PRZECIWWSKAZANIA DO TLPD
 ostre stany majaczeniowe,  zaburzenia mikcji, przerost prostaty,

 zatrucie alkoholem, środkami nasennymi,  ciężkie choroby wątroby,
 jaskra,  laktacja
Ze względu na działanie kardiotoksyczne, tachykardię i spadki ciśnienia –stosować ostrożnie

u pacjentów z chorobami układu krążenia (np. po zawale).
Leki tej grupy mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
SNRI – SELEKTYWNE INHIBITORY WYCHWYTU ZWROTNEGO 5-HT I NA
DULOKSETYNA, MILNACIPRAN, WENLAFAKSYNA
SNRI nie działają na receptory, zatem pozbawione są

Nie wolno ich łączyć z inhibitorami MAO –
działań niepożądanych TLPD (sedacyjnego i cholinolitycz-
ryzyko zespołu serotoninowego.
nego). Są stosunkowo bezpieczne przy przedawkowaniu.
 obniżenie łaknienia, biegunki, nudności,  wzrost RR,

 suchość w jamie ustnej,  lęk, niepokój.
 wzmożona potliwość,
175
SSRI – SELEKTYWNE INHIBITORY WYCHWYTU SEROTONINY
CITALOPRAM, ESCITALOPRAM, FLUOKSETYNA, FLUWOKSAMINA, PAROKSETYNA, SERTRALINA
W układzie nerwowym działanie 5-HT jest przerywane przez wychwyt neuronalny za pośrednictwem specyficz-
nego transportera. SSRI blokują transporter serotoninowy, co powoduje zmniejszenie wrażliwości autorecepto-
rów 5-HT1A i stymuluje uwalnianie serotoniny. Konsekwencją jest pobudzenie serotoninowych receptorów
postsynaptycznych. Podsumowując, SSRI nasilają i przedłużają działanie serotoniny.
Nie wolno ich łączyć z inhibitorami MAO – ryzyko zespołu serotoninowego.
SSRI są bezpieczniejsze od TLPD. Mają zdecydowanie mniejszy wpływ na układ krążenia (można je stosować
u pacjentów kardiologicznych), nie mają działania sedacyjnego i cholinolitycznego, nie obniżają progu drgawko-
wego. Są bezpieczne przy przedawkowaniu – mają szeroki indeks terapeutyczny.
Efekty leczenia pojawiają się po 2-4 tygodniach.
Poza depresją, leki z grupy SSRI są używane w leczeniu:
 zaburzeń lękowych,  przedwczesnego wytrysku,

 zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych,  epizodów depresyjnych w ChAD,
 zaburzeń odżywiania,  obj. naczynioruchowych w menopauzie,
 zespołu stresu pourazowego,  bólu przewlekłego (jako koanalgetyk).
Działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunki, lęk, bezsenność, drżenia mięśni, bóle i zawroty głowy, zes-
pół serotoninowy (z MAO-I, TLPD, SNRI, innymi SSRI, dihydroergotaminą, tryptanami, solami litu), krwawienia
(interakcje z antagonistami witaminy K, ASA i innymi NLPZ).
INHIBITORY WYCHWYTU ZWROTNEGO NORADRENALINY I DOPAMINY
BUPROPION
Selektywny antagonista wychwytu neuronalnego noradrenaliny. Działa aktywizująco. Jest stosowany w leczeniu
uzależnienia od papierosów.
NRI – INHIBITORY WYCHWYTU NORADRENALINY
MAPROTYLINA, REBOKSETYNA
ZESPÓŁ SEROTONINOWY
Stan potencjalnego zagrożenia życia, będący skutkiem zwiększonej neurotransmisji serotoninergicznej. Może
być spowodowany odstawieniem SSRI lub interakcjami leków zwiększających stężenie serotoniny w mózgu, np.
SSRI + inhibitory MAO, SSRI + TLPD. Objawy:
 zaburzenia świadomości, zmiana zachowania,

 zaburzenia funkcji autonomicznego układu nerwowego (zlewne poty, ślinotok, wahania ciśnienia),
 zaburzenia aktywności nerwowo-mięśniowej (hiperrefleksja, upośledzone napięcie mięśniowe).
Diagnoza wymaga wykluczenia infekcji, zatrucia, złośliwego zespołu neuroleptycznego, delirium tremens i hiper-
termii złośliwej.
176
Flu-like: zmęczenie, bóle mięśniowe, luźne stolce, hipertermia

Lightheadness: zawroty głowy
Uneasiness: niepokój
Sleep: zaburzenia snu i czucia zmysłowego
Headache: bóle głowy
UMIARKOWANY ZESPÓŁ SEROTONINOWY
1. Objawy wegetatywne: gorączka 38,5-40 st. C, wzrost ciśnienia tętniczego, tachykardia, zlewne poty, rozsze-
rzone źrenice, nudności, wymioty, biegunka.
2. Objawy nerwowo-mięśniowe: klonus gałek ocznych, indukowany klonus, wzmożone odruchy ścięgniste.
3. Stan psychiczny: pobudzenie, przyspieszenie mowy.
4. W badaniach laboratoryjnych obserwujemy leukocytozę oraz wzrost CPK.
ZS o łagodnie nasilonych objawach zwykle mija samoistnie w ciągu 24-48 h od odstawienia leków odpowiedzial-
nych za wystąpienie objawów.
ZAGRAŻAJĄCY ŻYCIU ZESPÓŁ SEROTONINOWY
1. Objawy wegetatywne: temperatura >41 st. C, wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, wstrząs.
2. Objawy nerwowo-mięśniowe: wzmożona sztywność mięśni i napięcie mięśniowe.
3. Stan psychiczny: majaczenie.
4. W badaniach laboratoryjnych znaczny wzrost CPK, aminotransferaz i kreatyniny, zasadowica metaboliczna.
Oprócz odstawienia leków wywołujących ZS, wskazane jest wdrożenie odpowiedniej terapii farmakologicznej:
 węgiel leczniczy – w sytuacji, gdy od zastosowania leków serotoninergicznych upłynął krótki czas,
 cyproheptadyna (Peritol), która jest antagonistą receptorów 5-HT2A; początkowo 12 mg p.o., a nas-
tępnie 2 mg co 2 h, jeżeli objawy nie ustępują; dawka podtrzymująca wynosi 8 mg co 6 godzin,
 olanzapina, która ma działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów 5-HT2A oraz wykazuje dzia-
łanie sedatywne; w praktyce stosuje się 10 mg podjęzykowo, w ciężkich przypadkach i.m.,
 esmolol – krótko działający lek β-adrenolityczny, wskazany w przypadku tachykardii i wysokiego BP,
 nitroprusydek sodu – w przypadku znacznego wzrostu ciśnienia krwi.
W ZS nie należy stosować leków przeciwgorączkowych, propranololu, bromokryptyny oraz dantrolenu. W hi-
pertermii, która wynika z napięcia mięśni, stosuje się pochodne BZD oraz fizyczne ochładzanie ciała.
CYPROHEPTADYNA
Antagonista receptora H1 I generacji wykazujący działanie przeciwhistaminowe, silne działanie przeciwseroto-

ninowe i cholinolityczne. Hamuje także kanały wapniowe, działa uspokajająco oraz przeciwświądowo. Lek jest
prawie całkowicie metabolizowany w wątrobie. Wskazania to m.in.:
 leczenie chorób alergicznych, szczególnie z towarzyszącym swędzeniem,

 leczenie naczyniowych bólów głowy (migrena, bóle zależne od histaminy),
 leczenie jadłowstrętu psychicznego (anoreksji).
Cyproheptadyna może znosić działanie przeciwdepresyjne inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny.
177
OLANZAPINA
Atypowy lek przeciwpsychotyczny z grupy pochodnych tienobenzodiazepiny, wykazujący powinowactwo do

wieli układów receptorowych: serotoninowych, dopaminowych, cholinergicznych receptorów muskarynowych,
α1-adrenergicznych i histaminowych (H1). Wykazuje większe powinowactwo do receptora 5-HT2A niż do D2.
Wykazuje korzystny wpływ zarówno na negatywne, jak i pozytywne objawy schizofrenii.
ESMOLOL
Nietypowa charakterystyka farmakologiczna esmololu na tle innych β-adrenolityków wiąże się z krótkim cza-
sem jego działania. Okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosi zaledwie 2 min., a okres półtrwania w fazie eli-
minacji to około 9 min. po podaniu i.v. W przypadkach częstoskurczów nadkomorowych, migotania/trzepotania
przedsionków i tachykardii zatokowej najczęściej rekomenduje się stosowanie leku w 5-min. schemacie:
 dawka nasycająca wynosząca 500 μg/kg m.c./min, podawana w ciągu minuty,

 następnie trwający 4 minuty wlew dawki podtrzymującej 50 μg/kg m.c./min.
Jeżeli reakcja nie jest zadowalająca, należy powtarzać 5-minutowy schemat, aż do uzyskania pożądanego dzia-
łania terapeutycznego. W kolejnych powtarzanych wlewach można rozważyć stopniowe zwiększanie dawki
podtrzymującej, odpowiednio do 100, 150 lub 200 μg/kg m.c./min. w 4-minutowych wlewach.
U wszystkich leczonych esmololem należy ciągle monitorować ciśnienie tętnicze oraz zapis EKG, dlatego lek ten
jest przeznaczony dla oddziałów intensywnej opieki medycznej.
LEKI ZWIĘKSZAJĄCE PRZEKAŹNICTWO SEROTONINOWE
leki w objawowym leczeniu przeziębienia i grypy bromfeniramina, chlorfeniramina, triprolidyna

leki przeciwbólowe tramadol, nefopam, fentanyl, pentazocyna, petydyna
leki przeciwmigrenowe pochodne ergotaminy, tryptany
leki przeciwkaszlowe dekstrometorfan
metoklopramid, prometazyna, ondansetron,
leki przeciwwymiotne
granisetron, tropisetron, palonosetron
LEKI O RECEPTOROWYCH MECHANIZMACH DZIAŁANIA
 SARI – inhibitory wychwytu 5HT blokujące receptor 5HT-2: nefazodon, trazodon,

 antagoniści receptorów adrenergicznych α2, 5HT-2 i 5HT-3: mirtazapina
ANTAGONIŚCI RECEPTORA ALFA2-ADRENERGICZNEGO
MIANSERYNA
Nie wpływa na wychwyt amin – blokuje receptory NA, 5HT i H1 (zwiększa uwalnianie NA i 5HT). Działa podob-
nie do TLPD, ale ma słabsze działanie cholinolityczne i kardiotoksyczne. Działania niepożądane to sedacja, su-
chość w jamie ustnej, hepatotoksyczność, zaburzenia hematologiczne.
178
INHIBITORY MONOAMINOOKSYDAZY (MAO)
 nieselektywne, nieodwracalne [wycofane]: FENELZYNA, IZOKARBOKSAZYD, TANCYLCYPROMINA,

 selektywne, odwracalne: MOKLOBEMID
Monoaminooksydaza to enzym rozkładający monoaminy (NA, D, 5HT) w szczelinie synaptycznej. Jej inhibitory,
blokując MAO, hamują rozkład monoamin i zwiększają ich stężenie w pęcherzykach neuronów. Moklobemid nie
wchodzi w interakcje z tyraminą (substrat MAO, składnik np. sera żółtego), nie ma działania kardiotoksycznego,
sedatywnego, cholinolitycznego i nie powoduje wzrostu masy ciała.
POZOSTAŁE LEKI ANTYDEPRESYJNE
Stresor aktywuje mechanizmy obronne organizmu, w których decydującą rolę odgrywają czynniki hormonalne,
regulowane przez oś stresu. Stanowi ją układ podwzgórze-przysadka-nadnercza. Zakłada się, że w depresji mo-
że dochodzić do wadliwego działania tej osi, co uniemożliwia zakończenie reakcji stresowej.
Tianeptyna zwiększa wychwyt zwrotny serotoniny w neuronach kory mózgowej i hipokampa – osłania oś układ
limbiczny-podwzgórze-przysadka-nadnercza podczas reakcji na stres. Lek jest dobrze tolerowany (ewentualne
zaparcia, bóle brzucha, bóle głowy). Uważa się, że jest bezpieczny u pacjentów po zawale.
ZASADY STOSOWANIA LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH
 optymalną dawkę terapeutyczną osiągać stopniowo (7-10 dni),

 istotny efekt terapeutyczny po 2-4 tyg., zmiana leczenia po min. 6 tygodniach,
 czas trwania terapii – co najmniej 6 miesięcy po ustąpieniu objawów, lek odstawiamy powoli,
 we wszystkich postaciach zaburzeń depresyjnych zaleca się łączenie farmakoterapii z psychoterapią
Leki przeciwdepresyjne nie powodują uzależnienia.
Mimo to, ich nagłe odstawienie może wywołać objawy zespołu odstawienia: zaburzenia równowagi, ataksję,
nudności, wymioty, osłabienie, bóle mięśni, dreszcze, parestezje, bezsenność/barwność snów, niepokój, pobu-
dzenie, drażliwość, płaczliwość, zaburzenia koncentracji i pamięci, spowolnione myślenie, obniżenie nastroju.
Leki antydepresyjne mogą być koanalgetykami – nasilają działanie przeciwbólowe opioidów (TLPD > SSRI).
leki aktywizujące (apatia, brak

leki ułatwiające sen leki o neutralnym wpływie na sen
motywacji, wycofanie społeczne)
bupropion, duloksetyna,
agomelatyna, amitryptylina
fluoksetyna, milnacipran, citalopram
doksepina, mianseryna
moklobenid, reboksetyna, sertralina
mirtazapina, trazodon
wenlafaksyna
179
GRUPY LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH
amitryptylina, klomipramina,
nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego NA i serotoniny (TLPD)
opipramol, doksepina
fluoksetyna, fluwoksamina,
selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI) paroksetyna, sertralina,
citalopram, escitalopram
selektywne inhibitory wychwytu NA i serotoniny (SNRI) wenlafaksyna, duloksetyna
selektywne inhibitory wychwytu NA (NRI) reboksetyna, maprotylina
inhibitory wychwytu zwrotnego dopaminy i NA (NDRI) bupropion
antagoniści receptora 5HT i słabe inhibitory wychwytu serotoniny trazodon
antagoniści receptorów α2-adrenergicznego i serotoninowego mianseryna, mirtazapina
antagoniści receptorów serotoninowych wortioksetyna
selektywne odwracalne inhibitory MAO-A moklobemid
agonista receptorów MT1 i MT2 agomelatyna
nasilające wychwyt 5HT, działające na oś stresu i neuroplastyczność tianeptyna
180
LEKI STOSOWANE W CIĄŻY – WYKŁAD 31
STOSOWANIE LEKÓW W CIĄŻY

OGRANICZENIA W STOSOWANIU LEKÓW W CIĄŻY
Ograniczenia stosowania leków w ciąży wynikają ze zmian czynności narządów kobiety ciężarnej i potencjalnie
szkodliwego wpływu leku na płód. Stosowanie jakichkolwiek leków w okresie ciąży związanie jest z ważeniem
proporcji potencjalnych korzyści dla matki i ryzyka powikłań u dziecka.
ZMIANY FARMAKOKINETYKI LEKÓW
ZMIANY WCHŁANIANIA
 zmniejszone pH żołądka,
 upośledzona perystaltyka jelita cienkiego,
 zwiększona absorpcja z żołądka i jelita cienkiego (podwyższona pojemność minutowa serca),
 wymioty
ZMIANY DYSTRYBUCJI
 zwiększona pojemność minutowa serca,

 zwiększone wchłanianie jelitowe,
 zwiększenie objętości osocza o 50%,
 zmniejszenie stężenia białek wiążących leki,
 zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej (wzrost objętości dystrybucji leków lipofilnych)
ZMIANY METABOLIZMU
 zmiana aktywności enzymów wątrobowych metabolizujących leki,

 upośledzenie procesów detoksykacji leków
ZMIANY ELIMINACJI
 wzrost przepływu krwi przez nerki (60-80%),

 wzrost przesączania kłębuszkowego (50%),
 wzrost reabsorpcji (20%),
 wzrost eliminacji leków wydalanych przez płuca (20%)
SZKODLIWY WPŁYW LEKÓW NA PŁÓD
Szkodliwy wpływ leków na płód zależy od genetycznej wrażliwości zarodka, okresu ciąży i czynników matczy-
nych (wiek, choroby przewlekłe, niedobory, np. kwasu foliowego). Szkodliwe działanie przed zagnieżdżeniem
zarodka może spowodować poronienie, w okresie organogenezy – zniekształcenie narządów (działanie terato-
genne), a w późniejszym okresie życia płodowego – zaburzenia rozwoju.
181
AFERA SULFANILAMIDOWA (1937)
Sulphanilamide to syrop o smaku truskawkowym z sulfanilamidem, który służył do leczenia paciorkowcowego

zapalenia gardła. Nigdy nie był badany pod kątem bezpieczeństwa. Zawierał jako rozpuszczalnik glikol etyleno-
wy (analog płynu do chłodnic). W ciągu 4 tygodni odnotowano 105 zgonów, w tym 34 wśród dzieci. Przyczyna-
mi zgonów były niewydolności wątroby i nerek.
AFERA TALIDOMIDOWA (1957)
Talidomid to środek uspokajający, stosowany również w nudnościach w przebiegu ciąży. Był dostępny bez re-
cepty. Jego przyjmowanie na masową skalę poskutkowało narodzinami ponad 10 tysięcy dzieci z deformacjami
kończyn w 46 krajach.
KLASYFIKACJA LEKÓW WEDŁUG FDA
A badania kontrolowane przeprowadzone u ciężarnych nie wykazały szkodliwego działania leku na płód
B badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka dla płodu, ale nie zostało to potwierdzone u kobiet w ciąży
badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na płód, ale brak jest kontrolowanych badań u ko-
C
biet; stosowanie jest dopuszczone, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu
D udokumentowane ryzyko szkodliwego działania na płód; dopuszczalne w stanach zagrożenia życia matki
udokumentowane szkodliwe działanie na płód u ludzi, ryzyko dla płodu przewyższa możliwe dla kobiety
X
ciężarnej korzyści; bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet ciężarnych
Od 2015 roku FDA zastąpiła literową klasyfikację leków opisową charakterystyką produktu. Oznaczenia literowe
są jednak nadal używane w ChPL oraz wytycznych towarzystw naukowych. Jednocześnie uważa się, że nie po-
winny one być podstawą podejmowania decyzji klinicznych.
NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE
LEKIEM PRZECIWBÓLOWYM Z WYBORU JEST PARACETAMOL (KATEGORIA B).
Kwas acetylosalicylowy należy do kategorii D. Powoduje zwiększoną śmiertelność okołoporodową, przedłuże-

nie ciąży i porodu, skazę krwotoczną i ma też działanie teratogenne. Lek przechodzi przez łożysko, uzyskując
wyższe stężenie we krwi płodu niż u matki.
Inne NLPZ (np. ibuprofen, ketoprofen, diklofenak, naproksen) w I i II trymestrze mają kategorię B, a w III try-
mestrze – D. Powodują u płodu przedwczesne zamknięcie przewodu Botalla, nefrotoksyczność, skazę krwotocz-
ną, a także martwicze zapalenie okrężnicy i jelita cienkiego. U matki – małowodzie.
Podsumowując, wszystkie NLPZ stosowane w I trymestrze zwiększają ryzyko poronienia. Są też przeciwwska-
zane w III trymestrze z uwagi na ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu Botalla. NLPZ, które można sto-
sować, ale tylko w razie bezwzględnej konieczności, w II trymestrze to ibuprofen i diklofenak.
OPIOIDY
Morfina i leki morfinopodobne należą do kategorii C. Mogą powodować dystrofię wewnątrzłonową, a przy sto-
sowaniu w okresie okołoporodowym – depresję ośrodka oddechowego. Tramadol ma również kategorię C –
można go stosować krótkotrwale, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku długo-
trwałego stosowania, nie można wykluczyć uzależnienia i objawów odstawienia u noworodka.
182
LEKI KARDIOLOGICZNE
Lekiem z wyboru w nadciśnieniu tętniczym jest metyldopa – kategoria B w II i III trymestrze (w I trymestrze –
brak badań). Ma ona najlepiej udokumentowany profil bezpieczeństwa. Działania niepożądane obejmują dzia-
łanie uspokajające i nasilenie depresji poporodowej. W stanach nagłych lekiem z wyboru jest labetolol (kate-
goria C) – zalecany głównie w III trymestrze i w okresie okołoporodowym.
Ca-blokery należą do kategorii C. Pochodne niedihydropirydynowe stosowane są głównie jako leki antyaryt-
miczne. Werapamil (C) działa tokolitycznie – nie jest zalecany w I trymestrze. Pochodne dihydropirydynowe są
słabo przebadane. Lekiem z wyboru w HA jest nifedypina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, ale
nie jest ona dostępna w Polsce. Zalecenia PTNT dopuszczają też nitrendypinę.
Spośród β-blokerów, labetolol (obok metyldopy) jest lekiem I wyboru w HA. Pozostałe wykorzystywane są
głównie jako leki antyarytmiczne. Zaleca się leki kardioselektywne (metoprolol, bisoprolol). Mimo to, w I try-
mestrze mogą one powodować bradykardię, hipotrofię, opóźnienie rozwoju i depresję oddechową płodu (kate-
goria C). Atenolol jest przeciwwskazany (kategoria D).
IKA należą do kategorii D. Stosowane w II i III trymestrze – mają działanie teratogenne. Powodują fetopatię za-
leżną od ACE-I – małowodzie, zahamowanie wzrostu płodu, niedorozwój, dysplazję nerek i zgon. Sartanów nie
zaleca się w I trymestrze ciąży, a w II i III – są przeciwwskazane.
Leki moczopędne – kategoria D:
 pętlowe  hipoperfuzja łożyska,

 hydrochlorotiazyd  niska masa urodzeniowa,
 spironolakton  feminizacja narządów męskich.
W CIĄŻY NIE NALEŻY STOSOWAĆ STATYN.
Spośród leków antyarytmicznych, amiodaron należy do kategorii D. Powoduje poronienia, wcześniactwo, wole
wrodzone, niedoczynność tarczycy, bradykardię u płodów, a wydłużenie odstępu QT u noworodków. Jego sto-
sowanie jest dopuszczalne doraźnie, jedynie ze wskazań życiowych.
LEKI HIPOGLIKEMIZUJĄCE
Lekiem z wyboru jest insulina (kategoria B). Spośród doustnych leków hipoglikemizujących – pochodne sulfo-
nylomocznika należą do kategorii D (powodują hipoglikemię u noworodków), a metformina – do kategorii C.
ANTYBIOTYKI I LEKI PRZECIWBAKTERYJNE
Penicyliny i cefalosporyny należą do kategorii B. Wyjątkiem są nefrotoksyczne cefalosporyny – cefaklor, cefuro-

ksym i ceftriakson. Do tej samej kategorii należą też makrolidy – z wyjątkiem klarytromycyny (C). Jest ona bez-
względnie przeciwwskazana w I trymestrze ciąży (teratogenne działanie u zwierząt).
Do kategorii C i D należą aminoglikozydy (uszkodzenie nerwu słuchowego u płodu, zwłaszcza streptomycyna)

i fluorochinolony (działanie teratogenne, nasilają krwawienie podczas porodu). Tetracykliny należą do kategorii
D – powodują u płodu niedorozwój szkliwa, zmiany zabarwienia zębów, zaburzenia wzrostu kości długich, zrost
palców i żółtaczkę jąder podkorowych mózgu, a u matki – stłuszczenie wątroby.
Spośród sulfonamidów, sulfasalazyna należy do kategorii B (choć w okresie przedporodowym – D). Kotrimo-
ksazol należy do kategorii C. Powoduje u płodu niedokrwistość aplastyczną i hemolityczną oraz żółtaczkę jąder
183
podkorowych mózgu. Sam trimetoprim też należy do kategorii C. Jest przeciwwskazany (D) przed 12. i po 28.
tygodniu ciąży – w praktyce nie zaleca się jego stosowania w którymkolwiek tygodniu.
LEKI PRZECIWPIERWOTNIAKOWE I PRZECIWGRZYBICZE
 Metronidazol należy do kategorii B, ale jest przeciwwskazany w I trymestrze. Zwiększa ryzyko uszko-
dzeń OUN i przewodu pokarmowego, a także może być przyczyną mielotoksyczności.
 Leki przeciwgrzybicze (nystatyna, klotrimazol, natamycyna) stosowane miejscowo mają kategorię B.
Dopuszczalne jest ich stosowanie tylko w uzasadnionych przypadkach (poza I trymestrem). Klotrima-
zolu nie należy stosować w tym okresie dopochwowo.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
Przeciwwskazane w ciąży – kategorie C i D.
Rybawiryna jest bezwzględnie przeciwwskazana w okresie ciąży – kategoria X.
LEKI BRONCHODYLATACYJNE
Krótko działające β2-mimetyki mają działanie tokolityczne, ale wziewnie stosuje się dużo mniejsze dawki niż do-
ustnie. Salbutamol ma kategorię C, a fenoterol – B. Długo działające β2-mimetyki (salmeterol, formoterol) na-
leżą do kategorii C. Wziewne GKS kontrolują przebieg astmy i zapobiegają jej zaostrzeniom, również w ciąży.
Budezonid ma kategorię B, a beklometazon – C (ale ma więcej badań).
LECZENIE KASZLU
Spośród leków przeciwkaszlowych, dekstrometorfan należy do kategorii C. Spośród wykrztuśnych – acetylocys-

teina i ambroksol mają kategorię B (choć tego drugiego nie stosujemy w I trymestrze). Poza I trymestrem,
bromheksynę stosujemy tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.
LEKI ANTYHISTAMINOWE
Leki I generacji są przeciwwskazane w ciąży (w tym hydroksyzyna) – kategoria C. Leki II generacji (ale tylko ce-
tyryzyna i loratydyna) są dopuszczone do stosowania, jednak tylko w razie zdecydowanej konieczności (B).
LEKI PRZECIWKRZEPLIWE
Lekiem z wyboru jest heparyna – nie przenika ona przez łożysko (kategorie B i C). Może jednak powodować
u matki osteoporozę, trombocytopenię i wzrost ryzyka krwawień okołoporodowych. Doustne antykoagulanty
(VKA) należą do kategorii D. Acenokumarol może powodować ciężką skazę krwotoczną, niedokrwistość, zabu-
rzenia neurologiczne u płodu i poronienia.
Warfaryna w I trymestrze powoduje embriopatię warfarynową – niedorozwój kości nosa i kończyn, zaburzenia
chrząstek stawowych, uszkodzenie narządu wzroku i słuchu, niedorozwój umysłowy, zmniejszenie masy ciała.
W II i III trymestrze powoduje zaburzenia OUN.
Doustne antykoagulanty są teratogenne szczególnie wtedy, gdy stosuje się je między 6. a 9. tygodniem ciąży.
Z kolei ich stosowanie na 2-4 tygodnie przed porodem zwiększa ryzyko krwawień okołoporodowych u dziecka.
184
LEKI DZIAŁAJĄCE NA OUN
 Dopuszczony do stosowania (B) jest zolpidem.

 Benzodiazepiny należą do kategorii D (diazepam, lorazepam, nitrazepam, oksazepam).
Estazolam i temazepam są bezwzględnie przeciwwskazane w ciąży – kategoria X.
 Neuroleptyki (pochodne fenotiazyny i butyrofenonu) należą do kategorii C. Mogą powodować wady

wrodzone płodu i upośledzenie jego rozwoju umysłowego.
 Leki przeciwpadaczkowe starej generacji (kwas walproinowy, fenytoina, karbamazepina) należą do ka-
tegorii D. Powodują wady wrodzone, np. rozszczep podniebienia, niedorozwój palców, spina bifida. Le-
ki nowej generacji należą do kategorii C. Relatywnie najbezpieczniejsza jest lamotrygina.
 Spośród leków przeciwdepresyjnych, przeciwwskazane są inhibitory MAO i nowe generacje tych le-
ków. Do kategorii C należy fluoksetyna (SSRI).
LECZENIE NADCZYNNOŚCI TARCZYCY
Lekami z wyboru są propylotiouracyl (D) i tiamazol (B).
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Leki przeciwnowotworowe są teratogenne i embriotoksyczne, a zatem niedozwolone w ciąży – kat. X.
185
W WIEKU ROZRODCZYM
CHARAKTERYSTYKA POPULACJI
Padaczka dotyczy 1 na 200 kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym stanowią natomiast 25% chorych z padaczką.
Należy też pamiętać, że kobiety w tym wieku spożywają alkohol, palą papierosy, są aktywne seksualnie, pro-
wadzą aktywny tryb życia, jeżdżą samochodem i pracują. Przy przepisywaniu kobietom w wieku rozrodczym
leków przeciwpadaczkowych należy wziąć pod uwagę:
 wpływ leków przeciwpadaczkowych na działanie doustnych środków antykoncepcyjnych,

 wpływ leków przeciwpadaczkowych na przebieg ciąży,
 wpływ leków przeciwpadaczkowych na zaburzenia płodności,
 niekorzystne efekty kosmetyczne.
EFEKTY KOSMETYCZNE
przerost dziąseł [43%]

nadmierne owłosienie [44%] przy długotrwałym stosowaniu fenytoiny
trądzik [80%] oraz przy stosowaniu kombinacji leków
pogrubienie rysów twarzy
wypadanie włosów po stosowaniu kwasu walproinowego
1
przyrost masy ciała po kwasie walproinowym, gabapentynie, lamotryginie
INTERAKCJE Z ALKOHOLEM
Leki przeciwpadaczkowe wchodzą w interakcje z alkoholem. Powoduje on potęgowanie ich działania, np. dzia-
łania depresyjnego fenobarbitalu na ośrodek oddechowy. Alkohol wzmaga też uwalnianie fenytoiny, a co za
tym idzie, powoduje wzrost jej stężenia.
SPRAWNOŚĆ PSYCHOMOTORYCZNA I INTELEKTUALNA
 Karbamazepina upośledza sprawność psychofizyczną. Nie wolno pić alkoholu przy jej stosowaniu. Na-
leży zachować szczególną ostrożność przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych.
 Okskarbazepina może upośledzać sprawność psychofizyczną i zdolność do obsługi maszyn oraz pro-
wadzenia pojazdów.
 W czasie stosowania kwasu walproinowego nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń
mechanicznych. Nie należy również spożywać alkoholu. Lek odstawia się stopniowo.
 W czasie stosowania fenytoiny nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicz-
nych. Wskazana jest dieta o niskiej zawartości sodu.
 Barbiturany w małych dawkach powodują niezręczność ruchową, a w dużych – kłopoty z pamięcią.
1
Dla kwasu walproinowego – średnio o 21 kg. Nie jest to związane z ilością spożywanego pokarmu – przyrost
masy wynika ze zmniejszenia β-oksydacji kwasów tłuszczowych. Mogą temu towarzyszyć zaburzenia gospodarki
węglowodanowej.
186
 Benzodiazepiny powodują zaburzenia pamięci, nadmierne uspokojenie, brak koncentracji i amnezję –

stąd ich wykorzystanie w premedykacji. Zaburzenia pamięci epizodycznej mogą prowadzić do powsta-
wania luk – sądzi się, że może to być przyczyną tak nietypowych zachowań, jak np. kleptomania.
 Wigabatryna wywołuje zaburzenia koncentracji i pamięci, splątanie, podwójne widzenie.
 Tiagabina powoduje osłabienie pamięci i intelektu, nadmierną senność, brak postępów w nauce, ogra-
niczenie optymalnej zdolności fizycznej.
 Topiramat powoduje zaburzenia poznawcze i zaburzenia intelektu, które obserwowano nawet po 5
latach od odstawienia leku.
OBJAWY NIEPOŻĄDANE STOSOWANIA WYBRANYCH LEKÓW PRZECIWPADACZKOWYCH
etosuksymid dolegliwości żołądkowe, ataksja

fenobarbital oczopląs, senność, ataksja, niedociśnienie, śpiączka
nudności, wymioty, anoreksja, bóle głowy, bezsenność, niedokrwistość aplastyczna,
felbamat
ostra niewydolność wątroby
fenytoina ataksja, niewyraźna mowa, oczopląs, podwójne widzenie, senność, śpiączka
gabapentyna senność, zawroty głowy, ataksja
karbamazepina podwójne widzenie, senność, oczopląs, niewyraźne widzenie, ataksja, zawroty głowy
zmęczenie, senność, zawroty głowy, zwiotczenie mięśni, niezborność ruchów,
klonazepam
zaburzenia pamięci
senność, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, biegunka, zwiększenie masy ciała, drżenia,
kwas walproinowy
śpiączka, trombocytopenia
lamotrygina zawroty głowy, podwójne widzenie, nieostre widzenie, ataksja, wysypka
prymidon zawroty głowy, senność, niedociśnienie
tiagabina zawroty głowy, senność, astenia, nerwowość, drżenia, zaburzenia psychiczne
topiramat zaburzenia psychiczne, tworzenie kamieni nerkowych
ZABURZENIA PŁODNOŚCI, ANTYKONCEPCJA, CIĄŻA
Stosowanie leków przeciwpadaczkowych może wywołać zaburzenia miesiączkowania i pojawienie się cykli bez-
owulacyjnych – zmniejsza to prawdopodobieństwo zajścia w ciążę dwukrotnie. Dodatkowo, powoduje hamo-
wanie syntezy testosteronu i zaburza czynności seksualne kobiet.
U kobiet leczących się z powodu padaczki i stosujących doustne środki antykoncepcyjne, stwierdza się ponad 4-
krotny wzrost częstości przypadkowych ciąż. Przyczyną jest wzrost indukcji enzymów wątrobowych powodo-
wany przez niektóre leki przeciwpadaczkowe – dochodzi do przyspieszonego metabolizmu hormonów stero-
idowych i spadku poziomu estrogenów o 40-50%. Leki zmniejszające skuteczność doustnej antykoncepcji:
 karbamazepina,
 fenytoina,
 okskarbazepina,
 topiramat (>200 mg/d),
 fenobarbital.
Leki takie, jak kwas walproinowy, wigabatryna, lamotrygina, tiagabina, gabapentyna, lewetiracetam i pregaba-
lina nie zwiększają ryzyka niepowodzeń antykoncepcji (lub robią to w znacząco mniejszym stopniu). Nowe leki
wykazują brak lub niewielki wpływ na egzogenne hormony steroidowe w porównaniu z lekami starszymi, indu-
kującymi cytochrom P450.
Doustna antykoncepcja może nasilać metabolizm niektórych leków p/padaczkowych (np. lamotryginy).
187
W celu osiągnięcia skutecznej terapii antykoncepcyjnej zaleca się stosowanie:
 preparatów hormonalnych ze zwiększoną dawką estrogenów (np. 50-80 μg zamiast 35 μg),

 leków przeciwpadaczkowych niewpływających na indukcję enzymów wątrobowych,
 dodatkowo innych metod antykoncepcji.
CIĄŻA
Padaczka nie jest przeciwwskazaniem do posiadania potomstwa, jednakże stosowanie leków

przeciwpadaczkowych w czasie ciąży wymaga szczególnej ostrożności.
Dodatkowe ryzyko teratogennego działania leku na płód powodują: wysoka dawka leku, duże stężenie szczy-
towe leku (lepiej stosować leki 3-4x na dobę lub w postaciach o przedłużonym działaniu), politerapia, obecność
aktywnych metabolitów, niedobór kw. foliowego (kwas walproinowy i karbamazepina są jego antagonistami).
Ciąża u kobiet z padaczką powinna być planowana i prowadzona pod nadzorem ginekologa oraz neurologa.
W jej trakcie nie należy zmieniać leków. Konieczna jest suplementacja kwasu foliowego, a w III trymestrze – wi-
taminy K (ryzyko krwawień okołoporodowych). Leki u ciężarnych muszą być dobierane indywidualnie. Niestety,
nie wiadomo które leki są najbezpieczniejsze (mało badań, badania retrospektywne, małe grupy).
Sugerowanymi lekami pierwszego rzutu są lamotrygina i okskarbazepina.

Ryzyko wad wrodzonych przy monoterapii: 3,3-4,5%.
Za najbardziej niebezpieczny uważa się kwas walproinowy (6% poważne wady rozwojowe, 11% nieprawidło-
wości rozwojowe, 33% poważne działania niepożądane u matek). Jednak, jako jeden z najskuteczniejszych le-
ków, może być stosowany z wyboru, gdy korzyści przewyższają potencjalne działania niepożądane (np. gdy inne
leki nie kontrolują napadów).
Leki zakazane: trimetadion, parametadion, fenytoina, barbiturany, pochodne oksazolidyny.

Istnieje ścisła zależność pomiędzy ilością wad wrodzonych a dawką stosowaną podczas terapii. Kwas walproi-
nowy stosowany w dawce <800 mg/dobę stwarza podobne ryzyko, jak inne leki przeciwpadaczkowe.
LAKTACJA
Przy wyborze leku w okresie karmienia należy uwzględnić:
 przechodzenie leku do mleka,

 metabolizm leku u matki,
 metabolizm leku u karmionego niemowlęcia.
INTERAKCJE LEKÓW PRZECIWPADACZKOWYCH
dikumarol, GKS, DSA  skuteczność

fenytoina
leki zobojętniające, osłaniające, preparaty wielowitam.  wchłanianie fenytoiny
karbamazepina erytromycyna, klarytromycyna, propoksyfen, werapamil  działanie karbamazepiny
fenobarbital niektóre antybiotyki, steroidy, DSA  skuteczność
topiramat DSA  skuteczność
188
LEKI BIOLOGICZNE – WYKŁAD 32
LEKI BIOLOGICZNE
LEKI BIOTECHNOLOGICZNE
Produkty biotechnologiczne są trudne do wytwarzania i do naśladowania, ponieważ pochodzą od żywych orga-

nizmów. Małe różnice w procesie wytwarzania mogą powodować trudne do przewidzenia skutki, a otrzymany
w ich efekcie produkt może się znacząco różnić od pierwotnego.
Produkty biopodobne naśladują oryginalne produkty biotechnologiczne. Mogą być wprowadzane po wygaśnię-
ciu ochrony patentowej produktów oryginalnych. Są wytwarzane przez innego producenta, korzystającego z in-
nej linii komórkowej, nowego procesu technologicznego i nowych metod analitycznych.
Leki biologiczne są podawane pozajelitowo i są bardzo wrażliwe na czynniki fizyczne (np. warunki przechowy-
wania). Ważną klinicznie cechę biofarmaceutyków stanowi ich immunogenność (genetycznie zmodyfikowane
białka mają zdolność do pobudzania odpowiedzi immunologicznej organizmu). Działanie niepożądane występu-
ją zwykle późno. Te związane z powstawaniem przeciwciał są rzadkie, ale groźne.
We współczesnym rozumieniu (wg FDA), leki biologiczne to substancje, które są pozyskiwane

od żywych organizmów (ludzi, zwierząt, roślin czy też mikroorganizmów)
i znajdują zastosowanie w zapobieganiu oraz leczeniu chorób u ludzi.
Biofarmaceutyki najczęściej zastępują, uzupełniają lub usuwają naturalne białka wytwarzane w organizmie,
umożliwiając leczenie wielu chorób, w których do tej pory tradycyjne leki chemiczne były nieskuteczne. Współ-
cześnie leki biologiczne są: cytokinami, hormonami, czynnikami krzepnięcia, przeciwciałami monoklonalnymi,
szczepionkami czy produktami do terapii tkankowych i komórkowych.
Leki biologiczne nie są lekami przyczynowymi. Działają immunosupresyjnie, w sposób selektywny i swoisty ha-
mując określone etapy procesu zapalnego.
RODZAJE PRZECIWCIAŁ
początkowo określane jako przeciwciała wytwarzane przez jeden klon limfocytów B;

monoklonalne dzisiejsza inżynieria genetyczna umożliwia łączenie genów z różnych limfocytów B
(-mab) (np. komórek mysich i ludzkich); poszczególne przeciwciała monoklonalne mają
identyczne miejsca wiążące antygen i wiążą ten sam fragment antygenu (epitop)
przeciwciała monoklonalne pochodzące wyłącznie z komórek mysich; mysie hybrydy
mysie
otrzymuje się w wyniku fuzji mysich limfocytów B z komórkami mysiego szpiczaka
przeciwciała monoklonalne otrzymywane z połączenia mysich genów kodujących
chimeryczne (-iksi)
części zmienne i ludzkich genów kodujących części stałe
humanizowane przeciwciała monoklonalne uzyskane z połączenia mysich genów kodujących regiony
(-izumab) hiperzmienne z genami ludzkimi kodującymi pozostałe części przeciwciała
przeciwciała monoklonalne otrzymane wyłącznie z genów ludzkich (np. z wykorzysta-
ludzkie (-umab)
niem myszy transgenicznych lub technologii ekspresji fagowej)
białka fuzyjne cząsteczki powstające z połączenia fragmentu Fc ludzkiej immunoglobuliny G oraz
(-cept) białka receptorowego
Otrzymywanie przeciwciał ludzkich pozwoliło uzyskać silniejsze wiązanie z receptorami dla fragmentu Fc na po-
wierzchni komórek efektorowych człowieka (a co za tym idzie, skuteczniejsze działanie) oraz mniejszą immuno-
genność (dłuższy okres półtrwania, ograniczenie działań niepożądanych). Przeciwciała monoklonalne można łą-
czyć z różnymi związkami, np. w immunoterapii nowotworów sprzęga się je z toksynami.
189
LEKI UPOŚLEDZAJĄCE ROZPOZNAWANIE ANTYGENU
Antygen wyłapywany jest przez komórkę APC, która za pomocą cząsteczki MHC klasy I lub II prezentuje go lim-
focytom T. Jeśli komórka T ma odpowiedni receptor TCR, dochodzi do połączenia limfocyt T-APC. Stabilizacja te-
go wiązania możliwa jest, gdy dojdzie do połączenia się cząsteczek adhezyjnych ICAM-1 i LFA3 na APC oraz LFA1
i CD2 na powierzchni limfocytów T. Adhezja zachodzi między ICAM-1 i LFA-1 oraz CD2 i LFA-3.
MUROMONAB-CD3
Jest to mysie przeciwciało monoklonalne klasy IgG zbudowane z 2 łańcuchów lekkich i 2 łańcuchów ciężkich. Ma
zastosowanie w transplantologii. Łączy się z antygenem CD3 znajdującym się na powierzchni limfocytów T, blo-
kując w ten sposób receptor TCR. Wynikiem tego jest brak możliwości rozpoznawania antygenów przez lim-
focyt T – zostają zablokowane fazy indukcyjna i efektorowa cytolizy oraz odpowiedź proliferacyjna.
EFALIZUMAB
Ludzkie przeciwciało monoklonalne, które wykazuje powinowactwo do podjednostki α cząsteczki adhezyjnej

LFA-1. LFA-1 jest cząsteczką adhezyjną, która znajduje się na limfocytach T. W momencie, gdy antygen prezen-
towany jest limfocytom przez komórkę APC, cząsteczka LFA-1 łączy się z ICAM-1 (połączenie to umożliwia akty-
wację limfocytów). Efalizumab blokuje cząsteczkę LFA-1, co uniemożliwia jej połączenie się z ICAM-1.
ALEFACEPT
Alefacept to proteina zbudowana z LFA-3 i ludzkiej IgG. Ma mechanizm działania podobny do efalizumabu. Róż-
nica polega na tym, że alefacept przyłącza się do CD2 na powierzchni limfocytu i w ten sposób uniemożliwia
połączenie się CD2 z LFA-3. Wywołuje także apoptozę limfocytów T CD4+.
BIAŁKA FUZYJNE
W wyniku połączenia wybranej cząsteczki (np. receptora na powierzchni komórki) z fragmentem Fc ludzkiego
przeciwciała, zazwyczaj klasy IgG1, powstają białka fuzyjne. Umożliwiają one połączenie funkcji wybranej cząs-
teczki z właściwościami fragmentu Fc przeciwciała. Powszechnie znanym przykładem jest etanercept – rekom-
binowane białko fuzyjne, połączenie ludzkiego receptora dla TNF typu 2 z fragmentem Fc p/ciała klasy IgG1.
ETANERCEPT
Jest ludzkim rozpuszczalnym receptorem TNF utworzonym z fuzji dwóch naturalnych rozpuszczonych recepto-
rów TNF z fragmentem ludzkiej IgG1. Działanie etanerceptu polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się
TNF-α z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi, co sprawia, że cytokina staje się biologicznie nieak-
tywna. TNF-α jest cytokiną prozapalną:
 zwiększa liczbę komórek dendrytycznych prezentujących antygen, co skutkuje wzmożoną prezentacją

antygenu limfocytom T i aktywacją limfocytów,
 zmniejsza ilość E-kadehryn (umożliwiają m.in. przyłączenie komórek dendrytycznych do keratynocy-
tów) – ich mniejszy poziom ułatwia komórkom dendrytycznym migrację ze skóry do węzłów chłon-
nych, gdzie dochodzi ponownie do aktywacji limfocytów,
 pobudza naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF), który zwiększa przesięk przez naczynia
krwionośne – zwiększa też migrację limfocytów i jest sprawcą powstawania nowych naczyń.
190
Ponadto, indukuje w skórze proliferację keratynocytów i opóźnia ich dojrzewanie (efektem jest pogrubienie
skóry), pobudza makrofagi do produkcji chemokin i cytokin prozapalnych, prowadzi też do wzrostu CRP.
PRZECIWCIAŁA BLOKUJĄCE TNF-ALFA
Powikłania stosowania leków blokujących TNF-α to infekcje bakteryjne i wirusowe, zespoły neurologiczne zwią-
zane z demielinizacją, zespoły limfoproliferacyjne, pojawienie się przeciwciał ANA i zespół toczniopodobny.
INFLIKSYMAB
Infliksymab to chimeryczne ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, wiążące się z dużym powino-
wactwem zarówno z rozpuszczalną, jak i transbłonową formą ludzkiego czynnika martwicy nowotworów TNF-α,
tworząc z nim stabilne kompleksy. Wiąże się z cząsteczkami TNF-α w osoczu i w chorych tkankach, co jest rów-
noznaczne z utratą aktywności biologicznej TNF-α.
Lek jest wykorzystywany w leczeniu:
 łuszczycy,
 reumatoidalnego zapalenia stawów,
 choroby Crohna.
Podawany jest w postaci dożylnej infuzji trwającej 2-3 godziny.
ADALIMUMAB
Lek immunosupresyjny, rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw TNF-α. Obniża
aktywność CRP oraz innych wskaźników ostrej fazy stanu zapalnego (OB, IL-6), obniża również stężenie metalo-
proteinaz macierzy (MMP-1, -3) odpowiedzialnych m.in. za niszczenie chrząstki stawowej. Wskazania:
 reumatoidalne zapalenie stawów,

 łuszczycowe zapalenie stawów,
 zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa,
 ciężka postać choroby Leśniowskiego-Crohna.
PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE PRZECIW INTEGRYNOM
Białka odpowiedzialne za adhezję (przyleganie, przyczepianie), tzw. CAMs, pośredniczą w oddziaływaniach mię-
dzy komórkami oraz między komórkami a macierzą międzykomórkową i odpowiadają m.in. za migrację i przyle-
ganie leukocytów do komórek śródbłonka w trakcie rozwoju procesu zapalnego.
Najliczniejszą klasą białek adhezyjnych są integryny – glikoproteiny wchodzące w skład błony komórkowej. Inte-
gryny współdziałają z innymi receptorami błonowymi, umożliwiając agregację komórek oraz ich ukierunkowaną
migrację. Dotychczas odkryto ponad 20 integryn. Integryny α4 uczestniczą w migracji leukocytów przez ściany
naczyń – wiążą się z białkiem CAM1, którego zwiększoną aktywność obserwowano w zapaleniach jelit.
Przeciwciała monoklonalne przeciw integrynom α4 zmniejszają migrację leukocytów do zmienionych zapalnie

tkanek, wybiórczo blokując cząsteczki adhezyjne.
191
NATALIZUMAB
Jest rekombinowanym (mysio-ludzkim) monoklonalnym p/ciałem skierowanym przeciwko integrynie α4 znajdu-

jącej się na powierzchni leukocytów i pośredniczącej w migracji limfocytów przez śródbłonek do ściany jelit.
MODYFIKOWANE BIAŁKA FUZYJNE CTLA4-IG BLOKUJĄCE SYGNAŁ KOSTYMULACJI
Do aktywacji limfocytów T konieczne jest rozpoznanie przez TCR antygenu prezentowanego w połączeniu
z cząsteczką MHC przez komórkę prezentującą antygen. Następnie na powierzchni limfocytu T pojawia się cząs-
teczka CTLA-4, która wykazuje znacznie większe powinowactwo do CD80/CD86 i po wyeliminowaniu patogenu
przekazuje do wnętrza komórki sygnał hamujący odpowiedź immunologiczną.
ABATACEPT
Jest białkiem fuzyjnym zawierającym CTLA-4, przez co blokuje szlak kostymulacji. Białko jest wykorzystywane
w leczeniu chorób autoimmunologicznych i w przypadku odrzucenia przeszczepu.
WYKORZYSTANIE LEKÓW BIOLOGICZNYCH
CHOROBY ZAPALNE JELIT
 infliksymab (chimeryczne przeciwciało anty-TNF-α),

 adalimumab (ludzkie przeciwciało anty-TNF-α)
REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW
 etanercept (białko fuzyjne: 2 receptory TNF + fragment ludzkiej IgG1) – sam lub z MTX,
 adalimumab (ludzkie przeciwciało anty-TNF-α),
 abatacept (modyfikowane białko fuzyjne CTLA4-Ig, blokuje przekazywanie sygnału kostymulacji)
Rytuksymab – ludzko-mysie przeciwciało wiążące się z antygenem CD20 występującym na limfocytach pre-B
oraz na dojrzałych limfocytach B. W efekcie dochodzi do aktywności limfotoksycznej związanej z cytotoksycz-
nością zależną od dopełniacza i indukcją apoptozy limfocytów B.
ŁUSZCZYCA
Mechanizm działania leków biologicznych, które mogą mieć zastosowanie w łuszczycy, opiera się na hamowa-
niu działania cytokin prozapalnych, zwłaszcza TNF-α, IL-12 i IL-23, czego wynikiem jest zablokowanie aktywności
komórek zapalnych (głównie limfocytów T) oraz migracji komórek zapalnych z węzłów chłonnych do krążenia
i przez śródbłonek naczyń do skóry.
Zarejestrowane do leczenia chorych z łuszczycą leki biologiczne można podzielić, ze względu na mechanizm, na:
a) inhibitory TNF-α (adalimumab, infliksymab, etanercept, golimumab),

b) leki blokujące IL-12/IL-23 (ustekinumab),
c) leki hamujące dojrzewanie dziewiczych limfocytów Th17 oraz inhibitory IL-17A (sekukinumab, ikseki-
zumab, brodalumab).
192
Etanercept i infliksimab zarejestrowano do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej (co ma potwierdzać

główną rolę TNF-α w patogenezie tej choroby).
Należy jednak pamiętać, że ze względu na wpływ tych leków na układ immunologiczny, w czasie terapii należy
unikać infekcji i nie wykonywać szczepień. Osobnym zagadnieniem jest wpływ leków biologicznych na ujawnie-
nie się gruźlicy i reaktywację HBV. Leków biologicznych nie zaleca się także osobom zainfekowanym HIV i ko-
bietom w ciąży lub karmiącym piersią. Przeciwwskazaniem jest też niewydolność serca (NYHA III i NYHA IV).
USTEKINUMAB
Jest w pełni ludzkim przeciwciałem IgG1 hamującym działanie IL-12 i IL-23 przez swoiste wiązanie się z podjed-
nostką p40, zapobiegającym połączeniu się IL-12 i IL-23 z receptorem błonowym komórek układu immunolo-
gicznego. Lek ten jest pierwszym zarejestrowanym blokerem IL-12 i IL-23.
IL-12 i IL-23 mają postać cytokin wydzielanych przez aktywowane komórki prezentujące antygen, takie jak mak-
rofagi i komórki dendrytyczne. Biorą udział w odpowiedzi immunologicznej organizmu. IL-12 pobudza komórki
NK oraz różnicowanie komórek CD4+ T w kierunku fenotypu Th1, a IL-23 indukuje szlak Th17.
Natomiast nieprawidłowa regulacja czynności IL-12 i IL-23 prowadzi do wystąpienia chorób o podłożu immuno-
logicznym, takich jak łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów.
Ustekinumab jest podawany w postaci iniekcji podskórnych, średnio w dawce 45 mg. Odstęp między pierwszą
a kolejną iniekcją wynosi 4 tygodnie, a następnie lek dawkowany jest co 12 tygodni.
GOLIMUMAB
Jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, tworzącym stabilne kompleksy o dużym powinowactwie do form
rozpuszczalnej i przezbłonowej TNF-α, zapobiegającym wiązaniu TNF-α z jego receptorami. Golimumab poda-
wany jest podskórnie, jeden raz w miesiącu, co odróżnia go od innych leków biologicznych z tej grupy (poda-
wanych jeden raz w tygodniu lub jeden raz na dwa tygodnie).
Wiązanie ludzkiego TNF przez golimumab neutralizuje indukowaną przez TNF-α ekspresję selektyny E, cząstecz-
ki adhezji międzykomórkowej naczyń (VCAM-1) i międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej (ICAM-1) na po-
wierzchni komórek śródbłonka.
Golimumab hamował indukowane przez TNF wydzielanie IL-6, IL-8 oraz czynnika stymulującego wzrost kolonii
granulocytów (GM-CSF). W przebiegu terapii golimumabem obserwowano znaczące zmniejszenie stężeń IL-6,
cząsteczek ICAM-1, metaloproteinazy (MMP-3), czynnika wzrostu komórek śródbłonka (VEGF) i IL-8.
IKSEKIZUMAB
Jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, należącym do podklasy 4 immunoglo-

buliny G (IgG4), wytwarzanym z linii komórkowej jajnika chomika chińskiego. Iksekizumab z dużym powinowac-
twem i swoistością wiąże się z IL-17A (zarówno IL-17A, jak i IL-17A/F) i moduluje odpowiedź biologiczną induko-
waną lub regulowaną przez IL-17A.
Wykazano związaną z dawką tendencję do zmniejszenia grubości naskórka, liczby proliferujących keratynocy-
tów, limfocytów T i komórek dendrytycznych, a także zmniejszenie miejscowego stężenia markerów stanu za-
palnego po 43 dniach terapii w porównaniu ze stanem wyjściowym. Bezpośrednim następstwem leczenia ikse-
kizumabem jest zmniejszenie rumienia, zgrubienia i złuszczania się skóry w łuszczycy plackowatej.
193
Standardowe dawkowanie iksekizumabu wynosi 160 mg w tygodniu 0., potem 80 mg co dwa tygodnie do 12.
tygodnia, a następnie 80 mg co cztery tygodnie.
SEKUKINUMAB
Selektywnie wiąże się i neutralizuje prozapalną cytokinę IL-17A. Lek blokuje interakcję IL-17A z receptorem IL-
17, znajdującym się na różnych typach komórek, w tym keratynocytach.
Sekukinumab hamuje uwalnianie prozapalnych cytokin, chemokin i mediatorów uszkodzenia tkanek, zmniejsza-
jąc udział IL-17A w wywoływaniu chorób autoimmunologicznych i zapalnych. Lek dociera do skóry w klinicznie
istotnych stężeniach i prowadzi do zmniejszenia zaczerwienienia, stwardnienia i łuszczenia się zmian skórnych
w łuszczycy plackowatej.
BRODALUMAB
Jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko receptorowi IL-17A. W czasie podawania brodalu-
mabu obserwowano przypadki myśli oraz zachowań samobójczych. Choć nie potwierdzono związku przyczyno-
wego między przyjmowaniem leku a wspomnianymi objawami, każdy pacjent powinien być o tym poinformo-
wany i posiadać skierowanie do psychiatry (choć jestem prawie pewna, że nie trzeba tam mieć skierowania...).
INNE GRUPY LEKÓW
Ważną grupą leków są także:
 blokery receptora IL-6 (tocylizumab),

 inhibitory rodziny kinazy Janus (JAK) – tofacytynib/tasocytynib,
 leki hamujące aktywację komórek T:
o anty-LFA-1 i 3: alefacept (niedostępny w Polsce) i efalizumab (wycofany z leczenia).
Inhibicja IL-23 lub receptora IL-23R jest również obiecującym podejściem terapeutycznym w łuszczycy.
Nowe podejście do biologicznego leczenia łuszczycy to badania skierowane na pozyskanie przeciwciał monoklo-
nalnych zawierających sekwencje domen wiążących dwa różne cele terapeutyczne, np. jedną domenę skiero-
waną na TNF, a drugą przeciwko IL-17A.
TOCYLIZUMAB
Humanizowane przeciwciało monoklonalne, które wiąże się swoiście z receptorami IL-6 (sIL-6R i mIL-6R), za-
równo rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami, przez co hamuje przekazywanie sygnału szlakiem, w któ-
rym te receptory pośredniczą. Dochodzi do osłabienia działania IL-6, będącej cytokiną prozapalną.
IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B,
monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych – takich, jak aktywacja lim-
focytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymu-
lacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób zapalnych, osteoporozy i nowotworów.
194
TOFACYTYNIB
Blokuje działanie enzymów zwanych kinazami janusowymi. Enzymy te odgrywają ważną rolę w procesie po-
wstawania stanów zapalnych w przebiegu reumatoidalnego i łuszczycowego zapalenia stawów oraz wrzodzie-
jącego zapalenia jelita grubego. Poprzez blokowanie aktywności enzymów, tofacytynib wpływa na zmniejszenie
stanów zapalnych i innych objawów związanych z tymi schorzeniami.
BRIAKINUMAB
Przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko IL-12/23. Badania potwierdziły jego skuteczność w umiarko-
wanej do ciężkiej łuszczycy. Pojawiły się jednak obawy dotyczące potencjalnego związku między leczeniem bria-
kinumabem a poważnymi działaniami niepożądanymi ze strony układu sercowo-naczyniowego.
Inne leki o podobnym mechanizmie działania, znajdujące się obecnie w badaniach klinicznych, to guselkumab
(ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw IL-23), tildrakizumab i BI 655066 (ludzkie monoklonal-
ne przeciwciało skierowane przeciwko podjednostce p19 IL-23).
INNE OGÓLNOUSTROJOWE CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE
Czynnik martwicy nowotworu α odgrywa istotną rolę w patogenezie zapalenia naczyń związanego z występo-
waniem przeciwciał ANCA. Skutecznym w leczeniu zapalenia związanego z przeciwciałami ANCA okazał się in-
fliksymab, problemem jest jednak ryzyko zakażeń. Rituksymab jest skuteczny w chorobach związanych z prze-
ciwciałami ANCA – w krioglobulinemii, toczniu rumieniowatym układowym. Natalizumab stosowany jest w na-
wracającej postaci stwardnienia rozsianego.
PRZESZCZEPIANIE NARZĄDÓW
 Muromonab-CD3 to mysie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw glikoproteinie CD3 obec-

nej na powierzchni limfocytów T. Lek zarejestrowano do leczenia odrzucania przeszczepionej nerki. Ak-
tualnie wskazania rozszerzono o przeszczepy serca i wątroby, w przypadku nieskutecznego leczenia.
 Daklizumab jest humanizowanym przeciwciałem IgG przeciwko podjednostce α kompleksu receptora
dla IL-2. Receptor dla IL-2 znajduje się na limfocytach T. Lek blokuje w ten sposób proliferację limfocy-
tów zależną od IL-2. Jest stosowany w terapii ostrego odrzucania przeszczepu.
 Baziliksymab to chimeryczne przeciwciało monoklonalne przeciwko antygenowi CD25 (podjednostce α
receptora dla interleukiny 2) na powierzchni aktywnych limfocytów T.
TERAPIA NOWOTWORÓW
Pierwszym preparatem dopuszczonym do leczenia chłoniaków nieziarniczych w 1997 r. był rytuksymab. Inne le-
ki stosowane w leczeniu nowotworów złośliwych β-komórkowych to ibrytumomab i alemtuzumab
W przypadku rozsianego procesu nowotworowego, podanie przeciwciał monoklonalnych znakowanych radio-

izotopem, dzięki ich zdolności wybiórczego wiązania antygenu, może prowadzić do napromieniowania patolo-
gicznych obszarów dawką cytotoksyczną.
TOSITUMOMAB
Lek znakowany jodem 131. Skierowany jest przeciw antygenowi CD20, który znajduje się na powierzchni prawi-
dłowych oraz zmienionych nowotworowo limfocytów B. Jest skuteczny u chorych z opornym na leczenie grud-
kowym chłoniakiem B-komórkowym.
195
TRASTUZUMAB
Humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko ludzkiemu receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu

(HER2). Nasila odpowiedź na chemioterapię pierwszego rzutu u chorych z przerzutowym rakiem sutka i nad-
mierną ekspresją HER2.
CETUKSYMAB
Przeciwciało monoklonalne przeciw receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR). Wskazania to lecze-
nie skojarzone z irynotekanem raka jelita grubego z przerzutami (wykazującego ekspresję nabłonkowego czyn-
nika wzrostu), bądź leczenie zaawansowanego miejscowo raka płaskonabłonkowego w obrębie głowy i szyi
(w połączeniu z radioterapią).
BEWACIZUMAB
Przeciwciało monoklonalne wiążące się z czynnikami wzrostu naczyń śródbłonka. Wskazania to leczenie I rzutu
rozsianego raka sutka (w skojarzeniu z paklitakselem) oraz leczenie raka okrężnicy/odbytnicy z przerzutami.
ALEMTUZUMAB
Alemtuzumab to lek przeciwbiałaczkowy, p/ciało monoklonalne przeciw glikoproteinie CD52 na powierzchni

limfocytów. Wiąże się z antygenem CD52 obecnym w znacznej ilości na powierzchni limfocytów T (CD3+) oraz B
(CD19+), a także (w mniejszych ilościach) na powierzchni komórek NK, monocytów i makrofagów. Ilość antyge-
nu na powierzchni neutrofili, kom. cytoplazmatycznych i kom. macierzystych szpiku jest znikoma.
Alemtuzumab powoduje lizę limfocytów na skutek aktywacji układu dopełniacza oraz mechanizmów cytotok-
sycznych, w których pośredniczą przeciwciała. Mechanizm działania leku w przypadku leczenia stwardnienia
rozsianego nie został w pełni wyjaśniony.
IRYNOTEKAN
Topoizomeraza I, poprzez indukcję odwracalnych nacięć w pojedynczym łańcuchu DNA, zmniejsza jego napięcie
torsyjne. Irynotekan i jego aktywny metabolit wiążą się z kompleksem składającym się z DNA i topoizomerazy I,
przez co zapobiegają ponownemu połączeniu nici (religacji) pojedynczego łańcucha.
Cytotoksyczność irynotekanu wiąże się z uszkodzeniem podwójnej spirali DNA w trakcie jej syntezy, kiedy to en-
zymy replikacyjne wchodzą w reakcję z trzeciorzędowym kompleksem składającym się z topoizomerazy I, DNA
i irynotekanu lub jego metabolitu. Komórki ssaków nie potrafią skutecznie naprawiać powstałych w ten sposób
uszkodzeń podwójnej spirali DNA i w rezultacie dochodzi do ich śmierci.
UKŁAD KRĄŻENIA
Abciksimab – fragment Fab monoklonalnego przeciwciała chimerycznego przeciw glikoproteinowemu recepto-

rowi płytkowemu IIb/IIIa. O 35% zmniejsza liczbę ostrych powikłań niedokrwiennych podczas zabiegów przez-
skórnej rewaskularyzacji wieńcowej.
CHOROBY ZAKAŹNE
Paliwizumab – humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciw białku F syncytialnego wirusa oddechowego

(RSV). Lek jest wskazany u dzieci z grupy wysokiego ryzyka zakażenia RSV.
196
CHOROBY ALERGICZNE
Omalizumab – lek zarejestrowano do leczenia ciężkiej przewlekłej astmy atopowej u dorosłych i młodzieży, jeś-
li glikokortykosteroidy wziewne i długo działające β₂-mimetyki nie zapewniają skutecznej kontroli objawów.
TOCZEŃ RUMIENIOWATY UKŁADOWY
Belimumab – pierwszy lek biologiczny zarejestrowany do leczenia tocznia rumieniowatego układowego. Jest to
ludzkie przeciwciało monoklonalne, które wiąże i hamuje biologiczną aktywność białka stymulującego limfocyty
B (BLyS). Cytokina BLyS stała się nowym celem dla metod leczenia chorób autoimmunologicznych, których pa-
togeneza wiąże się z zaburzeniami czynności limfocytów B.
Białko Blys należy do nadrodziny czynnika martwicy nowotworu (TNF) i wiąże się z receptorami na limfocytach
B, stymulując ich dojrzewanie i różnicowanie. BLyS pobudza też limfocyty do produkcji autoprzeciwciał.
Terapia belimumabem pozwala zredukować dawkę sterydów oraz zmniejsza aktywność choroby u chorych na
toczeń. Lek ma dobry profil bezpieczeństwa. Podawany jest dożylnie, 10 mg/kg m.c., w postaci trwającego ok.
godziny wlewu. Początkowe trzy dawki podaje się co dwa tygodnie, a kolejne – co 4 tyg. Lek jest dodawany do
standardowej terapii prowadzonej u pacjenta.
197
ANAKINRA
CHOROBA ZWYRODNIENIOWA STAWÓW
Choroba zwyrodnieniowa powstaje na skutek współdziałania czynników biochemicznych, genetycznych i obcią-

żeń mechanicznych. W ich następstwie dochodzi do rozrywania połączeń w macierzy chondrocytów i zaburzeń
ich metabolizmu, co powoduje uszkodzenie chrząstki stawowej. Od 1990 roku uznawana jest za chorobę za-
palną (podwyższenie CRP).
Aktywowane synowiocyty, komórki jednojądrzaste i chrząstka produkują interleukinę 1. Rozregulowuje ona

ekspresję metaloproteinaz, a wzrost ich ekspresji sprzyja niszczeniu chrząstki. Antagonista receptorów IL-1 blo-
kuje aktywność IL-1β, co mogłoby zapobiegać degredacji chrząstki (w błonie maziowej osób z chorobą zwyrod-
nieniową stwierdzono niedobór antagonistów receptora IL-1) – ma on jednak krótki okres półtrwania.
Zachwiana jest równowaga pomiędzy cytokinami prozapalnymi, takimi jak IL-1a, IL-1β, TNF-α, IL-6, czynnik ha-
mujący białaczkę (LIF), onkostatyna M, IL-8, IL-17 i IL-18 a cytokinami przeciwzapalnymi, jak IL-4, IL-10, IL-11, IL-
3, antagonista receptorów dla IL-1 (IL-1Ra), interferon γ.
Zwiększona ekspresja IL-1β prowadzi do aktywacji enzymów proteolitycznych oraz zahamowania syntezy ko-
lagenu typu II i proteoglikanów. IL-1 działa synergistycznie z TNF-α. Nasila uwalnianie enzymów degradujących
chrząstkę z leukocytów, synowicytów i chondrocytów. Powoduje szybką utratę proteoglikanów i indukuje uwal-
nianie naturalnych proteinaz przez chondrocyty. Wzmaga aktywację osteoklastów, prowadząc do resorpcji.
Anakinra jest ludzkim rekombinowanym nieglikolizowanym receptorowym antagonistą IL-1 (od naturalnego an-
tagonisty receptorów dla IL-1 odróżnia ją dodatkowa pojedyncza metionina na końcu aminowym łańcucha ami-
nokwasów). Lek uzyskuje się z komórek Escherichia coli poddanych rekombinacji DNA.
DAWKOWANIE
Podawana podskórnie w dawce 100 mg/24 h.
Najczęściej są to miejscowe zmiany skórne. Z powikłań infekcyjnych, obserwowano zapalenie płuc i cellulitis. Za-
każenia występowały częściej u osób otrzymujących dodatkowo kortykosteroidy.
BENRALIZUMAB
Interleukina 5 stymuluje aktywność eozynofili oraz wzrost limfocytów B. Wykazano jej znaczenie w zapaleniu
związanym z astmą oskrzelową i alergicznym nieżytem nosa. Benralizumab jest przeciwciałem monoklonalnym
przeciwko podjednostce α receptora dla interleukiny 5.
198
ZWYRODNIENIE PLAMKI ŻÓŁTEJ (AMD)

ANATOMIA I PATOFIZJOLOGIA
Plamka żółta jest centralną, tylną częścią siatkówki. Charakteryzuje się największą gęstością fotoreceptorów
w obrębie siatkówki i odpowiada za ostrość oraz dużą rozdzielczość wzroku w centralnej części pola widzenia,
dzięki której możemy widzieć szczegóły, czytać i rozpoznawać twarze. Jej zwyrodnienie jest w krajach rozwi-
niętych główną przyczyną nieodwracalnej ślepoty u osób powyżej 50. r.ż.
Za fotoreceptorami znajduje się nabłonek barwnikowy siatkówki. Jest on częścią bariery krew-oko i pełni kilka
funkcji, m.in. uczestniczy w fagocytozie fotoreceptorów, transporcie składników odżywczych oraz wydzielaniu
cytokin. Za nabłonkiem barwnikowym siatkówki leży błona Brucha – półprzepuszczalna bariera oddzielająca
warstwę barwnikową siatkówki od naczyniówki (która dostarcza krew do zewnętrznych warstw siatkówki).
Jedną ze zmian związanych z wiekiem jest ogniskowe odkładanie się bezkomórkowych, polimorficznych złogów
między nabłonkiem barwnikowym siatkówki a błoną Brucha. Te złogi, zwane druzami, w badaniu dna oka są wi-
doczne jako bladożółtawe zmiany, które mogą występować zarówno w obrębie plamki, jak i na obwodzie.
LECZENIE AMD
MODYFIKACJA STYLU ŻY CIA
 zmniejszenie spożycia tłuszczów,

 utrzymywanie prawidłowej masy ciała i prawidłowego ciśnienia tętniczego,
 zwiększenie spożycia antyoksydantów z pożywieniem,
 zakaz palenia papierosów
DOSZKLISTKOWA TERAPIA ANTYANGIOGENNA
Doszklistkowa terapia antyangiogenna jest obecnie główną metodą leczenia AMD. Dzięki niej można uniknąć
systemowego podawania leków i zmniejszyć częstość występowania układowych działań niepożądanych. Zabie-
gi te wykonuje się zwykle ambulatoryjnie. Czasem jednak mogą one prowadzić do wewnętrznego zapalenia
oka, odwarstwienia siatkówki, krwawienia do gałki ocznej, wzrostu ciśnienia śródgałkowego czy anafilaksji.
Pierwszym lekiem zarejestrowanym do podawania do ciała szklistego w leczeniu AMD był pegaptanib sodu –
antagonista VEGF. Liczba pacjentów, u których uzyskano poprawę po zastosowaniu tego leku była niewielka,
dlatego obecnie nie stosuje się go zbyt często.
Ranibizumab i bewacizumab to obecnie najczęściej stosowane doszklistkowo preparaty.
a) Ranibizumab jest humanizowanym fragmentem przeciwciała monoklonalnego hamującym działanie

VEGF. W celach terapeutycznych podaje się go raz w miesiącu. Poważne zdarzenia niepożądane doty-
czące gałek ocznych obserwowano rzadko, ale obejmowały wewn. zap. oka i zap. błony naczyniowej.
b) Bewacizumab, przeciwciało monoklonalne przeciwko VEGF podawane dożylnie jako lek przeciwnowo-
tworowy, również coraz częściej jest stosowany z niezarejestrowanego wskazania w leczeniu AMD.
Obserwowane dotychczas efekty są dobre, a lek ten jest znacząco tańszy.
199
FOTODYNAMICZNA TERAPIA OKA
Podawany dożylnie barwnik wrażliwy na światło, werteporfina, gromadzi się preferencyjnie w nowych naczy-
niach krwionośnych i jest aktywowany wiązką laserową o długości 689 nm skupioną na plamce żółtej. Powoduje
to ograniczona zakrzepicę w nowych naczyniach błony naczyniowej.
Choć ten sposób nie przyczynia się do poprawy wzroku, a stosowany w monoterapii najprawdopodobniej jest
mniej skuteczny niż inne metody, terapia fotodynamiczna ogranicza pogarszanie się wzroku w przypadku zwy-
rodnienia plamki żółtej z neowaskularyzacją. Co więcej, powtarzanie jej w ciągu 5 lat wydaje się bezpieczne
i związane tylko z minimalnymi, rzadko występującymi działaniami niepożądanymi.
FOTOKOAGULACJA LASEREM ARGONOWYM
W przeszłości była najczęściej stosowaną metodą leczenia zwyrodnienia plamki żółtej. Obecnie wykorzystuje się
ją sporadycznie, do leczenia neowaskularyzacji znajdujących się w odległości ponad 200 mikrometrów od środ-
ka plamki żółtej. Metoda ta może bowiem doprowadzić do powstania dużej blizny w siatkówce, powodującej
trwały ubytek wzroku.
NOWE METODY
Obecnie ocenie podlegają podaż karotenoidów (luteiny, zeaksantyny), a także długołańcuchowych wieloniena-
syconych kwasów tłuszczowych z grupy omega-3. Podejmuje się też próby leczenia skojarzenego: terapia foto-
dynamiczna + wstrzyknięcia kortykosteroidu, podanie antagonisty VEGF i deksametazonu + t. fotodynamiczna.
METODY GENETYCZNE
Wydaje się, że wprowadzając gen cytokiny o działaniu antyangiogennym do ciała szklistego za pomocą wektora
adenowirusowego, można ułatwić hamowanie neowaskularyzacji naczyniówki u ludzi. W 2007 roku rozpoczęto
badania oceniające podawanie do ciała szklistego bewasiranibu, małego czynnika interferującego z czynnością
RNA, który blokując mRNA VEGF, hamuje neowaskularyzację naczyniówki.
200
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE – WYKŁAD 33
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
PODSTAWOWE POJĘCIA
Chemioterapia to leczenie choroby nowotworowej za pomocą naturalnych i syntetycznych leków cytostatycz-

nych. Obecnie stanowi podstawową metodę leczenia nowotworów.
przyczynowa jej celem jest calkowite wyleczenie

paliatywna jej celem jest jedynie złagodzenie dolegliwości i/lub nieznaczne wydłużenie życia
po zakończeniu zabiegu chirurgicznego lub napromieniania, w celu zniszczenia
adjuwantowa
mikroprzerzutów i resztek nowotworu
ma na celu uszkodzenie nowotworu i zmniejszenie jego masy przed zabiegiem
neoadjuwantowa
chirurgicznym lub napromienianiem
polichemioterapia kombinacja kilku substancji; może to być terapia sekwencyjna lub równoczesna
Terapia kojarzona (polichemioterapia) opóźnia wytworzenie się oporności komórek nowotworowych i wykazuje
synergistyczne nasilenie działania bez niebezpiecznego zwiększenia toksyczności.
Hormonoterapia to zmiana środowiska hormonalnego w tkankach, w których następuje rozrost nowotworowy,

co ma na celu jego spowolnienie. Immunoterapia nowotworów to postępowanie zmierzające do pobudzenia
obrony immunologicznej organizmu. Terapia genowa to ingerencja w proces rozwoju nowotworu, która polega
na aktywacji genów przeciwnowotworowych i inaktywacji onkogenów.
CYKL KOMÓRKOWY
W racjonalnej chemioterapii ważne jest uwzględnienie wpływu cytostatyków na cykl komórkowy. G₁ jest okre-
sem przerwy pomiędzy mitozą a rozpoczęciem syntezy DNA. Komórki znajdujące się w spoczynku (nieprzygoto-
wujące się do podziału komórkowego) pozostają w fazie G₀, podtypie fazy G₁. Faza S to okres syntezy DNA, faza
G₂ – przerwa przedmitotyczna, a faza M – mitoza.
leki nieswoiste leki alkilujące, pochodne nitrozomocznika, antybiotyki przeciwnowotworowe,

dla fazy cyklu prokarbazyna, cisplatyna, dakarbazyna
swoiste dla S arabinozyd cytozyny, hydroksymocznik, 6-merkaptopuryna, metotreksat
swoiste dla M winkrystyna, winblastyna, paklitaksel
swoiste dla G2 bleomycyna, irinotekan, mitoksantron, topotekan
swoiste dla G1 asparaginaza
INNE ZASTOSOWANIA LEKÓW PRZECIWNOWOTWOROWYCH
Leki przeciwnowotworowe znalazły zastosowanie w leczeniu chorób nienowotworowych, np. w:
 reumatoidalnym zapaleniu stawów – metotreksat i cyklofosfamid,

 przeszczepach narządowych – metotreksat i azatiopryna,
 anemii sierpowatokrwinkowej – 5-azacydyna i hydroksymocznik,
 łuszczycy – metotrekasat,
 chemioterapii przeciwinfekcyjnej – leukoworyna, trimetreksat.
201
PODZIAŁ CHEMIOTERAPEUTYKÓW
leki alkilujące
• azotowe pochodne gazu musztardowego,

• etylenoiminy i metylomelaminy,
• estry kwasu sulfonowego,
• pochodne nitrozomocznika,
• triazeny,
• metylohydrazyna i związki platyny* - tworzą inne połączenia z DNA, nie alkilują
antymetabolity
• antagoniści kwasu foliowego,

• analogi pirymidyn,
• analogi puryn i związki pokrewne
związki naturalne
• alkaloidy barwinka,
• taksany,
• epipodofilotoksyna,
• kamptotecyny,
• antybiotyki,
• antracenodion,
• enzymy
hormony i ich antagoniści
• związki hamujące korę nadnerczy, GKS,

• progestageny, estrogeny, antyestrogeny, inh. aromatazy, androgeny, antyandrogeny, analogi GnRH
inne leki
• pochodne mocznika,
• leki wywołujące różnicowanie,
• inhibitory kinazy białkowo-tyrozynowej,
• inhibitory proteasomów,
• związki modyfikujące odpowiedź biologiczną,
• przeciwciała
Inny podział chemioterapeutyków uwzględnia ich punkt uchwytu i mechanizm działania:
1. synteza zasad azotowych – antymetabolity (merkaptopuryna, metotreksat),

2. synteza DNA:
a. leki alkilujące – połączenie nici DNA (cyklofosfamid, cisplatyna),
b. interkalatory – interkalacja DNA (doksorubicyna),
c. substancje hamujące aktywność topoizomerazy – zahamowanie replikacji (etopozyd),
3. antagoności hormonów – zahamowanie wzrostu (tamoksyfen, leki hamujące aktywność aromatazy),
4. enzymy – rozkład ważnych dla komórek nowotworowych substancji (asparaginaza),
5. substancje hamujące mitozę – hamowanie czynności mikrotubul (alkaloidy barwinka, taksany).
202
CYTOSTATYKI ALKILUJĄCE (RADIOMIMETYKI)
Wynik działania tych substancji w mikroskopowym badaniu przebiegu podziału komórki przypomina efekt dzia-
łania promieni jonizujących – stad nazwa radiomimetyki. Są to reaktywne cytostatyki, których nieswoiste fazo-
wo działanie polega głównie na alkilacji kwasów nukleinowych. Po aktywacji do kationów węglowych, związki
te, oprócz reakcji z białkami, reagują też z guaniną DNA, czego następstwami są:
 tworzenie wiązań krzyżowych,

 nieprawidłowe łączenie par zasad,
 rozszczepianie łańcucha DNA.
Uniemożliwione zostają duplikacja kwasów nukleinowych i podział komórek.
SZCZEGÓŁOWY MECHANIZM DZIAŁANIA
Ich szczegółowy mechanizm działania to tworzenie rodników alkilowych, które łączą się z grupami nukleofilowy-
mi (o ujemnym ładunku) w cząsteczkach DNA, RNA, enzymów i hormonów o strukturze białkowej, a także GAG.
Alkilacji bardzo łatwo ulegają:
 grupy aminowe,
 azot pierścienia zasad purynowych,
 zasady pirymidynowe,
 reszty fosforanowe nukleotydów,
 nukleozydy i kwasy nukleinowe.
Miejscem o największej wrażliwości na alkilację w podwójnej spirali DNA jest atom azotu numer 7 guaniny.
Ostateczna przyczyna śmierci komórki związanej z uszkodzeniem DNA nie jest znana. Do typowych reakcji ko-
mórek zaliczamy zatrzymanie cyklu komórkowego i próby naprawy DNA. Poważne uszkodzenie DNA może po-
przez p53 wywołać apoptozę. Mutacje p53 prowadzą do oporności na leki alkilujące.
Chociaż leki alkilujące działają na wszystkie fazy cyklu, to najsilniejsze działanie prowadzące do śmierci komórki
występuje w okresie, w którym komórka wkracza w fazę S, rośnie, syntetyzuje DNA, białka i RNA. Leki alkilujące
mogą uszkadzać tkanki o prawidłowo niskiej częstości mitoz, np. wątrobę, nerki, dojrzałe limfocyty. Toksyczny
wpływ na te tkanki ujawnia się dopiero po dłuższym czasie.
Systemy naprawy DNA odgrywają ważną rolę w usuwaniu grup przyłączonych do DNA. Alkilacja pojedynczej nici
DNA może być naprawiona poprzez wycięcie nukleotydu, podczas gdy (rzadziej występujące) wiązania krzyżo-
we wymagają niehomologicznego łączenia końców, w wyniku czego często dochodzi do błędów lub homolo-
gicznej rekombinacji (w której nie występują błędy, ale wymaga to sprawnego działania wielu białek).
MECHANIZMY OPORNOŚCI NA CZYNNIKI ALKILUJĄCE
 zmniejszone przenikanie leków przenoszonych na drodze transportu aktywnego,

 zwiększone wewnątrzkomórkowe stężenie substancji nukleofilowych (związki tiolowe, np. glutation),
 zwiększona aktywność szlaków naprawy,
 przyspieszony metabolizm aktywnych form leków
Celem odwrócenia mechanizmów prowadzących do oporności, do czynników alkilujących dodaje się np. środki
usuwające glutation (L-butionina-sulfoksymina), związki inaktywujące enzymy naprawcze czy substancje hamu-
203
jące enzymy sprzęgające związki tiolowe z lekami alkilującymi (kwas etakrynowy). W celu wybiórczej detoksy-
kacji cząsteczek alkilujących w prawidłowych komórkach, dodaje się związki sulfhydrylowe (amifostyna).
WPŁYW LEKÓW ALKILUJĄCYCH NA POSZCZEGÓLNE NARZĄDY
Toksyczne działania na błony śluzowe i szpik kostny są przewidywalne i występują w ostrej fazie działania leku
przy stosowaniu standardowych dawek, natomiast wpływ na inne narządy może wystąpić po dłuższym czasie
lub po podaniu wysokich dawek. Działania te mogą pojawić się nawet po latach i mogą być nieodwracalne.
SZPIK KOSTNY
Leki alkilujące (azotowe pochodne gazu musztardowego, melfalan, chlorambucil, cyklofosfamid, ifosfamid) po-
wodują mielosupresję. Poziom granulocytów we krwi jest najniższy między 6. a 10. dniem, poprawa następuje
po 14-21 dniach. Cyklofosfamid w mniejszym stopniu niż inne leki wpływa na obwodowy poziom płytek. Od-
porności komórkowa i humoralna po lekach alkilujących są osłabione.
Busulfan oddziałuje na wszystkie elementy krwi, szczególnie na komórki macierzyste, i może powodować prze-
dłużającą się lub skumulowaną mielosupresję trwającą miesiące, a nawet lata (wykorzystywany jest po alloge-
nicznych przeszczepach szpiku).
BŁONY ŚLUZOWE
 owrzodzenia w jamie ustnej,

 uszkodzenie śluzówki jelit (predysponuje do sepsy wywodzącej się z przewodu pokarmowego)
Cyklofosfamid, melfalan i tiotepa uszkadzają błony śluzowe w mniejszym stopniu niż inne leki alkilujące.
NEUROTOKSYCZNOŚĆ
 nudności,
 wymioty (szczególnie po azotowych pochodnych gazu musztardowego)
Najbardziej nerotoksycznym jest ifosfamid – może spowodować śpiączkę, drgawki i ataksję móżdżkową.
INNE NARZĄDY
 utrata włosów,
 zwłóknienie płuc – po wysokich dawkach, zwłaszcza busulfanu,
 uszkodzenie śródbłonka naczyń – mogą powodować zespół zamknięcia żż. wątrobowych i zgon,
o można wprowadzić leczenie za pomocą defibrotydu,
 działanie drażniące – po wielokrotnym stosowaniu uszkadzają żyły i powodują owrzodzenia,
 uszkodzenie układu rozrodczego – trwały brak miesiączki, nieodwracalna azoospermia,
 leukemogeneza – wszystkie mogą powodować transformację białaczkową, szczyt 4 lata po terapii,
o chorobę zwykle poprzedza okres neutropenii lub anemii i zmian mielodysplastycznych,
o najczęściej powodują ją melfalan, prokarbazyna i pochodne nitrozomocznika
Niewydolność nerek i nefrotoksyczność występują szczególnie po cyklofosfomidzie i ifosfamidzie. Leki te uwal-

niają akroleinę, która powoduje ciężkie krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Powikłaniu temu można
zapobiec, podając siarczan 2-merkaproetanu (wiąże akroleinę). Możliwe jest też uszkodzenie cewek, które za-
burza resorpcję wapnia i magnezu, prowadząc do glukozurii i kwasicy cewkowej.
204
POCHODNE GAZU MUSZTARDOWEGO (IPERYTU AZOTOWEGO)
MECHLORETAMINA
Była pierwszą wykorzystaną klinicznie azotową pochodną kwasu musztardowego. Używana w chemioterapii cho-
roby Hodgkina. Działanie drażniące wymusza dożylne stosowanie preparatu. Zastępowana cyklofosfamidem.
CYKLOFOSFAMID
Wskazany jest m.in. w białaczkach, ziarnicy, chłoniakach nieziarniczych, szpiczaku plazmocytowym, rakach płuc,
piersi, jajnika. Nie ma działania drażniącego. Może być stosowany w zaburzeniach czynności nerek, gdyż jest
metabolizowany przez wątrobę. Cyklofosfamid jest prolekiem. Jego metabolit, fosforamid iperytowy, jest odpo-
wiedzialny za działanie p/nowotworowe, a akroleina – za krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego.
U osób przyjmujących cyklofosfamid w dawce powyżej 50 mg/kg m.c. może pojawić się zespół nieprawidłowe-
go wydzielania hormonu antydiuretycznego. Należy wówczas pamiętać o możliwości wystąpienia zatrucia wod-
nego, zwłaszcza, gdy pacjenci są intensywnie nawadniani, aby zapobiec uszkodzeniu pęcherza.
Często kojarzony z metotreksatem (lub doksorubicyną) i fluorouracylem jako terapia adjuwantowa po operacji
2 2
raka piersi. Podaje się go w dawkach 100 mg/m p.o. przez 14 dni lub 500 mg/m i.v. co 2-4 tygodnie.
Może być stosowany w ramach tzw. megachemioterapii przed transplantacją szpiku. Podaje się wtedy ekstre-
2
malnie duże dawki cyklofosfamidu (4-7 g/m , podzielone na 4 dni), aby uszkodzić układ krwiotwórczy pacjenta
wraz z komórkami nowotworowymi.
IFOSFAMID
Analog cyklofosfamidu, który wykazuje silne działanie neurotoksyczne u 30% leczonych (objawy występują od
12 godzin do 7 dni po podaniu leku: halucynacje, śpiączka, drgawki, śmierć). Podanie 50 mg błękitu metyleno-
wego dzień przed rozpoczęciem terapii i 3x na dobę w trakcie terapii obniża częstość występowania działań
neurotoksycznych niemal do 0%. Podczas leczenia pacjenci powinni przyjmować ponad 2 litry płynów na dobę.
MELFALAN
Stosuje się go doustnie, w połączeniu z innymi lekami, w leczeniu szpiczaka mnogiego (6-8 mg na dobę przez 4
dni, po czym zachować 4 tygodnie przerwy, dawkę powtarza się czterokrotnie co 2 tygodnie, a następnie co 4
tygodnie, zależnie od tolerancji leku i skuteczności leczenia).
CHLORAMBUCIL
Dobrze tolerowany doustnie. Wskazaniami do podania są przewlekła białaczka limfocytowa i pierwotna makro-
globulinemia (Waldenstroma). Może być stosowany także w leczeniu chłoniaka grudkowego. Typowa dawka to
0,1-0,2 mg/kg m.c. raz na dobę, przez 3-6 tygodni.
205
ETYLENOIMINY I METYLMELAMINY
ALTRETAMINA
Nie ma właściwości alkilujących, a mechanizm jej działania jest niejasny. Stosowana jest w paliatywnej terapii
przetrwałego lub nawrotowego raka jajnika po nieudanej terapii cisplatyną lub lekiem alkilującym. Jej działania
niepożądane to mielosupresja i neurotoksyczność (której może zapobiegać pirydoksyna).
TIOTEPA
Wykazuje dużą skuteczność w megachemioterapii różnych nowotworów. Jej działania niepożądane są podobne
do tych wykazywanych przez inne leki alkilujące.
ESTRY KWASU SULFONOWEGO
BUSULFAN
Wybiórczo hamuje rozplem komórek linii granulocytów w szpiku. Jest lekiem z wyboru w przewlekłej białaczce
szpikowej, a w dużych dawkach stosowany jest w celu kondycjonowania w przeszczepach szpiku. Może wywo-
łać ciężką pancytopenię, zwłóknienie płuc, zamknięcie naczyń, uszkodzenie błon śluzowych.
POCHODNE NITROZOMOCZNIKA
KARMUSTYNA, LOMUSTYNA, MINUSTYNA, SEMUSTYNA
Wykazują podobieństwo swoich właściwości do pochodnych iperytu. Produkty rozpadu nitrozomocznika hamu-
ją ponadto aktywność polimerazy DNA, a w związku z tym – hamują naprawę uszkodzonego DNA. Dzięki swojej
lipofilności łatwo przenikają przez barierę krew-mózg (stosuje się je w pierwotnych i przerzutowych nowotwo-
rach mózgu). Są również wskazane w białaczkach i ziarnicy.
Za wyjątkiem streptozocyny, wywołują głęboką mielosupresję, utrzymującą się 4-6 tygodni po jednorazowej
dawce. Streptozocyna jest antybiotykiem o silnym powinowactwie do komórek wysp Langerhansa. Wywołuje
cukrzycę. Stosowana jest w leczeniu nowotworów wysp trzustkowych i złośliwych rakowiaków.
TRIAZENY
DAKARBAZYNA, TEMOZOLOMID
Działają jako czynniki metylujące – ich pochodne monometylowe zabijają komórki we wszystkich fazach cyklu.
Dakarbazynę stosuje się w schematach wielolekowych w leczeniu choroby Hodgkina. Jest mniej skuteczna w le-
czeniu czerniaka i mięsaka. Temozolomid jest podstawowym lekiem w leczeniu glejaków.
ZWIĄZKI PLATYNY
CISPLATYNA, KARBOPLATYNA, OKSALIPLATYNA
Właściwą postacią czynną związków platyny jest elektrofilowy kompleks wodny, który powstaje wewnątrzko-
mórkowo. Działa on w sposób nieswoisty fazowo przez łączenie nici DNA i hamuje w ten sposób podział komó-
rek. Od związków platyny odłączają się atomy chloru, które mogą być zastąpione przez wodę. Prowadzi to do
utworzenia cząsteczki o dodatnim ładunku. Te reagują z miejscami nukleofilowymi DNA i białek.
206
Kompleksy platyny reagują z DNA, tworząc wiązania – zarówno wewnątrzniciowe, jak i międzyniciowe. Azot N7
guaniny jest szczególnie reaktywny. Wiązania krzyżowe pomiędzy adeniną i guaniną mają kluczowe znaczenie
dla efektu cytotoksycznego. Kompleksy DNA z cisplatyną zahamowują replikację DNA i transkrypcję, prowadzą
do pęknięć nici i powstawania błędów w kodzie genetycznym.
Aby zapobiec nefrotoksyczności, należy wymusić diurezę chlorkową poprzez infuzję chlorku sodu, mannitolu
i furosemidu przed rozpoczęciem leczenia. Wskazania to m.in. raki jajnika, jąder, pęcherza, czerniak, mięsak.
ZWIĄZKI NATURALNE
ALKALOIDY BARWINKA (INHIBITORY MITOZY)
WINBLASTYNA, WINORELBINA, WINKRYSTYNA, WINLEUROZYNA, WINROZYDYNA
Hamowanie cyklu komórkowego jest możliwe poprzez blokowanie mitozy. Następuje to w wyniku uszkodzenia
aparatu wrzecionowego. Leki mogą hamować budowę wrzeciona (alkaloidy barwinka i ich pochodne) lub bloko-
wać jego rozkład (taksany). Punktem uchwytu w obu wypadkach jest podgrupa β dimeru tubuliny. Tubulina jest
białkiem docelowym dla wielu związków, np. kolchicyny, winblastyny, winkrystyny, taksolu.
Alkaloidy barwinka są swoiste dla fazy cyklu komórkowego i, podobnie jak kolchicyna, podofilotoksyna i taksa-
ny, zatrzymują komórkę w czasie mitozy. Swoiste wiązanie alkaloidów z β-tubuliną uniemożliwia jej polimery-
zację z α-tubuliną do mikrotubuli. W obecności winblastyny mikrotubule rozpadają się. Podział komórki zatrzy-
muje się w metafazie. Zachodzą zmiany charakterystyczne dla apoptozy.
Mikrotubule odgrywają nie tylko kluczową rolę w tworzeniu wrzeciona mitotycznego, występują również w du-
żych ilościach w mózgu i są niezbędne dla innych funkcji komórkowych – takich jak ruch, fagocytoza i transport
aksonalny. Działania neurotoksyczne barwinka mogą być związane z zaburzeniem tych funkcji.
Winblastyna i winkrystyna odgrywają ważną rolę w leczeniu białaczek, chłoniaków i raka jąder. Winorelbina ma
duże znaczenie w leczeniu raków płuc i piersi.
 Największe nasilenie leukopenii występuje po zastosowaniu winblastyny lub winorelbiny i pojawia się
7-10 dni od podania leku. Winkrystyna powoduje niewielkie zmniejszenie liczby elem. morfotycznych.
 W razie wynaczynienia, wszystkie te leki powodują zapalenie tkanki łącznej.
 Po podaniu winkrystyny może wystąpić hiponatremia związana z nieprawidłowym wydzielaniem ADH.
 Drętwienia, mrowienie kończyn oraz zniesienie głębokich odruchów ścięgnistych stanowią najczęstsze
i najwcześniejsze objawy, następnie pojawia się osłabienie. Zaburzenia czucia zmuszają do natychmias-
towej redukcji dawki, a upośledzenie funkcji ruchowej – do odstawienia leku.
Metabolizm leków zachodzi w wątrobie, a związki sprzężone i metabolity wydalane są w żółci. Tylko część daw-
ki (poniżej 15%) wydalana jest w postaci niezmienionej z moczem. U pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby
(bilirubina >3 mg/dl) zaleca się obniżenie dawki każdego z alkaloidów o 75%.
TAKSANY (INHIBITORY MITOZY)
PAKLITAKSEL, DOCETAKSEL
Taksany otrzymywane są z różnych gatunków cisu. Wiążą się swoiście z podjednostką β-tubulinową mikrotubul,
blokując rozpad tego kluczowego białka cytoszkieletu. Przyspieszają tworzenie mikrotubul. Następstwem jest
207
zatrzymanie mitozy – komórka pozostaje w fazie G2 lub M, po czym umiera. Taksany są skuteczne w przerzuto-
wym raku jajnika, raku piersi opornym na standardową terapię, w czerniaku, mięsaku Kaposiego, nowotworach
pęcherza moczowego oraz głowy i szyi.
 Paklitaksel bardzo słabo rozpuszcza się w wodzie i musi być podawany w roztworze 50% etanolu i 50%
polietoksylowego oleju rycynowego, który często wywołuje reakcje nadwrażliwości.
 Docetaksel, nieco lepiej rozpuszczalny, podaje się w polisorbinianie 80 – powoduje on mniej reakcji
nadwrażliwości. W celu zapobiegania postępującej i często ciężkiej retencji płynów, wymagane jest
wcześniejsze zażycie deksametazonu.
W celu uniknięcia reakcji nadwrażliwości na paklitaksel, stosuje się premedykację z glikokortykosteroidu, np.
deksametazonu, leków blokujących receptory histaminowe H1, np. difenhydraminy, i H2, np. cymetydyny.
Charakterystycznym działaniem dla docetakselu jest zespół retencji płynów, przejawiający się obrzękami, wysię-
kiem w jamach ciała, przyrostem masy ciała. Spowodowany jest prawdopodobnie wzrostem przepuszczalności
naczyń włosowatych. Ustępuje po odstawieniu leku, może być leczony lekami moczopędnymi.
Działania niepożądane dotyczą przede wszystkim szpiku kostnego. Neutropenia zwykle występuje 8-11 dni od
podania leku i szybko ustępuje, jeżeli równocześnie stosuje się czynnik stymulujący kolonie granulocytów.
EPIPODOFILOTOKSYNY
ETOPOZYD, TENIPOZYD
Wyodrębniona z mandragory podofilotoksyna była wykorzystywana w medycynie ludowej Indian ze względu na

działanie wymiotne, przeczyszczające i przeciwrobacze. Formy pochodne, zsyntetyzowane w ostatnich latach,
wykazują aktywność terapeutyczną w niektórych nowotworach u ludzi, w tym w:
 białaczkach dziecięcych,
 raku drobnokomórkowym płuc,
 guzach jader,
 chorobie Hodgkina,
 chłoniakach wielkokomórkowych.
Etopozyd i tenipozyd wiążą się z tubuliną w innym miejscu niż alkaloidy barwinka i w typowych stężeniach nie
wpływają na strukturę i funkcję mikrotubul. Podobnie jak antracykliny, tworzą potrójny kompleks z topoizome-
razą II i DNA, zapobiegając naprawieniu pęknięcia, które występuje po przyłączeniu topoizomerazy do DNA, co
prowadzi do nagromadzenia pęknięć DNA i śmierci komórki.
Komórki znajdujące się w fazie S i G2 cyklu komórkowego są najbardziej wrażliwe na etopozyd i tenipozyd.
Niepokojącym powikłaniem terapii etopozydem (ujawniającym się w długoterminowej obserwacji pacjentów)

jest rozwój nietypowej białaczki nielimfocytowej. Inne to: leukopenia, rzadziej trombocytopenia, dolegliwości
żołądkowo-jelitowe, łysienie.
208
KAMPTOTECYNY (INHIBITORY TOPOIZOMERAZY)
TOPOTEKAN, IRYNOTEKAN
Topoizomerazy DNA są enzymami jądrowymi zmniejszającymi napięcie w skręconej nici DNA, umożliwiającymi
rozwinięcie i rozluźnienie wybranych fragmentów DNA. Pozwala to na replikację, rekombinację, naprawę oraz
transkrypcję. W przerywaniu ciągłości i ponownym sklejaniu nici DNA uczestniczą dwie klasy topoizomeraz.
 Topoizomeraza I przerywa tylko jedną nić podwójnej helisy DNA, co umożliwia wolną rotację przeciw-
nej nici oraz powstanie wiązania fosfodiestrowego, stanowiącego warunek replikacji.
 Topoizomeraza II wiąże kowalencyjnie obie nici DNA, przerywa je tymczasowo i umożliwia rotację.
W końcu miejsca przerwania zostają zamknięte i enzym ulega dysocjacji przez DNA.
Hamowanie aktywności topoizomerazy przez cytostatyki prowadzi do tego, że ustabilizowany kompleks składa-
jący się z topoizomerazy i DNA powoduje trwałe przerwanie nici, a następnie związaną z tym śmierć komórki.
Kamptotecyny wiążą się z nietrwałym kompleksem DNA + topoizomeraza I i stabilizują go. Hamują ponowną li-
gację, co prowadzi do nagromadzenia jednoniciowych pęknięć w DNA. Uszkodzenia te są odwracalne i same
w sobie nie są toksyczne dla komórki. Jednakże zetknięcie widełek replikacyjnych DNA z przerwaną nicią DNA
powoduje nieodwracalne, dwuniciowe pęknięcie DNA, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki.
Leki te są swoiste dla fazy S. W celu uzyskania optymalnej skuteczności klinicznej, wymagają odpowiednio dłu-
giego czasu narażenia komórek nowotworowych na stężenie leku powyżej minimalnego progu. Przedłużone po-
dawanie analogów kamptotecyny w niskich dawkach powoduje mniej efektów toksycznych i taką samą lub wyż-
szą aktywność przeciwnowotworową niż krótsze i bardziej intensywne cykle terapii.
WSKAZANIA I DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Wskazania obejmują leczenie raków okrężnicy, odbytnicy i przerzutowego raka jajnika. Działania niepożądane
to ostry zespół cholinergiczny, biegunka i zapalenie błony śluzowej jelit.
ANTYBIOTYKI
DAKTYNOMYCYNA, DAUNORUBICYNA, DOKSORUBICYNA
DAKTYNOMYCYNA
Zdolność do wiązania się z podwójną helisą DNA jest odpowiedzialna za aktywność biologiczną leku. Wysoka
stabilność kompleksu daktynomycyna-DNA blokuje transkrypcję DNA. Oprócz tego, dochodzi do jednonicio-
wych pęknięć w DNA. Daktynomycyna hamuje gwałtownie proliferujące komórki (również prawidłowe).
Najważniejszymi zastosowaniami daktynomycyny są leczenie mięsaka prążkowanokomórkowego i guza Wilmsa

u dzieci. Wykazano także aktywność w mięsaku Ewinga, mięsaku Kaposiego i mięsakach tkanek miękkich. Dak-
tynomycynę wykorzystuje się również jako lek immunosupresyjny przy przeszczepach nerek.
Do objawów niepożądanych zalicza się:
 jadłowstręt, nudności i wymioty,
209
 supresję hematopoezy z pancytopenią,

 zapalenie odbytnicy, biegunkę,
 owrzodzenia śluzówki jamy ustnej.
ANTYBIOTYKI ANTRACYKLINOWE
Antybiotyki antracyklinowe należą do najważniejszych leków przeciwnowotworowych. Wyselekcjonowano je ze

Streptococcus peucetius. Daunorubicyna i idarubicyna znajdują zastosowanie głównie w leczeniu ostrych biała-
czek, natomiast doksorubicyna i epirubicyna wykazują lepszą skuteczność przeciwko guzom litym u ludzi.
Leki te mają zdolność wytwarzania wolnych rodników. Ponadto, wywołują nietypową i często nieodwracalną
kardiomiopatię, której występowanie zależy od całkowitej dawki leku (zwykle 550 mg/m² lub powyżej). Mito-
ksantron, należący do androcenedionów, jest znacznie mniej kardiotoksyczny niż antracykliny – wykorzystywa-
ny jest w leczeniu m.in. raka prostaty w schematach z wysokimi dawkami leku.
Związki te włączają się do DNA, tworząc trzyczęściowy kompleks z topoizomerazą II i DNA. Topoizomeraza II jest
zależnym od ATP enzymem, który przyłącza się do DNA i powoduje dwuniciowe pęknięcia w szkielecie fosfora-
nowym, co umożliwia przejście nici i rozwinięcie zwiniętego DNA. Po przejściu nici topoizomeraza skleja końce
DNA. Takie działanie enzymu jest konieczne do naprawy i replikacji DNA.
 supresja szpiku kostnego,

 zapalenie jamy ustnej,
 łysienie,
 zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
Kardiotoksyczność jest typowym objawem ubocznym po tych lekach. Objawia się: tachykardią, arytmią, dusz-
nością, hipotensją, wysiękiem osierdziowym i niewydolnością krążenia słabo reagującą na glikozydy.
ANTRACENEDION
MITOKSANTRON, BLEOMYCYNA, MITOMYCYNA
BLEOMYCYNY
To ważna grupa rozszczepiających DNA antybiotyków. Aktualnie stosowana jest mieszanina dwóch chelatują-
cych miedź peptydów, bleomycyny A2 i B2. Są aktywne przeciwko płaskonabłonkowemu rakowi szyjki macicy
oraz przeciwko chłoniakom i nowotworom jąder. Leki te działają słabo mielo- i immunosupresyjnie, wywołują
nietypowe objawy skórne i włóknienie płuc.
Poprzez działanie leku powstają oksydacyjne uszkodzenia deoksyrybozy nukleotydu tymidynowego i innych nu-
kleotydów, co prowadzi do jedno- i dwuniciowych pęknięć w DNA. Następuje nadmierne gromadzenie komórek
w fazie G2 cyklu komórkowego. Wiele z nich wykazuje aberracje chromosomalne, w tym pęknięcia chromatyd,
przerwy i fragmentacje, jak również translokacje.
Podawana jest parenteralnie, dożylnie lub domięśniowo, bądź bezpośrednio do pęcherza moczowego. Jest sku-
teczna w nowotworach zarodkowych jąder i jajnika. Podawana jest doopłucnowo w złośliwych wysiękach.
Najpoważniejszym działaniem niepożądanym bleomycyny jest uszkodzenie płuc, rozpoczynające się suchym
kaszlem, wyraźnymi rzężeniami i rozsianymi zmianami naciekowymi przy podstawie płuc na zdjęciu RTG. Może
prowadzić do groźnego dla życia zwłóknienia płuc.
210
MITOMYCYNA
Antybiotyk wyizolowany ze Streptococcus caespitosus. Ma niewielką przydatność kliniczną – została zastąpiona

przez mniej szkodliwe leki w leczeniu raków płuc, jelita grubego i odbytu. Po przemianach wewnątrzustrojo-
wych staje się czynnikiem alikilującym. Ponadto, jest odpowiedzialna za powstanie jednoniciowych pęknięć
DNA i pęknięć chromosomów. Znacznie zwiększa wrażliwość na radioterapię.
Głównym działaniem niepożądanym jest mielosupresja. Najgroźniejszym zaś działaniem niepożądanym jest zes-
pół hemolityczno-mocznicowy, który jest następstwem uszkodzenia śródbłonka przez lek.
ENZYMY
L-ASPARAGINAZA
Większość prawidłowych tkanek ma zdolność syntezy L-asparaginy w ilościach wystarczających do syntezy bia-
łek, natomiast niektóre nowotwory limfoidalne pobierają ją z osocza. L-asparaginaza, poprzez katalizowanie hy-
drolizy krążącej asparginy do kw. aspartamowego i amoniaku, pozbawia komórki nowotworowe asparginy, co
prowadzi do obumierania tych komórek. Pozostaje podstawowym lekiem w leczeniu białaczki limfatycznej.
Działania niepożądane wynikają z jej właściwości antygenowych (reakcje nadwrażliwości u 5-20% pacjentów)
oraz z zahamowania syntezy białek:
 hiperglikemia związana z niedoborem insuliny,

 zaburzenia krzepnięcia w związku z niedoborem czynników krzepnięcia,
 hipoalbuminemia.
Zaburzenia krzepnięcia mogą także przyjąć postać samoistnej zakrzepicy (związanej z niedoborem białka S, biał-
ka C, antytrombiny III) lub rzadziej – epizodów krwawienia.
INNE CHEMIOTERAPEUTYKI
HYDROKSYMOCZNIK
Jest lekiem przeciwbiałaczkowym, który zwiększa wrażliwość na chemioterapię. Ponadto, indukuje syntezę he-
moglobiny płodowej w anemii sierpowatokrwinkowej. Zmniejsza w ten sposób częstość epizodów zakrzepowo-
zatorowych u pacjentów z tym rodzajem anemii. Podawany doustnie ma umiarkowane działania niepożądane,
które zwykle ograniczają się do mielosupresji. Przekracza barierę krew-mózg.
Hydroksymocznik hamuje reduktazę difosforanów rybonukleotydów. Enzym ten katalizuje redukcję rybonu-
kleotydów do deoksyrybonukleotydów i jest kluczowym elementem syntezy DNA. Lek jest swoisty dla fazy S
cyklu komórkowego. Ponieważ komórki znajdujące się w przerwie G1-S są bardziej wrażliwe na napromienia-
nie, kombinacja hydroksymocznika i radioterapii wykazuje synergistyczną toksyczność.
Stosuje się go głównie w leczeniu zespołów mieloproliferacyjnych – szczególnie w przewlekłej białaczce szpiko-
wej, czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości.
211
IMMUNOTERAPIA NOWOTWORÓW
PODSTAWY TEORETYCZNE
Warunkiem wystąpienia przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej jest obecność na powierzchni ko-

mórek nowotworowych antygenów, które mogą zostać rozpoznane przez komórki układu odpornościowego.
Jedynie antygeny wirusowe pochodzące z wirusów wywołujących choroby nowotworowe, np. HPV lub EBV, są
całkowicie odmienne od antygenów ludzkich.
Inne antygeny występują powszechnie na prawidłowych i zapalnych komórkach, a komórki nowotworowe wy-
kazują ich wybitnie wysoką ekspresję (np. CEA). Antygeny nowotworowe różnicowania (np. PSA) są obecne na
komórkach nowotworowych i komórkach tkanki, z której wywodzi się nowotwór.
Antygeny swoiste dla komórek nowotworowych powstają w wyniku mutacji genowych lub aberracji chromoso-
mowych w komórkach nowotworowych, co doprowadza do powstania białek niewystępujących naturalnie
w tkankach ludzkich. Antygeny te najsilniej oddziałują na układ immunologiczny.
Największe nagromadzenie mutacji somatycznych występuje w komórkach:
 czerniaka,
 drobno- i niedrobnokomórkowego raka płuca,
 raków pęcherza, przełyku i jelita grubego.
To właśnie pacjenci z tymi nowotworami mogą odnieść największą korzyść z immunoterapii.
WYKORZYSTANIE MIKROORGANIZMÓW W TERAPII
Pierwsze próby immunoterapii chorób nowotworowych polegały na nieswoistej stymulacji układu immunolo-
gicznego (immunoterapia czynna nieswoista). W tym celu nie wykorzystywano antygenów czy komórek nowo-
tworowych, ale immunostymulatory pochodzenia bakteryjnego lub wirusowego, adiuwanty odpowiedzi immu-
nologicznej oraz cytokiny. Do preparatów stosowanych do dzisiaj w immunoterapii nowotworów należą:
 szczepionka BCG (wlewy dopęcherzowe u chorych na raka pęcherza),

 OK-432 (preparat z niskowirulentnych szczepów Streptococcus pyogenes),
 ImPrime (polimer β-glukanu z Saccharomyces cerevisiae),
 reolizyn (modyfikowany ludzki reowirus serotypu 3)
Cytokiny stosuje się (często w sposób miejscowy) u wybranych chorych na czerniaka, nowotwory nerki, białacz-
kę włochatokomórkową, przewlekłą białaczkę szpikową czy mięsaka Kaposiego.
SZCZEPIONKI OPARTE NA ANTYGENACH NOWOTWOROWYCH I PEPTYDACH
Immunoterapia oparta na podawaniu antygenów nowotworowych lub ich fragmentów (syntetycznych pepty-
dów, których sekwencja odpowiada naturalnym epitopom) ma za zadanie stymulację in vivo swoistych limfo-
cytów T cytotoksycznych i limfocytów T pomocniczych do odpowiedzi przeciwnowotworowej.
Aktywacja taka jest możliwa dzięki działalności komórek prezentujących antygen, w tym przede wszystkim ko-
mórek dendrytycznych, które pochłaniają, a następnie prezentują antygeny limfocytom. Warunkiem skutecz-
ności „szczepionki” jest obecność na powierzchni komórek nowotworowych antygenów, których syntetyczne
odpowiedniki wykorzystano do stymulacji odpowiedzi immunologicznej.
212
Szczepionki takie stymulują zazwyczaj pojedynczy klon limfocytów cytotoksycznych specyficznych dla antygenu
zawartego w szczepionce, dlatego odpowiedź immunologiczna jest zazwyczaj monowalentna. Ten rodzaj immu-
noterapii określa się także mianem immunoterapii czynnej swoistej (w odróżnieniu od nieswoistej stymulacji
odpowiedzi immunologicznej, np. przez antygeny bakteryjne).
„Szczepionki” antygenowe są zwykle stabilne i bezpieczne dla chorego.
SZCZEPIONKI OPARTE NA CAŁYCH KOMÓRKACH NOWOTWOROWYCH
Inną metodą immunoterapii czynnej jest zastosowanie „szczepionek” w postaci całych komórek nowotworo-
wych lub ich fragmentów (np. ciałek apoptotycznych lub lizatów). Komórki nowotworowe wykazują ekspresję
wszystkich antygenów, które są związane z procesem nowotworowym, a tym samym ich podanie może stymu-
lować poliklonalną odpowiedź immunologiczną.
Metoda jest jednak obarczona dużymi trudnościami ze względu na brak możliwości opracowania uniwersalnej
„szczepionki”, która mogłaby być odtwarzalnie i komercyjnie produkowana dla wszystkich chorych. Autologicz-
ne komórki nowotworowe są trudne do pozyskania (jedynie w wyniku zabiegu operacyjnego), a metodyka ich
preparatyki jest skomplikowana i niejednorodna.
IMMUNOTERAPIA ADOPTYWNA
Strategia polega na modyfikacji autologicznych komórek układu immunologicznego poza organizmem chorego
i zwrotnym podaniu tego rodzaju „szczepionki”. W immunoterapii adoptywnej wykorzystuje się komórki LAK
(lymphokine activated killer), TIL (tumour-infiltrating lymphocytes) oraz DCs. Komórki LAK otrzymuje się w wy-
niku stymulacji limfocytów za pomocą IL-2, a następnie namnożenia tak aktywowanych komórek ex vivo.
Zarejestrowaną do wykorzystania klinicznego „szczepionką” tego typu jest preparat Sipuleucel T do stosowania
u chorych na uogólnionego raka prostaty w stadium hormonooporności. W skład preparatu wchodzą autolo-
giczne komórki mononuklearne prezentujące antygen, hodowane w obecności rekombinowanego białka fuzyj-
nego PA2024. Białko to składa się z antygenów PSA i PAP oraz immunostymulatora GM-CSF.
NOWE PODEJŚCIE – PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE
W ciągu kilkudziesięciu lat doszło do ewolucji koncepcji immunoterapii chorób nowotworowych, polegającej na
stopniowym odejściu od metod immunoterapii czynnej i adoptywnej w kierunku stosowania przeciwciał mo-
noklonalnych przeciwko receptorom powierzchniowym komórek nowotworowych oraz skierowanych na immu-
nologiczne punkty kontrolne.
 Pierwsza grupa przeciwciał blokuje przewodzenie sygnału do proliferacji i aktywacji komórek, powodu-
jąc ich apoptozę oraz, w niektórych przypadkach, wywołując swoistą odpowiedź immunologiczną prze-
ciw opłaszczonym przeciwciałami komórkom nowotworowym (immunoterapia bierna).
 Druga grupa przeciwciał, tzw. przeciwciała anty-CTLA-4, anty-PD-1 (programmed cell death protein 1)
i anty-PD-L1 (programmed cell death protein ligand 1), umożliwiaja uzyskanie długotrwałej kontroli
choroby u niektórych pacjentów z różnymi typami nowotworów.
Funkcja PD-1 jest związana z nadekspresją ligandu dla tej cząsteczki, czyli PD-L1, na komórkach nowotworo-
wych. Pierwsze ICIs (inhibitory punktów kontrolnych) skierowane przeciwko PD-1 i CTLA-4 wykazały znaczącą
skuteczność w czerniaku i innych nowotworach litych, w tym w NDRP.
213
 W I linii leczenia znajduje zastosowanie pembrolizumab: u chorych na NDRP z przerzutami, wysoką

ekspresją PD-L1, bez zmian EGFR czy ALK.
 Nivolumab, IgG4 przeciwciało przeciwko PD-1, wykazuje skuteczność w zaawansowanym NDRP. Jest
ona zwiększona w połączeniu z przeciwciałem blokującym CTLA-4 – ipilimumabem.
 Atezolizumab, obecnie refundowany w II linii leczenia w każdym typie NDRP, niezależnie od ekspres-
ji PD-L1, jest IgG1 przeciwciałem przeciwko PD-L1.
 Durvalumab, również cząsteczka skierowana przeciwko PD-L1, został zaaprobowany przez FDA w le-
czeniu miejscowo zaawansowanego NDRP bez progresji po chemioradioterapii.
ICIs stosowane są parenteralnie, w odstępach 3-tygodniowych. Czas trwania leczenia nie jest określony, obser-
wowano niepowodzenia po przerwaniu i powtórnym zastosowaniu, dlatego wskazuje się na konieczność ciąg-
łego stosowania terapii, jeżeli uzyskano na nią odpowiedź. Najważniejszym osiągnięciem zastosowania ICIs jest
wydłużenie przeżycia chorych w zaawansowanych stadiach choroby nowotworowej aż do 5-7 lat.
Immunoterapia jest jednocześnie obarczona nowym typem reakcji niepożądanych, które mają charakter reakcji
autoimmunizacyjnych. Obserwuje się zapalenia tarczycy, jelit, wątroby, zapalenia śródmiąższowe płuc, powik-
łania neurologiczne, dermatologiczne.
214
CZERWIENICA PRAWDZIWA
WSTĘP
Czerwienica prawdziwa jest rzadkim, nieuleczalnym nowotworem charakteryzującym się nadmierną produkcją
komórek krwi (głównie krwinek czerwonych) w szpiku kostnym. Choroba może prowadzić do powstania poważ-
nych powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak zakrzepica, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego.
U chorych z czerwienicą prawdziwą poziom hematokrytu przekracza 45 procent. Wzrasta liczba białych krwinek
i/lub płytek krwi. Zaburzeniom tym mogą towarzyszyć objawy poważnie utrudniające codzienne funkcjonowa-
nie pacjentów i/lub powiększenie śledziony.
LECZENIE
FLEBOTOMIA
Zabieg flebotomii (krwioupust) jest często wykonywany u pacjentów z czerwienicą prawdziwą w celu zmniej-
szenia liczby krwinek czerwonych i utrzymania prawidłowego poziomu hematokrytu (poniżej 45%). Ponieważ
flebotomia nie wpływa na trwałe ustępowanie objawów oraz nie skutkuje efektywną kontrolą nadprodukcji
krwinek czerwonych, nie może stanowić długoterminowej opcji terapeutycznej.
HYDROKSYMOCZNIK
U około 25 proc. pacjentów odnotowuje się wystąpienie nietolerancji lub oporności na terapię hydroksymoczni-
kiem, co uniemożliwia kontrolowanie choroby u tych chorych.
RUKSOLITYNIB
Ruksolitynib to doustny inhibitor kinaz tyrozynowych JAK1 i JAK2 zatwierdzony przez Komisję Europejską w le-
czeniu dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą oporną na hydroksymocznik (lub przy braku tolerancji na
ten lek) lub mielofibrozą (pierwotne włóknienie szpiku lub poprzedzone czerwienicą/napłytkowością). Hamuje
kinazy JAK, które są mediatorami przesyłania sygnału dla cytokin i czynników wzrostu w procesie hemopoezy.
 Zalecana dawka początkowa ruksylitynibu w leczeniu czerwienicy prawdziwej wynosi 10 mg dwa razy
na dobę w podaniu doustnym.
 Zalecana dawka początkowa ruksylitynibu w leczeniu mielofibrozy wynosi 15 mg dwa razy na dobę
3 3
u pacjentów z liczbą płytek krwi pomiędzy 100 000/mm a 200 000/mm oraz 20 mg dwa razy na dobę
3
u chorych z liczbą płytek krwi >200 000/mm .
Hematologiczne działania niepożądane w badaniach obejmowały niedokrwistość (1,8%) oraz małopłytkowość

(5,5%). Do najczęstszych niehematologicznych działań niepożądanych należały zawroty głowy (15,5%), zaparcia
(8,2%) oraz półpasiec (6,4%). Ponadto występowały: hipercholesterolemia (30%), zwiększona aktywność amino-
transferazy alaninowej (22,7%) i asparaginianowej (20,9%).
215
NOWOTWORY PŁUC
WSTĘP
EPIDEMIOLOGIA
Rak płuca jest obecnie najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym w Polsce. Wśród najczęściej wystę-
pujących nowotworów złośliwych w Polsce rak płuca uznawany jest także za chorobę o szczególnie złym roko-
waniu – jest pierwszą przyczyną zgonów nowotworowych w Polsce. W 2014 roku odpowiadał za 24% ogółu
zgonów z powodu nowotworów (30% wśród mężczyzn, 15% wśród kobiet).
W ostatnich latach zmienia się profil tego nowotworu – z wzrastającym odsetkiem raka niedrobnokomórkowe-
go (NDRP), w tym gruczołowego, i dużą liczbą chorujących kobiet. Zaznacza się również znaczny odsetek cho-
rych, którzy nigdy nie palili tytoniu.
OBJAWY
 W początkowym stadium rozwoju nowotwór zwykle rozwija się bezobjawowo. Najczęściej dolegliwości
występują późno i są mało specyficzne, dlatego do rozpoznania choroby zbyt często dochodzi przypad-
kiem, przeważnie w zaawansowanym stadium.
 Wykrycie raka płuca we wczesnym etapie daje lepsze rokowanie, stąd istotne znaczenie ma wdrożenie
intensywnych działań na rzecz wczesnego wykrywania choroby w grupach ryzyka oraz skrócenia i us-
prawnienia ścieżki diagnostycznej.
LECZENIE
Resekcję miąższu płucnego wykonuje się u 15%-19% chorych z potwierdzonym rozpoznaniem raka płuca. Rad-
ioterapię stosuje się u 35% chorych na raka płuca, a tradycyjną chemioterapię stosuje się u 57% chorych na ra-
ka płuca. Wybór metody leczenia zależy od typu oraz czasu wykrycia nowotworu. Do stosowanych od lat tora-
kochirurgii, radio- i chemioterapii dołączają nowe sposoby leczenia.
Nowe sposoby leczenia to terapie ukierunkowane molekularnie, oparte na znajomości zaburzeń genetycznych
w komórkach nowotworu, które pozwalają na indywidualny dobór leków celujących bezpośrednio w zmianę
genetyczną odpowiedzialną za rozwój nowotworu. Warunkiem wdrożenia tego rodzaju leczenia jest więc wyko-
nanie szczegółowych badań genetycznych komórek nowotworowych.
POSTACI HISTOLOGICZNE RAKA PŁUCA
Z klinicznego punktu widzenia istotne jest wyróżnienie raka drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego.
 RAK DROBNOKOMÓRKOWY (DRP, ok. 15%-25%) – zwykle niekwalifikujący się do leczenia chirurgicz-
nego, względnie wrażliwy na chemioterapię, charakteryzuje się szybkim wzrostem i przerzutowaniem.
 RAK NIEDROBNOKOMÓRKOWY (NDRP, ok. 75%-80%) – względnie oporny na chemioterapię, leczeniem
z wyboru jest leczenie chirurgiczne lub radioterapia.
216
INHIBITORY KINAZY TYROZYNOWEJ
Kinazy tyrozynowe pośredniczą w regulacji większości dróg przenoszenia sygnału zewnątrzkomórkowego. Przez
modyfikację swoich substratów kontrolują wiele ważnych procesów komórkowych, takich jak:
 regulacja wzrostu (również patologicznego) i różnicowania,

 kontrola cyklu komórkowego,
 regulacja kształtu i adhezji komórek,
 sygnalizacja transbłonowa i wewnątrzkomórkowa,
 kontrola wielu szlaków metabolicznych,
 regulacja transkrypcji,
 regulacja działania kanałów jonowych oraz receptorów niektórych neurotransmiterów.
Kinazy tyrozynowe receptorowe stanowią integralną część receptorów błonowych i uczestniczą w przekazywa-
niu sygnałów zewnątrzkomórkowych, inicjowanych przez czynniki wzrostu, hormony i peptydy, natomiast kina-
zy tyrozynowe niereceptorowe, będące częścią białek cytoplazmatycznych, pośredniczą w przenoszeniu sygna-
łów wewnątrzkomórkowych inicjowanych przez cytokiny, antygeny i integryny.
W wielu przypadkach, na skutek mutacji i nadekspresji genów kodujących kinazy, dochodzi do zmian w struktu-
rze i konstytutywnej, niezależnej od wiązania z ligandem, aktywacji tych enzymów. Ostatecznymi efektami są
niekontrolowany wzrost i proliferacja komórek nowotworowych, indukcja efektów antyapoptotycznych, pro-
mocja angiogenezy i przerzutowanie.
Inhibitory kinaz tyrozynowych działają poprzez wiązanie i blokowanie domeny odpowiedzialnej za wiązanie ATP
w centrum katalitycznym enzymu. Połączenie to zapobiega aktywacji kinazy, a w efekcie kaskady białek przeka-
zujących sygnał proliferacyjny do jądra komórkowego. Większość inhibitorów nie jest całkowicie specyficzna
i wykazuje powinowactwo do kilku kinaz tyrozynowych.
Drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz charakteryzują się dużą skutecznością. Wpływają wybiórczo na komórki
nowotworowe, w związku z czym posiadają mniejsze lub inne działania niepożądane w porównaniu do leków
cytostatycznych. Ponadto, leki te występują w większości w postaci doustnej. Ze względu na korzystny profil
bezpieczeństwa oraz potencjalny synergizm, mogą być stosowane w skojarzeniu z chemioterapią i radioterapią.
WYMAGANE BADANIA
Warunkiem ich stosowania jest potwierdzenie zmian molekularnych w guzie. W praktyce klinicznej w przypad-
ku każdego guza o typie raka gruczołowego lub NOS, materiał biopsyjny powinien być skierowany na badanie
molekularne. Zalecane jest badanie mutacji aktywujących EGFR, a następnie – w przypadku braku potwierdze-
nia – ocena rearanżacji w genach ALK i ROS1.
Nowe zalecenia obejmują co najmniej dwie kategorie badań molekularnych:
1. badania podstawowe – EGFR, ALK, ROS1,

2. badania dodatkowe, jeśli materiał jest wystarczający – BRAF, MET, RET, ERBB2 (HER2) i KRAS.
Kolejnym kierunkiem charakterystyki guza jest ocena ekspresji ligandu dla molekuły supresorowej PD-1, którym
jest PD-L1 (jest to inhibitor punktu kontrolnego). Nie ma ostatecznie ustalonych zaleceń, który podtyp NDRP
powinien być badany. Aktualnie można przyjąć, że ocena obecności PD-L1 na komórkach raka dotyczy wszyst-
kich typów NDRP negatywnych w zakresie panelu zmian molekularnych wymienionych powyżej.
217
TERAPIA
Chorzy, u których potwierdzono mutacje EGFR, odnoszą korzyść z leczenia IKT (inhibitor kinazy tyrozynowej).
Typowo zaleca się stosowanie u tych osób gefitinibu w dobowej dawce 250 mg, erlotinibu w dawce 150 mg/d
lub afatinibu w dawce 40 mg/dobę podawanych drogą doustną.
Stwierdzenie progresji guza w trakcie terapii celowanej nakazuje poszukiwanie mutacji T790M. W przypadku jej
potwierdzenia skuteczny może okazać się lek trzeciej generacji – osimertinib.
Zmiany molekularne ALK i ROS1 występują u chorych w rasie kaukaskiej rzadko (poniżej 5%), wykazano jednak,
że w przypadku tych guzów korzystną opcją terapeutyczną w I linii jest kryzotinib. U tych chorych odnotowano
także skuteczność alektinibu. W przypadku niepowodzenia leczenia kryzotinibem, u pacjentów ALK+ zachodzi
konieczność zastosowania ceritinibu.
gen zmiana genetyczna terapia ukierunkowana

a. delecja w eksonie 19 gefitinib (a, b),
b. mutacja punktowa LB5BR w eksonie 21 erlotinib (a, b),
EGFR c. mutacja punktowa LB61Q w eksonie 21 afatinib (a, b),
d. mutacja punktowa G719X w eksonie 18 dacomitinib (a, b, e),
e. mutacja punktowa T790M w eksonie 20 osimertinib (e)
ALK rearanżacja, EML4-ALK, kryzotinib, ceritinib, alektinib,
ALK
KIF5B-ALK, KLC1-ALK brigatinib, lorlatinib
ROS1 rearanżacja, CD74-ROS1, SDC4-ROS1, kryzotinib, ceritinib, brigatinib,
ROS1
SLC34A2-ROS1, EZR-ROS1 lorlatinib, entrektinib, kabozantinib
mutacje punktowe, BRAFV600E,
dabrafenib (BRAF: inhibitor) + tramafenib,
BRAF BRAFnonV600E, BRAFV469A,
(MEK inhibitor): BRAFV600E+
BRAFD594G, BRAFG466A
HER2 mutacje punktowe, HER2 amplifikacja trastuzumab, afatinib
MET MET (mutacje, amplifikacje, translokacje) kaomatinib, tepotinib, kryzotinib, kabozantinib
Leczenie celowane, oparte na ocenie indywidualnych cech molekularnych raka płuca, stosowane jest rzadziej
niż wynikałoby to z występowania zaburzeń obecnych w komórkach guza. Jest to spowodowane ograniczeniami
w zakresie diagnostyki genetycznej raka płuca oraz praktyką działania placówek.
Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR jest postępowaniem z wyboru w I linii leczenia chorych
z obecnością mutacji aktywujących w genie EGFR. Wymienione inhibitory EGFR mają bardzo podobną skutecz-
ność, a różnice dotyczą jedynie działań niepożądanych (np. częstsze występowanie biegunek po zastosowaniu
afatynibu lub nieprawidłowości w zakresie wskaźników czynności wątroby związane z gefitynibem).
CHEMIOTERAPIA
Wyniki metaanalizy wskazują, że zastosowanie pooperacyjnej chemioterapii poprawia pięcioletnie przeżycie

o około 5%. Znamienne korzyści z zastosowania uzupełniającej CHT dotyczą wyłącznie chorych w stopniu II i IIIA
(w tym również chorych poddanych pooperacyjnej radioterapii), nie są natomiast związane z płcią, wiekiem ani
histologicznym typem nowotworu. U chorych w I stopniu uzupełniająca CHT nie poprawia rokowania.
2
Pooperacyjna CHT powinna obejmować 3-4 cykle schematu złożonego z cisplatyny w dawce 80-100 mg/m
2
w skojarzeniu z winorelbiną w dawce 25-30 mg/m (co 3 tygodnie).
Przedoperacyjną CHT można rozważać u chorych w stopniu zaawansowania pIIIA, u których istnieje możliwość
przeprowadzenia lobektomii – zawsze na podstawie decyzji wielodyscyplinarnego zespołu, po wiarygodnym
określeniu stanu węzłów chłonnych śródpiersia (badania obrazowe i inwazyjne – cecha pN2).
218
Leczenie obejmuje 2-3 cykle CHT z zastosowaniem schematu złożonego z cisplatyny w połączeniu z winorelbiną,
gemcytabiną, paklitakselem, docetakselem lub pemetreksedem.
IMMUNOTERAPIA
Immunoterapia również znajduje coraz szersze zastosowanie w walce z rakiem płuc. Istotą działania inhibito-
rów punktów kontrolnych (ICIs) jest „odblokowanie” cytotoksycznej funkcji układu odporności.
Funkcja PD-1 jest związana z nadekspresją ligandu dla tej cząsteczki, czyli PD-L1, na komórkach nowotworo-
wych. Pierwsze ICIs skierowane przeciwko PD-1 i CTLA-4 wykazały znaczącą skuteczność w czerniaku i kolejno
w innych nowotworach litych, w tym w NDRP. W I linii leczenia znajduje zastosowanie pembrolizumab: u cho-
rych na NDRP z obecnością przerzutów, wysoką ekspresją PD-L1 (≥50%), bez zmian w zakresie EGFR czy ALK.
 Nivolumab, IgG4 przeciwciało przeciwko PD-1, wykazuje skuteczność w zaawansowanym NDRP; jest
ona zwiększona w połączeniu z przeciwciałem blokującym CTLA-4 – ipilimumabem.
 Atezolizumab, obecnie refundowany w II linii leczenia w każdym typie NDRP, niezależnie od ekspres-
ji PD-L1, jest IgG1 przeciwciałem przeciwko PD-L1.
 Durvalumab, również cząsteczka przeciwko PD-L1, został zaaprobowany przez FDA w leczeniu miejs-
cowo zaawansowanego NDRP bez progresji po chemioradioterapii.
ICIs stosowane są parenteralnie, w odstępach 3 tygodni. Czas trwania leczenia nie jest określony, obserwowano
niepowodzenia po przerwaniu i powtórnym zastosowaniu, dlatego wskazuje się na konieczność ciągłej terapii,
jeżeli uzyskano na nią odpowiedź. Najważniejszym osiągnięciem zastosowania inhibitorów punktów kontrol-
nych jest wydłużenie przeżycia chorych w zaawansowanych stadiach choroby nowotworowej aż do 5-7 lat.
Immunoterapia jest jednocześnie obarczona nowym typem reakcji niepożądanych, które mają charakter reakcji
autoimmunizacyjnych.
219
HORMONY W ONKOLOGII
WSTĘP
Hormony nie są cytostatykami we właściwym tego słowa znaczeniu. Mogą być stosowane w nowotworach, któ-
rych wzrost jest uzależniony od wpływu hormonalnego – w raku gruczołu krokowego, piersi, trzonu macicy – do
czasu, gdy ich zróżnicowanie nie jest zbyt duże i mają one jeszcze odpowiednie receptory.
W leczeniu nowotworów zależnych od hormonów wyróżnia się trzy sposoby terapii:
 ablacyjną – usunięcie gruczołu płciowego lub farmakologiczne wyłączenie wytwarzania hormonów,

 addycyjną – zastosowanie hormonów płciowych o przeciwnym działaniu (ingerują w regulację),
 kompetycyjną – wykorzystanie antagonistów hormonów.
Pozbawienie organizmu hormonów prowadzi do zahamowania proliferacji komórkowej i dla części komórek no-
wotworowych stanowi również sygnał do wyzwolenia apoptozy, bo np. estrogeny po związaniu z wewnątrzko-
mórkowym receptorem wyzwalają syntezę czynników wzrostu, takich jak np. EGF, IGF, TGF-. Czynniki te sty-
mulują auto- i parakrynnie zwiększenie liczby komórek nowotworowych w raku piersi.
Terapia hormonalna jest zazwyczaj mniej obciążająca dla pacjentów niż leczenie cytotoksycznymi cytostatyka-
mi. W przeciwieństwie do chemioterapii, leczenie hormonami prowadzone jest często jako monoterapia.
ZWIĄZKI HAMUJĄCE KORĘ NADNERCZY
MITOTAN, AMINOGLUTETIMID
Działanie przeciwnowotworowe wywierają poprzez wiązanie się z receptorem glikokortykosteroidowym, co ak-

tywuje program ekspresji genów prowadzących do apoptozy.
Ze względu na działanie limfolityczne i zdolność do hamowania mitozy w limfocytach, największą rolę steroidy
odgrywają w leczeniu ostrych białaczek u dzieci i chłoniaków u dzieci i dorosłych. Obiektywne remisje hemato-
logiczne dotyczą nawet 30% dzieci. Chociaż te odpowiedzi wiążą się często z całkowitym zniknięciem komórek
białaczkowych z krwi obwodowej i szpiku kostnego, czas trwania remisji jest krótki.
Do remisji po steroidach dochodzi szybciej niż po antymetabolitach. Zwykle terapię rozpoczyna się od predni-
zonu i winkrystyny, następnie wprowadza się antracyklinę lub metotreksat i L-asparaginazę.
Glukokortykosteroidy, zwłaszcza deksametazon, stosuje się łącznie z radioterapią, by zmniejszyć obrzęk w no-
wotworach takich okolic, jak śródpiersie górne, mózg i rdzeń kręgowy. Podanie 4-6 mg co 6 h ma radykalny
wpływ na przywrócenie funkcji neurologicznych u pacjentów z przerzutami do mózgu (tymczasowo).
PROGESTAGENY
Wykorzystuje się je w drugorzędowej terapii hormonalnej rozsianego hormonozależnego raka piersi oraz w le-
czeniu raka endometrium leczonego wcześniej chirurgicznie i radioterapią. Ponadto, progestageny pobudzają
apetyt i przywracają dobre samopoczucie u kachektycznych pacjentów.
220
KAPRONIAN HYDROKSYPROGESTERONU
Progesteron słabo wchłania się po zażyciu doustnym, a przy podaniu domięśniowym musi być podany w roz-
tworze olejowym i dlatego opracowano preparaty syntetycznego progesteronu. Hydroksyprogesteron zwykle
podaje się domięśniowo, w dawce 1000 mg, raz w tygodniu lub częściej.
OCTAN MEDROKSYPROGESTERONU
Medroksyprogesteron podaje się domięśniowo, w dawce 400-1000 mg tygodniowo.
OCTAN MEGESTROLU
Octan megestrolu stosuje się w dawce 40-320 mg na dobę (w dawkach podzielonych) – jest alternatywnym,
częściej stosowanym lekiem doustnym. Lek ma działanie gestagenne i przeciwgonadotropowe. Nie wykazuje
działania androgenowego i estrogenowego. Korzystne efekty zaobserwowano u około 1/3 pacjentek z rakiem
endometrium. Odpowiedź na progestageny obserwowano również w przerzutowych rakach prostaty i nerek.
W przypadku raka piersi, odpowiedź na megestrol jest uzależniona od obecności receptorów hormonalnych
i odpowiedzi na wcześniejsze leczenie hormonalne. Skuteczność terapii progestagenowej w leczeniu raka piersi
wydaje się być uzależniona od dawki, u pacjentek występuje kolejna odpowiedź po zwiększeniu dawki do 1600
mg/dobę. W terapii raka piersi progestageny zostały zastąpione inhibitorami aromatazy.
Megestrol zmniejsza liczbę hormonozależnych komórek raka piersi oraz modyfikuje i znosi pobudzające działa-
nie estrogenu na te komórki. Wywiera też bezpośrednie działanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe.
Hamuje owulację. Zwiększa łaknienie i masę ciała. Dobrze się wchłania po podaniu doustnym.
ANTYESTROGENY I ANTYNDROGENY
Są przydatne w leczeniu nowotworów piersi i prostaty, gdyż wzrost, różnicowanie i budowa morfologiczna tych
narządów uzależnione są od hormonów. Raki wywodzące się z tych narządów często zachowują zdolność tka-
nek macierzystych do odpowiedzi na hormony przez różny okres. Poprzez wpływ na środowisko hormonalne
tych nowotworów, możliwa jest modyfikacja przebiegu procesu nowotworowego.
ANTYESTROGENY
W raku piersi z receptorem hormonalnym stosuje się:
 selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM),

 selektywne regulatory w dół receptora estrogenowego (SERD),
 inhibitory aromatazy (AI).
SELEKTYWNE MODULATORY RECEPTORA ESTROGENOWEGO
Cytrynian tamoksyfenu wiąże się z receptorem estrogenowym i wywiera efekt estrogenowy lub antyestrogeno-
wy, w zależności od narządu. Wykazuje działanie antagonistyczne na receptor estrogenowy w raku piersi. Ta-
moksyfen stosuje się w profilaktyce raka piersi u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, w terapii adjuwantowej
wczesnych etapów raka piersi oraz w leczeniu jego zaawansowanych postaci.
Tamoksyfen jest kompetycyjnym inhibitorem estradiolu wiążącego się z receptorem estrogenowym.
221
Do innych narządów, na które wpływa tamoksyfen, zaliczają się:
 endometrium (rozrost endometrium, krwawienia z pochwy i rak endometrium),

 układ krzepnięcia (epizody zakrzepowo-zatorowe),
 kości (zmiany gęstości mineralnej kości – chroni przed osteoporozą),
 wątroba (zmiany profilu lipidowego krwi – obniżają się cholesterol całkowity i LDL).
Działania niepożądane tamoksyfenu występują u ok. 25% pacjentów, ale zwykle nie są na tyle poważne, aby od-
stawić lek. Są to: zaburzenia naczynioruchowe (uderzenia gorąca), zanik nabłonka pochwy, utrata włosów, nud-
ności, wymioty, incydenty zakrzepowo-zatorowe.
SELEKTYWNE REGULATORY W DÓŁ RECEPTORA ESTROGENOWEGO
W odróżnieniu od SERM, SERD w ogóle nie wywierają działania agonistycznego na receptor estrogenowy. Ful-
westrant, w związku z czystym działaniem antagonistycznym na ER, ma mieć bezpieczniejszy profil farmakolo-
giczny, szybszy początek i dłuższy czas działania niż SERM.
Zwykle podaje się go w dawce 250 mg, i.m., raz w miesiącu. Wykorzystuje się go u kobiet po menopauzie w te-
rapii przerzutowego raka piersi zawierającego receptory hormonalne. Jest dobrze tolerowany.
INHIBITORY AROMATAZY
Aromataza odpowiada za konwersję androstendionu i testosteronu do estrogenów – odpowiednio do estronu

i estradiolu. U kobiet po menopauzie reakcje te zachodzą głównie w tkankach obwodowych, a produkcja estro-
genów przed menopauzą występuje głównie w jajnikach. Aromataza występuje także w mniejszych ilościach
w innych tkankach, w tym w tkance tłuszczowej, wątrobie, mięśniach, mózgu, piersiach, nowotworach.
W oparciu o czas odkrycia AI, dzieli się je na I, II i III generację. Ze wględu na mechanizm działania, AI dzieli się
na inhibitory typu pierwszego (steroidowe inaktywatory) oraz drugiego (niesteroidowe inhibitory).
a) Inhibitory typu 1 są steroidowymi analogami androstendionu, ale w odróżnieniu od niego, wiążą się
nieodwracalnie, gdyż ulegają konwersji przez aromatazę do reaktywnych produktów pośrednich (dla-
tego są nazywane inaktywatorami aromatazy).
b) Inhibitory typu 2 są związkami niesteroidowymi, które wiążą się odwracalnie z grupą hemową aroma-
tazy poprzez atom azotu.
Obecnie AI trzeciej generacji są najczęściej stosowane w leczeniu wczesnych etapów choroby oraz zaawanso-
wanego raka piersi.
AMINOGLUTETIMID
Jest AI pierwszej generacji, typu 2. Jest słaby i niewoisty. Podaje się go w dawce 250 mg, 4x na dobę, stosując
jednocześnie suplementację hydrokortyzonu z powodu niepożądanej supresji nadnerczy. Początkowo był prze-
widziany jako lek przeciwdrgawkowy. Został wyparty przez nowsze AI z mniejszą liczbą działań niepożądanych.
FORMESTAN
Należy do AI drugiej generacji, typu 1. Formestan był pierwszym AI szeroko stosowanym w leczeniu raka piersi.
Z powodu lepszego hamowania aromatazy in vivo po podaniu parenteralnym, stosuje się go w postaci iniekcji
depot. Powoduje supresję globulin wiążących hormony płciowe w osoczu, co zalicza się do antyandrogenowych
działań niepożądanych. Obecnie jest zastępowany eksemestanem, anastrazolem i letrozolem.
222
EKSEMESTAN
Jest silnym, podawanym doustnie, analogiem naturalnego substratu, androstendionu, obniżającym poziom es-
trogenu skuteczniej niż formestan. W odróżnieniu od odwracalnych inhibitorów kompetycyjnych, nieodwracal-
nie inaktywuje enzym i dlatego nazywa się go „samobójczym substratem”. Dawka 25 mg/d hamuje aktywność
aromatazy w 98%, obniża poziom estronu i estradiolu w osoczu o ok. 90%. Ma mniejsze działanie androgenne.
Wskazany w leczeniu zaawansowanego raka sutka u kobiet po menopauzie, u których choroba postępuje po
zastosowaniu leczenia przeciwestrogenowego.
ANASTROZOL
Jest silnym, selektywnym AI. Wiąże się kompetycyjnie i swoiście z CYP19. Podawanie leku raz na dobę przez 28
dni zmniejsza całkowitą aromatyzację w organizmie o ponad 95%. Zmniejsza też miejscową aromatyzację w du-
żych ER-dodatnich rakach piersi.
Nie wpływa istotnie na syntezę GKS i mineralokortykosteroidów, nie wpływa na zależne od adrenokortytropiny
uwalnianie kortyzolu i aldosteronu ani na osoczowe stężenie lutropiny i folitropiny. Nie zmienia poziomu TSH.
Wskazania to wczesna i zaawansowana postać raka piersi zawierającego receptory hormonalne u kobiet po me-
nopauzie, a także progresja choroby u kobiet przyjmujących tamoksyfen. Działania niepożądane są rzadkie (2%)
– są to: krwawienia z dróg rodnych, upławy, uderzenia gorąca, rak endometrium, epizody niedokrwienne w na-
czyniach mózgowych i epizody zakrzepowo-zatorowe.
LETROZOL
Hamuje aromatyzację w całym organizmie, ale też redukuje miejscową aromatyzację w obrębie guza. Zmniejsza
poziom komórkowych markerów proliferacji w ludzkich nowotworach hormonozależnych o nadmiernej eks-
presji receptorów dla naskórkowego czynnika wzrostu (HER) znacznie bardziej niż tamoksyfen. Zwiększa poziom
markerów resorpcji kości u zdrowych kobiet po menopauzie i u kobiet z rakiem piersi.
Nie wpływa w istotny sposób na syntezę steroidów nadnerczowych i hormonów tarczycy, nie zmienia też pozio-
mu innych hormonów. Podawany jest w dawce 2,5 mg, doustnie, raz dziennie. Wskazany w leczeniu wczesnego
lub zaawansowanego raka piersi posiadającego receptory hormonalne. Jest dobrze tolerowany, a najczęstsze
objawy niepożądane to uderzenia gorąca i przerzedzenie włosów.
ANTYANDROGENY
CYPROTERON, MEGESTROL, FLUTAMID, NILUTAMID, BIKALUTAMID
Są leczeniem paliatywnym w przerzutowym raku prostaty, wydłużają okres przeżycia chorych. W raku miejsco-
wym podstawowym leczeniem są chirurgia i radioterapia. Podstawową metodą leczenia zaawansowanego ra-
ka prostaty jest kastracja farmakologiczna (ADT) – u ponad 90% pacjentów występuje korzystna odpowiedź,
która trwa 18-36 miesięcy. Progresja choroby oznacza przejście w stan niezależny od androgenów.
Standardowe postępowanie zmierzające do ograniczenia poziomu androgenów obejmuje:
 obustronne wycięcie jąder;

 podanie antyandrogenów i/lub antagonistów gonadoliberyny.
223
Wielu mężczyzn zareaguje na wtórną terapię hormonalną nawet po niepowodzeniu ADT. Do wtórnej terapii
hormonalnej zalicza się: antagonistów receptora androgenowego, inhibitory nadnerczowej syntezy androge-
nów oraz leki o działaniu estrogenowym.
Do częstych działań niepożądanych wszystkich postaci antyandrogenowej terapii hormonalnej zalicza się:
 naczynioruchowe czerwienienie się,

 spadek libido,
 ginekomastię,
 wzrost masy ciała,
 spadek gęstości mineralnej kości (BMD),
 spadek masy mięśniowej.
PRZEBIEG LECZENIA
Antyandrogeny łagodzą ból kości związany z obecnością przerzutów. Wiąże się to z poprawą apetytu, przyros-
tem masy ciała oraz poprawą samopoczucia. Obiektywnie można odnotować regresję guza i przerzutów w tkan-
kach miękkich, chociaż nie dochodzi do całkowitego zniknięcia nowotworu.
Ostatecznie dochodzi do rozwoju oporności nowotworów prostaty na pozbawienie androgenów. U niektórych

pacjentów nowotwór rozpoznaje antagonistów, takich jak flutamid, jako agonistów. W takich przypadkach wy-
cofanie terapii antyandrogenowej może prowadzić do uzyskania odpowiedzi terapeutycznej.
ANTAGONIŚCI STEROIDOWI VS. NIESTEROIDOWI
Antagoniści receptora androgenowego hamują kompetycyjnie naturalne ligandy receptora androgenowego.

Nie są to leki zalecane jako rutynowe leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka prostaty. Pod względem
budowy, antagonistów dzieli się na steroidowych, w tym cyproteron i megestrol, i niesteroidowych, w tym flu-
tamid, nilutamid i bikalutamid. Częściej stosuje się niesteroidowych antagonistów receptora androgenowego.
Hamują oni wiązanie ligandów i w konsekwencji także translokację receptora androgenowego z cytoplazmy do
jądra komórkowego. W odróżnieniu od antagonistów steroidowych, niesteroidowi przerywają ujemne sprzęże-
nie zwrotne testosteronu z osią podwzgórzowo-przysadkową, co prowadzi do wzrostu poziomu testosteronu
w surowicy krwi i złagodzenia spadku libido oraz potencji.
LEKI O WPŁYWIE NA GONADOLIBERYNĘ
AGONIŚCI GONADOLIBERYNY
LEUPROLID, GOSERELINA, TRYPTORELINA, BUSERELINA
Najpowszechniejszą postacią ADT jest chemiczna supresja przysadki przy użyciu agonistów GnRH. Agoniści Gn-
RH początkowo powodują wyrzut lutropiny (LH) i folitropiny (FSH), po czym dochodzi do zahamowania uwal-
niania gonadotropin. Powoduje to spadek produkcji testosteronu w jądrach do poziomu kastracji.
Istotnym objawem niepożądanym jest przejściowe nasilenie choroby, wynikające z początkowego wyrzutu go-
nadotropin, któremu można zapobiec przez tymczasowe, 2-4 tygodniowe stosowanie antagonistów AR lub
przez podanie antagonistów GnRH.
224
ANTAGONIŚCI GONADOLIBERYNY
ABARELIKS
Terapia antagonistami GnRH gwałtownie obniża poziom testosteronu w surowicy, bez przejściowego wzrostu
obserwowanego po agonistach GnRH, poza tym niczym się nie różnią. Antagoniści GnRH są obecnie dostępni
w postaci depot podawanej raz w miesiącu.
225
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE – WYKŁAD 34
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
ODPORNOŚĆ
Odporność dzielimy na wrodzoną i nabytą. Pierwsza jest najbardziej aktywna na samym początku, nie wymaga
pobudzenia i posiada stosunkowo niskie powinowactwo, ale szeroką reaktywność. Druga zaczyna dominować
z czasem. Jest antygenowo-specyficzna i może wykazywać bardzo wysokie powinowactwo.
Najważniejszym efektorami odporności wrodzonej są dopełniacz, granulocyty, monocyty, makrofagi, komórki

NK, komórki tuczne i bazofile. W przypadku odporności nabytej są to limfocyty B (produkujące przeciwciała)
oraz limfocyty T – komórki pomocnicze, cytolityczne i supresorowe. To właśnie limfocyty T są kluczowe dla od-
powiedzi na infekcje czy nowotwory. Pośredniczą też w odrzucaniu przeszczepów i autoimmunizacji.
IMMUNOSUPRESJA
Leki immunosupresyjne są używane do tłumienia odpowiedzi immunologicznej. Immunosupresja to stan cha-

rakteryzujący się osłabieniem bądź zahamowaniem odpowiedzi immunologicznej dowolnego typu. Wiąże się
ona ze zmiennymi niedoborami poszczególnych klas przeciwciał, spadkiem liczby i dysfunkcją komórek układu
odpornościowego (głównie limfocytów T), co powoduje m.in. zahamowanie wytwarzania cytokin.
Immunosupresja sprzyja zwiększonemu ryzyku rozwoju zakażeń wywoływanych zarówno przez drobnoustroje
chorobotwórcze, jak i oportunistyczne. Ponadto, stosowanie tych preparatów jest obarczone ryzykiem rozwoju
różnych nowotworów oraz pojawienia się działań toksycznych względem innych tkanek i narządów.
Immunosupresję można osiągnąć w wyniku:
 zabiegów chirurgicznych polegających na usunięciu narządów układu odpornościowego,

 stosowania czynników fizycznych, np. po ekspozycji na działanie fal rentgenowskich,
 używania związków chemicznych – preparaty farmakologiczne.
Inne czynniki to np. stres, temperatura, zanieczyszczenie powietrza, warunki wentylacyjne, czynniki biologiczne
(bakterie, wirusy, grzyby), czynniki chemiczne (niedobór witamin, antybiotyki, narkotyki), zanieczyszczenia wo-
dy lub pożywienia czy też metale ciężkie.
Biorąc za punkt odniesienia wpływ na komórki układu odpornościowego, immunosupresję można osiągnąć po-
przez eliminację limfocytów, zablokowanie krążenia limfocytów lub zablokowanie szlaku przekazywania sygnału
w procesie aktywacji limfocytów.
ZASTOSOWANIE I PODZIAŁ LEKÓW IMMUNOSUPRESYJNYCH
Immunosupresja znalazła zastosowanie w transplantologii, onkologii i w leczeniu chorób o podłożu autoimmu-

nizacyjnym. Podstawową grupą leków immunosupresyjnych, która znalazła zastosowanie w onkologii, są bloku-
jące cykl komórkowy cytostatyki. Do zarejestrowanych w UE preparatów immunosupresyjnych zaliczamy:
 inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna A, takrolimus),

 leki antyproliferacyjne (azatiopryna, mykofenolan mofetylu),
 inhibitory mTOR (syrolimus, ewerolimus),
 inhibitory kostymulacji (belatacept)
oraz glikokortykosteroidy. Do preparatów biologicznych należą przeciwciała anty-CD25, -CD52 oraz -CD20.
226
MECHANIZMY DZIAŁANIA LEKÓW IMMUNOSUPRESYJNYCH
LEKI HAMUJĄCE PRODUKCJĘ CYTOKIN
INHIBITORY KALCYNEURYNY
Inhibitory kalcyneuryny stanowią podstawowy składnik schematów immunosupresji po przeszczepieniu narzą-

dów unaczynionych. Zależnie od przeszczepianego narządu lub grupy ryzyka, leki te mogą wykazywać różnice
w zakresie skuteczności i profilu działań niepożądanych.
Glikokortykosteroidy jako jedne z pierwszych leków służyły zapobieganiu odrzucaniu narządu po przeszczepie,
stosowano przede wszystkim metylprednizolon i prednizon. Obecnie naturalne i syntetyczne glikokortykoste-
roidy są stosowane powszechnie w leczeniu ostrych i przewlekłych stanów zapalnych towarzyszących m.in. RZS,
SM, NZJ, łuszczycy czy egzemie. Wchodzą w skład leków p/zapalnych, immunosupresyjnych i p/alergicznych.
Dokładny mechanizm działania glikokortykoidów nie został jeszcze w pełni poznany. Wiadomo, że indukują
apoptozę limfocytów, obniżają syntezę cytokin oraz obniżają ekspresję cząsteczek adhezyjnych. Główną rolę
przypisuje się receptorowi dla GKS i oddziaływaniu kompleksu GKS-receptor na aparat genetyczny komórki, co
prowadzi do indukcji lub represji transkrypcji genów kodujących mediatory procesu zapalnego.
227
Steroidy hamują transkrypcję licznych genów, w tym:
 interleukin: IL-1, 2, 3, 4, 5, 6, 11, 13, TNF-α, GM-CSF,

 chemokin: IL-8, MCP 1-4, RANTES, MIP-1α,
 cząstek adhezyjnych: VCAM-1, ICAM-1, E-selektyny,
 enzymów regulujących syntezę mediatorów: iNOS, COX2, cytoplazmatycznej fosfolipazy A2.
Stosowanie GKS ograniczone jest przez występowanie licznych działań niepożądanych: potliwości, zaburzeń do-
bowego rytmu snu, nasilenia apetytu, hipercholesterolemii, zaćmy, osteoporozy, cukrzycy, wrzodów żołądka,
zespołu Cushinga, nadciśnienia, jałowej martwicy kości czy objawów neuropsychiatrycznych.
INHIBITORY SYGNAŁU PROLIFERACJI ( M TOR)
Białko mTOR w komórkach ssaków tworzy dwa kompleksy białkowe – mTORC1 i mTORC2. Pierwszy z nich kon-
troluje transkrypcję, translację, autofagię i tworzenie mikrotubul. Drugi – reguluje cytoszkielet aktywnowy oraz
aktywność kinaz PKCa. Białko to jest znane głównie z zaangażowania we wzrost i podział komórek.
Do dostępnych inhibitorów mTOR należą sirolimus i ewerolimus. Są one stosowane jako podstawowe leki im-
munosupresyjne, w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny lub pochodnymi kwasu mykofenolowego.
Sirolimus to antybiotyk makrolidowy wytwarzany przez Steptomyces hygroscopicus. Oddziałuje on na II fazę ak-
tywacji limfocytów T przez blokowanie transdukcji sygnału zależnej od IL-2. Tak jak cyklosporyna i takrolimus,
lek wiąże się do immunofilin. Nie oddziałuje jednak na kalcyneurynę – wiąże się do kinazy białkowej mTOR.
LEKU HAMUJĄCE PODZIAŁY KOMÓRKOWE
Leki cytostatyczne stanowią bardzo heterogenną grupę. Ich działanie opiera się na hamowaniu podziałów ko-
mórkowych – zarówno limfocytów T, jak i B. Część cytostatyków ujawnia działanie niezależnie od fazy cyklu ko-
mórkowego, inne wykazują aktywność swoistą dla danej fazy. Mniejsze dawki podawane są pacjentom z choro-
bami autoimmunizacyjnymi, a większe – z nowotworami.
ZWIĄZKI ALKILUJĄCE
Mechanizm działania związków alkilujących opiera się na wytworzeniu reaktywnego jonu alkilującego azot N7
guaniny, która jest najbardziej nukleofilowym składnikiem DNA, co powoduje pęknięcia w nici DNA lub powsta-
wanie wiązań krzyżowych między nićmi jednej cząsteczki kwasu nukleinowego.
CYKLOFOSFAMID
Stosowanym od półwiecza preparatem alkilującym jest cyklofosfamid (CTX). Znalazł on szerokie zastosowanie,
zwłaszcza w leczeniu różnych postaci nowotworów (w tym: białaczki, szpiczaka mnogiego, ziarnicy złośliwej, ra-
ka sutka, nabłoniaka komórkowego, raka trzonu macicy, mięsaka), a także w transplantologii i w leczeniu nie-
których chorób o podłożu autoimmunizacyjnym.
Może być stosowany w monoterapii lub jednocześnie z innymi lekami. Podawany jest pacjentom w postaci do-
ustnej (w tabletkach) lub dożylnej.
228
ANTYMETABOLITY
Antymetabolity są grupą leków, do której należą substancje o strukturze odwzorowującej naturalnie występują-
ce cząsteczki kluczowe m.in. dla syntezy DNA i RNA oraz procesów naprawczych DNA, które – dzięki swej ana-
logii strukturalnej do tych cząsteczek – zakłócają procesy komórkowe zachodzące z ich udziałem.
Wspólną cechą antymetabolitów jest oddziaływanie na syntezę kwasów nukleinowych przez wbudowywanie
się w ich strukturę lub hamowanie podstawowych reakcji enzymatycznych w metabolizmie komórkowym.
ANALOGI KWASU FOLIOWEGO – METOTREKSAT
Zahamowanie reduktazy dihydrofolianowej przez metotreksat prowadzi do częściowego niedoboru kofaktorów

tetrahydrofolianowych niezbędnych do syntezy nukleotydów tyminowych i purynowych. Lek ten znajduje za-
stosowanie w transplantologii, terapii chorób autoimmunizacyjnych (łuszczycy, ŁZS, RZS, ChLC) oraz w leczeniu
chorób nowotworowych. Wykazuje silne działanie toksyczne.
Umiarkowane działania niepożądane (dyspepsja, nudności, biegunka, wysypka, zaburzenia koncentracji, ból
głowy) mogą pojawić się po 24-48 godzinach od podania leku.
ANALOGI PURYN – AZATIOPRYNA, 6-MERKAPTOPURYNA
Azatiopryna to lek o działaniu cytotoksycznym oddziałujący na proces proliferacji limfocytów. Używany jest głó-
wnie w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu, w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych oraz nowotworo-
wych. Ulega on cięciu do 6-merkaptopuryny, która konkuruje z monofosforanem inozyny w syntezie AMP/
GMP, a następnie wbudowuje się do DNA jako nukleotyd tioguaniny w miejsce właściwych puryn.
Następstwem działania metabolitów azatiopryny jest zaburzenie odporności (komórkowej i humoralnej) przez
uniemożliwienie zajścia ekspansji klonalnej limfocytów w początkowej fazie odpowiedzi immunologicznej.
INHIBITORY SYNTEZY NUKLEOTYDÓW
MYKOFENOLAN MOFETYLU
Mykofenolan mofetylu jest hydrolizowany do aktywnego leku, kwasu mykofenolowego – selektywnego, nie-
kompetytywnego i odwracalnego inhibitora dehydrogenazy monofosforanu inozyny, ważnego enzymu szlaku
syntezy de novo nukleotydu guaninowego. Limfocyty B i T są wysoce zależne od tej drogi proliferacji komórek.
Kwas mykofenolowy selektywnie hamuje proliferację i czynność limfocytów, włącznie z tworzeniem przeciw-
ciał, adhezją i migracją komórek. Nie wpływa na syntezę cytokin. Zmniejsza liczbę limfocytów i monocytów
w ognisku zapalnym, ale nie zmniejsza aktywności neutrofili. Zwykle jest używany w kombinacji z GKS i inhibi-
torami kalcyneuryny, lecz nie z azatiopryną. Zastosowanie to profilaktyka odrzucania przeszczepów.
ANTYBIOTYKI CYTOTOKSYCZNE
Antybiotyki cytotoksyczne to grupa leków odznaczających się wielokierunkowym działaniem związanym głów-
nie z zaburzaniem syntezy DNA i RNA, upośledzaniem mechanizmów naprawy DNA oraz tworzeniem wolnych
rodników. Do tej grupy należą antracykliny, aktynomycyna D, bleomycyna, mitomycyna C i mitramycyna.
229
INHIBITORY KALCYNEURYNY
Immunofiliny uczestniczą w różnorodnych procesach wewnątrzkomórkowych związanych m.in. z apoptozą,

przesyłaniem sygnałów, przetwarzaniem RNA czy stabilizacją kompleksów receptorów. Ich dwie podstawowe
grupy to białka wiążące się z cyklosporyną A (cyklofiliny) oraz ze związkiem FK506 (takrolimusem, FKBP). Leki
działające na immunofiliny znalazły zastosowanie w transplantologii, łuszczycy, AZS czy SLE.
Kalcyneuryna to białko niezbędne do funkcjonowania wielu komórek. Podczas prezentacji antygenu limfocytom
T dochodzi do wzrostu stężenia jonów wapnia oraz indukcji syntezy cytoplazmatycznego fragmentu jądrowego
czynnika pobudzonych limfocytów (NFATc). Jony wapnia wiążą się z kalmoduliną. Kompleks ten aktywuje kalcy-
neurynę, która powoduje defosforylację cytoplazmatycznego fragmentu NFAT.
Kalcyneuryna jest fostatazą defosforylującą czynnik jądrowy aktywowanych limfocytów T (NFAT), który akty-
wuje promotory genów dla wielu cytokin aktywujących limfocyty T, m.in. IL-2, IL-4, IFN-γ czy TNF-α.
Cyklosporyna i takrolimus łączą się z immunofilinami, tworząc kompleks, który wiąże fosfatazę kalcyneuryny
i hamuje katalizowaną przez kalcyneurynę defosforylację niezbędną dla zezwolenia na ruch czynnika jądrowego
aktywowanych komórek T (NFAT) do jądra. NFAT jest wymagany w transkrypcji interleukiny 2 (IL-2) i innych cy-
tokin związanych ze wzrostem i różnicowaniem (limfokin).
Inhibitory kalcyneuryny wywołują zależne od dawki odwracalne zwężenie naczyń, które szczególnie dotyczy
tętniczki doprowadzającej – mogą one generować nadciśnienie oraz spadek przesączania kłębuszkowego. Mogą
też powodować hiperkaliemię, hiperurykemię, hipomagnezemię, hipokalcemię oraz kwasicę hipercholermiczną.
Obserwuje się też przerost dziąseł, hirsutyzm, a nawet łysienie plackowate.
Nietolerancja glukozy oraz rozwój cukrzycy potransplantacyjnej związane są z toksycznością CNI dla wysp
trzustkowych oraz insulinoopornością – bardziej diabetogenny jest takrolimus. Inhibitory kalcyneuryny mogą
być też przyczyną powikłań neurologicznych.
CYKLOSPORYNA
Cyklosporyna to peptyd wyizolowany po raz pierwszy z grzybów Tolypocladium inflatum. Pierwszą wyizolowaną
i opisaną cyklosporyną była cyklosporyna A , która należy do grupy antybiotyków makrolidowych. CsA jest
dobrze rozpuszczalna w tłuszczach, a więc łatwo przenika przez błonę komórkową. Wewnątrz komórki łączy się
z białkiem nośnikowym – cyklofiliną A. Kompleks cyklosporyna-cyklofilina hamuje kalcyneurynę.
Cyklosporyna ujawnia jednak bezpośrednie działanie onkogenne. Obecnie coraz częściej jest wypierana przez
nowsze leki immunosupresyjne, np. takrolimus, który ma mniej działań niepożądanych. Ponieważ jest metabo-
lizowana przez CYP3A, należy uważać na leki, które są inhibitorami lub induktorami tego enzymu.
TAKROLIMUS
Takrolimus jest antybiotykiem makrolidowym wyizolowanym ze Streptomyces tsukubaensis. Podobnie jak CsA,
jest lipofilny i łatwo dyfunduje przez błonę komórkową, gdzie w cytoplazmie łączy się z białkiem nośnikowym –
immunofiliną FK-BP12. Kompleks ten hamuje kalcyneurynę silniej niż CsA.
230
PREPARATY BIOLOGICZNE POWODUJĄCE DEPLECJĘ LIMFOCYTÓW
PRZECIWCIAŁA POLIKLONALNE
Należą do nich królicze globuliny antytymocytarne i końskie globuliny (niedostępne w Polsce). Powodują długo-
trwałą deplecję limfocytów T. Stosowane są w indukcji oraz w leczeniu steroidoopornego odrzucania przeszcze-
pu. Ich działania niepożądane to pancytopenia, choroba posurowicza, choroby zakaźne i limfoproliferacyjne.
PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE
ANTY-CD20 (RYTUKSYMAB)
Rytuksymab to chimeryczne przeciwciało przeciwko cząsteczce CD20 na limfocytach B. Rytuksymab nie jest za-
rejestrowany w Polsce do stosowania w transplantologii. Powoduje odległe infekcje. Lek jest stosowany w in-
dukcji u chorych wysokouczulonych, niezgodnych grupowo, z dodatnią próbą krzyżową oraz w leczeniu odrzu-
cania zależnego od przeciwciał.
ANTY-CD52 (ALEMTUZUMAB)
Alemtuzumab powoduje długotrwałą deplecję limfocytów T, B oraz komórek NK – w 2012 roku został wycofany
przez producenta ze sprzedaży.
PREPARATY BIOLOGICZNE NIE POWODUJĄCE DEPLECJI LIMFOCYTÓW
Bazyliksymab jest lekiem skierowanym przeciwko łańcuchowi α receptora dla interleukiny 2 (anty-CD25). Blo-
kuje receptor na okres ok. 6 tygodni. Jest relatywnie bezpieczny i nie posiada zbyt wielu działań niepożądanych.
Stosowany jest w indukcji u pacjentów średniego lub niskiego ryzyka. Nie jest stosowany w terapii ratunkowej.
INHIBITOR KOSTYMULACJI
Belatacept to białko fuzyjne, które jest alternatywą dla CNI u pacjentów z dyslipidemią, cukrzycą i nadciśnie-
niem tętniczym. Blokuje przekazywanie sygnału przez związanie z ligandami kostymulacji komórek prezentują-
cych antygeny. Działania niepożądane to zwiększona podatność na zakażenia oportunistyczne i PTLD.
PONADSTANDARDOWE LEKI I PROCEDURY
 ludzkie immunoglobuliny poliwalentne (IVIG),

 plazmafereza, immunoadsorpcja,
 ekulizumab – przeciwciało przeciwko składnikowi C5 dopełniacza,
 bortezomib – inhibitor proteasomu 26S, wywołuje deplecję plazmocytów,
o stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego
231
PRZESZCZEP NARZĄDU
WSTĘP
Prawidłowe funkcjonowanie przeszczepionego narządu zależy od adekwatnego leczenia immunosupresyjnego,

które hamuje aktywność systemu immunologicznego biorcy ukierunkowaną przeciwko antygenom dawcy na-
rządu. W latach 60. XX wieku w procedurze przeszczepiania narządów dostępne były jedynie glikokortykostero-
idy i azatiopryna, a odsetek niepowodzeń sięgał połowy zabiegów.
GLOBULINY ANTYTYMOCYTARNE I ANTYLIMFOCYTARNE
W kolejnej dekadzie rozpoczęto technologiczną produkcję globulin antytymocytarnej i antylimfocytarnej, od-

działujących również na efekty humoralne.
Podstawowy mechanizm działania immunosupresyjnego immunoglobuliny przeciw ludzkim tymocytom polega

prawdopodobnie na deplecji limfocytów. Lek rozpoznaje większość z komórek z antygenami CD2, 3, 4, 8, 11a,
18, 25, HLA-DR i HLA klasy I biorących udział w kaskadzie aktywacji komórek T podczas odrzucania przeszczepu.
Komórki T są eliminowane z krwi poprzez lizę zależną od dopełniacza i opsonizację zależną od fragmentu Fc.
Dopiero wprowadzenie w latach 80. cyklosporyny, dołączanej do schematu jako trzeci lek immunosupresyjny,
istotnie poprawiło wyniki przeszczepiania narządów.
WSPÓŁCZESNE PROBLEMY
Według raportu U.S. Organ Procurement and Transplantation Network and the Scientific Registry of Transplant
Recipients, przy zastosowaniu obecnych schematów leczenia immunosupresyjnego, roczne przeżycie przeszcze-
pionej nerki pobranej od dawcy zmarłego lub żywego wynosi odpowiednio 92% i 96%.
Problem stanowią utrzymanie dobrej czynności narządu w odległym czasie po transplantacji, a także przewlek-
łe powikłania infekcyjne i nowotworowe. Najczęstszym powodem późnej utraty przeszczepionej nerki jest od-
rzucanie zależne od przeciwciał, wobec którego farmakoterapia często bywa bezsilna.
Wyniki (zarówno wczesne, jak i odległe) przeszczepiania nerek ulegają systematycznej poprawie. Jednak nadal
około 5% chorych rocznie wraca do programu leczenia hemodializami z powodu utraty funkcji przeszczepionej
nerki. Główną przyczyną tego stanu jest występowanie u chorych przewlekłej dysfunkcji przeszczepu.
Proces rozwija się najczęściej po roku od zabiegu i charakteryzuje się klinicznie powolnym, postępującym spad-
kiem filtracji kłębuszkowej w powiązaniu z nadciśnieniem tętniczym i białkomoczem. Zmianom naczyniowym
towarzyszą wykładniki zapalenia tkanki śródmiąższowej i cewek, włóknienie śródmiąższowe i zanik cewek.
W świetle nowych badań, główną przyczyną PDP nie jest, jak dotąd sądzono, nefrotoksyczność inhibitorów kal-
cyneuryny, lecz toczący się w przeszczepie proces immunologiczny przewlekłego odrzucania humoralnego
(ABMR). Główną przyczyną ABMR jest nieadekwatna immunosupresja, wynikająca często ze złej współpracy
chorego i nieprzestrzegania zaleceń regularnego przyjmowania leków immunosupresyjnych.
SCHEMAT LECZENIA PO PRZESZCZEPIE NERKI
Biorca nerki otrzymuje przewlekle zwykle trzy leki, które oddziałują na różne etapy odpowiedzi immunologicz-
nej, przez co osiągany jest pożądany efekt addycyjny lub synergistyczny. Najczęściej stosowanym schematem
jest połączenie takrolimusu, mykofenolanu mofetilu i steroidu.
232
INHIBITOR KALCYNEURYNY + LEK ANTYPROLIFERACYJNY + GKS
OGÓLNE ZASADY IMMUNOSUPRESJI
Wskazane jest skojarzone leczenie kilkoma lekami o różnych mechanizmach działania i stosowanie możliwie
najniższych dawek terapeutycznych. Na początku stosuje się wyższe dawki leków, a następnie je obniża. U nie-
których chorych możliwe jest zmniejszenie liczby stosowanych leków.
Niewskazane jest równoczesne obniżanie dawek dwóch leków. Możliwe jest ewentualne przejściowe podwyż-
szenie dawki innego stosowanego leku.
Odrzucanie przeszczepionego narządu jest zawsze wynikiem zbyt niskiej immunosupresji, co nie oznacza, że
zawsze można ją zwiększyć (np. przy współistniejącym zakażeniu). Glikokortykosteroidy są lekiem z wyboru
w leczeniu epizodów ostrego odrzucania. Globuliny antytymocytarne stosuje się zarówno w leczeniu epizodów
odrzucania opornych na GS, jak i w indukcji immunosupresji.
Podanie indukcji przeciwciałami zmniejsza częstość epizodów ostrego odrzucania podczas stosowania każdej
kombinacji wymienionych leków.
233
ATOPOWE ZAPALENIE SKÓRY

WSTĘP
Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest jedną z najczęściej występujących chorób skóry oraz chorób alergicznych
wśród dzieci i dorosłych. Nie jest jednostką chorobową jednolitą patogenetycznie. Postępowanie w AZS jest
kompleksowe, a jego najważniejsze elementy to:
 unikanie kontaktu z uczulającymi alergenami i czynnikami drażniącymi skórę,

 terapia miejscowa (emolienty, mGKS, mIK),
 terapia systemowa (leki p/histaminowe, GKS, cyklosporyna, MTX, azatiopryna, MMF, leflunomid),
 fototerapia,
 terapia biologiczna (omalizumab, efalizumab, infliksymab, rituksymab),
 immunoterapia alergenowa podskórna.
Podstawą terapii są miejscowo działające leki przeciwzapalne, w tym miejscowo aplikowane inhibitory kalcy-
neuryny (mIK) i miejscowo podawane glikokortykoidy (mGKS).
MIEJSCOWE INHIBITORY KALCYNEURYNY
CYKLOSPORYNA A, PIMEKROLIMUS, TAKROLIMUS
Wywierają znamiennie korzystny efekt w porównaniu do placebo. Są wskazane szczególnie w terapii wrażli-
wych miejsc skóry, np. twarzy, dołów pachowych, kolanowych i łokciowych, okolic krocza i odbytu. Terapia pro-
aktywna (aplikacja 2x na tydzień, w miejsca aktualnie zdrowe, ale poprzednio objęte procesem chorobowym,
może zredukować nawroty choroby).
Takrolimus, podobnie do innych leków występujących w kilku postaciach farmaceutycznych, może być stoso-
wany także w terapii sekwencyjnej AZS. Chodzi tutaj o początkowe podawanie leku drogą doustną z następową
kontynuacją miejscową.
MIEJSCOWE GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Leki z tej grupy przez wiele lat były, a w części przypadków nadal są, podstawą miejscowej terapii wielu chorób
zapalnych skóry. Metaanaliza 17 badań porównujących mIK z różnymi mGKS pokazała, iż takrolimus w 0,1%
maści cechuje się podobną efektywnością kliniczną w terapii AZS jak mGKS. Miejscowe GKS mogą jednak powo-
dować szereg działań niepożądanych – miejscowych, a nawet systemowych.
Działania niepożądane występują zwykle u niemowląt i małych dzieci, przy stosowaniu mGKS w okolicach ciała
o wzmożonej absorpcji systemowej, gdy stosowane leki są silne lub terapia jest długotrwała. Najczęstsze miejs-
cowe działania niepożądane to zaniki skórne, rozstępy, teleangiektazje, wybroczyny, odbarwienia, przebarwie-
nia, nadmierne owłosienie, trądzik, nadkażenia bakteryjne i grzybicze, alergie kontaktowe.
Aktualnie AZS GKS są zastępowane przez mIK, głównie z powodu niskiego bezpieczeństwa miejscowego GKS.
234
ANTYBIOTYKI – UMED ŁĄCZY
PRE-TEST
Który z niżej wymienionych przykładów terapii jest terapią sekwencyjną?
a) zastosowanie ceftriaskonu w ZOMR, a następnie dołączenie ampicyliny

b) podanie cefuroksymu i.v., następnie doustnie
c) podanie amoksycyliny p.o., następnie i.v.
d) podanie jednoczesne w eradykacji H. pylori amoksycyliny z metronidazolem
e) podanie jednocześnie 3 antybiotyków, wszystkie pozajelitowo
U pacjenta z ciężkim zakażeniem układu moczowego zidentyfikowano bakterię wytwarzającą ESBL i KPC. Zasto-
sowano antybiotyk z dodatkiem inhibitora hamującego oba enzymy. Który z niżej wymienionych inhibitorów
jest aktywny wobec ESBL i KPC?
a) ceftazydym
b) kwas klawulanowy
c) tazobaktam
d) awibaktam
e) sulbaktam
Jaką drogą jest podawana wankomycyna w rzekomobłoniastym zapaleniu jelita grubego?
a) domięśniowo
b) we wlewie dożylnym trwającym ok. 2 godzin X
c) doodbytniczo
d) doustnie
e) dożylnie
W zapaleniu wsierdzia zastosowano penicylinę G z gentamycyną. Jak taki rodzaj terapii jest określany?
a) terapia skorygowana
b) terapia skojarzona
c) terapia drugiego rzutu
d) terapia sekwencyjna
e) terapia deeskalacyjna
W skład preparatu Tribiotic wchodzi m.in. bacytracyna. Za jakie spektrum działania odpowiada ten antybiotyk?
a) za aktywność wobec paciorkowców i gronkowców

b) za aktywność wobec rodziny Bacteriaceae
c) za aktywność wobec bakterii atypowych
d) za aktywność wobec bakterii Gram ujemnych
e) za aktywność wobec pierwotniaków
Którą penicylinę można zastosować w infekcji wywołanej przez gronkowca złocistego?
a) amoksycylinę
b) cefadroksyl
c) wankomycynę
d) penicylinę V
e) kloksacylinę
235
Pacjentka wykupuje fosfomycynę przepisaną jej na receptę. Ten lek najczęściej stosowany jest:
a) w zakażeniu dróg oddechowych

b) w zakażeniu dróg moczowych
c) w zakażeniu skóry i tkanek miękkich wywołanym gronkowcem
d) w anginie paciorkowcowej
e) w zapaleniu ucha
Lekarz przepisał pacjentowi lek o nazwie Taromentin w dawce 1,2 g zawierający 1 g amoksycyliny i 0,2 g kwasu
klawulanowego. Ze względu na bardzo ciężkie zakażenie zalecono stosowanie 2 g amoksycyliny co 8 godzin.
Jeśli pacjentowi będzie podawany Taromentin w dawce 1,2 g x2 co 8 h, to czy dawka leków będzie prawidłowa?
a) kwas klawulanowy – dawka prawidłowa, amoksycylina – dawka przekroczona

b) kwas klawulanowy – dawka przekroczona, amoksycylina – dawka prawidłowa
c) kwas klawulanowy i amoksycylinę zastosowano w zbyt niskiej dawce
d) kwas klawulanowy – dawka przekroczona, amoksycylina – dawka przekroczona
e) kwas klawulanowy – dawka prawidłowa, amoksycylina – dawka prawidłowa
Pacjent z powodu anginy paciorkowcowej otrzymał antybiotyk doustny pierwszego rzutu. Pacjent nie jest uczu-
lony na żadne leki. Jaki jest mechanizm działania tego antybiotyku?
a) hamuje działanie transpeptydazy

b) hamuje reduktazę kwasu tetrahydrofoliowego
c) hamuje topoizomerazę
d) hamuję transferazę peptydylową
e) wiąże się z fragmentem peptydoglikanu D-ala-D-ala i hamuje syntezę ściany komórkowej
Lekarz przepisał pacjentowi antybiotyk o działaniu bakteriobójczym hamującym syntezę ściany komórkowej.
Który z niżej wymienionych antybiotyków nie ma takiego mechanizmu działania?
a) fosfomycyna
b) amoksycylina
c) bacytracyna
d) azytromycyna
e) ampicylina
236
LEKI HAMUJĄCE SYNTEZĘ ŚCIANY KOMÓRKOWEJ

PODZIAŁ ANTYBIOTYKÓW ZE WZGLĘDU NA MECHANIZM DZIAŁANIA
 hamujące syntezę ściany komórkowej,

 zaburzające funkcjonowanie błony komórkowej,
 hamujące syntezę i funkcjonowanie kwasów nukleinowych,
 hamujące syntezę białka,
o wiążące się z podjednostką 50S,
o wiążące się z podjednostką 30S
PODSTAWOWE POJĘCIA ZWIĄZANE Z ANTYBIOTYKOTERAPIĄ
LECZENIE PIERWSZEGO RZUTU – polega na zastosowaniu antybiotyku o udowodnionej skuteczności i bezpie-

czeństwie w określonej infekcji jako pierwszego.
TERAPIA SKORYGOWANA – oznacza postępowanie w przypadku niepowodzenia terapeutycznego, tj. braku po-
prawy klinicznej po 2-3 dobach leczenia pierwszorzutowego, lub postępowanie w przypadku, gdy zastosowanie
leku pierwszego rzutu jest trudne, niewłaściwe lub przeciwwskazane.
TERAPIA SEKWENCYJNA – oznacza podawanie tego samego leku najpierw pozajelitowo, a następnie drogą
doustną, np. cefuroksym sodu, a następnie aksetyl cefuroksymu.
TERAPIA SKOJARZONA – polega na zastosowaniu co najmniej 2 leków przeciwdrobnoustrojowych o różnych

mechanizmach działania, w celu zwiększenia szansy na wyleczenie zakażenia w wyniku rozszerzenia spektrum
działania lub przez zmniejszenie selekcji szczepów opornych.
TERAPIA DEESKALACYJNA – polega na zastosowaniu w początkowej fazie leczenia empirycznego antybiotyków

o szerokim spektrum działania, a po uzyskaniu wyników badań mikrobiologicznych i antybiogramu – zastąpie-
niu leczeniem o wąskim, celowanym zakresie działania.
EFEKT POANTYBIOTYKOWY (PAE) – polega na wzroście supresji wzrostu bakteryjnego pomimo spadku stężenia
antybiotyku w surowicy poniżej minimalnego stężenia hamującego MIC. Efekt ten występuje w przypadku
aminoglikozydów, fluorochinolonów, erytromycyny, klindamycyny i tetracykliny. Efekt jest mierzony w godzi-
nach, np. dla aminoglikozydów wynosi 2-6 h. Ulega wydłużeniu do 9 h po połączeniu z β-laktamem.
DAWKOWANIE ANTYBIOTYKÓW
zależne od stężenia maksymal- zależne od wielkości pola pod

zależne od czasu (T>MIC)
nego w surowicy (Cmax/MIC) krzywą stężenie/czas (AUC/MIC)
azytromycyna,
β-laktamy,
tetracyklina,
erytromycyna, aminoglikozydy,
glikopeptydy,
klarytromycyna, metronidazol,
tygecyklina,
linkozamidy: klindamycyna, daptomycyna,
linezolid,
glikopeptydy, fluorochinolony
fluorochinolony,
fluorochinolony
fosfomycyna
Antybiotyki zależne od czasu Antybiotyki zależne od Cmax
Pole pod krzywą zależności zmian
najlepiej dawkować we wlewie lub powinny być podawane w takiej
stężenia antybiotyku w czasie
trzymać się przedziału czasowego. dawce, aby ich stężenie było
powinno być większe od MIC.
Im częściej, tym efektywniej. znacznie powyżej MIC.
237
ANTYBIOTYKI HAMUJĄCE SYNTEZĘ ŚCIANY KOMÓRKOWEJ
penicyliny naturalne, przeciwgronkowcowe, o roz-

penicyliny
szerzonym spektrum działania, antypseudomonalne
I: cefazolina, cefaleksyna, cefadroksyl,

II: cefuroksym, cefaklor,
cefalosporyny
III: cefotaksym, ceftriakson, ceftazydym, ceftibuten,
antybiotyki beta- IV: cefepim, V: ceftarolina
laktamowe
monobaktamy
(aztreonam)
antybiotyki karbapenemy imipenem z cylastatyną, meropenem, ertapenem

hamujące syntezę
ściany komórkowej
bacytracyna
inne fosfomycyna
glikopeptydy wankomycyna, teikoplanina
ANTYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE
MECHANIZM
Przyłączenie leku do swoistego białka wiążącego penicyliny (PBP – penicillin-binding protein), które pełni funk-
cję punktu uchwytu dla leku w komórce bakteryjnej (białko PBP ma właściwości enzymu i katalizuje transpepty-
dazę). β-laktamy wiążą się z PBP i hamują transpeptydazę, co powoduje zahamowanie syntezy peptydoglikanu
wchodzącego w skład ściany komórkowej.
 aktywacja enzymów autolitycznych i autoliza bakterii,

 działanie bakteriobójcze
OPORNOŚĆ BAKTERII NA BETA-LAKTAMY
Pierścień β-laktamowy ulega rozkładowi pod wpływem Β-LAKTAMAZ produkowanych przez bakterie.
hydroliza enzymatyczna przy zmiana struktury/konformacji

redukcja przepuszczalności
udziale β-laktamaz białka PBP
Zmiana struktury/konformacji
Staphylococci, Redukcja przepuszczalności –
białka PBP powoduje,
Enterobacteriaceae, np. przez błonę komórkową
że β-laktamy nie mogą się
Bacteroides fragilis bakterii Gram-ujemnych.
połączyć z PBP – np. MRSA
PENICYLINY
 naturalne penicyliny:
o penicylina krystaliczna (penicylina G, benzylopenicylina; i.v.),
o penicylina V (fenoksymetylowa; p.o.),
238
o penicylina prokainowa (i.m.),

o penicylina benzatynowa (i.m.),
 penicyliny przeciwgronkowcowe:
o kloksacylina,
 penicyliny o poszerzonym spektrum działania – aminopenicyliny:
o amoksycylina,
o ampicylina,
 penicyliny antypseudomonalne:
o piperacylina,
o tikarcylina
penicylina droga podania sposób podawania

penicylina krystaliczna
i.v./i.m. 4-6 dawek podzielonych
(penicylina G, benzylopenicylina)
penicylina V
p.o. 2-3 dawki podzielone
(fenoksymetylopenicylina)
penicylina G prokainowa i.m. 1 dawka co 24 godziny
penicylina benzatynowa i.m. 1 dawka na 7-14 dni
PENICYLINY NATURALNE
PENICYLINA G
 Streptococcus viridans, Enterococci – zapalenie wsierdzia (w połączeniu z np. gentamycyną),

 Streptococcus pyogenes – angina paciorkowcowa, róża, szkarlatyna,
 Treponema pallidum – kiła,
 Clostridium perfringens – zgorzel gazowa,
 Actinomyces sp. (promieniowce) – promienica twarzowo-szyjna
PENICYLINA V (OSPEN)
 Streptococcus pyogenes – angina paciorkowcowa, róża, szkarlatyna.
Schemat dawkowania penicyliny V u dorosłych i dzieci:
wskazanie: angina paciorkowcowa – dawkowanie ustala się na 10 dni,

dorośli: 2-3 mln j.m./ dobę, podzielone co 12 h,
dzieci: 100-200 tys. j.m./kg m.c./dobę, podzielone co 12 h
Ważne! Antybiotyki należy zapisywać i stosować w równych przedziałach czasowych. Podczas zapisywania
wszystkich antybiotyków na recepcie należy podać dokładną ilość tabletek/kapsułek, tak, aby starczyło pacjen-
towi na cały okres terapii. Lepiej też, aby nie pozostawały niewykorzystane tabletki, gdyż istnieje obawa wyko-
rzystywania antybiotyku w sposób niekontrolowany.
PENICYLINY PRZECIWGRONKOWCOWE
Przeciwgronkowcowe penicyliny są oporne na działanie β-laktamaz, ale są nieskuteczne w przypadku metycyli-

noopornych ziarenkowców (MRSA). W Polsce zarejestrowana jest tylko kloksacylina (Syntarpen) w proszku do
przygotowania roztworu do wstrzykiwań i w postaci tabletek.
 metycylina – nie stosuje się jej w leczeniu, ma znaczenie diagnostyczne,

 nafcylina (i.v.),
239
 penicyliny izoksazolilowe:
o floksacylina,
o dikloksacylina,
o kloksacylina – metycylinowrażliwy S. aureus (infekcje skóry, tk. miękkich, zap. wsierdzia, płuc)
W przypadku MRSA (metycylinoopornych gronkowców) antybiotyki z tej grupy są nieaktywne i należy zastoso-
wać inne, np. wankomycynę, linezolid, streptograminy.
PENICYLINY O POSZERZONYM SPEKTRUM DZIAŁANIA – AMINOPENICYLINY
Są wrażliwe na działanie β-laktamaz. Aminopenicyliny wykazują aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich, ale
słabszą od naturalnych penicylin.
 ampicylina – podawana i.v./i.m., ponieważ słabo (30-50%) wchłania się z przewodu pokarmowego,
o z sulbaktamem – Unasyn,
 amoksycylina – podawana doustnie lub pozajelitowo,
o z kwasem klawulanowym – Augmentin (p.o./i.v. – kwas klawulanowy jest hepatotoksyczny)
MAKSYMALNA DAWKA DOBOWA K. KLAWULANOWEGO TO 600 MG, DLA DZIECI – 10 MG/KG M.C.
MAKSYMALNA DAWKA DOBOWA AMOKSYCYLINY TO 6 G, DLA DZIECI – 90 MG/KG M.C.
bakterie Gram-dodatnie
Streptococcus pneumoniae – występuje wiele szczepów opornych, wytwarzających β-laktamazę,
Enterococci,
Listeria monocytogenes,
Helicobacter pylori – w terapii złożonej
bakterie Gram-ujemne
H. influenzae,
Moraxella catarrhalis,
Escherichia coli, Proteus mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp.
E. coli i H. influenzae produkują β-laktamazę, dlatego aminopenicyliny stosuje się z inhibitorem tegoż enzy-
mu: kwasem klawulanowym lub sulbaktamem.
Wskazania:
 ostre zapalenie ucha środkowego i zatok przynosowych,

 pozaszpitalne zapalenie płuc,
 eradykacja H. pylori,
 zakażenia układu moczowego (Enterococcus faecalis lub E. coli – z inhibitorem β-laktamaz),
 profilaktyka zapalenia wsierdzia,
 choroba z Lyme wywołana przez Borrelia burgdorferi,
 zapalenie opon mózgowych wywołane przez Listeria monocytogenes.
240
PENICYLINY ANTYPSEUDOMONALNE
Charakterystyka:
 przeciw pałeczce ropy błękitnej,

 wrażliwe na działanie β-laktamaz.
241
Penicyliny antypseudomonalne:
a) karboksypenicyliny: tykarcylina – nie wchłania się z przewodu pokarmowego, podawana dożylnie, sto-
sowana z inhibitorem β-laktamaz – kwasem klawulanowym (prep. Timentin),
b) ureidopenicyliny: piperacylina – nie wchłania się po podaniu p.o., stosowana z inhibitorem β-laktamaz
– tazobaktamem (prep. Tazocin).
Bakterie Gram-ujemne:
 rodzina Enterobacteriaceae:
 Escherichia coli, Proteus, Enterobacter spp.
 Hemophilus influenzae,
 Pseudomonas aeruginosa,
 Neisseriae.
Głównie zarezerwowane do leczenia zakażeń o etiologii Pseudomonas aeruginosa. Ze względu na mniejszą pe-
netrację do OUN, nie należy ich stosować w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych.
INHIBITORY BETA-LAKTAMAZ
Inhibitory β-laktamaz nie mają aktywności przeciwbakteryjnej. Żaden inhibitor nie działa wobec metalo-β-lak-
tamazy. Część z nich posiada pierścień β-laktamowy (kwas klawulanowy, tazobaktam, sulbaktam, awibaktam),
a inne nie (waborbaktam, relebaktam).
Klasyfikacja funkcjonalna β-laktamaz według Bush-Jacoby-Medeiros

grupa 1 grupa 2 grupa 3 grupa 4
metaloenzymy – rozkła-
molekularna klasa A i D,
dają penicyliny, cefalo-
cefalosporynazy (wg ESBL (extended spectrum penicylinazy
sporyny i karbapenemy,
podziału molekularnego β-lactamase), karbape- niehamowane przez
New Delhi metalo-β-
klasa 3) – AmpC nemazy hamowane kwas klawulanowy
laktamazy (MBL) nie
przez inhibitory
mają inhibitora
inhibitor beta-laktamaz beta-laktamazy, na które działa

awibaktam karbapenemazy, AmpC, ESBLs
tazobaktam ESBLs
waborbaktam karbapenemazy (oprócz grupy D), AmpC, ESBLs
relebaktam karbapenemazy (oprócz grupy D), AmpC, ESBLs
Przedstawione inhibitory β-laktamaz nie są aktywne wobec New Delhi metalo-β-laktamazy (NDM). Szczepy wy-
twarzające enzymy typu NDM są wrażliwe na kolistynę, tygecyklinę i fosfomycynę.
Penicylinazy plazmidowe i chromosomalne: Cefalosporynazy tzw. chromosomalne AmpC:
 kwas klawulanowy,  awibaktam,

 sulbaktam,  waborbaktam,
 tazobaktam.  relebaktam.
242
β-laktamazy o szerokim spektrum – klasyczne: β-laktamazy o szer. spektrum – karbapenemazy:
 kwas klawulanowy,  awibaktam,

 sulbaktam,  waborbaktam,
 tazobaktam.  relebaktam.
β-laktamazy o szerokim spektrum – enzymy o rozszerzonym spektrum (ESBL):
 tazobaktam,
 awibaktam,
 waborbaktam,
 relebaktam.
PENICYLINY – DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Najczęściej: reakcje nadwrażliwości opisywane jako wysypka, pokrzywka, a nawet wstrząs anafilaktyczny, szcze-
gólnie po penicylinach naturalnych stosowanych parenteralnie. Ze względu na częste występowanie ostrych
reakcji anafilaktycznych (0,004-0,04%), przed podaniem naturalnych penicylin zaleca się wykonanie testu z pe-
nicyliną krystaliczną 100 IU i solą fizjologiczną, a przed podaniem penicyliny prokainowej – dodatkowo z proka-
iną. Wszystkie składniki podawane są w ilości 0,1 ml s.c. w przedramię.
Dysbakterioza objawiająca się biegunką, szczególnie po antybiotykach szerokowidmowych, w wyniku której

występują nadkażenia grzybicze i/lub bakteryjne, np. namnażanie patogenów Clostridium difficile (odpowie-
dzialnych za rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego).
 anemia hemolityczna,
 zespół Hoigne’a (najczęściej na skutek podania penicyliny prokainowej)
SPEKTRUM DZIAŁANIA BETA-LAKTAMÓW – PODSUMOWANIE
243
CEFALOSPORYNY
I generacja II generacja III generacja IV generacja V generacja

cefotaksym (OUN),
cefadroksyl, ceftazydym,
cefaklor,
cefazolina, ceftriakson (OUN), cefepim ceftarolina
cefuroksym
cefaleksyna cefiksym,
cefoperazon
paciorkowce,
Enterobacteriaceae,
paciorkowce, E. coli, Enterobacteriaceae, Gram-ujemne
H. influenzae,
gronkowce, P. mirabilis, H. influenzae, paciorkowce,
N. gonorrhoeae,
E. coli, K. pneumoniae, N. gonorrhoeae, MRSA (alternaty-
P. aeruginosa (2,5),
P. mirabilis, H. influenzae, P. aeruginosa, wą jest wankomy-
S. aureus,
K. pneumoniae N. gonorrhoeae, gronkowce cyna + aztreonam)
S.pneumoniae
B. fragilis
Wszystkie cefalosporyny nie są aktywne wobec:
 Listeria monocytogenes,  MRSA,

 atypowych bakterii,  enterokoków.
I GENERACJA
wykazuje lepszą skuteczność w anginie paciorkowcowej, dlatego jest stosowany u osób

cefadroksyl
z anginą, uczulonych na penicyliny (uczulenie na penicyliny o łagodnym przebiegu)
jest bardziej skuteczna wobec MSSA; pamiętaj! obecnie zakłada się, że każdy gronkowiec
cefaleksyna
złocisty produkuje β-laktamazy
stosowana w profilaktyce chirurgicznej, również przed zabiegami stomatologicznymi
cefazolina
w jednorazowym podaniu pozajelitowym
II GENERACJA
Cefaklor i cefuroksym są nieaktywne wobec gronkowca, nawet MSSA, ale aktywne wobec paciorkowców (wraż-
liwych na penicylinę), H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, N. gonorrhoeae i krętków z rodzaju Borrelia. Stoso-
wane są w zapaleniu błony śluzowej nosa i zatok, ucha środkowego, w określonych przypadkach zapalenia płuc.
Cefuroksym występuje jako sól sodowa (wówczas tylko do podania pozajelitowego) oraz aksetyl cefuroksymu –
ester oporny na działanie kwasu solnego i podawany p.o.
III GENERACJA
Cefotaksym i ceftriakson cechuje bardzo dobra penetracja do płynu mózgowo-rdzeniowego, dlatego stosowane
są jako leki I rzutu w zapaleniu opon mózgowych, często w skojarzeniu z wankomycyną lub ampicyliną u dzieci.
Spektrum działania pokrywa patogeny najczęściej wywołujące zapalenie opon mózgowych u dorosłych. Są nie-
aktywne wobec bakterii wytwarzających ESBL, AmpC, a także wobec P. aeruginosa.
Ceftazydym i cefoperazon są skuteczne wobec P. aeruginosa, ale nieaktywne wobec bakterii wytwarzających
ESBL, AmpC oraz karbapenemazy. Ceftazydym występuje także w połączeniu z awibaktamem i wówczas stoso-
wany wobec bakterii wytwarzających ESBLs, AmpC, karbapenemazy klasy A (KPC) oraz niektóre D (OXA-48).
IV GENERACJA
Cefepim jest aktywny wobec P. aeruginosa.
244
V GENERACJA
Ceftarolina to jedyna cefalosporyna aktywna wobec MRSA i S. pneumoniae opornego na penicyliny. Jest to an-
tybiotyk szerokowidmowy o spektrum takim, jak III generacja, ale stosowany przede wszystkim wobec MRSA.
Cefalosporyny mogą wywoływać następujące działania niepożądane:
 reakcja alergiczna (również krzyżowa z penicylinami),

o nie należy stosować cefalosporyn u pacjentów z ciężką alergią na penicyliny,
 nefrotoksyczność,
 dysbakterioza – niszczenie naturalnej flory bakteryjnej,
 rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (cefalosporyny od II generacji mają wysokie ryzyko),
 reakcja Jarischa-Herxheimera.
INTERAKCJE
Jedną z interakcji jest występowanie nietolerancji alkoholu (reakcji disulfiramowej) po zastosowaniu niektórych
cefalosporyn. Podczas antybiotykoterapii nie wolno spożywać alkoholu. Disulfiram hamuje dehydrogenazę al-
dehydową, zwiększając stężenie aldehydu octowego, który odpowiada za objawy reakcji disulfiramowych. Leki,
które mogą hamować metabolizm alkoholu to m.in. metronidazol, cefalosporyny i sulfonamidy.
Istnieją dowody, że cefalosporyny z aminoglikozydami działają synergistycznie w zakresie przeciwbakteryjnym,

ale zostaje nasilone ich działanie niepożądane – nefrotoksyczność.
Biodostępność doustnie stosowanych cefalosporyn może zostać zredukowana w obecności leków podwyższają-
cych pH żołądka, tj. antagonistów receptora H2 (ranitydyna), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazol)
oraz środków zobojętniających, dlatego zaleca się 2-godzinną przerwę pomiędzy dawkowaniem tych leków.
245
ceftolozan + tazobaktam = Zerbaxa

ceftazydym + awibaktam = Zavicefta
KARBAPENEMY
Działają na:
 Streptococci,  Neisseria spp.,

 metycylino-wrażliwe Staphylococci,  P. aeruginosa,
 gatunki Haemophilus,  bakterie produkujące β-laktamazy,
 rodzinę Enterobacteriaceae,  beztlenowce.
Nie działają na: Enterococcus faecium, MRSA i szczepy produkujące karbapenemazy. Karbapenemy to antybio-
tyki ostatniej szansy w leczeniu zakażeń szpitalnych. Apeluje się o oszczędne stosowanie tej grupy ze względu
na rozwój oporności – wytwarzane karbapenemazy.
Imipenem ulega hydrolizie i inaktywacji pod wpływem dihydropeptydazy I, dlatego dodaje się do niego inhibitor
– cylastatynę (prep. Tienam). Meropenem (Meronem) nie jest rozkładany przez dehydropeptydazę, dlatego nie
łączy się go z cylastatyną, podobnie jak doripenemu i ertapenemu.
Przykładem karbapenemu jest imipenem, zawsze stosowany z cylastatyną. Cylastatyna hamuje dihydropepty-
dazę nerkową, która przekształca imipenem do nefrotoksycznego związku. Aby temu zapobiec, dodaje się wła-
śnie cylastatynę, która wydłuża również działanie imipenemu.
246
meropenem + waborbaktam = Vaborem

imipenem + cylastatyna + relebaktam = Recarbrio
MONOBAKTAMY
Aztreonam działa na tlenowe Gram-ujemne pałeczki: rodzina Enterobacteriacae i P. aeruginosa. Jest oporny na
działanie wielu β-laktamaz. Ma spektrum działania podobne do aminoglikozydów, ale nie wykazuje działania
oto- i nefrotoksycznego. Nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Wykazuje słabą krzyżową reakcję aler-
giczną z innymi β-laktamami. Może być stosowany w przypadku reakcji anafilaktycznej na pozostałe β-laktamy.
GLIKOPEPTYDY
Glikopeptydy hamują syntezę ściany komórkowej, ale w inny sposób niż β-laktamy. Penicyliny wiążą się z PBP
i w ten sposób hamują syntezę polipeptydu, natomiast wankomycyna łączy się z fragmentem końcowym poli-
peptydu D-ala-D-ala, a ten fragment nie może połączyć się z białkiem PBP i ściana komórkowa nie jest syntety-
zowana. Zmiana struktury PBP, np. u MRSA, nie ma wpływu na działanie wankomycyny.
Przykładami glikopeptydów są wankomycyna i teikoplanina. Hamują one syntezę ściany komórkowej poprzez
wiązanie się z dużym powinowactwem do D-alanylo-D-alaninowych zakończeń jednostek prekursorowych ścia-
ny komórkowej. Wykazują działanie bakteriobójcze.
Bakterie rozwijają oporność na wankomycynę i wówczas zmieniają aminokwasy w końcowym fragmencie pep-
tydoglikanu, tj. D-alaninę na D-mleczan. Wankomycyna nie może się dołączyć do tak zmienionego fragmentu
i wówczas nie wykazuje ona działania.
Glikopeptydy działają na bakterie Gram-dodatnie: S. aureus, w tym MRSA (pojawia się oporność), S. epidermi-
dis, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococci (pojawia się oporność, tzw. VRE), Bacillus spp., Corynebacterium,
Actinomycetes, L. monocytogenes, Clostridium spp. (leczenie ciężkich lub opornych na metronidazol zakażeń).
Czasem pojawia się swędząca wysypka, rzadziej spadek ciśnienia i obrzęk naczyniopochodny, najczęściej 30 mi-
nut od momentu podania. Jest to związane z szybkim podawaniem, w związku z czym należy podawać je we
wlewie trwającym około 2 godziny i stosować leki przeciwhistaminowe. Ewentualne zaczerwienienie skóry wy-
nika z uwalniania histaminy wskutek wpływu wankomycyny na komórki tuczne.
247
Wankomycyna nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Podawana jest pozajelitowo tylko w terapii ciężkich
zakażeń powodowanych metycylinoopornymi gronkowcami, w tym zapaleń płuc, ropniaków, zapaleń wsierdzia
(wywołanych również przez zieleniejące paciorkowce lub enterokoki przy jednoczesnej oporności na penicylinę
lub w ciężkich alergiach na penicyliny). Stosowana doustnie w rzekomobłoniastym zapaleniu jelita grubego wy-
wołanym przez Clostridium difficile.
RZEKOMOBŁONIASTE ZAPALENIE JELITA GRUBEGO
Jeśli chodzi o przyczyny rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, to do zakażenia mogą prowadzić antybio-
tyki oraz leki podwyższające pH żołądka (inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2). Przyjrzyj się
podziałowi antybiotyków na 3 grupy w zależności od stopnia ryzyka wywołania zakażenia Clostridium difficile.
Zakażenie Clostridium difficile rozpoznaje się na podstawie objawów: biegunki – 3 i więcej luźnych stolców na
dobę – oraz obecności toksyn Clostridium difficile w kale i w badaniu endoskopowym. Jeśli chodzi o leczenie, to
w pierwszym etapie, jeśli tylko to możliwe, najlepiej odstawić antybiotyk, który był przyczyną. Następnie należy
włączyć leczenie metronidazolem, wankomycyną lub fidaksomycyną.
metronidazol: 500 mg, doustnie, 3x dziennie przez 10 dni,

wankomycyna przy I epizodzie: 125 mg, doustnie, co 6 godzin przez 10-14 dni,
fidaksomycyna: 200 mg, doustnie, 2x dziennie przez 10 dni
248
BACYTRACYNA
Bacytracyna to lek bakteriobójczy, który hamuje syntezę ściany komórkowej. Stosowany jest tylko miejscowo,
ze względu na działania niepożądane. Jego spektrum działania obejmuje enterokoki, bakterie Gram (+), gron-
kowce i paciorkowce. Preparaty to maść (Tribiotic: bacytracyna + neomycyna + polimyksyna B) i krople do oczu.
FOSFOMYCYNA
Fosfomycyna to lek bakteriobójczy, który hamuje syntezę ściany komórkowej. Jego działanie polega na hamo-
waniu enzymu odpowiedzialnego za I etap syntezy peptydoglikanu. Jest aktywna wobec bakterii Gram-ujem-
nych produkujących karbapenemazy (KPC i NDM – New Delhi metalo-β-laktamazy). Jej spektrum działania obej-
muje Enterokoki, Gram (-) enteric bacilli, E.coli, Klebsiella, Proteus, Serratia.
Zastosowanie: infekcje dróg moczowych spowodowane przez E. coli i E. faecalis (może być stosowany u kobiet
w ciąży w leczeniu infekcji dróg moczowych).
249
PRE-TEST
Lekarz przepisał pacjentowi antybiotyk o działaniu bakteriobójczym hamującym syntezę białka. Który z niżej wy-
mienionych antybiotyków wykazuje taki mechanizm działania?
a) ampicylina
b) doksycyklina
c) amikacyna
d) klindamycyna
e) azytromycyna
Działanie nefrotoksyczne aminoglikozydów może być nasilone po połączeniu z innymi lekami o takim działaniu.
Które z niżej wymienionych antybiotyków wykazuje działanie nefrotoksyczne?
a) doksycyklina
b) ampicylina
c) wankomycyna
d) furosemid
e) azytromycyna
Pacjentowi podawany jest antybiotyk, który powoduje błędny odczyt kodu genetycznego i dlatego hamuje cał-
kowicie syntezę białka w komórce bakteryjnej. Jakie działanie niepożądane może wystąpić podczas terapii tym
antybiotykiem?
a) zespół czerwonego karku

b) anemia aplastyczna
c) anemia hemolityczna
d) nefrotoksyczność
e) hepatotoksyczność
Do szpitala zgłosiła się matka z 2-letnią córką. U dziecka zdiagnozowano atypowe zapalenie płuc. Który z leków
będzie skuteczny i odpowiedni dla dziecka?
a) doksycyklina
b) amoksycylina
c) moksifloksacyna
d) azytromycyna
Polimyksyna stosowana jest wraz z kortykosteroidem w chorobach miazgi i tkanek okołowierzchołkowych

(w stomatologii). Jakie spektrum działania wykazuje ten antybiotyk?
a) jest on aktywny wobec bakterii Gram-dodatnich

b) jest on aktywny wobec bakterii atypowych
c) jest on aktywny wobec gronkowca złocistego
d) jest on aktywny wobec bakterii Gram-ujemnych
e) jest on aktywny wobec bakterii beztlenowych
250
U pacjenta z zapaleniem wsierdzia zastosowano gentamycynę. Jaki mechanizm działania wykazuje ten lek?
a) hamuje topoizomerazę
b) hamuje transpeptydazę
c) powoduje błędny odczyt kodu genetycznego i nie powstaje białko
d) blokuje wiązanie tRNA do miejsca A na rybosomie
e) hamuje translokację peptydu
U pacjenta stosującego doustnie antybiotyk wystąpiła biegunka – najprawdopodobniej jest ona spowodowana
pobudzeniem receptorów motylinowych w przewodzie pokarmowym. Który z antybiotyków może odpowiadać
za tego rodzaju biegunkę?
a) amoksycylina
b) erytromycyna
c) doksycyklina
d) neomycyna
e) klindamycyna
U 60-letniego mężczyzny często występuje ropna angina paciorkowcowa i z tego powodu lekarz przepisał mu
antybiotyk hamujący syntezę białka. Po zakończonej terapii u pacjenta wystąpiła wodnista, intensywna biegun-
ka. Który z leków najprawdopodobniej przyjmował pacjent?
a) lewofloksacyna
b) klarytromycyna
c) cefuroksym
d) amoksycylina
e) klindamycyna
Przepisujesz pacjentce antybiotyk. Jest upalne lato i trudno unikać ekspozycji na słońce. Który z antybiotyków
hamujących syntezę białka może sprowokować wystąpienie fotodermatoz po opalaniu?
a) amikacyna
b) azytromycyna
c) linezolid
d) doksycyklina
e) klarytromycyna
Lekarz zastanawiał się nad zastosowaniem odpowiedniego leku u 5-letniego dziecka chorującego na mykoplaz-
matyczne zapalenie płuc. Z jakiego powodu nie przepisał doksycykliny?
a) może odkładać się w miazdze zębowej i powodować przebarwienia zębów

b) może wywoływać żółtaczkę jąder podkorowych
c) wykazuje działanie chondrotoksyczne
d) lek jest kosztowny, choć mógłby być zastosowany
e) nie wykazuje aktywności wobec Mycoplasma pneumoniae
251
LEKI HAMUJĄCE SYNTEZĘ BIAŁKA

I ZABURZAJĄCE FUNKCJONOWANIE
BŁONY KOMÓRKOWEJ
SCHEMAT ANTYBIOTYKÓW HAMUJĄCYCH SYNTEZĘ BIAŁEK
Antybiotyki hamujące syntezę białka związane z podjednostką 30S:
a) bakteriobójcze – aminoglikozydy,
b) bakteriostatyczne – tetracykliny.
Antybiotyki hamujące syntezę białka związane z podjednostką 50S:
a) bakteriostatyczne – makrolidy, linkozamidy, chloramfenikol, linezolid.
ANTYBIOTYKI WIĄŻĄCE SIĘ Z PODJEDNOSTKĄ 30S
AMINOGLIKOZYDY
252
Antybiotyki aminoglikozydowe hamują syntezę białek poprzez nieodwracalne wiązanie z podjednostką 30S ry-
bosomu bakteryjnego, co powoduje błędne odczytanie kodu genetycznego oraz syntezę nieprawidłowego biał-
ka lub brak syntezy białka. Spektrum działania aminoglikozydów obejmuje:
 prątki gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis),

 bakterie Gram-ujemne:
o Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.,Acinetobacter sp., Brucella, Neisseria sp., H.influenzae,
 bakterie Gram-dodatnie:
o gronkowce: MSSA, S. aureus, Enterococcus,
o paciorkowce (bardzo słabo, dlatego łączy się z β-laktamami), np. S. viridans.
Wskazania do stosowania aminoglikozydów to: powikłane i nawracające zakażenia dróg moczowych, bakteryj-
ne zapalenie wsierdzia (w terapii skojarzonej z β-laktamami, wankomycyną lub ryfampicyną), zakażenia w ob-
rębie jamy brzusznej, posocznica, gruźlica (streptomycyna, II rzut), encefalopatia wątrobowa (neomycyna p.o.),
wyjałowienie przewodu pokarmowego przed operacją (neomycyna p.o.), rzeżączka (spektynomycyna).
 działanie nefrotoksyczne – odwracalne,

 działanie ototoksyczne – nieodwracalne,
o objawy: zawroty głowy, zaburzenia równowagi, szum w uszach, zaburzenia słuchu,
 blokada nerwowo-mięśniowa na skutek zahamowania uwalniania Ach do szczeliny synaptycznej,
 hipomagnezemia
Blokada nerwowo-mięśniowa może wystąpić wówczas, gdy lek podawany jest w szybkim wlewie dożylnym, po-
dawane są inne leki powodujące/nasilające blokadę nerwowo-mięśniową (leki zwiotczające mięśnie szkieleto-
we) lub dochodzi do zaburzeń elektrolitowych.
DZIAŁANIE NEFROTOKSYCZNE
Działanie nefrotoksyczne jest odwracalne. Miarą uszkodzenia nerek jest zmniejszenie klirensu kreatyniny oraz
obecność w moczu fosfolipidów, aminopeptydaz i glukozamidaz. Efekt nefrotoksyczny jest zależny od długo
utrzymującego się wysokiego stężenia aminoglikozydu w surowicy, wieku (seniorzy), już istniejącej niewydol-
ności nerek, stosowanych jednocześnie leków o potencjale nefrotoksycznym (np. wankomycyna, furosemid,
cyklosporyna), czasu terapii aminoglikozydami (powyżej 3 dni) i stanu pacjenta (np. hipotonia, odwodnienie).
Dlatego monitoruje się stężenie tych antybiotyków, aby utrzymać bezpieczne dla nerek stężenia, tj. <2 mg/l dla
gentamycyny i tobramycyny oraz <10 mg/l dla amikacyny. Badania wskazują, że podanie 1 raz na dobę dużej
dawki aminoglikozydu jest bezpieczniejsze aniżeli podanie mniejszej dawki 3 razy na dobę. Ze względu na długi
efekt poantybiotykowy i zależność efektu od Cmax/MIC, takie dawkowanie jest też korzystne terapeutycznie.
253
DROGI PODAWANIA AMINOGLIKOZYDÓW
i.m., i.v. gentamycyna, amikacyna, tobramycyna, streptomycyna (nie stosuje się tak neomycyny)
p.o. neomycyna celem wyjałowienia p. pokarmowego (operacje jelit, encefalopatia wątrobowa)
na skórę neomycyna w aerozolu
np. gentamycyna w bakteryjnym zapaleniu spojówek, krawędzi powiek, woreczka łzowego,
do oczu
w zapaleniu i owrzodzeniu rogówki, profilaktyka w chirurgii gałki ocznej
FARMAKOKINETYKA
 Absorpcja: nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego, dlatego są podawane pozajelitowo (i.m., i.v.).
Spośród aminoglikozydów, neomycyna nie jest stosowana pozajelitowo, ze względu na wysoką nefro-
toksyczność. Jest ona stosowana p.o. (działanie miejscowe) oraz na skórę lub do oczu.
 Dystrybucja: są hydrofilne i dystrybuują się do płynów ciała. Nie przechodzą przez barierę krew-mózg
w takim stopniu, aby mogły osiągnąć w OUN stężenie terapeutyczne. Dlatego w zapaleniu opon móz-
gowo-rdzeniowych są stosowane dokanałowo.
Metabolizm: nie są metabolizowane. Wydalanie: w postaci aktywnej są wydalane w ok. 90% z moczem. Niewy-
dolność nerek wymaga korekty dawki.
EFEKT POANTYBIOTYKOWY
Aminoglikozydy należą do antybiotyków o efekcie zależnym od stężenia, dlatego mogą być stosowane w dużej
dawce raz na dobę (chociaż są wyjątki, w których aminoglikozydy dawkowane są 3 razy na dobę).
Bakteriobójczy efekt aminoglikozydów jest wprost proporcjonalny do maksymalnego stężenia. Wartość C max po-
winna być 8 lub 10 razy większa od MIC – wówczas skuteczność terapeutyczna sięga 90%. Aminoglikozydy cha-
rakteryzują się długim efektem poantybiotykowym (PAE), co oznacza, że pomimo obniżenia poziomu antybioty-
ku poniżej MIC, następuje supresja bakterii.
254
INTERAKCJE
 β-laktamy – interakcja farmaceutyczna, polegająca na dezaktywacji antybiotyków połączonych w jed-

nej strzykawce w roztworze wodnym, i farmakodynamiczna – rozszerzenie spektrum działania o bak-
terie Gram-dodatnie (paciorkowce),
 furosemid, kwas etakrynowy – nasilenie działania ototoksycznego,
 amfoterycyna B, cisplatyna, cyklosporyna, wankomycyna, indometacyna – zwiększone ryzyko rozwo-
ju nefrotoksyczności (wskazane monitorowanie funkcji nerek),
 leki niedepolaryzujące złącza nerwowo-mięśniowe – na skutek interakcji obserwuje się wydłużenie
niewydolności oddechowej i osłabienie mięśni szkieletowych; szczególnie narażeni są pacjenci z mias-
tenią, ostrą hipokalcemią lub hipomagnezemią
Uwaga! Nie należy łączyć w jednym opakowaniu (strzykawce) β-laktamów z aminoglikozydami.
TETRACYKLINY
TETRACYKLINA, OKSYTETRACYKLINA,
DOKSYCYKLINA, METACYKLINA, MINOCYKLINA
Szerokowidmowy zakres działania tetracyklin:
 ziarenkowce i pałeczki,
 bakterie gram-dodatnie i gram-ujemne,
 bakterie tlenowe i beztlenowe,
 bakterie atypowe, tj. Mycoplasma, Chlamydiae,
 Ricketsiae,
 bakterie wywołujące rzadkie zakażenia, tj. dżuma,
cholera (V. cholerae), bruceloza, borelioza, ornito-
za, tularemia.
 hepatotoksyczność – przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,

 zaburzenia rozwoju zębów i kości – czasowe zahamowanie wzrostu i nieodwracalne przebarwienia,
o nie należy stosować u dzieci do 12 r.ż.,
o tetracykliny przechodzą też do mleka matki,
255
 uszkodzenie paznokci,
 fototoksyczność – nawet przy niewielkiej ekspozycji może dojść do poparzeń,
 zaburzenia przedsionkowe – szum w uszach, zawroty głowy,
 działanie teratogenne – stosowanie leku w ciąży jest dopuszczalne jedynie, gdy jest to konieczne,
 przemijająca krótkowzroczność – może prowadzić do ograniczenia zdolności kierowania pojazdami,
 zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
o bóle brzucha, biegunka, brak łaknienia, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, czarny język,
o zniszczenie naturalnej flory bakteryjnej może prowadzić do nadkażeń grzybiczych
WSKAZANIA
 borelioza (doksycyklina),
 trądzik młodzieńczy,
 atypowe zapalenie płuc,
 eradykacja H. pylori (tetracyklina w skojarzeniu z innymi antybiotykami i IPP),
 zapalenie cewki moczowej wywołanej przez bakterie atypowe
DAWKOWANIE W PROFILAKTYCE BORELIOZY, GDY POJAWIA SIĘ RUMIEŃ WĘDRUJĄCY
256
DROGI PODANIA
 doustna – tabletki, kapsułki, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej,

 parenteralna – roztwór do infuzji,
 postacie stosowane na skórę:
o maść (tetracyklina),
o aerozol (oksytetracyklina),
o żel okołozębowy (doksycyklina)
FARMAKOKINETYKA
Tetracykliny wchłaniają się z przewodu pokarmowego, a ich biodostępność może zostać zmniejszona przez po-
siłek lub leki zawierające jony dwu- oraz trójwartościowe. Dobrze penetrują do tkanek, narządów oraz płynu
mózgowo-rdzeniowego. Są metabolizowane w wątrobie i wydalane z żółcią do przewodu pokarmowego.
INTERAKCJE
 Środki zobojętniające (sole Ca, Mg, Fe, Al, Bi) hamują wchłanianie tetracyklin.
 Tetracykliny, podobnie jak penicyliny, zmniejszają skuteczność doustnej antykoncepcji.
 Tetracykliny nasilają toksyczność litu i metotreksatu.
ANTYBIOTYKI WIĄŻĄCE SIĘ Z PODJEDNOSTKĄ 50S
ANTYBOTYKI MAKROLIDOWE
makrolidy azalidy ketolidy
• erytromycyna • azytromycyna • telitromycyna

• spiramycyna • solitromycyna
• klarytromycyna
• roksytromycyna
Gram-dodatnie:
 S. pyogenes, S. pneumoniae,
 Staphylococcus,
 Corynebacterium diphteriae,
 Listeria monocytogenes,
Gram-ujemne ziarenkowce (Neisseria, M. catarrhalis) oraz pa-

łeczki (B. pertussis, H. influenzae – azytro- i klarytromycyna).
Ponadto: pałeczki spiralne, krętki, prątki C. jejuni, H. pylori (kla-

rytromycyna), T. pallidum, B. burgdorferi, bakterie atypowe
(Mycoplasma, Chlamydiae, Legionella, Ureaplasma, L. pneumo-
phila), beztlenowce Actinomyces, Bacterioides, Clostridium per-
fringens, pierwotniaki (Toxoplasma gondii).
257
WSKAZANIA
 zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych,

 leczenie i profilaktyka krztuśca,
 angina paciorkowcowa (u uczulonych na penicyliny),
 kiła (u uczulonych na penicyliny),
 infekcje wywołane przez bakterie atypowe, często jako leki I rzutu, szczególnie u dzieci,
 infekcje przewodu pokarmowego wywołane przez C. diphtheriae lub C. jejuni
Najczęstsze są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego – biegunka (jako wynik pobudzenia receptorów
motylinowych, szczególnie przez erytromycynę), nudności, wymioty, bóle brzucha. Możliwe jest również wystę-
powanie metalicznego posmaku. Hepatotoksyczność może wystąpić u osób z wcześniejszymi problemami.
Inne działania to ototoksyczność (zwykle odwracalna) oraz szum w uszach.
Zaburzenia ze strony układu krążenia obejmują przyspieszenie akcji serca, zaburzenia rytmu pochodzenia ko-
morowego, np. typu torsade de pointes, oraz wydłużenie odcinka QT. Efekt ten wynika z blokowania przez ma-
krolidy kanałów potasowych w kardiomiocytach. Najczęściej po erytromycynie, najrzadziej po azytromycynie.
INTERAKCJE
 Należy uważać na osoby stosujące leki antyarytmiczne, które w połączeniu z makrolidami mogą wywo-
łać zaburzenia rytmu serca i na osoby z zab. elektrolitowymi, np. hipokaliemią (ten sam powód).
 Klarytromycyna i erytromycyna to inhibitory cytochromu P450 i glikoproteiny P, zatem mogą nasilać
działania innych leków poprzez hamowanie ich metabolizmu oraz nasilenie ich wchłaniania.
 Klarytromycyna należy do kategorii C – nie ustalono bezpieczeństwa jej stosowania w okresie ciąży, nie
zaleca się zatem jej stosowania w okresie ciąży bez rozważenia stosunku korzyści do ryzyka.
DROGI PODANIA
 doustna – tabletki, kapsułki i proszki do sporządzenia zawiesiny doustnej,

 parenteralna – proszek do sporządzenia roztworu do infuzji (klarytromycyna),
 postacie stosowane na skórę – roztwór, żel, maść (erytromycyna),
 postacie do oczu – krople, maść
FARMAKOKINETYKA
Makrolidy wchłaniają się z przewodu pokarmowego, a ich biodostępność wynosi od 35 do 50%. Są metabolizo-
wane w wątrobie i wydalane z żółcią do przewodu pokarmowego.
Makrolidy nie penetrują do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wysokie stężenie, wyższe aniżeli w surowicy, uzysku-
ją w komórkach i miąższu płucnym, migdałkach, błonie śluzowej zatok, śluzówce i wydzielinie drzewa oskrzelo-
wego. Stężenie wewnątrzkomórkowe makrolidów jest znacznie większe niż zewnątrzkomórkowe, dlatego są
one aktywne wobec patogenów wewnątrzkomórkowych.
Azytromycyna, ze względu na czas działania, jest stosowana przez 3 lub maksymalnie 5 dni.
258
259
LINKOZAMIDY
Linkozamidy to kolejna grupa bakteriostatycznych antybiotyków hamujących syntezę białek, wiążących się
z podjednostką 50S. Ich mechanizm działania jest taki sam, jak makrolidów, a przedstawicielem jest klindamy-
cyna (linkomycyna obecnie nie jest stosowana). Spektrum działania linkozamidów obejmuje:
 gronkowce MSSA i MRSA,

 paciorkowce S. pyogenes, S. pneumoniae,
 beztlenowce
 ziarenkowce: Peptococcus, Peptostreptococcus,
 pałeczki Gram-ujemne: Bacteroides, Fusobacterium,
 Actinomyces,
 laseczki Clostridium, za wyjątkiem Clostridium difficile,
 pierwotniaki Toxoplasma gondii.
KLINDAMYCYNA
Wskazania do stosowania klindamycyny to m.in. zakażenia skóry i tkanek miękkich, nawracające, ropne zapale-
nie migdałków, zakażenia stomatologiczne! (ze względu na spektrum działania oraz dobrą penetrację do miazgi
zębowej), zapalenia kości i stawów (dobra penetracja do kości i stawów).
Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego – biegunka jako wynik zaburzenia fizjologicznej flory bakteryjnej
przewodu pokarmowego i umożliwienia namnażania się Clostridium difficile. Łagodny przebieg biegunki okreś-
lany jest jako biegunka poantybiotykowa, a ciężka postać to rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego.
Hamuje przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe, dlatego może nasilać objawy miastenii czy choroby Parkinsona.
Taki efekt klindamycyny może nasilać działanie innych leków w zakresie blokady nerwowo-mięśniowej.
Ponadto: niedokrwistość, rumień wielopostaciowy, hepatotoksyczność (wzrost aktywności AspAT, AlAT).
DROGI PODANIA
 doustna – tabletki i proszki do sporządzenia zawiesiny doustnej,

 parenteralna – roztwór do wstrzykiwań w stężeniu 150 mg/ml, wielkość ampułki 2, 4 i 6 ml,
 postacie stosowane na skórę – emulsja, płyn, roztwór, żel,
 dopochwowe – krem dopochwowy
FARMAKOKINETYKA
Klindamycyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, a jej biodostępność wynosi ok. 90%. Nie penetru-
je do płynu mózgowo-rdzeniowego, ale dobrze penetruje do kości, stawów i miazgi zębowej. Jest metabolizo-
wana w wątrobie i wydalana z żółcią oraz z moczem. T1/2 około 2 h, ale przy niewydolności nerek wzrasta do 6.
260
FENIKOLE (CHLORAMFENIKOL)
Fenikole to następna grupa bakteriostatycznych antybiotyków hamujących syntezę białek, wiążących się z pod-
jednostką 50S. Ich przedstawicielem jest chloramfenikol (detreomycyna).
Jego mechanizm działania jest taki sam, jak makrolidów, ale poza działaniem bakteriostatycznym wykazuje tak-
że działanie bakteriobójcze wobec niektórych bakterii (S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae). Chloram-
fenikol w wysokich stężeniach może hamować syntezę białka i ATP w mitochondriach ludzkich i wywoływać he-
matotoksyczność. Z tego względu stosowany jest tylko w sytuacjach zagrażających życiu.
Spektrum działania:
 Gram-dodatnie:
o Streptococci, Staphylococci (MSSA, MRSA, VISA), Enterococci, C. diphteriae, B. anthracis,
 Gram-ujemne:
o ziarenkowce: Neisseria, Moraxella catarrhalis,
o pałeczki: Bordetella pertusis, Haemophilus influenzae,
o Enterobacteriaceae,
o krętki: Treponema pallidum,
 atypowe: Mycoplasma, Chlamydiae, Legionella, Rickettsia,
 beztlenowce: Actinomyces, Bacterioides, C. perfringens (nie należy stosować przeciw C. difficile).
WSKAZANIA
 zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,

 ropień mózgu,
 dur brzuszny,
 riketsjozy,
 zapalenie spojówek (krople i maści)
Najczęstsze są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego – biegunka i zapalenie języka. Inne działania to za-
palenie nerwu wzrokowego, obwodowa neuropatia, “zespół dziecka szarego” i hematotoksyczność.
“Zespół dziecka szarego” występuje szczególnie u noworodków, gdyż nie mają jeszcze rozwiniętych enzymów
wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronizację. Ten fakt zwiększa stężenie chloramfenikolu. Kumulacja leku
zaburza funkcjonowanie rybosomów mitochondrialnych i zaburza proces oddychania, prowadząc ostatecznie
do sinicy, a nawet śmierci. Dlatego chloramfenikol jest przeciwwskazany u noworodków.
261
Hematotoksyczność:
 anemia hemolityczna u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, zależna od dawki,

 anemia aplastyczna, tzw. działanie mielotoksyczne – niezależna od dawki, może pojawić po odstawie-
niu leku, czyli działanie niepożądane typu D. Anemia ta prowadzi do pancytopenii, czyli obniżenia po-
ziomu wszystkich linii komórek krwi: erytrocytów, leukocytów, trombocytów.
OKSAZOLIDYNONY
Inne antybiotyki hamujące syntezę białka to oksazolidynony. Przedstawicielem tej grupy jest linezolid – stoso-
wany przeciw bakteriom Gram-dodatnim.
ANTYBIOTYKI ZABURZAJĄCE FUNKCJONOWANIE BŁONY KOMÓRKOWEJ
POLIMYKSYNY
Antybiotyki zaburzające funkcjonowanie błony komór-

kowej dzielą się na:
 polimyksyny:
o polimyksyna B,
o polimyksyna E (kolistyna),
 lipopeptydy: daptomycyna.
Spektrum działania polimyksyn obejmuje bakterie G(-):

H. influenzae, P. aeruginosa, Acinetobacter, rodzinę En-
terobacteriaceae.
POLIMYKSYNA B
Wchodzi w skład preparatów do stosowania na skórę (Tribiotic, wraz z neomycyną i bacytracyną), a wraz z kor-
tykosteroidem stosowana jest w stomatologii w chorobach miazgi i tkanek okołowierzchołkowych.
POLIMYKSYNA E (KOLISTYNA)
Stosowana jest w wieloopornych zakażeniach wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa, tj. respiratorowym
zapaleniu płuc (pozajelitowo) oraz wentylacyjnym zapaleniu płuc wywołanym przez szczepy MDR (nebulizacja).
Działania niepożądane to neurotoksyczność (parestezje, zawroty głowy, zwiotczenie i blokada nerwowo-mięś-

niowa), nefrotoksyczność, alergia, ostra niewydolność oddechowa (w aerozolu – może uwalniać histaminę).
LIPOPEPTYDY (DAPTOMYCYNA)
Mechanizm działania polega na związaniu się z błoną komórkową bakterii Gram-dodatnich przy udziale jonów
wapnia. Następuje depolaryzacja błony i wypływ jonów potasu z wnętrza komórki. Działanie daptymycyny jest
bakteriobójcze. Jest ona skuteczna wobec bakterii Gram-dodatnich. Wskazania obejmują zakażenia skóry i tka-
nek miękkich. Działania niepożądane: mialgia, miopatia (a nawet rabdomioliza), neuropatia obwodowa.
Daptomycyna w połączeniu ze statynami może zwiększać poziom fosfokinazy kreatyninowej, wywoływać mio-
patię, a nawet prowadzić do rabdomiolizy. Dlatego należy unikać takiego połączenia.
262
PRE-TEST
Który z leków hamujących syntezę kwasów nukleinowych nie wchłania się z przewodu pokarmowego i jest sto-
sowany w encefalopatii wątrobowej?
a) rifampicyna
b) rifaksymina
c) metronidazol
d) norfloksacyna
e) neomycyna
28-letnia kobieta jest leczona m.in. rifampicyną z powodu gruźlicy. Stosuje ona jednocześnie doustne środki an-
tykoncepcyjne. Jaki może być wpływ rifampicyny na doustne środki antykoncepcyjne?
a) może zmniejszyć biodostępność i osłabić ich skuteczność

b) może nasilić metabolizm tych leków i osłabić ich skuteczność
c) może zahamować ich metabolizm i nasilić działania niepożądane
d) może zwiększyć biodostępność tych leków i osłabić ich skuteczność
e) może nasilić ich metabolizm i nasilić działania niepożądane
Który z leków hamujących topoizomerazę jest stosowany w zapaleniu płuc wywołanym przez S. pneumoniae
opornym na β-laktamy?
a) norfloksacyna
b) ciprofloksacyna
c) doksycyklina
d) moksifloksacyna
e) kotrimoksazol
W zakażeniach stomatologicznych często stosowany jest lek aktywny przeciw bakteriom beztlenowym. Który
z niżej wymienionych jest aktywny tylko przeciwko beztlenowcom, dlatego stosowany w terapii skojarzonej?
a) ampicylina
b) amoksycylina z kwasem klawulanowym
c) klindamycyna
d) metronidazol
e) azytromycyna
W profilaktyce infekcyjnego zapalenia wsierdzia przed zabiegami stomatologicznymi lekiem I rzutu do podania
pozajelitowego może być antybiotyk należący do grupy penicylin. Tym antybiotykiem jest:
a) ampicylina
b) penicylina V
c) cefazolina
d) amoksycylina
e) klindamycyna
263
Z jakiego powodu nie można zastosować sulfametoksazolu u noworodka?
a) możliwość wywołania zespołu Reye’a

b) możliwość wywołania żółtaczki jąder podkorowych
c) odkładanie się leku w kościach i zahamowanie wzrostu
d) możliwość wywołania zespołu dziecka szarego
e) działanie chondrotoksyczne
U kobiety stosującej lewofloksacynę wystąpiła ciężka, wodnista biegunka. Badania diagnostyczne potwierdziły
toksyny C. difficile w stolcu. Który z niżej wymienionych leków mógłby zostać zastosowany w biegunce wywo-
łanej przez C. difficile?
a) kotrimoksazol
b) metronidazol
c) azytromycyna
d) Augmentin
e) ciprofloksacyna
Który z leków stosowany jest w infekcji wywołanej przez rzęsistka pochwowego?
a) ciprofloksacyna
b) ofloksacyna
c) kotrimoksazol
d) trimetoprim
e) metronidazol
Z powodu rzeżączki kobieta przyjmuje lek hamujący topoizomerazę II. Lekarz zabronił jej się opalać oraz popijać
lek mlekiem. Który z niżej wymienionych najprawdopodobniej stosuje kobieta?
a) moksifloksacyna
b) kotrimoksazol
c) ciprofloksacyna
d) metronidazol
e) doksycyklina
69-letni mężczyzna jest leczony antybiotykiem z powodu pozaszpitalnego zapalenia płuc. Podczas terapii zaob-
serwowano u niego zaburzenia rytmu serca, a w EKG wydłużenie odcinka QT. Który z leków zastosowanych
w takiej infekcji może wykazywać wymienione działanie niepożądane?
a) ciprofloksacyna
b) rifampicyna
c) moksifloksacyna
d) kotrimoksazol
e) amoksycylina
264
LEKI HAMUJĄCE SYNTEZĘ DNA

SCHEMAT I CHARAKTERYSTYKA LEKÓW DZIAŁAJĄCYCH NA KWASY NUKLEINOWE
hamujące bakteryjną polimerazę RNA ansamycyny rifampicyna

ciprofloksacyna, moksifloksacyna,
hamujące topoizomerazę chinolony, fluorochinolony
lewofloksacyna
hamujące syntezę kwasu foliowego sulfonamidy sulfametoksazol.
leki uszkadzające DNA nitroimidazole, nitrofurany metronidazol, furazydyna.
ANSAMYCYNY
RYFAMPICYNA
Wskazania: gruźlica (lek pierwszego rzutu stosowany wraz z innymi lekami), trąd, zakażenia wywołane przez
gronkowce MRSA (tj. zapalenie wsierdzia po protezowaniu zastawek, zapalenie kości po protezowaniu), profi-
laktyka zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, profilaktyka zakażeń H. influenzae typu b.
Ryfampicyna obejmuje swoim działaniem:
 prątki – gruźlicy, trądu,

 Gram-dodatnie: gronkowe MSSA i MRSA, paciorkowce (S. pneumoniae), laseczki (C. difficile),
 bakterie atypowe – Chlamydia, Legionella.
INNE ANSAMYCYNY
 ryfabutyna – zakażenia Mycobacterium sp,

 ryfapentyna – gruźlica,
 ryfaksymina – encefalopatia wątrobowa, nawracające zakażenia C. difficile, biegunka podróżnych
Ryfaksymina działa na patogeny przewodu pokarmowego.
 hepatotoksyczność – wzrost poziomu enzymów wątrobowych, żółtaczka,

 neutropenia, trombocytopenia,
 nadawanie pomarańczowego odcienia ślinie, łzom, moczowi, wydzielinie gruczołów potowych
265
DROGI PODANIA
Ryfampicyna i ryfaksymina występują w tabletkach (droga doustna). Ryfaksymina nie wchłania się z przewodu
pokarmowego, działa “powierzchniowo” w jego obrębie.
FARMAKOKINETYKA
Ryfampicyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, a jej biodostępność wynosi ok. 68%. Posiłek
zmniejsza jej wchłanianie. Dobrze penetruje do narządów, tkanek, płynu mózgowo-rdzeniowego. Jest wydalana
z żółcią, gdzie osiąga wysokie stężenie, oraz częściowo z moczem. T1/2 wynosi około 2-5 godzin.
INTERAKCJE
Ryfampicyna i jej pochodne są induktorami cytochromu P450 – aktywując metabolizm wielu leków, zmniejszają
ich stężenie w surowicy i efekt farmakologiczny. Do najsilniejszych induktorów cytochromu P450 (izoenzymów
CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19) należy ryfampicyna. Słabszym induktorem jest ryfabutyna.
 warfaryna – konieczność monitorowania INR, może zaistnieć potrzeba podwyższenia dawki.

 doustne leki antykoncepcyjne – ryfampicyna indukuje metabolizm estrogenu; osłabiona skuteczność,
 metadon – obserwacja symptomów zespołu odstawienia, możliwa konieczność podwyższenia dawki,
 chinidyna – ożliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca,
 simwastatyna – podwyższenie poziomu cholesterolu,
 fenytoina – możliwość wystąpienia drgawek
Inne leki, z którymi ryfampicyna wchodzi w interakcje to cyklosporyna, GKS, digoksyna, midazolam, werapamil,
teofilina. Konieczne jest monitorowanie ich skuteczności terapeutycznej i ewentualne zwiększenie dawki.
CHINOLONY/FLUOROCHINOLONY
Fluorochinolony hamują topoizomerazę – enzym odpowiedzialny za utrzymanie DNA w postaci podwójnej heli-
sy. Przez zahamowanie enzymu, hamują replikację DNA. Mają działanie bakteriobójcze. Na topoizomerazę II od-
działują leki z II generacji i ciprofloksacyna, a na topoizomerazę IV – lewofloksacyna i moksyfloksacyna. Pierw-
szy z enzymów jest punktem uchwytu w bakteriach Gram-ujemnych, a drugi – w Gram-dodatnich.
Chinolony dzielimy na 3 generacje. Pierwsza z nich, chinolony, obecnie nie jest już stosowana. Druga to fluo-
rochinolony, a trzecia – fluorochinolony oddechowe (aktywne wobec S. pneumoniae).
266
DOTYCZĄCE PRZEWODU POKARMOWEGO
Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego to głównie biegunka – jako wynik zaburzenia fizjologicznej flory
bakteryjnej p. pokarmowego i umożliwienia namnażania się Clostridium difficile. Łagodny przebieg biegunki
określany jest jako biegunka poantybiotykowa, ciężka postać to rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego.
Możliwe jest też działanie hepatotoksyczne – wzrost poziomu enzymów wątrobowych.
DOTYCZĄCE UKŁADU NERWOWEGO
 zaburzenia ze strony OUN:

o bóle głowy, senność, zaburzenia widzenia, niepokój, a nawet psychozy, majaczenie, drgawki,
zaburzenia świadomości, zaburzenia smaku i powonienia, wzrost aktywności rec. NMDA,
 zaburzenia ze strony obwodowego układu nerwowego:
o polineuropatie, uczucie mrowienia, drętwienia, bólu
Ze względu na swoje działania neurologiczne, cyprofloksacyna może wpływać na czas reakcji. Z tego względu,
zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych mogą być zaburzone.
DOTYCZĄCE UKŁADU KRĄŻENIA
 nadciśnienie tętnicze,
 tachykardia,
 zaburzenia rytmu serca wynikające z wydłużenia odcinka QT
DOTYCZĄCE UKŁADU KOSTNO-SZKIELETOWEGO
Tendinopatia to działanie niepożądane występujące szczególnie u osób starszych, powyżej 60. r.ż. Może wys-
tępować częściej, jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie glikokortykosteroidy. Objawia się bólem stawów, mięśni,
zapaleniem, a nawet uszkodzeniem ścięgna (np. Achillesa).
U młodych zwierząt zaobserwowano zaburzenia wzrostu chrząstki stawowej (chondrotoksyczność), dlatego leki
te generalnie są przeciwwskazane do 18. r.ż. (możliwość wystąpienia artropatii). U osób młodszych dopuszcza
się zastosowanie fluorochinolonów jedynie w ciężkich infekcjach, opornych na inne antybiotyki.
INNE
 fototoksyczność,
 nefrotoksyczność – śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenia funkcji nerek,
 dysglikemia – hipo- lub hiperglikemia (u pacjentów z cukrzycą),
 reakcje alergiczne – wysypka, świąd, obrzęk naczynioruchowy
267
DROGI PODANIA FLUOROCHINOLONÓW
 droga doustna – tabletki,

 droga parenteralna – roztwór do infuzji,
 postacie stosowane na skórę – krople do uszu, krople i maść do oczu,
 postacie do oka
FARMAKOKINETYKA
Fluorochinolony wykazują efekt poantybiotykowy (PAE). Ich efekt bakteriobójczy jest zależny od stężenia C max/
MIC. Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, a ich biodostępność mieści się w granicach 50-100%.
Dobrze penetrują do wielu tkanek i narządów: płuc, gruczołu krokowego, układu moczowo-płciowego, kości,
OUN. Są metabolizowane w wątrobie, wydalane z moczem i z żółcią (specyfika poszczególnych leków).
Mają długi biologiczny okres półtrwania, dlatego mogą być stosowane 1 lub 2 razy na dobę.
INTERAKCJE
Fluorochinolonów nie należy łączyć z nabiałem ani produktami zawierającymi jony dwu- oraz trójwartościowe.
SULFONAMIDY/KOTRIMOKSAZOL
Wśród leków hamujących syntezę kwasu foliowego wyróżniamy:
WSKAZANIA I DROGI PODANIA
 sulfametoksazol – wchodzi w skład preparatu złożonego: Kotrimoksazol,

 sulfacetamid – krople do oczu 10%,
 sulfaguanidyna – substancja magistralna, stosowana w postaci globulek dopochwowych,
 sulfatiazol:
o Argosulfan – sól srebrowa sulfatiazolu – krem stosowany na skórę w oparzeniach,
o Sulfarinol – krople do nosa z dodatkiem nafazoliny,
 sulfasalazyna – lek stosowany we wrzodziejącym jelicie grubym, ma działanie przeciwzapalne
268
Mechanizm działania sulfonamidów (ta reakcja zachodzi tylko w komórce bakteryjnej, bo człowiek dostarcza
kwas foliowy z pokarmem): bakterie syntetyzują kwas foliowy z PABA (kwas p-aminobenzoesowy) i prekursora
pterydyny, a enzym syntetaza dihydropteroilowa jest hamowany przez sulfonamidy, co hamuje syntezę nukleo-
tydów, a w konsekwencji – kwasów nukleinowych.
Mechanizm działania trimetoprimu (taka reakcja za-

chodzi w komórce bakteryjnej i ludzkiej, trimetoprim
ma jednak znacznie większe powinowactwo do enzy-
mu bakteryjnego): enzym reduktaza dihydrofolianowa
jest hamowany przez trimetoprim, co hamuje syntezę
nukleotydów, a w konsekwencji – kw. nukleinowych.
Kotrimoksazol stanowi połączenie sulfametoksazolu

i trimetoprimu w stosunku 5:1. Oba leki zastosowane
jednocześnie wykazują działanie synergistyczne. Przy-
kłady: Biseptol, Bactrim, Duo-Septol.
Spektrum działania Kotrimoksazolu obejmuje:
 Gram-dodatnie: gronkowce: MSSA i MRSA, paciorkowce (S. pneumoniae), L. monocytogenes,

 Gram-ujemne: rodzina Enterobacteriaceae, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae,
 inne bakterie: B. pertussis, L. pneumophila, V. cholerae, Nocardia, Mycoplasma,
 grzyby: Pneumocystis jiroveci (wywołuje oportunistyczne zapalenie płuc, np. u osób z AIDS),
 pierwotniaki: Plasmodium sp. (zarodziec malarii).
WSKAZANIA DLA KOTRIMOKSAZOLU
 zakażenia układu moczowego wywołane przez E. coli (Trimetoprim, Kotrimoksazol),

 zakażenia przewodu pokarmowego wywołane przez Salmonella, Shigella, Vibrio,
 bruceloza, nokardioza, pneumocystoza (w leczeniu i profilaktyce), listerioza,
 zakażenia dróg oddechowych,
 rzeżączka
Obejmują zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka, kurczowe bóle brzu-
cha), fototoksyczność, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczną nekrolizę naskórka, anemię oraz żółtaczkę jąder
podkorowych występującą u noworodków.
269
Anemia:
 makrocytarna – ze względu na trimetoprim, który hamuje tworzenie kwasu tetrahydrofoliowego; ma

on mniejsze powinowactwo do enzymu ludzkiego niż bakteryjnego, ale jeśli pacjent stosuje inne anty-
metabolity (metotreksat), reakcja może być nasilona,
 hemolityczna – u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.
Żółtaczka jąder podkorowych u noworodków oznacza ostre i przewlekłe zmiany w mózgu powstające w prze-
biegu encefalopatii wywołanej bilirubiną. Sulfonamidy wypierają z połączeń białkowych bilirubinę, która prze-
chodzi przez niewykształconą barierę krew-mózg.
DROGI PODANIA KOTRIMOKSAZOLU
 doustna (tabletka, syrop, zawiesina doustna),

 parenteralna (roztwór do wstrzykiwań)
FARMAKOKINETYKA
Kotrimoksazol dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, a jego biodostępność wynosi ok. 85% dla obu
składników. Dobrze penetruje do tkanek, narządów, wydzieliny oskrzelowej, ucha środkowego, płynu mózgo-
wo-rdzeniowego. Jest wydalany z moczem. T1/2 wynosi 10-12 godzin.
POCHODNE NITROIMIDAZOLU
METRONIDAZOL, TYNIDAZOL I ORNIDAZOL
Oporność na metronidazol to utrata aktywności nitroreduktazy, czyli brak możliwości przekształcenia metroni-
dazolu do formy aktywnej przez komórki bakteryjne.
Spektrum działania metronidazolu obejmuje:
 bakterie beztlenowe: Bacteroides, Clostridium (C. difficile – I rzut), Fusobacterium., H. pylori,

 pierwotniaki: Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolityca, Giardia lamblia.
270
WSKAZANIA
 rzęsistkowica (oboje partnerzy muszą poddać się terapii), bakteryjne zakażenia ginekologiczne,
 ropnie o zróżnicowanej lokalizacji,
 zakażenia przyzębia, ostre wrzodziejące zapalenie dziąseł, ostre zakażenia okołozębowe,
 rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego,
 zakażenia H. pylori – w skojarzeniu z innymi lekami,
 profilaktyka zakażeń chirurgicznych po zabiegach urologicznych, ginekologicznych, na p. pokarmowym
Może wywoływać metaliczny posmak oraz suchość w ustach, przejściową leukopenię lub trombocytopenię, za-
burzenia ze strony układu nerwowego (parestezje, toksyczność wobec nerwu wzrokowego, zawroty głowy, na-
pady drgawek), ciemne zabarwienie moczu (bez znaczenia) i języka (wynik infekcji Candida). Wykazuje działanie
kancerogenne u zwierząt, dlatego jest przeciwwskazany w I trymestrze ciąży.
DROGI PODANIA
 doustna – preparat złożony z metronidazolu, tetracykliny i bizmutu – w eradykacji H. pylori,

 parenteralna – roztwór do wstrzykiwań i infuzji,
 postacie stosowane na skórę – emulsja, żel, maść, krem,
 postacie dopochwowe – globulki, tabletki dopochwowe,
 pasta – stosowana dokanałowo w stomatologii
FARMAKOKINETYKA
Metronidazol dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Dobrze penetruje do większości tkanek i narzą-
dów (kości, stawów, miazgi zębowej, płynu mózgowo-rdzeniowego), a także do treści ropnej. Jest metabolizo-
wany w wątrobie i wydalany głównie z moczem. T1/2 wynosi około 8 godzin.
INTERAKCJE
Metronidazol w połączeniu z alkoholem może prowadzić do reakcji disulfiramowej i następujących objawów:

uderzenia gorąca, poty, tachykardia. Metronidazol hamuje też cytochrom P450 i może wchodzić w interakcję
z lekami metabolizowanymi przez niego, m.in. z warfaryną czy acenokumarolem (podwyższa INR). Z tego po-
wodu u pacjentów leczonych w ten sposób należy częściej (co 3-5 dni) kontrolować INR.
POCHODNE NITROFURANU
W tej grupie mamy dwa leki:
 nitrofurantoina – niedostępna w Polsce, ale w innych krajach stosowana jako lek I rzutu w niepowikła-
nej infekcji dróg moczowych wywołanej przez E. coli,
 furazydyna (furagina) – dostępna w Polsce i w innych krajach, stosowana jako lek I rzutu w niepowikła-
nej infekcji dróg moczowych wywołanej przez E. coli.
Leki te hamują syntezę białka, uszkadzają bakteryjny DNA, ingerują w procesy metaboliczne i wykazują działa-
nie bakteriobójcze. Spektrum działania obejmuje bakterie Gram-dodatnie: Streptococci, Staphylococci, Entero-
cocci, Enterobacteriaceae. Leki te są przeciwwskazane w ciąży!
271
 polineuropatia obwodowa,
 zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
 anemia hemolityczna u osób z deficytem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej,
 spadek liczby leukocytów,
 wzrost enzymów wątrobowych.
FARMAKOKINETYKA
Nitrofurany występują w tabletkach (doustna droga podania). Wykazują silniejsze działanie w środowisku kwaś-
nym. Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Są aktywowane w komórce bakteryjnej przez reduktazę
nitrofuranową. Dobrze penetrują do większości tkanek i narządów. Są wydalane w 40-60% przez nerki. Są też
wydalane w sposób czynny, co powoduje, że osiągają wysokie stężenie w moczu.
LECZENIE NIEPOWIKŁANEGO ZUM
PIERWSZY WYBÓR
 Furagin – 100 mg, 4 x dziennie przez 3-5 dni,

 Kotrimoksazol – 960 mg, co 12 h przez 3 dni,
 Trimetoprim – 100 mg, co 12 h przez 3 dni,
 Fosfomycyna – 3 g jednorazowo
DRUGI WYBÓR
 fluorochinolony przez 3 dni:

o ciprofloksacyna 250 mg co 12 h, norfloksacyna 400 mg co 12 h, ofloksacyna 200 mg co 12 h,
 amoksycylina z kwasem klawulanowym – 625 mg, co 12 h przez 3-7 dni,
 amoksycylina – 500 mg, co 8 h przez 7-10 dni (nie należy stosować w leczeniu empirycznym),
 cefaklor – 250 mg, co 8 h przez 3-7 dni
272
ANTYBIOTYKÓW, CIĄŻA, DZIECI,
ANTYBIOTYKI W STOMATOLOGII
DZIALANIE NIEPOŻĄDANE ANTYBIOTYKÓW
Częstym działaniem niepożądanym po antybiotykach są biegunki. Mogą mieć one różne przyczyny. Mogą wys-
tępować jako działanie niepożądane po leku (wynikające z dodatkowego mechanizmu działania, np. erytromy-
cyna pobudza receptory motylinowe), objaw alergii pokarmowej, objaw dysbakteriozy lub objaw rzekomobło-
niastego zapalenia jelita grubego.
ANTYBIOTYKI W CIĄŻY
 B – prawdopodobnie bezpieczne (badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na rozwój płodu, brak
badań u ludzi): penicyliny, cefalosporyny, meropenem, aztreonam, fosfomycyna, makrolidy (oprócz
klarytromycyny), klindamycyna, streptograminy, nitrofurantoina, daptomycyna,
 C – ograniczone zastosowanie (badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na płód, brak badań
u ludzi): imipenem, glikopeptydy, klarytromycyna, linezolid, chloramfenikol, fluorochinolony, metroni-
dazol, kotrimoksazol, kolistyna,
 D – tylko w wyjątkowych sytuacjach (udowodnione działanie toksyczne na płód, czasami korzyści wyni-
kające z zastosowania mogą przeważać nad ryzykiem): tetracykliny, tygecyklina, aminoglikozydy
273
ANTYBIOTYKOTERAPIA DZIECI
Antybiotykami przeciwwskazanymi u dzieci są:
 tetracykliny – do 12. r.ż. – odkładają się w kościach i zębach, hamują wzrost dzieci, zwiększają podat-
ność na próchnicę i powodują przebarwienia zębów,
 fluorochinolony – do 18 r.ż. – z powodu erozji chrząstki stawowej (artropatia).
U noworodków dodatkowo:
 sulfonamidy – wypierają z połączeń z białkami bilirubinę  żółtaczka jąder podkorowych mózgu,

 chloramfenikol – powoduje zespół dziecka szarego.
ANTYBIOTYKI STOSOWANE W STOMATOLOGII
Pozwólcie, że ten fragment ograniczę do najważniejszch kwestii, pomijając rozważania nad zaletami i wadami
każdego możliwego do użycia antybiotyku, bo wątpię, żeby było nam to kiedykolwiek potrzebne.
BAKTERYJNE ZAKAŻENIA JAMY USTNEJ, ZAKAŻENIA ZĘBOPOCHODNE
Czynnikiem etiologicznym w zakażeniach jamy ustnej i zakażeniach zębopochodnych mogą być:
 Streptococcus sp.
 Peptostreptococcus sp.
 Bacteroides sp.
 Fusobacterium sp.
Są to bezwględne beztlenowce. Tabela przedstawia antybiotyki I rzutu – stosowane w leczeniu początkowym.
274
Istnieją również antybiotyki alternatywne – stosowane, gdy nie można zastosować tych I i II rzutu:
275
PROFILAKTYKA INFEKCY JNEGO ZAPALENIA WSIERDZIA PRZED ZABIEGAMI STOMATOLOG.
Antybiotyki stosowane w profilaktyce zapalenia wsierdzia są podawane w jednej dawce, tzw. „one shot”, na pół
godziny przed zabiegiem (gdy podanie jest pozajelitowe) lub godzinę przed zabiegiem (gdy podanie jest p.o.).
Pacjenci o najwyższym ryzyku wystąpienia IZW:
 ze sztuczną zastawką lub ze wszczepem sztucznego materiału po operacji naprawczej zastawki,

 po przebytym IZW,
 z wrodzoną wadą serca:
o sinicza wrodzona wada serca bez korekcji chirurgicznej,
o po korekcji chirurgicznej z obecnością sztucznego materiału, do 6 miesięcy od zabiegu,
o utrzymywanie się defektu rezydualnego w miejscu wszczepienia sztucznego materiału.
Zabiegi najwyższego ryzyka to zabiegi na dziąśle i okolicy okołowierzchołkowej zęba, ekstrakcja zęba, wszcze-
pienie implantu, replantacja zęba, resekcja wierzchołka zęba, zakładanie nici retrakcyjnych, zabiegi naruszające
śluzówkę jamy ustnej, w tym profesjonalne czyszczenie zębów lub implantów z przewidywanym krwawieniem,
leczenie kanałowe.
276
FARMAKOTERAPIA ZAKAŻEŃ – WYKŁAD 35
WZW B
PRZEWLEKŁE WZW B
Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B jest definiowane jako utrzymywanie się antygenu HBs (HBsAg –
antygen powierzchniowy HBV) przez co najmniej 6 miesięcy po zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B.
Antygen HBsAg jest białkiem wirusa wykrywanym we krwi w ostrym i przewlekłym zakażeniu HBV.
Wiremia HBV lub ładunek wirusa (viral load) są pomiarem stężenia we krwi HBV-DNA wyrażanego w j.m. lub
kopiach/ml i są wskaźnikiem potencjału replikacyjnego HBV, zwykle związanego z ryzykiem powikłań, w tym
niewydolności wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Stężenie HBV-DNA zmniejsza się przy leczeniu.
Podstawowym badaniem serologicznym w kierunku wykrycia zakażenia wirusem HBV jest test na wykrycie an-
tygenu powierzchniowego tego wirusa, czyli HBsAg. Badanie to powinno być wykonane jako pierwsze w każ-
dym przypadku podejrzenia WZW typu B. Obecnie najbardziej popularną metodą odszukiwania DNA wirusa
HBV w surowicy (a także w bioptacie wątroby, leukocytach) jest metoda PCR.
MARKERY SEROLOGICZNE
świadczy o nosicielstwie (gdy antygen wykrywalny jest przez

HBsAg 1-10 tygodni od ekspozycji
ponad 6 miesięcy), ostrej lub przewlekłej fazie WZW B
zaraz po HBsAg (early, najszybciej zanika w okresie zdrowienia – jego zanikowi
HBeAg wydzielnicza postać towarzyszy zanik HBV-DNA; obecność antygenu u osób
antygenu rdzeniowego) zakażonych wskazuje na wysoką zakaźność
ich pojawienie się po zaniku HBeAg oznacza dobrze rokującą
przeciwciała skierowane
anty-HBe “serokonwersję w układzie e” – poza powstawaniem mutan-
przeciw antygenowi HBe
tów e-minus, gdzie replikacja trwa nadal mimo braku HBe
wykrywane w fazie wczesnej i późnej ostrego WZW B, zwykle
anty-HBc przeciwciała przeciw antyge-
zanikają po kilku tygodniach; przy ich braku u chorego
IgM nowi rdzeniowemu HBcAg
z objawami zapalenia wątroby – przyczyną nie jest HBV
przeciwciała przeciw
anty-HBc antygenowi rdzeniowemu
pojawiają się kilka tygodni od zakażenia
IgG świadczące o przebytym
zakażeniu HBV
pojawiają się 3-4 miesiące po ustąpieniu objawów
przeciwciała świadczące
chorobowych i zaniknięciu HBsAg, zanik może nastąpić w
anty-HBs o uodpornieniu (szczepienie,
okresie do 6 lat od zakażenia, u osób przewlekle zakażonych
przebyte zakażenie WZW B)
nie dochodzi do wytworzenia tych przeciwciał
INTERPRETACJA WYNIKÓW
anty-HBc
HBsAg HBeAg anty-HBc anty-HBs znaczenie
IgM
tak tak tak ostre WZW B, okres wczesny
tak nie tak ostre WZW B, okres późny
nie tak ostre WZW B, okres późny
przebyte WZW – odporność,
nie nie tak nie
nosiciel HBs (niskie miano antygenu)
tak tak nie nosiciel – wysoka zakaźność
tak nie nie nosiciel – mała zakaźność
nie nie nie tak osoba zaszczepiona
277
LECZENIE WZW B
Podstawowymi celami terapii antywirusowej są stłumienie replikacji HBV oraz maksymalne ograniczenie zmian
martwiczo-zapalnych i będącego ich konsekwencją włóknienia wątroby.
Leczenie przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby typu B koncentruje się wokół dwóch opcji:
a) immunomodulacja naturalnych mechanizmów odpornościowych,

b) zwalczanie wiremii HBV z wykorzystaniem analogów nukleozydowych i nukleotydowych.
W Polsce do leczenia zakażeń HBV zarejestrowano dotychczas interferon-α-2a, zarówno rekombinowany jak
i pegylowany, oraz trzy analogi: lamiwudynę, dipiwoksyl adefowiru oraz entekawir.
LECZENIE IMMUNOMODULACYJNE – INTERFERON
Jego działanie immunomodulujące polega na przyspieszeniu procesu dojrzewania i proliferacji komórek NK,
makrofagów, komórek linii B, limfocytów cytotoksycznych T oraz przyspieszeniu syntezy dopełniacza. Dodatko-
wo – na zwiększeniu ekspresji białek wirusowych oraz HLA klasy I i II na hepatocytach, aktywacji syntazy oligo-
adenylowej i wzroście stężenia czynnika martwicy nowotworów.
Wymienione mechanizmy w konsekwencji hamują:
 replikację wirusa (aktywacja latentnej endorybonukleazy – RNazy degradującej pojedyncze nici RNA),
 syntezę i elongację białek (aktywacja kinazy białkowej R  fosforylacja syntetazy białka eIf-2),
 dojrzewanie wirionów.
Należy wreszcie wspomnieć o indukowaniu apoptozy przez interferon na drodze nadekspresji PKR.
Skuteczność monoterapii interferonem α2a była stosunkowo niska i sięgała 15-20% leczonych pacjentów. Lep-
1
sze wyniki leczenia uzyskiwano u osób zakażonych genotypem innym niż 1b (dominującym w Polsce – 84%) .
Celem zwiększenia skuteczności działania interferonu zastosowano technikę pegylowania interferonu, czyli
przyłączenia polietylenu glikolu (PEG) do cząsteczki białkowej leku.
PEG jest obojętny chemicznie, nie posiada własnej aktywności biochemicznej i jest łatwo rozpuszczalny w wo-
dzie. Ta ostatnia cecha odpowiada za poprawę biodostępności leku. Powiększenie masy molekularnej (zwięk-
szenie rozmiarów cząsteczki), a tym samym obniżenie klirensu nerkowego, powoduje wydłużenie okresu pół-
trwania leku. Dlatego też możliwe jest podawanie Peg-IFN raz w tygodniu.
Badania nad udoskonaleniem terapii interferonem doprowadziły do konkluzji, że połączenie z lekiem przeciw-
wirusowym zwiększa skuteczność działania.
Kwalifikacja do leczenia interferonem dotyczy wszystkich chorych bez przeciwwskazań do 48-tygodniowej inter-
ferenoterapii. Interferon jest przeciwwskazany w niewyrównanej marskości wątroby (tu tylko analogi). Skutecz-
ność leczenia jest kontrolowana oznaczaniem wartości HBV DNA w 12. i 24. tygodniu terapii.
Przeciwwskazania do IFN:
 niewyrównana marskość wątroby,

 choroby autoimmunologiczne,
 niewydolność krążenia,
1
Najlepiej rokują pacjenci zakażeni genotypami innymi niż 1. Genotyp 1b cechuje się najszybszą progresją włók-
nienia miąższu wątroby oraz najgorszą odpowiedzią na leczenie.
278
 niewyrównana cukrzyca.
Stosowanie IFN wiąże się z ryzykiem wystąpienia licznych działań niepożądanych – takich jak:
 objawy rzekomogrypowe,  zaburzenia funkcji tarczycy,

 zaburzenia nastroju,  choroby autoimmunologiczne,
 osłabienie,  pancytopenia.
 dyspepsja,
LECZENIE PRZECIWWIRUSOWE
Analogi nukleozydowe i nukleotydowe hamują replikację znacznie silniej niż interferony, są też dobrze tolero-
wane i akceptowane przez pacjentów ze względu na postać doustną. Wśród ich mankamentów wymienia się
generowanie szczepów lekoopornych, a także ustępowanie efektu po przerwaniu nawet wieloletniej kuracji.
RYBAWIRYNA
Potęguje działanie przeciwwirusowe IFN poprzez hamowanie replikacji HCV, hamowanie aktywności dehydro-
genazy monofosforanu inozyny (IMPHD), działania immunomodulacyjne oraz mutagenne.
 RBV ulega wewnątrzkomórkowej fosforylacji do mono-, dwu- i trójfosforanów. Wbudowanie trójfosfo-

ranu rybawiryny przez polimerazę RNA do nici RNA HCV powoduje, poprzez powstanie stop-kodonu,
zakończenie budowy tego łańcucha i zahamowanie replikacji HCV.
 Monofosforan rybawiryny jest kompetycyjnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu
(IMPHD), która katalizuje powstawanie wysokoenergetycznego GTP (koniecznego do syntezy RNA).
LAMIWUDYNA
Pierwszy analog nukleozydowy stosowany w leczeniu HBV i HIV – jest inhibitorem odwrotnej transkryptazy. Już
po roku stosowania u 17% chorych, a po 4-5 latach aż u 70% chorych, pojawiają się szczepy oporne na ten lek.
Przełomy związane z mutacją wirusa prowadzą do zaostrzeń, z niewyrównaniem czynności wątroby włącznie.
Nie zaleca się jej jako leku pierwszego rzutu.
Dodanie do lamiwudyny dipiwoksylu adefowiru pozwala odzyskać jej efekt terapeutyczny.
DIPIWOKSYL ADEFOWIRU
Jest to analog nukleotydowy hamujący replikację HBV poprzez upośledzenie funkcji odwrotnej transkryptazy.
Wątroba, obok jelit i nerek, jest miejscem największej kumulacji leku. U chorych z klirensem kreatyniny <50
ml/min należy zredukować dawkę leku.
Dipiwoksyl adefowiru jest metabolizowany do acyklicznego analogu monofosforanu dezoksyadenozyny, nas-

tępnie ulega fosforylacji do difosforanu, który jest czynną postacią leku. 5-letnia terapia prowadzi do regresji
zmian w wątrobie, ustąpienia wiremii i normalizacji biochemicznej u około 70% pacjentów, a u prawie 30% po-
jawiają się mutanty. Działania niepożądane pozostają bez wpływu na bezpieczeństwo i jakość życia.
Łączenie dipiwoksylu adefowiru z lamiwudyną stało się postępowaniem z wyboru w przypadkach zakażenia
szczepami opornymi na lamiwudynę. Skuteczność tej terapii szacuje się na 70-80%.
279
ENTEKAWIR
Jest nukleozydowym analogiem dezoksyguanozyny o wysokim potencjale terapeutycznym, najwyższym wśród

dostępnych leków. Entekawir upośledza replikację HBV w wyniku blokowania przyłączania starterów oraz od-
wrotnej transkrypcji ujemnej nici DNA HBV z pregenomowego mRNA, a także hamowania syntezy dodatniej nici
wirusa. Lek jest bezpieczny, skuteczny (również przy oporności na lamiwudynę), a oporność jest rzadka.
ZALETY I WADY INTERFERONU
zalety wady
brak oporności liczne przeciwwskazania i działania niepożądane
krótki okres stosowania (ok. 1 roku) mniejsza skuteczność przy prawidłowym AlAT,
długotrwałe zahamowanie i regresja choroby wysokim HBV-DNA, koinfekcji HIV, zaawansowanej
działanie przeciwonkogenne i przeciwwłóknieniowe chorobie wątroby
eliminacja HBs, eliminacja HBe ciężkie powikłania (cytopenie, neuropsychiatryczne)
skuteczny przy braku odpowiedzi na lamiwudynę iniekcje domięśniowe
ZALETY I WADY ANALOGÓW NUKLEOZYDOWYCH I NUKLEOTYDOWYCH
zalety wady
brak istotnych przeciwwskazań długi okres stosowania
znakomita tolerancja, doustna droga podania lekooporność
skuteczne przy braku odpowiedzi na IFN-α rzadko – eliminacja HBsAg
skuteczne przy niewyrównanej marskości duży koszt leczenia
długotrwałe zahamowanie i regresja choroby
eliminacja HBe >20%
normalizacja AlAT
SCHEMATY LECZENIA
NOSICIELE HBS AG
W przypadku podwyższonej aktywności AlAT (min. 1-2x powyżej wartości prawidłowych) należy oznaczyć DNA
HBV oraz wykluczyć inne przyczyny choroby wątroby. Gdy DNA HBV >20 000 j.m./ml – rozważyć leczenie.
CHORZY Z ANTYGENEM HBE W SUROWICY
DNA HBV >20 000 j.m./ml i AlAT ponad dwukrotnie przekraczająca wartości prawidłowe (wynik utrzymujący się
przez 3-6 miesięcy) – rozważyć biopsję wątroby i leczenie.
CHORZY BEZ ANTYGENU HBE W SUROWICY
DNA-HBV [j.m./ml] AlAT postępowanie

<2 000 norma monitorować AlAT co 3-6 mies.
monitorować ALAT i DNA HBV co 3 miesiące,
2 000-20 000 1-2x powyżej normy
rozważyć biopsję i leczenie
>20 000 min. 2x powyżej normy biopsja i leczenie
280
WZW C
WIRUS ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C
Dokładnie poznano budowę wirionu HCV – jest on zbudowany z białek strukturalnych (białko rdzeniowe C, biał-
ka otoczkowe E1 i E2) oraz białek niestrukturalnych: NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5a i NS5b.
Białko rdzeniowe C jest niezbędne do tworzenia wirionów potomnych na drodze wiązania materiału genetycz-
nego. Białka otoczkowe E1 i E2 są specyficzne dla danego genotypu, łączą się z błoną siateczki endoplazmatycz-
nej i odgrywają zasadniczą rolę we wnikaniu wirusa do komórki. Białka niestrukturalne związane są z procesem
namnażania HCV w zakażonych komórkach.
LECZENIE
Do 2011 r. jedyną opcją terapeutyczną przewlekłego WZW C była dwulekowa terapia peginterferonem i rybawi-
ryną trwająca 24 lub 46 tyg. Leczenie pozwalało uzyskać trwałą odpowiedź immunologiczną, definiowaną jako
niewykrywalną wiremię w 12. lub 24. tyg po zakończeniu terapii, u około 50% Europejczyków i 40% Afroamery-
kanów zakażonych genotypem 1 HCV. Nieco wyższy odsetek SVR obserwowano w przypadku genotypów 2-6.
Pacjenci u których leczenie jest nieskuteczne to m.in.:
 osoby zakażone genotypem 1,

 pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby (marskość),
 chorzy dializowani,
 osoby po przeszczepieniach narządów.
W pierwszej kolejności leczeniem należy objąć pacjentów z WZW C i zawansowanym włóknieniem (stopień 3
lub 4 według skali METAVIR) oraz pacjentów, u których stwierdza się pozawątrobowe objawy HCV (np. krioglo-
bulinemię, kłębuszkowe zapalenie nerek).
W 2011 r. pojawiła się możliwość zastosowania terapii trójlekowej, tj:
 peginterferonem α,
 rybawiryną,
 telaprewirem/boceprewirem (peptydomimetyczne inhibitory proteazy serynowej NS3/4A HCV).
Telaprewir i boceprewir to pierwsze leki o działaniu bezpośrednim na wirusa (DAA – direct antiviral agents),
które obecnie określane są jako DAA pierwszej generacji. Nie stosuje się ich w monoterapii z powodu ryzyka le-
kooporności. Terapia trójlekowa u pacjentów wcześniej nieleczonych zwiększyła SVR do 65-75%.
TELAPREWIR
Silny inhibitor NS3/A4 proteazy HCV podawany doustnie w trzech dawkach podzielonych. Cechuje go szybka
odpowiedź wirusologiczna (tzn. HCV RNA niewykrywalne) – już po 4 tyg. leczenia. Trwała odpowiedź wirusolo-
giczna występuje u 69% i 75% pacjentów leczonych odpowiednio 8 lub 12 tygodni (44% skuteczności u otrzy-
mujących standardową terapię).
U przyjmujących telaprewir częściej niż w grupie placebo występowały wysypka, świąd skóry i niedokrwistość.
Lek istotnie zwiększa skuteczność terapii pegylowanym interferonem i rybawiryną. Jest szansą dla pacjentów,
281
którzy wcześniej byli już nieskutecznie leczeni. Są to często chorzy starsi, z bardziej zaawansowanym włóknie-
niem, a nawet z marskością wątroby.
TERAPIA TRÓJLEKOWA
Okazała się niezadawalająca u pacjentów z zaawansowanym włóknieniem wątroby oraz po nieskutecznych pró-
bach terapii klasycznej. Zwiększa ryzyko neutropenii, pancytopenii, niedokrwistości (w stosunku do terapii kla-
sycznej). Stwarza ryzyko interakcji lekowych, bo nowe leki są inhibitorami cytochromu P450.
DDA DRUGIEJ GENERACJI
W 2013 r. FDA zarejestrowała dwie kolejne cząsteczki działające bezpośrednio na wirusa: sofosbuwir (pangene-
tyczny nukleotyd, inhibitor polimerazy NS5B) oraz symeprewir (inhibitor protezy serynowej NS3/4A) przenaczo-
ne do leczenia infekcji genotypami 1 i 4 HCV. W 2014 r. powyższe leki zostały wprowadzone do terapii WZW C
w Unii Europejskiej. Trzecim zarejestrowanym w UE lekiem z tej grupy jest daklataswir (inhibitor NS5A).
SOFOSBUWIR
Podawany doustnie, raz dziennie. Dobrze tolerowany. Główne działania niepożądane to senność/bezsenność
oraz ból głowy. Istotną jest interakcja sofosbuwiru z lekami będącymi induktorami białka transportowego
w błonach komórkowych – glikoproteiny P, które mogą zmniejszać jego stężenie we krwi i efekt terapeutyczny.
Biodostepność u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby rośnie ponad dwukrotnie.
SYMEPREWIR
Dobrze tolerowany – u 3% chorych powoduje wysypki skórne, świąd skóry i nudności. Przejściowa hiperbilirubi-
nemia występuje u ok. 10% pacjentów, bez zmian innych parametrów wątrobowych. Wchodzi w interakcje z in-
nymi lekami, stąd np. konieczność modyfikacji dawki leków przeciwkrzepliwych, antyarytmicznych, statyn, se-
datywnych, antagonistów kanałów wapniowych.
DAKLATASWIR
Jest substratem CYP34A oraz inhibitorem glikoproteiny P. Jego biodostępność zmniejsza się u pacjentów z nie-
wydolnością wątroby.
TERAPIA WIELOLEKOWA
sofosburwir (400 mg) +

wydłużenie terapii do
ledypaswir (90 mg) dodanie rybawiryny:
24 tygodni:
przez 12 tygodni: SVR12 = 98%
SVR24 = 98-99%
SVR12 = 97%
DAA TRZECIEJ GENERACJI
OMBITASWIR, DAZABUWIR, ABT-450
W genotypie 1 HCV terapia trójlekowa DAA trzeciej generacji daje SVR12 na poziomie 96-98%. Działania niepo-
żądane to: zmęczenie, bóle głowy (30%), zaburzenia węchu, świąd skóry, nudności. Przerwanie leczenia związa-
ne z działaniami niepożądanymi dotyczy zaledwie ok. 0,6% pacjentów.
282
TRĄDZIK
PRZYCZYNY
Trądzik pospolity to przewlekła dermatoza zapalna, która charakteryzuje się obecnością otwartych i/lub zam-
kniętych zaskórników oraz zmianami zapalnymi w postaci grudek, krostek i guzków. Głównym winowajcą jest
Propionibacterium acnes – Gram ujemny beztlenowiec normalnie bytujący na skórze.
Zapalenie mieszków włosowych wywołane przez typowe bakterie Gram-ujemne charakteryzuje się występo-
waniem krostek i/lub grudek zlokalizowanych najczęściej w okolicy ust i nosa. Może być spowodowane przez
różne bakterie i nie odpowiada na standardową antybiotykoterapię przeciwtrądzikową. Posiewy z antybiogra-
mem są zwykle pomocne w ustaleniu rozpoznania i wyborze terapii.
Rutynowa diagnostyka endokrynologiczna (np. w kierunku nadmiaru androgenów) nie jest konieczna. Zaleca się
ją u pacjentów z trądzikiem i dodatkowymi objawami przedmiotowymi wskazującymi na nadmiar androgenów.
androgenizm przed pokwitaniem po okresie pokwitania

trądzik, wczesne występowanie nieprzyjemnego rzadkie miesiączki, hirsutyzm, łysienie typu
zapachu ciała, owłosienie pachowe i łonowe, męskiego, niepłodność, rogowacenie ciemne,
przyspieszenie wzrastania, zaawansowany wiek otyłość typu brzusznego, wielotorbielowatość
kostny i dojrzewanie narządów płciowych jajników, powiększenie łechtaczki
W okresie przedpokwitaniowym badaniem przesiewowym w kierunku hiperandrogenizmu jest ocena wieku

kostnego na podstawie radiogramu ręki. Eksperci uważają, że przydatne może być oznaczanie wolnego testo-
steronu, siarczanu dehydroepiandrosteronu, lutropiny (LH) i folitropiny (FSH).
LECZENIE MIEJSCOWE
Leczenie miejscowe jest standardem. Ważną rolę odgrywają w nim stosowane miejscowo retinoidy. Skutecz-
nością odznaczają się również nadtlenek benzoilu i jego preparaty złożone z erytromycyną lub klindamycyną.
Antybiotyki stosowane miejscowo (np. erytromycyna lub klindamycyna) są skuteczne w leczeniu trądziku, jed-
nak stosowanie ich w monoterapii może wiązać się z rozwojem oporności bakterii.
Kwas salicylowy jest umiarkowanie skuteczny. Skuteczność siarki, rezorcynolu, sulfacetamidu sodu, chlorku gli-
nu oraz cynku jest również ograniczona.
Stosowanie wielu leków działających miejscowo, które wpływają na różne mechanizmy patogenezy trądziku,
może być pomocne. Zdaniem grupy roboczej, nie powinno się jednak używać tych leków jednocześnie, chyba,
że wiadomo, że nie wchodzą w niekorzystne interakcje.
RETINODY
Ich skuteczność jest dobrze udokumentowana – zmniejszają gromadzenie wydzieliny wewnątrz mieszka włoso-
wego, stąd są skuteczne w leczeniu zarówno zaskórników, jak i stanu zapalnego. Nie ma zgodności co do
względnej skuteczności dostępnych obecnie miejscowych retinoidów (tretynoiny, adapalenu, tazarotenu i izo-
tretynoiny). Stężenie leku i/lub podłoże preparatów mogą wpływać na tolerancję poszczególnych retinoidów.
283
NADTLENEK BENZOILU
Środek bakteriobójczy o udowodnionej skuteczności – jest dostępny w różnych stężeniach, jednak nie ma wy-
starczających danych do oceny i porównania skuteczności różnych preparatów. Ma zdolność zapobiegania i eli-
minowania rozwoju oporności u P. acnes. Z obawy przed rozwojem oporności, jest często stosowany u chorych
leczonych antybiotykami doustnie lub miejscowo.
ANTYBIOTYKI
Erytromycyna i klindamycyna są skuteczne i dobrze tolerowane, jednak zmniejszona wrażliwość P. acnes na te

antybiotyki ogranicza ich stosowanie w monoterapii.
TERAPIA SKOJARZONA
retinoid (wieczorem) + nadtlenek benzoilu + antybiotyk stosowany miejscowo (rano)
Stosowany miejscowo retinoid z erytromycyną bądź klindamycyną jest skuteczniejszy niż stosowanie tych le-
ków w monoterapii. Łączenie w/w antybiotyków z nadtlenkiem benzoilu eliminuje lub zmniejsza oporność bak-
terii i zwiększa skuteczność leczenia.
KWAS SALICYLOWY
Wykorzystywany u chorych, którzy z powodu podrażnienia skóry nie tolerują retinoidów. Ma właściwości ko-
medolityczne (usuwające zaskórniki), ale słabsze niż retinoidy. Istnieje niewiele badań klinicznych oceniających
bezpieczeństwo i skuteczność takiej terapii, chociaż używany jest do leczenia trądziku od wielu lat.
INNE ŚRODKI STOSOWANE MIEJSCOWO
kwas azelainowy (komedolityczny, p/bakteryjny) badania wykazują skuteczność

cynk stosowany miejscowo nieskuteczny w monoterapii
chlorek glinu (p/bakteryjny) pojedyncze prace potwierdzają skuteczność
siarka i rezorcynol stosowane od lat, ale bez potwierdzenia skuteczności
sulfacetamid sodu badania wykazują skuteczność
LECZENIE OGÓLNOUSTROJOWE
ANTYBIOTYKI
Tetracykliny, makrolidy i kotrimoksazol są standardem w leczeniu trądziku umiarkowanego i ciężkiego oraz

opornych postaci trądziku zapalnego. Doksycyklina i minocyklina są skuteczniejsze od tetracykliny. Minocyklina
skuteczniej zmniejsza liczebność P. acnes niż doksycyklina. Kotrimoksazol i trimetoprim są również skuteczne –
stosuje się je w przypadkach, gdy nie można zastosować antybiotyków.
Mimo że erytromycyna jest skuteczna, to jej stosowanie powinno być ograniczone tylko do przypadków, w któ-
rych nie wolno podać tetracykliny ze względu na potencjalnie szkodliwy wpływ na kości i zęby (tj. u kobiet
ciężarnych i dzieci do 8. r.ż.). Podczas leczenia erytromycyną często rozwija się oporność bakterii (z tego powo-
du, według grupy roboczej, chorzy z mniej ciężkimi postaciami nie powinni otrzymywać antybiotyków p.o.).
Częstość występowania istotnych skutków niepożądanych antybiotykoterapii jest mała (kandydoza narządów
rodnych, nadwrażliwość na światło po doksycyklinie, przebarwienia skóry, śluzówek i zębów po minocyklinie).
284
LECZENIE HORMONALNE
 doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny (norgestymat z etynyloestradiolem bądź oc-

tan noretyndronu z etynyloestradiolem),
 doustne antyandrogeny, takie jak spironolakton (w większych dawkach działa poprzez blokowanie re-
ceptorów dla androgenów); dawki 50-200 mg/dobę są skuteczne; może być przyczyną nieregularnego
miesiączkowania, może powodować hiperkaliemię),
 octan cyproteronu stosowany w większych dawkach (skojarzony z etylynoestradiolem),
 flutamid – niesteroidowy antyandrogen zatwierdzony do leczenia rozrostu i raka prostaty oraz hirsu-
tyzmu (ale jego stosowanie ogranicza hepatoksyczność)
Finasteryd, cymetydyna i ketokonazol mają również potencjalne działanie antyandrogenowe, ale są nieskutecz-
ne w trądziku. Glikokortykosteroidy stosowane krótkoterminowo i ogólnoustrojowo w większych dawkach mo-
gą dawać czasowe korzyści przy ciężkim trądziku zapalnym.
IZOTRETYNOINA
Zalecana do leczenia ciężkiego grudkowego trądziku, ale też łagodniejszych postaci trądziku opornych na inne
metody leczenia, powodujących blizny albo poważne problemy psychiczne. Jest silnie teratogenna (u kobiet
dwukrotnie należy wykonać próbę ciążową i włączyć lek w 3. dniu miesiączki). Opisywano zaburzenia nastroju,
depresje i myśli samobójcze po podaży leku, ale nie wykazano związku przyczynowo-skutkowego.
Zatwierdzono dawkowanie 0,5-2,0 mg/kg m.c./d, zwykle przez 20 tygodni. Dawka nie powinna raczej przekra-
czać 1 mg/kg m.c./d. Dawka początkowa minimalizująca skutki uboczne zażywania izotretynoiny to 0,5 mg/kg
m.c./d lub mniejsza. W najcięższych postaciach trądziku należy rozważyć wstępne leczenie glikokortykostero-
idem doustnym. Izotretynoina lepiej się wchłania, gdy jest przyjmowana z posiłkiem.
Badania laboratoryjne przed leczeniem powinny obejmować oznaczenie stężenia glukozy, trójglicerydów, cho-
lesterolu i aktywności aminotransferaz oraz pełną morfologię krwi.
Inne skutki niepożądane dotyczą błon śluzowych i skóry, układu mięśniowo-szkieletowego i narządu wzroku.
Występują też bóle głowy i objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Większość skutków niepożąda-
nych po stosowaniu izotretynoiny jest przejściowa i ustępuje po odstawieniu leku. Nie wpływa szkodliwie na
spermatogenezę. Po 4 tygodniach od zaprzestania przyjmowania leku pacjentka może zajść w ciążę.
Nie należy kojarzyć izotretynoiny z tetracyklinami (ze względu na wzrost ciśnienia śródczaszkowego).
INNE METODY LECZENIA
 wstrzyknięcia kortykosteroidu bezpośrednio do zmian skórnych (mogą powodować zaniki tkanek),

 ograniczone korzyści z peelingu kwasem glikolowym lub kwasem salicylowym,
 usuwanie zaskórników może być pomocne w leczeniu,
 preparaty ziołowe, np. olejek z drzewa herbacianego, mogą być pomocne,
 nie wykazano korzyści z ograniczeń dietetycznych
285
GRUŹLICA
CZYM JEST GRUŹLICA?
Gruźlica jest chorobą zakaźną, wywoływaną przez prątki kwasooporne z grupy Mycobacterium tuberculosis
complex (tuberculosis, bovis, africanum). Zainhalowane prątki ulegają fagocytozie przez makrofagi, a następnie
namnażają się w ich wnętrzu. Taki makrofag rozpada się i zakaża inne komórki – powstaje ziarnina gruźlicza.
Miejscem rozwoju gruźlicy w 90% przypadków są płuca. W przebiegu zakażenia prątkiem mogą wystąpić ru-
mień guzowaty i opryszczykowate zapalenie spojówek. Objawy ogólnoustrojowe: podwyższona temperatura
ciała, utrata łaknienia, ubytek masy ciała, nocne poty, złe samopoczucie. Badanie krwi: leukopenia albo leuko-
cytoza, niedokrwistość, przyspieszony OB, niekiedy hiponatremia i hiperkalcemia.
1. Gruźlica płuc: 2. Gruźlica pozapłucna:
 prosówkowa,  opłucnej,
 serowate zapalenie płuc,  węzłów chłonnych,
 gruźlica włóknisto-jamista.  kości i stawów,
 OUN,
 układu moczowo-płciowego.
Grupy dużego ryzyka zachorowania to zakażeni HIV, osoby ze zmianami „minimalnymi” w płucach, alkoholicy,
narkomani, osoby z niedoborami odporności, przyjmujący leki anty-TNF lub inne leki biologiczne o działaniu
2
przeciwzapalnym, osoby z BMI ≤20 kg/m .
GRUPY PRĄTKÓW
Prątki namnażające się pozakomórkowo stanowią najliczniejszą pulę. Są wrażliwe na leki podsta-
I
wowe, takie jak: RMP, INH, EMB i SM.
Prątki najaktywniejsze w pierwszym okresie choroby, rozwijające się wewnątrzkomórkowo. Naj-
II
skuteczniej działają na nie INH i RMP.
III Ostatnią pulę stanowią prątki o zmniejszonym metabolizmie i prątki uśpione.
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
1. leki podstawowe (pierwszego wyboru),

2. leki drugiego wyboru (alternatywne) – etionamid (ETA), kapreomycyna (CAP), cykloseryna (CS), kwas
paraaminosalicylowy (PAS), kanamycyna (KM), amikacyna, fluorochinolony, klarytromycyna,
3. GKS: bezwzględnie wskazane tylko w niedoczynności nadnerczy w przebiegu gruźlicy nadnerczy
Bakteriobójczo działają: RMP, PZA, INH, SM, ETA, fluorochinolony, kapreomycyna. Bakteriostatyczne działają:
EMB, PAS, CS. RMP i INH zapobiegają oporności prątków.
GRUPA 1
Do grupy 1 zaliczamy doustne leki p/prątkowe I rzutu – najchętniej stosowane (ze względu na dużą skuteczność
przy niewielkich objawach niepożądanych): rifampicyna, rifabutyna, izoniazyd, etambutol, pyrazynamid.
286
RIFAMPICYNA
Jest najsilniej działającym antybiotykiem przeciwprątkowym. Działa nawet przy minimalnym poziomie aktyw-
ności metabolicznej prątków. RMP hamuje DNA-zależną polimerazę RNA prątków, blokując transkrypcję. Dob-
rze wchłania się z przewodu pokarmowego, wydala się z żółcią. Barwi płyny ciała na pomarańczowo. Wchodzi
w liczne interakcje. Poważnym działaniem niepożądanym jest hepatotoksyczność.
IZONIAZYD
Działa bakteriobójczo – hamuje syntezę kwasu mikolowego (składnik ściany komórkowej). Dobrze wchłania się
z p. pokarmowego. Dobrze przenika do tkanek i przez barierę łożyskową. Jest metabolizowany w wątrobie. Ob-
niża próg drgawkowy i może wywoływać zaburzenia czynności wątroby.
PYRAZYNAMID
Działa bakteriobójczo, jednak dokładny mechanizm nie jest znany. Działa w środowisku kwaśnym (wewnątrz
makrofagów). Dobrze wchłania się z p. pokarmowego. Dobrze przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Jest
metabolizowany w wątrobie.
ETAMBUTOL
Hamuje syntezę RNA bakterii. Oporność na EMB występuje rzadko – dlatego też jest łączony z INH i RMP w celu
zapobiegania powstawaniu oporności. Nie przenika przez barierę łożyskową. Wydala się z moczem, dlatego też
niewydolność wątroby nie wpływa na stężenie leku we krwi. Może powodować pozagałkowe zapalenie nerwu
wzrokowego – przy leczeniu konieczna jest kontrola okulistyczna.
GRUPA 2
STREPTOMYCYNA, KANAMYCYNA, AMIKACYNA, KAPREOMYCYNA, WIOMYCYNA
Leki przeciwprątkowe do stosowania parenteralnego mają zastosowanie w szczególnych sytuacjach, takich jak:
nawrót gruźlicy, nietolerancja leków podstawowych, gruźlica oporna na podstawowe leki przeciwprątkowe.
Streptomycyna to antybiotyk aminoglikozydowy, który działa bakteriobójczo w środowisku zasadowym, nie

działa więc na prątki w makrofagach. Nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Dobrze przenika do jam ciała.
Słabo przenika przez barierę krew-mózg. Cechują ją oto-, nefro- i neurotoksyczność.
GRUPA 3
MOKSYFLOKSACYNA, GATIFLOKSACYNA, LEWOFLOKSACYNA, OFLOKSACYNA, CIPROFLOKSACYNA
Działają bakteriobójczo na prątki. Hamują gyrazę DNA przez zaburzenie budowy DNA prątków. Działania niepo-
żądane to fototoksyczność, reakcje uczuleniowe, chondrotoksyczność (nie wolno stosować u dzieci poniżej 18.
r.ż.), tendinopatie (np. ścięgna Achillesa).
GRUPA 4
ETIONAMID (ETA), CYKLOSERYNA (CS), KWAS PARAAMINOSALICYLOWY (PAS)
287
ETIONAMID
Etionamid działa bakteriostatycznie. Dobrze wchłania się z p. pokarmowego. Dobrze przenika do tkanek, pły-
nów oraz płynu mózgowo-rdzeniowego.
CYKLOSERYNA
Hamuje biosyntezę ściany przez współzawodnictwo z D-alaniną. Dobrze wchłania się z p. pokarmowego. Dobrze
przenika do tkanek, płynu mózgowo-rdzeniowego, łożyska i mleka. Działania niepożądane: zaburzenia zachowa-
nia, stany psychotyczne, drgawki, stany depresyjne.
KWAS PARAAMINOSALICYLOWY
Działa bakteriostatycznie. Hamuje syntezę kwasu foliowego. Dobrze się wchłania z p. pokarmowego. Wydalany
przez nerki. Źle tolerowany przez chorych. Działania niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, toczeń
trzewny, objawy mononukleozopodobne.
GRUPA 5
Są to leki o niejasnej skuteczności przeciwprątkowej.
AMOKSYCYLINA Z KWASEM KLAWULANOWYM, KLARYTROMYCYNA, LINEZOLID, KLOFAZYMINA
Klofazymina – lek przeciwtrądowy, działający bakteriostatycznie na prątki gruźlicy, nie przenika do płynu móz-
gowo-rdzeniowego, powoduje ceglastoczerwone zabarwienie skóry i wydzielin.
ZASADY LECZENIA PRZECIWPRĄTKOWEGO
Leczenie musi być systematyczne, długie i skojarzone (co najmniej dwa leki, na które prątki danego chorego są
wrażliwe). Okres leczenia wynosi 6-12 miesięcy, w zależności od modelu.
nowo wykryta gruźlica (potwierdzona bakter.), RMP, INH, PZA, EMB/SM przez 2 miesiące
I
gruźlica płuc/pozapłucna o ciężkim przebiegu RMP, INH przez kolejne 4 miesiące
wznowa gruźlicy, RMP, INH, PZA, EMB, SM przez 2 miesiące
II niepowodzenie terapii, RMP, INH, PZA, EMB przez kolejny 1 miesiąc
podjęcie terapii po przerwie >1 miesiąca RMP, INH, EMB przez kolejnych 5 miesięcy
nowo wykryta gruźlica (niepotwierdzona bakt.), RMP, INH, PZA przez 2 miesiące
III
lżejsze postacie gruźlicy pozapłucnej RMP, INH przez kolejne 4 miesiące
chorzy przewlekle prątkujący mimo schemat na postawie badania lekowrażliwości,
IV
prawidłowego leczenia leczenie 3-5 lekami przez min. 3 miesiące
GRUŹLICA W CIĄŻY
Kobiety w ciąży nie mogą być leczone parenteralnymi lekami przeciwprątkowymi ze względu na ich ototoksycz-
ne działanie na płód. Również ETA jest bezwzględnie przeciwwskazany, gdyż wykazano jego działanie terato-
genne. Inne leki przeciwprątkowe są uważane za bezpieczne. Zalecane leczenie u kobiet w ciąży to RMP, INH
i PZA we wstępnej fazie oraz RMP i INH przez następne 4 miesiące.
288
GRUŹLICA LEKOOPORNA
MDR-TB to gruźlica wywołana przez prątki, które uodporniły się na dwa najskuteczniejsze leki przeciwprątkowe:
izoniazyd i ryfampicynę. W wyniku tego, gruźlicę MDR trzeba leczyć innymi lekami, tzw. lekami dodatkowymi.
Proces leczenia jest dłuższy, droższy i trudniejszy.
RMP, EMB i PZA przez min. 2 miesiące,

jednolekowa oporność na INH RMP, EMB przez kolejnych 4-7 miesięcy,
rozległe zmiany w płucach – dołączyć fluorochinolon
INH, EMB, PZA i fluorochinolon przez min. 2 miesiące,
jednolekowa oporność na RMP INH, EMB i fluorochinolon przez kolejnych 10-16 mies.,
rozległe zmiany w płucach – lek pozajelitowy (2-3 mies.)
MDR oporność na INH i RMP min. 4 leki (fluorochinolon nowej generacji, lek
dodatkowa oporność na pozajelitowy) + PZA; jeśli oporność na fluorochinolony,
preXDR
fluorochinolony to leki z grupy 5 oraz INH; leczenie min. 20 miesięcy
dodatkowa oporność na min. 1 PZA + lek grupy 1 + fluorochinolon nowej generacji +
XDR lek podawany pozajelitowo (ami- leki grupy 4 + min. 2 leki grupy 5;
noglikozyd lub kapreomycynę) można dodać coś pozajelitowego
289
PÓŁPASIEC
PATOGENEZA I OBJAWY
Półpasiec jest chorobą wywołaną reaktywacją wirusa ospy wietrznej (VZV – varicella-zoster virus). Po pierwot-
nym zakażeniu wirusem ospy wietrznej, wirus pozostaje w organizmie w zwojach czuciowych nerwów czaszko-
wych oraz zwojach korzeni grzbietowych rdzenia kręgowego, nie wywołując objawów.
W wyniku immunosupresji spada komórkowa odporność na VZV, dochodzi do reaktywacji wirusa, który prze-
mieszcza się wzdłuż nerwów czuciowych do skóry, prowadząc do wystąpienia charakterystycznych objawów
zwiastujących (zaburzenie czucia, świąd, ból) z następczą wysypką w obrębie zajętego dermatomu (obszar skó-
ry unerwiony przez jeden korzeń nerwowy tylny).
W rzadkich przypadkach nerwobólowi nie towarzyszy wysypka. Ryzyko zakażenia wzrasta z wiekiem – około po-
łowa przypadków występuje u osób powyżej 60. r.ż. Jedną z najczęstszych i najbardziej wyniszczających konsek-
wencji tej choroby jest nerwoból popółpaścowy, określany jako ból utrzymujący się przez dłużej niż 3 miesiące
po ustąpieniu wysypki.
LECZENIE OSTREGO PÓŁPAŚCA
leki przeciwwirusowe + GKS + leki przeciwbólowe
FAMCYKLOWIR, WALACYKLOWIR, ACYKLOWIR
Wskazane jest ich podawanie wszystkim chorym w ciągu 72 h od wystąpienia wysypki. Należy rozważyć ich po-
danie, jeżeli od wystąpienia wysypki minęło >72 h, jeśli spełnione są następujące warunki:
 wiek >50. r.ż.,

 upośledzenie odporności,
 ostry ból w chwili wystąpienia objawów,
 zmiany związane z wysokim ryzykiem (na czubku nosa, w okolicach oczu, na twarzy).
Leki przeciwwirusowe ograniczają zarówno ostre objawy, jak i ryzyko następczego bólu. Acyklowir, famcyklowir
i walacyklowir to analogi nukleozydów, które hamują replikację ludzkich wirusów opryszczki, w tym VZV. Są
bezpieczne i dobrze tolerowane.
PREDNIZON
Wskazane u osób w wieku podeszłym lub z ciężkim bólem, jeśli nie występują przeciwwskazania. Kortykostero-
idy pozostają bez wpływu na następczy rozwój PHN i powinny być stosowane równolegle z lekami przeciwwiru-
sowymi, nigdy w monoterapii. Możliwe jest wystąpienie znamiennych działań niepożądanych.
290
LEKI PRZECIWBÓLOWE
TRAMADOL, OKSYKODON, PARACETAMOL
Większość chorych wymaga środka przeciwbólowego. NLPZ na ogół nie są skuteczne i konieczne może być po-
danie leków z grupy opioidów. U osób starszych należy zachować ostrożność ze stosowaniem opioidów, zwykle
razem z nimi należy stosować leki przeczyszczające.
TRAMADOL
Tramadol jest agonistą receptorów opioidowych o działaniu niewybiórczym na receptory μ, δ i κ, ze szczegól-

nym powinowactwem do pierwszego, jednak mechanizm działania przeciwbólowego jest złożony i wykracza
poza wpływ na receptory opioidowe. Dodatkowy efekt przeciwbólowy związany jest z hamowaniem zwrotnego
wychwytu noradrenaliny i serotoniny w synapsach zstępującego układu hamowania bólu na poziomie rdzenia.
Wykazuje również działanie przeciwkaszlowe. Metabolizowany jest w wątrobie z udziałem CYP2D6 m.in. do ak-
tywnej postaci O-demetylotramadolu.
Tramadol bywa używany w celach niemedycznych. Posiada niski potencjał uzależniający. Jako substancja psy-
choaktywna wywołuje senność lub pobudzenie, poprawę nastroju, czasami dysforię, oszołomienie, zaburzenia
równowagi oraz różne (zależne od osoby i przyjętej dawki) reakcje psychiczne.
Po przekroczeniu 400 mg, zażywany po raz pierwszy lub w nieodpowiedniej dawce staje się niebezpieczny dla
zdrowia, a nawet życia, ponieważ istnieje duże ryzyko wystąpienia drgawek, łącznie z utratą przytomności.
OKSYKODON
Wykazuje powinowactwo do receptorów κ, μ i δ w mózgu, rdzeniu kręgowym i narządach obwodowych. Wyka-

zuje działanie przeciwbólowe i uspokajające. Oksykodon uznawano za tzw. słaby opioid i szczególnie w Stanach
Zjednoczonych łączono w małych dawkach (ok. 5 mg) z paracetamolem bądź ASA. Obecnie produkuje się go
w tabletkach w różnych dawkach, do 80 mg. W większych dawkach uznaje się go za silny lek opioidowy.
NERWOBÓL POPÓŁPAŚCOWY
Nierzadko PHN zaburza sen i wypoczynek oraz powoduje depresję. Ważną zasadą w leczeniu jest rozpoczęcie
podawania leku od bardzo małych dawek, poniżej dawek skutecznych. Wskazane jest wybranie po jednym leku
z różnych klas, zamiast kilku leków z tej samej klasy. Stosowane klasy leków to:
 leki do stosowania miejscowego,

 trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne,
 SNRI,
 leki przeciwpadaczkowe,
 opioidy.
LEKI DO STOSOWANIA MIEJSCOWEGO
Plastry z lidokainą są szczególnie skuteczne u chorych z allodynią. Lidokaina blokuje aktywność cienkich nocy-
ceptywnych włókien nerwowych, a sam plaster stanowi barierę ochroną przed ocieraniem o ubranie. Działa
ona poprzez blokowanie kanałów sodowych w błonach komórek nerwowych. Zablokowanie przepływu jonów
przez błonę uniemożliwia jej depolaryzację, a zatem zapoczątkowanie i przewodzenie impulsu nerwowego.
291
Innym lekiem jest kapsaicyna – jej skuteczność potwierdzono w kilku badaniach klinicznych. Powoduje piecze-
nie w miejscu aplikacji, stąd jest niechętnie używana. Pieczenie ustępuje w miarę stałego stosowania. Leczenie
kontynuuje się przez co najmniej 4 tygodnie. Jest ona antagonistą receptora waniloidowego TPRV1.
 lidokaina: 5% plaster; stosować do 3 plastrów, nie dłużej niż przez 12 h, w odstępach 24 h,

 kapsaicyna: krem 0,075% stosować co najmniej 3x dziennie; rzadsze stosowanie obniża skuteczność
TRÓJPIERŚCIENIOWE LE KI PRZECIWDEPRESYJNE
Stanowią standard w kontroli nerwobólu popółpaścowego, do którego porównuje się inne leki. Wiele badań
potwierdziło skuteczność nortryptyliny i amitryptyliny. Ich stosowanie ograniczają nasilone działania cholinoli-
tyczne (sedacja, ryzyko zaburzeń rytmu serca, spowolnienie ruchowe, wzrost masy ciała).
Stosować ostrożnie u osób w wieku podeszłym, szczególnie u chorych z łagodnym rozrostem stercza. Zaleca się
podawanie przed snem, aby ułatwić zaśnięcie.
Chorzy nietolerujący tych leków mogą odnieść większe korzyści z zastosowania wybiórczych inhibitorów wych-
wytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, takich jak duloksetyna czy wenlafaksyna.
SNRI (DULOKSETYNA, WENLAFAKSYNA)
Chociaż są mniej skuteczne w znoszeniu bólu od trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, to ich profil
działań niepożądanych jest lepszy. Działania niepożądane obejmują mdłości i zawroty głowy. Mdłości można
ograniczyć stosując lek po posiłku.
W walce z bólem wywołanym neuropatią skutecznych jest wiele leków przeciwpadaczkowych. Leki nowszej ge-
neracji, takie jak pregabalina i gabapentyna, mają mniej działań niepożądanych i nie wymagają tak ścisłego mo-
nitorowania, jak leki starszej generacji. Po ustąpieniu objawów należy stopniowo zmniejszać dawkę leku, przez
co najmniej tydzień, aby zapobiec objawom towarzyszącym wycofaniu leku.
OPIOIDY
Długotrwałe stosowanie niesie ze sobą ryzyko sedacji, zaburzenia czynności umysłowych, a nawet uzależnienia.
Opioidy charakteryzują się bezpiecznym profilem pod względem ogólnoustrojowych działań niepożądanych ze
strony serca, nerek czy wątroby. Do schematu leczenia opioidami należy włączyć profilaktyczne podawanie
środków przeczyszczających i zmiękczających kał.
Leki o mniejszym działaniu agonistycznym wobec receptora opioidowego μ i hamującym wychwyt zwrotny nor-
adrenaliny, takie jak tramadol, mogą stanowić dobrą alternatywę dla czystych opioidów. Inne opcje to np. oksy-
kodon w połączeniu z paracetamolem lub morfiną. Opioidy w połączeniu z paracetamolem są skuteczniejsze, co
pozwala na przepisywanie ich w niższych dawkach.
PREWENCJA PÓŁPAŚCA
W 2006 roku FDA zaaprobowała stosowanie szczepionki przeciwko półpaścowi. Jest to żywa atenuowana szcze-
pionka zawierająca ten sam szczep wirusa, co szczepionki przeciwko ospie wietrznej. Szczepionka była najsku-
teczniejsza w grupie 60-69 lat, skuteczność utrzymywała się przez co najmniej 4 lata od szczepienia.
Niektóre towarzystwa zalecają rutynowe szczepienie wszystkich dorosłych w wieku ≥60. r.ż. 1 dawką szcze-
pionki przeciwko półpaścowi, bez względu na to czy chorowali wcześniej na półpasiec, czy nie. Ciężkie upośle-
dzenie czynności układu odpornościowego stanowi przeciwwskazanie do szczepienia.
292
Dla wielu zakażeń wirusowych, np. gorączek krwotocznych Ebola i Marburg, żółtej gorączki, gorączki Dengi,
brak jest, jak na razie, skutecznej terapii przeciwwirusowej.
WIRUSY GRYPY
Chemioprofilaktyka zakażeń wirusami grypy nie rozwija się tak intensywnie jak chemioprofilaktyka zakażeń HIV,
HBV oraz HCV. Stosuje się inhibitory neuraminidazy: oseltamiwir i zanamiwir. Podkreśla się jednak możliwość
powstawania szczepów opornych. Wirusy A i B są przyczyną ciężkich zachorowań, które mogą osiągać rozmiary
epidemii, natomiast typ C powoduje zachorowania o lżejszym przebiegu i nie wywołuje epidemii.
ZANAMIWIR (INHALACJE) I OSELTAMIWIR (DOUSTNIE)
Są inhibitorami enzymu neuraminidazy wirusów grypy A i B, która ma podstawowe znaczenie w procesie uwal-
niania cząstek wirusowych z zakażonych komórek i ich dalszego rozprzestrzeniania się w układzie oddechowym
zakażonego człowieka. Enzym dokonuje odłączenia końcowych reszt kwasu sialowego, przez co niszczy recepto-
ry komórkowe, do których przyłącza się wirusowa hemaglutynina.
Niektóre izolaty wykazujące oporność na oseltamiwir mogą pozostawać wrażliwe na zanamiwir. Zanamiwir oraz
oseltamiwir są skuteczne wobec szczepów wirusa grypy A opornych na amantadynę i rymantadynę.
AMANTADYNA
Działa na wirusa grypy A, nie działa na wirusa grypy B, grypy rzekomej i inne wirusy RNA. Obserwuje się szybkie
wytwarzanie oporności wirusów na ten lek. Amantadyna jest również stosowana w terapii choroby Parkinsona,
ponieważ powoduje wzrost uwalniania dopaminy z neuronów OUN.
W wirusach grypy typu A do uwolnienia kwasu nukleinowego i enzymów wirusa z osłonki niezbędne jest białko
M2, które tworzy kanał jonowy, poprzez który jony wodorowe są transportowane do wirusa. Obniżenie pH
wewnątrz cząstki wirusa prowadzi do połączenia się białek strukturalnych osłonki z błoną endosomu i, w wyni-
ku tego, do usunięcia osłonki białkowej albo uwolnienia wirusowego genomu.
Amantadyna upośledza tzw. uncoating poprzez blokadę kanału jonowego utworzonego przez białko M2.
WIRUSY OPRYSZCZKI, C YTOMEGALII, OSPY WIETRZNEJ I PÓŁPAŚCA
Złoty standard stanowią acyklowir i walacyklowir. Obiecującym preparatem w leczeniu zakażeń wirusami pół-
paśca jest FV-100, a w leczeniu zakażeń wirusami cytomegalii – maribawir.
ACYKLOWIR
Syntetyczny analog deoksyguanozyny o zmodyfikowanej reszcie cukrowej, w której deoksyryboza została zastą-
piona przez acykliczny łańcuch boczny. Lek ulega aktywacji głównie w komórkach zakażonych HSV, co sprawia,
że stężenie aktywnych postaci ACV jest w tym miejscu 40-100 razy większe w porównaniu ze stężeniem w ko-
mórkach niezakażonych.
Za pomocą białka transportującego nukleozydy, ACV jest wprowadzany do komórek, gdzie ulega przekształce-
niu przy udziale kinazy tymidynowej do pochodnej fosforanowej. Kinazy komórkowe przekształcają monofosfo-
ran w difosforan, a następnie w trifosforan, który jest postacią aktywną leku.
293
Wirusowa polimeraza wprowadza do łańcucha DNA zmodyfikowany nukleozyd, hamując tym samym jego dal-
sze wydłużanie. Dzieje się tak wskutek współzawodnictwa trifosforanu ACV z trifosforanem deoksyguanozyny
podczas replikacji. Nie są one rozróżniane przez enzym wycinający z łańcucha DNA błędnie wprowadzone nu-
kleozydy, co w konsekwencji prowadzi do zakończenia syntezy łańcucha.
Podany w fazie objawów prodromalnych lub w pierwszych 24 godz. choroby znacznie przyspiesza gojenie zmian
skórnych oraz łagodzi dolegliwości bólowe. Wchłanianie leku z przewodu pokarmowego na poziomie 1-20%
oraz krótki okres półtrwania powodują konieczność częstego dawkowania.
Acyklowir należy do grupy leków mało toksycznych, pacjenci najczęściej skarżą się na bóle głowy oraz zaburze-
nia ze strony przewodu pokarmowego.
WALACYKLOWIR
Jest on w rzeczywistości L-walininowym estrem ACV, który w organizmie człowieka jest metabolizowany do
ACV i L-waliny. Takie połączenie poprawiło lipofilność oraz biodostępność po podaniu doustnym, która jest 4-
krotnie większa niż w przypadku samego ACV. Mechanizm działania oraz aktywność przeciwwirusowa VACV są
takie same jak w przypadku ACV.
Najczęstszym działaniem niepożądanym terapii VACV są bóle głowy, jednak długotrwałe podawanie dużych da-
wek u osób z obniżoną odpornością może prowadzić do ciężkiej w skutkach mikroangiopatii zakrzepowej.
PEMCYKLOWIR I FAMCYKLOWIR
Pencyklowir różni się od ACV obecnością mostka metylenowego przy acyklicznym fragmencie rybozy, natomiast
famcyklowir jest estrem pencyklowiru powstającym na drodze deacetylacji w wątrobie oraz w ścianie jelita.
Mechanizm działania obu leków jest bardzo zbliżony do ACV i polega na hamowaniu replikacji DNA wirusa przez
aktywną pochodną fosforanową.
FOSKARNET
Jest on pochodną kwasu fosfonomrówkowego, która – w odróżnieniu od powyżej opisanych leków – nie wyma-
ga do swojej aktywacji udziału kinaz. Mechanizm działania polega na zablokowaniu replikacji DNA wirusa, co
następuje dzięki wiązaniu leku z receptorem pirofosforanu polimerazy DNA. Lek odznacza się dobrą penetracją
przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy.
BRYWUDYNA
Jest ona analogiem tymidyny, który po wbudowaniu do DNA wirusa hamuje jego replikację. Lek wykazuje się
skutecznością w leczeniu zakażeń wywołanych przez HSV-1 oraz VZV, przy czym aktywność przeciw VZV jest
zdecydowanie większa w porównaniu z innymi lekami doustnymi, np. ACV, VACV czy famcyklowirem.
WIRUSY OSPY
CIDOFOWIR, ST-246, CMX001
CYDOFOWIR
Jest analogiem monofosforanu nukleozydu, który do aktywności przeciwwirusowej nie wymaga pierwszego
etapu fosforylacji. Początkowo podaje się go raz w tygodniu, a następnie co drugi tydzień. Działa również na
HSV, EBV, CMV (szczególnie zapalenie siatkówki u pacjentów z AIDS) oraz VZV.
294
LECZENIE ZAKAŻEŃ HIV
nukleozydowe inhibit. nukleotydowe inhibitory nienukleozydowe inhib.

inhibitory proteaz
odwrotnej transkryptazy odwrotnej transkryptazy odwrotnej transkryptazy
saquinavir,
zidovudine, ritonavir,
didanosine, indinavir,
nevirapine, nelfinavir,
zalcitabine,
delavirine, amprenavir,
stavudine, tenofovir
etravirine, lopinavir,
lamivudine,
efavirenz atazanavir,
zbacavir, fosamprenavir,
emtricitabine tipranavir,
darunavir
inhibitor fuzji komórek inhibitor koreceptora inhibitor integrazy
enfuvirtide maraviroc raltegravir
295
SARS COV-2
OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA LECZENIA
W każdym przypadku pojawienia się niepokojących objawów, w tym duszności, należy rozważyć hospitalizację.
W celu oszacowania konieczności skierowania chorego do szpitala, można posłużyć się skalą CRB-65 stosowaną
do oceniania wskazań do hospitalizacji u pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc.
Za każde spełniane kryterium przyznaje się 1 punkt:
 C (confusion) – zaburzenia świadomości,

 R (respiratory rate) – częstość oddechów większa lub równa 30/min.,
 B (blood pressure) – ciśnienie tętnicze krwi niższe bądź równe 90/60 mmHg,
 wiek ≥ 65 lat.
Uzyskanie chociaż 1 pkt jest wskazaniem do hospitalizacji. W stadium pełnoobjawowym, wymagającym hospi-
talizacji, oprócz metod leczenia objawowego włącza się tlenoterapię, heparynę drobnocząsteczkową, a w nie-
których przypadkach podaje się osocze ozdrowieńców (zgodne w układzie AB0).
W stadium burzy cytokinowej oraz ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), poza leczeniem włączanym w po-
przednich etapach, chorzy wymagają intensyfikacji tlenoterapii, włączenia deksametazonu lub metylopredni-
zolonu, a u przy podwyższonym stężeniu IL-6 – tocilizumabu.
POSTĘPOWANIE W ZALEŻNOŚCI OD STADIUM
STADIUM BEZOBJAWOWE/SKĄPOOBJAWOWE
SpO2 ≥95%, pacjent nie wymaga hospitalizacji
 stosować leki przeciwgorączkowe, dbać o nawodnienie,

 odpoczywać,
 kontrolować saturację i ewentualnie stosować system zdalnego alarmowania lekarzy
Nie stosujemy antybiotyków (o ile nie ma koinfekcji bakteryjnej), leków przeciwgrypowych ani GKS.
STADIUM PEŁNOOBJAWOWE (NAMNAŻANIE WIRUSA)
SpO2<95%, zwykle 1. tydzień choroby, pacjent wymaga hospitalizacji
 remdesiwir, i.v., raz dziennie lub/i

 osocze ozdrowieńców, zgodne grupowo w układzie ABO, w objętości 200-400 ml
Leczenie wspomagające:
 heparyna drobnocząsteczkowa w dawkach profilaktycznych lub terapeutycznych,

 deksametazon u pacjentów otrzymujących remdesiwir i tlenoterapię,
o od 2.-5. doby stosowania remdesiwiru do końca 2. tygodnia choroby,
 ewentualna antybiotykoterapia,
 leczenie objawowe, tlenoterapia,
 nawodnienie doustne lub dożylne.
296
STADIUM Z NIEWYDOLNOŚCIĄ ODDECHOWĄ (BURZA CYTOKINOWA)
SpO2<90%, zwykle 2. tydzień choroby, pacjent wymaga hospitalizacji
 tocilizumab (u osób z podwyższonym stężeniem IL-6) w pojedynczej dawce lub/i

 deksametazon, dożylnie 8 mg dziennie przez 5 dni, potem 4 mg dziennie przez przynajmniej 3 dni
Leczenie wspomagające:

 ewentualna antybiotykoterapia,
 leczenie objawowe,
 tlenoterapia nisko/wysokoprzepływowa,
 nawodnienie dożylne.
OSTRA NIEWYDOLNOŚĆ ODDECHOWA (ARDS)
brak efektów dotychczasowej farmakoterapii, konieczność wentylacji mechanicznej, pacjent wymaga OIT
 deksametazon i.v. 24 mg/d przez 5 dni, potem 12 mg/d przez 3 dni, następnie 4 mg/d przez 2 dni lub
 metylprednizolon, dożylnie 1 mg/kg dziennie przez 5 dni, potem 40 mg dziennie przez 3 dni, następnie
10 mg dziennie przez 2 dni
Leczenie uzupełniające:
 tlenoterapia wysokoprzepływowa,
 wentylacja mechaniczna,
 pozaustrojowa oksygenacja membranową (ECMO),
 antybiotykoterapia,
 nawodnienie dożylne.
CHLOROCHINA
Jest słabą zasadą – zostaje zatrzymana i nie może ulegać redystrybucji w zamkniętych w błonie organellach
o niskim pH (wzrost pH lizosomalnego). Indukuje hamowanie zależnej od pH fuzji i replikacji wirusa, a dodatko-
wo zaburza glikozylację receptorów komórkowych, co nie jest bez znaczenia dla działania przeciwzapalnego.
Może również hamować tworzenie wirionów w strukturach podobnych do siateczki śródplazmatycznej.
Wykazuje działanie na komórki gospodarza poprzez osłabienie ekspresji czynników prozapalnych i receptorów
komórkowych uczestniczących w progresji zapalenia, które w konsekwencji mogą wywoływać zespół ostrej nie-
wydolności oddechowej odpowiedzialny za śmiertelność związaną z infekcją koronawirusem.
Jest także inhibitorem endocytozy nanocząstek 14-2600 nm o kształtach sferycznych i dyskoidalnych. SARS CoV-
2 mieści się w tym zakresie wielkości (60-140 nm) i kształcie (sferycznym), dlatego możliwe jest, że jednym
z mechanizmów działania chlorochiny przeciwko wirusowi jest ogólny spadek zdolności do endocytozy.
Nie zmienia ekspresji ACE2 na powierzchni komórki, ale poprzez zaburzenie glikozylacji receptora ACE2 może
wpływać na wiązanie wirusa z komórką gospodarza.
Azytromycyna dodana do chlorochiny poprawiła znacznie jej skuteczność w eliminacji wirusa.
297
AZYTROMYCYNA
Azytromycyna wykazuje istotny klinicznie efekt przeciwzapalny, modyfikuje wytwarzanie biofilmu oraz nasila
fagocytozę przez makrofagi. Wykazuje zdolność hamowania chemotaksji neutrofili, co zmniejsza ich liczebność
w drogach oddechowych, a tym samym zmniejsza także ilość nadmiernie wydzielanego śluzu.
REMDESIWIR
Remdesivir został zarejestrowany ze wskazaniem do leczenia choroby COVID-19 u dorosłych oraz młodzieży
(w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 40 kg) z zapaleniem płuc, u których konieczne jest podawa-
nie tlenu. Jednak WHO wydało oświadczenie, że lek ten na obecną chwilę nie może być rekomendowany do
leczenia COVID-19 i podawanie go nie zwiększa przeżycia.
INNE METODY LECZENIA
Osocze ozdrowieńców i przeciwciała monoklonalne oraz leki, które wykazały dotychczas skuteczność w innych
infekcjach wirusowych i obiecują zmniejszenie obciążenia wirusem SARS-CoV-2, otrzymały zezwolenie na stoso-
wanie w nagłych wypadkach.
Disclaimer: pamiętajcie kiedy ten wykład został napisany – zalecenia dotyczące postępowania w COVID-19 oraz
nasza wiedza na temat tej choroby i jej leczenia zmieniały się bardzo dynamicznie. Od dłuższego czasu mamy
przecież dostępne szczepienia przeciwko SARS-COV-2. Przedstawione powyżej informacje nie są zatem zbyt ak-
tualne i nie polecam stosowania ich w praktyce bez uprzedniej weryfikacji :) .
298
FARMAKOTERAPIA KIEROWCÓW, OTC, STD, GRZYBICE, ŚWIERZB – WYKŁAD 36
LEKI A PROWADZENIE POJAZDÓW

WSTĘP
Według szacunków WHO, nawet do 20% wypadków drogowych może być wywołane przez kierowców, którzy
stosują leki niekorzystnie oddziałujące na zdolność do prowadzenia pojazdów. W ostatnich latach policyjne
kontrole pokazały, że na polskich drogach wyraźnie wyłania się problem kierowania pojazdami pod wpływem
środków działających podobnie do alkoholu i środków odurzających.
Wyniki kontroli skutkujące odpowiedzialnością prawną często związane są z małą świadomością kierujących
w zakresie niekorzystnego oddziaływania leków na zdolność do kierowania pojazdem.
MECHANIZMY DZIAŁANIA LEKÓW A ZDOLNOŚCI PROWADZENIA POJAZDÓW
Leki stosowane przez kierowców mogą w złożony sposób wpływać na ich sprawność psychofizyczną. Z praktycz-
nego punktu widzenia najistotniejsze znaczenie ma wpływ na składowe reakcji odruchowej, takie jak dopływ in-
formacji do receptora, przetwarzanie informacji, ich analiza, podejmowanie decyzji oraz wytwarzanie impulsów
odśrodkowych, a następnie przekazywanie impulsów do efektorów i realizacja impulsów nerwowych.
Istotny jest także wpływ leków na koordynację ruchów, który związany jest z ich oddziaływaniem na prze-
wodnictwo nerwowo-mięśniowe, skurcze mięśni szkieletowych oraz na czynność OUN.
Wpływ leków na receptory noradrenergiczne związany jest z osłabieniem uwagi i osłabieniem czujności. Ośrod-
kowy hamujący wpływ leków na receptory histaminowe H1 powoduje spowolnienie psychomotoryczne, zabu-
rzenia koordynacji wzrokowo-ruchowej, sedację i zaburzenia uwagi. Ośrodkowy efekt antycholinergiczny po-
woduje osłabienie mechanizmów wzbudzenia korowego oraz może powodować zaburzenia uwagi.
Opisywany jest także możliwy niekorzystny wpływ leków działających na receptory glutaminergiczne w aspek-
cie osłabienia mechanizmów przetwarzania informacji.
Za jedną z ważniejszych przyczyn wypadków drogowych uznaje się indukowane przez leki wzmożenie senności.
Ten niekorzystny efekt farmakoterapii jest najczęściej związany ze stosowaniem przez pacjentów leków prze-
ciwhistaminowych, w szczególności pierwszej generacji, klasycznych neuroleptyków, opioidowych leków prze-
ciwbólowych, a także anksjolityków.
GRUPY LEKÓW I ICH WPŁYW NA ZDOLNOŚCI PROWADZENIA POJAZDÓW
BENZODIAZEPINY
Powszechne stosowanie przez pacjentów w Polsce BZD powoduje, że obniżenie sprawności psychofizycznej in-
dukowane przez te leki jest poważnym problemem praktycznym. BZD zmniejszają w istotny sposób sprawność
psychomotoryczną, a także upośledzają uwagę, pamięć i funkcje werbalne, powodują sedację i efekt miorelak-
sacji, co także w niekorzystny sposób przekłada się na funkcje psychomotoryczne.
Dodatkowym problemem leczenia przy użyciu benzodiazepin jest fakt, że większość z nich jest metabolizowana
do aktywnych metabolitów, nierzadko o długim okresie półtrwania. A zatem zażyty lek może powodować trwa-
jący nawet do kilku dni niekorzystny wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów.
299
Większość benzodiazepin metabolizowanych jest przy udziale izoenzymów cytochromu P450, głównie izoen-
zymu CYP3A4, a zatem w przypadku równoczesnego stosowania innych leków, które hamują aktywność tego
enzymu, długość działania pochodnych benzodiazepiny może ulec dalszemu wydłużeniu.
NIEBENZODIAZEPINOWE LEKI NASENNE
Niebenzodiazepinowe leki nasenne, takie jak zolpidem, zopiklon czy zaleplon, charakteryzują się krótkim okre-
sem półtrwania, a zatem, jak można by sądzić z punktu widzenia wpływu na zdolność do prowadzenia pojaz-
dów, powinny być to leki bezpieczniejsze od benzodiazepin. Jednak w piśmiennictwie pojawiły się ostatnio do-
niesienia, że leki z tej grupy mogą być przyczyną wykonywania czynności złożonych podczas trwania snu.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Niekorzystny wpływ na prowadzenie pojazdów mogą wykazywać także leki przeciwdepresyjne, w szczególności
trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD). TLPD niekorzystnie wpływają na pamięć krótkotrwałą, pamięć
operacyjną, funkcje wykonawcze oraz funkcje przestrzenne. Dodatkowo, mogą wywoływać sedację oraz wydłu-
żać czas reakcji. Niekorzystny wpływ TLPD związany jest także z silnym efektem cholinolitycznym.
INNE LEKI DZIAŁAJĄCE NA OUN
 Wenlafaksyna może powodować zarówno bezsenność, jak i wywoływać niebezpieczne, z punktu wi-
dzenia bezpieczeństwa prowadzenia pojazdów, nagłe napady wzmożonej potrzeby snu.
 Uważać należy też u pacjentów stosujących leki przeciwpadaczkowe, głównie z efektem sedatywnym.
 Niekorzystny wpływ na prowadzenie pojazdów wykazują neuroleptyki, w szczególności klasyczne. Leki
te charakteryzują się powinowactwem do ośrodkowych receptorów H1, czego konsekwencją są sedac-
ja oraz upośledzenie funkcji zależnych od uwagi. Powinowactwo tej grupy leków do receptorów D2
związane jest z kolei ze spowolnieniem ruchowym.
 Spośród pacjentów leczonych neuroleptykami atypowymi, należy zachować ostrożność u chorych sto-
sujących olanzapinę, która wykazuje efekt sedatywny.
LEKI PRZECIWBÓLOWE
Upośledzenie zdolności do prowadzenia pojazdów obserwujemy u pacjentów przyjmujących leki przeciwbólo-

we, w szczególności: tramadol, kodeinę oraz opioidowe leki przeciwbólowe.
Niebezpieczeństwo w stosunku do zdolności bezpiecznego prowadzenia pojazdów mogą stanowić preparaty

zawierające połączenie paracetamolu i leku przeciwhistaminowego, np. dostępny na rynku polskim APAP NOC.
Lek ten w swoim składzie zawiera difenhydraminę, która wykazuje antagonizm wobec receptorów H1 i powo-
duje sedację, która może występować także w następnym dniu po zażyciu leku.
Znaczną ostrożność powinni zachować pacjenci przyjmujący flupirtynę (katadolon), lek przeciwbólowy stoso-
wany głównie w zespołach bólowych, którym towarzyszy wzmożone napięcie mięśni. Flupirtyna może powo-
dować zawroty głowy i sedację, a te działania niepożądane w niekorzystny sposób wpływają na zdolność do
bezpiecznego prowadzenia pojazdów.
LEKI ANTYHISTAMINOWE
Istotne znaczenie z uwagi na upośledzenie zdolności do prowadzenia pojazdów mechanicznych mają leki wyka-
zujące antagonizm w stosunku do receptorów H1. Receptory te zlokalizowane są w całym mózgu. Sygnał hista-
minowy w OUN uczestniczy w homeostazie endokrynologicznej, reguluje cykl sen-czuwanie.
300
Leki antyhistaminowe penetrujące do OUN upośledzają pamięć deklaratywną i proceduralną, upośledzają zdol-
ność do uczenia awersyjnego, percepcyjnego i obserwacyjnego. Zmniejszają także koncentrację uwagi i wywo-
łują sedację. Nie zawsze pamięta się, że sedatywne działanie leków przeciwhistaminowych podanych wieczo-
rem utrzymuje się przez cały dzień następny.
Na efekt sedatywny leków przeciwhistaminowych nie istnieje zjawisko tachyfilaksji. Na sedację wywołaną przez
leki przeciwhistaminowe w mniejszym stopniu wrażliwe są jednak kobiety, osoby w podeszłym wieku, pacjenci
z alergicznym nieżytem nosa oraz osoby o niskim BMI.
BARIERA KREW-MÓZG A GENERACJE LEKÓW PRZECIWHISTAMINOWYCH
Nie wszystkie leki przeciwhistaminowe przechodzą przez barierę krew/mózg, gdyż jest to zależne od powino-
wactwa tych leków do P-glikoproteiny, która jest obecna w astrocytach i jest swoistym kontrolerem przecho-
dzenia ksenobiotyków do OUN.
Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji, takie jak klemastyna, prometazyna, bromfeniramina, chlorfenira-
mina, dimetinden, dimenhydrinat, hydroksyzyna, nie wykazują powinowactwa do P-glikoproteiny, a skutkiem
tego jest dobra ich penetracja do OUN. Leki II generacji, w szczególności feksofenadyna, która jest substratem
dla P-glikoproteiny, w sytuacji gdy próbuje pokonać barierę OUN, jest aktywnie usuwana przez P-glikoproteinę.
Niewielkie ryzyko działania sedatywnego przy stosowaniu dawek terapeutycznych związane jest z podawaniem
loratadyny, desloratadyny oraz lewocetyryzyny. Wpływ cetyryzyny jest osobniczo zmienny i nie można wyklu-
czyć wystąpienia sedacji przy jej stosowaniu.
POŁĄCZENIA Z ANTAGONISTAMI RECEPTORÓW H1 W LECZENIU PRZEZIĘBIENIA
 Fervex, Theraflu Extra Grip – maleinian feniraminy,

 Gripex NOC – maleinian chlorfeniraminy,
 Disophrol – maleinian deksbromfeniraminy,
 Acatar Acti-Tabs – chlorowodorek triprolidyny
LEKI WPŁYWAJĄCE NA NAPIĘCIE MIĘŚNI POPRZECZNIE PRĄŻKOWANYCH
Z punktu widzenia zdolności do prowadzenia pojazdów, istotne znaczenie mają leki wpływające na napięcie
mięśni poprzecznie prążkowanych oraz leki, które mogą powodować dystonię. Polekowe zmiany w zakresie
napięcia mięśniowego mogą niekorzystnie wpływać na czas reakcji, znacznie go wydłużając. Pojazdów nie po-
winno się prowadzić po tetrazepamie i baklofenie. W mniejszym stopniu – po tyzanidynie i tolperyzonie.
Do leków, które mogą być przyczyną wystąpienia dystonii, zaliczamy:
 tryptany,
 karbamazepinę i fenytoinę,
 neuroleptyki,
 leki przeciwparkinsonowskie,
 antagonistów wapnia: werapamil, diltiazem, cynaryzynę,
 inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny,
 metoklopramid.
301
LEKI ANTYPARKINSONOWSKIE
Niebezpieczne z uwagi na bezpieczeństwo ruchu drogowego są działania niepożądane leków stosowanych

w chorobie Parkinsona, które powodują występowanie nadmiernej senności.
LEKI MIEJSCOWO ZNIECZULAJĄCE
O fakcie, że leki mogą niekorzystnie wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów, zapominają często den-
tyści, którzy stosują u pacjentów leki miejscowo znieczulające. Znieczulenie miejscowe, zwłaszcza okolic głowy,
powoduje ograniczenie zdolności do prowadzenia pojazdów. Jest to efekt zarówno stosowanych leków, jak
i, związanego ze strachem, bólem, a nierzadko stosowaną premedykacją, obciążenia psychicznego pacjenta.
LEKI PODWYŻSZAJĄCE CIŚNIENIE WEWNĄTRZGAŁKOWE
Niekorzystny wpływ na sprawność kierowania pojazdami wykazują leki podwyższające ciśnienie wewnątrzgał-
kowe i powodujące ubytek pola widzenia: leki parasympatykolityczne, leki przeciwhistaminowe pierwszej gene-
racji, neuroleptyki, anksjolityki, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, sterydy.
SUBSTANCJE POCHODZENIA ROŚLINNEGO
Przyczyną upośledzenia zdolności do prowadzenia pojazdów mogą być także leki roślinne zawierające w swoim
składzie kozłek lekarski (Valeriana officinalis), melisę lekarską (Mellisa officinalis), męczennicę cielistą (Passi-
flora) oraz chmiel zwyczajny (Humulus lupulus), nierzadko w Polsce zarejestrowane jako suplementy diety.
INNE SUBSTANCJE
• Należy zachować ostrożność przy używaniu preparatów zawierających guaranę, taurynę i kofeinę, któ-
re po początkowym okresie silnej stymulacji i zniesienia uczucia zmęczenia mogą powodować w póź-
niejszym okresie depresję funkcji OUN.
• Bardzo niebezpieczne jest skojarzenie leków powodujących depresję OUN z alkoholem.
• Także incydentalne nadużycie alkoholu powoduje redukcję klirensu metabolicznego wielu leków oraz
wydłużenie ich okresu półtrwania.
302
LEKI OTC
NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE
NLPZ są inhibitorami syntezy prostaglandyn, które działają poprzez hamujący wpływ na cyklooksygenazę. Ist-
nieją jej dwie izoformy – konstytutywna (COX-1) i indukowana (COX-2). Leki te wpływają na układ termoregu-
lacji, procesy zapalne oraz czucie bólu.
KWAS ACETYLOSALICYLOWY (ACARD, POLOCARD, ASPIRIN, ETOPIRYNA, POLOPIRYNA)
Jest acetylową pochodną kwasu salicylowego zaliczaną do grupy NLPZ. Środek ten działa przeciwzapalnie, prze-
ciwbólowo i przeciwgorączkowo. Przy długotrwałym stosowaniu wykazuje działanie przeciwzakrzepowe. Nie-
odwracalnie hamuje COX-1 w płytkach krwi, przez co hamuje ich agregację na okres życia płytki (ok. 7 dni).
WSKAZANIA DO STOSOWANIA ASA
• bóle różnego pochodzenia (głowy, mięśni, stawów, choroby nowotworowe),

• gorączka, przeziębienia,
• choroba reumatyczna i gośćcowa,
• prewencja zawału mięśnia sercowego,
• zapobieganie zakrzepicy małych naczyń krwionośnych.
DAWKOWANIE ASA
Dawkowanie zależne jest od efektu, który chcemy uzyskać. Dla działania przeciwpłytkowego jest to 75-300 mg,
przeciwbólowego – 150-300 mg, a przeciwzapalnego – 400-600 mg. W razie zawału podaje się jednorazową
dawkę 150-300 mg. Dawka śmiertelna wynosi 20-30 g.
• zgaga, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, owrzodzenia śluzówki żołądka,

• u chorych z dną – zwiększona retencja kwasu moczowego,
• oto toksyczność – szumy w uszach, upośledzenie słuchu, zawroty głowy,
• astma poaspirynowa,
• zespół Reye’a – ostra encefalopatia, stłuszczenie wątroby i narządów wewnętrznych
INTERAKCJE ASA
ASA hamuje działanie leków hipotensyjnych oraz osłabia moczopędne działanie furosemidu i tiazydów. Nasila
za to działanie antagonistów witaminy K, azotanów i leków przeciwcukrzycowych. W dawkach przeciwbólo-
wych zwiększa stężenie alkoholu we krwi.
METAMIZOL (PYRALGIN, PYRALGINA)
Lek z grupy NLPZ, który wykazuje silne działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, ale słabe działanie prze-
ciwzapalne, spazmolityczne i uspokajające. Działa głównie poprzez hamowanie COX w OUN. Wskazany w bó-
lach różnego pochodzenia, również o charakterze kolkowym, a także w gorączce.
303
• i.m. – doraźnie lub przewlekle, maksymalnie 1 g jednorazowo,

• i.v. – tylko doraźnie, maksymalnie 2,5 g jednorazowo
Działania niepożądane obejmują leukopenię, agranulocytozę, uszkodzenia wątroby i nerek, uszkodzenia układu
krwionośnego, zaburzenia pokarmowe, zmiany skórne, a sporadycznie, u osób nadwrażliwych na ten lek, po po-
daniu dożylnym może dochodzić do wystąpienia wstrząsu.
Metamizol nasila działanie leków przeciwzakrzepowych, doustnych leków przeciwcukrzycowych, fenytoiny oraz
sulfonamidów. Działanie metamizolu nasilają inhibitory MAO, a zwiększają – barbiturany.
IBUPROFEN (IBUPROM, BRUFEN, BUFENIK, DOLGIT, IBUFEN, NUROFEN)
Jest NLPZ, względnie słabym i nieselektywnym inhibitorem COX. Stosowany jako lek przeciwbólowy (choroby
reumatyczne, zmiany pourazowe i zapalne stawów, bóle głowy, zębów, bóle miesiączkowe) i przeciwgorączko-
wy, również u dzieci.
• dorośli:
o choroby reumatyczne: 200-800 mg, 3x na dobę,
o przeciwbólowo: 200-400 mg, 4-6x na dobę,
o bolesne miesiączki: 400 mg, 4x na dobę,
• dzieci od 6. miesiąca do 12. roku życia, przeciwgorączkowo: 5-10 mg/kg m.c.,
• miejscowo: 4-10 cm kremu wcierać w chorobowo zmienione miejsca
Ma najmniejsze spośród NLPZ ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Może
powodować odczyny alergiczne, retencję płynów, obrzęki. Przeciwwskazany w nadwrażliwości, czynnej cho-
robie wrzodowej, skazie krwotocznej. Ostrożnie w astmie, niewydolności nerek, wątroby, serca, <12. r.ż.
DIKLOFENAK (DICLAC, ITAMI, NACLOF, OLFEN, VOLTAREN)
Lek z grupy NLPZ o silnym działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Działanie leku
polega na hamowaniu COX, głównie COX-2. Wskazany w leczeniu bólu i zapalenia w RZS i ZZSK, napadach dny
moczanowej, zmianach urazowych i zapalnych stawów, w nerwobólach, zespołach korzeniowych, bólach mie-
siączkowych czy zapaleniu przydatków.
Działania niepożądane to odbijanie, niestrawność, nudności, bóle w nadbrzuszu, zaostrzenia WZJG i ChLC, ostra
niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz, zespół nerczycowy, uczuleniowe reakcje skórne, bóle i zawroty
głowy, osłabienie, zmęczenie. Przeciwwskazany przy nadwrażliwości, chorobie wrzodowej, WZJG, ciężkich zabu-
rzeniach czynności wątroby, nerek, serca oraz w III trymestrze ciąży.
Diklofenak zwiększa toksyczność metotreksatu i neurotoksyczność cyklosporyny. Zmniejsza siłę działania leków
moczopędnych i obniżających ciśnienie krwi.
NAPROKSEN (APO-NAPRO, NAPROXEN, NEOXEN)
Inhibitor COX-1 i COX-2 stosowany jako lek przeciwbólowy, przeciwzapalny, przeciwgorączkowy. Stabilizuje bło-
ny lizosomalne, wpływa hamująco na IL-1, niszczy wolne rodniki.
MELOKSYKAM (AGLAN, OPOKAN, REUMOLEX)
Stosowany jako lek przeciwzapalny i przeciwbólowy, rzadziej przeciwgorączkowy. Jest preferencyjnym inhibito-
rem COX-2. Nie stosujemy go u dzieci <15. roku życia.
304
INDOMETACYNA (ELMETACIN, INDOCOLLYRE, METINDOL)
Jest bardzo silnym inhibitorem obu cyklooksygenaz, z przeważającym działaniem na COX-1. Działa głównie prze-
ciwzapalnie. Wskazania to: przetrwały przewód tętniczy Botalla, retinopatia wcześniaków, ZZSK, RZS, dna, MIZS.
PARACETAMOL (APAP, PANADOL, PARACETAMOL, SINEBRIV)
Stosowany jako lek o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. W odróżnieniu od NLPZ, wykazuje bar-
dzo słabe działanie przeciwzapalne i nie zaburza procesu krzepnięcia krwi. Wskazany w grypie (dobry do lecze-
nia gorączki <3. r.ż.), przeziębieniu, bólach menstruacyjnych, nerwobólach, chorobie zwyrodnieniowej stawów,
bólach nowotworowych (sam lub z kodeiną/innym opioidem).
• p.o. – jednorazowo 500-1000 mg,

• p.r. – jednorazowo 1000 mg
Ma dość wąski indeks terapeutyczny – maksymalna dawka wynosi 4 g. Działania niepożądane obejmują niedo-
krwistość niehemolityczną, zahamowanie czynności szpiku, małopłytkowość, obrzęki, bóle brzucha, biegunkę,
nudności, uszkodzenie wątroby i nerek. Odtrutką jest N-acetylocysteina.
Paracetamol nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie z ASA powoduje
zwiększenie stężenia obu leków we krwi. Przewlekłe nadużywanie alkoholu zwiększa ryzyko wystąpienia działa-
nia hepatotoksycznego paracetamolu.
LEKI PRZECIWKASZLOWE
a) leki działające obwodowo (hamujące punkty kaszlowe),

b) leki działające ośrodkowo (hamujące ośrodek kaszlu)
DEKSTROMETORFAN (ACODIN, MUCOTUSSIN)
Jest pochodną morfiny o ośrodkowym działaniu przeciwkaszlowym – tłumi kaszel różnego pochodzenia poprzez
podwyższenie progu wrażliwości ośrodka oddechowego w rdzeniu przedłużonym. Nie działa przeciwbólowo ani
wykrztuśnie. Wskazany w leczeniu objawowego suchego, nieproduktywnego kaszlu różnego pochodzenia, np.
w zapaleniu gardła, oskrzeli, krtani i kaszlu opłucnowym, a także po wdychaniu substancji drażniących.
 senność, zawroty głowy, nudności,

 zaparcia lub biegunka, ból żołądka,
 reakcje alergiczne, obrzęk naczynioruchowy,
 może powodować uzależnienie.
Przeciwwskazany przy nadwrażliwości, astmie oskrzelowej, zapaleniu oskrzeli i niewydolności oddechowej.
KODEINA (THIOCODIN)
Jest eterem metylowym morfiny występującym w niewielkich ilościach w opium. Otrzymywana z morfiny. Wy-
kazuje ośrodkowe działanie przeciwkaszlowe, a także słabe działania uspokajające i przeciwbólowe. Wskazana
w suchym, uporczywym kaszlu i leczeniu bólu o umiarkowanym i dużym nasileniu (również w skojarzeniu z nie-
opioidowymi lekami przeciwbólowymi).
305
Działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, zawroty głowy, zaparcia, reakcje nadwrażliwości, euforię,
zaburzenia nastroju oraz możliwość uzależnienia psychicznego i fizycznego. Przeciwwskazana w astmie oskrze-
lowej, uzależnieniu od opioidów, przewlekłych zaparciach, ostrej niewydolności oddechowej i innych zaburze-
niach oddychania (np. rozstrzenie oskrzeli, mukowiscydoza). Nie stosować u dzieci poniżej 12. roku życia.
Kodeina nasila przeciwbólowe działanie salicylanów, potęguje również działanie antykoagulacyjne doustnych
leków przeciwzakrzepowych oraz nasila działanie inhibitorów MAO. Alkohol etylowy może potęgować działanie
uspokajające kodeiny. Leki przeciwhistaminowe I gen. i neuroleptyki nasilają jej depresyjne działanie na OUN.
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Są odwracalnymi kompetycyjnymi antagonistami receptora H1. Zmniejszają objawy alergii wywołane przez
uwalnianą w nadmiarze histaminę. Wskazane przy pokrzywkach, wysypkach, odczynach po ukąszeniu owadów,
odczynach polekowych, katarze siennym i kinetozach.
• sedacja - senność, zmęczenie, zawroty głowy

działania niepożądane • zaburzenia koordynacji
I generacji • objawy atropinopodobne
• halucynacje, drżenia, drgawki - duże dawki
• suchość w ustach
działania niepożądane • bóle i zawroty głowy, senność
II generacji • zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
 DIFENHYDRAMINA (Betardin, Apap Noc) – jest lekiem przeciwhistaminowym I generacji. Wykazuje

działanie sedatywne, przez co jest stosowana w chorobie lokomocyjnej oraz w bólu z bezsennością.
 CETYRYZYNA (Allertec, Zyrtec) – pochodna hydroksyzyny. Ma najszybsze działanie spośród leków II ge-
neracji, dlatego jest stosowana jako lek “na żądanie”. Hamuje chemotaksję eozynofili.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ (BIOPRAZOL, ESCID, RENAZOL, CONTROLOC)
Najsilniejsze z leków hamujących wydzielanie żołądkowe – zmniejszają wydzielanie kwasu solnego o 80-95%. Są
lekami prekursorowymi – w środowisku kwaśnym przekształcają się w odpowiadające im czynne substancje.
+ +
Nieodwracalnie inaktywują H /K -ATP-azę, w wyniku czego hamują wydzielanie kwasu solnego bez zmniejsze-
nia wydzielania pepsyny i zmniejszenia objętości soku żołądkowego.
Wskazane w chorobie wrzodowej, eradykacji Helicobacter pylori, refluksowym zapaleniu przełyku oraz zapobie-
ganiu owrzodzeniom żołądka wywoływanym przez NLPZ. Działania niepożądane obejmują: biegunkę, bóle brzu-
cha, nudności, wymioty, zaparcie, wzdęcia, zmęczenie, zawroty i bóle głowy, zaburzenia równowagi, zaburzenia
snu, parestezje, wzmożone wydzielanie gastryny i przerost komórek okładzinowych.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2 (FAMIDYNA, RANIGAST)
Hamują wybiórczo wydzielanie kwasu solnego i pepsyny. Wskazane w zaburzeniach dyspeptycznych, zgadze,
nadkwasocie. Działania niepożądane to reakcje nadwrażliwości, zmiany aktywności enzymów wątrobowych,
zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi, wysypka. Mają one charakter przemijający.
306
CHOROBY PRZENOSZONE
DROGĄ PŁCIOWĄ
LECZENIE KIŁY
Lekiem z wyboru w terapii wszystkich postaci kiły pozostaje podawana parenteralnie penicylina G. Wybór pre-
paratu penicyliny G (benzatynowa/debecylina, prokainowa, krystaliczna), dawki oraz czasu leczenia zależą od
okresu kiły i objawów klinicznych. Terapie kiły utajonej późnej i kiły trzeciorzędowej wymagają dłuższego poda-
wania leków, ponieważ na tym etapie choroby krętki prawdopodobnie dzielą się wolniej.
W zaleceniach podkreśla się, że łączenie penicyliny benzatynowej z prokainową i penicylinami doustnymi nie
jest wskazane. Terapie alternatywne dla penicyliny mogą okazać się również skuteczne i są zalecane chorym
uczulonym na penicylinę (z wyłączeniem ciężarnych). Od wielu lat zalecane są:
 doksycyklina – 100 mg 2x dziennie, p.o.,

 tetracyklina – 500 mg 4x dziennie, p.o.
Doksycyklina powoduje mniej objawów ubocznych z przewodu pokarmowego i jest łatwiejsza w dawkowaniu.
Możliwa jest również terapia ceftriaksonem (1-2 g i.m. lub i.v.) – nie określono jednak optymalnej dawki i czasu
leczenia. Stosowanie pojedynczej dawki azytromycyny nie powinno być leczeniem I wyboru (oporność).
KIŁA PIERWSZEGO I DRUGIEGO OKRESU, KIŁA UTAJONA WCZESNA (<1 ROKU)
Leczenie I rzutu u dorosłych:
 penicylina benzatynowa – 2,4 mln j. i.m., jednorazowo.
W razie uczulenia:
 doksycyklina – 100 mg 2x dziennie, p.o., przez 14 dni,

 tetracyklina – 500 mg 4x dziennie, p.o., przez 14 dni,
 ceftriakson – 1-2 g 1x dziennie, i.m. lub i.v., przez 10-14 dni,
 azytromycyna – 2 g, p.o., jednorazowo.
KIŁA UTAJONA PÓŹNA ( >1 ROKU)
 penicylina benzatynowa – 2,4 mln j. i.m., 3 dawki w odstępach tygodniowych.
W razie uczulenia:
 doksycyklina – 100 mg 2x dziennie, p.o., przez 28 dni,

 tetracyklina – 500 mg 4x dziennie, p.o., przez 28 dni.
Gdy penicylina benzatynowa nie jest dostępna, wytyczne europejskie zalecają penicylinę prokainową w dawce
600 tys. j. i.m. 1x dziennie przez 10-14 dni w kile wczesnej (również u ciężarnych) i 17-21 dni w kile późnej. Wy-
tyczne europejskie zalecają podawanie prednizonu 20-60 mg/d p.o. przez 3 dni, aby zapobiec reakcji Jarischa-
Herxheimera u ciężarnych oraz w kile OUN i układu sercowo-naczyniowego.
307
Reakcja Jarischa-Herxheimera następuje w ciągu 60-90 min. po podaniu antybiotyku. Zachodzi, kiedy z zabitych
antybiotykiem bakterii (najczęściej z krętków) wydzielona zostaje toksyna. Jest ona stopniowo wydalana przez
wątrobę lub nerki, a objawy reakcji pojawiają się, gdy te narządy „nie nadążają” z wydalaniem– są to: gorączka,
bóle głowy, dreszcze, bóle mięśniowe i kostne, świąd, nudności i wymioty oraz wysypki skórne.
KIŁA TRZECIORZĘDOWA
 penicylina benzatynowa – 2,4 mln j. i.m., 3 dawki w odstępach tygodniowych.
PROFILAKTYKA ZAKAŻENIA
Osoby, które miały kontakty seksualne z chorymi na kiłę pierwszego i drugiego okresu lub kiłę wczesną utajoną
w okresie 90 dni poprzedzających rozpoznanie, powinny otrzymać profilaktyczne leczenie jak w kile wczesnej,
nawet gdy badania serologiczne są ujemne.
ZAPALENIE CEWKI MOCZOWEJ
Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma genitalium
Zaleca się badanie mikroskopowe wymazu z cewki moczowej, a jako kryterium mikroskopowego rozpoznania
przyjmuje się 2 lub więcej leukocytów w polu widzenia. Za laboratoryjny wskaźnik stanu zapalnego uznaje się
również dodatni test w kierunku esterazy leukocytów lub 10+ leukocytów w moczu z pierwszego strumienia.
Główny schemat leczenia:
 azytromycyna – 1 g p.o. w jednorazowej dawce LUB

 doksycyklina – 2x 100 mg p.o. przez 7 dni.
Schematy alternatywne:
 erytromycyna – 2-4x 500 mg p.o. przez 7 dni,

 ofloksacyna – 2x 200 mg p.o. przez 7 dni,
 lewofloksacyna – 1x 500 mg p.o. przez 7 dni.
Powtórzenie badania zalecane jest u wszystkich osób po przebytym zakażeniu N. gonorrhoeae, C. trachomatis
oraz T. vaginalis po 3 miesiącach od momentu zakończenia leczenia.
CDC zaleca zawiadomienie, badanie i leczenie profilaktyczne partnerów, którzy mieli kontakty seksualne z oso-
bą zakażoną C. trachomatis lub N. gonorrhoeae w czasie 60 dni przed wystąpieniem objawów lub wykryciem
zakażenia. Partnerzy powinni być leczeni tak, jak osoby zakażone. Zalecana jest abstynencja seksualna przez 7
dni od rozpoczęcia leczenia i do czasu wyleczenia partnera.
SCHEMAT LECZENIA RZEŻĄCZKI
Leczenie podstawowe:
 ceftriakson 250 mg i.m. + azytromycyna 1 g p.o. w pojedynczej dawce LUB

 ceftriakson 500 mg i.m. + azytromycyna 2 g p.o. w pojedynczej dawce.
308
Leczenie alternatywne:
 cefiksym 400 mg p.o. + azytromycyna 1 g p.o. w pojedynczej dawce LUB

 ceftriakson 500 mg i.m. w jednorazowej dawce.
Badanie kontrolne jest zalecane 14 dni po leczeniu, jeśli utrzymują się objawy. W przypadku uczulenia na cefa-
losporyny, zalecane są gemifloksacyna 320 g + azytromycyna 2 g lub gentamycyna 240 mg + azytromycyna 2 g.
SCHEMAT LECZENIA RZĘSISTKOWICY
 metronidazol 2 g p.o. jednorazowo LUB 2x 500 mg p.o. przez 7 dni,

 tynidazol 2 g p.o. jednorazowo
OPRYSZCZKA NARZĄDÓW PŁCIOWYCH
Zakażenia w okolicy genitalnej wywołuje najczęściej drugi typ wirusa opryszczki (HSV-2), jednak w ostatnim cza-
sie proporcja ta zaczęła się zmieniać na korzyść HSV-1. HSV-1 na narządach płciowych powoduje nawroty rza-
dziej niż HSV-2. W leczeniu rekomendowane są: acyklowir, walacyklowir lub famcyklowir. Wykazują one po-
dobną skuteczność. Leczenie miejscowe nie jest zalecane.
CDC zaleca tzw. leczenie supresyjne, aby zapobiegać nawrotom u osób, u których są one częste. Stwierdzono
skuteczność i bezpieczeństwo podawania acyklowiru nawet przez 6 lat, a walacyklowiru i famcyklowiru przez
rok. Dla kobiet w ciąży z wcześniejszymi objawami nawrotowymi opryszczki CDC rekomenduje acyklowir 3x 400
mg lub walacyklowir 2x 500 mg od 36. tygodnia ciąży.
ZAKAŻENIE PIERWOTNE
 acyklowir – 3x 400 mg/d lub 5x 200 mg/d przez 7-10 dni,

 walacyklowir 2x 1000 mg p.o. przez 7-10 dni,
 famcyklowir 3x 250 mg/d p.o. przez 7-10 dni
ZAKAŻENIA NAWROTOWE
 acyklowir 3x 400 mg/d przez 5 dni lub 2x 800 mg/d przez 2 dni,
 walacyklowir 2x 500 mg/d przez 3 dni lub 1x 1000 mg/d przez 5 dni,
 famcyklowir 2x 125 mg/d przez 5 dni lub 2x 1000 mg/d przez 1 dzień
ZAKAŻENIA HPV
Znanych jest ponad 160 typów HPV, z których ok. 40 zakaża preferencyjnie okolicę narządów płciowych. Typy
onkogenne, głównie 16 i 18, wywołują większość raków szyjki macicy, prącia, sromu, pochwy i okolicy odbytu,
jak również większość przypadków śródnabłonkowych zmian przednowotworowych wysokiego stopnia. Wirusy
HPV-6 i HPV-11 odpowiadają za ponad 90% przypadków brodawek płciowych i brodawek w okolicy odbytu.
Stosowane są trzy szczepionki przeciw genitalnym typom HPV:
 dwuwalentna – HPV 16 i 18,

 czterowalentna – HPV 6, 11, 16, 18,
 dziewięciowalentna – HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58.
309
Szczepionki dwu i czterowalentna chronią przed zakażeniami HPV-16 i HPV-18, odpowiedzialnymi za ponad 70%
przypadków raka szyjki macicy, natomiast szczepionka dziewięciowalentna jeszcze dodatkowo przed 5 typami,
które są odpowiedzialne za kolejnych 15% przypadków tego raka. Dodatkowo, szczepionki chronią przed ty-
pami 6 i 11, które odpowiadają za ponad 90% przypadków brodawek płciowych.
Wszystkie szczepionki podaje się w 3 dawkach w ciągu 6 miesięcy.

Optymalny wiek zaszczepienia to 11-12 lat.
LECZENIE BRODAWEK PŁCIOWYCH
Przeparaty do stosowania samodzielnego:
 imikwimod (krem 3,75 lub 5%),

 podofilotoksyna (płyn lub krem 0,5%),
 sinekatechin (krem 15%).
Imikwimod – 5% krem jest preparatem pobudzającym miejscowy stan zapalny (poprzez produkcję cytokin,
m.in. interferonu) oraz swoistą odpowiedź immunologiczną. Stosowany jest 3x w tygodniu na noc przez okres
do 16 tygodni. Krem zawierający inikwimod 3,75% aplikuje się codziennie.
Podofilotoksyna jest substancją antymitotyczną o bliżej nieznanym mechanizmie działania. Prowadzi do nekro-
zy komórek nabłonkowych. Stosuje się ją 2x dziennie przez 3 dni z przerwą na 4 dni (max. 4 cykle). Sinekatechi-
ny (ekstrakt z zielonej herbaty) w formie 15% maści stosuje się 3x dziennie (maksymalnie przez 16 tygodni).
Procedury stosowane przez lekarzy:
 krioterapia z użyciem ciekłego azotu,

 usunięcie chirurgiczne (laseroterapia, elektrokoagulacja),
 kwas dwu- lub trójchlorooctowy (80-90% roztwór).
310
ŚWIERZB
WSTĘP
ŚWIERZBOWIEC LUDZKI
Czynnikiem etiologicznym świerzbu jest świerzbowiec ludzki (Sarcoptes scabiei var. hominis) – stawonóg. Jest
pasożytem wyłącznie ludzkim. Do zakażenia dochodzi zazwyczaj poprzez ścisły kontakt fizyczny z zakażoną oso-
bą, najczęściej podczas kontaktów seksualnych oraz wspólnego spania. Zainfekowanie możliwe jest też na dro-
dze pośredniej, poprzez styczność ze skażonymi przedmiotami (ubrania, ręczniki, pościel).
W warunkach umiarkowanych (przy temperaturze 21 st. C i wilgotności w przedziale 40-80%) pasożyt jest
zdolny do przetrwania poza organizmem gospodarza średnio 24-36 godzin. Obniżenie temperatury i wzrost wil-
gotności mogą wydłużyć ten okres nawet do tygodnia, osłabiając jednak pasożyta i uniemożliwiając wniknięcie.
OBJAWY I LOKALIZACJA ZMIAN SKÓRNYCH
Pierwsze objawy pierwotnej infekcji świerzbowcem pojawiają się zazwyczaj po 2-4 tygodniach od zakażenia,
w przypadku infekcji wtórnej – po 24 godzinach. Najbardziej charakterystycznym objawem świerzbu jest inten-
sywny świąd nasilający się po rozgrzaniu skóry, najczęściej po ciepłej kąpieli lub w nocy.
Najczęstszą lokalizacją zmian skórnych są okolice międzypalcowe rąk, powierzchnie zgięciowe nadgarstków,
pachy, ramiona, łokcie, pośladki, pachwiny, okolice kostek, brzuch, okolice zewnętrznych narządów płciowych
u mężczyzn, skóra wokół brodawek sutkowych u kobiet. U małych dzieci bardzo charakterystyczną lokalizacją są
dłoniowe powierzchnie rąk i podeszwowe stóp. Głowa, twarz i skóra pleców pozostają zazwyczaj bez zmian.
Patognomonicznym, aczkolwiek często trudnym do zauważenia, objawem skórnym są nory pasożyta (mające
długość od 1 do kilku milimetrów korytarze w naskórku), najlepiej widoczne w okolicach międzypalcowej, nad-
garstków, zewnętrznych narządów płciowych.
LECZENIE
Leczenie przeciwświerzbowe jest najczęściej leczeniem miejscowym. W Polsce stosuje się 5% permetrynę, 10%
nadtlenek benzoilu, krotamiton oraz 5-15% preparaty siarki. Środki należy nakładać na całe ciało z wyjątkiem
twarzy, po kąpieli i starannym osuszeniu, a u małych dzieci również na twarz. Należy zwrócić szczególną uwagę
na aplikację w okolicach zewnętrznych narządów płciowych, palców rąk i nóg, podpaznokciowej oraz zausznej.
PERMETRYNA (INFECTOSCAB)
Obecnie jest uznawana za najskuteczniejszą formę leczenia, przy jednoczesnej dobrej tolerancji i niskim ryzyku
działań niepożądanych (niskie wchłanianie). Rzadko obserwuje się zaczerwienienie skóry po aplikacji preparatu.
Nakłada się ją na noc, pozostawiając na co najmniej 8 godzin, a następnie zmywa. Kurację należy powtórzyć po
7 dniach. Można ją stosować u ciężarnych, w trakcie laktacji i u dzieci od 2. miesiąca życia.
Jej działanie polega na blokowaniu kanałów sodowych w organizmie pasożyta, co powoduje jego śmierć. Działa
na wszystkie stadia rozwoju pasożyta.
311
PREPARATY SIARKOWE
Wzbogacona wersja (poza siarką i podłożem zawiera dziegieć sosnowy, mydło potasowe i węglan wapnia) zna-
na jest pod nazwą maść Wilkinsona. Pomimo dobrej skuteczności wobec świerzbowca, leczenie to nie należy do
najchętniej stosowanych z uwagi na nieprzyjemne doznania estetyczne. Żółta/brunatna maść o silnym, nieprzy-
jemnym zapachu znacznie brudzi ubrania i trudno ją zmyć z powierzchni skóry.
Dość często powoduje podrażnienie i zaczerwienienie. Nakłada się ją przez 3 kolejne dni na noc, a czwartego
dnia zmywa się ją i mocno natłuszcza ciało. Można ją stosować u ciężarnych, w czasie laktacji i u dzieci.
KROTAMITON
W porównaniu z permetryną, wykazuje mniejszą skuteczność wobec świerzbowca, charakteryzuje się nato-
miast skutecznym działaniem przeciwświądowym. Można go stosować u niemowląt i dzieci, natomiast nie usta-
lono bezpieczeństwa u kobiet w ciąży. Preparat nakłada się na całe ciało przez dwa kolejne wieczory, a następ-
nie zmywa. Jest polecany do leczenia postaci guzkowej świerzbu u dzieci.
BENZOESAN BENZYLU
W postaci 25% maści jest skuteczny, ale często wykazuje działania niepożądane – podrażnienia. W Polsce dos-
tępnie jest wyłącznie stężenie 10%. Mniejsze stężenie wiąże się z lepszą tolerancją, ale jednocześnie z mniejszą
skutecznością leku wobec świerzbowca.
LECZENIE OGÓLNE
W ostatnich latach w terapii świerzbu istnieją próby podawania doustnych preparatów iwermektyny – w Polsce
jest ona niedostępna. W celu zmniejszenia wtórnej reakcji alergicznej organizmu stosuje się z dobrym efektem
leki przeciwhistaminowe. Iwermektyna należy do grupy makrocyklicznych laktonów. Związki te zostały wyizolo-
wane z hodowli bakterii z rodzaju Streptomyces. Mają one działanie antypasożytnicze.
Iwermektyna zabija pasożytnicze obleńce u człowieka – takie, jak: świerzbowiec, nużeńce, glista, węgorek jeli-
towy, włosogłówka ludzka, owsiki, wszy. Powoduje zaburzenia przewodzenia nerwowego u nicieni i stawono-
gów, co prowadzi do ich śmierci. Lek jest dobrze wchłaniany p.o. i wydalany z kałem w ciągu około 2 tygodni.
Nie należy stosować go u osób ciężko chorych, w ogólnym złym stanie zdrowia lub w razie nadwrażliwości na
lek. Nie należy stosować w trakcie ciąży ani karmienia piersią i u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg.
Dawkowanie: 0,2 mg/kg m.c. Nie należy przyjmować jedzenia na 2 h przed podaniem leku i przez 2 h po jego
podaniu. Lek stosowany jest jednorazowo, dolegliwości ustępują do dwóch tygodni. Czasami konieczne jest po-
wtórzenie kuracji po 2 tygodniach. Lek jest bezpieczny i skuteczny, w Polsce niestety nie jest zarejestrowany.
UWAGI DOTYCZĄCE LECZENIA
 Należy pamiętać, że uczucie świądu po zakończeniu leczenia świerzbu może się utrzymywać nawet do
4 tygodni po skończonej terapii i nie musi świadczyć o nieskuteczności leczenia.
 W przypadku podrażnień po leczeniu miejscowym zaleca się intensywne nawilżanie za pomocą emol-
ientów z ewentualnym zastosowaniem miejscowych kortykosteroidów o średniej sile działania.
312
 W celu zmniejszenia ryzyka nawrotów zaleca się pacjentowi, aby wyprał wszystkie ubrania oraz przed-
mioty codziennego użytku w temperaturze min. 60 st. C. Przedmioty nienadające się do prania należy
zawinąć w plastikowy worek lub wystawić np. na balkon na okres co najmniej 72 godzin.
 Wskazane jest również leczenie osób z otoczenia osoby zainfekowanej (partner seksualny, współdo-
mownicy), nawet jeżeli nie obserwuje się u nich świądu ani innych objawów. Wystarczająca jest w tym
wypadku jednokrotna aplikacja permetryny na okres 12 godzin.
313
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
WSTĘP
Sprzedaż leków przeciwgrzybiczych to szacunkowo 15-16 proc. całego rynku leków stosowanych w zakażeniach.
Obserwuje się dynamiczne – około 20-proc. rocznie – zwiększenie tej sprzedaży. Do roku 2000 dostępnych było
tylko pięć leków do leczenia grzybic głębokich:
 amfoterycyna B,  flukonazol,
 flucytozyna,  itrakonazol.
 ketokonazol,
Po kilku latach stagnacji do lecznictwa wprowadzono dwa nowe triazole, należące do tzw. II generacji: woriko-
nazol oraz posaconazol, a także trzy leki z nowej grupy echinokan: kaspofunginę, anidulafunginę i mikafunginę.
Źródłem zakażeń grzybiczych mogą być osoby chore, zwierzęta, gleba lub zainfekowane przedmioty. Organizm
człowieka staje się podatny na zakażenia grzybicze, gdy jego układ odporności jest osłabiony lub gdy występują
inne czynniki zwiększające ryzyko infekcji: stosowanie antybiotyków o szerokim zakresie działania, GKS, cyto-
statyków lub preparatów immunosupresyjnych, chemicznych środków antykoncepcyjnych.
Układ odporności pacjenta ulega osłabieniu przy cukrzycy, chorobach nowotworowych, zaburzeniach immuno-
logicznych (np. AIDS), chorobach przewlekłych (np. astma, schorzenia reumatologiczne), przy długotrwałym sil-
nym stresie, a także np. w podeszłym wieku.
Najczęstszą chorobą grzybiczą jest kandydoza.
Ze względów praktycznych, wyróżnia się dwie grupy grzybic: powierzchniowe (skóra, paznokcie, śluzówki) oraz
głębokie (układowe, uogólnione). Pierwsze mogą wywoływać ból i wpływają na kwestie estetyczne, drugie są
rzadsze, ale wywołują cięższe dolegliwości, mogąc prowadzić nawet do śmierci. Objawy są niespecyficzne: zmę-
czenie, zaburzenia koncentracji, biegunka, zaparcia, bóle stawów, ogólne złe samopoczucie.
PODZIAŁ LEKÓW
a) zaburzające syntezę elementów strukturalnych ściany komórkowej,

b) zaburzające syntezę elementów strukturalnych błony komórkowej,
c) hamujące syntezę kwasów nukleinowych,
d) hamujące syntezę białek,
e) wykazujące złożony mechanizm działania
LEKI ZABURZAJĄCE SYNTEZĘ ELEMENTÓW STRUKTURALNYCH ŚCIANY KOMÓRKOWEJ
Ściana komórkowa grzyba tworzy swego rodzaju pancerz, który pełni funkcje ochronne. W jej skład wchodzą,
w zależności od gatunku grzyba: chityna, glukany, mannany, białka i lipidy. W wyniku uszkodzenia ściany ko-
mórkowej może dojść do lizy komórki grzyba. Ściana komórkowa jest doskonałym miejscem działania leków
przeciwgrzybiczych ze względu na jej specyficzność – nie występuje ona w komórkach ludzkich.
314
ECHINOKANDINY (KASPOFUNGINA, ANIDULAFUNGINA, MIKAFUNGINA)
Preparaty te blokują enzymy, które są odpowiedzialne za wbudowywanie glukozy do fibryl, będących składnika-
mi ścian komórkowych grzybów. W wyniku niestabilności osmotycznej dochodzi do śmierci komórki grzyba.
Echinokandiny nie działają na struktury ludzkie, dlatego uważa się, że ich działania niepożądane są mniejsze.
Echinokandiny wykazują szerokie działanie przeciwgrzybicze obejmujące: Candida, w tym również gatunki opor-
ne na działanie innych leków, Aspergillus, Histoplasma, Blastomyces, a także Pneumocystis carinii. Nie działają
na Cryptococcus. Echinokandiny przewidywane są również do stosowania w terapii ogólnej.
KASPOFUNGINA
Preparat hamuje syntezę β-1,3-D-glukanu, który jest składnikiem ściany komórkowej grzybów. 41% leku wydala
się z moczem, a 34 % z kałem. Kaspofungina nie działa na cytochrom P-450.
Kaspofungina jest skuteczna w leczeniu:
 zakażeń drożdżakowych wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida (nawet szczepy non-albicans),
 zakażeń pleśniowych grzybami z rodzaju Aspergillus,
 zakażeń Histoplasma capsulatum i Coccidioides immitis.
Kaspofungina nie działa na Cryptococcus neoformans. Z uwagi na zakres działania, zalecana jest w terapii inwa-
zyjnej aspergilozy (gdy inne leki nie są skuteczne) oraz w ciężkich zakażeniach drożdżakowych (kandydoza uo-
gólniona, zapalenie drożdżakowe j. ustnej, gardła i przełyku).
Dawka nasycająca to 70 mg, a później podaje się: m.c. <80 kg – 50 mg/d, m.c. >80 kg – 70 mg/d.
MIKAFUNGINA
Jest ostatnio wprowadzonym do lecznictwa preparatem z tej grupy, mającym wysoką aktywność przeciwgrzybi-
czą w stosunku do Candida sp., Aspergillus sp. potwierdzoną w badaniach in vitro. W porównaniu z amfotery-
cyną B, mikafungina jest dużo bezpieczniejsza w terapii. Uważa się, że mikafungina może być nową opcją tera-
peutyczną w przypadku zakażeń drożdżakowych przełyku u chorych na AIDS.
Podawana jest parenteralnie w dawce dobowej 50-100 mg.
PREPARATY ZABURZAJĄCE SYNTEZĘ ELEM. STRUKTURALNYCH BŁONY KOMÓRKOWEJ
Błonę komórkową cechuje tzw. półprzepuszczalność, dzięki czemu spełnia ona funkcję kontrolną przy przenika-
niu składników do komórek. Stosując preparaty z tej grupy, wykorzystuje się różnice w strukturach białkowo-
lipidowych błony komórkowej grzyba i gospodarza.
Szczególnie ważne są tu związki steroidowe, które stanowią aż 25% błony komórkowej. Dominującym związ-
kiem steroidowym w błonie u ludzi jest cholesterol, natomiast w błonie grzybów jest nim ergosterol.
ANTYBIOTYKI POLIENOWE (MAKROLIDY POLIENOWE)
Mechanizm działania antybiotyków polienowych polega na tworzeniu kompleksów ze sterolami występującymi

w błonie komórkowej grzyba. Kompleksy takie kumulują się w błonie komórkowej grzyba, zwiększając jej prze-
puszczalność, co w konsekwencji prowadzi do obumierania komórki grzyba.
315
AMFOTERYCYNA B
Ten antybiotyk jest stosowany w zagrażających życiu infekcjach wywoływanych przez:
 Cryptococcus neoformans,  Histoplasma capsulatum

 Candida albicans,  Aspergillus fumigatus.
Działanie amfoterycyny B polega na wiązaniu ergosterolu, co skutkuje powstawaniem porów w błonie komór-
kowej grzybów i zwiększeniem jej przepuszczalności, a następnie wywołaniem lizy komórek. Pobudza ona ko-
mórki człowieka do uwalniania cytokinin, co wywołuje działania niepożądane: gorączkę, dreszcze, nudności, wy-
mioty, bóle mięśni i stawów, ból głowy. Preparat podawany w dużych dawkach wiąże cholesterol.
Amfoterycyna B podawana dożylnie występuje w postaci:
 konwencjonalnej (AmBD),
 liposomalnej (LAmB),
 lipidowego kompleksu (ABLC),
 rozproszonego roztworu koloidalnego (ABCD).
NATAMYCYNA
Działa w zakażeniach wywołanych przez Candida spp., Fusarium spp., Trichomonas vaginalis. Jest stosowana
miejscowo w drożdżycach, grzybicach skóry i paznokci, zapaleniu rogówki oraz rzęsistkowicy pochwy.
NYSTATYNA
Działa w zakażeniach wywołanych przez Candida spp., zwłaszcza w kandydozach jamy ustnej, przewodu pokar-
mowego, układu moczowo-płciowego, skóry, gałek ocznych i paznokci. Jest także stosowana w profilaktyce za-
każeń grzybiczych po leczeniu antybiotykami o szerokim zakresie działania oraz u chorych z nowotworami (bia-
łaczką) przygotowywanych do operacji. Nie wykazuje działania wobec bakterii ani pierwotniaków.
Stosuje się ją głównie na skórę i błony śluzowe. Nie wchłania się z przewodu pokarmowego.
TRICHOMYCYNA (HACHIMYCYNA), PECILOCYNA
Trichomycyna stosowana jest ogólnie i miejscowo w drożdżycach, rzęsistkowicy, a także w grzybicach skóry wy-
wołanych przez Trichophyton spp. Pecilocyna jest stosowana wyłącznie miejscowo.
ALLILOAMINY
TERBINAFINA
Mechanizm przeciwgrzybiczego działania terbinafiny nie został w pełni ustalony. Wiadomo, że wybiórczo hamu-
je biosyntezę steroli w błonie komórkowej grzybów w wyniku hamowania aktywności epoksydazy skwalenowej.
Wywołuje niedobór ergosterolu i gromadzenie się skwalenu (który jest substratem dla tego enzymu) w komór-
ce, co powoduje śmierć komórki grzyba.
Terbinafina działa w zakażeniach wywołanych przez:
 Trychophyton mentagrophytes,  Trychophyton verrucosum,

 Trychophyton rubrum,  Trychophyton violaceum.
Jest stosowana doustnie w zakażeniach grzybiczych skóry i paznokci.
316
NAFTYNINA
Działa na:
 dermatofity (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp.),

 grzyby pleśniowe (Aspergillus spp.),
 drożdżaki (Candida spp., Pityriasis versicolor).
Wykazuje także działanie przeciwbakteryjne wobec niektórych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych oraz
działanie przeciwzapalne, prowadzące do szybkiego ustąpienia świądu. Naftynina jest stosowana w grzybicy
skóry gładkiej, pachwin, dłoni, stóp (także ze stanem zapalnym), kandydozie skóry i łupieżu pstrym.
AMOROLFINA
Działa w zakażeniach wywołanych przez:
 Dermatophytes,
 Blastomyces dermatitidis,
 Candida spp.,
 Histoplasma capsulatum,
 Sporothrix schenckii.
Stosowana jest wyłącznie miejscowo w grzybicy i drożdżycy skóry oraz w grzybicy paznokci. Mechanizm działa-
nia polega na hamowaniu redukcji w położeniu δ-14 i izomeryzacji w położeniach δ-7 i 8 sterolu. Wywołuje to
zmniejszenie stężenia ergosterolu i kumulację ignosterolu w błonie grzyba. Błona ulega uszkodzeniu.
AZOLE
Obecnie uważa się, że są najskuteczniejszymi syntetycznymi lekami przeciwgrzybiczymi. Podobnie jak inne sub-
stancje lecznicze z grupy zaburzających syntezę elementów błony grzyba, hamują syntezę ergosterolu.
Azole hamują izoenzym 14-α-demetylazę cytochromu P-450. Atom azotu cząsteczki azolu wiąże się z żelazem
hemu cytochromu P-450, hamując podczas komórkowej syntezy ergosterolu demetylację w położeniu 14 ste-
rolu. W ten sposób ulega zmniejszeniu zawartość ergosterolu w błonie komórkowej grzyba oraz dochodzi do
kumulacji toksycznego produktu pośredniego, zawierającego grupę metylową w położeniu 14.
Wadą azoli jest hamowanie aktywności innych enzymów cytochromu P-450, uczestniczących w syntezie hormo-
nów w organizmie człowieka oraz biorących udział w metabolizmie wielu leków.
Azole to wspólna nazwa dwóch grup syntetycznych produktów leczniczych, pochodnych imidazolu i triazolu.
Imidazol i triazol różnią się liczbą atomów azotu w pięcioczłonowym heterocyklicznym pierścieniu aromatycz-
nym. W pierścieniu imidazolu występują dwa, a w pierścieniu triazolu – trzy atomy azotu.
a) Pochodne imidazolu zawierające w cząsteczce pierścień imidazolu, wykazują szeroki zakres działania
wobec większości grzybów patogennych u ludzi.
b) Pochodne triazolu charakteryzują się większą selektywnością działania, wykazują niewielki wpływ na
biosyntezę hormonów steroidowych u ludzi, lepiej wchłaniają się z przewodu pokarmowego, dobrze
przenikają do wielu tkanek i płynu mózgowo-rdzeniowego.
Po podaniu dużych dawek niektórych pochodnych imidazolu, np. butokonazolu, klotrimazolu, mikonazolu, tio-
konazolu czy sulkonazolu, uaktywnia się dodatkowy mechanizm ich działania grzybobójczego. Polega on na bez-
317
pośrednim działaniu fizykochemicznym na błonę komórkową, wywołującym reakcję pomiędzy substancją lecz-
niczą a nienasyconymi kwasami tłuszczowymi wchodzącymi w skład błony komórkowej.
Zakres działania azoli jest bardzo szeroki i dotyczy większości grzybów patogennych u ludzi. Ponadto, niektóre
leki z tej grupy wykazują działanie przeciwbakteryjne i przeciwpierwotniakowe.
TIOKONAZOL (POCHODNA IMIDAZOLU)
Wykazuje szeroki zakres działania, m.in. w zakażeniach wywołanych przez:
 Dermatophyta,
 Malassezia farfur,
 Candida albicans.
W badaniach in vitro wykazano, że działa również na niektóre bakterie Gram-dodatnie. Tiokonazol jest stoso-
wany miejscowo, głównie w skórnych zakażeniach grzybiczych, drożdżycy i rzęsistkowicy pochwy. Maksymalne
działanie grzybobójcze tiokonazolu występuje przy pH równym 7, natomiast jego działanie fungistatyczne nie
zależy od pH. Preparaty tiokonazolu mogą być stosowane dopochwowo, gdzie występuje kwaśne środowisko.
SERTAKONAZOL (POCHODNA IMIDAZOLU)
Jest stosowany miejscowo, w postaci kremów, w grzybicach skóry i przydatków wywołanych przez:
 Trichophyton rubrum,
 Trichophyton mentagrophytes,
 Epidermophyton floccosum.
EKONAZOL (POCHODNA IMIDAZOLU)
Jest stosowany miejscowo. Ma zastosowanie w leczeniu grzybiczych zakażeń skóry i błon śluzowych, a także
w grzybicy paznokci. Wykazuje działanie przeciwgrzybiczne wobec:
 Candida spp.,
 Coccidioides immitis,
 Cryptococcus neoformans,
 Dermatophytes,
 Actinomycetes oraz grzybów nitkowatych.
Działa także na niektóre bakterie Gram-dodatnie.
FENTIKONAZOL (POCHODNA IMIDAZOLU)
Jest podawany miejscowo w drożdżycowych zapaleniach sromu i pochwy. Obecnie nie jest szeroko stosowany,
gdyż wykazuje podobne działanie do innych powszechnie stosowanych leków, a jest od tych leków droższy.
W niektórych badaniach wykazano, że fentikonazol może być skuteczniejszy od klotrimazolu czy mikonazolu,
ponieważ działa od nich szybciej.
318
IZOKONAZOL (POCHODNA IMIDAZOLU)
Jest stosowany miejscowo w grzybicach pochwy oraz w grzybicach skóry. Wykazuje szeroki zakres działania,
m.in. w zakażeniach wywołanych przez:
 Candida spp.,
 Dermatophytes,
 Malassezia furfur
oraz niektóre bakterie Gram-dodatnie. Izokonazol jest jednym z najbardziej skutecznych leków w zakażeniach
wywołanych przez Candida albicans.
MIKONAZOL (POCHODNA IMIDAZOLU)
Jest stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych przez Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Pseudalle-
scheria boydii oraz niektóre bakterie Gram-dodatnie. Mikonazol jest stosowany miejscowo i ogólnie w droż-
dżycach, grzybicach skóry oraz w łupieżu. Aplikowany dożylnie jako lek drugiego rzutu, a czasem też doustnie
(w grzybicach o łagodnym przebiegu).
Mikonazol, podobnie jak ketokonazol lub klotrimazol, może być podawany w łojotokowym zapaleniu skóry lub
w trądziku pospolitym w maściach lub kremach, jednocześnie z hydrokortyzonem.
SULKONAZOL (POCHODNA IMIDAZOLU)
Jest stosowany miejscowo w leczeniu zakażeń wywołanych przez Dermatophytes, Candida spp., Malassezia fur-
fur. W badaniach klinicznych wykazano, że jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania są podobne do in-
nych miejscowo stosowanych pochodnych imidazolu. Rzadziej od innych preparatów imidazolu wykazuje draż-
niące działanie na skórę i błony śluzowe.
KLOTRIMAZOL (POCHODNA IMIDAZOLU)
Jest stosowany miejscowo, podobnie jak ketokonazol, w leczeniu grzybic skóry i łupieżu. Preparaty złożone za-
wierające klotrimazol i hydrokortyzon stosowane są w łojotokowym zapaleniu skóry. Klotrimazol stosowany
jest w rzęsistkowicy, gdy inne zwykle stosowane w tym przypadku leki są przeciwwskazane.
KETOKONAZOL (POCHODNA IMIDAZOLU)
Jest stosowany miejscowo i ogólnie. Wykazuje szeroki zakres działania w zakażeniach wywołanych przez Blas-
tomyces dermatidis, Candida spp., Coccidioides immitis, E. floccosum, H. capsulatum, Malassezia spp., M. canis,
Paracoccidioides brasiliensis, T. mentagrophytes, T. rubrum, Aspergillus spp., C. neoformans, Sporothrix schen-
ckii, pierwotniaki Acanthamoeba spp. oraz niektóre bakterie Gram-dodatnie.
Ketokonazol jest podawany doustnie w grzybicach powierzchownych skóry, włosów i paznokci wywołanych
przez dermatofity i drożdżaki (dermatomikozy, łupież pstry, przewlekłe kandydozy śluzówek, drożdżyce j. ustnej
i p. pokarmowego, przewlekłe nawracające drożdżyce pochwy – jeśli leczenie miejscowe jest nieskuteczne)
oraz w grzybicach układowych (kandydoza, histoplazmoza, (para)kokcydioidomikoza, blastomikoza,).
Ponadto, stosuje się go w zapobieganiu zakażeniom grzybiczym u pacjentów ze zmniejszoną odpornością (np.
w przebiegu AIDS, chorób nowotworowych).
Ukazują się doniesienia o opornych na ketokonazol Candida albicans.
319
Ketokonazol jest przykładem leku, którego pewne działania niepożądane wykorzystano w lecznictwie.
 Lek ten powoduje występowanie zab. hormonalnych wynikających z hamowania syntezy steroidów
oraz osłabienie odpowiedzi kortyzonu na ACTH, co zastosowano w leczeniu choroby Cushinga.
 Ketokonazol stosowany długotrwale blokuje syntezę testosteronu, co zostało wykorzystane w leczeniu
przedwczesnego rozwoju płciowego oraz u niektórych pacjentów z nowotworem prostaty.
Ketokonazol jest lekiem o szerokim zakresie działania przeciwgrzybiczego, jednak duża liczba przypadków zapa-
lenia wątroby oraz zaburzeń syntezy testosteronu i 17-estradiolu powodują, że jego ogólne stosowanie ograni-
czono do głębokich zakażeń grzybiczych i powierzchniowych infekcji opornych na inne leczenie.
KETOKONAZOL JEST SILNYM INHIBITOREM CYTOCHROMU P450!
Lek należy przyjmować podczas posiłku. W trakcie leczenia nie wolno pić alkoholu ze względu na ryzyko wystą-
pienia reakcji disulfiramowej (zaczerwienienie twarzy, ból głowy, nudności, wymioty, trudności w oddychaniu).
WORIKONAZOL (POCHODNA TRIAZOLU)
Worikonazol jest stosowany dożylnie lub doustnie w aspergilozie, w zakażeniach drożdżycowych opornych na
flukonazol oraz w ciężkich zakażeniach wywołanych przez Scedosporium i Fusarium spp. Opisano występowanie
poważnych zaburzeń czynności wątroby, w tym przypadki śmiertelne, po podaniu worikonazolu.
Lek stosuje się miejscowo w postaci kremów i szamponów w leczeniu grzybic skóry (tułowia, podudzi, rąk oraz
stóp) wywołanych przez dermatofity i drożdżaki, łupieżu pstrego oraz łojotokowego zapalenia skóry.
Worikonazol to lek strukturalnie podobny do flukonazolu, który zmodyfikowano przez podstawienie pierścienia
fluoropirymidynowego w miejsce jednej z grup azolowych (co spowodowało poszerzenie zakresu działania leku)
i przez dodanie grupy α-metylowej (dzięki czemu worikonazol ma działanie bakteriobójcze w stosunku do grzy-
bów z rodzaju Aspergillus i innych grzybów pleśniowych).
Lek jest szczególnie przydatny w leczeniu bardzo ciężko przebiegającej grzybicy oportunistycznej, na którą nie
działają starsze leki przeciwgrzybicze. Jest aktywny wobec wszystkich grup, na jakie podzielono grzyby chorobo-
twórcze (pleśnie, grzyby dożdżakopodobne, grzyby dimorficzne i dermatofityczne), z wyjątkiem zygomykoz
(Mucor, Rhizopus, Absida). Ma zatem bardzo szeroki zakres działania.
Worikonazol wpływa na układ cytochromu P450. Lek może powodować zaburzenia widzenia, zmiany skórne
oraz nieprawidłowości testów wątrobowych (przed i w czasie terapii wymagane jest ich monitorowanie).
FLUKONAZOL (POCHODNA TRIAZOLU)
Jest stosowany przede wszystkim w zakażeniach grzybiczych błon śluzowych i skóry, a także w uogólnionych
infekcjach wywołanych przez:
 Blastomyces dermatitidis,  Epidermophyton spp.,

 Candida spp.,  Histoplasma capsulatum,
 Coccidioides immitis,  Microsporum spp.,
 Cryptococcus neoformans,  Trichophyton spp.
Stosowany w kandydozie jamy ustnej, gardła, przełyku, dróg moczowych, skóry i błon śluzowych, grzybicy skóry
gładkiej, pachwin, stóp, łupieżu pstrym, a u dzieci w kandydozach układowych, kryptokokozie oraz w profilakty-
ce zakażeń grzybiczych.
320
RAWUKONAZOL (POCHODNA TRIAZOLU)
Rawukonazol strukturalnie przypomina flukonazol i worikonazol. Działa przeciwgrzybiczo w zakażeniach wywo-

łanych przez Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Dermatophytes.
ITRAKONAZOL (POCHODNA TRIAZOLU)
Podobnie jak flukonazol, wykazuje szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego: Aspergillus spp., Candida spp.,
Cryptococcus neoformans, Malassezia farfur, Histoplasma capsulatum, Epidermophyton spp., Blastomyces der-
matitidis, Coccidioides immitis, Trichophyton. Wykazuje słabe działanie na pierwotniaka Leishmania spp.
Jest stosowany ogólnie w grzybicy pochwy i sromu, łupieżu pstrym, zakażeniach skóry wywołanych przez der-
matofity, grzybicy paznokci wywołanej przez dermatofity lub drożdżaki, grzybiczym zapaleniu rogówki, kandy-
dozie jamy ustnej. Podawany jest też w grzybicach układowych (m.in. w aspergilozie, kandydozie, kryptokokozie
– także w kryptokokowym ZOMR, histoplazmozie, sporotrychozie, parakokcydioidomykozie, blastomykozie).
POSAKONAZOL (POCHODNA TRIAZOLU)
Powstał przez modyfikację struktury itrakonazolu. Lek, poza grzybami, wobec których aktywny jest worikona-
zol, działa także w zygomykozach. Lek może być stosowany u chorych z ciężkim upośledzeniem odporności.
PREPARATY HAMUJĄCE SYNTEZĘ KWASÓW NUKLEINOWYCH
FLUCYTOZYNA
Substancja ulega deaminacji do 5-fluorouracylu, który wbudowuje się do RNA komórki grzyba, uniemożliwiając
w ten sposób prawidłową syntezę białek. Zakres działania flucytozyny jest wąski i dotyczy drożdżaków. Zaletą
tego leku jest mała toksyczność, natomiast wadą jest szybko pojawiająca się oporność grzybów.
Jako związek nasilający działanie flucytozyny stosowany był Levorin (lewofolinat wapnia), lecz został on wycofa-
ny z leczenia grzybic ze względu na dużą toksyczność.
Podawana co 6 godzin w dawce 150-200 mg/kg m.c./d.
LEKI HAMUJĄCE SYNTEZĘ BIAŁEK
AZOKSYBACYLINA
Substancja ta hamuje syntezę aminokwasów zawierających siarkę.
LEKI O ZŁOŻONYM MECHANIZMIE DZIAŁANIA
GRYZEOFULWINA
Jest przedstawicielką antybiotyków spiranowych. Wykazuje wąski zakres działania, co ogranicza jej stosowanie
do zakażeń dermatofitami (Microsporum sp., Trichophyton sp., Epidermophyton sp.). Po pierwsze, hamuje syn-
tezę chityny (uszkodzenie ściany komórkowej), po drugie – hamuje syntezę RNA, zaburzając produkcję białek
w komórkach grzyba. Nie działa na drożdżaki ani na grzyby drożdżakopodobne.
321
Gryzeofulwina po podaniu doustnym odkłada się w nowo tworzonej keratynie i powoli przenika z głębszych
warstw skóry, dzięki czemu jej działanie terapeutyczne może utrzymywać się przez kilka miesięcy. Zrogowaciałe
zakażone warstwy skóry muszą zostać złuszczone, dlatego proces zdrowienia jest powolny. Wadami gryzeo-
fulwiny są konieczność jej długotrwałego stosowania i powolne wydalanie substancji z organizmu.
Nie mniej niż 10 mg/kg m.c./d, czyli 0,5-1,0 g/d pojedynczo lub w dawkach podzielonych.
CYKLOPIROKS
Wykazuje działanie grzybobójcze wobec:
 drożdżaków (Candida albicans, Malassezia furfur),

 dermatofitów (Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, M. canis).
Wywiera także działanie przeciwbakteryjne wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.
Zastosowany na skórę łatwo przenika przez warstwę rogową naskórka do skóry właściwej, osiągając w niej stę-
żenie terapeutyczne. Stosowany jest w grzybicach skóry gładkiej i owłosionej (lek I rzutu w wywołanych przez
wrażliwe dermatofity kandydozie skóry, łupieżu pstrym, grzybicy tułowia, goleni, pachwin i stóp oraz lek II rzu-
tu w grzybicy paznokci).
Stosowany wyłącznie miejscowo – krem, żel, zawiesina, lakier do paznokci, szampon.
322
INTERAKCJE LEKÓW – WYKŁAD 37
INTERAKCJE LEKÓW
INTERAKCJA
Interakcja polega na wzajemnym oddziaływaniu zawartych w lekach substancji czynnych. Efektem jest osłabia-
nie bądź nasilanie działania poszczególnych leków. Wyróżniamy interakcje:
 farmaceutyczne,
 farmakodynamiczne,
 farmakokinetyczne.
INTERAKCJE FARMACEUTYCZNE
Mianem tym określamy zmiany dostępności farmaceutycznej leków zachodzące w fazie przygotowywania pre-
paratów (do wlewów, iniekcji dożylnych), np.

2+ 2+
nie można łączyć tetracyklin z płynem wieloelektrolitowym – zawiera jony Ca i Mg ,
 łączenie w jednej strzykawce aminoglikozydów i penicylin,
 łączenie cieczy niemieszających się (roztworów wodnych i olejowych),
 zmniejszenie/utrata siły działania w wyniku zmieszania leku ze środkiem o działaniu adsorpcyjnym (np.
alkaloidów z węglem leczniczym lub wodorotlenkiem glinu).
INTERAKCJE FARMAKODYNAMICZNE
Występują, jeśli leki działają na ten sam receptor, narząd wykonawczy lub procesy sprzężenia zwrotnego.
 Działanie synergistyczne występuje, gdy spodziewana, charakterystyczna dla danego leku reakcja orga-
nizmu jest istotnie zwiększona przy jednoczesnym podawaniu z inną substancją.
 Synergizm addycyjny (sumowanie) – reakcja organizmu jest równa sumie działania poszczególnych
substancji, np. teofilina + kofeina.
 Synergizm hiperaddycyjny (potęgowanie) – działanie leków jest większe niż przewidywana suma dzia-
łań każdego z nich, np. alkohol + barbiturany, kofeina + kwas acetylosalicylowy.
Przykłady interakcji farmakodynamicznych to nasilenie działania ototoksycznego aminoglikozydów, cefalospo-

ryn i diuretyków pętlowych, zwiększone ryzyko krwawień przy łączeniu doustnych antykoagulantów i ASA (ha-
mowanie agregacji płytek i wytwarzania protrombiny), przeciwstawny wpływ na poziom cukru (nieselektywne
β-blokery opóźniają reakcję hipoglikemiczną na insulinę i maskują objawy hipoglikemii).
INTERAKCJE FARMAKOKINETYCZNE
ETAP WCHŁANIANIA
Znaczenie ma m.in. zmiana perystaltyki przewodu pokarmowego, np. metoklopramid (działanie prokinetyczne
– krótszy czas wchłaniania) zmniejsza wchłanianie doustnych antykoagulantów, leków antykoncepcyjnych czy
digoksyny. Leki antycholinergiczne mogą z kolei nasilać wchłanianie niektórych leków.
Zmiany pH soków żołądkowego i jelitowego mają wpływ na jonizację i rozpuszczalność. Alkalizacja (pokarm, IPP
i inne leki alkalizujące) zwiększa wchłanianie doustnych leków hipoglikemizujących. Jednocześnie może ona ob-
niżać wchłanianie NLPZ (wchłaniają się one głównie w środowisku kwaśnym).
323
 Tworzenie połączeń jonowych i chelatowych (niewchłanialnych) ma znaczenie np. gdy powstają kom-
pleksy tetracyklin z jonami Ca²⁺ (nabiał), Fe⁺², Mg²⁺, Al³⁺.
 Wchłanianie leków (np. doustnych antykoagulantów) jest zaburzane przez żywice jonowymienne.
 Zmiana flory bakteryjnej ma wpływ na biotransformację leków – np. aminoglikozydy wyjaławiają prze-
wód pokarmowy z bakterii produkujących wit. K i mogą nasilać działanie doustnych antykoagulantów.
ETAP TRANSPORTU
Przykładowe interakcje na tym etapie to wypieranie leków o mniejszym powinowactwie do białek przez leki
o większym powinowactwie, czego efektem jest wzrost stężenia wolnej frakcji tych pierwszych i nasilenie ich
działania. Ryzyko tych interakcji zmniejsza stosowanie leków skutecznych już w małych dawkach.
leki wypierające leki wypierane

NLPZ doustne antykoagulanty
sulfonamidy doustne leki hipoglikemizujące
chinidyna leki przeciwpadaczkowe
werapamil penicyliny
amiodaron digoksyna
NLPZ zwiększają wolną frakcję pochodnych sulfonylomocznika i zwiększają ryzyko hipoglikemii. NLPZ, sulfon-
amidy oraz doustne leki hipoglikemizujące zwiększają wolną frakcję pochodnych kumaryny (wyparcie z połą-
czeń z białkami tylko 3% warfaryny zwiększa 2-krotnie stężenie jej formy aktywnej). Ponadto, NLPZ mają własne
działanie p/zakrzepowe (hamują syntezę protrombiny i TXA2).
ETAP METABOLIZMU
Podstawową rolę odgrywa tu cytochrom P450. Jest to zespół enzymów biorących udział w utlenianiu substan-
cji, co przygotowuje je do wydalenia. Składa się z wielu izoenzymów, z których najważniejsze to CYP: 1A2, 3A4,
2C9, 2D6, 2E1. Najważniejszą rolę w metabolizmie leków (i ich interakcjach) odgrywa izoenzym CYP3A4 (stano-
wi ok. 30% aktywności wszystkich izoenzymów w wątrobie i 50% aktywności w ścianie jelita).
Ważne interakcje dotyczą sytuacji, kiedy stosowane są leki metabolizowane przez dany izoenzym (substraty)
łącznie z jego induktorami (osłabienie działania leku) lub inhibitorami (nasilenie działania leku)
wybrane inhibitory CYP3A4 wybrane induktory CYP3A4

fluoksetyna, paroksetyna, sertralina
barbiturany (głównie fenobarbital)
cipro/norfloksacyna, klarytromycyna, erytromycyna
fenytoina, karbamazepina
flukonazol, itrakonazol, ketokonazol
rifampicyna
cymetydyna, ranitydyna
prednizon, deksametazon
diltiazem, werapamil, nifedypina
wyciąg z dziurawca
sok grejfrutowy
Substancje te hamują przemiany leków, które są me- Substancje te nasilają przemiany leków, które są me-
tabolizowane przez ten cytochrom (substraty). tabolizowane przez ten cytochrom (substraty).
Powoduje to wzrost ich stężenia w surowicy. Powoduje to zmniejszenie ich stężenia w surowicy.
Wybrane przykłady substratów CYP3A4:
leki przeciwdepresyjne amitryptylina, fluoksetyna, sertralina, wenlafaksyna

benzodiazepiny diazepam, nitrazepam, alprazolam, estazolam
antybiotyki azytromycyna, klarytromycyna, erytromycyna
leki antyarytmiczne amiodaron, chinidyna, propafenon
blokery kanałów wapniowych amlodypina, nifedypina, diltiazem, werapamil
statyny atorwastatyna, lowastatyna, siwastatyna
324
leki antyhistaminowe loratadyna, terfenadyna, ebastyna

inne IPP, cisaprid, doustne antykoagulanty
INTERAKCJE A RYZYKO ARYTMII POLEKOWEJ
Głównym niebezpieczeństwem jest ryzyko wywołania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (wy-
nik wydłużenia odstępu QT). Leki te były już wymienione w wykładzie o arytmiach, ja pierdolę, ile razy można.
Arytmia taka może wystąpić jako wynik sumowania działań niepożądanych leków wydłużających odstęp QT, np.
chinidyna/amiodaron + erytromycyna/klarytromycyna, lub stosowania leków hamujących CYP3A4 łącznie z le-
kami wydłużającymi QT metabolizowanymi przez ten cytochrom, np. chinidyna/amiodaron + ketokonazol.
Przyczyną mogą być też leki powodujące hipokaliemię i hipomagnezemię – stany predysponujące do powstania
torsade de pointes (np. glikokortykosterydy, diuretyki, leki przeczyszczające).
WYBRANE INTERAKCJE LEKÓW
NLPZ
NLPZ zmniejszają skuteczność diuretyków pętlowych i IKA (leki te zwiększają diurezę, rozszerzając naczynia ner-
kowe przy udziale prostaglandyn, których wytwarzanie hamują NLPZ). Ponadto, stosowanie NLPZ z diuretykami
pętlowymi i IKA zwiększa ryzyko nefrotoksyczności.
 Diuretyki pętlowe + aminoglikozydy lub cefalosporyny III generacji powodują zwiększenie ryzyka wys-
tąpienia nefro- i ototoksyczności.
 NLPZ nasilają działanie heparyn drobnocząsteczkowych (zwiększone ryzyko krwawień).
 NLPZ mogą nasilać działanie doustnych leków hipoglikemizujących (wypieranie z połączeń z białkami –
najsilniej: diklofenak, naproksen, meloksykam, ibuprofen).
POCHODNE KUMARYNY
Doustne antykoagulanty antagonizują witaminę K, estrogeny i glikokortykosterydy – leki te zwiększają stężenie

protrombiny i innych czynników krzepnięcia. Wcześniej omówiono czynniki zmniejszające wchłanianie tych le-
ków (np. żywice jonowymienne) oraz nasilające ich działanie poprzez wypieranie z połączeń z białkami (np.
NLPZ, sulfonamidy).
Stężenie pochodnych kumaryny, a zatem i ryzyko krwawień, zwiększają leki hamujące cytochrom P450, np. itra-
konazol, ketokonazol, klarytromycyna, metronidazol.
STATYNY I ANTYBIOTYKI/AZOLE
Ze względu na zwiększone ryzyko rabdomiolizy, unikać należy łączenia lowastatyny, simwastatyny i atorwasta-
tyny (substraty CYP3A4) z klarytromycyną i erytromycyną (inhibitory CYP3A4). Alternatywą może być zamiana
wymienionych statyn na fluwastatynę (nie jest ona metabolizowana przez cytochrom P450) lub makrolidu na
roksytromycynę, spiramycynę czy azytromycynę (nie są inhibitorami CYP3A4).
Połączenie azoli i statyn (simwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) zwiększa ryzyko rabdomiolizy.
325
IPP
W terapii skojarzonej z H2-blokerami należy unikać cymetydyny i ranitydyny (ryzyko zahamowania metaboliz-
mu leków). Największe zagrożenie zahamowania metabolizmu leków (inhibicja P450) dotyczy omeprazolu.
CISAPRYD
Bezwzględnie przeciwwskazane jest łączenie cisapridu z inhibitorami CYP3A4 – ryzyko torsade de pointes.
TERFENADYNA, EBASTYNA
Ze względu na ryzyko potencjalnego działania arytmogennego (wydłużenie QT), terfenadyny i ebastyny nie na-
leży łączyć z lekami wydłużającymi QT (np. klarytromycyna, amiodaron) lub wywołującymi zaburzenia elektroli-
towe (np. GS, DP). Nie stosuje się ich u osób z wrodzonym wydłużeniem QT. Nie należy też tych leków kojarzyć
z inhibitorami CYP3A4. Przy kojarzeniu z inhibitorami CYP3A4 najlepiej wybrać ceteryzynę lub desloratydynę,
które to nie są metabolizowane przez cytochrom P450.
ETAP WYDALANIA
Na przykład – związki obniżające pH moczu przyspieszają wydalanie substancji zasadowych.
CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE PRAWDOPODOBIEŃSTWO INTERAKCJI
 polifarmakoterapia (>5 leków),

 stosowanie silnych leków o wąskim współczynniku terapeutycznym,
 stosowanie leków o nieliniowej farmakokinetyce (np. teofilina),
 choroby współistniejące,
 wiek (starsi, młodzi)
326
FARMAKOTERAPIA OSÓB STARSZYCH

Starzenie się oznacza stopniowe, nieuchronnie postępujące wraz z upływem czasu pogorszenie funkcji tkanek
i narządów, które utrudnia utrzymanie homeostazy. Pierwsze zauważalne upośledzenie czynności niektórych
narządów stwierdza się już po 25.-30. r.ż. Wraz z wiekiem częstość występowania wielu chorób zwiększa się, co
sprawia, że wielochorobowość i związana z tym wielolekowość należą do typowych cech wieku podeszłego.
EPIDEMIOLOGIA
Starsi chorzy przyjmują średnio od 3 do 8 leków, przy czym osoby samodzielne zażywają przede wszystkim leki
przeciwbólowe, moczopędne, kardiologiczne i uspokajające, podczas gdy pensjonariusze domów opieki, którzy
zwykle stosują więcej preparatów, zażywają głównie leki przeciwpsychotyczne, uspokajające, nasenne, moczo-
pędne, kardiologiczne, przeciwbólowe i antybiotyki.
Blisko połowa badanych (48%) stosujących min. 6 leków otrzymała recepty od co najmniej 3 lekarzy.
W leczeniu farmakologicznym pacjentów w podeszłym wieku należy uwzględnić naturalny proces starzenia się
organizmu i związane z tym zmiany farmakokinetyki i farmakodynamiki, jak również typowe dla tego wieku
zjawiska wielochorobowości i wielolekowości.
Nie można pominąć często odmiennego w porównaniu do młodszych grup wiekowych kontekstu społeczno-
ekonomicznego (mniejszy dochód vs. większe wydatki na leczenie, utrata partnera, samotność, poczucie nie-
przydatności, zanikanie czasu przyszłego, wrażliwość na punkcie swojego zdrowia itp.).
Inne jest również znaczenie choroby – o ile dla osoby młodej czy w średnim wieku oznacza ona zwykle co naj-
wyżej przerwę w pracy czy zmniejszenie dochodu, dla seniora może zwiastować koniec życia lub utratę samo-
dzielności, a niepełnosprawność jest tym, czego wiele starszych osób obawia się bardziej niż śmierci.
FARMAKOKINETYKA
Zmiany farmakokinetyki w podeszłym wieku wynikają przede wszystkim ze zmian składu organizmu oraz czyn-
ności narządów eliminujących leki. Starzenie się powoduje m.in.:
 zmniejszenie zawartości wody i beztłuszczowej masy ciała,

 zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej,
 zmiany stężenia białek osocza,
 zmiany masy wątroby i nerek oraz przepływów narządowych.
WCHŁANIANIE
Ze wszystkich procesów farmakokinetycznych, wchłanianie leków z przewodu pokarmowego podlega najmniej-

szym modyfikacjom w miarę starzenia. Zmniejszenie powierzchni wchłaniania (atrofia błony śluzowej, zanik
kosmków), obniżone wydzielanie HCl i soków trawiennych oraz mniejszy przepływ trzewny równoważone są
przez zwolnienie pasażu żołądkowo-jelitowego i dłuższy kontakt substancji z przewodem pokarmowym.
Większość leków wchłania się w wyniku biernej dyfuzji, a nie transportu aktywnego, bardziej podatnego na
zmiany zachodzące w przebiegu starzenia się organizmu. U starszych osób może występować gorsze wchłania-
nie preparatów wapnia, żelaza, kwasu foliowego, witamin B1 i B12.
327
Absorpcja może ulec modyfikacji w chorobach układu pokarmowego oraz schorzeniach ogólnoustrojowych
z manifestacją gastroenterologiczną, np. w gastroparezie cukrzycowej, niedoczynności tarczycy, pod wpływem
zmiany nawyków żywieniowych czy w związku z przyjmowaniem suplementów diety i preparatów OTC (np.
środków zobojętniających kwaśną treść żołądkową, leków przeczyszczających, przeciwbiegunkowych).
Z powodu mniejszego ukrwienia skóry, tkanki podskórnej i mięśni w podeszłym wieku można oczekiwać upośle-
dzonego wchłaniania leków podawanych tą drogą w porównaniu do młodszych grup wiekowych.
ROZMIESZCZENIE
Zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej, utrata wody, zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała, zmniejszenie obję-
tości płynów zewnątrzkomórkowych, zmniejszenie przepływów narządowych i zmiany stężenia białek surowicy
zmieniają dystrybucję leków w podeszłym wieku w zależności od ich rozpuszczalności w wodzie/tłuszczach
i wiązaniu z białkami.
 Wraz z wiekiem wzrasta stężenie globulin, a zmniejsza się stężenie albumin, które w największym
stopniu odpowiadają za transport leków we krwi. Obniżenie ilości albumin zwiększa stężenie wolnej
frakcji leków o charakterze kwaśnym, np. naproksenu, fenytoiny, amiodaronu, warfaryny i digoksyny.
 Zwiększenie stężenia α1-kwaśnej glikoproteiny transportującej leki zasadowe (lidokaina, β-adrenoli-
tyki, chinidyna, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) wpływa przeciwnie, tzn. zmniejsza stężenie
wolnej frakcji leku w surowicy.
W podeszłym wieku zmniejsza się objętość dystrybucji dla leków rozpuszczalnych w wodzie, a zwiększa dla le-
ków rozpuszczalnych w tłuszczach. W następstwie można oczekiwać wzrostu stężenia w surowicy leków hy-
drofilnych, np. aminoglikozydów, oraz przedłużonego działania leków lipofilnych, wśród których jest wiele pre-
paratów stosowanych w psychiatrii i neurologii, np. diazepam, chlorpromazyna i fenobarbital.
METABOLIZM
Wątroba jest głównym narządem odpowiedzialnym za metabolizm substancji endogennych i ksenobiotyków.

Z wiekiem zwykle zmniejszają się wątrobowy przepływ krwi, masa narządu i zdolności regeneracyjne hepatocy-
tów, szczególnie w przypadku często występujących u seniorów niedoborów żywieniowych.
Wydajność reakcji II fazy pozwalających na powstanie związków rozpuszczalnych w wodzie, np. sprzęgania
z kwasem glukuronowym, zwykle nie zmniejsza się wyraźnie wraz z wiekiem. To reakcje I fazy, zwłaszcza utle-
nianie do mniej toksycznych metabolitów, mogą być upośledzone.
Metabolizm niektórych leków odbywa się poza wątrobą, np. dzięki aktywności nieswoistych esteraz osoczo-
wych. Ich obniżona aktywność, np. u osób niedożywionych i przewlekle niesprawnych (po złamaniu szyjki kości
udowej, po ciężkich udarach i operacjach itp.) również zwiększa stężenie leku w osoczu i wydłuża T1/2.
U osób starszych można oczekiwać mniejszej konwersji proleku do postaci aktywnej, o ile jest ona zależna od
metabolizmu wątrobowego, a zwłaszcza reakcji I fazy. Efekt pierwszego przejścia, który w przypadku leków
podanych doustnie zależy głównie od przepływu krwi i aktywności enzymów wątrobowych, jest indywidualnie
zmienny i często trudny do oceny. Zmniejszenie efektu pierwszego przejścia zwiększa biodostępność i stężenie
niektórych leków w surowicy, mimo podania takiej samej dawki, jak u młodszego chorego.
WYDALANIE
Ze wszystkich procesów farmakokinetycznych, największe zmiany w podeszłym wieku dotyczą wydalania przez
nerki. Starzenie przejawia się zmniejszeniem nerkowego przepływu krwi i filtracji kłębuszkowej.
328
W wyniku zmian w obrębie cewek nerkowych, zmniejsza się zdolność nerek do zagęszczania i rozcieńczania
moczu oraz regulacji pH, a także zdolność do zmian wydalania sodu z moczem. Dodatkowo, wydolność nerek
zmienia się dynamicznie w trakcie zaostrzenia chorób przewlekłych wieku podeszłego, np. niewydolności krąże-
nia. Nieuwzględnienie tego w postaci modyfikacji dawki i/lub odstępu między dawkami wydłuża T 1/2, zwiększa-
jąc ryzyko kumulacji leków.
FARMAKODYNAMIKA
Poza zmianą parametrów farmakokinetycznych w podeszłym wieku, odmienna może być odpowiedź na lek
(wskutek zmian liczby i wrażliwości receptorów oraz wtórnych przekaźników). Dotyczy to szczególnie substancji
wpływających na OUN, który u starszych osób jest mniej podatny na działanie leków pobudzających, a bardziej
wrażliwy na leki nasenne, uspokajające i opioidowe leki przeciwbólowe.
Mniejsza jest również odpowiedź receptorów β-adrenergicznych na działanie antagonistów i agonistów.
Występują częściej w podeszłym wieku w porównaniu do osób młodszych, a ryzyko ich wystąpienia wzrasta
wraz z liczbą przyjmowanych preparatów. Często są one nieswoiste, trudne do rozpoznania i traktowane jako
nowy problem kliniczny. Szczególne zagrożenie stwarzają leki o małym współczynniku terapeutycznym i powo-
dujące zespoły z odstawienia.
Prawdopodobieństwo pojawienia się działań niepożądanych zwiększają błędy popełnianie zarówno przez leka-
rza, jak i przez chorego. W tej grupie przyczyn działań niepożądanych można wymienić zjawisko samoleczenia,
a więc przyjmowanie przez pacjenta preparatów ziołowych, OTC i suplementów bez konsultacji z lekarzem.
Ważnym problemem jest również niestosowanie się chorego do zaleceń terapii, które dotyczy co drugiego pac-
jenta, bez względu na wiek. Niestosowanie się pacjenta do zaleceń dotyczy 30-60% ordynacji i zawsze powinno
być ono brane pod uwagę w określaniu możliwych przyczyn braku oczekiwanej odpowiedzi na leczenie.
Do głównych czynników ryzyka non-compliance zaliczono:
 depresję,
 skomplikowany schemat leczenia,
 zaburzenia widzenia,
 palenie papierosów,
 zamieszkiwanie w prywatnym domu,
 brak pomocy podczas dawkowania leków.
Pacjenci zwykle są bardziej skłonni do stosowania się do zaleceń lekarza, kiedy uświadamiają sobie znaczenie
choroby, to, że schorzenie może mieć negatywny wpływ na ich zdrowie, jego leczenie będzie skuteczne, a ko-
rzyści przeważą koszty. Jednak w starszym wieku świadomość zasadności terapii może być ograniczona przez
współistniejące choroby, np. otępienie naczyniopochodne.
Ponadto, ważne są upośledzona percepcja zaleceń u starszego pacjenta, trudności w poruszaniu się (brak
możliwości zakupu leku), ubóstwo uniemożliwiające wykupienie wszystkich zaleconych leków, brak pomocy
podczas dawkowania, gorsza pamięć i trudności z zapamiętaniem dawki, kłopotliwa częstość przyjmowania le-
ków, niepełnosprawność (drżenie, zmiany zwyrodnieniowe stawów rąk – rozlewanie kropli, syropu, zawiesin,
trudności w stosowaniu czopków), pogorszenie wzroku.
329
Im więcej leków, tym większe ryzyko interakcji. Przy liczbie preparatów ≥8 ryzyko interakcji wynosi 100%, przy
czym większym zagrożeniem jest ilość przyjmowanych leków, niż wiek. Najczęściej interakcje w podeszłym wie-
ku dotyczą leków psychotropowych i substancji stosowanych w chorobach układu krążenia.
W podeszłym wieku szczególnie istotne są interakcje lek-choroba, czyli pogorszenie przebiegu schorzenia spo-
wodowane farmakoterapią, np.
 agoniści receptorów β-adrenergicznych i teofilina nasilają zaburzenia snu,

 TLPD mogą powodować arytmie, hipotonię, zaparcia, retencję moczu, napady jaskry,
 blokery kanałów wapniowych (diltiazem, werapamil) pogarszają przebieg niewydolności serca,
 tiazydy i diuretyki pętlowe – hipokaliemii i zaburzeń rytmu,
 β-blokery – miażdżycy zarostowej, astmy/POChP i zaburzeń metabolicznych.
LEKI WPŁYWAJĄCE NA OUN
Okres półtrwania wielu benzodiazepin i barbituranów zwiększa się o 50-150% między 30. a 70. r.ż., przy czym
w największym stopniu ta zmiana dokonuje się między 60. a 70. r.ż. Związane z wiekiem zmniejszenie wydalania
nerkowego, zwłaszcza w razie współistniejącej choroby wątroby, zmniejsza eliminację zarówno leku, jak i ak-
tywnych metabolitów wielu środków uspokajających i nasennych. Dodatkowo, zwiększa się objętość dystrybucji
dla lipofilnych benzodiazepin i barbituranów.
Lorazepam i oksazepam, które nie są przekształcane do aktywnych metabolitów, są mniej podatne na zaburze-
nia eliminacji związane ze starzeniem się czy patologiami wątroby i nerek niż inne benzodiazepiny.
Wskutek większej wrażliwości starszych osób na leki nasenne i uspokajające, można oczekiwać częściej działań
niepożądanych, m.in. ataksji i obniżenia napięcia mięśni szkieletowych prowadzących do upadków, zwłaszcza
podczas stosowania innych preparatów zmniejszających stabilność postawy.
Klasyczne leki przeciwpsychotyczne (fenotiazyny, butyrofenony) są wciąż często stosowane (być może naduży-
wane) w leczeniu chorób psychicznych u pacjentów w podeszłym wieku. Znajdują zastosowanie zarówno w te-
rapii schizofrenii, jak i w leczeniu objawowym majaczenia, pobudzenia, agresji czy zaburzeń urojeniowych. Nie
zawsze w pełni eliminują objawy, a zwiększanie dawki celem osiągnięcia lepszego efektu nie jest uzasadnione.
Depresja uchodzi za „niedodiagnozowane” i „niedoleczone” schorzenie w podeszłym wieku. Apatia i inne zabu-
rzenia afektu, podobnie jak wycofanie społeczne typowe dla depresji, mogą być błędnie diagnozowane jako
otępienie starcze. Starsi pacjenci reagują na wszystkie typy leków przeciwdepresyjnych, ale ryzyko działań nie-
pożądanych jest u nich większe.
NADMIAR I NIEDOMIAR STOSOWANYCH LEKÓW
Częstym zjawiskiem w podeszłym wieku jest polipragmazja, czyli stosowanie większej liczby leków niż jest to kli-
nicznie uzasadnione. Zwiększa to nie tylko koszty terapii, ale przede wszystkim ryzyko objawów ubocznych,
jatrogennych zespołów geriatrycznych, niepełnosprawności, chorobowości, hospitalizacji, przyjęcia do domu
opieki długoterminowej czy wreszcie śmiertelności.
Na przeciwległym biegunie znajduje się inne zjawisko – niedostateczne leczenie, czyli niepodawanie leków ko-
niecznych w terapii lub profilaktyce albo stosowanie zbyt małych dawek. Okazuje się, że ok. 30% osób ≥85. r.ż.
nie otrzymuje leków przeciwbólowych, mimo że zgłasza ból w przebiegu choroby nowotworowej, co jest postę-
powaniem niehumanitarnym i medycznie nieuzasadnionym. Podobny odsetek starszych pacjentów nie otrzy-
muje leków w ramach wtórnej prewencji udarów niedokrwiennych mózgu.
330
W rzeczywistości rezygnacja z profilaktyki jest usprawiedliwiona tylko u chorych z licznymi schorzeniami o krót-
kiej przewidywanej długości życia, u których stosowanie leków wymagających długotrwałego podawania celem
wywołania efektu prewencyjnego faktycznie nie ma uzasadnienia.
UZALEŻNIENIE OD LEKÓW
Inne zjawisko to uzależnienie od farmakoterapii, trudne do wykrycia w podeszłym wieku, gdy granica między
koniecznym stosowaniem leków a ich nadużywaniem jest płynna. Najczęściej dotyczy to preparatów stosowa-
nych w zaburzeniach psychicznych, chorobie zwyrodnieniowej stawów, przewlekłych zespołach bólowych i za-
burzeniach wegetatywnych.
Do czynników ryzyka uzależnienia należą m.in. śmierć współmałżonka, nieradzenie sobie z codziennymi proble-
mami, poczucie osamotnienia, przygnębienie czy strach przed zbliżającą się śmiercią. Najczęściej nadużywane
są leki uspokajające, nasenne, przeciwbólowe i przeczyszczające.
NIEPOPRAWNE STOSOWANIE LEKÓW U STARSZYCH PACJENTÓW
Zjawisko przepisywania nieodpowiednich leków starszym pacjentom jest powszechne. Aby uniknąć tych błę-
dów, panel ekspertów z zakresu geriatrii i farmakologii opracował kryteria potencjalnej niepoprawności farma-
koterapii chorych w podeszłym wieku, znane jako kryteria Beersa. Wg w/w kryteriów są trzy kategorie leków:
leki, których stosowanie jest potencjalnie niewłaściwe u pacjentów

I
w podeszłym wieku, bez względu na sytuację kliniczną
leki, których stosowanie jest niewłaściwe w przypadku występowania
II
konkretnych sytuacji klinicznych
III leki, które należy stosować ostrożnie w podeszłym wieku
KATEGORIA I
ATROPINA, BARBITURANY, BUTYLOBROMEK HIOSCYNY,

DIGOKSYNA (>0,125 MG/D), PENTAZOCYNA, PETYDYNA
KATEGORIA II
 niewydolność serca – NLPZ, koksyby, diltiazem, werapamil, rozyglitazon, pioglitazon,

 padaczka – bupropion, chlorpromazyna, klozapina, tiorydazyna, tramadol,
 zespół otępienny – benzodiazepiny, leki przeciwpsychotyczne,
 bezsenność – metylfenidat, pseudoefedryna, teofilina, kofeina
KATEGORIA III
CISPLATYNA, KARBAMAZEPINA, LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE,

SSRI, SNRI, TLPD, WAZODYLATATORY
331
Farmaksologia to nauka zajmująca się objawami niepożądanymi działania leków.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE – WSTĘP
a) Działanie niepożądane (ADR – adverse drug reaction) to każda szkodliwa i niezamierzona reakcja orga-
nizmu występująca po zastosowaniu leku w dawkach przeciętnie stosowanych zgodnie ze wskazaniami
(które służą zapobieganiu, diagnozie lub leczeniu).
b) Efekt uboczny/zdarzenie niepożądane (AE – adverse event) to każda niepożądana reakcja, występująca
u pacjenta lub osoby biorącej udział w badaniu klinicznym, niezależnie od tego czy jest uznana za zwią-
zaną z danym lekiem, czy też nie.
c) Działanie toksyczne powstaje w wyniku przedawkowania leku (przekroczenie max. dawki leczniczej).
CZYNNIKI SPRZYJAJĄCE WYSTĄPIENIU ADR
 cechy leku: właściwości fizykochemiczne, farmakokinetyczne, farmakodynamiczne, postać leku, stoso-

wana dawka, częstość i droga podawania oraz interakcje z innymi lekami,
 cechy osobnicze chorego:
o fizjologiczne (wiek, płeć, masa ciała, uwarunkowania genetyczne, ciąża, wysiłek fizyczny, spo-
sób odżywiania) i patologiczne (choroby współistniejące),
 uczulenie na leki,
 stosowanie używek,
 szkodliwy wpływ środowiska
KLASYFIKACJA KLINICZNA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH WG RAWLINSA
DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE LEKÓW TYPU A (DRUG ACTIONS)
Są przewidywalne i zależne od właściwości farmakologicznych leku. Należą też do nich interakcje międzyleko-
we. Są odwracalne i ustępują już po obniżeniu dawki. Stanowią 70-80% wszystkich działań niepożądanych. Przy-
kłady: kaszel po zastosowaniu inhibitorów konwertazy angiotensyny.
DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE LEKÓW TYPU B (PATIENT REACTIONS)
Są nieprzewidywalne, niezależne od dawki i mechanizmu działania leku. Często mają podłoże immunologiczne.
Mogą występować w postaciach o lekkim lub ciężkim przebiegu, nawet zagrażającym życiu. Stanowią 20-25%
działań niepożądanych. Zwykle wymagają przerwania podaży leku.
DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE LEKÓW TYPU C (NOT TRUE DRUG ACTIONS)
Reakcje występujące często przy podawaniu określonego leku, których nie można jednak jednoznacznie powią-
zać z tym lekiem. Przykłady: zakrzepica u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne.
DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE LEKÓW TYPU D (RETARDED ACTIONS)
Reakcje pojawiające się z opóźnieniem. Przykłady: działanie teratogenne talidomidu, uszkodzenie serca po an-
tracyklinach (nawet po 15 latach od zakończenia leczenia).
332
DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE LEKÓW TYPU E
Reakcje występujące po nagłym odstawieniu leku, powodujące zaostrzenie objawów choroby ponad poziom,
na którym te objawy byłyby, gdyby leku w ogóle nie zastosowano. Przykłady: zwiększenie poziomu gastryny
prowadzące do wyrzutu HCl w żołądku po odstawieniu antagonistów receptorów H2.
RODZAJE DZIAŁAŃ TOKSYCZNYCH
DZIAŁANIE HEPATOTOKSYCZNE
Uszkodzenie hepatocytów i wątroby następuje najczęściej w wyniku biotransformacji leków zachodzącej przy
współudziale cytochromu P450. Objawia się podwyższonym stężeniem AspAT i AlAT lub stanem zapalnym.
Paracetamol przyjmowany w dawkach przekraczających dawki lecznicze może tworzyć metabolity o silnym
działaniu hepatotoksycznym. Uszkodzenie wątroby może nastąpić, gdy wyczerpane zostaną zasoby glutationu
wątrobowego niezbędnego do unieszkodliwienia N-acetylo-P-benzochinoiminy. Proces ten może być nasilony
w przypadku równoczesnego podania związków będących induktorami układów enzymatycznych wątroby.
DZIAŁANIE NEFROTOKSYCZNE
Nerki, jako narząd odpowiedzialny za wydalanie leków lub ich metabolitów, w szczególny sposób są narażone
na szkodliwe działanie leków. Objawia się ono to zagęszczeniem moczu i zwiększeniem stężenia leku w kanali-
kach nerkowych. Szkodliwa może być również krystalizacja leku w wyniku zmiany pH moczu.
Leki wykazujące działanie nefrotoksyczne:
 antybiotyki aminoglikozydowe – jako związki o silnym charakterze zasadowym, wiążą się z fosfoinozy-
tolowymi fragmentami błon cewki nerkowej oraz, tworząc kompleksy, zaburzają czynność komórek
i prowadzą do ich martwicy,
 diagnostyczne środki cieniujące – stosowanie radiologicznych środków może uszkodzić cewki nerkowe.
Kontrolę funkcji nerek należy prowadzić w przypadku terapii lekami przeciwnowotworowymi, przeciwwiruso-
wymi oraz immunosuupresyjnymi. Działanie nefrotoksyczne jest zwykle odwracalne.
DZIAŁANIE KARDIOTOKSYCZNE
Wydłużenie odstępu QT w EKG jest związane z wpływem leków na kanały potasowe w kardiomiocytach. Pro-
wadzi to do zaburzeń kurczliwości mięśnia sercowego predysponujących do arytmii komorowych, migotania ko-
mór i nagłej śmierci. Przykłady: leki z grupy fluorochinolonów, antybiotyki makrolidowe, neuroleptyki.
Antybiotyki antracyklinowe generują tworzenie wolnych rodników hydroksylowych, które powodują peroksy-
+ 2+ 2+
dację lipidów i zaburzają czynność błon komórkowych (wpływ na wymianę Na i Ca ). Wzrost stężenia Ca
wewnątrz kardiomiocytów zaburza kurczliwość i rytm serca.
DZIAŁANIE OTOTOKSYCZNE
Degeneracja komórkowa lub upośledzenie czynności ucha wewnętrznego. Antybiotyki aminoglikozydowe (gen-
tamycyna, streptomycyna, tobramycyna) tworzą trwałe kompleksy, które zaburzają funkcję komórek nabłonka
zmysłowego ślimaka w wyniku ich kumulacji w limfie ucha środkowego (może pojawić się to już po kilku dniach
leczenia). Cytostatyki, szczególnie związki platyny, również uszkadzają narząd słuchu (30% leczonych).
333
DZIAŁANIE TERATOGENNE
Działanie embriotoksyczne ma miejsce w okresie organogenezy zarodka (okres embrionalny, do 60. dnia ciąży).
Są to ciężkie uszkodzenia i/lub obumarcie płodu. Leki embriotoksyczne to np. cytostatyki, talidomid. Inne czyn-
niki działające teratogennie to np. niedobór kwasu foliowego, różne związki chemiczne.
Działanie teratogenne ma miejsce w okresie rozwoju płodu (od 60. dnia ciąży do porodu). Możliwe są uszkodze-
nia płodu i powstawanie ciężkich wrodzonych wad rozwojowych. Leki teratogenne to m.in. cytostatyki, leki
przeciwpadaczkowe, retinoidy, alkohol (najczęstszy!), antybiotyki (penicylina, tetracykliny), sulfonamidy.
Zwiększone ryzyko poronienia występuje po zastosowaniu prostaglandyn, alkaloidów sporyszu i środków wy-
wołujących znieczulenie ogólne.
DZIAŁANIE KARCYNOGENNE
Może wystąpić dopiero po dłuższym okresie utajenia. Leki rakotwórcze to niektóre środki cieniujące, leki stoso-
wane w nadczynności tarczycy, cytostatyki, uretany, sulfonamidy, izoniazyd, estrogeny i gryzeofulwina.
 karcynogeny genotoksyczne (mutageny) – działają bezpośrednio na DNA, pobudzają transformację

nowotworową przez zmiany w protoonkogenach lub genach supresorowych,
 karcynogeny epigenetyczne – nie powodują uszkodzeń genetycznych, lecz zwiększają prawdopodo-
bieństwo wystąpienia nowotworu w wyniku nieprawidłowego różnicowania komórek
ZGŁASZANIE DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH
a) zgłoszenia spontaniczne od przedstawicieli zawodów medycznych,

b) okresowe raporty firm farmaceutycznych dotyczące bezpieczeństwa produktu leczniczego:
 przez pierwsze 2 lata – co 6 miesięcy,
 przez następne 3 lata – co 12 miesięcy,
 następnie ewentualnie co 5 lat przy odnowieniu rejestracji
Zgłaszanie działań niepożądanych jest obowiązkiem każdego pracownika opieki zdrowotnej. Działanie takie po-
winno być zgłoszone podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie na rynek leku lub substancji, a w przy-
padku niemożności jego ustalenia, do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Pro-
duktów Biobójczych. Zgłoszenia krajowe są następnie przekazywane do międzynarodowej bazy danych, która
mieści się w Uppsali w Szwecji.
334
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE LEKÓW

HIPOTENSYJNYCH
W celu ograniczenia działań niepożądanych leków szczególnie istotna jest zmiana stylu życia – modyfikacja na-
wyków żywieniowych (dieta niskokaloryczna zapobiega przyrostowi masy ciała, dieta niskosodowa poprawia
skuteczność inhibitorów ACE), normalizacja masy ciała, wysiłek fizyczny i rzucenie palenia tytoniu.
HIPOKALIEMIA
To działanie niepożądane leków moczopędnych – wraz ze wzrostem dawki diuretyku wzrasta ryzyko hipokal-
iemii. Jest ona następstwem utraty jonów potasu z moczem. Towarzyszy zwiększonemu wydalaniu wody i sodu
mającemu miejsce jako wynik zahamowania wchłaniania zwrotnego potasu w czasie leczenia diuretykami tiazy-
dowymi oraz diuretykami pętlowymi, które działają na ramię wstępujące pętli Henlego.
Hipokaliemia:
 zmniejsza skuteczność leczenia hipotensyjnego,

 sprzyja zaburzeniom metabolicznym i rozwojowi cukrzycy,
 prowadzi do:
o zaburzeń rytmu serca,
o udaru mózgu,
o nagłej śmierci sercowo-naczyniowej.
Nasileniu hipokaliemii sprzyja dieta z dużą zawartością soli. Każdemu pacjentowi przyjmującemu diuretyki nale-
ży zalecić stosowanie diety niskosodowej i bogatopotasowej.
Alternatywą dla substytucji potasu może być zamiana diuretyku tiazydowego na tiazydopodobny (indapamid),
który w mniejszym stopniu sprzyja hipokaliemii i jest obojętny metabolicznie lub rozważenie leczenia skojarzo-
nego z lekiem sprzyjającym hiperkaliemii: inhibitorem ACE, sartanem lub diuretykiem oszczędzającym potas,
np. spironolaktonem, eplerenonem, amilorydem.
HIPERKALIEMIA
Najważniejszy objaw niepożądany po spironolaktonie, eplerenonie oraz rzadziej po inhibitorach ACE i sarta-
nach. Ryzyko hiperkaliemii jest większe u pacjentów:
 z niewydolnością nerek i cukrzycą,

 przyjmujących jednocześnie diuretyki oszczędzające potas z:
o sartanami,
o inhibitorami ACE,
 przyjmujących doustne preparaty potasu, β-adrenolityki, heparynę, ketokonazol i inhibitory kalcyneu-
ryny (takrolimus, cyklosporynę).
Celem zmniejszenia ryzyka hiperkaliemii, należy unikać powyższych skojarzeń lekowych, ewentualnie reduko-
wać dawki, monitorować stężenie potasu, wyrównywać kwasicę metaboliczną lub rozważyć połączenia z diure-
tykiem tiazydowym. Hiperkaliemia polekowa trudno poddaje się leczeniu farmakologicznemu.
335
HIPONATREMIA, HIPOMAGNEZEMIA
Hiponatremia występuje zwykle po lekach moczopędnych, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku leczonych diu-
retykami tiazydowymi, z niewydolnością serca i wątroby oraz nefropatią. W hiponatremii hipowolemicznej na-
leży uzupełniać niedobory sodu i wody wlewami 0,9% roztworu NaCl.
Hipomagnezemia również jest związana ze stosowaniem diuretyków tiazydowych. Skłonność do hipomagneze-

mii obserwuje się u chorych na cukrzycę (tiazydowe leki moczopędne powinny być stosowane bardzo ostrożnie
w tej grupie pacjentów).
ZABURZENIA METABOLICZNE
W przebiegu leczenia diuretykami oraz β-adrenolitykami obserwuje się zaburzenia gospodarki lipidowej (wzrost
całkowitego stężenia cholesterolu, cholesterolu LDL i triglicerydów, a spadek stężenia HDL) i zaburzenia gospo-
darki węglowodanowej (wzrost stężenia glukozy lub insulinooporność). Zmiany te są mniej nasilone w przypad-
ku β-adrenolityków selektywnych oraz u osób niepalących tytoniu.
Skojarzenie β-adrenolityku z diuretykiem redukuje ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, ale daje mniejsze
korzyści niż połączenia diuretyku z inhibitorem ACE lub antagonistami wapnia. Skojarzenie diuretyku i β-adre-
nolityku zwiększa dodatkowo ryzyko dysfunkcji seksualnej.
Karwedilol ma mniejsze działanie prodiabetogenne niż metoprolol i zapewnia też lepszą kontrolę glikemii
u chorych na cukrzycę. Ryzyko cukrzycy przy długotrwałym stosowaniu chlortalidonu wynosi ok. 11% i jest jesz-
cze większe, gdy u chorego przed włączeniem leku stwierdza się zaburzenie gospodarki węglowodanowej oraz
u osób otyłych z zespołem metabolicznym.
Celem zmniejszenia działań niepożądanych, u tych osób powinno się wybrać obojętny metabolicznie indapa-
mid, a spośród β-blokerów – karwedilol, nebiwolol lub celiprolol.
Dodatkowym problemem u pacjentów leczonych diuretykami pętlowymi i tiazydowymi jest ryzyko wystąpienia
hiperurykemii i dny moczanowej. Należy unikać tiazydów u pacjentów z dną moczanową. Można natomiast
stosować u nich inhibitory ACE lub losartan, który jako jedyny sartan obniża stężenie kwasu moczowego.
OBRZĘKI
Występują u ok. 10-20% pacjentów leczonych dihydropirydynowymi Ca-blokerami. Inne objawy po tej grupie
leków to bóle i zawroty głowy, zaczerwienienia skóry twarzy i okolic dekoltu, uderzenia gorąca, hipotonia.
Obrzęki są zlokalizowane w okolicach kostek i wynikają z bezpośredniego działania pochodnych dihydropirydy-

nowych na lokalne krążenie tętnicze oraz krążenie chłonki. Obrzęki nie są związane z niewydolnością krążenia
i dlatego nie poddają się leczeniu diuretykami.
KASZEL
Suchy, męczący, nieproduktywny. Występuje najczęściej po inhibitorach ACE i jest on wynikiem zwiększenia
stężenia bradykininy oraz substancji P w oskrzelach na skutek hamowania konwertazy angiotensyny. Kaszel wy-
stępuje częściej u osób z astmą, POCHP, niewydolnością serca oraz w wieku podeszłym.
Leki przeciwkaszlowe i kromony nie są skuteczne. Najlepszym rozwiązaniem jest odstawienie IKA i zastąpienie
go sartanem. Kaszel ustępuje po kilku tygodniach i wraca przy kolejnych próbach włączenia tych leków.
336
U pacjentów z astmą i POCHP należy ostrożnie stosować:
 β-adrenolityki,
 diuretyki.
Blokada receptorów β2 w oskrzelach (w większym stopniu dotycząca β-adrenolityków nieselektywnych) prowa-

dzi do nasilenia obturacji, w związku z tym, ich stosowanie jest przeciwskazane u osób z nadciśnieniem tęt-
niczym i POCHP lub astmą. Ostry skurcz oskrzeli po β-blokerach często jest oporny na leczenie β-mimetykami.
Rozwiązaniem jest stosowanie β-adrenolityku kardioselektywnego (bisoprolol, betaksol) lub hybrydowego
(nebiwolol, celiprolol).
Diuretyki zwiększają produkcję wydzieliny przez gruczoły tchawiczo-oskrzelowe, nie stanowią jednak istotnego
zagrożenia w przypadku astmy i POCHP.
HIPOTONIA
Hipotonia spoczynkowa i hipotonia ortostatyczna zwykle są wynikiem stosowania zbyt dużych dawek leków
hipotensyjnych, zwłaszcza u osób w wieku podeszłym i z cukrzycą. U odwodnionych pacjentów z niską aktyw-
nością reninową osocza, z powodu ograniczenia ilości sodu w diecie lub stosowania diuretyków, objawy hipo-
tonii najczęściej występują po:
 α-adrenolitykach,
 diuretykach,
 inhibitorach ACE i sartanach.
U pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym i obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych dochodzi do

nagłego spadku ciśnienia po zastosowaniu pierwszej dawki inhibitora ACE lub sartanu.
ARYTMIE
Występują w czasie leczenia β-adrenolitykami oraz niedihydropirydynowymi antagonistami wapnia (werapamil,

diltiazem). Leki te działają bezpośrednio na kanały wapniowe serca, zmniejszając częstotliwość rytmu i pojem-
ność minutową serca. Połączenie tych dwóch grup leków jest niewskazane.
Po dihydropirydynowych antagonistach wapnia obserwuje się tendencję do tachykardii, dlatego zaleca się łą-
czenie ich z β-adrenolitykami.
DYSFUNKCJA SEKSUALNA
Zaburzenia erekcji i osłabienie libido występują najczęściej u pacjentów przyjmujących spironolakton, diuretyki,
α-adrenolityki i β-adrenolityki. β-blokery, hamując układ współczulny, blokują rozkurcz ciał jamistych prącia
oraz działają uspakajająco i depresyjnie (dotyczy to głównie starszych, nieselektywnych preparatów).
Tiazydy nie tylko zmniejszają opór obwodowy, ale również obniżają stężenie cynku (niezbędnego do syntezy
testosteronu). Unikać tiazydów:
 u mężczyzn z dysfunkcją seksualną w wywiadzie,

 u osób z cukrzycą,
 u palaczy tytoniu,
 u pacjentów przyjmujących leki przeciwdepresyjne.
Leki hipotensyjne, które nie wpływają na erekcję: inhibitory ACE/IKA, antagoniści wapnia.
337
Alternatywą dla spironolaktonu jest selektywny antagonista aldosteronu – eplerenon, a dla starszych β-adreno-
lityków – lek z tej grupy, ale rozszerzający naczynia, np. nebiwolol.
NAGŁE PRZERWANIE TERAPII HIPOTENSYJNEJ
Po nagłym odstawieniu β-adrenolityków, klonidyny, metyldopy i starszych leków hipotensyjnych może dojść do
nagłego rozwoju powikłań w postaci tachykardii, wzrostu ciśnienia tętniczego, wystąpienia drżeń mięśniowych,
a w konsekwencji nawet udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego czy nagłego zgonu.
Nagłe odstawienie β-adrenolityku może nasilić objawy niedoczynności tarczycy lub spowodować wzrost ciśnie-
nia wewnątrzgałkowego w przebiegu jaskry (przyczyną tak zwanego efektu z odbicia jest zmiana ekspresji re-
ceptorów β-adrenergicznych w błonie komórkowej w trakcie długotrwałej terapii oraz zwiększenie się ich liczby
na powierzchni komórki).
Jeśli konieczne jest odstawienie leku, należy redukować dawkę o połowę co 2-3 dni. Lek można odstawić po ta-
kim trzykrotnym zmniejszeniu stosowanej dawki.
338
TOKSYKOLOGIA (1/2) – WYKŁAD 38
WSTĘP DO TOKSYKOLOGII
TOKSYKOLOGIA – INFORMACJE OGÓLNE
„Dosis facit venenum” – Paracelsus
Paracelsus był prekursorem toksykologii – sformułował pojęcie trucizny, wprowadził pojęcie dawki. Opisał cho-
roby górników narażonych na działanie związków arsenu i rtęci (choroby zawodowe). Obecnie nastąpiła zmiana
zakresu znaczeniowego trucizny – rozszerzenie pojęcia trucizny praktycznie na większość związków chemicz-
nych (ksenobiotyków). Toksykologia zajmuje się:
 badaniem budowy chemicznej substancji toksycznych i ich właściwościami,

 przemianami w organizmie i środowisku,
 mechanizmami działania toksycznego,
 wykrywaniem, identyfikacją i oznaczaniem toksyn w materiale biologicznym.
Trucizna to substancja, która po wchłonięciu do organizmu lub wytworzona w organizmie

powoduje zaburzenie jego funkcji lub śmierć.
intoksykacja zatrucie powstałe wskutek przenikania do organizmu substancji trujących

autointoksykacja samozatrucie organizmu czynnikami endogennymi (np. mocznica)
toksyczność zdolność do wywołania zaburzeń w funkcjonowaniu organizmu przez ksenobiotyk
ekspozycja jest funkcją ilości substancji (dawka, stężenie) i czasu jej wpływu na organizm
DAWKA
DAWKA – ilość substancji podana, pobrana lub wchłonięta do organizmu w określony sposób, warunkująca
brak/wystąpienie efektów biologicznych wyrażonych odsetkiem organizmów odpowiadających na tę dawkę.
Działanie toksyczne substancji zależy od jej dawki, jak również od stężenia w atakowanym narządzie. Dawki po-
2
dajemy w jednostkach wagowych na masę/powierzchnię ciała (czasem na dobę), np. mg/kg, mg/m , mg/kg/d.
dawka substancji wywołująca pierwsze spostrzegalne skutki biologiczne, jest to

dawka graniczna
tzw. próg działania, czyli najmniejsza dawka, która powoduje zmiany biochemiczne
dosis minima
przekraczające granice przystosowania homeostatycznego
dawka lecznicza dawka substancji, która wykazuje działanie farmakoterapeutyczne i nie wywołuje
dosis therapeutica istotnych zakłóceń procesów fizjologicznych
dawka toksyczna
ilość substancji, która po wchłonięciu powoduje efekt toksyczny
dosis toxica
dawka śmiertelna
ilość substancji powodująca śmierć po jednorazowym podaniu
dosis letalis
dawka śmiertelna ilość substancji chemicznej, która po jej podaniu w określony sposób powoduje
medialna LD50 śmierć 50% organizmów z populacji
Dla gazów, pyłów i aerozoli zamiast dawki śmiertelnej ustala się stężenie śmiertelne (concentratio lethalis)
oraz CL50 (jednostka np. mg/m³). Przy CL50 uwzględnia się zwykle czas ekspozycji, np. mg x min/m³.
Wartość DL wzrasta (czyli toksyczność maleje) w następującej kolejności:
i.v. > i.m. > s.c. > p.o. > p.d.
339
KLASYFIKACJA TOKSYCZNOŚCI
wg Hodge’a i Sternera:
prawdopodobna dawka
stopień LD50 (szczur,
grupa śmiertelna dla człowieka
toksyczności g/kg p.o.)
g/kg dla 70 kg człowieka
6 wybitnie toksyczny <0,001 <0,005 <7 kropli
5 silnie toksyczny 0,001-0,05 0,005-0,05 7 kropli-łyżeczka
4 bardzo toksyczny 0,05-0,5 0,05-0,5 łyżeczka-kieliszek
3 umiarkowanie toksyczny 0,5-5,0 0,5-5,0 kieliszek-szklanka
2 nieznacznie toksyczny 5,0-15,0 5,0-15,0 szklanka-litr
1 praktycznie nietoksyczny <15,0 >15,0 >litr
wg zaleceń Unii Europejskiej:

klasa toksyczności droga podania wartość
doustna LD50 <25 mg/kg m.c.
bardzo toksyczny naskórna LD50 <50 mg/kg m.c.
3
inhalacyjna LC50 <0,5 mg/dm /4 godz.
doustna LD50 25-200 mg/kg m.c.
toksyczny naskórna LD50 50-400 mg/kg m.c.
3
inhalacyjna LC50 0,5-2 mg/dm /4 godz.
doustna LD50 200-2000 mg/kg m.c.
szkodliwy naskórna LD50 400-2000 mg/kg m.c.
3
inhalacyjna LC50 2-20 mg/dm /4 godz.
LOSY TRUCIZN W ORGANIZMIE
 TOKSYKOKINETYKA – zajmuje się badaniem kinetyki wchłaniania, rozmieszczenia, biotransformacji

i wydalania ksenobiotyku lub jego metabolitów z organizmu.
 TOKSYKODYNAMIKA – badanie mechanizmów, za pomocą których substancja toksyczna wywiera dzia-
łanie na żywy organizm.
WCHŁANIANIE
DROGA TRANSDERMALNA
Wchłanianie przez skórę cechuje się małą powierzchnią wchłaniania. Jest również ograniczane przez barierę
w postaci martwych komórek warstwy rogowej naskórka. Kinetyka wchłaniania ksenobiotyku tą drogą zależy
od rozpuszczalnika, stanu skóry, wieku, miejsca wchłaniania, rozpuszczalności w tłuszczach, temperatury oraz
wilgotności otoczenia, a także powierzchni, na którą działa substancja.
 węglowodory alifatyczne i aromatyczne,  związki fosforoorganiczne,

 aromatyczne aminy,  dwusiarczek węgla,
 związki nitrowe,  tetraetylek ołowiu
 fenole,
Dobrze wchłaniają się środki rozpuszczalne w wodzie i lipidach, a także gazy (cyjanowodór, siarkowodór, amo-
niak) i pary (nitrobenzen, anilina, fenol). Wchłanianie przez skórę przyspieszane jest przez: wzrost temperatury
powietrza, wzrost wilgotności powietrza, wzrost potliwości i przekrwienie skóry.
Trucizny mogą się wchłaniać przez błony śluzowe np. śluzówki oka (małe znaczenie praktyczne, ale mogą usz-
kadzać narząd wzroku, np. iperyt).
340
DROGA INHALACYJNA
Cechuje się dużą powierzchnią wchłaniania. Tą drogą mogą być wchłaniane gazy, pary, dymy i aerozole. Ab-
sorpcja z reguły jest szybka i efektywna (bariera między powietrzem w pęcherzyku a krwią jest bardzo cienka,
a przepływ krwi jest duży). Jest to główna droga wchłaniania ksenobiotyków w warunkach przemysłowych.
Ilość wchłoniętej substancji jest proporcjonalna do czasu ekspozycji i stężenia we wdychanym powietrzu. Na
zwiększenie ilości wchłanianej substancji wpływa też wysiłek fizyczny (zwiększenie wentylacji oraz HR)
Substancje lotne dobrze rozpuszczalne w wodzie (amoniak, chlorowodór) wchłaniają się już w górnych drogach
oddechowych, a te słabo rozpuszczalne docierają do pęcherzyków płucnych (tlenki azotu, benzen, fosgen).
DROGA JELITOWA
Warunki panujące w przewodzie pokarmowym są bardzo zróżnicowane. Substancje niejonowe, rozpuszczalne

w tłuszczach, wchłaniają się na przebiegu całego przewodu pokarmowego. Słabe kwasy wchłaniają się łatwo
z żołądka, a słabo z jelit. Słabe zasady wchłaniają się z jelita cienkiego. Na wchłanianie wpływają też rodzaj spo-
żytego pokarmu i bakterie jelitowe (mogą metabolizować ksenobiotyki).
 jama ustna (pH = 7) – nitrogliceryna, cyjanki,

 żołądek (pH = 2) – cyjanki, alkohole,
o wchłanianie przyspieszane jest przez alkohol, owrzodzenia, napoje gazowane,
 jelito cienkie (pH = 6)
ROZMIESZCZENIE TRUCIZN
Rozmieszczenie substancji w organizmie jest uwarunkowane powinowactwem do krwi i tkanek. Istotny jest tak-
że charakter trucizny – np. lipofilne nieelektrolity szybko przenikają przez barierę krew-mózg.
Niektóre związki kumulują się w organizmie. Dotyczy to głównie związków lipofilnych (insektycydy polichloro-
we, polichlorowane bifenyle), które mają duże powinowactwo do tkanki tłuszczowej. Niektóre z kolei gromadzą
się w zębach i kościach (np. florki, rtęć, stront, ołów, rad).
Substancje w krwiobiegu zwykle wiążą się odwracalnie z białkami krwi, głównie z albuminami (np. leki, cynk),
ale żelazo i miedź wiążą się z globulinami – połączenia te nie przenikają przez błony i nie podlegają przesącza-
niu kłębuszkowemu. Nieodwracalnie z białkami wiążą się związki fosforoorganiczne. Niektóre substancje, np.
ołów, wiążą się w większym stopniu z krwinkami czerwonymi niż z białkami krwi.
BIOTRANSFORMACJA TRUCIZN
Biotransformacja trucizn może mieć dwojakie znaczenie. Czasem prowadzi do detoksykacji (tworzenia produktu
o słabszym działaniu biologicznym, np. fenobarbital), a innym razem do aktywacji metabolicznej (np. utlenianie
insektycydów fosforoorganicznych, N-demetylacja kodeiny do morfiny, utlenianie metanolu do formaldehydu).
DO SZCZEGÓLNIE NIEBEZPIECZNYCH METABOLITÓW NALEŻĄ: ALDEHYDY, KETONY,

CHINONY, EPOKSYDY, WOLNE RODNIKI.
Biotransformacja ksenobiotyków zachodzi przy udziale enzymów, które znajdują się w wątrobie, nerkach, płu-
cach, jelicie cienkim, łożysku, jądrach, jajnikach, skórze, siatkówce oka, osoczu krwi.
341
WYDALANIE TRUCIZN
Z moczem wydalane są substancje dobrze rozpuszczalne w wodzie, o małej masie cząsteczkowej (np. związki
fosforoorganiczne, związki nieorganiczne rtęci, stront, karbaminiany). Z żółcią wydalane są cząsteczki o masie
powyżej 300-500 (np. polichlorowane bifenyle, wielopierścienowe węglowodory aromatyczne, arsen). Substan-
cje wydalane z żółcią trafiają do jelita, skąd mogą być wydalane z kałem lub zwrotnie wchłonięte do krwi.
Substancje lotne są wydalane na drodze dyfuzji biernej z powietrzem (dwutlenek węgla powstały z insektycy-
dów karbaminianowych, środki do znieczulenia ogólnego). Inne drogi wydalania to ślina (penicylina, streptomy-
cyna, opium, etanol), pot (etanol, kwas salicylowy, kwas benzoesowy), mleko (kofeina, polichlorowane bifenyle,
metylortęć), włosy (arsen, selen, rtęć, mangan, fluor, brom).
MECHANIZMY DZIAŁANIA TRUCIZN
Trucizny mogą powodować zatrucia ostre lub przewlekłe (zwykle wskutek kumulacji substancji lub spowodowa-
nych przez nią uszkodzeń morfologicznych/biochemicznych).
żrące powodujące uszkodzenie powierzchni (martwicę) w miejscu kontaktu

powodujące zapalenie skóry lub błon śluzowych (substancje o pH >12 i <3 zawsze są draż-
drażniące niące; rozpuszczalność substancji jest decydującym czynnikiem warunkującym drażnienie
w układzie oddechowym i przewodzie pokarmowym)
ograniczają dostępność lub możliwość wykorzystania tlenu przez organizmy żywe, tkanki
duszące i/lub komórki (gazy obojętne i CO2 wypierają tlen z powietrza wdychanego, CO hamuje
transport tlenu tworząc karboksyhemoglobinę, a HCN blokuje wykorzystanie tlenu)
uczulające wywołują immunologiczną reakcję nadwrażliwości
narkotyczne działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy
układowe działają specyficznie na narządy i/lub tkanki (hepato-, nefro-, neuro-, hematotoksyczne)
działanie szkodliwe w okresie zarodkowym (mogą powodować śmierć wewnątrzmaciczną
embriotoksyczne
lub opóźniać rozwój zarodka)
teratogenne indukujące niedziedziczne szkodliwe zmiany w budowie lub funkcji narządów płodu
genotoksyczne powodujące uszkodzenia materiału genetycznego (mogą być mutagenne)
mutagenne indukujące trwałe, dziedziczne zmiany materiału genetycznego
kancerogenne wywołujące zmiany nowotworowe
Działanie protoplazmatyczne powoduje zmiany nekrotyczne lub w mniejszych stężeniach zapalne.
DZIAŁANIE NA OUN
Działanie ośrodkowe może być pobudzające, hamujące lub psychotropowe.
Głównym objawem działania pobudzającego są drgawki (np. strychnina). Drgawki mogą wynikać (oprócz bez-
pośredniego pobudzania OUN) z unieczynnienia AchE (sarin, soman) oraz niedotlenienia tkanek (CO, cyjanowo-
dór). Działanie psychotropowe to wpływ na procesy psychiczne i zachowanie. W toksykologii główne znaczenie
mają związki psychomimetyczne (halucynogenne), np. LSD-25.
WYBIÓRCZOŚĆ DZIAŁANIA
 arsenowodór, jady węży – działanie na erytrocyty (hemoliza),

 tlenki azotu, tlenek węgla – blokowanie hemoglobiny,
 chloroform, benzen – działanie kardiotoksyczne,
 fosfor, grzyby – działanie hepatotoksyczne,
342
 sole rtęci – działanie nefrotoksyczne,

 fosgen – nabłonek dróg oddechowych
INTERAKCJE
MIŁORZĄB JAPOŃSKI (Gingko biloba) + KWAS ACETYLOSALICYLOWY (aspiryna) = krwawienia, spontanicz-

ne krwotoki do komory przedniej oka, krwiaki podtwardówkowe, nadciśnienie, krwotoki wewnętrzne.
DZIURAWIEC POSPOLITY (Hypericum perforatum) + LEKI PRZECIWDEPRESYJNE = zaburzenia żołądkowo-

jelitowe, zawroty głowy, zmęczenie, suchość w ustach, nadwrażliwość na światło.
JONY WAPNIA i (lub) ŻELAZA + TETRACYKLINA = zmniejszone wchłanianie antybiotyku.
ECSTAZY (3,4-metylenodioksymetamfetamina, MDMA) + NADMIERNE SPOŻYCIE WODY = ból głowy, zabu-

rzenia widzenia, obrzęk mózgu.
343
GAZY DRAŻNIĄCE
WSTĘP
Znanych jest ok. 1500 związków chemicznych o działaniu drażniącym na drogi oddechowe. W przemyśle prak-
tyczne zastosowanie ma ok. 100 z nich. Występują tam jako surowce (produkty wyjściowe lub końcowe okre-
ślonych technologii, ich obecność jest przewidywalna i łatwo zapobiec zatruciu) lub produkty powstałe przy-
padkowo (ich obecności zwykle nie można przewidzieć, niektóre pozbawione są zapachu – podstępne).
Gazy drażniące oddziałują na różne odcinki dróg oddechowych, co zależy od ich rozpuszczalności w wodzie.
 Gazy dobrze rozpuszczalne, poprzez szybką hydrolizę, działają na górne drogi oddechowe (np. amo-
niak, formaldehyd, kwasy chlorowodorowy, fluorowodorowy, octowy, siarkowy).
 Gazy słabiej rozpuszczalne w wodzie wywierają działanie na błonę śluzową całych dróg oddechowych
(np. chlor, brom, fluor, siarkowodór, dwutlenek siarki, akroleina, chloropikryna, dichloronitroetan).
 Gazy słabo rozpuszczalne w wodzie działają głównie na ściany pęcherzyków płucnych (np. tlenki azo-
tu, fosgen, ozon, trójtlenek fosforu, chlorki fosforu).
Wszystkie gazy uszkadzające naczynia włosowate płuc powodują obrzęk płuc.
PODZIAŁ
a) gazy o dominującym działaniu łzawiącym – tzw. lakrymatory:

o chloropikryna, bromocyjan, bromek benzylu, akroleina, kwas akrylowy, wyższe ketony: mety-
loetyloketon, metylobutyloketon,
b) gazy o działaniu drażniącym na górne drogi oddechowe:
o amoniak, dwutlenek siarki, chlorek siarki, tlenki selenu, aldehyd octowy, chlorobenzen, sty-
ren, bezwodnik kwasu ftalowego, kwas mrówkowy, chloraceton,
c) gazy o działaniu drażniącym na pęcherzyki płucne:
o tlenki azotu, ozon, fluor, freony, chlor, chlorowodór, tl. chloru, brom, bromek metylu, iperyt,
d) gazy o dominującym działaniu bronchospastycznym:
o izocyjaniany, chlor, dwutlenek siarki, dymy pożarów, gazy spawalnicze, freony
OBRAZ PŁUC PO NARAŻENIU NA GAZ DRAŻNIĄCY
OBRAZ HISTOLOGICZNY
Obraz histologiczny nie jest znamienny dla zatruć poszczególnymi gazami i zależy głównie od ciężkości zatrucia
oraz towarzyszących powikłań.
We wczesnym okresie dominują przekrwienie i obrzęk pęcherzyków. W okresie późniejszym dochodzi złuszcza-
jące zapalenie oskrzeli z obfitą wydzieliną śluzowo-krwistą. Pęcherzyki stają się bezpowietrzne, wypełnione
złuszczonym nabłonkiem oraz naciekiem leukocytarnym. Następują obrzęk i naciek komórkowy przegród pę-
cherzykowych. Zejściem powyższych jest odczyn włóknieniowy płuc.
Ciężkim powikłaniem wziewnego narażenia na gazy drażniące drogi oddechowe jest włóknienie płuc.
344
OBRAZ KLINICZNY
 ostry toksyczny obrzęk płuc,

 ostre zapalenie oskrzelików,
 ostre śródmiąższowe zapalenie płuc,
 chemiczne zapalenie płuc,
 ARDS
PRZYKŁADY
TLENKI AZOTU
Powstają przy reakcji kwasu azotowego z metalami, przy rozkładzie materiału roślinnego w silosach, ale są też
składnikiem smogu. Najbardziej toksyczne z nich to dwutlenek azotu (NO 2), czterotlenek azotu (N2O4) i tlenek
azotu (NO). Tlenki azotu występują zawsze w mieszaninie. Ich dymy, w zależności od temperatury, mają kolor
od żółtego do brunatnego oraz gryzącą woń. Tlenki te połączone z wodą wydzieliny oskrzelowej tworzą kwasy.
Zatrucie zwykle przebiega w 3 fazach:
 faza podrażnienia górnych dróg oddechowych,

 faza utajenia (5-72 h),
 faza obrzęku płuc.
Późne następstwa ostrego zatrucia:
 przewlekłe zapalenie oskrzeli,

 zarostowo-zwłókniające zapalenie oskrzelików z niewydolnością oddechową.
FOSGEN
Fosgen (COCl2) ma zapach butwiejących liści. Powstaje podczas termicznego rozkładu węglowodorów alifatycz-
nych: czterochlorku węgla, chloroformu, polichlorku winylu, freonów. W procesie hydrolizy z fosgenu powstaje
chlorowodór. Przebieg zatrucia zależy od stężenia fosgenu w powietrzu, przy czym długotrwałe narażenie na-
wet na niskie stężenia prowadzi nieuchronnie do obrzęku płuc.
CHLOR
Gaz o zielonożółtej barwie i ostrej woni. Stosowany w przemyśle papierniczym i włókienniczym jako wybielacz,
używany także przy produkcji barwników i do dezynfekcji wody. Na powierzchni wilgotnych śluzówek powstaje
z niego chlorowodór o wybitnie drażniącym działaniu.
FLUOR
Gaz o szarej barwie i wybitnie gryzącej woni. Na powierzchni wilgotnych śluzówek tworzy fluorowodór. Obraz
zatrucia jest podobny do zatrucia chlorem, ale dodatkowo obserwuje się owrzodzenia błon śluzowych, krwa-
wienia ze śluzówek i burzliwe objawy żołądkowo-jelitowe.
345
AMONIAK
Jest bezbarwnym gazem o ostrym i gryzącym zapachu. Stosuje się go do produkcji nawozów sztucznych, barw-
ników, kwasu azotowego, a w postaci skroplonej używany jest w chłodnictwie. Miejscowo, w dużych stęże-
niach, amoniak wykazuje działanie parzące śluzówki, skórę i gałki oczne (ze ślepotą włącznie).
ALDEHYD MRÓWKOWY (FORMALDEHYD)
Używany jako środek dezynfekujący i grzybobójczy, wykorzystywany przy produkcji tworzyw sztucznych, barw-
ników, impregnacji materiałów. Jego 40% roztwór wodny zwany jest formaliną. Silnie drażni błony śluzowe,
a w organizmie ulega przemianie do kwasu mrówkowego i alkoholu metylowego.
DWUTLENEK SIARKI
Bezbarwny gaz o bardzo przenikliwej woni. Powszechnie i szeroko stosowany w różnego rodzaju syntezach
chemicznych. Na błonach śluzowych tworzy kwas siarkowy o silnym działaniu drażniącym. W dużych stężeniach
może być przyczyną odruchowego zatrzymania oddechu. Rzadko powoduje obrzęk płuc.
OZON
W środowisku naturalnym występuje jako wynik reakcji fotochemicznych (smog), emitowany jest przez ksero-
kopiarki i drukarki laserowe, stosowany także jako wybielacz papieru i tkanin. Jest najbardziej toksycznym
składnikiem powietrza. Wchłonięty do organizmu łączy się z niektórymi aminokwasami białek, uszkadzając bło-
ny komórkowe oraz struktury chromosomów (działanie kancerogenne).
346
ŚRODKI OGÓLNOTRUJĄCE
CYJANKI
Są bardzo lotne (stąd ich mała użyteczność jako broń chemiczna), ale zaletę może stanowić mała trwałość. Były
stosowane sporadycznie w czasie I i powszechnie w czasie II wojny światowej (cyklon A – mieszanina estrów
metylowego i etylowego kwasu cyjanomrówkowego, cyklon B – zawierał cyjanowodór jako składnik aktywny).
 cyjanowodór  chlorocyjan
3+
Jon cyjankowy ma silne powinowactwo do Fe , który znajduje się w centrach aktywnych enzymów (oksydazy
cytochromowej, cytochromów, katalazy, peroksydaz). Ich zablokowanie prowadzi do zahamowania procesów
oddechowych i ostrego niedotlenienia komórkowego (zwłaszcza ośrodka oddechowego).
Działanie toksyczne cyjanków polega na hamowaniu fosforylacji oksydacyjnej, co uniemożliwia

wykorzystywanie tlenu przez komórki.
-
Połączenie jonów CN z oksydazą cytochromową jest odwracalne, co sugeruje potencjalną skuteczność terapii.
OBJAWY I PRZEBIEG ZATRUCIA
Główne objawy zatrucia cyjankami to:
 bóle i zawroty głowy, zaburzenia świadomości, kwasica mleczanowa,

 drgawki (jony cyjankowe są inhibitorami dekarboksylazy glutaminianowej odpowiadającej za produk-
cję kwasu γ-aminomasłowego, który hamuje czynność neuronów w OUN),
 zaburzenia układu krążenia (wynik działania kardiodepresyjnego) – hipotonia, ostra niewydolność krą-
żenia (obrzęk płuc kardiogenny).
W dużych dawkach (ok. 0,3 mg/l) po kilku sekundach następuje utrata przytomności poprzedzona ostrym krzy-
kiem, występują drgawki kloniczno-toniczne, a w ciągu kilku minut dochodzi do zgonu na skutek porażenia oś-
rodka oddechowego. W mniejszych dawkach:
okres początkowy
• odczucie gorzkiego smaku, drętwienie języka, utrudnienie mowy

• mdłości, wymioty, niepokój, tachykardia
okres zaburzeń oddechowych
• przyspieszenie oddechu, bradykardia

• rozszerzenie źrenic, różowe zabarwienie skóry
okres drgawkowy
• utrata przytomności, drgawki kloniczno-toniczne
okres porażenny
• ustąpienie drgawek, zwolnienie oddechu i jego ustanie
347
Zatrucie lekkie objawia się nieżytem gardła i nosa, mdłościami, wymiotami i łatwym męczeniem. Przy zatruciu
chlorocyjanem objawy są podobne. Dodatkowo, na początku występują podrażnienie spojówek i dróg odde-
chowych, łzawienie oraz kaszel. Może rozwinąć się toksyczny obrzęk płuc.
LECZENIE
Należy natychmiast wynieść pacjenta z zatrutej atmosfery (przy zatruciu inhalacyjnym). Wykonuje się płukanie
żołądka 25% roztworem tiosiarczanu sodu. Zastosowanie ma też tlenoterapia z użyciem 100% tlenu (wysokie
stężenia tlenu przyspieszają reaktywację oksydazy cytochromowej).
Inną metodą jest stosowanie związków hemoglobinotwórczych (azotan amylu, azotyn sodowy, 4-dimetyloami-
2+ 3+
nofenol). Związki te powodują przejście Fe w Fe (methemoglobina). Cyjanki łączą się z methemoglobiną
w cyjanomethemoglobinę z dużym powinowactwem, co zapobiega wchodzeniu cyjanków w połączenie z ukła-
dem cytochromów. Cyjanomethemoglobina jest rozkładana przez rodanozy do tiocyjanu i methemoglobiny.
Podawać można również związki tworzące tiocyjanian (np. tiosiarczan sodowy), lecz mają one toksyczne dzia-
łanie na tarczycę. Tiosiarczan jest substratem dla rodanoz. W obecności jonów cyjankowych i TS rodanozy po-
wodują tworzenie mniej toksycznych, usuwanych z moczem tiocyjanianów.
Inna metoda obejmuje podaż związków tworzących kompleksy (hydroksykobalamina – wit. B12 – Cyjanokit) we
wlewie dożylnym przez 15 minut. Dawka początkowa wynosi 5 g, a maksymalna – 10 g. Hydroksykobalamina
wchodzi w interakcje z cyjankiem, wytwarzając cyjanokobalaminę. Jest ona nietoksyczna i wydala się z moczem.
Nie wolno stosować łącznie cyjanokobalaminy i tiosiarczanu sodu – ich kompleks nie wiąże cyjanków.
CYJANOWODÓR (KWAS PRUSKI)
Jest lotną, bezbarwną cieczą o zapachu migdałów. Dobrze rozpuszcza się w wodzie, alkoholu i eterze. Do zatru-
cia dochodzi drogami doustną, oddechową, pokarmową i przez nieuszkodzoną skórę. Był składnikiem cyklonu
B. Obecnie, ze względu na niestabilność, nie jest uznawany za użyteczny jako broń chemiczna. Cyjanowodór
uwalnia się w trakcie pożarów (razem z CO odpowiada za śmiertelne zatrucia dymem pożarowym).
DAWKA ŚMIERTELNA (P.O.): 50-70 MG.
Cyjanowodór w postaci heterozydów występuje w liściach i nasionach pestkowców (migdały, wiśnie, morele,
śliwy) oraz w liściach białego bzu. 1 migdał zawiera ok. 1 mg HCN – zatrucie jest możliwe po zjedzeniu 50-60
gorzkich migdałów. Stężenie jonów cyjankowych we krwi >40 µmol/l wskazuje na zatrucie, poziom >100 µmol/l
uważany jest za śmiertelny.
CHLOROCYJAN
Jest bezbarwną cieczą o przenikliwym zapachu i silnym działaniu drażniącym. W czasie I wojny był mieszany
z cyjanowodorem – drażniące działanie miało zmuszać do zdjęcia masek i prowadzić do zatrucia dwoma gazami.
Wchłaniany jest przez drogi oddechowe i śluzówki, ale nie przez skórę. Stężenie śmiertelne: 0,25 mg/l (3 min.).
ARSENOWODÓR, ARSYNA
Jest bezbarwnym gazem, który nie był używany jako gaz bojowy (ze względu na dużą lotność). Cechuje go duża
toksyczność. Powoduje hemolizę erytrocytów. Objawy zatrucia obejmują bóle głowy, nudności, wymioty, bóle
brzucha, krwawe wymioty, krwiomocz, niewydolność krążenia, duszność, sinicę, zapaść. Leczenie wykorzystuje
dializoterapię, tlenoterapię i zwalczanie wstrząsu toksycznego.
348
TLENEK WĘGLA
Jest bezbarwnym, bezwonnym, lżejszym od powietrza gazem. Cechują go łatwopalność i wybuchowość. Pow-
staje przy spalaniu niecałkowitym związków organicznych (głównie węgla i drewna) oraz tworzyw sztucznych.
W Polsce zatrucia CO stanowią 25% wszystkich zatruć. Najczęściej dochodzi do nich w kopalniach, hutach, ga-
zowniach, kotłowniach, domach mieszkalnych oraz wśród kierowców.
Wchłania się i wydala w postaci niezmienionej przez drogi oddechowe. CO wiąże się z hemoglobiną ok. 300x
silniej niż tlen. Powstała karboksyhemoglobina nie uczestniczy w wymianie gazowej, a ponadto jest bardziej
trwała od oksyhemoglobiny i wolniej dysocjuje. CO zwiększa też stabilność połączenia Hb z tlenem, co pogłębia
jego niedobór. Blokując oksydazę cytochromową, prowadzi do kwasicy metabolicznej.
 powietrze z 0,1% CO – objawy zatrucia,

 powietrze z >0,15% CO – śpiączka, drgawki,
 powietrze z 0,5% CO – utrata przytomności,
 powietrze z 1% CO – natychmiastowy zgon
PRZEBIEG ZATRUCIA
W początkowym okresie zatrucia występują bóle i zawroty głowy, nudności, bóle brzucha, szum w uszach, za-
burzenia logicznego myślenia i krytycznej oceny sytuacji (pomimo sprawności fizycznej, ludzie nie są w stanie
podjąć decyzji, które mogłyby ich uratować).
Drugi okres to okres porażenny – z zaczerwienieniem twarzy, przyspieszonym, płytkim oddechem, tachykardią,
zmianami niedokrwiennymi w EKG, hipotonią, anizokorią, drgawkami, mimowolnymi ruchami gałek ocznych
(tzw. pływanie), objawami obrzęku mózgu (wzmożone napięcie mięśniowe, odruchy patologiczne, bradykardia,
gorączka), śpiączką, wstrząsem toksycznym, bladością marmurkową skóry.
Jeśli pacjent przeżyje, po kliku dniach pozornej poprawy pojawiają się objawy organicznego uszkodzenia mó-
zgu: zespoły parkinsonoidalne, padaczka, porażenia nerwów/splotów obwodowych, zaburzenia psychiczne.
LECZENIE ZATRUCIA
 usunięcie ze strefy skażonej,

 intensywna tlenoterapia,
 wyrównanie kwasicy metabolicznej,
 zapobieganie obrzękowi mózgu (mannitol, furosemid),
 zwalczanie gorączki,
 leczenie zaburzeń krążenia,
 leki neurotropowe (np. Nootropil),
 opieka pielęgniarska (duża skłonność do odleżyn)
349
TOKSYCZNOŚĆ ALKOHOLI
RYS HISTORYCZNY
Alkohol etylowy towarzyszy człowiekowi jako używka praktycznie od zarania dziejów. Już w najstarszych zapis-
kach (egipskie papirusy, sumeryjskie płyty kamienne, babilońskie gliniane tabliczki), często obok tekstów urzę-
dowych, królewskich czy też religijnych, znajdujemy dokumentację sądową dotyczącą negatywnych skutków
używania i nadużywania napojów alkoholowych oraz innych środków odurzających.
PRAWO RICHARDSONA
Alkohole alifatyczne stanowią szereg homologiczny, w którym działanie narkotyczne wzrasta z długością łań-
cucha węglowego (a więc ze wzrostem masy cząsteczkowej). Prawo to nie ogranicza się tylko do alkoholi ani też
do działania ściśle narkotycznego. Jest też ważne dla innych efektów toksycznych, jak np. działanie drażniące.
Siła działania toksycznego rośnie szybciej niż działania narkotycznego. Toksyczność rośnie w szeregu alkoholi
wraz z masą cząsteczkową (wyjątek stanowi alkohol metylowy).
OGÓLNE WIADOMOŚCI O ETANOLU I NAPOJACH ALKOHOLOWYCH
Alkohole znajdują szerokie zastosowanie jako: paliwo, rozpuszczalniki, surowce syntezy przemysłowej. Głów-
nym psychoaktywnym składnikiem napojów alkoholowych jest alkohol etylowy. Jednak najważniejsze z punktu
widzenia ostrych zatruć, obok używki alkoholowej, jest szerokie zastosowanie tych związków jako składników
preparatów higieny sanitarnej, osobistej oraz płynów czyszczących.
Alkohole to grupa pochodnych węglowodorów, zawierających min. jedną grupę hydroksylową. Etanol uzyskuje
się z drożdżowej fermentacji glukozy. Etanol można też zsyntetyzować z pewnych produktów ropy naftowej.
Napoje alkoholowe można podzielić na destylowane i niedestylowane. Do tych ostatnich zaliczamy wina i piwa.
Wina zawierają od 10 do 22% etanolu, przy czym większość win zawiera go od 12 do 14%.
NAPOJE NIEDESTYLOWANE
Fermentacja alkoholowa ustaje przy stężeniu etanolu wynoszącym ok. 15%, stąd wyższe stężenie etanolu w wi-
nie uzyskuje się przez dodanie do wina czystego spirytusu. Słodkie wina zawierają od 2 do 15% cukru dodawa-
nego po ustaniu fermentacji. Szampan zawiera rozpuszczony dwutlenek węgla. Piwo ma zwykle 4 do 5% eta-
nolu, a gorzkie piwa angielskie – od 6 do 8%.
NAPOJE DESTYLOWANE
Napoje destylowane to: wódka angielska (whisky), koniak, rum, jałowcówka i wódka czysta. Tylko wódka jest
czystym, rozcieńczonym spirytusem. Pozostałe alkohole zawierają ważne ze względów konsumpcyjnych, sma-
kowych, ale też z toksykologicznego punktu widzenia zanieczyszczenia. Są to:
 fuzle – mieszaniny wyższych alkoholi: propylowego, butylowego i amylowego,

 kwasy organiczne,
 estry wyższych alkoholi i kwasów organicznych.
Stężenia tych substancji powinny być jednak niewielkie.
350
W Polsce stężenie etanolu w wódce wyrażamy w procentach objętościowych. Na Zachodzie używane są stopnie
proof. W Wielkiej Brytanii i Kanadzie 100 proof odpowiada 57% etanolu, a 70 odpowiada 40% etanolu. Nato-
miast w USA stopień proof równa się podwojonemu procentowi alkoholu, np. 90 proof równa się 45%.
LOSY ETANOLU W USTROJU
WCHŁANIANIE
Dla osób dorosłych znaczenie ma jedynie wchłanianie drogą pokarmową. U małych dzieci alkohol wchłania się
także przez skórę – ma to znaczenie przy stosowaniu okładów z alkoholem (możliwe zatrucie śmiertelne).
Etanol wchłania się z przewodu pokarmowego stosunkowo łatwo i szybko, głównie w procesie dyfuzji. W nie-
wielkich ilościach wchłania się już z jamy ustnej, co nie ma znaczenia praktycznego. Zasadniczo wchłania się do-
piero z żołądka (25% podanej dawki) i z jelita cienkiego (75% dawki). Najszybciej wchłania się alkohol 20-30%,
natomiast najwolniej – alkohole niskoprocentowe, np. piwo.
Białko i miękisz owocowy, np. pomidorowy („Bloody Mary"), są bardziej aktywne od oliwy w hamowaniu wchła-
niania etanolu z p. pokarmowego. W związku z tym, inaczej będzie zachowywała się krzywa alkoholemii.
DYSTRYBUCJA
Po wchłonięciu etanolu następuje jego rozmieszczanie narządowe, proporcjonalnie do zawartości wody w po-
szczególnych tkankach czy narządach i odwrotnie proporcjonalnie do zawartości w nich tłuszczów. Etanol łatwo
przenika przez bariery błonowe do komórki. O jego działaniu decyduje powinowactwo do środowiska wodnego
oraz fakt, że sam stanowi doskonały rozpuszczalnik dla tłuszczów.
Te właściwości fizykochemiczne decydują między innymi o znacznym zróżnicowaniu oddziaływania alkoholu na

mężczyzn i kobiety. Zawartość tkanki tłuszczowej u ludzi otyłych może sięgać 35% ciężaru ciała, stąd znacznie
niższa wartość stężeń etanolu w tkankach tych osób niż u osób szczupłych, a więc niższy jest współczynnik ,,r"
przy spożyciu tej samej dawki etanolu w g/kg m.c.
Współczynnik dystrybucji „r" Widmarka pozwala na obliczenie zresorbowanego alkoholu w całym ustroju na
podstawie jego stężenia we krwi. Współczynnik ,,r" wyraża średni stosunek stężeń etanolu w tkankach całego
ustroju do jego stężenia we krwi i wynosi on 0,7 dla mężczyzn oraz 0,6 dla kobiet.
351
Narządy, które są dobrze ukrwione – mózg, wątroba, nerki – szybko osiągają równowagę ze stężeniem we krwi.
Alkohol łatwo przenika barierę łożyskową w czasie ciąży.
Współczynnik eliminacji etanolu w jednostce czasu (godzina) wprowadzony przez Widmarka wynosi 0,2 pro-
mila. Wskaźnik godzinowy eliminacji etanolu w odniesieniu do ciężaru ciała wynosi średnio 0,1-0,12 g/kg. Dla
mężczyzn o masie ciała równej 70 kg daje to eliminację 7-8,4 g etanolu na godzinę.
ELIMINACJA
Eliminacja etanolu z ustroju odbywa się poprzez enzymatyczny metabolizm etanolu (85-90% dawki) oraz wyda-
lanie etanolu w postaci niezmienionej, głównie z moczem (do 10%) i drogą oddechową (powietrze wydecho-
we). Udział poszczególnych dróg wydalania jest zróżnicowany i uzależniony od stężenia etanolu we krwi.
 Przy niskich stężeniach etanolu we krwi wydalanie niezmienionego etanolu z moczem i powietrzem
wydechowym jest nieznaczne. W okresie 10 godzin ok. 2% etanolu wydala się z moczem, ok. 2% z po-
wietrzem wydechowym i ok. 1% przez parowanie niewidoczne. Stanowi to razem jedynie ok. 5%. Po-
zostałe ok. 95% podlega procesom metabolicznym.
 Przy wysokich stężeniach we krwi (3-4‰) udział dróg oddechowych w eliminacji etanolu wzrasta do
ponad 10%, a moczu – do ponad 6%.
METABOLIZM W WĄTROBIE
Metabolizm etanolu zachodzi w wątrobie (cytoplazma). Pierwszy etap spalania decyduje o szybkości całego
procesu metabolicznego etanolu. Proces utleniania etanolu do aldehydu przebiega z prawidłową szybkością
tylko wtedy, gdy obok właściwej aktywności ADH zapewniona jest równocześnie optymalna dostawa NAD.
W efekcie przemiany alkoholu, dochodzi do wzrostu zawartości NADH w wątrobie. Nagromadzenie NADH, for-
my zredukowanej NAD, będącej koenzymem szeregu innych reakcji zachodzących w wątrobie, jest jedną
z głównych przyczyn zaburzeń metabolicznych występujących po spożyciu etanolu.
Dehydrogenaza alkoholowa oraz dehydrogenaza aldehydowa to dwa główne enzymy odpowiedzialne za oksy-
dacyjny metabolizm etanolu. Dlatego też nazywane są ,,enzymami alkoholowymi”. Enzymy te występują w róż-
norodnych, genetycznie określonych formach molekularnych, tj. izoenzymach.
etanol aldehyd octowy octan acetylo-CoA cykl Krebsa CO2 + H2O
NAD NADH NAD NADH
W I fazie metabolizmu alkohol jest utleniany przez dehydrogenazę alkoholową do toksycznego acetaldehydu,
który następnie jest szybko utleniany przez dehydrogenazę aldehydową do nietoksycznego octanu (II faza).
Przyjmuje się, że to właśnie acetaldehyd jest głównym odpowiedzialnym za objawy zwiększonej wrażliwości na
działanie toksyczne alkoholu u Azjatów (niedobór aktywności izoenzymu dehydrogenazy aldehydowej).
Badania ostatnich kilku lat dowodzą także istnienie ścisłego związku między polimorfizmem izoenzymu ALDH2
a występowaniem obniżonej tolerancji na alkohol oraz korelację z ryzykiem rozwoju alkoholizmu i alkoholowe-
go uszkodzenia wątroby.
352
NEGATYWNE SKUTKI METABOLIZMU ETANOLU
W procesie utleniania alkoholu etylowego powstaje zredukowana postać dinukleotydu nikotynamidoadenino-

wego (NADH), która gromadzi się w cytoplazmie, zakłócając stan równowagi oksydoredukcyjnej w hepatocy-
tach. Powoduje to zahamowanie niektórych procesów metabolicznych, np. przemiany pirogronianu do glu-
kozy, co prowadzi do stanu głębokiej hipoglikemii.
Innym skutkiem podwyższonego stężenia NADH w hepatocytach jest nasilenie syntezy kwasów tłuszczowych,
które w postaci triglicerydów gromadzą się w komórkach, gdzie ulegają przemianie do lipoprotein, co dopro-
wadza do stłuszczenia wątroby.
W procesie biotransformacji etanolu powstają także wolne rodniki tlenowe i rodnik hydroksyetylowy, które
wywołują stan stresu oksydacyjnego i przyczyniają się do uszkodzenia wątroby, a także powodują zmiany
w OUN, błonie śluzowej żołądka, mięśniu sercowym, jądrach i macicy.
DRUGI UKŁAD ENZYMATYCZNY
Drugi układ enzymatyczny utleniający etanol zlokalizowany jest w gładkiej siateczce śródplazmatycznej i mito-
chondriach hepatocytów. Układ ten wykryto tylko w wątrobie. Katalizuje on reakcję tylko w obecności fosfo-
ranu NAD przy optimum pH = 6,8-7,4.
CO WPŁYWA NA SZYBKOŚĆ METABOLIZMU?
Wysiłek fizyczny, zimne czy ciepłe kąpiele, świeże powietrze, czarna kawa ani wstrząs nie zmieniają metaboli-
zmu etanolu. Jedynie fruktoza powoduje wyraźny wzrost metabolizmu etanolu. Ma ona działać poprzez swój
bezpośredni produkt rozpadu – aldehyd glicerolu. Jest on akceptorem wodoru z NADH – w ten sposób wzrasta
pula NAD wykorzystywanego w pierwszym etapie utleniania etanolu.
ETANOL JAKO TRUCIZNA
Etanol jest trucizną protoplazmatyczną. W stężeniach ponad 60% wywołuje martwicę komórek żywych poprzez
koagulację białka. Ujawnia się tu jego działanie higroskopijne. W niskich stężeniach działa drażniąco. Stosowany
na skórę, w postaci okładów, powoduje jej przekrwienie.
Ze względu na działanie uspokajające, kojące, nasenne i przeciwbólowe etanol jest podobny w działaniu do nar-
kotyków. Działania te ujawniają się w zależności od spożytej dawki, a obejmują, w kolejności, korę mózgową,
rdzeń przedłużony i rdzeń kręgowy. Działanie na mózg przypomina narkozę chirurgiczną, od pobudzenia do
śpiączki z obniżeniem napięcia mięśni, zniesieniem odruchów, porażeniem ośrodka oddechowego i krążenia.
Alkohol jest słabym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO).
FAZY KLINICZNE ZATRUCIA
353
Dawka śmiertelna etanolu dla człowieka waha się w bardzo dużych granicach i zależy od osobniczej wrażliwości
na toksyczne działanie etanolu. Przykładem tej wrażliwości jest występowanie stanu śpiączkowego po spożyciu
alkoholu, który występuje w zakresie 0,8-3‰ etanolu we krwi.
ZWYKLE PRZYJMUJE SIĘ, ŻE DAWKA ŚMIERTELNA DLA OSOBNIKA DOROSŁEGO O MASIE CIAŁA
70 KG WYNOSI 150-300 G ETANOLU PRZY JEDNORAZOWYM SPOŻYCIU W CZASIE 1 H.
PRZY TAKIEJ DAWCE STĘŻENIE ETANOLU WE KRWI WYNOSI OD 3 DO 6‰.
TOKSYCZNOŚĆ PRZEWLEKŁA ALKOHOLU
 uzależnienie alkoholowe,
 zmiany organiczne w OUN i uszkodzenie obwodowego układu nerwowego,
 stłuszczenie wątroby typu alkoholowego,
 poalkoholowe zapalenie trzustki,
 zmiany wielonarządowe, np. uszkodzenie mięśnia sercowego
WPŁYW ETANOLU NA UKŁAD KRĄŻENIA
POTENCJALNY MECHANIZM
Badania molekularne doprowadziły do odkrycia specyficznego szlaku metabolizmu etanolu w różnych tkankach
ludzkich, np. w sercu, w mózgu, trzustce i wątrobie. Odkryto, że niezestryfikowane kwasy tłuszczowe ulegają
estryfikacji etanolem i powstają estry FAEE, które mogą gromadzić się w mitochondriach i zaburzać czynność
komórek. Są bardzo szybko syntetyzowane w organach, w których nie zachodzi tlenowy metabolizm etanolu.
To zjawisko może tłumaczyć związek między obserwowanym uszkodzeniem narządów i rozwojem etanoloza-
leżnej niewydolności mięśnia sercowego.
354
POWIKŁANIA
Wpływ alkoholu etylowego na układ krążenia zależy od średniego dziennego spożycia oraz czasu trwania jego
przyjmowania. Wiadomo, że duże dawki wpływają toksycznie na komórki mięśnia sercowego. Szkodliwy wpływ
etanolu na serce obejmuje następujące powikłania: zmniejszenie kurczliwości komórek serca, arytmie przed-
sionkowe i komorowe, nadciśnienie wtórne oraz kardiomiopatię.
Długotrwałe picie dużych ilości etanolu prowadzi do rozwoju niedokrwiennej, przerostowej kardiomiopatii, któ-
ra nazywana jest kardiomiopatią alkoholową (ACM) – stanowi ona 30% wszystkich przypadków diagnozowanej
kardiomiopatii przerostowej.
Pacjenci spożywający powyżej 90 g etanolu/d przez więcej niż 5 lat są narażeni na ryzyko rozwoju bezobjawo-
wej ACM. U tych, którzy kontynuują picie przez kolejne lata, dochodzi do ujawnienia objawów uszkodzenia ser-
ca. ACM cechuje się powiększeniem masy serca, przerostem komory i zmniejszeniem grubości ścian serca.
DZIAŁANIE TERATOGENNE ALKOHOLU
Alkohol jest teratogenem. Dwie dekady badań nad zwierzętami (lata 70. i 80.) pokazały, że alkohol może uszka-
dzać rozwijający się płód. Wpływ na prenatalne efekty działania alkoholu mają dawka, czas działania i sposób
picia. Badania wykazały, że teratogenne działanie alkoholu nie ogranicza się do chronicznego picia. Umiarkowa-
ne i epizodyczne picie także wywiera szkodliwy wpływ na potomstwo na każdym etapie ciąży.
FAS – PŁODOWY ZESPÓŁ ALKOHOLOWY
W 1968 r. Paul Lemoine w swoich badaniach przedstawił dokładny opis skutków wpływu alkoholu na płód. Opi-
sał on charakterystyczne cechy występujące u dzieci matek-alkoholiczek:
 niedorozwój psychofizyczny,
 małogłowie,
 mała masa urodzeniowa lub hipotrofia,
 płaskie czoło, mały zadarty nos, wąska górna warga, płaskie policzki, tyłożuchwie, deformacje uszu,
 rozszczep podniebienia, wady oftalmologiczne, wady serca, wady naczyniowe.
Zainteresowanie problemem wywołały wyniki badań Ullelanda z 1972 r. Diagnozował on toksyczne skutki dzia-
łania alkoholu na płód i zanotował wysoki odsetek prenatalnego opóźnienia wzrostu (41%), niedorozwoju umy-
słowego (50%) oraz pogranicza upośledzenia umysłowego i normy (30%).
W 1973 r. Jones opisał dysmorficzne rysy twarzy i śmiertelność noworodków narażonych na działanie alkoholu
in utero. Objawy te nazwał alkoholowym zespołem płodowym (Fetal Alcohol Syndrome – FAS).
DZIAŁANIE PROTEKCYJNE MAŁYCH DAWEK ALKOHOLU
Istnieje wiele doniesień o korzystnym wpływie umiarkowanych dawek etanolu na układ krążenia, sugerujących
zmniejszenie ryzyka rozwoju choroby wieńcowej serca, nadciśnienia zależnego od wieku czy zawału i tym sa-
mym obniżenie umieralności wśród osób w wieku średnim i starszym. Ten korzystny efekt związany jest z sze-
rokim zakresem dawek: 1-7 kieliszków tygodniowo.
Za kardioprotekcyjny efekt małych dawek etanolu odpowiada prawdopodobnie kilka mechanizmów. Jednym
z nich może być wpływ na układ lipidowy. Stwierdzono, że etanol wywołuje wzrost frakcji HDL i spadek frakcji
LDL, co może tłumaczyć w przybliżeniu połowę tych korzystnych efektów.
355
Ważnym elementem kardioprotekcji jest wpływ na układ krzepnięcia, związany z działaniem antyagregacyjnym
i fibrynolitycznym. Etanol hamuje powstawanie skrzepów poprzez działanie przeciwagregacyjne oraz obniżanie
stężenia apolipoprotein w osoczu. Hamowanie agregacji obserwowano przy dawce 0,5 ml/kg i było ono sku-
teczniejsze u kobiet niż u mężczyzn.
Badano wpływ alkoholu na układ krążenia u 155 osób w wieku 45-69 lat z rozpoznaną ChNS. Etanol podawano
pacjentom w dawkach ustalonych na podstawie wywiadu o wcześniejszym spożyciu, a następnie porównywano
częstość występowania zawału w grupie z pacjentami niepijącymi. Największy efekt protekcyjny wystąpił przy
spożywaniu etanolu w dawce odpowiadającej 100-200 ml wina, 1-2 piwom lub 50-100 ml wódki.
Kardioprotekcyjne działanie etanolu może być w przypadku niektórych napojów alkoholowych, zwłaszcza czer-
wonego wina, tłumaczone obecnością związków fenolowych. Składniki te zapewniają ochronę serca poprzez
zmianę metabolizmu eikozanoidów. Pod ich wpływem zmniejsza się synteza tromboksanu na korzyść prostacy-
klin. Ponadto, polifenole, związki o właściwościach antyoksydacyjnych, zapobiegają peroksydacji LDL.
INTERAKCJE ETANOLU Z INNYMI SUBSTANCJAMI
Ze względu na powszechne picie alkoholu etylowego, duże znaczenie ma jego interakcja z innymi truciznami.
Wiele substancji wpływa hamująco na metabolizm etanolu na poziomie aldehydu octowego. Etanol również
może wpływać na absorbcję, metabolizm i wydalanie innych trucizn.
Z ważnych klinicznie i wykorzystywanych w lecznictwie właściwości etanolu należy wymienić zahamowanie

utleniania metanolu i glikolu etylenowego przez wykorzystanie tych samych układów enzymatycznych.
Etanol potęguje działanie wielu trucizn, by wymienić: tetrachlorek węgla, trichloroetylen, toluen, trinitrotoluen,
ksylen, nitrobenzen oraz aminowe pochodne benzenu.
INTERAKCJE ETANOLU Z LEKAMI
Wystąpienie objawów będących skutkiem interakcji zależy od dawki spożytego alkoholu oraz grupy leków. Do-
tyczy to przede wszystkim preparatów działających na OUN lub metabolizowanych przez wątrobę.
1. NEUROLEPTYKI – w połączeniu z alkoholem dają one ciężkie, często śmiertelne upośledzenia ośrod-
ków ważnych dla życia, szczególnie oddechowego, i uszkadzają wątrobę. Przyjmowanie fenotiazyn
w celu złagodzenia objawów abstynencji może spowodować wystąpienie napadów padaczkowych. Al-
kohol podany z fenotiazynami powoduje znaczne obniżenie ich dawki śmiertelnej.
2. TRANKWILIZERY MAŁE – np. benzodiazepiny. W połączeniu z alkoholem upośledzają znacznie spraw-
ność psychomotoryczną pacjenta, powodują obniżenie koncentracji, zaburzenia równowagi i kontroli
ruchowej. Podane łącznie wzmagają hamowanie OUN i wpływają na układ krążenia.
3. LEKI PRZECIWBAKTERYJNE I PRZECIWGRZYBICZE – niektóre preparaty tej grupy, np. chloramfenikol,
furazolidon, gryzeofulwina, izoniazyd, mepakryna czy metronidazol, mogą w połączeniu z alkoholem
dawać podobne objawy jak po disulfiramie, jednak o mniejszym nasileniu. Jest to spowodowane za-
hamowaniem metabolizmu alkoholu przez te leki.
4. NIENARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE – salicylany skojarzone z alkoholem powodują silniejsze
działanie drażniące żołądek, wywołując mikrourazy śluzówki, utratę krwi z kałem, nieżyt żołądka. Mogą
prowadzić do upośledzenia krzepnięcia krwi, co grozi krwotokiem, hamować agregację płytek, uszka-
dzać krwinki czerwone, granulocyty i płytki krwi.
5. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE – alkohol wzmaga ich działanie depresyjne na OUN. Podanie
alkoholu po morfinie powoduje wzrost wrażliwości organizmu na morfinę i odwrotnie. Alkohol podany
łącznie z którymkolwiek z tych preparatów obniża znacznie jego dawkę śmiertelną.
356
6. LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE – w wyniku interakcji alkoholu z tolbutamidem dochodzi do nieprzewi-

dzianych zmian poziomu glukozy we krwi. Może dojść do ostrej hipoglikemii. Alkohol może dawać
z pochodnymi sulfonylomocznika interakcje prowadzące do objawów podobnych jak po disulfiramie.
7. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE – mogą dawać z alkoholem różne interakcje (typu synergistycznego lub an-
tagonistycznego).
METANOL
Metanol jest bezbarwnym płynem, dobrze rozpuszczalnym w wodzie, o piekącym smaku. Stosuje się go w syn-
tezie chemicznej, ale także jako rozpuszczalnik czy środek zapobiegający zamarzaniu. Działa depresyjnie na
układ nerwowy, prowadząc do objawów upojenia. Metabolizowany jest do formaldehydu i kwasu mrówkowe-
go ( kwasica metaboliczna). Mrówczany mogą powodować ślepotę.
MINIMALNA DAWKA TOKSYCZNA WYNOSI 100 MG/KG M.C.,

A DAWKA ŚMIERTELNA TO 30-240 ML (20-150 G).
Metanol wykazuje znacznie mniejsze powinowactwo do układu dehydrogenaz niż etanol, co sprawia, że kumu-
luje się on w organizmie i utlenia powoli do swoich produktów metabolizmu.
W pierwszych godzinach powoduje objawy upojenia, a po okresie utajenia (do 30 godzin) – ciężką kwasicę me-
taboliczną, zaburzenia widzenia, drgawki, śpiączkę. Ostatecznie prowadzi do ślepoty i śmierci. Inne typowe
objawy zatrucia to rozszerzenie źrenic z osłabieniem reakcji na światło, pogorszenie widzenia, zaburzenia krą-
żenia z hipotonią, hipokaliemia, oziębienie ciała, sinica i drgawki.
Dystrybucja metanolu w ustroju jest równomierna, z wyjątkiem ciała szklistego i nerwu wzrokowego, gdzie
stężenia są najwyższe. Sam metanol jest stosunkowo mało toksyczny, ale jego metabolity kompleksują żelazo
oksydazy cytochromowej, hamując procesy utleniania tkankowego. Zahamowanie tlenowej fazy spalań tkan-
kowych i wytworzenie kwasu mlekowego prowadzą do wyczerpania rezerw zasad i wystąpienia kwasicy. Brak
tlenu wraz z zakwaszeniem prowadzą do ciężkiego uszkodzenia OUN.
LECZENIE ZATRUCIA
Leczenie obejmuje płukanie żołądka, alkalizację (8,4% dwuwęglan sodu), monitorowanie i podtrzymywanie
podstawowych czynności życiowych, hemodializę i intensywną diurezę oraz podaż kwasu foliowego (przyspie-
sza metabolizm mrówczanów, dawka 1 mg/kg m.c. co 4 h).
Swoistą odtrutką jest etanol. Podaje się go w dawce początkowej 0,7 g/kg m.c. (1-1,5 ml/kg m.c.), rozcieńczony
do stężenia maksymalnie 50%. Następnie w dawce 0,5 g/kg m.c. (0,5-1 ml/kg m.c.) co 2 godziny, doustnie lub
dożylnie, utrzymując poziom 1,5 g/L we krwi. Dawkę zwiększamy o 1/3, gdy prowadzimy hemodializę.
Inną swoistą odtrutką jest Fomepizol/Antizol – kompetytywny inhibitor dehydrogenazy alkoholowej, który za-
pobiega tworzeniu się metabolitów metanolu. Dawka początkowa wynosi 15 mg/kg m.c., a podtrzymująca: 10
mg/kg m.c. podawane co 12 godzin (4 dawki).
GLIKOL ETYLENOWY
Jest bezbarwną, oleistą cieczą o słodkim zapachu. Dobrze rozpuszcza się w wodzie i alkoholu. Wykorzystuje się
go głównie jako składnik przeciwzamarzających płynów. Daje on objawy upojenia, ale kluczowe są jego tok-
syczne metabolity – aldehyd glikolowy, kwas glikolowy, kwas glioksalowy, kwas szczawiowy – które odpowiada-
ją za ciężką kwasicę metaboliczną. Kwas szczawiowy tworzy z wapniem sól, która wytrąca się w narządach.
DAWKA TOKSYCZNA WYNOSI 1,5 ML/KG M.C.
357
Objawy ze strony OUN to objawy upojenia alkoholowego (mimo braku zapachu alkoholu w powietrzu wydy-
chanym), zaburzenia świadomości, pobudzenie psychoruchowe lub osłabienie, zaburzenia mowy, bóle i za-
wroty głowy. Z czasem pojawiają się senność i śpiączka, drgawki, zaburzenia oddechu, tężyczka, obniżenie tem-
peratury ciała, porażenie ośrodków oddechowego i naczynioruchowego, uszkodzenia OUN.
PRZEBIEG KLINICZNY ZATRUCIA
1. faza narkotyczna i objawów żołądkowo-jelitowych (30 min. do 12 godzin) – objawy uszkodzenia OUN
z obrazem klinicznym podobnym do upojenia alkoholowego, pojawia się kwasica metaboliczna,
2. faza objawów sercowych i płucnych (po 12 godzinach) – objawy uszkodzenia układów krążenia oraz
oddechowego, nasilające się objawy ze strony OUN, narastanie kwasicy metabolicznej,
3. faza nerkowa (24-72 godziny) – ostra niewydolność nerek
Leczenie identyczne jak w przypadku zatrucia metanolem.
358
ZATRUCIE PALIWAMI I METALAMI

WSTĘP
Zatrucia paliwami oraz metalami ciężkimi drogą wziewną, doustną bądź przez skórę prowadzą do ostrego za-
grożenia życia przez bezpośrednie działanie toksyn lub ich metabolitów. Rezultat zatrucia zależy od: stężenia,
dawki, drogi, czasu i szybkości wchłaniania, wrażliwości chorego oraz ewentualnych chorób poprzedzających.
Objawy pojawiające się nagle i nieoczekiwanie (gdy chory wcześniej był zupełnie zdrowy) zawsze powinny na-
suwać podejrzenie zatrucia, w szczególności gdy występują następujące zaburzenia:
 OUN: zaburzenia świadomości, drgawki, utrata przytomności,

 ukł. oddechowego i krążenia: przyspieszony lub zwolniony oddech, duszność, nadciśnienie, arytmia,
 układu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka,
 pozostałe: pęcherze, zaczerwienienie, owrzodzenia, zwężenie lub rozszerzenie źrenic, ślinotok.
ZATRUCIA PALIWAMI
ZATRUCIA NAFTĄ
Nafta jest wysoce szkodliwą substancją. Dla organizmu człowieka już 3 łyżki to dawka trująca, dla dzieci odpo-
wiednio mniej (1 łyżka może wywołać ciężkie, oporne na leczenie zapalenie płuc). 6-7 łyżek może spowodować
śmierć. Zatrucia naftą u większości osób są przypadkowe, jednak zdarzają się sytuacje, w których jest ona uży-
wana jako „domowe lekarstwo”. Objawy są zależne od sposobu wprowadzenia jej do organizmu:
 wcieranie wywołuje miejscowe pieczenie skóry, pojawienie się pęcherzy, a następnie ich pękanie,
 wypicie: bóle żołądka, jelit, biegunka, nudności, wymioty, żółtaczka, bóle głowy, utrata przytomności,
 zatrucie parami nafty przypomina upojenie alkoholowe – na początku występuje pobudzenie, później
jednak przechodzi ono w osłabienie, senność i śpiączkę.
Do objawów ogólnych zaliczamy: przyspieszenie akcji serca, podwyższoną temperaturę ciała, drgawki. W każ-
dym z wymienionych sposobów zatrucia może dojść do krwotocznego zapalenia płuc i nerek.
ZATRUCIA BENZYNĄ
Najczęściej występuje zatrucie mieszanką używaną jako paliwo do silników spalinowych. Jest to mieszanina
benzyny, benzolu, spirytusu i innych składników, z których czteroetylek ołowiu jest najbardziej trujący.
 Wcieranie wywołuje zaczerwienienie skóry i pojawienie się pęcherzy. Przez używanie okładów tworzą
się trudno gojące owrzodzenia.
 Wypicie benzyny w małych ilościach powoduje nudności, wymioty, bóle brzucha, luźne, krwawe stolce,
uszkodzenie nerek i krwiomocz. W wyniku wypicia większej ilości (np. 2-3 łyżeczek) rozwijają się dusz-
ność, sinica i drgawki. Późnym objawem jest zapalenie płuc.
 Wdychanie oparów może wywołać obrzęk gardła oraz trudności z oddychaniem.
W przypadku dzieci, zatrucie benzyną już w kilka minut po jej wypiciu może doprowadzić do śmierci. W przy-
padku stałego, powolnego zatruwania benzyną, występuje anemia wywołana uszkodzeniem szpiku kostnego.
359
ZATRUCIE TERPENTYNĄ
Terpentyna jest mieszaniną terpenów o charakterystycznym zapachu. Otrzymywana jest z żywicy drzew iglas-
tych przez destylację z parą wodną lub ekstrakcję benzyną karpiny sosnowej. W medycynie używana jest jako
środek do nacierań wywołujący miejscowe przekrwienie (przy odmrożeniach, zap. opłucnej, nerwobólu).
Zatrucie poprzez wypicie terpentyny wywołuje silne bóle brzucha i głowy, nudności, wymioty, luźne stolce. Po-
czątkowo występuje podniecenie, później senność. Charakterystycznym objawem zatrucia terpentyną jest za-
pach moczu – fiołkowy. Podobnie pachnie też wydychane powietrze.
W chwili obecnej współczesna medycyna nie zna specjalnej odtrutki, którą można zastosować po zatruciu ben-
zyną, naftą czy też terpentyną. Leczenie polega więc w zasadzie na łagodzeniu objawów.
ZATRUCIA METALAMI
ZATRUCIE RTĘCIĄ
Wypicie nawet znacznej ilości rtęci metalicznej nie wywołuje zatrucia ostrego ani skutków odległych. Trujące są
związki rtęci dwuwartościowej: azotan, chlorek, jodek, oksycyjanek. Sole rtęci wchłaniają się w różnym stopniu
(2-38%). Gromadzą się głównie w nerkach. Nie przekraczają bariery krew-mózg. Wydalane są z moczem i kałem.
Związki rtęci wiążą się z grupami sulfhydrylowymi białek receptorowych i enzymów wewnątrzkomórkowych,
przez co zakłócają metabolizm komórkowy i prowadzą do śmierci komórki. Powodują duże uszkodzenie nerek.
Działają miejscowo żrąco, głównie w przewodzie pokarmowym.
DAWKA TOKSYCZNA CHLORKU RTĘCIOWEGO WYNOSI 1-4 G.
Obraz kliniczny:
 metaliczny smak w ustach,

 nudności, wymioty,
 nadżerki w ustach i gardle, ból przełyku, zaburzenia połykania,
 ból w nadbrzuszu, biegunka (czasem krwawa), objawy perforacji jelit,
 tachykardia, spadek ciśnienia tętniczego, wstrząs hipowolemiczny, ostra niewydolność serca,
 białkomocz, ostra niewydolność nerek.
Rozpoznanie na podstawie stężenia rtęci we krwi i w moczu. Wykonać należy morfologię krwi, oznaczenie stę-
żenia K, Na, glukozy, mocznika i kreatyniny, oznaczenie aktywności aminotransferaz w surowicy, badanie ogól-
ne moczu. Konieczne jest monitorowanie diurezy.
Jeżeli od połknięcia trucizny nie upłynęła godzina i przypuszczalnie nie ma powikłań działania żrącego w przeły-
ku, można rozważyć płukanie żołądka. Odtrutki to: DMSA, DMPS, w ostateczności BAL. Hemodializa może być
konieczna w ciężkiej, ostrej niewydolności nerek.
ZATRUCIE OŁOWIEM
Ołów w zasadzie nigdy nie jest przyczyną zatrucia ostrego. Niezwykle rzadko zdarza się ostre zatrucie nieorga-
nicznymi solami ołowiu. Do zatrucia przewlekłego u osób dorosłych dochodzi najczęściej wskutek narażenia na
ołów w miejscu pracy.
360
U osób dorosłych sole nieorganiczne ołowiu przedostają się do ustroju przede wszystkim przez płuca i w mniej-
szym stopniu przez przewód pokarmowy. We krwi ołów w 99% wiąże się z erytrocytami. Przedostaje się do tka-
nek miękkich i gromadzi w kościach. Jest wydalany przez nerki. Toksyczność:
 hamuje aktywność niektórych enzymów, np. uczestniczących w syntezie hemu (stąd niedokrwistość),
 zakłóca oddychanie mitochondrialne,
 zakłóca czynność nerwów,
 wpływa na kwasy nukleinowe i błony komórkowe.
Skutkami są: skrócenie czasu życia erytrocytów, hemoliza, nefrotoksyczność.
Obraz kliniczny:
 ból brzucha, zaparcia, brak apetytu,

 bóle stawów i mięśni,
 trudności w koncentracji i zaburzenia pamięci świeżej,
 osłabienie libido,
 objawy neuropatii obwodowej,
 niedokrwistość,
 objawy niewydolności nerek,
 niebieskawe przebarwienie dziąseł przy zębach („linie ołowicze”).
Zatrucia łagodniejsze są bezobjawowe lub powodują zmęczenie, drażliwość, bezsenność, zmniejszenie łaknie-
nia. Leczenie obejmuje przerwanie narażenia i leczenie objawowe. Można rozważyć odtrutki (DMSA).
ZATRUCIE CHROMEM
Związki chromu są stosowane do produkcji barwników, garbników, cementu, a także w galwanizacji. Zakłady
przemysłowe, które spalają paliwa płynne lub różnego rodzaju odpady, są źródłem chromu w powietrzu i wo-
dzie. Chrom trójwartościowy jest niezbędny do zachowania prawidłowego metabolizmu glukozy, białek i lipi-
dów, a zwłaszcza cholesterolu. Wchodzi też w skład enzymów (np. trypsyny) i występuje w niektórych RNA.
Wszystkie związki chromu, z wyjątkiem chromianów, są szybko usuwane z krwi. Chrom podany doustnie gro-
madzi się w wątrobie i nerkach. Duże stężenia chromu stwierdzane w płucach ludzi narażonych na ten metal
wskazują, że co najmniej część chromu magazynowana jest w tym narządzie. Dochodzi do kumulacji tego me-
talu w śledzionie i szpiku kostnym. Główną drogą wydalania chromu z organizmu jest mocz.
Związki chromu, poza uszkodzeniem układu oddechowego, przewodu pokarmowego i zmianami skórnymi, wy-
kazują działanie rakotwórcze, mutagenne, embriotoksyczne i teratogenne. Chrom wykazuje powinowactwo do
wielu enzymów, pobudzając lub hamując katalizowane przez nie reakcje.
Szacuje się, że śmiertelna dawka rozpuszczalnych chromianów wynosi ok. 5 g, dwuchromianu potasowego: 6-8
g, a kwasu chromowego: 1-2 g. Objawy kliniczne to silne bóle brzucha, wymioty, krwawe biegunki, ciężkie usz-
kodzenie nerek z krwiomoczem prowadzące do bezmoczu i mocznicy, owrzodzenia przewodu pokarmowego.
Zatrucie przewlekłe pojawia się w warunkach narażenia zawodowego. Charakteryzuje się zaburzeniami układu
oddechowego, zmianami skórnymi i zaburzeniami dotyczącymi przewodu pokarmowego.
361
ZATRUCIE MIEDZIĄ
Miedź, jako dobry przewodnik elektryczności, znajduje szerokie zastosowanie w przemyśle elektrycznym, a tak-
że przy produkcji stopów (mosiądz, brąz, stopy z glinem, manganem, berylem). Używana jest do impregnacji
drewna, wchodzi w skład środków owadobójczych i grzybobójczych. Największe stężenie obserwuje się w po-
bliżu kopalń i hut tego metalu. Rośliny kumulujące miedź mogą być przyczyną zatruć.
Miedź jest pierwiastkiem niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania żywego organizmu. Podstawową funk-
cją tego pierwiastka w organizmie jest jego udział w procesach oksydacyjno-redukcyjnych, gdzie występuje jako
koenzym. Reguluje również metabolizm oraz transport żelaza.
Objawy zatrucia:
 uszkodzenie wątroby,
 uszkodzenie nerek,
 uszkodzenie naczyń włosowatych,
 biegunka,
 bóle, skurcze jelit.
Śmierć następuje po kilku godzinach od zatrucia w mechanizmie zatrzymania czynności serca w skurczu, z hipo-
termią, pogłębiającą się sinicą oraz porażeniem oddechu.
ZATRUCIE KADMEM
Kadm nie występuje w stanie wolnym, towarzyszy związkom cynku. Do ostrej ekspozycji dochodzi zazwyczaj
drogą inhalacyjną w miejscu pracy. Kadm po wchłonięciu, zarówno przez drogi oddechowe, jak i przewód po-
karmowy, wnika do krwi, gdzie łączy się z erytrocytami i tworzy z białkiem o niskim ciężarze cząsteczkowym
bardzo trwałe połączenia zwane metalotioneinami.
Mechanizm działania toksycznego polega na blokowaniu aktywności enzymów zawierających grupy sulfhydry-
lowe, a tym samym na zaburzaniu procesów utleniania tkankowego oraz przemiany fosfolipidów. Kadm groma-
dzi się w nerkach, wątrobie, trzustce, gruczole tarczowym, a w mniejszych ilościach także w szpiku i mózgu.
Obciążenie ustroju kadmem w czasie życia sięga 30 mg i wynika z obciążeń środowiskowych (palenie!).
362
ZATRUCIE GRZYBAMI
EPIDEMIOLOGIA
W Polsce w 2000 r. zatrucia grzybami stanowiły 3% wszystkich zatruć – corocznie diagnozuje się 500-1000 przy-
padków. 70% stanowią osoby dorosłe, 30% dzieci do 14. r.ż. Blisko 90-95% zatruć śmiertelnych grzybami jest
spowodowane przez Amanita phalloides.
ZATRUCIA – PODZIAŁ
a) Zatrucia o krótkim okresie utajenia, w których zwykle po upływie pół do sześciu godzin po spożyciu
grzybów występują objawy kliniczne: bóle brzucha, wymioty i biegunka.
b) Zatrucia o długim okresie utajenia, w których pierwsze objawy żołądkowo-jelitowe występują po upły-
wie ponad sześciu godzin od spożycia grzyba (większe ryzyko uszkodzeń narządowych).
MUCHOMOR SROMOTNIKOWY
Kapelusz o średnicy 6-12 cm, płaski u dorosłych, dzwonkowato-wypukły u młodych osobników. Młode osobniki
pokrywa osłonka, która u starszych pęka i pozostaje w postaci pochwy u nasady trzonu. Skórka jest gładka,
w kolorze oliwkowo-zielonym. Muchomor sromotnikowy owocuje od lipca do końca września. Występuje w la-
sach liściastych oraz mieszanych.
Jest najbardziej trującym spośród grzybów – przeciętny owocnik o wadze 50 g może spowodować śmierć. Za-
trucie jest najczęściej wynikiem pomylenia z:
 gołąbkiem zielonkawym,
 czubajką kanią,
 pieczarką polną,
 pieczarką białawą.
Charakterystyczne jest sezonowe występowanie zatrucia (lato, jesień). Dotyczy ono zwykle całej rodziny. Obar-
czone jest wysoką śmiertelnością (zwłaszcza wśród dzieci) – średnio 30% (20% dorosłych, 50% dzieci).
TOKSYNY
a) fallotoksyny – głównie w trzonie grzyba,

b) anatoksyny – głównie w blaszkach grzyba i pozostałej części kapelusza
Amatoksyny stanowią 60% toksyn Amanita phalloides. Są termostabilne. Bardzo szybko wchłaniają się z prze-
wodu pokarmowego i silnie wiążą się z białkami osocza. Utrzymują się we krwi do 36 godzin. Dawka śmiertelna
anatoksyn dla człowieka wynosi 0,1-0,2 mg/kg m.c. Taka ilość znajduje się w 20-25 mg tkanki grzyba.
Fallotoksyny są mniej trujące od anatoksyn i nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Najsilniejsza z tej
grupy falloidyna może uszkadzać nerki i komórki wątroby (poszerzenie siateczki śródplazmatycznej, obrzmienie
mitochondriów, odkładanie kropel tłuszczu prowadzące do stłuszczenia wątroby).
Główną substancją odpowiadającą za toksyczność A. phalloides jest α-amanityna. Uszkadza ona jądra hepatocy-
tów, komórki kanalików nerkowych, komórki p. pokarmowego i limfocyty. Ponadto, hamuje aktywność katalazy
(enzym antyoksydacyjny). Amatoksyny nieodwracalnie blokują jądrową polimerazę II RNA, co zaburza trans-
krypcję kodu genetycznego z DNA na mRNA, a w efekcie blokuje syntezę białek komórkowych.
363
ROZPOZNANIE ZATRUCIA
 charakterystyczny wywiad (spożywanie potrawy z grzybów),

 długi okres bezobjawowy,
 stwierdzenie zarodników muchomora w materiale biologicznym (resztki potrawy, wymiociny, kał),
 charakterystyczne objawy kliniczne,
 wyniki badań biochemicznych (uszkodzenie wątroby i nerek, zaburzenia wodno-elektrolitowe),
 wykazanie obecności toksyn grzyba w moczu chorego
Objawy pojawiają się 8-24 h po spożyciu grzyba. Są to: nudności, silne bóle brzucha, bóle głowy i mięśni, osła-
bienie, obfite, uporczywe wymioty oraz wodnista biegunka. Prowadzą one do odwodnienia i zaburzeń wodno-
elektrolitowych. Możliwe są: zmniejszenie diurezy, anuria, hipotonia, hipoglikemia, powiększenie wątroby, tkli-
wość palpacyjna nadbrzusza. Rosną wartości parametrów uszkodzenia wątroby.
Po 1-2 dobach następuje pozorna poprawa, ustępują objawy z przewodu pokarmowego. Stan ten trwa 1-2 do-
by, a następnie dochodzi do pogorszenia stanu klinicznego (biegunki, krwiste wymioty, rozwój niewydolności
wątroby [możliwe jest zapalenie piorunujące] oraz nerek). Zgon występuje między 6. a 16. dniem od zatrucia.
Jest wynikiem zmian wielonarządowych: niewydolności nerek i wątroby, skazy krwotocznej, DIC.
Objawy niewydolności wątroby:
 powiększenie lub zmniejszenie wątroby,

 hiperbilirubinemia (30-500 µmol/l),
 drastyczny wzrost AST, ALT (2-4 tys. U/l),
 wzrost poziomu kreatyniny,
 koagulopatia (wydłużenie PT),
 hipoglikemia,
 kwasica metaboliczna.
U ok. 15% pacjentów rozwija się śpiączka wątrobowa, rozpoczynająca się pogorszeniem funkcji OUN, narasta-
niem senności, apatią lub pobudzeniem. Śpiączce wątrobowej często towarzyszą hipertermia i zaburzenia krą-
żeniowo-oddechowe.
LECZENIE
Brak jest skutecznego antidotum oraz uznanych standardów terapeutycznych. Nadrzędnym celem leczenia jest
niedopuszczenie do rozwoju niewydolności wątroby i nerek. Pierwszym etapem jest usunięcie toksyn z prze-
wodu pokarmowego przed ich wchłonięciem do krwi. Dalsze etapy polegają na ochronie komórek wątroby,
usuwaniu trucizny z krwi i tkanek, wyrównywaniu zaburzeń wodno-elektrolitowych i leczeniu niew. wątroby.
W zapobieganiu wchłanianiu się toksyn stosowane są: płukanie żołądka (skuteczne tylko wtedy, gdy jest wyko-
nane odpowiednio wcześnie, max. 2-6 godzin po zatruciu), podawanie węgla aktywowanego w wysokich daw-
kach (12,5 mg/kg m.c.) doustnie lub przez sondę żołądkową co 3 h przez min. 3 dni (celem jest zahamowanie
reabsorbcji toksyn w wyniku zahamowania krążenia jelitowo-wątrobowego), wymuszona diureza.
FARMAKOTERAPIA
Mówiło się o stosowaniu benzylopenicyliny (penicylina G) w megadawkach (40 mln j./d, i.v.). Dokładny mecha-
nizm działania nie jest znany. Uważa się, że penicylina hamuje wychwyt anatoksyny przez wątrobę. Wskazanie
to nie jest jednak zarejestrowane przez FDA i nie jest obecnie wykorzystywane. Stosuje się natomiast cefalo-
sporyny III generacji (np. ceftazydym, i.v., co 2 h po 4,5 g) – bakteriobójczo wobec flory jelitowej.
364
 SYLIMARYNA – kompleks flawonoidów (silibinina, sylikrystna, sylidianina) – ma działanie hepatopro-

tekcyjne. Podaje się 1400 mg/d przez 3-4 dni, i.v. lub p.o. Hamuje ona wiązanie amanityny do komórek
wątroby poprzez kompetycyjne współzawodnictwo w transporcie przezbłonowym. Ma także działanie
antyoksydacyjne – zwiększa aktywność SOD.
 N-ACETYLOCYSTEINA – stosowana powszechnie w zatruciach paracetamolem. Odbudowuje zapasy
glutationu, którego stężenie jest prawdopodobnie obniżone także w zatruciu A. phalloides. Działa jako
zmiatacz reaktywnych form tlenu.
W profilaktyce i leczeniu encefalopatii stosuje się laktulozę (20-30 g, 3-4x na dobę), neomycynę (4-12 g w daw-
kach podzielonych) oraz rifamycynę (1200 mg/d w 3 dawkach).
W ramach leczenia przeciwobrzękowego – mannitol (10-20%, 0,25-0,5 g/kg m.c./h). Podaje się leki przeciwwy-
miotne (metoklopramid). Istotne jest również wyrównywanie zaburzeń wodno-elektrolitowych (krystaloidy, 1
litr/10 kg m.c./d) i zab. krzepnięcia (witamina K1, osocze świeże mrożone). Jako wymiatacze wolnych rodników
– witamina C, cymetydyna. W celu pobudzenia regeneracji uszkodzonych komórek – insulina z glukagonem.
POZAUSTROJOWE TECHNIKI USUWANIA TOKSYN
Mają na celu usunięcie z krwi niezwiązanej z wątrobą anatoksyny i wspomaganie leczenia niewydolności nerek
oraz wątroby. W ciągu 24 h od zatrucia można zastosować hemoperfuzję i hemodializę. Jeśli objawy pojawiły
się za późno, zalecana jest plazmafereza.
DIALIZA ALBUMINOWA (MARS) – specjalna błona polisulfonowa wchłania związane z białkami toksyny znajdu-
jące się we krwi. Są one usuwane przez selektywne adsorbenty cząsteczkowe, przenikając na drugą stronę bło-
ny. Także toksyny rozpuszczone w wodzie, jak w zwykłej hemodializie, są usuwane przez błonę MARS. Metoda
jest skuteczna w usuwaniu bilirubiny, kwasów żółciowych, amoniaku, kreatyniny, mocznika i innych.
Dializa albuminowa jest wykorzystywana jako „pomostowanie” do czasu regeneracji wątroby lub przeszczepu.
FAPS – albuminy z krwi są filtrowane przez błonę polisulfonową do obiegu wtórnego. W obiegu tym osocze bo-
gate w albuminy jest przepuszczane przez kolumnę wymienników jonowych, na których zachodzi bezpośrednia
absorpcja toksyn. Usuwane związki i zastosowanie metody – podobnie jak w MARS.
Pomimo stosowania leczenia farmakologicznego i pozaustrojowych technik eliminacji toksyn, dla części pacjen-
tów jedyną szansę przeżycia daje transplantacja wątroby.
365
ODTRUTKI
KLASYFIKACJA ODTRUTEK
a) odtrutki, które przeprowadzają trucizny w związki nierozpuszczalne lub chelatowe:

o sole wapnia,
o siarczan protaminy,
o związki chelatujące,
b) odtrutki, których zasadą działania jest normalizacja procesów metabolicznych:

o reaktywatory oksydazy cytochromowej,
o reaktywatory cholinoesterazy,
o związki redukujące,
o N-acetylocysteina,
c) odtrutki witaminowe:
o witamina B6,
o witamina K1,
d) odtrutki blokujące przemianę metaboliczną trucizn:

o alkohol etylowy,
e) odtrutki blokujące receptory:

o nalokson,
o flumazenil,
f) odtrutki działające na zasadzie antagonizmu farmakologicznego:

o fizostygmina
o atropina
g) odtrutki oparte na działaniu przeciwciał:

o przeciwciała Fab
N-ACETYLOCYSTEINA
Paracetamol metabolizowany jest, głównie w wątrobie, do wysoce aktywnego związku: N-acetyloparabenzochi-

noiminy. Związek ten ulega natychmiastowej inaktywacji wskutek połączenia z glutationem i w postaci nietok-
sycznego merkapturanu wydalany jest przez nerki. Czynnikiem limitującym syntezę glutationu w wątrobie jest
niedobór cysteiny. Jednorazowe przyjęcie ponad 8 g paracetamolu może spowodować martwicę hepatocytów.
Podanie cysteiny powoduje szybkie odnowienie zapasów glutationu i zwiększa możliwości detoksykacyjne wą-
troby. Wczesne zastosowanie NACC (do 10-15 h od przyjęcia toksycznej dawki paracetamolu) eliminuje moż-
liwość zgonu i zapewnia pełne wyleczenie. Wskazania do podania NACC:
 nieznana ilość przyjętego leku,

 czas od spożycia krótszy niż 24 godziny,
 brak możliwości oznaczenia stężenia leku w surowicy w okresie 12 h od spożycia.
NACC podaje się doustnie lub dożylnie.
366
Doustnie pierwsza dawka to 140 mg/kg m.c. Następnie co 4 godziny (przez 68 h, 17 dawek) podaje się po 70
mg/kg m.c. NACC może w dużych dawkach wywołać wymioty, co uniemożliwia dalsze leczenie doustne. Pierw-
sza dawka dożylna: 150 mg/kg m.c. w 200 ml 5% glukozy w czasie 15 minut, druga – 50 mg/kg m.c. w 500 ml 5%
glukozy przez 4 godziny. Ostatnia – 100 mg/kg m.c. w 1000 ml 5% glukozy w ciągu 16 godzin.
Działania niepożądane podczas podaży NACC: pokrzywka, świąd, wstrząs anafilaktyczny, skurcz oskrzeli, ślepota
korowa, przełom nadciśnieniowy, wstrząs kardiogenny. Występują one jednak bardzo rzadko.
NOMOGRAM RUMACK-MATTHEW
REAKTYWATORY OKSYDAZY CYTOCHROMOWEJ W ZATRUCIACH CYJANKAMI
AZOTYN AMYLU, AZOTYN SODU, TIOSIARCZAN SODU
Cyjanki, wiążąc jony żelaza oksydazy cytochromowej, hamują jej aktywność, co blokuje procesy oddychania
wewnątrzkomórkowego. W wyniku tego działania dochodzi do ciężkiego niedotlenienia tkanek. Połączenie jonu
cyjankowego z oksydazą cytochromową jest odwracalne i enzym może zostać uwolniony przez dysocjację.
367
Uzyskuje się to poprzez farmakologiczne wywołanie methemoglobinemii:
NaNO2 + hemoglobina  MetHb

-
MetHb + oksydaza cytochromowa + CN  CyjanoMetHb + oksydaza cytochromowa
Podanie tiosiarczanu sodu zwiększa wydalanie cyjanków pod postacią nietoksycznych rodanków.
DAWKOWANIE
ZESTAW ODTRUTEK
 Podać do wdychania azotyn amylu: 3-4 krople w odstępach 3-5 minut.

 Równocześnie z azotynem amylu, i również w przypadku jego braku, podać dożylnie 300 mg azotynu
sodu w postaci 2% roztworu (15 ml), w czasie 2-4 minut. Dzieciom podaje się 4-10 mg/kg m.c. azotynu
sodu w postaci 2% roztworu (0,13 ml/kg m.c.).
 Następnie, wykorzystując tą samą drogę dożylną, należy podać 15 g tiosiarczanu sodu w postaci 30%
roztworu (50 ml) w czasie 10 minut. Dzieciom podaje się 50-100 mg/kg m.c. tiosiarczanu sodu w posta-
ci 10% roztworu (0,5-1 ml/kg m.c.) lub 25% roztwór w dawce 1,65 ml/kg m.c.
4-DMAP
4-dimetyloaminofenol (4-DMAP) szybciej i skuteczniej niż azotyn sodu wywołuje methemoglobinemię i nie ob-
niża ciśnienia tętniczego krwi. Podaje się go dożylnie w dawce 3-4 mg/kg m.c., w czasie 30 sekund. Następnie
podaje się tiosiarczan sodu. Nie należy łączyć 4-DMAP z innymi lekami methemoglobinotwórczymi – podawany
jest ZAMIAST azotynu sodu.
WERSENIAN DIKOBALTOWY
Wersenian dikobaltowy (Kelocyanor) zawiera w swojej cząsteczce kobalt, który łączy się z jonami cyjankowymi,
odblokowując oksydazę cytochromową. Wersenian dikobaltu można podawać z zestawem odtrutek (azotyn
amylu, azotyn sodu, tiosiarczan sodu), z 4-DMAP oraz oddzielnie. Podaje się go dożylnie:
 dorośli: 300-600 mg, a następnie 50-100 ml 40% glukozy (wywołuje hipoglikemię),

 dzieci: 4-9 mg/kg m.c., a następnie 0,7-1,5 ml/kg m.c. 40% glukozy.
W przypadku braku poprawy, można powtórzyć dawkę po 5 minutach.
SIARCZAN PROTAMINY
Jest stosowany w przypadku wystąpienia dużych krwawień w czasie leczenia heparyną. Siarczan protaminy wią-
że się z nią, tworząc stabilny kompleks. 1 mg siarczanu protaminy neutralizuje 100 j heparyny niefrakcjonowa-
nej. Podaje się go dożylnie, powoli – przez ok. 10 minut, nie przekraczając dawki 50 mg. Zbyt szybkie podanie
może spowodować spadek ciśnienia tętniczego krwi i zwolnienie czynności serca.
Dawka siarczanu protaminy powinna być dobrana tak, aby zneutralizować połowę dawki heparyny
podanej w czasie ostatniej godziny.
368
REAKTYWATORY CHOLINOESTERAZY
OBIDOKSYM
Związki fosforoorganiczne powodują zablokowanie acetylocholinoesterazy, enzymu rozkładającego acetylocho-

linę. Nagromadzanie się w miejscach efektorowych acetylocholiny zapoczątkowuje działanie toksyczne tych
związków. Obidoksym ma zdolność reaktywowania zablokowanego enzymu – łącząc się ze związkiem fosforoor-
ganicznym, uwalnia cząsteczki acetylocholinoesterazy.
Podawanie oksymów prowadzi do reaktywacji enzymu jedynie w początkowym okresie zatrucia. Później kom-
pleks enzym-związek fosforoorganiczny ulega tzw. zjawisku starzenia się. Istnienie tego mechanizmu ogranicza
podawanie oksymów do 1-2 dni. Niektórzy autorzy uważają jednak, że leczenie oksymami należy prowadzić
nawet do 10 dni, ze względu na możliwość magazynowania związków w tkance tłuszczowej i ich uwalnianie.
Leczenie rozpocznij od podania atropiny w dawce znoszącej typowe objawy zatrucia.
Po 20 minutach od i.v. podaży 200-250 mg obidoksymu należy skontrolować aktywność acetylocholinoesterazy.

Dzieciom obidoksym podaje się w dawce 4-8 mg/kg m.c., nie przekraczając jednorazowo dawki 250 mg. Wzrost
aktywności AchE o 25-30% jest wskazaniem do stosowania oksymów 3-6x na dobę.
Niektórzy autorzy sugerują podawanie leku we wlewie ciągłym, ze względu na stopniowe uwalnianie się związ-
ków fosforoorganicznych z tk. tłuszczowej. Początkowo w dawce 5 mg/kg m.c./h, a następnie 0,5 mg/kg m.c./h.
ATROPINA
Znosi objawy muskarynowe w zatruciach związkami fosforoorganicznymi, karbaminianami i pilokarpiną. Podaje

się ją w dawkach frakcjonowanych, 2-5 mg co 15 minut (i.v.). Dla dzieci: 0,02-0,05 mg/kg m.c. Możliwa jest też
podaż we wlewie dożylnym aż do uzyskania objawów atropinizacji (szerokie źrenice, sucha skóra, czynność ser-
ca min. 120/min.). Następne dawki ustala się tak, aby utrzymać objawy działania atropiny.
ZWIĄZKI REDUKUJĄCE
BŁĘKIT METYLENOWY
Żelazo w cząsteczce hemoglobiny występuje w warunkach prawidłowych w postaci zredukowanej (dwuwartoś-

ciowej). Utlenienie powoduje przemianę żelaza w postać trójwartościową i wystąpienie methemoglobinemii.
Taka forma hemoglobiny pozbawiona jest zdolności przenoszenia tlenu.
W zatruciu związkami methemoglobinotwórczymi powstaje znaczna ilość methemoglobiny, która nadaje krwi
barwę czekoladową. Odtrutką stosowaną w toksycznych methemoglobinemiach jest błękit metylenowy. Działa
on jako koenzym reduktazy methemoglobiny, przyspieszając proces redukcji utlenionej hemoglobiny.
Błękit metylenowy podawany jest dożylnie w postaci 1% roztworu, w dawce 0,1-0,2 ml/kg m.c. Wskazaniem do
podania odtrutki jest stężenie methemoglobiny powyżej 30%. W przypadku utrzymywania się methemoglobi-
nemii, dawkę można powtórzyć po około godzinie.
Błękit metylenowy może mieć działanie methemoglobinotwórcze (w dawkach 10-15 mg/kg m.c.), jak również
może powodować hemolizę wewnątrznaczyniową, zwłaszcza u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-
fosforanowej. Przeciwwskazaniem do stosowania błękitu jest zaawansowana niewydolność nerek.
369
INNE LEKI
Innymi lekami wykazującymi działanie redukujące w stosunku do methemoglobiny są:
 kw. askorbinowy (witamina C) podawany dożylnie w dawce 1000-1500 mg; jego działanie jest wolne,
 błękit toluidyny podawany dożylnie w dawce 10 mg/kg m.c.,
 tionina podawana dożylnie w roztworach 0,2% w dawce 0,5-1 mg/kg m.c.
ZWIĄZKI WAPNIA W ZATRUCIU FLUOREM (CHLOREK, GLUKONOLAKTOBIONIAN)
Związki wapnia stosuje się w zatruciach kwasem fluorowodorowym i jego solami. W zatruciach tych dochodzi
do wiązania jonów wapniowych, prowadzącego do ciężkich objawów klinicznych hipokalcemii (tężyczka). Zasto-
sowanie w leczeniu związków wapnia przeciwdziała temu oraz wiąże krążące jony fluorkowe.
W zatruciu doustnym związkami fluoru, płukanie żołądka należy wykonać wodą z dodatkiem rozpuszczalnych
soli wapnia (25% granulatu). Ostatnią porcję roztworu, kończąc płukanie, pozostawia się w żołądku.
10 ml 10% roztworu chlorku lub glukonolaktobionianu wapnia podaje się dożylnie, pod kontrolą EKG. Dla dzieci
dawka wynosi 0,2-0,3 ml/kg m.c. Lek podajemy nawet, jeśli nie obserwuje się objawów hipokalcemii. Dawkę
można powtarzać, zależnie od stężenia jonów wapniowych w surowicy i objawów klinicznych zatrucia.
ODTRUTKI WITAMINOWE
PIRYDOKSYNA (WITAMINA B6)
Zatrucie hydrazydem kwasu izonikotynowego (INH) powoduje wstąpienie awitaminozy B6. Izoniazyd, ze wzglę-
du na podobną budowę chemiczną, zastępuje również witaminę PP, niezbędną w syntezie nukleotydów.
Wskazaniem do podania jest przyjęcie INH w dawce większej niż 80 mg/kg m.c. lub wystąpienie drgawek. Wit.
B6 podaje się w ilości równoważnej dawce przyjętego izoniazydu. Natomiast jeżeli dawka przyjętego leku jest
nieznana, a wystąpią objawy zatrucia, podaje się jednorazowo 5 g witaminy B6, i.v., w czasie 30-60 minut.
WITAMINA K1
Witamina K1 jest niezbędna do karboksylacji reszt kwasu glutaminowego w cząsteczkach protrombiny oraz
czynników krzepnięcia VII, IX i X. Podana p.o. lub pozajelitowo. Redukowana jest do aktywnego hydrochinonu
na drodze przemiany zależnej od nukleotydu pirydyny, na którą nie mają wpływu pochodne kumaryny.
W przypadku znacznego wydłużenia czasu protrombinowego:
 10-25 mg witaminy K1 dożylnie,

 10 mg witaminy K1 doustnie, 4x dziennie,
 u dzieci – 0,3 mg/kg m.c. dożylnie/domięśniowo pod kontrolą czasu protrombinowego.
W zatruciach superwarfarynami – nawet do 40 mg/kg m.c. witaminy K1.
370
ODTRUTKI BLOKUJĄCE PRZEMIANĘ METABOLICZNĄ
ALKOHOL ETYLOWY
Glikol etylenowy i alkohol metylowy metabolizowane są w ustroju do toksycznych metabolitów przy udziale de-
hydrogenazy alkoholowej. Objawy kliniczne zatrucia zależą od toksyczności powstających metabolitów. Alkohol
etylowy podaje się w dożylnym wlewie kroplowym, w stężeniu 10-15% w 500 ml 5% glukozy, w czasie około 2
godzin – tak, aby utrzymać jego stężenie we krwi na poziomie 100 mg/dl (1 promil).
Dzieciom podaje się 5-10% etanol w 5% roztworze glukozy w dawce 1 ml/kg m.c./godzinę.
4-METYLPIRAZOL (4-MP)
Jest silnym konkurencyjnym inhibitorem dehydrogenazy alkoholowej i jego działanie jest podobne do etanolu.
Wywiera dłuższy i silniejszy efekt oraz nie wykazuje depresyjnego działania na OUN. 4-MP jest skuteczny w le-
czeniu zatruć glikolem etylenowym i metanolem, jednak jego dostępność jako odtrutki jest ograniczona.
4-MP podaje się we wlewie dożylnym w dawce początkowej 15 mg/kg m.c. przez 30 minut, następnie 10 mg/kg
m.c. przez 12 godzin (4 dawki). Kolejna dawka wynosi 15 mg/kg m.c. i powinna być podawana przez 12 godzin,
aż do całkowitej eliminacji glikolu etylenowego lub metanolu.
ODTRUTKI DZIAŁAJĄCE PRZEZ BLOKOWANIE RECEPTORÓW
NALOKSON
Półsyntetyczny antagonista receptorów opioidowych. Znosi depresyjne działanie na ośrodek oddechowy leków
narkotycznych. Mechanizm działania opiera się na kompetycyjnym antagonizmie w stosunku do receptorów
opioidowych μ, κ i σ w ośrodkowym układzie nerwowym. Stosowany jest dożylnie lub domięśniowo w dawce
0,4 mg (dzieci: 0,01-0,03 mg/kg m.c.). Dawkę można powtarzać, jeżeli obserwuje się poprawę.
FLUMAZENIL
Flumazenil jest imidazolową pochodną benzodiazepin, która blokując receptor benzodiazepinowy sprzężony
z receptorem GABA (kwas γ-aminomasłowy) przeciwdziała skutkom przedawkowania lub zatrucia tymi lekami.
Podanie flumazenilu w dawce 0,5-2 mg (dzieci: 0,2-0,3 mg) powoduje wybudzenie pacjenta z głębokiej śpiączki
spowodowanej spożyciem leków z grupy benzodiazepin.
Okres półtrwania flumazenilu wynosi około 1 godziny, a okres pełnego wybudzenia – około 20 minut. Brak po-
prawy klinicznej po zastosowaniu flumazenilu wyklucza zatrucie lekami z grupy benzodiazepin.
Ze względu na krótki czas działania flumazenilu, po około 20-30 minutach objawy zatrucia powracają. W celu
podtrzymywania efektu terapeutycznego, po podaniu początkowej dawki stosuje się:
 u dorosłych: 0,5-1 mg co 20-60 min. lub w ciągłym wlewie,

 u dzieci: 0,01 mg/kg m.c. co 20-60 min. lub w ciągłym wlewie.
Po podaniu flumazenilu może wystąpić napad drgawek, szczególnie u chorych na padaczkę.
371
ODTRUTKI CHELATUJĄCE METALE
związek chelatujący metal

dimerkaptopropanol (BAL) arsen, rtęć
wersenian disodowo-wapniowy (Chelaton) ołów
deferoksamina (Desferal) żelazo
dimerkaptopropanosulfon (DMPS) arsen, rtęć
kwas dimerkaptobursztynowy (DMS) rtęć
penicylamina (Cuprenil) chrom, rtęć
DIMERKAPTOPROPANOL (BAL)
Jest swoistą odtrutką w zatruciach związkami arsenu i rtęci. BAL, dzięki obecności dwóch grup tiolowych w cząs-
teczce, wiąże zarówno metal w stanie zdysocjowanym, jak i związany z grupami tiolowymi enzymów i białek.
Kompleks BAL z jonem metalu wchłania się zwrotnie w kanalikach nerkowych, co ogranicza skutecznie wydala-
nie, a ze względu na lipotropowe właściwości BAL, istnieje możliwość odkładania ich w OUN.
CH2OH-CH(SH)-CH2SH
BAL stosuje się domięśniowo w postaci 10% roztworów olejowych. Dawkowanie:
 w I dobie: 3-5 mg/kg m.c. co 4 godziny,

 w II i IV dobie: 2,5-3 mg/kg m.c. co 6 godzin,
 następne doby: 2 mg/kg m.c. co 12 godzin,
aż do chwili zakończenia wydalania metalu z moczem, ale nie dłużej niż 10-12 dni. U dzieci stosuje się mniejsze
dawki – w I i II dobie po 2,5 mg/kg m.c. co 6 godzin, a w III dobie – co 12 godzin. Przeciwwskazaniami do lecze-
nia są: niewydolność nerek, cukrzyca, zatrucia talem, selenem, tellurem, wanadem i kadmem.
DIMERKAPTOPROPANOSULFON (DMPS)
W DMPS obecność grupy sulfonowej zamiast hydroksylowej (obecnej w BAL-u) ogranicza w znacznym stopniu
wchłanianie kanalikowe, co umożliwia skuteczne wydalanie kompleksu z moczem. DMPS jest rozpuszczalny
w wodzie i nie deponuje się w OUN. Posiada także mniejszą toksyczność niż BAL i, w przeciwieństwie do niego,
można go stosować dożylnie i doustnie.
CH2SO3-CH(SH)-CH2SH
DMPS podaje się w I i II dobie w dawce 250 mg co 6 godzin, w III i IV dobie – co 8 godzin. Od piątej doby taką
samą dawkę stosuje się co 12 godzin, aż do zakończenia wydalania metalu z moczem. U dzieci stosuje się daw-
kę 5 mg/kg m.c. (w I dobie – co 4 h, w II – co 6 h, w III – co 8-12 h). Preparat do stosowania doustnego (Dimaval)
podaje się osobom dorosłym w dawce 100 mg, 3x dziennie, do 15 dni od chwili zatrucia.
KWAS DIMERKAPTOBURSZTYNOWY (DMSA)
Nie powoduje odkładania się rtęci w ośrodkowym układzie nerwowym i wywołuje szybkie jej wydalanie z mo-
czem bez objawów uszkodzenia nerek. Podaje się go doustnie w dawce 10 mg/kg m.c., 3x na dobę, przez 5 dni.
Leczenie DMSA można stosować przez 2 tygodnie, od 6. dnia podając lek w zalecanej dawce, ale 2x na dobę.
372
WERSENIAN DISODOWO-WAPNIOWY
Chelaton stosowany jest w zatruciach związkami ołowiu, natomiast w zatruciach chromem i wanadem jego sku-
teczność jest wątpliwa. Mechanizm działania EDTA polega na zastąpieniu ołowiem wapnia obecnego w cząs-
teczce odtrutki. Kompleks ten jest trwały, rozpuszczalny w wodzie i dobrze wydalany przez nerki. W ostrym za-
truciu związkami ołowiu wydalanie tego metalu po podaniu Chelatonu może być zwiększone nawet do 60x.
EDTA podaje się dożylnie w dawce 60-80 mg/kg m.c./d, w dwóch dawkach podzielonych (dla dzieci: 50-75 mg/
kg m.c./d w 4 dawkach podzielonych). Stężenie leku rozpuszczonego w fizjologicznym roztworze soli lub gluko-
zie nie powinno przekraczać 2-3 mg/ml, a czas infuzji powinien wynosić min. 2 godziny. Po 1-2 dniach przerwy
leczenie należy powtórzyć, nie przekraczając dawki 50 mg/kg m.c. na dobę.
PENICYLAMINA
Stosowana przede wszystkim w zatruciach związkami miedzi, ale również jako kontynuacja terapii BAL-em w za-
truciach arsenem, rtęcią, kobaltem i cynkiem oraz w przewlekłym narażeniu na ołów. Stosowana jest w dawce
doustnej 20-25 mg/kg m.c./d, w 4 dawkach podzielonych, przez 5-7 dni, nie przekraczając 2 g (u dzieci: 1 g)
w ciągu doby. Leczenie może wywoływać reakcje alergiczne, niedokrwistość, nefropatię i uszkodzenia wątroby.
DEFEROKSAMINA
Antidotum to zostało wyizolowane z grzybów gatunku Streptomyces pilosus i jako lek chelatujący znalazło zas-
tosowanie w zatruciach związkami żelaza. Po połączeniu deferoksaminy z żelazem trójwartościowym powstaje
ferroksamina o różowym zabarwieniu, dobrze rozpuszczalna w wodzie. 1 gram deferoksaminy wiąże 93 mg że-
laza. Wskazaniem względnym do jej podania jest stężenie żelaza w surowicy >300 μg/dl, a bezwzgl. >500μg/dl.
Deferoksaminę podaje się dożylnie w dawce 15 mg/kg m.c./h w 8-godzinnej infuzji, nie przekraczając dawki 90
mg/godzinę. Domięśniowo: 80-90 mg/kg m.c./d w 3 dawkach podzielonych, max. 2 g jednorazowo. Całkowita
dawka dobowa podawana dożylnie lub domięśniowo nie może przekroczyć 6 g. Zbyt szybkie podanie defero-
ksaminy może spowodować spadek ciśnienia tętniczego krwi.
Wydalanie kompleksu deferoksaminy z żelazem zabarwia mocz na kolor pomarańczowo-czerwony. Zaniknięcie

tego zabarwienia jest sygnałem do zaprzestania podawania odtrutki.
ODTRUTKI DZIAŁAJĄCE PRZEZ ANTAGONIZM FARMAKOLOGICZNY
FIZOSTYGMINA
Blokuje działanie cholinesterazy i zwiększa stężenie acetylocholiny w synapsach nerwów przywspółczulnych.

Pobudza układy cholinergiczny i dopaminergiczny. Zwiększa wydzielanie śliny, potu, śluzu, zwęża źrenice i po-
woduje bradykardię. Może wywołać skurcz oskrzeli, spadek ciśnienia tętniczego krwi, wymioty, objawy niewy-
dolności wieńcowej, obrzęk płuc, a nawet porażenie ośrodka oddechowego.
Stosowana w tzw. zespole cholinolitycznym, obejmującym ośrodkowe i obwodowe objawy cholinolityczne. Je-
go objawy to: sucha skóra, suchość śluzówek, hipertermia, zmniejszenie perystaltyki jelit, rozszerzenie źrenic,
pobudzenie, majaczenie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, drgawki. Używana również w zatruciach atropi-
ną, skopolaminą i trójcyklicznymi antydepresantami.
Salicylan fizostygminy podaje się dożylnie. Dla dorosłych dawka wynosi 1-2 mg (maksymalnie 4 mg), dla dzieci –
0,05 mg/kg m.c. (maksymalnie 2 mg).
373
LEKI A CYTOCHROMY – TABELA
LEKI A CYTOCHROMY
lek/substancja metabolizowany przez... jest induktorem... jest inhibitorem...
amiodaron CYP3A4
atorwastatyna CYP3A4
benzodiazepiny CYP3A4
chinidyna CYP2D6
flekainid CYP2D6
fluwastatyna CYP2C9
klarytromycyna CYP3A4
lowastatyna CYP3A4
propafenon CYP2D6
CYP2C9, CYP1A2,
rifampicyna
CYP2C19, CYP3A4
simwastatyna CYP3A4
tramadol CYP2D6
VKA CYP2C9
374
ANTYBIOTYKOTERAPIA W WYBRANYCH ZAKAŻENIACH
Opracowały: dr n. med. Małgorzata Berezińska i lek.med.. Agnieszka Wolska
PACIORKOWCOWE ZAPALENIE GARDŁA I MIGDAŁKÓW

PODNIEBIENNYCH
(angina paciorkowcowa)
S. pyogenes
Czas leczenia- 10 dni (z wyj. azytromycyny)

Leczenie I rzutu
Fenoksymetylopenicylina doustnie
 Dorośli i dzieci > 12 lat: 3-4,5 mln j.m./dobę w 3 dawkach podzielonych przez 10 dni
 Dzieci < 12 lat: 50 000-100 000 j.m./kg mc./dobę w 2-3 dawkach podzielonych przez 10
dni
W przypadku złej współpracy chorego lub trudności z przyjmowaniem antybiotyków doustnie
– benzylopenicylina benzatynowa i.m.
Leczenie skorygowane
U chorych ze stwierdzoną w wywiadzie alergią na penicyliny (z wyjątkiem reakcji typu

natychmiastowego); u nosicieli Streptococcus pyogenes
Cefadroksyl doustnie
 Dorośli i dzieci o wadze > 40 kg: 1 g/dobę w jednorazowej dawce dobowej, przez 10 dni
 Dzieci < 40 kg: 30 mg/kg/dobę podzielone co 12 h , przez 10 dni
Cefaleksyna
U pacjentów z nadwrażliwością natychmiastową na beta-laktamy

Makrolidy doustnie (ze względu na trudną do przewidzenia antybiotykowrażliwość,
zastosowaniu makrolidu w paciorkowcowym zapaleniu gardła lub migdałków powinno
towarzyszyć określenie lekooporności na erytromycynę; oporność na erytromycynę oznacza
zawsze oporność na klarytromycynę i azytromycynę)

 Klarytromycyna doustnie
o Dorośli i dzieci o wadze > 40 kg: 0,5-1 g/dobę w 2 dawkach podzielonych, przez 10
dni
 Azytromycyna doustnie
o Dorośli i dzieci o wadze > 40 kg: pierwszego dnia 0,5 g/dobę w jednorazowej dawce
dobowej, od drugiego do piątego dnia 0,25 g/dobę w jednorazowej dawce dobowej
375
OSTRE ZAPALENIE UCHA ŚRODKOWEGO
(gdy są wskazania do leczenia przeciwbakteryjnego)
głównie S.pneumoniae, H.Influenzae, M.catarrhalis
 Czas leczenia u dzieci poniżej 2 roku życia oraz u osób dorosłych z

czynnikami ryzyka (niedobory odporności), w ciężkiej postaci choroby z
zajęciem obu uszu – 10 dni;
 u dorosłych i dzieci powyżej 2 roku życia można skrócić do 5- 7 dni
Leczenie I rzutu
Amoksycylina doustnie
 Dorośli i dzieci o wadze > 40 kg: 1 g co 8 h lub 1,5 g co 12 h
 Dzieci o wadze < 40 kg: 80-90 mg/kg/dobę w 2- 3 dawkach podzielonych

natychmiastowego)
Aksetyl cefuroksymu doustnie
 Dorośli i dzieci o wadze > 40 kg: 1 g/dobę w 2 dawkach podzielonych
Ceftriakson – w cięższych przypadkach
U chorych ze stwierdzoną w wywiadzie alergią typu późnego na wszystkie beta-

laktamy lub typu natychmiastowego na jakikolwiek beta-laktam
Makrolidy doustnie
 Klarytromycyna
o Dorośli i dzieci o wadze > 40 kg: 1 g/dobę w 2 dawkach podzielonych,
 Azytromycyna – NIE STOSOWAĆ !!!
W przypadku braku reakcji na amoksycylinę

Amoksycylina z kwasem klawulanowym doustnie
 Dorośli i dzieci o wadze > 40 kg: tak, 875/125 mg co 8 h
Ceftriakson – w cięższych przypadkach
376
OSTRE ZAPALENIE BŁONY ŚLUZOWEJ NOSA I ZATOK
PRZYNOSOWYCH
(gdy są wskazania do leczenia przeciwbakteryjnego)
Czas leczenia u dorosłych- 7-10 dni, udzieci zalecane 10-14 dni
Leczenie I rzutu
Amoksycylina doustnie
 Dorośli i dzieci o wadze > 40 kg:
 1 g co 8 h lub 1,5-2,0 g co 12 h
 Dzieci o wadze < 40 kg: 80-90 mg/kg/dobę w 2- 3 dawkach podzielonych,

natychmiastowego)
 Dorośli i dzieci o wadze > 40 kg: 1 g/dobę w 2 dawkach podzielonych,
U chorych ze stwierdzoną w wywiadzie alergią typu natychmiastowego na beta-

laktamy
Klarytromycyna doustnie
 Dorośli i dzieci o wadze > 40 kg: 1 g/dobę w 2 dawkach podzielonych,
Moksyfloksacyna doustnie
 Dorośli: 0,4 g/dobę w jednorazowej dawce dobowej, przez 7 dni
Lewofloksacyna doustnie
 Dorośli: 0,5 g/dobę w jednorazowej dawce dobowej, przez 7 dni
W przypadku braku reakcji na amoksycylinę

Amoksycylina z kwasem klawulanowym doustnie
 Dorośli i dzieci o wadze > 40 kg875/125 mg co 8-12 h
377
INFEKCYJNE ZAOSTRZENIE PRZEWLEKŁEJ OBTURACYJNEJ
CHOROBY PŁUC (POChP)
Czas leczenia- 5-7 dni

Leczenie I rzutu
Amoksycylina 1 g co 8-12 h doustnie
Amoksycylina z kwasem klawulanowym 875/125 mg co 12 h doustnie

natychmiastowego)
 1 g/dobę w 2 dawkach podzielonych
U chorych ze stwierdzoną w wywiadzie alergią typu natychmiastowego na beta-

laktamy
Klarytromycyna- 500 mg co 12h
Azytromycyna- 500 mg w 1 dniu, następnie 250 mg co 24 h przez 4 kolejne dni
Lewofloksacyna*
Moksyfloksacyna*
* „Nowe (oddechowe) fluorochinolony” – raczej u chorych wcześniej hospitalizowanych,
leczonych wielokrotnie antybiotykami ( w okresie ostatnich 3 miesięcy).
POZASZPITALNE ZAPALENIE PŁUC U DOROSŁYCH

(leczenie w przypadku potwierdzonej etiologii)
Drobnoustrój Leczenie z wyboru Leczenie skorygowane

Streptococcus Lewofloksacyna 1-2 x 0,5 p.o.
Amoksycylina 3 x 1 g p.o.
pneumoniae Moksifloksacyna 1 x 0,4 p.o.
Amoksycylina 3 x 0,5 g p.o.
Haemophilus Doksycyklina, ciprofloksacyna,
Amoksycylina z kwasem
influenzae cefuroksym
klawulanowym 3 x 0,625 g p.o.
Klarytromycyna 2 x 0,5 p.o.
Doksycyklina pierwsza doba 2
Mycoplasma Azytromycyna 1 x 0,5 p.o.w pierwszym
x 0,1 p.o. i następnie 1 x 0,1
pneumoniae dniu, a następnie 250 mg co 24h przez
p.o.
4 kolejne dni
Czas leczenia – ok. 7 dni ( wyj azytromycyna) lub ok. 3 dni od uzyskania stabilizacji stanu
klinicznego
378
OSTRE NIEPOWIKŁANE ZAPALENIE PĘCHERZA MOCZOWEGO U
KOBIET
głównie E. coli
Częstość
Nazwa leku Dawka Czas leczenia
podawania
Leczenie I rzutu
Furazydyna 100 mg 100 mg co 8 h 5 dni
Kotrimoksazol* 960 mg 2 x dz. 3 dni
Trimetoprim* 100 mg 2 x dz. 3dni
Nitrofurantoina**
Fosfomycyna 3,0 g jednorazowo
* Kotrimoksazolu nie powinno się stosować gdy oporność > 20 % czyli np. gdy pacjentka w
ciągu ostatnich 3-6 miesięcy stosowała ten lek. W takim przypadku jako lek I rzutu należy
zastosować chinolony. W Polsce ok 40% E.coli jest oporych
** Preparatów nitrofurantoiny nie ma w Polsce.
Norfloksacyna 400 mg 2 x dz. 3 dni
Ofloksacyna
Lewofloksacyna* 250 mg 1 x dz. 3 dni
Amoksycylina + kwas
1,0 2-3 x dz. 3-7 dni
klawulanowy
375 mg 2 x dz
Cefaklor 3-7 dni
500 mg 1 x dz.
*Fluorochinolony wyższych generacji należy zachować do do powikłanych zakażeń dróg
moczowych
PROFILAKTYKA CIĄGŁA NAWROTÓW ZUM- przez 6-12 m-cy

Leczenie powinno być prowadzone na podst. badań mikrobilogicznych, jednym
z leków, na które szczep był wrażliwy
Częstość
Nazwa leku Dawka
podawania
Kotrimoksazol 240 mg
3x/tydzień
Trimetoprim 100 mg 1 x dz.
Nitrofurantoina*
Furazydyna 50-100 mg 1 x dz.
Cefaklor 250 mg 1 x dz.
Cefaleksyna 125 mg lub 250mg 1 x dz
Norfloksacyna 200 mg 1 x dz.
* Preparatów nitrofurantoiny nie ma w Polsce.
379
BEZOBJAWOWY BAKTERIOMOCZ I ZAPALENIE PĘCHERZA*
MOCZOWEGO U KOBIET W CIĄŻY
Czas leczenia w
Częstość
Nazwa leku Dawka bezobjawowym
podawania
bakteriomoczu
Amoksycylina 500 mg 3 x dz. 3-5 dni
Amoksycylina + kwas
625 mg 2-3 x dz. 3-5 dni
klawulanowy
250 mg 4x
Cefaleksyna lub 3-5 dni
500 mg 3x
Fosfomycyna 3g 1 x dz. jednorazowo
Trimetoprim**
Nie stosować w I trymestrze 100 mg 2 x dz. 3-5 dni
i okresie przedporodowym
Kotrimoksazol*
Nie stosować w I trymestrze 960 mg 2 x dz. 3-7 dni
i okresie przedporodowym
* W leczeniu zapalenia pęcherza moczowego stosuje się takie same leki jak w
bezobjawowym bakteriomoczu. Leczenie trwa zwykle 3-7 dni
**/*** Chociaż podawanie trimetoprimu oraz kotrimoksazolu dopuszczalne jest pomiędzy
12-28 tygodniem ciąży, to u ciężarnych zaleca się dobór innych opcji
terapeutycznych. W Polsce 40% szczepów E.coli jest opornych na trimetoprim
25-50 mg/kg mc./dobę w 3 dawkach podzielonych przez 10-21 dni,
BORELIOZA Z LYME
B. burgdoferi
Obraz kliniczny: rumień wędrujący.

Droga podawania leków: doustna
Częstość
Nazwa leku Dawka Czas leczenia (dni)
podawania
Leczenie I rzutu
0,1 2 x dz.
Doksycyklina** 21 dni
lub 0,2 1 x dz.
Leczenie II rzutu
1,0 3 x dz.
Amoksycylina* 21 dni
(dzieci: 25-50 mg/kg/doba) (w 3 dawkach)
Leczenie III rzutu
Azytromycyna* 0,5 1 x dz. 17 dni
*Kobiety w ciąży
** Nie u dzieci < 12 r.ż.
380
OSTRA BIEGUNKA INFEKCYJNA
(także: biegunka podróżnych, zatrucie pokarmowe)
E.coli, Campylobacter, Shigiella spp., Salmonella spp.
Antybiotyk Dawka jednorazowa [mg] Kuracja trzydniowa [mg]
Ciprofloksacyna 2000 500; 2 x dz.
Norfloksacyna 800 400; 2 x dz.
Ofloksacyna 400 200; 2 x dz.
Azytromycyna* 1000 500; 1 x dz.
Rifaksymina 200-300 3 x dz
* Kobiety w ciąży; dzieci.
KRZTUSIEC
(dorośli)
B.pertussis
Azytromycyna – pierwszego dnia 0,5 g/dobę w jednorazowej dawce dobowej, od drugiego
do piątego dnia 0,25 g/dobę w jednorazowej dawce dobowej
Klarytromycyna – 1 g/dobę w 2 dawkach podzielonych, przez 7 dni
Kotrimoksazol – u osób uczulonych lub nietolerujących makrolidów – 1920 mg/dobę w 2
dawkach podzielonych, przez 14 dni
Leczenie pierwszego rzutu (leczenie początkowe) – polega na zastosowaniu antybiotyku

o udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwie. W odniesieniu do większości zakażeń
bakteryjnych empiryczne leczenie początkowe powinno być skuteczne w większości
przypadków, a cena leku stosowanego w leczeniu początkowym jest zwykle niższa niż leków
stosowanych w kolejnych rzutach.
Leczenie skorygowane – oznacza postępowanie w przypadku niepowodzenia
terapeutycznego, tj. braku poprawy klinicznej po 48-72 godzinach leczenia
pierwszorzutowego lub postępowanie w przypadku, gdy zastosowanie leku pierwszego rzutu
jest trudne, niewłaściwe lub przeciwwskazane (np. u osób uczulonych, nie tolerujących leków
pierwszego rzutu, kobiet w ciąży, dzieci). Leczenie takie stosuje się także gdy w ciągu
miesiąca poprzedzającego obecną terapię stosowany był lek pierwszego rzutu (np. w
nawrocie choroby).
Piśmiennictwo:
1. Antybiotyki dla osób podróżujących. Chlabicz S., Forum Medycyny Rodzinnej, 2008; 2(3):
229–233.
2. Biegunka podróżnych. Mach T., Gastroenterologia Kliniczna, 2011; 3(3): 121–126.
381

Farmakologia Z Kotem Studentem Tom 2 V 1.0

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Farmakologia Z Kotem Studentem Tom 2 V 1.0

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

FARMAKOLOGIA

Podstawowy panel badań lipidowych obejmuje:

 stężenie cholesterolu całkowitego (TC),

Podwyższone stężenie trójglicerydów stanowi składową aterogennej dyslipidemii i zespołu metabolicznego.

OCENA RYZYKA SERCOWO-NACZYNIOWEGO

WSPÓŁWYSTEPOWANIE MIAŻDŻYCY I INNYCH CHORÓB

 antagonistów konwertazy angiotensyny (ACEI),

U chorych z cukrzycą zalecana jest ścisła kontrola glikemii.

 statyny,  żywice jonowymienne,

U chorych z chromaniem przestankowym zalecane jest stosowanie inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-mety-

Statyny są zalecane u pacjentów: Przeciwwskazania:

 ze stabilną chorobą niedokrwienną serca,  ostre WZW,

Udowodniono, że statyny zmniejszają częstość:

Zahamowanie reduktazy HMG-CoA powoduje obniżenie wewnątrzkomórkowego stężenia cholesterolu, co z ko-

CYP3A4 lowastatyna, simwastatyna, atorwastatyna

Łączne stosowanie lowastatyny, simwastatyny, atorwastatyny z tzw. inhibitorami enzymatycznymi CYP3A4

Induktory CYP3A4 (rifampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, deksametazon, dziurawiec, naduży-

Maksymalne działanie hipolipemiczne występuje po ok. 4-6 tygodniach.

 atorwastatyna w dawce 80 mg na dobę istotnie zmniejsza białkomocz o 20%,

PRAWASTATYNA, ROSUWASTATYNA (STATYNY HYDROFILNE)

Rosuwastatyna jest względnie najbezpieczniejsza dla wątroby.

Rozszerzone wskazania do stosowania rosuwastatyny:

 w celu obniżenia ryzyka wystąpienia udaru, zawału,

ATORWASTATYNA, SIMWASTATYNA (STATYNY LIPOFILNE)

Atorwastatyna jest najbezpieczniejsza dla pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.

PRZED PRZYJĘCIEM STATYN…

Inne działania niepożądane statyn:

 zaburzenia żołądkowo-jelitowe ( 5-10%)

WSKAZANIA DO ODSTAWIENIA STATYN

POŁĄCZENIA STATYN Z INNYMI LEKAMI

 simwastatyna + ezetymib (Vytorin),

To ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych mimo optymalnego leczenia zaburzeń lipidowych,

Ewolokumab (PCSK9, przeciwciało monoklonalne hamujące aktywność konwertazy subtylizyna/keksyna typu 9)

 ekspresja PCSK9 =  LDL-R =  LDL w osoczu

 bóle mięśni, pleców, głowy, stawów,

FIBRATY (FENOFIBRAT, BEZAFIBRAT, CYPROFIBRAT, GEMFIBROZYL)

Przeciwwskazaniami do stosowania fibratów będą:

 niewydolność nerek, wątroby,

Do innych działań niepożądanych należy zaliczyć:

 złą tolerancję ze strony p. pokarmowego,  czasem zaburzenia rytmu serca,

W konsekwencji dochodzi do zwiększenia ekspresji receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, przez co

 Działania niepożądane: ból głowy, biegunka, ból brzucha.

W przeciwieństwie do żywic jonowymiennych, ezetymib nie wpływa na absorpcję witamin rozpuszczalnych

Powodują przykre dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego:

Przeciwwskazania: wysokie stężenie TG.

Stanowią mieszaninę nienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3: eikozapentaenowego (EPA) i dokozahek-

Oleje rybne zmniejszają stężenie :

 cholesterolu całkowitego o ok.10-15%,

NOWE LEKI PRZECIWMIAŻDŻYCOWE

Hipercholesterolemia rodzinna jest spowodowana trzema przyczynami:

1. brakiem/defektem receptora LDL,

alirokumab, ewolokumab – przeciwciała ludzkie,

Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były:

INHIBITORY SYNTEZY APOLIPOPROTEINY B

Spośród objawów ubocznych występowały:

 reakcja skórna w miejscu wstrzyknięcia leku,

Mipomersen mógłby znaleźć zastosowanie w leczeniu:

 hipercholesterolemii rodzinnej i innej ciężkiej hipercholesterolemii,

 skojarzeniem tych leków.

Spośród objawów ubocznych obserwowano:

 łagodne i umiarkowane dolegliwości żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności i dyskomfort),

INHIBITORY CETP (ZWIĘKSZANIE STĘŻENIA HDL)

Innym mechanizmem przeciwmiażdżycowego działania inhibitorów CETP mogą być: