Toxicologie 1, LP 10 Terapia si managementul intoxicatiilor Antidoturi specifice administrate dupa absorbtia toxicelor Odata ajunse in circulatia sistemic’, substantele toxice sunt mult mai greu de neutralizat. Numarul de antidoturi specifice care pot actiona dupa absorbfia toxicelor este mic si deseori doar relativ eficient. Acid acetic Acidul acetic este utili lor cu produse azotate neproteice (ex.: ureea) la rumegatoare. in rumen, ureea este convertita in amoniac, care poate, Acidul acetic scade pH-ul ruminal si previne absorbtia suplimentar’ a NHs convertind amoniacul la amoniu. Acidul acetic inactiveaz amoniacul existent in tractul gastrointestinal si formeaza rapid acetat de amoniu, care poate fi folosit de microflora ruminala, dar nu mai elibereaza NHsa, at in tratamentul_ intoxical n cantit3fi mari, sé induca o toxicoza. Acetilcisteina (N-acetilcisteina, NAC) Acetilcisteina este utilizata ca antidot pentru pacientii cu supradoze potential letale de acetaminofen. Daci este administrati din timp, acetilcisteina poate preveni hepatotoxicitatea cauzata de acetaminofen. Dac& este administrata dupa debutul hepatotoxicitati, acetilcisteina imbunatteste prognosticul si scade mortalitatea, Acetilcisteina este cea mai eficient atunci cand este administrati in 8 ore dupa expunere si ar trebui folosita in 24 ore pentru a avea eficienta. De asemenea, acetilcisteina a fost utilizata cu succes ca protector hepatic siin cazul altor toxice hepatice, precum ciupercile Amanita, xilitol sau palmierul Gycas revoluta. Acetilcisteina este un compus tiolic care actioneazi in sensul cresterii sintezei glutationului in ficat, asigurand un substrat alternativ pentru conjugarea metabolijilor acetaminofenului si restabilirea nivelurilor de glutation. Administrarea IV este preferata la pisici din cauza biodisponibili (20%). Acetilcisteina are miros si gust puternic (oud stricate) si poate necesita utilizarea unui tub oral sau nazogastric pentru administrare. orale scazuteMolibdatul de amoniy si tetratiomolibdatul de amoniu Molibdatul de amoniu si tetratiomolibdatul de amoniu ajuta la eliminarea cuprului. Ele pot avea o importanta particulara in intoxicatia cu cupru la oaie. Acumularea, urmata de eliberarea brusci, a cuprului din ficat cauzeaz 0 crizi hemolitic’ acuta la oi. Tratamentele cu molibdat promoveaza excrefia cupruluila oi. Atipamezol Atipamezolul este un antagonist a2-adrenergic conceput pentru antagonizarea medetomidinei si dexmedetomidinei. Este utilizat in afara indicatiilor prospectului si pentru alti agonisti a2-adrenergici, precum amitraz, clonidina si xilazina, Timpul de injumatatire al produsului este scurt (2-3 ore) si este posibil si necesite administrari repetate daca este folosit pentru combaterea unor agonisti cu acfiune indelungata. Se consider’ cA atipamezolul are mai putine efecte adverse cardiorespiratorii fafa de yohimbind, un alt antagonist «a-adrenergic. Atropina Atropina este administrata pentru a controla sau reduce simptomele activitat colinergice (salivatie, epifora, dispnee) ce insofeste intoxicatiile cu insecticide organofosforice si carbamati. Atropina este un agent parasimpaticolitic care se leaga de receptorii muscarinici postsinaptici si blocheaza actiunea acetilcolinei. Aceast’ mecanism previne actiunea prelungita a acetilcolinei in fanta sinaptica. Atropina are efecte minime sau chiar niciun efect la nivelul jonctiunii neuromusculare ai muschilor scheletici. Este important ca suficienta atropina sa fie administraté, in special in supradozele mari de organofosforice sau carbamati. Atropina ar trebui administrata in ciuda tahicardiei initiale, astfel incat sa poata actiona competitiv cu acetilcolina. in lipsa unei terapii adecvate pentru intoxicatia cu insecticide organofosforice, pacientii se pot ineca in propriile secretii. Atropina poate cauza multiple efecte adverse, precum tahicardie, hipertensiune, hipertermie, xerostomie, disfagie, motilitate gastrointestinal redus3, constipatie, retentie urinara, somnolenta, staz4 ruminala (rumegitoare), colic& (cabaline). Calciu disodiu EDTA (CaNa2EDTA, edetat de calciu disodiu, versenat de calciu disodiu, edetat de calciv) Calciu disodiu EDTA este un agent de chelatare eficient in intoxicatii cu diverse metale grele. CaNazEDTA este un complex de edetat cu ioni de calciu si sodiu. lonii de calciu pot flinlocuiti de metalele grele pentru a forma un complex solubil in ap, eliminabil in urina. Principalul rol clinic al CaNazEDTA este in tratamentul intoxicatiilor cu plumb si zine Calciu disodiu EDTA chelateazi, de asemenea, mangan si cadmiu, ins aceste complexe nu sunt excretate in cantit3fi mari, Cuprul si mercurul nu sunt capabili s§ inlocuiasca ionii de calciu si sa formeze un chelat stabil.Calciu disodiu EDTA nu trebuie utilizat in timp ce plumbul se afla in tubul digestiv, deoarece poate spori absorbtia sistemica a plumbului. Cu toate acestea, administrarea oral este mai putin eficienta in eliminarea plumbului, probabil din cauza biodisponibilitasii orale reduse a medicamentului, de sub 5%. Calciu disodiu EDTA este recomandat si fie utilizat impreund cu dimercaprolul pentru a creste excretia de plumb si pentru preveni semnele neurologice acute. Calciu disodiu EDTA provoaca simptomatologie gastrointestinal si este foarte nefrotoxic, asadar nu trebuie utilizat la animalele cu anurie, insuficienta renala cronica sau care primesc simultan alte medicamente nefrotoxice. Deferoxamina Deferoxamina realizeaz complexe cu fierul. Complexul chelatat de deferoxamina este solubil in apa si se excreta in principal in urina, Deferoxamina chelateaza si aluminiul. Deferoxamina este utilizata la om pentru tratamentul intoxicatiei acute cu supraincrcarii cronice cu fier din cauza anemiei ce necesita transfuzii Complexul excretat transforma culoarea urine’ in roz sau somon, fenomen denumit wurina vin rose”. Tratamentul se continua pana cand urina este limpede sau nivelurile de fier seric sunt in limite normale. Deferoxamina are eficient maxima daca este utilizata in primele 24 de ore, ct timp fierul este inca in circulatie si nua difuzat in tesuturi. Administrarea deferoxaminei este contraindicat la pacientii cu afectiuni renale severe sau anurie sila cei cu niveluri ridicate de aluminiu circulant. Digoxin imun fab / anticorpul specific pentru digoxin (Digibind) Anticorpul specific pentru digoxin este antidotul utilizat in intoxicapille cu digoxin si digitoxina, precum sia intoxicatiilor cauzate de leandru si venin de broasca, care congin alti glicozizi cardiotoxici. Imediat dupa administrarea IV, anticorpii leagi digoxina intravasculara libera. Anticorpii necomplexati difuzeaz apoi in spatiul interstitial, legand digoxina liber de la acest nivel. Un gradient de concentratie este realizat, care faciliteaz deplasarea in spatiile interstifiale sau intravasculare atat ale digoxinei intracelulare libere, cat si ale digoxinei care este disociata de la locurile sale de legare de pe suprafata externa a Na/K- ATPazei din cord si din muschiul scheletic. Digoxin imun fab trebuie rezervat pentru tratamentul aritmiilor cardiace care pun viata in pericol si care nu raspund la terapia antiaritmica conventionala Dimercaprol (Dimercaptopropanol, British anti-lewisite, BAL) Dimercaprolul este antidotul clasic pentru intoxicatiile cu arsen si poate fi utilizat si in intoxicatiile cu mercur, plumb si stibiu. Dimercaprolul poate fi utilizat in intoxicatia acuti cu plumb concomitent cu CaNazEDTA. Poate fi, de asemenea, utilizat pentru tratamentul intoxicatiei cu cupru la animalele cu boala ereditara de depozitare a cupruluGruparile sulfhidril ale dimercaprolului sunt legate de arsen sau alte metale grele si ‘impiedic’ legarea metalelor de enzimele care contin sulfhidril, Complexul dimercaprol- metal este solubil in apa si este excretat in urina, Injectiile IM sunt dureroase (din cauza conginutului in ulei de arahide) si trebuie administrate numai IM profund. Aceasta cale de administrare este, de asemenea, recomandata, deoarece biodisponibilitatea orala este scazuta. Hemodializa poate fi utila in indepirtarea complexului dimercaprol-metal in caz de insuficienta renal, Dimercaprolul nu trebuie utilizat pentru a chelata fierul, seleniul, cadmiul si organomercuricele, deoarece poate creste difuzia toxicului in tesuturi. Dimercaprolul este nefrotoxic, asadar utilizarea trebuie limitata iar ureea si creatinina trebuie monitorizate. Pacientii trebuie hidratati corespunzitor cat timp produsul este utilizat. Acid yercaptosuccinic (DMSA, Succimer) Acidul dimercaptosuccinic este utilizat pentru chelatarea plumbului, arsenului, zincului, mercurului si cadmiului. DMSA este un analog hidrosolubil al dimercaprolului si este atat mai putin toxic decat dimercaprolul cat si mai eficient in urma administrarii orale decat dimercaprolul si edetatul de calciu disodiu ca antidotin intoxicatiile cu metale grele, Spre deosebire de D-penicilamin’, DMSA nu creste, ba chiar poaté si scadi, absorbfia gastrointestinala a plumbului. Din acest motiv, DMSA poate fi folosit si daca plumbul este inca prezent in tubul digestiv. Etanol Etanolul este utilizat terapeutic ca substrat competitiv pentru xenobiotice metabolizate de alcool dehidrogenaza, limitand astfel bioactivarea acestor xenobiotice la metaboliti toxic, Metanolul si etilenglicolul sunt xenobiotice potential letale metabolizate de aceasta cale. Scopul terapiei antidotice este mensinerea ridicata a concentratiilor de etanol din Ange, ct timp etilenglicolul/metanolul si metabolitii si sunt excretati prin urina, Etanolul este mult mai eficient daca este administrat in primele 8-12 ore dupa ingestia de etilenglicol. Terapia intravenoasa este preferata administrarii orale din cauza riscului de iritatie gastrica si vomitari. Concentrafia de etanol este hiperosmotica si trebuie diluata, Este necesara o monitorizare atenta a echilibrului hidroelectrolitic in timpul terapiei, deoarece etanolul si etilenglicolul inhib’ hormonul antidiuretic si induc diureza. Etanolul determina aparitia efectelor secundare, precum depresia SNC, acidoza metabolicd, hiperosmolalitate, hipoglicemie si deshidratare. Desi etanolula fost folosit ca antidot pentru alcoolii toxici multi ani si are avantajele accesibilitatii usoare si a costurilor reduse de achizifie, fomepizolul este un inhibitor foarte puternic al alcool dehidrogenazei cu multe avantaje importante. Desi fomepizoluleste mai costisitor decat etanolul, numeroasele sale avantaje fatd de etanol fac fomepizolul antidotul preferat. Fomepizol (4-metilpirazol) Fomepizolul este indicat ca antidot specific pentru intoxicafiile cu etilenglicol sau metanol. Fomepizolul este un puternic inhibitor competitiv al alcool dehidrogenazei, blocdnd astfel metabolismul etilenglicolului/metanolului la metabolitii lor toxici. Din ce in ce mai frecvente apar dovezi ca fomepizolul poate fi mai eficient decat etanolul ca antidot si poate preveni necesitatea hemodializei la majoritatea pacientilor cu functie renal normal. Spre deosebire de etanol, fomepizolul nu determina depresia SNC, acidoza metabolicd sau hiperosmolaritate. CAinii pot fi tratati pana la 8 ore dupa ingestie, iar terapia si duca astfel la supravietuirea animalului, Pisicile trebuie tratate in termen de 3 ore de la ingestie. Pisicile tratate la mai mult de 4 ore dupa ingestie au o rata de mortalitate raportata de 100%. Albastru de metilen (clorura de mefilfioniniv) Albastrul de metilen este utilizat pentru a trata methemoglobinemia secundara agentilor oxidanti, precum nitratii, hidroxiureea, fenolii, naftalina si fenazopiridina. Albastrul de metilen actioneaz ca un acceptor de electroni din forma redusa a nicotinamid adenin dinucleotid fosfatului (NADPH) in eritrocite, reducind methemoglobina la hemoglobin’. Albastrul de metilen este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate la albastru de metilen sau insuficiensa renaka. Pisicile sunt extrem de sensibile la albastrul de metilen, doze mici putand provoca anemie cu corpusculi Heinz severa, chiar fatala. Dozele mai mari de albastru de metilen pot provoca methemoglobinemie prin oxidarea directa a hemoglobinei. Naloxon Naloxonul este utilizat pentru combaterea depresiei SNC si respiratorii asociata intoxicajiilor cu opiacee si opioide. Naloxonul nu va avea efect asupra depresiei respiratorii asociate intoxicatiei cu buprenorfina si posibil nici in cele produse de butorfanol, pantazocina si nalbufina, Naloxonul are un debut rapid al actiunii (1-S minute) si o durata scurta de actiune (aproximativ 90 minute). Admi cazul opioidelor cu actiune indelungata. Caile de administrare IM sau SC determina un debut intarziat al actiunii naloxonului (5 minute). trarea este probabil c’ va trebui repetat, in special inizate in intoxicafia cu insecticide organofosforice (OP) pentru a reactiva colinesterazele inactivate de insecticid. Oximele se leaga de enzime, se ataseazA Ja OP si formeazi un complex oxima-OP care se detaseaz (reactivand enzima) si este excretat. Oximele cele mai utilizate sunt clorura de pralidoxima (2-PAM) sau obidoxima. Oximele nu sunt, in general, necesare in intoxicatiile cu carbamafi, deoarece inhibarea colinesterazelor este reversibila Deoarece legatura dintre OP si colinesteraze devine mai puternica in timp, eficacitatea oximelor este mai buna in primele 24 de ore de la expunere, dar acestea mai pot fi eficiente si atunci cand sunt administrate la 36-48 de ore dup’ expunere. Administrarea rapida IV a oximelor poate duce la reactii adverse precum tahicardie, blocaj neuromuscular, laringospasm, rigiditate musculara si deces Oximele ajut& la prevenirea semnelor nicotinice si trebuie utilizate impreund cu atropina. ming D-penicil D-penicilamina este un agent chelatant utilizat in intoxicatiile cu plumb si in intoxicafia cronica cu cupru la cainii cu boala ereditara de depozitare a cuprului. Mai poate fi folosita si in intoxicatiile acute cu cadmiu, mercur anorganic si zinc. Penicilamina este contraindicata la pacienfii cu hipersensibilitate cunoscutd fata de penicilina, Penicilamina poate cauza o varietate de reactii adverse la om, incluzdnd react alergice, proteinurie moderata, leucopenie si vomitari. Incidenga acestor reacii in animale nu a fost raportati. Albastru de Prusia (hexacianoferat de fier) Albastrul de Prusia este utilizat in terapia intoxicatiei cu taliu. Albastrul de Prusia nu este un agent chelatant si, intr-adevar, taliul nu raspunde la terapia traditionala de chelatare, cum ar fi EDTA, dimercaprol sau D-penicilamina. Contraindicatiile pentru administrarea albastrului de Prusia includ constipatia si ileusul paralitic, in timp ce efectele adverse includ constipatia si materii fecale inchise la culoare. Vitamina K; (Fitomenadiona) Vitamina K; este utilizaté pentru tratamentul intoxicafiei curaticide anticoagulante si, de asemenea, pentru intoxicatia cu trifoi dulce mucegait (dicumarol) la bovine sau cai, Raticidele anticoagulante antagonizeaza vitamina Ki epoxid reductaza si provoaca coagulopatii din cauza epuizarii factorilor de coagulare Il, VII, IX si X, care necesita vitamina K1 activa pentru activarea precursorilor lor. Efectele secundare ale administrarii vitaminei Ki includ hemoragiile consecutiv administrarilor SC sau IM, anafilaxia consecutiv’ administrarii IV si revenirea hemoragiilor cauzate in general de incetarea prematura a terapiei.Vitamina Ki se administreaza oral pentru 0 absorbfie mai mare, dacd animalul poate tolera aceast4 cale de administrare. Daca animalul vomita, se utilizeazd calea subcutanata timp de 2-3 zile, apoi se trece la administrare orala. Doza subcutanata se ‘imparte si se injecteaz’ in mai multe locuri, utilizand acul cu cel mai mic calibru posibil. Vitamina Ki nu se administreazi IM sau IV din cauza riscului de anafilaxie. Durata terapiei trebuie si fie de 3-4 sptimani pentru a asigura protectia impotriva raticidelor anticoagulante cu actiune indelungata, Masurarea timpului de protrombind se repet la 2-5 zile dupa incetarea tratamentului Cand este aleas& modalitatea de tratare a unui animal acasa cu tablete sau capsule de vitamina Ki, proprietarii trebuie instruigi sa continue terapia pani cand rezultatele testelor de coagulare sunt normale. Activitatea animalului trebuie limitata in timpul tratamentului pentru a preveni traumatismele. Cu toate acestea, vitamina Ki nu are efect direct asupra coagularii, iar sinteza semnificativa clinic a noilor factori de coagulare necesita de obicei aproximativ 6 pand la 12ore. Yohimbiné Yohimbina este un antagonist alfaz-adrenergic indicat pentru combaterea efectelor xilazinei. Yohimbina a fost utilizati la mai multe specii pentru a combate cu succes bradicardia, depresia SNC si hiperglicemia cauzata de intoxicatia cu amitraz, Timpul de injumatatire este scurt (1,5-2 ore) iar medicamentul va trebui probabil si fie repetat daca este utilizat pentru a combate agonistii cu actiune indelungata. Yohimbina are mai multe efecte secundare la doze mai mici decat atipamezolu, incluzand excitafia SNC, tremuraturi si hipersalivagie.