REFERAT & BOOK READING

Hubungan Dua Arah Antara Depresi

dan Diabetes Mellitus Tipe 2
Wendhy Pramana
Pembimbing: dr Agus Siswanto, Sp.PD-KPsi
DIABETES MELLITUS

 Keadaan hiperglikemik
 Defek sekresi Insulin
 Defek kerja Insulin
DIABETES FEDERATION 2014
Indonesia peringkat ke-5
9,1 jt 21 jt
(th 2030)

(WHO., 2016)
 DEPRESI

340 juta orang

menderita depresi

Risiko seumur hidup

10 – 25 % wanita
5 – 12% pria

(Angst et al., 2001)

 BI-DIRECTIONAL

DEPRESI
DIABETES
TIPE 2

Depresi ↑DM 60%

DM  ↑Depresi 20%
Faktor lingkungan & Gaya hidup yang sama
(sosio-ekonomi, merokok, minim aktivitas
(Colman et al., 2001; Mezuk et al., 2008)) fisik)
 OVERVIEW
1 Depresi sebagai Prediktor Kejadian DM Tipe 2
2 DM Tipe 2 sebagai Prediktor Kejadian Depresi
3 Patofisiologi Depresi  DM Tipe 2
4 Patofisiologi DM Tipe 2  Depresi
5 Pengaruh Depresi terhadap Mortalitas, Disabilitas,
Kontrol Glikemik, dan Komplikasi DM
6 Terapi Antidepresan pada Penderita Diabetes

7 Terapi Anti-Diabetes pada Penderita Depresi

8 Peran Psikoterapi dalam Manajemen Depresi pada
Penderita DM Tipe 2
DEPRESI sebagai PREDIKTOR
DM TIPE 2

Depresi  DM Tipe 2 : RR 1,60 (95% CI 1,37- 1,88)

(Mezuk et al., 2008)
DM TIPE 2 sebagai PREDIKTOR
DEPRESI

FAKTOR RISIKO KEJADIAN

DEPRESI PADA PENDERITA DM
TIPE 2

 Jenis Kelamin Perempuan

 Usia yang lebih muda
 Tidak memiliki pasangan
 Dukungan sosial yang buruk
 Pendidikan rendah
 Status sosial-ekonomi rendah
 Kontrol Glikemik buruk
 Riwayat depresi sebelumnya
(Tellez-Zenteno et al., 2002)

DM Tipe 2  Depresi : RR 1,15 (95% CI 1,02- 1,30)

(Mezuk et al., 2008)

 PATOFISIOLOGI
DEPRESI  DM TIPE 2
Sistem Imunitas Bawaan dan Respon Inflamasi
Aksis Hipotalamus-Pituitari-Adrenal
Irama Sirkadian
Penggunaan Obat Anti-depresan

(Moulton et al., 2015)

 Sistem Imunitas Bawaan dan
Respon Inflamasi
 Peningkatan Konsentrasi Sitokin Proinflamasi  apoptosis sel
beta pancreas, dan resistensi Insulin (Pickup et al., 1998)
 Pasien dengan depresi  Kadar sitokin lebih tinggi (TNF-α, IL-
6) dibanding tanpa depresi (Dowlati et al., 2010)
 Studi skala besar (1790 sampel) : Depresi CRP, WBC lebih
tinggi dibanding tanpa Depresi (Laake et al., 2014)
 Peningkatan CRP dan IL-6  ↑ risiko kejadian DM tipe 2
(Pradhan et al., 2001)

Faktor Stres yang muncul selama hidup

(penyiksaan, penelantaran, status sosio-ekonomi
rendah sejak usia < 16 tahun  terbukti
meningkatkan kadar sitokin proinflamasi
Aksis HPA sebagai jalur penyebab
DM Tipe 2
 Aksis HPA sensitif terhadap faktor fisik
(alkohol,rokok), mau pun faktor
psikososial (sosio-ekonomi,
perceraian, pengangguran, stres
pekerjaan, edukasi rendah,
kemiskinan)
 Aktivasi HPA terjadi pada 40-60%
pasien depresi

 Fungsi kortisol : membatasi produksi

sitokin proinflamasi
 Paparan kronis kortisol  down
regulasi reseptor  resistensi kortisol
 hiperkortisolisme
Hiperkortisolisme  mengganggu kemampuan Insulin dalam
memposisikan transporter glukosa SLC2A4 ke intrasel
 IRAMA SIRKADIAN

DURASI TIDUR EKSTRIM

(Thomas et al., 2011)

PENGGUNAAN OBAT ANTI-DEPRESAN
 Penggunaan anti-depresan  ↑ risiko diabetes 93-165%
dibanding populasi umum (Kivimaki et al., 2010)
 Tergantung lama durasi penggunaan
 Golongan TCA  Nafsu makan ↑, Berat badan ↑, dan
hiperglikemia (Lustman et al., 1990)
 PATOFISIOLOGI
DM TIPE 2  DEPRESI
Penurunan Neurotransmiter Monoamine
Inflamasi dan neuroplastisitas
Aksis Hipotalamus-Pituitari-Adrenal

(Stuart et al., 2012)

Penurunan Neurotransmiter
Monoamine

 Kerusakan jaringan akibat

DM pengeluaran DAMPs 
transkripsi NFкβ  sitokin
inflamasi
 Sitokin inflamasi  aktivasi IDO
↑  degradasi triptofan
menjadi kynurenine ↑  kadar
5-HT ↓  depresi
 TNF-α, IL-1 ↑  aktivasi p38 
↑ densitas transporter 5-HT,
NA , dan DA  reuptake
neurotransmiter↑  kadarnya
di sinaps ↓  depresi
 Sitokin inflamasi  produksi
NO di otak ↑  ↓
Tetrahydrobiopterin (BH4) 
sintesis DA ↓ (Zhu et al., 2006)
INFLAMASI DAN NEUROPLASTISITAS
 Neuroplastisitas adalah fenomena perubahan pada otak dan sistem saraf,
baik secara strktural mau pun fungsional, sebagai akibat dari input
lingkungan (Shaw et al., 2001)
 Asam quinolic merupakan NMDA
agonis  memicu pelepasan glutamat
 influx Ca2+  terakumulasi dalam
mitokondria  aktivasi kaspase dan
produksi ROS di sel otak  apoptosis
neuron  gejala depresi
 Aktivasi NMDA  inhibisi aktivitas
CERB  ekspresi BDNF ↓ (gena
yang bertanggung jawab dalam
proses neurogenesis)
 AKSIS HPA SEBAGAI JALUR PENYEBAB
DEPRESI PADA PENDERITA DM
 Inflamasi kronis pada DM  hiperaktivitas HPA  hormon glukokortikoid
↑, reseptor Glukokortikoid jenuh excess glukortikoid bebas  atrofi
dendritik & hilangnya sinaps di hipocampus  depresi
 PENGARUH DEPRESI TERHDAP
MORTALITAS PENDERITA DIABETES
 Studi-studi terbaru menyatakan bahwa adanya komorbiditas depresi pada
penderita DM  meningkatkan risiko kematian
 Studi Pertama menggunakan data NHANES I  Penderita DM dengan
disertai depresi memiliki mortalitas 54% lebih besar dibanding penderita
DM tanpa depresi (Zhang et al., 2005)
 Studi Ketiga menggunakan data NHANES I menggunakan 10.025 sampel
(follow –up 8 th)  risiko kematian pada penderita depresi dengan DM
mencapai 2.5x lipat dibanding yang tanpa depresi (OR 2,50 [95%CI 2,04-
3,08]) (Egede et al., 2007)
 Studi meta-analisis terbaru oleh Van-Dooren (2013) mengkaji hubungan
antara depresi dengan mortalitas (all-cause mortality & kardiovaskular)
 Penderita DM dengan depresi memiliki risiko kematian oleh semua
penyebab lebih besar 46% dibanding tanpa depresi
(Van Dooren et al., 2013)
  Penyakit kardiovaskular dini  penyebab tersering
morbiditas dan mortalitas pada DM. Adanya
komorbid depresi kejadian ↑
 Depresi berhubungan dengan ↓ perilaku
pemeliharaan kesehatan (aktivitas fisik, merokok,
diet)  kendali DM buruk komplikasi vaskular ↑
 Depresi  aktivasi aksis HPA, sitokin
proinflamasi,disregulasi simpatis, ambang fibrilasi
kardiak ↓  kematian kardiovaskluar ↑

 Penderita depresui dengan DM memiliki risiko kematian kardiovaskular

39% lebih besar dibanding tanpa depresi
(Van Dooren et al., 2013); Ciehanowski et al., 2000); de Jonge et al., 2010)
 PENGARUH DEPRESI TERHADAP
KONTROL GLIKEMIK
 Adanya komorbiditas depresi  berhubungan dengan keluaran yang buruk
dari DM (termasuk kontrol glikemik)
 Studi meta analisis oleh Lustman (2000)  24 studi, depresi berhubungan
dengan kendali buruk glikemik baik pada DM tipe 1 mau pun 2
 Studi oleh Richardson (2008) dengan follow up 4th  depresi
berhubungan dengan peningkatan kadar HbA1c yang persisten
 PENGARUH DEPRESI TERHADAP
KONTROL GLIKEMIK
 Adanya gejala depresi merupakan prediktor yang baik dari ketidakpatuhan
terhadap pemeliharaan diri (terhadap obat-obatan, diet, program latihan
fisik) (Gonzales et al., 2008; Egede et al., 2005)
 Komorbiditas depresi pada penderta DM  kurangnya aktivitas fisik, diet
tak sehat, kepatuahn lebih rendah pada obat roal (OAD, antihipertensi,
penurun kolesterol) (Lin et al., 2004)
 PENGARUH DEPRESI TERHADAP DISABILITAS,
PRODUKTIVIATS KERJA, DAN KUALITAS HIDUP PASIEN

 Pada sebuah studi yang melibatkan 30.000 sampel dewasa 

kemungkinan terjadinya disabilitas fungsional pada dewasa dengan DM
dan depresi adalah 7x lipat dibanding pada dewasa tanpa kedua kondisi
tersebut (Egede et al., 2004)
 Risiko kecacatan pada penderitaDiabetes-Depresi
Koeksistensi dengan Depresi-DM vs DM saja vs Depresi
saja  4,1x lipat vs 1,7x lipat vs 1,3x lipat
 Dewasa dengankemungkinan kecacatan
DM-Depresi lebih mungkin ↑
kehilangan lebih dari 7 hari
kerja dalam Penurunan Produktivitas kerja dan
periode satu tahun
 Depresi menyebabkan penurunan kualitas hidup pada individu dengan DM
(Erin et al., 2010)
kualitas hidup
 PENGARUH DEPRESI TERHADAP
KOMPLIKASI DIABETES

 Depresi akan meningkatkan risiko menderita komplikasi DM baik mikro

mau pun makrovaskular (de Groot et al., 2001)
 Pasien dengan Depresi-DM memiliki risiko 36% lebih besar terkena
komplikasi mikrovaskular (penyakit ginjal tahap akhir, kebutaan), dan risiko
25% lebih besar terkena komplikasi makrovaskular (penyakit jantung
koroner) (Lin et al., 2010)
 Penderita dengan depresi cenderung memiliki pola hidup yang berlawanan
dengan strategi manajemen DM, dan cenderung tidak teratur dalam
penggunaan obat DM
 Sistem neuro-endokrin dan respon inflamasi yang menyertai depresi
memainkan peranan yang sama dalam perkembangan komplikasi mikro
dan makrovaskular pada pasien DM tipe 2
 TERAPI
ANTIDEPRESAN PADA
PENDERITA DIABETES
 TERAPI ANTIDEPRESAN PADA
PENDERITA DIABETES
 Penggunaan obat-obat antidepresan meningkat tajam: 20,1 juta resep (th
1999)  46,7 juta resep (th 2011) (National Health Executive., 2013)
 Penggunaan antidepresan tidak hanya sebagai terapi depresi 
polineuropati DM (analgesik adjuvan). Bahkan menjadi pilihan pertama
pada polineuropati dengan sensasi nyeri terbakar (Lin et al., 2004)
(Dolezal et al., 2006)
 Adanya kekhawatiran bahwa antidepresan dapat memperburuk kondisi
DM:
TCA menyebabkan hiperglikemia lewat jalan ↓ sekresi
insulin, ↑ kadar glukosa darah, ↑ nafsu makan,dan ↑ berat
badan (Khoza et al.,2011)

SSRI dilaporkan memperbaiki kontrol glikemik (↓ GDP),

Namun pada penggunaannya jangka panjang dapat ↑
berat badan. Hati-hati hipoglikemia (Komorousova et al.,
2012)
 TERAPI ANTIDEPRESAN PADA
PENDERITA DIABETES
Antidepresan golongan Noradrenergik, seperti
Nortryptiline dilaporokan dapat memperburuk kontrol
glikemik (Sansone et al., 2009)

MAOI, seperti Moclobemide dapat mengurangi kadar

gula darah  risiko hipoglikemia dalam penggunaanya
bersama OAD atau insulin (Komorousova et al,, 2012)

Penggunaan SNRI, Venlafaxine terbukti tidak

meningkatkan berat badan. Duloxetine terdapat studi yang
menyatakan tidak mempengaruhi kadar glikemik, namun
terdapat pula studi yang menyatakan punya pengaruh kecil
pada ↑ berat badan (Komorousva et al., 2012)
 TERAPI ANTIDEPRESAN PADA
PENDERITA DIABETES
NDRI, seperti bupoprion netral terhadap berat badan
(Sabakova et al., 2008)

Golongan Nassa, seperti mirtazapine dapat ↑ nafsu

makan, ↑ berat badan, ↑ HbA1c (Sabakova et al., 2008)

PRINSIP PENGGUNAAN ANTIDEPRESAN :

1. Bagaimana obat mempengaruhi kadar gula darah,
berat badan, tekanan darah, dan terhadap fungsi
ginjal
2. Perlu penyesuaian dosis OAD atau pun Insulin
3. Risiko bervariasi tergantung lama penggunaan
4. Penggunaan singkat dan dengan dosis rendah 
tidak berkorelasi dengan peningkatan risiko
PENGARUH OBAT ANTI
DIABETES TERHADAP
DEPRESI
 PENGARUH OBAT ANTI DIABETES
TERHADAP DEPRESI
 Pasien dengan diabetes-depresi memiliki keluaran yang lebih buruk
dibanding pasien dengan diabetes atau depresi saja  diteliti apakah hal
tersebut berhubungan dengan pemberian terapi antidiabetes  Hasil
Studi saling bertentangan

1. Pengobatan dengan antidiabeteik oral secara lansgung menimbulkan

depresi (belum menemukan literatur)
2. Pasien yang diobati dengan antidiabetik oral memiliki penyakit lebih
sulit dibanding pasien yang hanya dengan mengatur gaya hidup 
tingkat kesulitan pengelolaan DM – risiko depresi lebih besar
 PENGARUH OBAT ANTI DIABETES
TERHADAP DEPRESI
 Studi tersebut bertentangan dengan studi di Taiwan oleh Whalqvist et al
(2013) –> peningkatan risiko didapatkan pada pasien DM tanpa terapi, di
lain pihak tak ada peningkatan risiko pada kelompok pasien dengan terapi
sulfonylurea & metformin

Metformin dilaporkan dapat memperbaiki kadar hbA1c,

dan perbaikan kognisi dengan memacu proses
neurogenesis di hipocampus (Guo et al., 2014; Wang et
al., 2012)

 Resistensi insulin berhubungan dengan depresi  apakah perbaikan

resistensi insulin akan memicu perbaikan depresi ?

Pemberian pioglitazone dapat memperbaiki gejala depresi

pada pasien dengan resistensi insulin (Watson et al.,2015)
 Peran Psikoterapi dalam
Manajemen pasien Depresi-
DM
 PERAN PSIKOTERAPI DALAM
MANAJEMEN PENDERITA DEPRESI-DM
 Studi RCT oleh Lustman et al (1998)  kelompok pasien yang
mendapatkan tambahan intervensi CBT menunjukkan tingkat remisi yang
lebih tinggi dan perbaikan gejala depresi paska intervensi 10 minggu, mau
pun setelah follow up 6 bulan
 PERAN PSIKOTERAPI DALAM
MANAJEMEN PENDERITA DEPRESI-DM
 Studi meta-analisis oleh Alam et al (2009) melibatkan 35 trial dengan 2243
pasien  intervensi psikologis (termasuk CBT), efektif dalam menurunkan
kadar HbA1c
 KESIMPULAN
Diabetes dan Depresi terbukti memiliki hubungan timbal balik
satu dengan yang lain
Patofisiologi diantara keduanya berhubungan dengan aksis
HPA, respon inflamasi, dan neuroplastisitas
Diperlukan pemahaman mengenai pengaruh berbagai efek
obat, baik obat anti-diabetes mau pun antidepresan, dan
psikoterapi memiliki peranan yang penting
Diabetes dan Depresi mungkin merupakan dua manifestasi
umum akibat adanya suatu masalah psikologis, gaya hidup,
dan biologis  pendekatan berbasis populasi yang fokus
pada persamaan keduanya, serta perilaku yang berhubungan
dengan keduanya  memungkinkan suatu pencegahan yang
efektif  masih belum banyak diteliti