NEUROBLASTOMA

PENDAHULUAN

• Neuroblastoma adalah tumor yang berasal dari neuroblast.

• Neuroblast berasal dari neural crest cell dan bermigrasi selama perkembangan fetus
membentuk sistem saraf otonom.
• Neuroblastoma adalah tumor solid ekstrakranial yang paling sering ditemukan pada anak-anak
yaitu sekitar 8-10% dari semua kanker pada anak-anak.
• Kejadiannya adalah 1 dari 7.000-18.000 lahir hidup.
• Di Amerika Serikat sekitar 550 kasus baru setiap tahun.
• Insiden pertahun 10,5 perjuta anak usia dibawah 15 tahun dan insiden tidak ada hubungannya
dengan geografi dan ras.
• Lebih sering ditemukan pada anak laki-laki dengan rasio 1,2:1 (laki-laki:perempuan) dan 97%
neuroblastoma didiagnosa pada anak kurang dari 10 tahun.
• Puncak insiden terjadi pada usia 0-4 tahun dengan rata-rata usia 2 tahun.
• Empat puluh persen dari pasien akan memperlihatkan gejala dibawah usia 1 tahun dan kurang
dari 5% diatas 10 tahun.4,5
 Definisi

 Neuroblastoma adalah tumor neuroblastik dari sel neural crest

primordial yang terdapat disepanjang sistem saraf simpatis
 Presentasi yang paling umum adalah massa abdomen, dengan 35%
kasus yang timbul dari sel adrenergik pada medulla adrenal, 35% pada
ganglia paraspinal, 20% pada mediastinum posterior, dan 5% pada
pelvis dan 5% dileher
 Epidemiologi

 Neuroblastoma ini merupakan tumor yang paling sering pada dekade

awal kehidupan, sekitar 80% pada anak-anak dibawah usia 4 tahun
 Insidensi neuroblastoma 10,5/juta anak dibawah umur 15 tahun. Usia
rata-rata yang ditunjukkan adalah 23 bulan, dengan puncaknya 0-4
tahun. Umumnya terjadi pada laki-laki daripada perempuan.
 Embriologi

 Glandula adrenal berkembang dari dua sel yang asalnya

berbeda. Kortek adrenal dibentuk dari sel yang berasal dari
mesoderm sedangkan medula adrenal berkembang dari sel
neural crest
 Sel neural crest dibentuk dari migrasi ventrolateral dari sel
neuro-ectodermal yang berasal dari tabung saraf sekitar
minggu ke 3 perkembangan. Sel neural crest ini dibagi menjadi
2 kelompok sel yang menimbulkan ganglia sensoris dari kranial
dan saraf tulang belakang
 Minggu ke 7 sel neural crest dari ganglia simpatik bermigrasi
membentuk massa pada sisi medial dari perkembangan kortek
 Pada sekitar usia 1 tahun akhir dari pembentukan glandula
adrenal menunjukkan 3 lapisan korteks adrenal mengelilingi sel
matur dari medulla adrenal
 Patologi

 Neuroblastoma adalah tumor embrional dari sistem saraf simpatis.

Tumor ini muncul selama fetal atau kehidupan awal postnatal dari sel
sympathetic (sympathogonia) berasal dari neural crest
 Menurut klasifikasi International Neuroblastoma Pathology
Classification System (INPC), tumor diklasifikasikan baik dan kurang
baik, tergantung pada derajat diferensiasi neuroblast, berisi
Schwannian stroma, indeks mitosis-karyorrhexis, dan usia saat
diagnosis
 Klasifikasi

 Sistem Klasifikasi Shimada berdasarkan

1. Mitosis karyorexis indeks (MKI)
2. Umur anak
3. Derajat diferensiasi
4. Stroma rich atau stroma poor
 Prognosis baik meliputi infant, low MKI, stroma rich tumor, tumor
diferensiasi baik atau tumor dengan diferensiasi derajat campuran
 Gejala Klinis

• Karena 75% dari neuroblastoma terjadi pada kavum abdomen, massa

abdomen dideteksi saat pemeriksaan fisik, dengan keluhan nyeri perut.
• Distress respirasi atau disfagia mungkin refleksi dari tumor regio toraks.
• Perubahan defekasi dan buang air kecil disebabkan kompresi dari spinal
cord dari tumor paraspinal.
• Tumor pada leher atau toraks bagian atas dapat menyebabkan Horner
sindrom (ptosis,miosis dan anhidrosis), enophtalmus, dan heterochromia
iris.
• Tanda dan gejala lain akibat dari sekresi katekolamin dan vasoactive
intestinal polypeptide meliputi diare, penurunan berat badan, dan
hipertensi.
 Diagnosis

Laboratorium
• Lactate Dehydrogenase
• Dapat menentukan signifikansi prognostik. Nilai serum LDH yang tinggi menandai aktivitas proliferasi atau luasnya tumor. Nilai LDH >
1500 IU/L dihubungkan dengan prognosis yang buruk.

• Ferritin
• Nilai yang tinggi dari serum ferritin (>150 ng/mL) juga merupakan gambaran besarnya tumor atau cepatnya pembesaran tumor.
Peningkatan serum feritin sering pada stadium advance dan mengindikasikan prognosis yang buruk.

• Neuron Spesific Enolase

• Suatu isoenzim enolase glikolitik dan terdapat didalam neuron pada jaringan saraf pusat dan perifer. Namun, tidak selalu spesifik untuk
neuroblastoma, dan bisa juga terdapat pada pasien dengan tumor wilms, limfoma, hepatoma. Nilai serum yang lebih tinggi dari 100ng/mL,
biasanya berhubungan dengan stadium lanjut yang memiliki prognostik buruk.4

• Katekolamin dan Metabolitnya

• Neuroblastoma kekurangan enzim phenylethanolamine N-methyltranferase, yang mengubah noreepinefrin menjadi epinefrin. VMA dan
HVA dapat dinilai dari urin, dan keduanya sangat berguna untuk diagnosis dan memonitor aktivitas penyakit.1
• Nilai normal untuk VMA dalam urin 0.35 mmol/24 jam, sedangkan nilai normal untuk HVA dalam urin adalah 0,40 mmol/24 jam.
Radiography
 Rontgen dada dapat digunakan untuk memperlihatkan massa
mediastinum posterior, biasanya neuroblastoma di toraks
pada anak.
Ultrasonography
 .Gambaran USG neuroblastoma lesi solid, heterogen.
Sensitivitas dan akurasi kurang.
Computed Tomography (CT)
 Perluasan intraspinal dari tumor dapat dilihat pada CT dengan
kontras. CT Scan adalah metode yang menggambarkan dan
membedakan antara neuroblastoma dan tumor wilms.4
Magnetic Resonance Imaging (MRI)
 MRI adalah modalitas imaging yang lebih sensitif untuk
diagnosis dan staging dari neuroblastoma. MRI lebih akurat
daripada CT untuk mendeteksi penyakit stadium 4.
Scintigraphy
 Metaiodobenzylguanidine (MIBG) merupakan imaging pilihan
untuk mengevaluasi penyebaran ke tulang dan bone marrow
oleh neuroblastoma.
Bone Marrow Examination
 Biopsi bone marrow adalah metode rutin dan penting untuk
mendeteksi penyebaran bone marrow pada neuroblastoma.
Staging Tumor
 Terdapat dua sistem primer untuk staging neuroblastoma.
Klasifikasi Evans digunakan oleh the former Children Cancer
Group (CCG) dan klasifikasi St Jude Children’s Research
hospital digunakan institusi POG. Klasifikasi Evans meliputi
luasnya tumor, sesuai radiography. Klasifikasi The Jude
menggambarkan staging surgicopatologi, penyebaran
limfonodi.
 Kelompok Risiko

Kelompok risiko Prediksi angka bertahan hidup 3 tahun

Risiko rendah >90%
Risiko sedang 70-90%
Risiko tinggi <30%
 Pengobatan
Kelompok Risiko rendah
Semua Pasien INSS Stadium 1:
1. Pembedahan tumor primer dengan observasi kekambuhan
penyakit. Event free survival (EFS) 3 tahun sebanyak 94%,
overall survival (OS) 99%.
Semua pasien dengan INSS stadium 2A, stadium 2B
tanpa amplifikasi MYCN:
1. Pembedahan tumor primer tanpa kerusakan organ vital.
Observasi setelah pembedahan hanya didapatkan pasien
dengan > 50% reseksi tumor primer.
2. Untuk pasien < 50%: kemoterapi 4 siklus dengan dosis
sedang menggunakan carboplantin, etoposide,
cyclophosphamide, dan doxorubicin. Agen dan dosis
kemoterapi terdapat pada tabel dibawah. Protokol COG
ANBL0531 menurunkan kemoterapi sampai 2 siklus. Selama 3
tahun yang bergejala 85%, keseluruhan survival 99%
Pasien dengan penyakit stadium 4S INSS:
Mayoritas pasien dengan INSS stadium 4S masuk kelompok risiko rendah
dengan EFS 86% dan OS 92%
1. Mayoritas tumor 4S akan regresi spontan, meskipun pasien kurang dari
2 bulan mempunyai insidensi tinggi gagal nafas dan disfungsi hati oleh
karena infiltrasi diffuse tumor ke hati.
2. Tidak ada komplikasi yang mengancam jiwa, tidak ada indikasi
pengobatan.
3. Reseksi bedah dari tumor primer biasanya tidak diperlukan, meskipun
biopsi lokasi primer atau lokasi metastasis dibutuhkan untuk kepastian
karakteristik biologik
4. Kemoterapi dimanfaatkan pada pasien dengan komplikasi yang
mengancam kehidupan seperti gangguan pernafasan dan disfungsi hati
berat. Penelitian menunjukkan bahwa secara singkat ciclophosphamide
oral dosis rendah (5mg/kg/hari selama 5 hari setiap 2-3 minggu) atau
sampai 4 siklus untik kemoterapi risiko sedang (siklus 1-4, tabel 22-10)
sering menginduksi remisi.
Kemoterapi harus dihentikan jika didapatkan hasil remisi sebelum mencapai
4 siklus kemoterapi. Radioterapi dosis rendah dapat juga dimanfaatkan
(150 cGy dua sampai tiga kali di 2/3 anterior hati melalui por oblik
lateral.
5. Pasien stadium 4 S dengan biologik tidak baik jarang menjadi calon
untuk perawatan yang lebih intensif.
Kelompok risiko sedang
Pengobatan untuk pasien berisiko sedang
Favorable Biology
 Untuk anak umur < 1 tahun atau berat ≤ 12 kg, dosis kemoterapi diberikan miligram per kilogram. Masing-masing 4
siklus diberikan dengan interval 3 minggu.
 1. Carboplatin 560 mg/m2 atau 18 mg/kg IV lebih dari 1 jam untuk 1 hari
 2. Etoposide 120 mg/m2 atau 4 mg/kg IV lebih dari 2 jam sehari untuk 3 hari
 3. Cyclophosphamide 1000 mg/m2 atau 33 mg/kg lebih dari 1 jam sehari untuk 1 hari
 4. Doxorubicin 30 mg/m2 atau 1 mg/kg IV lebih dari 60 menit perhari untuk 1 hari.
 Kelompok risiko tinggi
1. Induksi kemoterapi
2. Terapi konsolidasi dosis tinggi dengan stem sel autolog
3. Terapi untuk penyakit residual minimal:
a. Radiasi untuk lokasi tumor
b. Agen nonsitotoksik

Induksi kemo terapi

Karena neuroblastoma sensitif kemoterapi, tujuan induksi terapi adalah untuk mereduksi secara maksimal pada tumor primer dan lokasi
metastasis. Durasi induksi terapi pada masing-masing protokol kira-kira 4-5 bulan.

Terapi konsolidasi
Fase terapi berikutnya adalah konsolidasi. Tujuannya untuk menghilangkan setiap tumor yang tersiasa dengan agen sitotoksik myeloablative
dan penyelamatan sel induk. 3 tahun survival rate pada pasien yang diberikan rejimen myeloablative diikuti oleh penyelamatan stem sel
jauh lebih unggul (38-50%) dengan kemoterapi saja (15%). Hal ini terutama berlaku untuk pasien berisiko sangat tinggi seperti usia lebih
dari 1 tahun dan amplifikasi MYCN penyakit metastasis.
Monitoring Post Operasi
Monitoring rutin pasien selama mengikuti kelengkapan terapi, mendeteksi risiko
kekambuhan penyakit.
Faktor risiko untuk kekambuhan:
1. Kekambuhan lokal pada lokasi primer:
a. Reseksi inkomplit pada tumor primer. Pengangkatan tumor secara pembedahan pada
tumor primer penting untuk prognosis jangka panjang.

2. Kambuh pada bone marrow:

a. Sumsum tulang berisi >0,1%
b. Keterlibatan sumsum tulang pada saat diagnosis awal

3. Kambuh pada tulang:

a. Keterlibatan tulang pada saat diagnosis awal.
TERIMAKASIH