DEPARTEMEN KEPERAWATAN MEDIKAL BEDAH DAN KRITIS

PROGRAM STUDI ILMU KEPERAWATAN

UNIVERSITAS JEMBER
2012
 Setelah perkuliahan, mahasiswa diharapkan dapat menjelaskan
tentang :
 Konsep dasar toksikologi : Toksisitas, Toksikokinetik, dan
Toksikodinamika
 Fase2 dalam toksikologi : Fase exposure, Fase toksikokinetik dan Fase
toksikodinamik
 Tahapan toksikokinetik :
a. Absorbsi
b. Distribusi
c. Metabolisme
d. Ekskresi
 Faktor2 yang mempengaruhi tahapan toksikokinetik
 Toksikodinamika
 Manusia merupakan makhluk
biologis yg selalu berinteraksi dgn
lingkungan

 Namun demikian lingkungan dari

tahun ke tahun mengalami
kerusakan akibat bencana atau
ulah manusia sendiri

 Efek ke tubuh manusia

(kesehatannya) ???
 lead
asbestos

UV
radiation
? ?
?
pesticides
& toxics ? ozone

? ?
?
? PM
biologicals
?
indoor mercury
air
 Personal
 Medications
 Outdoor Air Pollution
 Indoor Air Pollution
 Industrial Exposures
 Agricultural Hazards
 Natural Toxins
 Radiation Injury
 Physical Injury
 Paracelsus (1493 -1541):
"All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right
dose differentiates a poison and a remedy."

 Orfila (founder of toxicology -19th century)

Spanish physician who first correlated between the chemical and
biological properties of poisons.

 Abad XX
 marked by an advanced level of understanding of toxicology.
 DNA (the molecule of life) and various biochemicals that maintain body
functions were discovered.
 Now our level of knowledge of toxic effects on organs and cells is
being revealed at the molecular level.

 TOKSIKOLOGI adl ilmu yang mempelajari ttg efek yang merugikan dari
bahan/substans/zat thd sistem tubuh
 1- Mechanistic Toxicology:
 Biochemical toxicology
 Behavioral toxicology
 Carcinogenesis
 Teratogenesis
 Mutagenesis

 2- Applied Toxicology :
 Clinical Toxicology: kasus emergensi, spt : overdoses, poisonings,
attempted suicides by:
*Emergency care for patients.
*Management of sign and symptom
*Identification and quantification of the drug ,poisons, chemicals…etc
 Forensic Toxicology
 Economic Toxicology
 Environmental Toxicology
 3-Analytical Toxicology:

 4-Regulatory Toxicology:
Risk assessment:
It deals with analysis of toxicological data for the determination of:
 Keamanan level of drugs for humans
 Keamanan level of heavy metals in water
 Keamanan levels pesticides...etc

 Legal aspect:
Concerned with formulation of laws which are intended to
minimize the effect of toxic chemicals on humans health &
the environment
 Toksisitas : tingkatan dimana bahan/substansi/zat dapat merugikan M.H
 Sifat Toksisitas :
 Acute : substansi toksis menimbulkan efek berbahaya pd organisme dalam waktu
singkat (24 jam)
Misal : keracunan alkohol akut, atau th 1989 : 5.000 org meninggal dan 30.000 org
cacat permanen akibat paparan methyl isocyanate dari kecelakaan industri di
Bhopal, India.
 Subchronic : Kemampuan substansi toksis untuk menimbulkan efek berbahaya dlm
beberapa minggu atau bulan – reversibel
Misal : keracunan pestisida, atau minum tablet coumadin tablets (blood thinners)
dlm beberapa minggu sbg pengobatan venous thrombosis dpt menyebabkan
internal bleeding
 Chronic : kemampuan subtansi untuk menimbulkan efek berbahaya dlam jangka
waktu lama (bulan s/d tahun). Biasanya terjadi paparan yang berulang atau terus
menerus.
Mis : kanker, sirosis alcoholic dlm beberapa tahun, nbrinkhitis kronis pd perokok, fiborosis
paru pada penambang (black lung disease)
 Toxicokinetic
• Bahan berbahaya phase • Interaksi antara
: gas, uap, debu, • Absorpsi tokson dengan
kabut, fume reseptor di dalam
• Distribusi sel
• Metabolisme
• Ekskresi
Exposure Toxicodynamic
phase phase
 Mrpkan ketersediaan biologis suatu polutan di
lingkungan. Erat kaitannya dgn perubahan sifat-sifat
fisika-kimianya.
 Selama fase eksposisi : zat beracun dpt diubah
melalui berbagai reaksi kimia/fisika mjd senyawa
yang lebih toksis atau lebih kurang toksis.
 Faktor-faktor yang mempengaruhi sifat polutan adl :
1) Udara
2) Air
3) Tanah
4) Biota
 Jika suatu polutan/zat kimia mengalami kontak dengan suatu
organisme, maka terjadinya efek biologi atau efek toksis setelah
proses absorbsi polutan tersebut ke dalam tubuh organisme.
 Umumnya hanya bagian zat yang berada dalam bentuk terlarut,
terdispersi secara molekul yang dapat diabsorbsi.
 Penyerapan ini sangat ditentukan oleh faktor kadar zat dan
lamanya bersentuhan antara zat yang terdapat dalam bentuk yang
dapat diabsorpsi dengan permukaan organisme yang
berkemampuan mengabsorbsi zat tersebut.
 Pada pencemaran lingkungan, bagian dosis yang dapat diabsorbsi
menentukan derajat eksposisi yang efektif terhadap organisme.
 Udara
 Air
 Tanah
 Makanan
 Organisme
 Rantai Makanan
- Dll
 Zat tanpa bentuk, mengisi slrh ruang pd kondisi
normal (1 atmosfir, suhu kamar)
 Mpy 3 dimensi, yaitu :
a. Tekanan (P)
b. Volume (V)
c. Suhu (T)
 Dpt berubah wujud dgn melakukan perubahan thd 3
dimensi tsb, misal :
- LPG (liquified petroleum gas)
- Amoniak cair
- CO2 padat (es kering)
 Adl gas yg pd keadaan normal brp cairan
atau padatan, spt :
a. Volatile organic compound (VOC)
b. Uap air

 Efek toksik akibat paparan gas/uap pada

saluran pernapasan karena 2 hal :
1) paparan gas/uap irritan
2) paparan gas asfiksian
 Menyebabkan iritasi – korosi, misal :NH3,
formaldehid, ozon, NOx, Sox, H2S, HCl, Cl2,
kromium, dll.

 Berdasarkan kelarutan dlm air:

1) Sangat larut air : efek pd sal. napas atas
2) Kurang larut air : efek pd sal. napas bawah

 Efek pada tubuh : inflamasi akut / kronis

 1. Asfiksia Sederhana
 Sering pada tempat yang tertutup (confined space)
 Penyebab : tekanan parsial oksigen turun (Normal : 79% N2, 20 %
O2, 1% lain-lain)
 Jika tekanan oksigen < 16%  fatal, kematian sangat cepat
 Penyebab : Gas CO2, NH4, Asetilin, gas inert

2. Asfiksia Chemical
a. Gas CO  kegagalan transpor O2 oleh Hb (CO mpy afinitas
terhadap Hb 300 x darpada O2 )
b. Gas Sianida  inhibisi sistem enzim sitokrom oksidase (siklus
Kreb), kegagalan pembentukan ATP
 Mrpkan partikel padat, melayang di udara, organik/anorganik
 Ukuran :
1. debu respirable (< 10 mikron)
2. debu nonrespirable (> 10 mikron)
 Inhalasi debu  deposit pada saluran pernapasan s.d. Alveoli
 Di mana debu akan terdeposit ? tergantung :
1. ukuran
2. densitas debu
3. pola pernapasan
4. struktur saluran pernapasan
 Jumlah dan lamanya deposisi akan mempengaruhi besar
kecilnya efek
 Proses pembersihan debu (lung clearence):
- mekanis (batuk, bersin)
- mucocilliary escalator
- fagositosis (by alveolar macrophag)

 Asap rokok, alkohol dan bahan kimia tertentu

melemahkan fungsi tersebut ????
Kabut
 partikel cair berasal dari proses spraying dsb.
 Tergantung sifat cairan : mudah larut / sukar
larut
Fume
 Partikel padat, berasal dari kondensasi uap
metal dengan oksigen  oksida logam
 Ukuran : < 1 mikron
 Efek : bergantung sifat metalnya
 Contoh : Pb oksida, Seng oksida, dsb.
 Tdk semua zat yang diabsorpsi mencapai
organ target (jaringan/organ tubuh), hanya
sebagian saja

 Proses toksikokinetik :
1) Absorpsi
2) Distribusi
3) Metabolisme/Biotransformasi
4) Ekskresi
 Toxicokinetic menentukan seberapa besar
zat toksis mampu mencapai reseptor di
dalam tubuh
 Faktor 2 :
▪ Uptake
▪ Transport
▪ Metabolism & transformation
▪ Sequestration (penyimpanan)
▪ Excretion
 Absorpsi • Blood
• Ginjal
Plasma - • Hati
• Gas • Eksternal Jaringan • lungs
membran
Metabolisme
• Uap • Saliva
barrier, Mis :
• Cair, Kulit, GIT • sweat
dll
Polutan tract, paru- Distribusi • Fase I • ASI
paru • Fase II

Eksresi
 Jalur masuk utama:
1) Sal. napas
2) Kulit
3) Sal. pencernaan
 Harus melewati membran sel :
1) Passive diffusion
2) Active transport
3) Facilitated transport
4) Pinocytosis and phagocytosis
 Dapat timbul efek lokal pada tempat kontak : bahan
iritan – korosif
 ABSRORPSI mrpkan proses masuknya bahan
toksis ke sirkulasi melalui berbagai rute (oral, IM,
skin
 Kebanyakan bahan kimia sudah di metabolisme
atau ditranformasi sejak awal selama
perjalanannya dari tempat masuknya (entry
point) menuju ke sirkukasi.
 Sehingga hanya sedikit bahan kimia yang bisa
masuk ke sirkulasi sistemik.
 Mekanisme sederhana : perbedaan konsentrasi
 Dipengaruhi oleh :
1) Konsentrasi zat
2) Luas permukaan area kontak, misal : (alveoli ≥ 25 x
body surface)
3) Ketebalan permukaan membran dan kemampuan
zat untuk larut dlm lemak dari membran sel (lipid
layer of membran cell)
4) Ukuran zat (semakin kecil semakin cepat) < 0.4 nm
(e.g. CO, N20,HCN) dpt masuk langsung lewat pori2
sel
5) Kemampuan zat utk terionisasi
Role of Blood Flow and ionization in absorption

Cell membrane
Blood flow

H+ + A- HA HA H+ + A-

Lumen of Gut Blood Stream

 Independent dan melawan gradien konsentrasi
 Membutuhkan energi dari ATP
 Contoh :
 P-glycoprotein pump for xenobiotics
 Ca-pump (Ca2+ -ATPase)

 Facilitated Transport
 Tjd jika zat tsb mempunyai protein carier yg spesifik
 Tdk bisa melawan gradien konsentrasi
 Dibawa oleh carier transmembran
 Tidak membutuhkan energi
 Contoh : Calmodulin for facilitated transport of Ca
 Biasanya untuk molekul yang lebih besar
 Outside:Infolding of cell membrane
 Inside: release of molecules
 Pinocytes (cell driinkiing) : partikel kecil atau
dalam bentuk liquid
 Phagocytes (cellll eating) : bentuk partikel solid
 Example:
 Airborne toxicants across alveoli cells
 Carrageenan accross intestine
1) Tipe sel di tempat khusus : sublingual cell mpy
vaskularisasi >>>  absropsi cepat
2) Lamanya waktu dimana zat toksis berada : di mulut
(absropsi <<<, karena waktunya cepat), paling
banyak di intestinal
3) pH : bahan asam lebih cepat diabsorpsi di lambung,
sedangkan basa lebih depat diabsrorpsi di intestinal
(pH normal)
4) Konsentrasi zat
5) Makanan atau substansi pengikat : menurunkan
absorpsi
6) WPL (waktu pengosongan lambung)
7) Motilitas GIT
 Kondisi kulit , t.u : Stratum corneum.
 Permeabilitas kulit
 Area tubuh : bagian telapak lebih susah drpd
permukaan kulit
 Kelarutan dalam lipid : semakin larut dlam
lipid semakin banyak terabsorpsi
 Hidrasi kulit
 Kelarutan obat di dalam darah

 Partiicle size
a. Jika > 5 mikron : tersimpan di sal hidung
b. 2-5 mikron : terdeposit di area tracheobronkhial
c. < 1 mikron : langsung masuk ke alveolus

 Kelarutan dalam air

Kelarutan yg tinggi di air menyebabkan zat diabsorpsi
di sal hidung, jika sulit larut dlm air maka
kemungkinan absorpsi di alveolus
Masuknya racun ke dalam tubuh
 Distribusi : darah dan limfe

 Keluar dari darah dan masuk ke sel sehingga menimbulkan

efek pada permukaan atau di dalam sel atau jaringan

 Mekanisme dlam tubuh yang melawan distribusi :

1) Terikat terus oleh protein plasma
2) Specialized Barriers
3) Distribution to Storage Sites : terakumulasi pada jaringan
(lemak)
4) Terikat dengan intracellular binding proteins  Nontarget
intracellular site (metallothionein)
5) Dikeluarkan dari sel target menuju ekstraseluler
1) Aliran darah
bahan toksis didistribusikan dengan cepat oleh jar yg mpy perfusi tinggi,
spt : otak, liver dan ginjal
2) Barier permeabilitas
Bbrp zat tidak dapat menembus otak karena adanya blood-brain barier
3) Protein binding
Bahan toksis asam terikat oleh : plasma darah (albumin)
Bahan toksis basa terikat oleh: α-1-acid glycoprotein.
4) Effectt of pH
pH darah dan jaringan menentukan proses ionisasi bahan toksis dan
distribusinya
5) Usia
Lansia, protein binding dan kadar air dalam tubuh <<<, shg
meningkatkan konsentrasi bahan toksis di dalam darah
6) Adanya tempat penyimpanan
meliputi : jar adiposa, protein plasma, liver, ginjal dan tulang
 Deposition
Toxicant Target organs
Pb Bone, teeth, brain
Cd Kidney, bone, gonad
OC, PCB Adipose tissue,milk
OP Nervous tissue
Aflatoxin Liver
 Manusia dan Hewan : mungkin akan menyimpan
toksikan di dalam jaringan inert (tulang, jar lemak,
rambut, dan kuku) untuk menurunkan toksisitas
 Terutama bahan lipofilik dan yang tidak
dibiotransformasi
 Jar. Lemak : DDT : hati-2 pada kondisi kelaparan atau
trauma jaringan  redistribusi  efek toksik
 Penting dalam rantai trofik makanan  kasus
penyakit Minamata karena pajanan Merkuri organik
 Hati & ginjal : tempat penyimpanan sekaligus tempat
biotransformasi
 Tujuan utama : detoksifikasi
 Lipofil  hidrofil (polar)  ekskresi
 Reaksi enzimatik : enzim, ko enzim
 Tjd di semua sel, terutama sel hati
 Hasil : metabolit
1) Bioaktivasi metabolit lebih aktif
2) Bioinaktivasi  metabolit kurang aktif
 Terdiri dari :
1) Reaksi fase I : degradasi (oksidasi, reduksi, hidrolisis)
2) Reaksi fase II : konjugasi  polar
 Reaksi kimia di mana substrat mendapat
elektron

 Biasanya pada bahan yang memiliki atom

oksigen sangat sedikit, misalnya golongan
azo (N-N dengan ikatan rangkap) atau
senyawa nitro (NO2), amino, dll.

 Amino  metabolit aktif

 Karbon tetraklorida  senyawa radikal
 Terutama untuk golongan :
ester : asetilkolin (asetilkolin esterase)
amida : amidase
fosfat : fosfatase
 Oleh senyawa endogen konjugat
 Mekanisme ; 1. Glukoronid, 2. Sulfat, 3. Metilasi, 4. Asetilasi,
5. Glutation

 Hal ini akan menyebabkan terjadinya mekanisme kejenuhan

 Proses pengeluaran bahan toksis dari darah ke luar tubuh
Tergantung dari bahan dasar zat toksis (physiochemical properties of
toxicant)

 Organ ekskretor utama :

1) Ginjal
2) Saluran pencernaan
3) Paru
 Lainnya : kulit, air susu, air mata
 Ginjal : organ utama, bahan hidrofil
1) filtrasi glomeruli
2) diffusi tubuler
3) sekresi tubuler
 Paru : bahan-bahan volatil
Perhatian adanya proses Reabsorption :
 Renal tubules
 Dependent on lipid solubility
 GI tract, salivary glands
 Toksikodinamik adalah study ttg aksi racun/toksin pada tubuh
 Toksikodinamik mempelajari proses racun dan perubahan yg tjd pd
toksin pd jaringan target meliput metabolisme dan pengikatan oleh
protein tubuh yg menimbulkan efek merugikan
 Mechanism of Cellular Injury

Transported,
dispersed, Ingested
and
possibly altered
Contacts
Toxin human
emitted

Metabolized
and/or
stored
Physiological Reaches
chain of an organ
events
 Perubahan permeabilitas membran
 Perubahan aktivitas enzim
 Interferance with co-enzim
 Modifikasi carier
 Membentuk reactive metabolit
 Reaksi menyebabkan deplesi GSH
 Aksi pada asam nukleat
 Disruption protein sintesis
 Perubahan lisosomal
 Perubahan membran sel tjd melalui interaksi dengan
komponen :
a. Protein sel
Logam berat, spt : As dan Hg dpt bereaksi dengn protein
pembentuk membran sehingga tjd perubahan struktur protein
change membrane permeability.
b. Lipid sel
Radikal bebas menyerang asam lemaj pada lipid layer dari
biological membrane  lipid peroxidation- change membrane
permeability.
Contoh :
CCl4 yg mrpkan dimatabolismeoleh HME  Cl3 (Trichloromethyl
radical causes lipid peroxidation and finally lead to liver necrosis.)
Dpt digunakan antioksidan sbg protective measure against many
diseases(e.g.) Vit. E & Vit. C.
c. Na-K ATPase Pump
Hambatan pompa tsb menyebabkan gangguan pd transport asam
amino and calcium yang masuk melalui membran.
Contoh : Hg, Cu, Pb , As and alcohol
 Inhibisi
Contoh :
 Carbamate esters melakukan inhibisi reversible thd
anticholineserase  menyebabkan peningkatan
asetilcholinesterase  syndrom SLUD

 Sianida m’inhibisi cytochrome oxidase (enzyme

anaeerob)  kematian sel

 Aktivasi
Contoh :
 Barbiturates m’induksi epatic microsomal enzymes
 Tjd peningkatan conversion non carcinogenic agents (in
cigarette smoke)  carcinogenic ones
 Contoh :
 Sianida mengikat mineral essensial spt : Fe3+, yg penting dlam
aktivitas enzim cyochrome oxidase.

(4) Modifikasi Carrier

Contoh :
 CO mengikat Hb, shg PO2 turun (afinitas Co thd Hb : 210 x dari pada O2) 
carboxyhemoglobin  hypoxia  kematian
 Nitrates ,aspirin and sulfonamides m’oksidasi Fe2+ dlm Hb mjd Fe3+
Hb MeHb (methemoglobin) which can not carry O2

NADPH-dependent
Hypoxia
MeHb reductase & Vit. C
 Contoh :
 Di dalam asap rokok tdp Benzo(α)pyrene (non carsinogenik)
dimetabolisme oleh HME  mjd epoxide-7,8dihydrodibenzo(α)
pyrene (carsinogenic)

(6) Reaksi menyebabkan deplesi GSH

 Glutathione (GSH) adl antioksidan yg dpt m’proteksi sel dari efek
oksidan.
 Penurunan GSH level mjd 20-30%  menyebabkan kerusakan
mekanisme pertahanan
 Contoh :
 N-acetyl-P-benzoquinone imine (NABQI) mrpkan metabolit toksik dari
parasetamol  berkonjugasi dgn GSH  GSH <<<. NABQI >>>  liver necrosis
 Pencegahan : pemberian methionin (a precursor of GSH) & N-acetylcysteine
(contains –SH).
 Contoh :
 SO2 (air pollutant) + H2O  HSO3(causing damage to DNA & mutation)
 Benzidine dlm asap rokok (non karsinogenik) dimetabolisme HME mjd N-hydroxybenzidine
(mutagenik dan carsinogenik)

(8) Disruption protein sintesis

Toxicants increase or decrease protein synthesis leading to cellular
injury
(9) Perubahan lisosomal
 Labialization of lysosomal enzymes:
contoh : E.g.: Hg , Cu , silica , nicotine , bee venom ,
hypervitaminosis A , monosodium ureate crystals deposited in
gout increase lysosomal membrane permeability release of
hydrolases cell death.
 Stabilization of lysosomal enzymes:
Contoh : Corticosteroids causes indirect toxicity by decreasing the
response of the body defense mechanism
 Sekian dan Terima kasih