A FARMAKODINÁMIA ALAPJAI_2

A HATTÓANYAG-RECEPTOR KÖLCSÖNHATÁS
MENNYISÉGI SZEMPONTJAI

Rónai András Zoltán

Semmelweis Egyetem, Farmakológiai & Farmakoterápiás Intézet
2010
 BIOLÓGIAI VÁLASZ
E= f (t, D)
 PARAMÉTERES, EGY ADOTT
MAXIMUMIG DÓZISFÜGGÉS
FOKOZATOS
 NEM PARAMÉTERES,
MINDEN VAGY SEMMI
JELLEGŰ (KVANTÁLIS)
 A FARMAKOLÓGIAI HATÁS
IDŐBENI SZERVEZŐDÉSI
MÓDJAI
• A HATÁS AZ ELSŐDLEGES CÉLPONTON
SZERVEZŐDŐ, KÖZVETLEN KÖVETKEZMÉNY
• A HATÁS EGY HOSSZABB TÁVON SZERVEZŐDŐ
FOLYAMAT, AZ ÉLETTANI RENDSZEREKBEN
BEÁLLT PATOLÓGIÁS EXPRESSZIÓS
FOLYAMATOK FOKOZATOS VISSZAFORDITÁSA
RÉVÉN
• A HATÓANYAG ISMÉTELT/TARTÓS BEVITELE A
FUNKCIONÁLIS RENDSZERKBEN NEMKIVÁNATOS
MÓDON VÁLTOZÁSOKHOZ VEZETHET A
RECEPTORIÁLIS JELTOVÁBBITÁSBAN (tolerancia,
fizikai dependencia)
 HATÓANYAGOK KÖTŐHELYEI
PRIMÉR ALLOSZTERIKUS
RECEPTOR
ENDOGÉN LIGAND MODULÁLÓ HELY(EK)
KÖTŐHELYE (kötés, jelátvitel, „trafficking”)
ENZIM
AKTIV CENTRUM MODULÁLÓ HELY(EK)
(SZUBSZTRÁT
KÖTŐHELYE)
TRANSZPORT-PROTEIN
SZUBSZTRÁT MODULÁLÓ HELY(EK)
KÖTŐHELYE
IONCSATORNA
LUMINÁLIS EXTRALUMINÁLIS MODULÁLÓHELYEK
(Valódi blockolók) (Nyitási frekvencia, idő, inaktivációs kinetika)
 RECEPTORKÖTÉS
k+ [A]([RT]-[AR]) ↔ k- [AR]
ahol ekvilibriumban (↔ =) k- / k+=KA
[AR] / [RT]=[A] / ([A] + KA)

[AR] / [RT]=Y (okkupancia)

Y=[A] / ([A] + KA)
RECEPTORIÁLIS JELKÉPZÉS (S)
S= ε Y
ε = „A” hatóanyag „intrinsic” hatékonysága
BIOLÓGIAI HATÁS (E)
E=f(S)
f ε [A] / ([A] + KA)
 RECEPTORKÖTÉS-
HIPERBOLOID MEGJELENÉS
 RECEPTORIÁLIS
HATÓANYAG-KATEGÓRIÁK
„ε” SZERINT
ε>0
AGONISTA (TELJES VAGY PARCIÁLIS)
ε = 0 (?)
NEUTRÁLIS ANTAGONISTA
(„TISZTA, KOMPETITIV”)
ε<0
INVERZ AGONISTA
OKKUPANCIA-BIOLÓGIAI HATÁS
 BIOLOGICAL
I.
EFFECT (%)

WEAK
RECEPTORIAL STIMULUS(%)

II.

AMPLIFICATION
MEDIUM

Agonist concentration
(Log)
III.

STRONG

Concentration (Log)
 Hill-egyenlet
E / Emax = [A]nH / ([A]nH +[A]50nH)

„E” (y) ábrázolása „[A]” (x)

ellenében lineáris
koordinátarendszerben hiperbolát,
fél-logaritmusosban szigmoid
görbét ad
 Relative potency Relative efficacy
Biological effect (%)

Drug dose/concentration (Log)

Biological effect ( %)

B 10xB
100xB
[E]

10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 Log[A]

Agonist ([A]) concentration

Slope = -1.0
 JAVASOLT KVANTITATIV
FARMAKOLÓGIAI PARAMÉTEREK
(IUPHAR, Neubig és mtsai, Pharmacol Rev 55:597-606, 2003)
LIGAND/ANTAGONISTA AFFINITÁS
KD ~ Ki ~ Ke ; pA2 = -(Log Ke)
Ke= [B] / (DR-1)

AGONISTA PARAMÉTEREK
(lehetőleg Hill egyenletből)
[A]50 (EC50) vagy negativ logaritmusaik, p[A]50, pEC50
Emax
nH
NEM-PARAMÉTERES, „ESEMÉNY-
ALAPÚ” DÓZIS-HATÁSGÖRBE
NEM-PARAMÉTERES, „ESEMÉNY-ALAPÚ”
DÓZIS-HATÁSGÖRBE
Therapeutic effect Lethal effect
(cumulative%) (cumulative %)
Percent of population

Percent Percent
reacting reacting to
to a given a given
dose only dose only

Dose (mg)
 HATÓANYAG-
KÖLCSÖNHATÁSOK
MECHANIZMUS SZERINT
• FARMAKODINÁMIAI
• FARMAKOKINETIKAI
EREDMÉNY SZERINT
• ADDICIÓ (ÖSSZEADÓDÓ)
• POTENCIROZÓ (HATÁSFOKOZÓ)
• ANTAGONIZMUS
 FARMAKODINÁMIAI
KÖLCSÖNHATÁSOK
SZERVEZŐDÉS HELYE SZERINT
1. RECEPTORIÁLIS

2. „RECEPTOR MÖGÖTTI”
JELTOVÁBBITÁSI LÁNCBAN, DE
UGYANAZON A SEJTEN

3. EGY FUNKCIONÁLIS LÁNC

KÜLÖNBÖZŐ SEJTES ELEMEIN
HATÓANYAG KÖLCSÖNHATÁSOK-
IZOBOLIKUS ÁBRÁZOLÁS