ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

ĐẠI HỌC Y DƯỢC

SẢN XUẤT KHÁNG SINH

TETRACYCLIN
HỌ VÀ TÊN : PHAN ĐĂNG HẢI - 18100156
ĐỖ THÀNH ĐẠT - 18100141
 1 KHÁI NIỆM

2 ĐẶC ĐIỂM

TETACYCLIN

3 SẢN PHẨM CỤ THỂ

4 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP

 1 KHÁI NIỆM

Kháng sinh
+ Kháng sinh ( antibiotics), là những chất chuyển hóa của vi sinh vật hoặc các chất
tương đồng bán tổng hợp, tổng hợp được xác định cấu trúc hóa học, ở liều nhỏ các
chất này ức chế sự phát triển và sống sót của vi sinh vật mà không có độc tính trầm
trọng trên ký chủ.

+ Sự xuất hiện những chủng vi sinh vật đề kháng kháng sinh là mối đe dọa với sự
thành công của liệu pháp kháng sinh. Một trong những ưu tiên hàng đầu của y học
tìm kiếm các biện pháp mới để đáp ứng với hiện tượng này.
 1 KHÁI NIỆM

Kháng sinh tetracyclin

-Là kháng sinh được phân lập từ các loài streptomyces.

-Là kháng sinh kìm khuẩn có phổ tác dụng rất rộng.

-Dùng để điều trị các bệnh do vi khuẩn nội bào, bệnh dịch tả, dịch hạch, đau mắt và trứng cá.

-Ngoài ra, tetracyclin còn được phối hợp với các kháng sinh khác để điều trị loét dạ dày tá tràng
(diệt helicobacter pylori), các bệnh do sinh vật đơn bào, ký sinh trùng sốt rét và các vi khuẩn
kháng thuốc khác.
 2 ĐẶC ĐIỂM

Dược động học

-Hấp thụ qua đường tiêu -Thuốc hấp thụ nhanh vào
hóa các mô và dịch cơ thể
-Sinh khả dụng khoảng 70 % -Thuốc qua được nhau thai
lúc đói và sữa mẹ

TETRA-
CYCLIN

-Thuốc thải trừ qua nước

tiểu Thuốc chuyển hóa qua gan
-Thời gian bán thải là 6-12 h
2 ĐẶC ĐIỂM

Chỉ định :
-Bệnh do vi khuẩn nội bào
-Dịch hạch, đau mắt và trứng cá
-Phối hợp với các kháng sinh khác để điều trị loét dạ
dày tá tràng
-Các bệnh do sinh vật đơn bào, ký sinh trùng sốt rét
-Các vi khuẩn kháng thuốc
Chống chỉ định:
- Trẻ em dưới 9 tuổi.
- Người mang thai (đặc biệt ba tháng cuối của thai kỳ),
thời kỳ cho con bú.
- Người mẫn cảm với thuốc.
2 ĐẶC ĐIỂM

Tác dụng không mong muốn

- Thường gặp nhất là rối loạn tiêu hoá, bội nhiễm
nấm ở miệng, thực quản và nấm Candida âm đạo.
- Làm xương, răng ở trẻ em kém phát triển và biến
màu
- mày đay, ban đỏ, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm
bạch cầu trung tính, giảm chức năng gan thận, tăng
áp lực nội sọ...
2 ĐẶC ĐIỂM

Cơ chế tác dụng:

2 ĐẶC ĐIỂM

LIÊN QUAN CẤU TRÚC - TÁC DỤNG

 2 ĐẶC ĐIỂM

Lịch sử phát triển

1948 1953

CLOTETRACYCLIN OXYCYCLIN TETRACYCLIN DOXYCYCLIN

1957
1950
3 SẢN PHẨM CỤ THỂ

Chỉ định
- Nhiễm khuẩn do Chlamydia
- Nhiễm khuẩn do Mycoplasma, đặc biệt các nhiễm khuẩn do Mycoplasma pneumoniae.
- Nhiễm khuẩn do Brucella, Francisella tularensis va Rickettsia.
- Bệnh dich hạch (do Yersinia pestis), bénh dich ta (do Vibrio cholerae).
- Điều trị mụn trứng cá.
- Tham gia trong một số phác đồ trị H. pylori trongbệnh loét dạ dày tá tràng.
- Phối hợp để điều trị sốt rét do Plasmodiumfalciparum kháng thuốc.
- Chỉ nên dùng tetracyclin khi đã chứng minh được vi khuẩn gây bệnh còn nhạy cảm.
3 SẢN PHẨM CỤ THỂ

Chỉ định
- Nhiễm khuẩn bề mặt nhãn cầu,
- Điều trị đại trà bệnh mắt hột ở vùng có dịch
- Dự phòng viêm kết mạc ở trẻ sơ sinh do -neisseria gonor- rhoea hoặc
chlamydia trachomatis
 4 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP

Vi khuẩn streptomyces viridificiens

-Streptomyces là chi lớn nhất của ngành actinobacteria và là một chi thuộc nhánh
streptomycetaceae.Tính đến nay đã có hơn 500 loài vi khuẩn streptomyces đã được mô
tả.Streptomyces có cấu trúc giống nấm nên một số người lầm tưởng streptomyces là
nấm.Chúng có thể chuyển hóa các hợp chất khác nhau bao gồm: đường, rượu, acid amin và
các hợp chất thơm bằng cách sản xuất các enzyme thủy phân ngoại bào.
 4 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP

LY TRÍCH VÀ
NUÔI CẤY LÊN MEN CHIẾT TÁCH
BẢO QUẢN
 Streptomyces
viridifacien

TETRACYCLIN CLOTETRACYCLIN
2-mercaptobenzothial
5-thiouracyl Điều kiện bình thường
dẫn chất của acid
dithiocarbamic
NaBr
 4 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP

1. Nguyên liệu
- Nguồn hydrat carbon: chủ yếu là bột ngô, bột mỳ, tinh bột khoai tây hoặc tinh bột ngô. Ngoài ra người ta
còn bổ sung vào môi trường nuôi cấy một số loại đường như glucose hoặc maltose. Các chủng xạ khuẩn
nhóm tetracyclin không có khả năng phân giải saccharose và lactose.

- Nguồn nitơ: môi trường nuôi cấy cần có cả nguồn nito vô cơ và hữu cơ như cao ngô, bột đậu tương, bột

lạc..
 4 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP

1.Nguyên liệu
- Nguồn phosphor : đối với quá trình sinh tổng hợp tetracyclin hàm lượng phosphor vô cơ hòa tan tr
trường lên men (chủ yếu từ cao ngô) có ý nghĩa rất quan trọng đến hiệu suất tạo kháng sinh: thiếu phospho
phát triền kém và hiệu suất lên men thấp, thừa phosphor giống phát triển nhanh nhưng hoạt lực kháng sinh
đáng kể do tích tụ acid acetic và aicd pyruvic trong môi trường. Để tránh thừa phosphor người ta bổ sung c
tạo thành các phosphat caxi không tan. Ngoài ra còn có tác dụng giảm nồng độ các kháng sinh hòa tan để t
tính của kháng sinh đối với giống.
4 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP

2.LÊN MEN :
+ Môi trường tối ưu :

-Bã khoai lang 100 g

- Nitơ hữu cơ (cám gạo, cám lúa mì hoặc bột đậu phộng) 20 g,

- (NH4)2SO4 2,4 g, KH2 PO4 0,4 g, CaCO3 1,8 g, NaCl 0,6 g, MgCl2 0,8 g,

- Tinh bột hòa tan 10 g, methionin 0,2 g, histidin 0,8 g, và bột ngọt 1,6 g

- Độ ẩm ban đầu 68-72% và ph ban đầu 5,8-6,0.

 4 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP

Lên men
Ủ ở 26oC và độ ẩm 68%

Bào tử nảy mầm vào ngày thứ 2

Sợi mấm phát triển mạnh vào ngày thứ 3 và

có hoạt tính

Hiệu lực tối đa vào ngày thứ 6

Hiệu lực giảm nhẹ vào ngày thứ 10

 4 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP

Chiết tách
Bước 1: Dịch lên men xong bơm vào thùng chứa, hạ nhiệt độ xuống 15 oC
thêm aicd oxalic và hạ ph xuống 2,5 đến 3.

Bước 2: Thêm Na2CO3 khuấy ph = 3,5. Thêm K4Fe(CN)6 khuấy tiếp 15 phút để
loại sắt.
Bước 3: Trong thiết bị chiết thêm hỗn hợp isooctanol có chứa 1,5 đến 2,5% acid
oleic

tỉ lệ dung môi/dung dịch kháng sinh là 1:3 đến 1:4, thêm NH4OH 5 % vào và
khuấy ph = 9 – 9,5.
Bước 4: Tetraciclin chuyển sang dung môi,dịch thải chuyển về phân xưởng thu hồi
dung môi.
Bước 5: Dịch chiết isoctanol bơm vào thiết bị chứa cùng acid oxalic .Tại đi sẽ loại
đi Ca++ và các kim loại khác loại oxalat .
 4 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP

Ly tâm và thu sản phẩm

Bước 1: Ly tâm để loại oxalat và tẩy màu bằng than hoạt tính .

Bước 2: Loại bỏ than hoạt tính và hút chân không .

Bước 3: Kết tinh bằng NH4OH 10% ở 150C và ph=3,9-4,5 .

Bước 4: Ly tâm sản phẩm và sấy khô để thu sản phẩm (hiệu suất 70-75%)
4 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP

Bảo quản

- Ổn định trong 6 h ở pH =3-5

Dạng tiêm tĩnh mạch hydroclorid - Mất 8-12 % hoạt lực sau 24h ở nhiệt độ
phòng

Dạng bào chế rắn hoặc bột

- Ổn định ở 37oC và độ ẩm 66%
Mất 10% hoạt lực sau 2 tháng

Dang dung dịch hoặc hỗn dịch

- Ổn định được 3 tháng ở pH=4-7
 TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18588016/ (S S Yang 1, M Y Ling)

2. GIÁO TRÌNH KỸ THUẬT SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM .-PGS.TS Từ Minh Koong

3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC99026/ (Ian Chopra1 and Marilyn Roberts)

4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549905/ (Mollie C. Shutter; Hossein Akhondi.)