TINJAUAN PUSTAKA I

PATOMEKANISME RONKI DAN

WHEEZING
Oleh : dr. Rasi Sallang
Supervisor: Dr. dr. Irawaty Djaharuddin, Sp.P(K)
DEPARTEMEN PULMONOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2022
 1PENDAHULUAN
MAKROLID
Golongan antibiotik yang banyak digunakan

Streptococcus pneumoniae Mikoplasma

Haemophilus influenzae Mikobakteri
Legionella pneumophila Klamidia

Mekanisme aksi anti mikroba - menghambat sintesis protein bakteri

Pada awal 1980-an - ERITROMISIN -  kelangsungan hidup 5 tahun pada

pasien penyakit paru inflamasi kronis diffuse panbronchiolitis (DPB)
Mendorong penelitian tentang penggunaan makrolid sebagai anti inflamasi

1. Hamed M, Abdelmonem E, Khashab I El, et al. The Possible Anti-Inflammatory Activity of Macrolide Antibiotics in Male Albino Rat Models. Published online 2020. doi:https://doi.org/10.1101/2020.10.20.340950
5. Bulska M, Orszulak-Michalak D. Immunomodulatory and Anti-Inflammatory Properties of Macrolides. Curr Issues Pharm Med Sci. 2014;27(1):61-64. doi:10.2478/cipms-2014-0015
6. Steel HC, Theron AJ, Cockeran R, Anderson R, Feldman C. Pathogen- and Host-Directed Anti-Inflammatory Activities of Macrolide Antibiotics. Mediators Inflamm. 2012;2012. doi:10.1155/2012/584262
7. Amsden GW. Anti-Inflammatory Effects of Macrolides - An Underappreciated Benefit in The Treatment of Community-Acquired Respiratory Tract Infections and Chronic Inflammatory Pulmonary Conditions? J Antimicrob Chemother. 2005;55(1):10-21.
 2MAKROLID
- Golongan antibiotik dari spesies
Streptomyces
- Karakteristik utamanya : cincin
lakton makrosiklik yang besar,
di mana  1gula deoksi (kladinosa
dan desosamin) dapat melekat

Gambar 1. Kategori Makrolid

1. Hamed M, Abdelmonem E, Khashab I El, et al. The Possible Anti-Inflammatory Activity of Macrolide Antibiotics in Male Albino Rat Models. Published online 2020. doi:https://doi.org/10.1101/2020.10.20.340950
2. Luisi F, Gandolfi TD, Daudt AD, et al. Anti-Inflammatory Effects of Macrolides in Childhood Lung Diseases. 2012;38(September):786-796.
3. Zarogoulidis P, Papanas N, Kioumis I, Chatzaki E, Maltezos E, Zarogoulidis K. Macrolides: From In Vitro Anti-Inflammatory and Immunomodulatory Properties to Clinical Practice in Respiratory Diseases. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(5):479-503. doi:10.1007/s00228-011-1161-x
10. Jaff A, Bush A. Anti-Inflammatory Effects of Macrolides in Lung Disease. Pediatr Pulmonol. 2001;31(6):464-473. doi:10.1002/ppul.1076
 Menghambat biosintesis protein bakteri

Ikatan reversibel ke situs P pada Mencegah interferensi peptidil-

subunit 50S ribosom bakteri transferase

Gambar 2. Struktur Kimia Beberapa Makrolid yang Sering Digunakan

3. Zarogoulidis P, Papanas N, Kioumis I, Chatzaki E, Maltezos E, Zarogoulidis K. Macrolides: From In Vitro Anti-Inflammatory and Immunomodulatory Properties to Clinical Practice in Respiratory Diseases. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(5):479-503. doi:10.1007/s00228-011-1161-x
6. Steel HC, Theron AJ, Cockeran R, Anderson R, Feldman C. Pathogen- and Host-Directed Anti-Inflammatory Activities of Macrolide Antibiotics. Mediators Inflamm. 2012;2012. doi:10.1155/2012/584262
11. Uli O, Erakovi V, Parnham MJ. Anti-Inflammatory Effects of Macrolide Antibiotics. Eur J Pharmacol. 2001;429(1-3):209-229. doi:10.1016/S0014-2999(01)01321-8
 3INFLAMASI
Respons pertahanan tubuh bawaan
yang kompleks terhadap cedera
jaringan, trauma, infeksi atau
paparan radiasi, sehingga
mengurangi kerusakan jaringan

Gambar 3. Respon Inflamasi Umum pada Penyakit

Saluran Napas
1. Hamed M, Abdelmonem E, Khashab I El, et al. The Possible Anti-Inflammatory Activity of Macrolide Antibiotics in Male Albino Rat Models. Published online 2020. doi:https://doi.org/10.1101/2020.10.20.340950
12. Aghasafari P, George U, Pidaparti R. A Review of Inflammatory Mechanism in Airway Diseases. Inflamm Res. 2019;68(1):59-74. doi:10.1007/s00011-018-1191-2
 4
AKTIVITAS ANTI INFLAMASI MAKROLID YANG
MENARGETKAN PATOGEN

Tabel 1. Target Aktivitas Anti Inflamasi Makrolid yang

Menargetkan Patogen

(i) Sintesis dan pelepasan toksin pro inflamasi dan faktor

virulensi
(ii) Quorum sensing
(iii)Pembentukan biofilm
6. Steel HC, Theron AJ, Cockeran R, Anderson R, Feldman C. Pathogen- and Host-Directed Anti-Inflammatory Activities of Macrolide Antibiotics. Mediators Inflamm. 2012;2012. doi:10.1155/2012/584262
 Sintesis dan pelepasan toksin pro inflamasi
01
dan faktor virulensi

Pseudomonas aeruginosa
Patogen oportunistik persisten yang berkolonisasi di saluran napas individu
dengan gangguan sistem imun yang menyebabkan respons inflamasi kronis

Pili tipe IV proadhesive

Menghambat produksi faktor Elastase pseudomonal
virulensi dan proinflamasi
Pseudomonas aeruginosa Rhamnolipid proinflmasi

Alginat dan biofilm

6. Steel HC, Theron AJ, Cockeran R, Anderson R, Feldman C. Pathogen- and Host-Directed Anti-Inflammatory Activities of Macrolide Antibiotics. Mediators Inflamm. 2012;2012. doi:10.1155/2012/584262
 Quorum sensing
02
Quorum sensing
Mekanisme komunikasi antar sel mikroba (autoinducer) memungkinkan bakteri
mendeteksi dan mengatur kepadatan populasinya dan  virulensinya

Bakteri gram negatif : autoinducer famili tipe I (N-acylated-L-homoserine lactones)

Azitromisin dan klaritromisin menghambat produksi autoinducer ini

Pembentukan biofilm
03
Biofilm
Matriks polimer ekstraseluler yang dihasilkan sendiri oleh patogen
Makrolid mengganggu pembentukan biofilm (perubahan arsitektur, struktur dan
densitas)

6. Steel HC, Theron AJ, Cockeran R, Anderson R, Feldman C. Pathogen- and Host-Directed Anti-Inflammatory Activities of Macrolide Antibiotics. Mediators Inflamm. 2012;2012. doi:10.1155/2012/584262
 5
EFEK MAKROLID PADA MEKANISME IMUN BAWAAN DAN
Tabel 2. Efek Anti Inflamasi Makrolid pada Sel Fagosit dan Struktural
ADAPTIF
Target Seluler Gangguan Fungsi Mekanisme
Neutrofil ↓ Migrasi Mengganggu (i) produksi IL-8 dan TNF-α oleh makrofag dan sel struktural,
    (ii) penurunan ekspresi molekul adhesi pada endotel vaskular dan neutrofil, dan
    (iii)↓ produksi/pelepasan MMP oleh fibroblas dan neutrofil
   
  ↓ Produksi ROS Interferensi NADPH oksidase melalui aksi sensitisasi antagonis fosfolipid
    bioaktif
  ↓ Produksi sitokin
  (IL-1β, IL-6, IL-8, Gangguan mekanisme pensinyalan intraseluler dan aktivasi faktor transkripsi,
  TNF-α) menyebabkan penekanan ekspresi gen
Makrofag    
  ↓ penurunan produksi Seperti di atas, menyebabkan penurunan ekspresi gen yang mengkode iNOS
Sel epitel NO  
saluran napas, ↓ produksi sitokin Seperti di atas
fibroblas, dan (IL-8, TNF-α) 
sel otot polos

6. Steel HC, Theron AJ, Cockeran R, Anderson R, Feldman C. Pathogen- and Host-Directed Anti-Inflammatory Activities of Macrolide Antibiotics. Mediators Inflamm. 2012;2012. doi:10.1155/2012/584262
 Tabel 3. Efek Anti Inflamasi Makrolid pada Limfosit T dan B
Target Seluler Gangguan Fungsi Mekanisme
Limfosit T ↓ Proliferasi Mengganggu (i) ekspresi NFκB,
    (ii) aktivitas JNK & ERK seluler, dan
    (iii) kadar IFN-γ (peningkatan dapat berkontribusi pada
    aktivitas anti-proliferatif)
   
Limfosit T ↓ Sitokin dari salah satu Mengganggu aktivitas seluler JNK dan ERK
  Th1 (IL-2, TNF-α, IFN-γ),  
  Th2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) atau kedua  
  sel  
Limfosit T Mengganggu polimerisasi F-aktin dan influks Ca2+
  ↓ Kemotaksis
Limfosit T   Mengganggu (i) aktivitas NF-κB,
  ↑ Apoptosis (ii) ekspresi Bcl-xL, dan
  (iii) jalur ligand-Fas
   
Limfosit B -
  ↓ Molekul costimulator (CD40, CD 80,
CD 86)

6. Steel HC, Theron AJ, Cockeran R, Anderson R, Feldman C. Pathogen- and Host-Directed Anti-Inflammatory Activities of Macrolide Antibiotics. Mediators Inflamm. 2012;2012. doi:10.1155/2012/584262
3.
Gambar 5. Mekanisme Anti Inflamasi
Zarogoulidis P, Papanas N, Kioumis I, Chatzaki E, Maltezos E, Zarogoulidis K. Macrolides: From In Vitro Anti-Inflammatory and Immunomodulatory Properties to Clinical Practice in Respiratory Diseases. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(5):479-503. doi:10.1007/s00228-011-1161-x
 6
APLIKASI KLINIS MAKROLID SEBAGAI ANTI INFLAMASI
PADA PENYAKIT SALURAN PERNAPASAN
Tabel 4. Kondisi di mana Penggunaan Makrolida Mungkin Bermanfaat,
Terutama untuk Aktivitas Anti Inflamasinya
Kondisi Jenis Makrolid
(i) Diffuse panbronchiolitis (DPB) Klaritromisin, Eritromisin
(ii) Cystic fibrosis (CF) Azitromisin, Klaritromisin
(iii)Bronkiektasis Non-CF Eritromisin
(iv)Bronkiolitis Obliterans Azitromisin
(v) Penyakit Paru Obstruktif Klaritromisin
Kronik Makrolid secara umum
(vi)Asma

6. Steel HC, Theron AJ, Cockeran R, Anderson R, Feldman C. Pathogen- and Host-Directed Anti-Inflammatory Activities of Macrolide Antibiotics. Mediators Inflamm. 2012;2012. doi:10.1155/2012/584262
21. Feldman C, Anderson R. Non-Antimicrobial Activity of Macrolides : Therapeutic Potential in Chronic Inflammatory Airway Disorders. 2009;24(4):21-26.
 Diffuse panbronchiolitis (DPB)
01
Diffuse Panbronchiolitis (DPB)
Gangguan inflamasi kronis pada saluran napas pada banyak kelompok populasi (>Jepang)

• ERM  ↓ limfosit, IL-2, IFN-, dan ↑ rasio CD4/CD8, IL-4, IL-5, IL-13
• Makrolid dosis rendah jangka panjang  ↓ gejala yang signifikan dan ↑ kelangsungan
hidup 10 tahun (12,4% menjadi > 90%)

Cystic fibrosis (CF)

02
Cystic Fibrosis (CF)
Penyakit autosomal resesif yang paling umum pada populasi Kaukasia
• Makrolid  mengurangi viskoelastisitas sputum dan adhesi saluran napas
• Makrolid  ↓ jumlah neutrofil, IL-4, IL-8, TNF-α, MPO, amiloid A serum, dan calprotectin dalam
darah
• Makrolid baik jangka pendek maupun jangka panjang  ↓ eksaserbasi dan menstabilkan kapasitas
pernapasan
3. Zarogoulidis P, Papanas N, Kioumis I, Chatzaki E, Maltezos E, Zarogoulidis K. Macrolides: From In Vitro Anti-Inflammatory and Immunomodulatory Properties to Clinical Practice in Respiratory Diseases. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(5):479-503. doi:10.1007/s00228-011-1161-x
6. Steel HC, Theron AJ, Cockeran R, Anderson R, Feldman C. Pathogen- and Host-Directed Anti-Inflammatory Activities of Macrolide Antibiotics. Mediators Inflamm. 2012;2012. doi:10.1155/2012/584262
8. Zimmermann P, Ziesenitz VC, Curtis N, Ritz N. The Immunomodulatory Effects of Macrolides-A Systematic Review of the Underlying Mechanisms. Front Immunol. 2018;9(MAR). doi:10.3389/fimmu.2018.00302
10. Jaff A, Bush A. Anti-Inflammatory Effects of Macrolides in Lung Disease. Pediatr Pulmonol. 2001;31(6):464-473. doi:10.1002/ppul.1076
 Bronkiektasis-non CF
03
Bronkiektasis-non CF
Komplikasi tersering dari infeksi dan inflamasi saluran napas kronis
• Makrolid  downregulasi sitokin proinflamasi, ↓ ekspresi molekul adhesi, menekan iNOS, ↓
kemotaksis dan degranulasi neutrofil, menghambat elastase neutrofil, sitoprotektif terhadap fosfolipid
bioaktif
• Makrolid  ↑ sifat reologi mukus, ↓ hiper-reaktivitas bronkus, menghambat pembentukan biofilm
• Makrolid  ↓ volume sputum dan ↓ frekuensi eksaserbasi

Bronkiolitis obliterans
04
Bronkiolitis Obliterans
Manifestasi rejeksi kronis setelah transplantasi paru-paru atau sumsum tulang

• Patogenesis dominan neutrofilik  responsif terhadap makrolid (↑ kapasitas pernapasan)

• Patogenesis dominan fibroproliferatif (BO tradisional)  tidak responsif atau bersifat refrakter

3. Zarogoulidis P, Papanas N, Kioumis I, Chatzaki E, Maltezos E, Zarogoulidis K. Macrolides: From In Vitro Anti-Inflammatory and Immunomodulatory Properties to Clinical Practice in Respiratory Diseases. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(5):479-503. doi:10.1007/s00228-011-1161-x
6. Steel HC, Theron AJ, Cockeran R, Anderson R, Feldman C. Pathogen- and Host-Directed Anti-Inflammatory Activities of Macrolide Antibiotics. Mediators Inflamm. 2012;2012. doi:10.1155/2012/584262
 Penyakit Paru Obstruksi Kronik (PPOK)
05
Penyakit Paru Obstruksi Kronik (PPOK)
Inflamasi saluran napas dan parenkim paru diketahui memainkan peran penting dalam PPOK

• Makrolid  menghambat kemotaksis sel inflamasi, sintesis sitokin, ekspresi molekul adhesi
dan produksi spesies oksigen reaktif
• Makrolid  ↓ sputum/eksaserbasi dan ↑ tes fungsi paru

Asma
06
Asma
Gangguan inflamasi kronis pada saluran napas

• Makrolid  menstabilkan/meningkatkan kapasitas pernapasan

• Klaritromisin  ↓ inflamasi saluran napas neutrofilik pada asma refrakter, ↓ edema saluran
napas
3. Zarogoulidis P, Papanas N, Kioumis I, Chatzaki E, Maltezos E, Zarogoulidis K. Macrolides: From In Vitro Anti-Inflammatory and Immunomodulatory Properties to Clinical Practice in Respiratory Diseases. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(5):479-503. doi:10.1007/s00228-011-1161-x
6. Steel HC, Theron AJ, Cockeran R, Anderson R, Feldman C. Pathogen- and Host-Directed Anti-Inflammatory Activities of Macrolide Antibiotics. Mediators Inflamm. 2012;2012. doi:10.1155/2012/584262
8KESIMPULAN
• Makrolid adalah golongan antibiotik dari spesies Streptomyces yang menghambat
sintesis protein bakteri
• Aktivitas anti-inflamasi makrolid yang menargetkan patogen, menargetkan quorum
sensing dan biofilm serta menghambat produksi faktor virulensi dan proinflamasi patogen
• Pada sistem imun bawaan dan adaptif, aktivitas anti inflamasi makrolid dicapai
dengan modulasi ekspresi sitokin, mengurangi produksi ROS dan NO, dan mengurangi
migrasi, proliferasi, kemotaksis dan molekul kostimulator
• Banyak kondisi medis di mana makrolid digunakan untuk sifat anti inflamasinya,
misalnya pada gangguan kronis saluran napas
• Sejauh ini, makrolid menunjukkan kemanjuran yang bervariasi, dengan meningkatkan
kapasitas pernapasan dan periode bebas eksaserbasi, tetapi banyak masalah yang perlu
ditangani lebih lanjut
• Selain itu, banyaknya potensi efek samping membuat perlunya uji klinis terkontrol
secara acak yang melibatkan sampel pasien yang lebih besar untuk menentukan dosis dan
durasi pemberian, dan makrolid yang lebih unggul dalam setiap kondisi
TERIMA KASIH